CN103800306B - 一种美金刚口腔膜剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种美金刚口腔膜剂及其制备方法，该膜剂，包含盐酸美金刚1～25%，药用高分子材料18～90%，和添加剂5～60%，均为占膜剂重量的百分比，其中所述药用高分子材料包含羟丙基纤维素和至少另一种药用高分子成膜材料。该膜剂外观良好、崩解快，韧性较柔。该口腔速溶膜用于治疗中度至重度的老年痴呆症，服药方便，能够提高少儿人群和老年患者的服用顺应性。

Description

一种美金刚口腔膜剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种美金刚口腔膜剂及其制备方法。

技术背景：

美金刚是一种新型、低中度亲和力、电压依赖、非竞争性NMDA受体拮抗剂。对血管型痴呆和阿尔茨海默型痴呆有良好的疗效，成为第一个用于治疗中度至重度的老年痴呆症药物，而且副作用发生率低。最早由德国Merz公司研发并于1984年在德国以AkatinolMemantine ^®商品名上市销售，有常规片剂和胶囊、口服液。并分别于2002年2月和2003年10月在欧洲和美国获准上市。

通过口服给药的美金刚剂型，目前国内上市的仅有普通片剂（10mg/片）、口服液（120ml:240mg），普通片剂在没有水的情况下不能方便患者服用，且对于少儿人群和老年患者的服用顺应性不好。口服液不便于携带，且对于老年痴呆患者的特殊性给药较难。

口腔膜剂（Oral films,OFs），又叫口腔分散膜剂（Orodispersible films）、口腔速溶膜剂(Oral fast dissolving films、Fast dissolving films、Oral dissolvablefilms、Orally dissolving strips)、膜剂（Films）等，作为一种新型的口服药物传递系统，结合了片剂的剂量准确、自身给药和液体制剂的易于吞咽、起效快的优势，溶出速度快，起效时间接近液体制剂，改善了药物的效能。药物在口腔中接触少量唾液即可在30秒内崩解、溶出，且无需咀嚼也无需水送服，是一种新型快速释药制剂。

根据患者老年人群特点、适应症和药物特性，有必要将美金刚制成一种顺应性更好、崩解更快、药物效能更好的制剂，即将美金刚制备成口腔速溶膜剂，服药时不需要喝水，放在舌上即溶，尤其适合儿童、老年患者，提高患者服药顺应性，而受到临床医生及患者的欢迎；且其生产工艺简单，成本低，携带方便。

本发明人通过大量的研究，将美金刚制成快速崩解的口腔膜剂，有利于提高老年痴呆患者服药的顺应性、提高药物崩解速度、增强药物效能，从而完成本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种美金刚口腔膜剂，也称为美金刚口腔速溶膜剂，该膜剂外观均匀完整，厚薄一致，色泽均匀，无明显气泡，化学和物理性质稳定、起效迅速。该膜剂在口腔中接触唾液时30秒内迅速崩解。

为实现本发明的目的，提供如下的实施方案。

在一实施方案中，本发明的美金刚口腔膜剂，包含盐酸美金刚1～25%，药用高分子材料18～90%，和添加剂5～60%，均为占膜剂重量的百分比，其中，所述药用高分子材料包含羟丙基纤维素和至少另一种药用高分子成膜材料。

在一优选实施方案中，本发明的美金刚口腔膜剂，包含盐酸美金刚3～20%，药用高分子材料25～85%，和添加剂11～55%，均为占膜剂重量的百分比，其中所述药用高分子材料至少包含羟丙基纤维素和至少另一种药用高分子成膜材料。

在上述实施方案或优选实施方案中，本发明的美金刚口腔膜剂，所述另一种药用高分子成膜材料高分子材料选自羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、支链淀粉和麦芽糖糊精中的一种或多种，其中，羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、支链淀粉和麦芽糖糊精的用量分别为膜剂重量的2%～25%、16%～51%、1%～7%、16%～51%和1%～7%，优选的，羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、支链淀粉和麦芽糖糊精的用量分别为膜剂重量的5%～25%、20%～50%、1%～5%、20%～50%和1%～5%。

