CN106821958A - 一种左旋奥拉西坦口腔膜剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种左旋奥拉西坦口腔膜剂的制备方法，由包括左旋奥拉西坦、成膜材料和填充剂、增塑剂和矫味剂制得，所制得的口腔膜剂在口腔内用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用药，用药方便，在舌上粘附后不易吐出，适合吞咽困难的老人。本发明制备方法简单，工艺成本低，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及奥拉西坦，具体涉及一种左旋奥拉西坦口腔膜剂的制备方法。
背景技术
奥拉西坦是一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)环状衍生物，能促进脑内ATP，促进乙酰胆碱合成并增强神经兴奋的传导，对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用，可以增强记忆，提高学习能力。左旋奥拉西坦((S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺)是奥拉西坦(Oxiracetam CAS 62613-82-5)的左旋体，为白色微晶状粉末，熔点135～136℃，旋光度为-36.0°(C＝1.00in water)，左旋奥拉西坦的溶解性明显优于混旋体。左旋奥拉西坦目前尚无单独作为药物应用的报道。
CN104069074A公开了一种奥拉西坦注射冻干制剂，该制剂为先将奥拉西坦形成一定浓度的水溶液，然后加入甲醇冻干制得；该冻干制剂基本不含辅料，复溶迅速、质量好、贮存稳定。该类制剂直接注入组织或血管，无吸收过程或吸收过程很短，因而血液浓度可迅速到达高峰发挥作用；但是其研制和生产过程复杂，由于注射剂要求无菌无热原，生产过程严格，步骤较多需要较高的设备条件，而且注射剂中药物一般均以分子状态微米级的固体小粒子分散在水中，分散度很大，且要经过高温灭菌往往产生药物水解、氧化、固体粒子聚结变大等稳定性问题。同时由于注射剂直接迅速进入人体，无人体正常生理屏障的保护，因此若剂量不当或注射过快，或药品质量存在问题，均有可能给患者带来危害，甚至造成无法挽回的后果。此外注射疼痛、不能由患者自己给药、注射局部产生硬结以及静脉注射引起血管炎症都是临床应用时存在的问题。
CN101732251A公开了一种奥拉西坦脂质体，由奥拉西坦、磷脂、胆固醇、吐温80以及适量的渗透压调节剂和缓冲溶液制得；该脂质体稳定性好、包封率高、毒副作用小；但是脂质体制备工艺复杂，不适合大规模生产；更为重要的是脂质体在人体内的疗效还有待进一步研究，目前国内鲜有脂质体制剂用于临床。
CN103494790A公开了一种奥拉西坦胶囊，由木糖醇、润滑剂和结晶形式的奥拉西坦制得；制得的奥拉西坦胶囊质量稳定性显著提高、制备工艺简单、生产成本降低。CN104739796A公开了一种奥拉西坦片剂，由一定量的奥拉西坦、填充剂、崩解剂、黏合剂和润滑剂制得；该片剂服用，携带，运输和贮存都比较方便。然而实际临床中，胶囊剂、片剂时常发生呛咳事件，而且智力低下的患者以老年人居多，这类病人常常对于药物吞咽困难，服用奥拉西坦胶囊剂、片剂十分不便。
CN1555794A公开了一种奥拉西坦分散片，由奥拉西坦崩解剂,润滑剂及助流剂和粘合剂制得，该药口服后能迅速地崩解成均匀分散的细微颗粒,有利于药物溶出吸收；服用方便,可加水分散后口服,也可将其含于口中吮服或吞服。口服分散片同样存在呛咳的问题，而吮服分散片，其起效十分缓慢，而且存在砂砾感及苦味，不利于服用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种左旋奥拉西坦口腔膜剂的制备方法，该方法操作简单，不需要特殊设备，适合工业化生产。
本发明所述份数除特殊说明外，均为重量份。
本发明的目的是这样实现的：
一种左旋奥拉西坦口腔膜剂的制备方法，采用以下步骤制得：
1)将成膜材料溶于无水乙醇中形成均质粘稠液，然后加入增塑剂并混匀形成物料I；
2)将左旋奥拉西坦、填充剂和矫味剂混匀，用无水乙醇进行分散形成物料II；
3)将物料II与物料I混合，搅拌30-180min，形成左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；
4)将步骤3)制得的左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于45～95℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得左旋奥拉西坦口腔膜剂。
为了增强上述口腔膜剂的成膜性能，上述左旋奥拉西坦口腔膜剂的制备方法，采用如下步骤：
1)将35-70份成膜材料溶于无水乙醇中形成均质粘稠液，然后加入5-30份增塑剂并混匀形成物料I；
2)将1-20份左旋奥拉西坦、5-30份填充剂和1-5份矫味剂混匀，用无水乙醇进行分散形成物料II；
