CN102600119A - 一种小儿对乙酰氨基酚组合物 - Google Patents

Abstract

一种小儿对乙酰氨基酚组合物，涉及药物制剂技术领域，该组合物包括如下成分：对乙酰氨基酚13-32％重量份，甘露醇32-40％重量份，明胶2-4％重量份，黄原胶0.2-1.0％重量份，中等取代度羟丙基-β-环糊精32-40％重量份，三氯蔗糖0.1-0.15％重量份，含有上述组合物制成的小儿对乙酰氨基酚冻干口腔崩解片，该冻干口腔崩解片组分简单，服用时无需用水，无需咀嚼，在人体口腔中崩解时间不超过2秒钟，起效快，肠道残留少，吸收充分，副作用低，口感好，特别适合婴幼儿患者服用。

Description

一种小儿对乙酰氨基酚组合物

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种小儿对乙酰氨基酚组合物及含有上述组合物制成的小儿对乙酰氨基酚冻干口腔崩解片及其制备方法。

背景技术

对乙酰氨基酚为乙酰苯胺类解热镇痛药。通过抑制环氧化酶，选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似；通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。目前在解热镇痛药物中认为首选药物应是对乙酰氨基酚，因为它的副作用小，疗效好，对乙酰氨基酚是全世界应用最广泛的药物之一，是国际医药市场上头号解热镇痛药，也是FDA推荐儿童使用的解热镇痛药物，同时也是我国原料药中产量最大的品种之一。

对乙酰氨基酚结构式如下：

目前对乙酰氨基酚常用的剂型：普通片、咀嚼片、缓释片、泡腾片、分散片、胶囊剂、颗粒剂、泡腾颗粒剂、糖浆剂、栓剂、滴剂、口腔崩解片(压制法制造)等。其中口服制剂多需要用水送服或片子硬度很大，这对于吞咽困难或取水不便的患者服用会有一定困难，特别是对于儿童患者服用很不方便，市场上销售的对乙酰氨基酚口腔崩解片是用多种辅料和崩解剂，利用传统压片机压制而成，其在人体口腔内的崩解时间最少需要30秒钟，而且口中有沙粒感，对儿童也不适宜，鉴于此，提出本发明。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种成分简单，制造方便，起效快的小儿对乙酰氨基酚组合物及利用该组合物制备的小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片及其制备方法。

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。

一种小儿对乙酰氨基酚组合物，该组合物的处方由主药和辅药构成，其特征在于：其中主药为对乙酰氨基酚，辅药包括骨架剂、成型剂、掩味剂、矫味剂，所述的骨架剂选用甘露醇，所述的成型剂选用明胶和黄原胶，所述的掩味剂选用中等取代度羟丙基-β-环糊精，所述的矫味剂选用三氯蔗糖，其中主药和辅药按重量份在处方总量中所占的比例为：

所述的组合物优选包括如下成分：

本发明的另一个目的是提供一种含有上述小儿对乙酰氨基酚组合物的小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片，该冻干口腔崩解片组分简单，服用时无需用水，无需咀嚼，在人体口腔中崩解时间不超过2秒钟，起效快，肠道残留少，吸收充分，副作用低，口感好，特别适合婴幼儿患者服用，其由如下重量份的成分制备而成：

所述的小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片，其优选由如下成分制备而成：

本发明的再一个目的是提供一种小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片的制备方法，该方法制备条件温和，易于控制，适合工业化大生产，