在上述实施方案或优选实施方案中，本发明的美金刚口腔膜剂，所述添加剂包括增塑剂3～20%，优选5～20%，和填充剂2～42%，优选6～35%，均为占膜剂重量的百分比。

在上述实施方案或优选实施方案中所述添加剂进一步包含矫味剂。

在上述实施方案或优选实施方案中，本发明的美金刚口腔膜剂，所述填充剂包含微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、糊精或它们的混合物，所述增塑剂选自PEG 400、PEG600、甘油、丙二醇和它们的任意混合物，优选PEG 400和丙二醇，所述矫味剂为安赛蜜、阿司帕甜、三氯蔗糖、香精或其混合物，优选安赛蜜、阿司帕甜或其混合物。

在一具体实施方案中，本发明的美金刚口腔膜剂，包含盐酸美金刚3～20%，药用高分子材料25～85%，和添加剂11～55%，均为占膜剂重量的百分比，其中所述药用高分子材料至少包含羟丙基纤维素和至少另一种药用高分子成膜材料，所述另一种药用高分子成膜材料高分子材料选自羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、支链淀粉和麦芽糖糊精中的一种或多种，其中，羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、支链淀粉和麦芽糖糊精的用量分别为膜剂重量的5%～25%、20%～50%、1%～5%、20%～50%和1%～5%。

在上述具体实施方案中，本发明的美金刚口腔膜剂，所述药用高分子材料为羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素和海藻酸钠，其重量分别为膜剂重量的5%～25%、20%～50%和1%～5%。

在上述具体实施方案中，本发明的美金刚口腔膜剂，所述药用高分子材料为羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素，其重量分别为膜剂重量的5%～25%、20%～50%。

在上述具体实施方案中，本发明的美金刚口腔膜剂，所述药用高分子材料为羟丙基纤维素、支链淀粉和麦芽糖糊精，其重量分别为膜剂重量的5%～25%、20%～50%和1%～5%。

在上述实具体施方案中，本发明的美金刚口腔膜剂，所述药用高分子材料为羟丙基纤维素、支链淀粉、海藻酸钠和麦芽糖糊精，其重量分别为膜剂重量的5%～25%、20%～50%、1%～5%和1%～5%。

在上述具体实施方案中，本发明的美金刚口腔膜剂，所述填充剂包含微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、糊精或它们的混合物，所述增塑剂选自PEG 400、PEG 600、甘油、丙二醇和它们的任意混合物，优选PEG 400和丙二醇，所述矫味剂为安赛蜜、阿斯巴甜、三氯蔗糖、香精或其混合物，优选安赛蜜、阿斯巴甜或其混合物。

本发明的另一目的还在于提供了一种制备美金刚口腔膜剂的方法，该方法包括以下步骤：

（1）将盐酸美金刚加至溶剂中，搅拌至溶解成溶液；

（2）将药用高分子材料加入步骤（1）的溶液中，搅拌，使之溶解，加入添加剂，使之溶解，得到透明或不透明的粘稠液；

（3）排除粘稠液中的气泡；

（4）将排除气泡的粘稠液均匀涂布于模具上，加热干燥，冷却、切割，制得盐酸美金刚口腔膜剂。

上述本发明的方法，所述步骤（1）的溶剂为纯化水、乙醇或它们的混合物，

在步骤（2）中，所述添加剂包含填充剂或矫味剂，在步骤（4）中，所述加热干燥，其温度为40-60℃。

上述本发明的美金刚口腔膜剂，所得膜剂的厚度为80-120μm，优选90-110μm。

具体实施方式

以下实施例用于进一步说明和理解本发明的实质，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1

处方：

盐酸美金刚 20.01g

HPMC 15 20.03g

HPC 25.01g

海藻酸钠 1.02g

PEG400 20.01g

微晶纤维素 14.02g

制备工艺：

称取20.01g（20%）盐酸美金刚加入500m纯化水中，搅拌使其溶解；在搅拌下加入20.03g（20%）HPMC 15、25.10g（25%）HPC、1.02g（1%）海藻酸钠，搅拌以形成半透明粘稠液；在搅拌下加入20.01g（20%）PEG400、14.02g（14%）微晶纤维素，搅拌以形成盐酸美金刚粘稠液，再搅拌除去气泡；最后将无气泡盐酸美金刚粘稠液浇铸于模具上，在40-60℃下干燥，20min后取出，冷却，切割成所需形状和大小，即得盐酸美金刚口腔膜剂。