3)将物料II与物料I混合，搅拌30-180min，形成左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；
4)将步骤3)制得的左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于45～95℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得左旋奥拉西坦口腔膜剂。
其中，
步骤1)和步骤2)中无水乙醇的用量由本领域普通技术人员根据实际需要确定。
上述步骤3)中搅拌速率为400r/min～800r/min，搅拌时间优选60min～120min。
上述成膜材料选自羟丙基纤维素、海藻酸钠、羟丙甲基纤维素、普鲁兰多糖、果胶、麦芽糖糊精、羧甲基纤维素钠、聚维酮-乙酸乙烯、聚氧乙烯或支链淀粉中的一种或几种组合。
上述增塑剂选自丙二醇、甘油、邻苯二甲酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、三乙酸甘油酯、PEG400和PEG600中的一种或几种组合。
上述填充剂选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合。
上述矫味剂选自木糖醇、阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖中的一种或几种组合。
发明人在研发过程中发现，成膜材料的选择对于左旋奥拉西坦口腔膜剂的成功制备至关重要，选择不恰当会出现成膜性差、外观不好、崩解时间长等诸多问题。研究表明，使用特定种类与用量的成膜材料，可以制得厚度适中、机械性能良好且崩解时间较短的左旋奥拉西坦口腔膜剂。
优选
上述方法中由1-20份左旋奥拉西坦、35-70份成膜材料、5-30份增塑剂、5-30份填充剂和1-5份矫味剂制得；所述成膜材料为羟丙基纤维素或普鲁兰多糖中的一种或两种组合。
在进一步的研究中发明人还发现，使用羟丙基纤维素或普鲁兰多糖作为成膜材料制备左旋奥拉西坦口腔膜剂过程中，仍然可能存在膜剂相互粘连，质软等情形。在大量实验的基础上，发明人发现使用合适的增塑剂种类与用量可以解决上述问题。
优选
上述方法中由1-20份左旋奥拉西坦、35-65份成膜材料、5-25份增塑剂、5-30份填充剂和1-5份矫味剂制得；所述成膜材料为羟丙基纤维素或普鲁兰多中的一种或两种组合；所述增塑剂为甘油或丙二醇。
更优选：
上述方法中由由1-20份左旋奥拉西坦、40-65份羟丙基纤维素、10-25份甘油、5-30份填充剂和1-3份矫味剂制得。
为了增加左旋奥拉西坦口腔膜剂的溶出速度，上述甘油与羟丙基纤维素的用量优选甘油：羟丙基纤维素＝1:3～4。
或
上述方法中由1-20份左旋奥拉西坦、35-60份普鲁兰多糖、15-30份丙二醇、5-30份填充剂和2-4份矫味剂制得。
为了增加左旋奥拉西坦口腔膜剂的溶出速度，上述丙二醇与普鲁兰多糖的用量优选丙二醇：普鲁兰多糖＝1:2～2.5。
兼顾患者适应性以及口腔膜剂的崩解时间，上述左旋奥拉西坦口腔膜剂的厚度优选90～120μm，更优选100～110μm。
本发明具有以下有益效果：
本发明制备方法简单，工艺成本低，适合大规模生产。本发明制得的左旋奥拉西坦口腔膜剂在口腔内用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用药，用药方便。本发明左旋奥拉西坦口腔膜剂外观均匀完整，色泽均匀，厚薄一致，物理和化学性质稳定，崩解时间短，溶出速度快，起效迅速。本发明制得的左旋奥拉西坦口腔膜剂在舌上粘附后不易吐出，适合吞咽困难的老人，而且通过黏膜吸收，避免了首过消除效应，提高了生物利用度，减少了药用剂量，从而降低了药物副作用。本发明以兼顾口腔膜剂的成膜性能、外观和崩解时间，精心选择特定用量的羟丙基纤维素、羟丙基纤维素或普鲁兰多糖作为成膜材料，使制得的左旋奥拉西坦口腔膜剂厚度适中、机械性能良好且崩解时间较短。本发明以特定的成膜材料与特定种类与用量的增塑剂结合，从而有效的解决了膜剂相互粘连，质软等技术问题，实现了使制得的左旋奥拉西坦口腔膜剂脱模性能好，硬度适中，机械性能高，崩解时间短，既不会出现硬度过大易于断裂或者增加崩解时间，也不至于口腔膜剂过于柔软，而延伸导致剂量不准。
实施例
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
本发明所用原料与试剂均为市售产品。其中左旋奥拉西坦原料(含量99.8％，重庆东泽医药科技发展有限公司提供，批号为：20141105)；羟丙甲纤维素(HPMC，美国陶氏化学公司，规格E5)；羟丙纤维素(HPC，美国Ashland公司，规格LF)；普鲁兰多糖(山东福瑞达生物科技有限公司)；麦芽糊精(德清三富食品有限公司，葡萄糖(DE)值15％～20％)；聚乙二醇(PEG)400(湖南华日制药有限公司)；甘油、无水乙醇(湖南尔康制药股份有限公司)；枸橼酸三乙酯(TEC，蚌埠丰原医药科技发展有限公司)；低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、预胶化淀粉(安徽山河药用辅料股份有限公司)；微晶纤维素(MCC，德国JRS公司，规格VIVAPUR 101)；安赛蜜(维多公司)；木糖醇(山东福田科技集团有限司)；乙腈、甲醇为色谱纯，其他试剂为分析纯。实施例中n为测定的左旋奥拉西坦口腔膜剂枚数。
