CN104940174A - 一种盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂、其制备方法及医药用途，所述膜剂包括如下重量百分比的组分：盐酸多奈哌齐1-30％，成膜材料：40-90％，增塑剂0-20％，唾液刺激剂2-6％，矫味剂2-6％，其他辅料0-5％。该剂型给药不需用水送服，能在口腔中快速融化、避免阿兹海默症患者在口腔中藏药及吐药的现象，有助于提高患者用药依从性。用该发明的制备方法所获得剂型主药在成膜材料中的均匀分散，成品外观良好，主药溶出迅速、稳定性好，且产品剂量准确，在生产过程中几乎无粉尘飞扬，可解决劳动保护和环境污染问题。

Description

一种盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的制备方法

技术领域

本发明属化学制药领域，具体涉及一种盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂及其制备方法。

背景技术

阿尔茨海默病是一种起病隐袭的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。在老龄化日趋显著的情况下，阿尔茨海默病(AD，俗称老年痴呆)已成为严重的社会公共卫生问题，其高发病率、高致残率已成为影响人类健康的重大疾患。目前,我国65岁以上老人中痴呆患病率高达10％以上。盐酸多奈哌齐是新一代治疗AD的长效胆碱酯酶抑制剂,临床用于轻、中度AD的治疗。研究显示,AD患者可能出现吞咽困难。普通口服片剂需吞服,给患者用药带来不便,且生物利用度较低。

口腔速溶膜遇唾液后1min内即能迅速崩解、分散,患者无需或仅需少量水即可顺利服下。其优点是崩解时间短、溶出迅速、服用方便、生物利用度高。口腔速溶膜是一种可以较好改善患者依从性的剂型。但一般而言，口腔速溶膜采用的是亲水性基质材料制备而得，要求制得半透明的膜剂色泽均匀，表面光洁，口感好，具有一定的抗张强度和柔韧性，溶解度好，溶解速度快，溶解后无残渣。

同时由于口腔速溶膜服用时是在口腔中崩解，故采用必要的方法掩盖住药物在口腔中产生的不良味觉，使病人在用药时不会产生抵触心理己成为研究和生产口腔速溶膜所必须解决的首要问题之一。然而对于大多数药物来说，都有令人不愉快的味道。在药剂学领域中，主要是通过环糊精包合作用、利用固体分散技术、或在组合物中加入矫味剂等手段来达到药物遮味的效果。但本领域技术人员熟知采用环糊精包合作用以及固体分散技术来遮味时，条件不易控制。且最终产品须经特殊手段验证，如X-衍射、差示热分析(DSO)等，过程繁杂。

为了找到一种对药物掩味效果好且工艺简便、易于成型的口腔速溶膜制备方法，申请人经过大量研究发现，将盐酸多奈呱齐与腺苷酸、薄荷醇等辅料混合并经处理使盐酸多奈呱齐分散均匀后，惊喜地发现可有效地掩盖盐酸多奈呱齐的刺激性口感，同时对制备的口腔速溶膜的口腔内崩解时间无影响。该法也可以用于其它苦味较重或刺激性较大的药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种工艺简单，产品柔韧性较高的盐酸多奈呱齐掩味组合物，该组合物可进一步用于制备口腔速溶膜，并对口腔速溶膜的口腔内崩解时间无影响。该口腔速溶膜在口腔内不用服水，也无需咀嚼，置于舌上，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽动作入胃起效即可。为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种口腔速溶膜剂，各组分以重量百分比计为：

上述技术方案中，所述成膜材料选普鲁兰多糖、淀粉明胶、海藻酸钠、麦芽糊精、黄原胶、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚氧乙烯、羧甲基纤维素、Kollicoat等，但不限于此；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、蓖麻油、丙二醇、甘油、聚乙二醇等，但不限于此；唾液刺激剂选自柠抗坏血酸维生素C、柠檬酸及其钠、乳酸、苹果酸等，但不限于此；矫味剂选自腺苷酸、甘露醇、山梨糖醇、阿斯巴甜、蔗糖、三氯蔗糖等，但不限于此；其他辅料选自薄荷醇、天然香草醛，日落黄、二氧化钛等，但不限于此。