制备方法采用如下技术方案：

a)将处方量的中等取代度羟丙基-β-环糊精溶于处方用水总量的70％-80％的纯化水中，在搅拌状态下加热至55℃，缓慢加入处方量的对乙酰氨基酚，继续搅拌10小时，待中等取代度羟丙基-β-环糊精将对乙酰氨基酚包合之后，加入处方量的甘露醇、三氯蔗糖；

b)将处方量的明胶和黄原胶溶于处方用水量20％-30％的纯化水中，加热至完全溶解；

c)合并上述a、b两种溶液并搅拌均匀；

d)用碳酸氢钠调节PH值至5.5-6.5；

e)根据小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量移至盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻(冷冻温度为-20℃至-50℃)，抽真空干燥(干燥温度在+5℃至+20℃，真空度为0.1帕至20帕)，控制水分含量不超过1.0％；

f)待小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封；

g)将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿，并进行成品包装。

对于小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片的崩解速度和生物利用度我们制定了相关的检测方法：

1、崩解时限

按照崩解时限检查法(中国药典2010年版二部附录x A)，将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。

除另有规定外，取供试品6组(每组剂量均为500mg)，分别置上述吊篮的玻璃管中，加挡板，启动崩解仪进行检查，各片均应在1.1秒内全部崩解。

结果如下表：

剂量相等、不同对乙酰氨基酚片剂的崩解时间

2、生物利用度相关指标

8名男性健康志愿者，年龄(23±2)岁，身高(172±3)cm，体重(62.5±2)kg。受试者随机分配，在单次口服主药含量相同的实验制剂或参比制剂后，于服药前(0h)及服药后0.2，0.3，0.4，0.5，0.75，1，2，3，4，6，8，12h自肘静脉分别取血约0.5ml，置10ml肝素化离心管中，加入1.5ml色谱甲醇，漩涡震荡2min后高速离心(3000r/min)10min，分离上清液，吸取20μl进样，测定血浆中对乙酰氨基酚的浓度。

生物利用度相关指标参数见下表：

对乙酰氨基酚片受试制剂与参比制剂的药代动力学参数

从以上实验结果可以看出本发明小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片的崩解速度比对乙酰氨基酚普通片、传统压制法制造的对乙酰氨基酚口腔崩解片要快，且本发明小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片生物利用度相关指标与普通片、传统压制法制造的对乙酰氨基酚口腔崩解片无显著差异。

小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片所选择辅料均是适宜用于制备该片剂的辅料，根据研究对乙酰氨基酚的水溶性差，只有14g/L(20℃)，为提高其溶解性，所以在处方中添加中等取代度羟丙基-β-环糊精，用量为处方中对乙酰氨基酚质量的100％-300％。本处方中使用中等取代度羟丙基-β-环糊精，是因其具有溶血作用小，刺激轻微，在人体内几乎不发生代谢等优点，而且有利于提高药物的溶解度、稳定性和生物利用度，并能提高药剂的品质。

由于本发明小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片的主要为了满足儿童的用药需求，在处方中加入了矫味剂三氯蔗糖。在传统的生产应用中，阿斯巴甜滋味口感不错，但是易分解，不稳定；甜蜜素、糖精安全性受到一定程度的争议，且易产生后苦味。而三氯蔗糖甜味感非常接近蔗糖，对热、酸、碱十分稳定，安全性高。同时，三氯蔗糖不被龋齿病菌利用，能够减少口腔内病菌，产生的酸量以及链球菌细胞在牙齿表面的粘附，有效的起到抗龋齿作用，特别有益儿童牙齿健康；三氯蔗糖稳定性好，可以长期储存，并且在冷冻干燥过程中不会受到破坏，适合工业化应用。

该剂型有如下优点：

第一崩解迅速，药物起效快，本发明小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片在口中2秒钟内迅速崩解，利于药物迅速溶出，缩短溶出时间，加快吸收，使其快速发挥疗效。

第二药物吸收充分，本发明小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片在口腔中完全崩解，使药物的吸收更加充分，这样有利于提高药物的生物利用度。

第三服用方便，口感好，本发明小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其完全崩解，口内无异物感，由于其中加入适当矫味剂口感清凉味甜有利于儿童服药的顺应性。与液体制剂相比又有剂量准确的优势。