实施例2～4

处方见表1

制备工艺：同实施例1

实施例5～8

处方见表2

制备工艺:

同实施例1，不同之处在于支链淀粉需先热水浴配成0.2g/ml的液体。

实施例9～12

处方见表3

制备工艺：同实施例1，其中支链淀粉需先热水浴配成0.2g/ml的液体。

实施例13～16

处方见表4

制备工艺：同实施例1。

实施例17

口腔速溶膜崩解时间测定法：

将实施例1～16制得的膜剂放入装有25ml纯化水的50ml烧杯中，然后置于磁力搅拌器上，37℃恒温水浴，转速100r/min，将测试膜夹在夹子上放入水浴中开始计时，记录膜剂溶解时间。每块膜剂均随机裁剪3块尺寸为2×3cm²的小膜测定，三次测量结果的均值作为该膜的崩解时间。检测结果见表5-8。

同时，在检测崩解时间之前进行了膜剂的外观、厚度和韧性的检测。

根据以上表5-8的结果显示，实施例1～16制备的盐酸美金刚口腔膜剂外观较好，厚度90-110μm，崩解时间控制在30s内，韧性较柔。

对比实施例1-4

表9 对比实施例1～4盐酸美金刚口腔膜剂处方

制备工艺：同实施例1～5。

对比实施例5-8

制备工艺：同实施例1～5。

对比实施例膜剂的崩解时限检测

崩解时限检测的检测方法同实施例17，同时，在检测崩解时间之前，对膜剂的外观、厚度和韧性进行检测，结果见表11和12。

根据上表11和12的结果显示，采用单一高分子材料作为成膜材料制得的美金刚口腔膜剂要么崩解时间较长、要么不均匀，周边聚集太多，由两种高分子材料作为成膜材料但不含有HPC的美金刚口腔膜剂，也存在其外观不佳、崩解时间较长、韧性一般的缺点，不适宜制成美金刚口腔速溶膜剂。

综上，本发明的美金刚口腔速溶膜剂在外观，如均匀性、周边聚集性，崩解时限和韧性方面显示出优越性。在本发明的实质的基础上进行简单的变通和修改也属于本发明权利要求的范围。

Claims (7)

1.一种美金刚的口腔膜剂，包含盐酸美金刚3～20%，药用高分子材料25～85%，和合计为11~55%的增塑剂、填充剂、矫味剂，均为占膜剂重量的百分比，其中所述药用高分子材料由羟丙基纤维素和至少另一种药用高分子成膜材料组成，所述另一种药用高分子成膜材料选自羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、支链淀粉和麦芽糖糊精中的一种或多种，所述羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、支链淀粉和麦芽糖糊精的用量分别为膜剂重量的2%～25%、16%～51%、1%～7%、16%～51%和1%～7%。

2.根据权利要求1所述的口腔膜剂，包括增塑剂3～20%，和填充剂2～42%，均为占膜剂重量的百分比。

3.根据权利要求2所述的口腔膜剂，包括增塑剂5～20%，和填充剂6～35%，均为占膜剂重量的百分比。

4.根据权利要求1所述的口腔膜剂，所述羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、支链淀粉和麦芽糖糊精的用量分别为膜剂重量的5%～25%、20%～50%、1%～5%、20%～50%和1%～5%。

5.根据权利要求2或3所述的口腔膜剂，所述填充剂包含微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、糊精或它们的混合物。

6.一种权利要求1-5任一项所述的美金刚口腔膜剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）将盐酸美金刚加至溶剂中，搅拌至溶解成溶液；

（2）将药用高分子材料加入步骤（1）的溶液中，搅拌，使之溶解，加入增塑剂、填充剂、矫味剂，使之溶解，得到透明或不透明的粘稠液；

（3）排除粘稠液中的气泡；

（4）将排除气泡的粘稠液均匀涂布于模具上，加热干燥，冷却、切割，制得盐酸美金刚口腔膜剂。

7.根据权利要求6所述的方法，所述步骤（1）的溶剂为纯化水、乙醇或它们的混合物。