上述的口腔速溶膜的制备方法，包括下列步骤：

1)将成膜材料和盐酸多奈哌齐在搅拌状态下加入水中，缓慢升温，于50-80℃水浴条件下充分搅拌，溶解，得到聚合物凝胶；

2)在上述聚合物凝胶中加入增塑剂、唾液刺激剂、矫味剂、其他辅料并搅拌均匀；

3)脱气，将药液用涂膜机均匀涂布于不锈钢板上；

4)加热干燥，加热干燥温度为30-70℃，切割，得到所述口腔速溶膜。

具体实施方式

实施例1

称取处方量的盐酸多奈哌齐、普鲁兰多糖，置于适当容器中，加入100ml纯化水，50℃搅拌溶解后，加入处方量的柠檬酸三乙酯、柠檬酸、甘露醇、薄荷醇，在(10000rpm)下高速剪切3分钟，反复3次，在真空条件下静置8h，以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃至60℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。

实施例2

称取处方量的盐酸多奈哌齐、聚乙烯醇0588，置于适当容器中，加入100ml纯化水，50℃搅拌溶解后，加入处方量的柠檬酸三乙酯、柠檬酸钠、甘露醇，在(10000rpm)下高速剪切3分钟，反复3次，在真空条件下静置6h，以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃至60℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。

实施例3

称取处方量的盐酸多奈哌齐、聚氧乙烯N10，置于适当容器中，加入100ml纯化水，50℃搅拌溶解后，加入处方量的柠檬酸三乙酯、苹果酸、甘露醇、薄荷醇，在(10000rpm)下高速剪切3分钟，反复3次，在真空条件下静置8h，以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在40℃至50℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。

实施例4

称取处方量的盐酸多奈哌齐、聚氧乙烯N12K，置于适当容器中，加入100ml纯化水，50℃搅拌溶解后，加入处方量的甘油、乳酸、三氯蔗糖，在(10000rpm)下高速剪切3分钟，反复3次，在真空条件下静置8h，以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在60℃至70℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。

实施例5

称取处方量的盐酸多奈哌齐、聚氧乙烯0588，置于适当容器中，加入100ml纯化水，50℃搅拌溶解后，加入处方量的柠檬酸三乙酯、柠檬酸、腺苷酸、甘露醇、薄荷醇、日落黄，在(10000rpm)下高速剪切3分钟，反复3次，在真空条件下静置8h，以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃至60℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。

实施例6

称取处方量的盐酸多奈哌齐、聚氧乙烯0588，置于适当容器中，加入100ml纯化水，50℃搅拌溶解后，加入处方量的柠檬酸三乙酯、柠檬酸、腺苷酸、薄荷醇，在(10000rpm)下高速剪切3分钟，反复3次，在真空条件下静置8h，以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃至60℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。

实施例7

称取处方量的盐酸多奈哌齐、羟丙甲纤维素E5，置于适当容器中，加入100ml纯化水，50℃搅拌溶解后，加入处方量的柠檬酸三乙酯、柠檬酸、蔗糖、甜橙香精，在(10000rpm)下高速剪切3分钟，反复3次，在真空条件下静置8h，以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃至60℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。

实施例8

称取处方量的盐酸多奈哌齐、Kollicoat IR，置于适当容器中，加入100ml纯化水，50℃搅拌溶解后，加入处方量的丙二醇、柠檬酸钠、甘露醇、草莓香精，在(10000rpm)下高速剪切3分钟，反复3次，在真空条件下静置8h，以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃至60℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。