实施例1
一种左旋奥拉西坦口腔膜剂的制备方法，采用如下步骤：
1)将40-65份羟丙基纤维素溶于无水乙醇中形成均质粘稠液，然后加入10-25份甘油并混匀形成物料I；
2)将1-20份左旋奥拉西坦、5-30份填充剂和1-3份矫味剂混匀，用无水乙醇进行分散形成物料II；
3)将物料II与物料I混合，以500r/min～800r/min的搅拌速率搅拌60min～120min，形成左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；
4)将步骤3)制得的左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于55～90℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得左旋奥拉西坦口腔膜剂。
实施例2
一种左旋奥拉西坦口腔膜剂的制备方法，采用如下步骤：
1)将35-60份普鲁兰多糖溶于无水乙醇中形成均质粘稠液，然后加入15-30份丙二醇并混匀形成物料I；
2)将1-20份左旋奥拉西坦、5-30份填充剂和2-4份矫味剂混匀，用无水乙醇进行分散形成物料II；
3)将物料II与物料I混合，以500r/min～700r/min的搅拌速率搅拌70-130min，形成左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；
4)将步骤3)制得的左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于45～85℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得左旋奥拉西坦口腔膜剂。
实施例3
1)将羟丙基纤维素溶于无水乙醇中形成均质粘稠液，然后加入甘油并混匀形成物料I；
2)将左旋奥拉西坦、微晶纤维素和矫味剂混匀，用无水乙醇进行分散形成物料II；
3)将物料II与物料I混合，搅拌，搅拌速率为500r/min～600r/min，搅拌时间为80min～90min，形成左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；
4)将步骤3)制得的左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于72～75℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得左旋奥拉西坦口腔膜剂。
实施例4
1)将羟丙基纤维素溶于50ml无水乙醇中形成均质粘稠液，然后加入甘油并混匀形成物料I；
2)将左旋奥拉西坦、微晶纤维素和阿斯巴甜混匀，用20ml无水乙醇进行分散形成物料II；
3)将物料II与物料I混合，搅拌，搅拌速率为500r/min～600r/min，搅拌时间为90min～100min，形成左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；
4)将步骤3)制得的左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于75～90℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得左旋奥拉西坦口腔膜剂。
实施例5
1)将普鲁兰多糖溶于50mL无水乙醇中形成均质粘稠液，然后加入丙二醇并混匀形成物料I；
2)将左旋奥拉西坦和预胶化淀粉混匀，用35mL无水乙醇进行分散形成物料II；
3)将物料II与物料I混合，搅拌，搅拌速率为500r/min～600r/min，搅拌时间为70min～80min，形成左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；
4)将步骤3)制得的左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于72～85℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得左旋奥拉西坦口腔膜剂。
实施例6
1)将普鲁兰多糖溶于50份无水乙醇中形成均质粘稠液，然后加入丙二醇并混匀形成物料I；
2)将左旋奥拉西坦、低取代羟丙基纤维素和木糖醇混匀，用30份无水乙醇进行分散形成物料II；
3)将物料II与物料I混合，搅拌，搅拌速率为500r/min～600r/min，搅拌时间为70min～80min，形成左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；
4)将步骤3)制得的左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于72～85℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得左旋奥拉西坦口腔膜剂。