具体实施方式

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

实施例1

制备小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片，

处方：1000片量

制备工艺：

将处方量的中等取代度羟丙基-β-环糊精溶于处方用水总量的80％的纯化水中，在搅拌状态下加热至55℃，缓慢加入处方量的对乙酰氨基酚，继续搅拌10小时，待中等取代度羟丙基-β-环糊精将对乙酰氨基酚包合之后，加入处方量的甘露醇、三氯蔗糖，将处方量的明胶和黄原胶溶于处方用水量20％的纯化水中，加热至完全溶解，合并上述两种溶液并搅拌均匀，用碳酸氢钠调节PH值至5.5-6.5，根据小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量分装盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻，待小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封，取出后切割、包装。

实施例2

制备小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片，

处方：1000片量

制备工艺：

将处方量的中等取代度羟丙基-β-环糊精溶于处方用水总量的80％的纯化水中，在搅拌状态下加热至55℃，缓慢加入处方量的对乙酰氨基酚，继续搅拌10小时，待中等取代度羟丙基-β-环糊精将对乙酰氨基酚包合之后，加入处方量的甘露醇、三氯蔗糖，将处方量的明胶和黄原胶溶于处方用水量20％的纯化水中，加热至完全溶解，合并上述两种溶液并搅拌均匀，用碳酸氢钠调节PH值至5.5-6.5，根据小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量分装盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻，待小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封，取出后切割、包装。

实施例3

制备小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片，

处方：1000片量

制备工艺：

将处方量的中等取代度羟丙基-β-环糊精溶于处方用水总量的80％的纯化水中，在搅拌状态下加热至55℃，缓慢加入处方量的对乙酰氨基酚，继续搅拌10小时，待中等取代度羟丙基-β-环糊精将对乙酰氨基酚包合之后，加入处方量的甘露醇、三氯蔗糖，将处方量的明胶和黄原胶溶于处方用水量20％的纯化水中，加热至完全溶解，合并上述两种溶液并搅拌均匀，用碳酸氢钠调节PH值至5.5-6.5，根据小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量分装盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻，待小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封，取出后切割、包装。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (5)

1.一种小儿对乙酰氨基酚组合物，该组合物的处方由主药和辅药构成，其特征在于：其中主药为对乙酰氨基酚，辅药包括骨架剂、成型剂、掩味剂、矫味剂，所述的骨架剂选用甘露醇，所述的成型剂选用明胶和黄原胶，所述的掩味剂选用中等取代度羟丙基-β-环糊精，所述的矫味剂选用三氯蔗糖，其中主药和辅药按重量份在处方总量中所占的比例为：

2.根据权利要求1所述的一种小儿对乙酰氨基酚组合物，其特征在于：所述的组合物优选包括如下重量份的成分：

3.一种含有权利要求1所述的小儿对乙酰氨基酚组合物的小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片，其特征在于：所述的冻干口腔崩解片由如下重量份的成分制备而成：

4.根据权利要求3所述的小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片，其特征在于：其优选由如下重量份的成分制备而成：

5.一种小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片的制备方法，其特征在于：所述的制备方法采用如下技术方案：

a)将处方量的中等取代度羟丙基-β-环糊精溶于处方用水总量的70％-80％的纯化水中，在搅拌状态下加热至55℃，缓慢加入处方量的对乙酰氨基酚，继续搅拌10小时，待中等取代度羟丙基-β-环糊精将对乙酰氨基酚包合之后，加入处方量的甘露醇、三氯蔗糖；

b)将处方量的明胶和黄原胶溶于处方用水量20％-30％的纯化水中，加热至完全溶解；

c)合并上述a、b两种溶液并搅拌均匀；

d)用碳酸氢钠调节PH值至5.5-6.5；

e)根据小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量移至盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻(冷冻温度为-20℃至-50℃)，抽真空干燥(干燥温度在+5℃至+20℃，真空度为0.1帕至20帕)，控制水分含量不超过1.0％；

f)待小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封；

g)将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿，并进行成品包装。