实施例9

称取处方量的盐酸多奈哌齐、海藻酸钠，置于适当容器中，加入100ml纯化水，50℃搅拌溶解后，加入处方量的柠檬酸三乙酯、柠檬酸、柠檬酸钠、甘露醇、三氯蔗糖、薄荷醇，在(10000rpm)下高速剪切3分钟，反复3次，在真空条件下静置8h，以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃至60℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。

实施例10

称取处方量的盐酸多奈哌齐、聚乙烯醇0588、聚氧乙烯N10、，置于适当容器中，加入100ml纯化水，50℃搅拌溶解后，加入处方量的柠檬酸三乙酯、柠檬酸、薄荷醇，在(10000rpm)下高速剪切3分钟，反复3次，在真空条件下静置8h，以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃至60℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。

实施例11

取上述实施例1-10中所述制得的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜进行口感、口腔崩解时间测试。

口感级别指标

很好：无苦味、无砂砾感、无刺激性、口感好

良好：有轻微苦味和刺激性、无砂砾感、口感较好

一般：有中等强度苦味和刺激性、有轻微砂砾感,口感一般

差：有强烈的苦味和刺激性,砂砾感较强,口感不良

口腔内崩解时间测定方法：33名健康志愿者,清水漱口,将测试膜剂置于舌上,记录其在口腔内3次完全崩解所需的平均时间。

盐酸多奈哌齐口腔速溶膜进行口感、口腔崩解时间测试结果表

实施例12

取上述实施例1-10中所述制得的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜拉伸性能的测试，取实施例1-10制备的未经切割的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜适量，裁取100mm×20mm尺寸的试样5个，试样的边缘须平滑、无缺口和损伤。在拉断力测定仪上进行拉伸性能的测试。将膜放置在拉断力测定仪上下两个夹具中，使试样与上下夹具的中心连线重合、夹具松紧适宜，两夹具间距为60mm。以10±1mm/min的速度开动试验机，试样断裂后，读取拉伸强度和拉伸率。

盐酸多奈哌齐口腔速溶膜拉伸强度和拉伸率测试结果表

Claims (8)

1.一种盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于该口腔速溶膜剂是由盐酸多奈哌齐或多奈哌齐、成膜材料、增塑剂、唾液刺激剂、矫味剂、其他辅料等组成，其最优含有以下成分：盐酸多奈哌齐、聚乙烯醇0588、柠檬酸、腺苷酸、薄荷醇、日落黄。

2.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂，其特征在于其中各组分的重量百分含量为：

3.根据权利要求1、2所述的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂，其特征在于所述成膜材料选自普鲁兰多糖、淀粉明胶、海藻酸钠、麦芽糊精、黄原胶、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚氧乙烯、羧甲基纤维素、Kollicoat等，但不限于此。

4.根据权利要求1、2所述的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂，其特征在于所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、蓖麻油、丙二醇、甘油、聚乙二醇等，但不限于此。

5.根据权利要求1、2所述的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂，其特征在于所述唾液刺激剂选自柠抗坏血酸维生素C、柠檬酸及其钠、乳酸、苹果酸等，但不限于此。

6.根据权利要求1、2所述的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂，其特征在于所述矫味剂选自腺苷酸、甘露醇、山梨糖醇、阿斯巴甜、蔗糖、三氯蔗糖等，但不限于此。

7.根据权利要求1、2所述的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂，其特征在于所述其他辅料选自薄荷醇、甜橙香精、草莓香精，日落黄、二氧化钛等，但不限于此。

8.根据权利要求1-7所述的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂，任一项所述的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的制备方法，其特征是该方法包括以下步骤：

1)将成膜材料和盐酸多奈哌齐在搅拌状态下加入水中，缓慢升温，于50-80℃水浴条件下充分搅拌，溶解，得到聚合物凝胶；

2)在上述聚合物凝胶中加入增塑剂、唾液刺激剂、矫味剂、其他辅料并搅拌均匀；

3)脱气，将药液用涂膜机均匀涂布于不锈钢板上；

4)加热干燥，加热干燥温度为30-70℃，切割，得到所述口腔速溶膜。