对比例1
1)将50份海藻酸钠溶于50份无水乙醇中形成均质粘稠液，然后加入20份丙二醇并混匀形成物料I；
2)将15份左旋奥拉西坦、20份低取代羟丙基纤维素和5份木糖醇混匀，用30份无水乙醇进行分散形成物料II；
3)将物料II与物料I混合，搅拌，搅拌速率为500r/min～600r/min，搅拌时间为70min～80min，形成左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；
4)将步骤3)制得的左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于72～85℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得左旋奥拉西坦口腔膜剂。
对比例2
1)将50份海藻酸钠溶于50份无水乙醇中形成均质粘稠液，然后加入20份邻苯二甲酸二丁酯并混匀形成物料I；
2)将15份左旋奥拉西坦、20份低取代羟丙基纤维素和5份木糖醇混匀，用30份无水乙醇进行分散形成物料II；
3)将物料II与物料I混合，搅拌，搅拌速率为500r/min～600r/min，搅拌时间为70min～80min，形成左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；
4)将步骤3)制得的左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于72～85℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得左旋奥拉西坦口腔膜剂。
对比例3
1)将50份普鲁兰多糖溶于50份无水乙醇中形成均质粘稠液，然后加入20份三乙酸甘油酯并混匀形成物料I；
2)将15份左旋奥拉西坦、20份低取代羟丙基纤维素和5份木糖醇混匀，用30份无水乙醇进行分散形成物料II；
3)将物料II与物料I混合，搅拌，搅拌速率为500r/min～600r/min，搅拌时间为70min～80min，形成左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；
4)将步骤3)制得的左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于72～85℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得左旋奥拉西坦口腔膜剂。
口腔膜剂性质测定
测定方法
厚度和质量
用测厚仪在膜剂不同的位置进行厚度测定(4个角和中心)，并精密称定每枚膜剂质量，计算均值和标准偏差。
机械性能
衡量膜剂机械性能主要有3个指标：抗张强度、伸长率和耐折度。将膜剂切割成2.0cm×3.0cm大小，每枚膜剂采用拉力试验机(拉伸速度为25mm/min)纵向拉伸，直至膜剂断裂为止，记录读数，计算抗张强度和伸长率。在膜剂同一部位反复折叠至其断裂以测定膜剂的耐折度，用断裂前双折叠次数的对数来表示耐折度。
含量
采用HPLC法测定左旋奥拉西坦口腔膜剂的含量。色谱条件：色谱柱InertSustain C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；0.02mol/L磷酸二氢钠溶液为流动相，检测波长210nm；柱温30℃；流速0.6ml/min；进样量20μl。左旋奥拉西坦浓度c在0.5～100μg/ml范围内与峰面积A线性关系良好，线性方程为A＝3.7381×104c+3.7513×103，R2＝0.9998。本法日内RSD为0.60％(n＝6)，平均回收率为100.4％(n＝9)，可直接用于左旋奥拉西坦口腔膜剂的分析测定。
实施例3-6及对比例1-3测试结果具体如下表：
注：1)厚度、质量和机械性能的n＝6，含量和含量均匀度的n＝10
所制备的左旋奥拉西坦膜剂厚度均匀性较好，具备适宜的柔韧度和拉伸性能，重量差异和含量均匀度符合中国药典2010年版二部的规定。实施例3-6制得的膜剂A+1.80×S均小于4，对比例1-3制得的左旋奥拉西坦口腔膜剂A+1.80×S在5以上。
崩解时间
将膜剂放入装有37℃纯化水50ml的烧杯中，涡旋。肉眼观察，记录膜剂的崩散时间，每个实施例取3枚膜剂进行测定。
结果实施例3-6及对比例1-3的平均崩解时间为：
实施例3-6制得的膜剂崩解时间均小于30s，对比例1-3制得的左旋奥拉西坦口腔膜剂崩解时间在35s以上。
体外溶出度试验
溶出度测定采用浆法，测定实施例3-6及对比例1-3的左旋奥拉西坦口腔膜剂的溶出度，溶出介质为水，溶出体积为1000mL，温度为37℃，转速100rpm。
结果具体见下表。
试验显示：实施例3-6的左旋奥拉西坦口腔膜剂在10s内即开始崩解，释药迅速，5min内溶出超过85％，10min基本溶出完全；对比例1-3制得的左旋奥拉西坦口腔膜剂10s内即开始崩解，释药迅速，5min内溶出超过70％，10min内溶出超过90％，20min基本溶出完全；
对比例1考察成膜材料对左旋奥拉西坦口腔膜剂的影响(参照参照实施例6)，试验显示海藻酸钠作为成膜材料时，制备的左旋奥拉西坦口腔膜剂的崩解时间大于30s，溶出度比羟丙基纤维素或普鲁士多糖作为成膜材料的左旋奥拉西坦口腔膜剂稍慢。发明人还用其他成膜材料(果胶、麦芽糖糊精、羧甲基纤维素钠、支链淀粉、聚维酮-乙酸乙烯、聚氧乙烯)参照对比例1进行试验，结果显示麦芽糖糊精、羧甲基纤维素钠和支链淀粉作为成膜材料制得的左旋奥拉西坦口腔膜剂成膜性和外观较好，但其崩解时间较长；果胶、聚维酮-乙酸乙烯和聚氧乙烯制得的左旋奥拉西坦口腔膜剂机械性能较差，且脱模性能比不及普鲁士多糖和/或羟丙基纤维素制得的左旋奥拉西坦口腔膜剂。
实施例7-14
实施例7-14按以下参数参照实施例4-6的步骤操作：
参照上述方法测量实施例7-14制得的口腔膜剂的性质。
厚度、质量、机械性能、含量和含量均匀度检测如下表：
注：1)厚度、质量和机械性能的n＝6，含量和含量均匀度的n＝10
所制备的左旋奥拉西坦膜剂厚度均匀性较好，具备适宜的柔韧度和拉伸性能，重量差异和含量均匀度符合中国药典2010年版二部的规定。
崩解时间，具体见下表：
实施例7-14制得的左旋奥拉西坦口腔膜剂崩解特性良好。
体外溶出度试验，具体见下表
试验显示左旋奥拉西坦口腔膜剂溶解性良好。
总体来说，本发明左旋奥拉西坦口腔膜剂外观均匀完整，色泽均匀，厚薄一致，物理和化学性质稳定，崩解时间短，溶出速度快，起效迅速。
Claims (10)
1.一种左旋奥拉西坦口腔膜剂的制备方法，采用以下步骤制得：
将35-70份成膜材料溶于无水乙醇中形成均质粘稠液，然后加入 5-30份增塑剂并混匀形成物料I；
将1-20份左旋奥拉西坦、5-30份填充剂和1-5份矫味剂混匀，用无水乙醇进行分散形成物料II；
3）将物料II与物料I混合，搅拌30-180min，形成左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；
4）将步骤3)制得的左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于45～95℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得左旋奥拉西坦口腔膜剂。
2.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述步骤3)中搅拌速率为400r/min～800r/min，搅拌时间为60min～120min。
3.如权利要求1或2所述方法，其特征在于：所述成膜材料选自羟丙基纤维素、海藻酸钠、羟丙甲基纤维素、普鲁兰多糖、果胶、麦芽糖糊精、羧甲基纤维素钠、聚维酮-乙酸乙烯、聚氧乙烯或支链淀粉中的一种或几种组合。
4.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述增塑剂选自丙二醇、甘油、邻苯二甲酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、三乙酸甘油酯、PEG400和PEG600中的一种或几种组合。
5.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述填充剂选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合。
6.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述矫味剂选自木糖醇、阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖中的一种或几种组合。
7.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述方法中由1-20份左旋奥拉西坦、35-70份成膜材料、5-30份增塑剂、5-30份填充剂和1-5份矫味剂制得；所述成膜材料为羟丙基纤维素或普鲁兰多糖中的一种或两种组合。
8.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述方法中由1-20份左旋奥拉西坦、35-65份成膜材料、5-25份增塑剂、5-30份填充剂和1-5份矫味剂制得；所述成膜材料为羟丙基纤维素或普鲁兰多糖中的一种或两种组合；所述增塑剂为甘油或丙二醇。
9.如权利要求8所述方法，其特征在于：所述方法中由1-20份左旋奥拉西坦、35-60份普鲁兰多糖、15-30份丙二醇、5-30份填充剂和2-4份矫味剂制得。
10.如权利要求9所述方法，其特征在于：所述丙二醇与普鲁兰多糖的用量为丙二醇：普鲁兰多糖=1:2～2.5。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20170613 |
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| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |