CN102525978B - 小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物 - Google Patents

Abstract

一种小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物，涉及药物制剂技术领域，该组合物包括如下成分：阿莫西林克拉维酸钾(7∶1)24％重量份，甘露醇24％-72％重量份，明胶2％-4％重量份，黄原胶0.2％-1.0％重量份，三氯蔗糖0.1％-0.15％重量，还有上述组合物制成的小儿对乙酰氨基酚冻干口腔崩解片，该冻干口腔崩解片组分简单，服用时无需用水，无需咀嚼，在人体口腔中崩解时间不超过2秒钟，起效快，肠道残留少，吸收充分，副作用低，口感好，特别适合婴幼儿患者服用。再有该冻干制备方法用叔丁醇-水共溶剂作为溶媒，能够加快药物的升华周期，缩短冻干周期，增加阿莫西林溶解，增强药物稳定性，促进药物的结晶。

Description

小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物及含有上述组合物制成的小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片及其制备方法。

背景技术

阿莫西林克拉维酸钾适用于产β-内酰胺酶流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌所致的下呼吸道感染、中耳炎、鼻窦炎；产β-内酰胺酶金葡菌和产酶肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、克雷伯菌属所致的尿路和皮肤软组织感染等；亦可用于肠球菌所致的轻、中度感染。本品亦可用于上述细菌中不产酶菌株所致的上述各种感染。本品是由阿莫西林和克拉维酸钾配比组成的复方制剂，其中阿莫西林与氨苄西林的抗敏感微生物作用类似，主要作用在微生物的繁殖阶段，通过抑制细胞壁粘多肽的生物合成而起作用。克拉维酸钾具有青霉素类似的β-内酰胺结构，能通过阻断β-内酰胺酶的活性部位，使大部分细菌所产生的这些酶失活，尤其对临床重要的、通过质粒介导的β-内酰胺酶(这些酶通常与青霉素和头孢菌素的抗药性改变有关)作用更好。阿莫西林克拉维酸钾复方制剂在全球市场非常普及，尤其在抗感染治疗中应用十分广泛，市场占有率很高，是一个疗效好、副反应小的成熟品种。

阿莫西林&克拉维酸钾结构式如下：

目前对阿莫西林克拉维酸钾常用的剂型：普通片、干混悬剂、分散片、咀嚼片、颗粒剂、胶囊剂等。其中片剂是加压成型，崩解较慢，生物利用度较低，且部分患者吞服较困难，特别是对于儿童患者服用很不方便。口腔崩解片具有服用方便——不必用水送服，吸收快、生物利用度高，肠道残留少，副作用低，避免肝脏的首过效应，能够局部治疗的优点。而目前市场上还没有阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片上市，鉴于此，提出本发明。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种成分简单，制造方便，起效快的小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物及含有上述组合物制成的小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片及其制备方法。

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。

一种小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物，该组合物的处方由主药和辅药构成，其特征在于：其中主药为阿莫西林克拉维酸钾，辅药包括骨架剂、成型剂、矫味剂，所述的骨架剂选用甘露醇，所述的成型剂选用明胶和黄原胶，所述的矫味剂选用三氯蔗糖，其中主药和辅药按重量份在处方总量中所占的比例为：

本发明的另一个目的是提供一种含有上述小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物的小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片。该冻干口腔崩解片组分简单，服用时无需用水，无需咀嚼，在人体口腔中崩解时间不超过2秒钟，起效快，肠道残留少，吸收充分，副作用低，口感好，特别适合婴幼儿患者服用，其由如下重量份的成分制备而成：

所述小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片规格为60mg/片、120mg/片、170mg/片。

本发明的再一个目的是提供一种小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片的制备方法，该制备方法用叔丁醇-水共溶剂作为溶媒，能够加快药物的升华周期，缩短冻干周期，增加阿莫西林溶解，增强药物稳定性，促进药物的结晶。

为实现本发明的再一个目的，一种小儿布洛芬组合物冻干口腔崩解片的制备方法采用如下技术方案：

a)将处方量的阿莫西林克拉维酸钾溶于处方量的叔丁醇中，在常温下搅拌溶解，继续搅拌，制备溶液a；

b)将处方量的的甘露醇、三氯蔗糖溶于处方用纯化水总量70％-80％的纯化水中，制备溶液b；

c)再将处方量的明胶和黄原胶溶于处方用水量20％-30％的纯化水中，加热至完全溶解，制备溶液c；

d)合并上述b、c两种溶液成溶液d，并搅拌均匀，然后混合后的溶液冷却至5℃以下；

e)混合a、d两种溶液，并搅拌均匀，用碳酸氢钠调节pH值至6.0-6.5；

e)根据小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量移至盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻(冷冻温度为-20℃-50℃)，抽真空干燥(干燥温度在0℃-5℃，真空度在-0.09MPa以上)，控制水分含量不超过1.0％；

f)待小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封；

g)将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿，并进行成品包装。

针对小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片的崩解速度制定了相关的检测方法：

1、崩解时限

按照崩解时限检查法(中国药典2010年版二部附录xA)，将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。

除另有规定外，取供试品4组(每组剂量均为914mg)，分别置上述吊篮的玻璃管中，加挡板，启动崩解仪进行检查，各片均应在1.1秒内全部崩解。结果如下表所示。

剂量相等、不同阿莫西林克拉维酸钾片剂的崩解时间

按上述方法对本发明小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片和阿莫西林克拉维酸钾普通片对比测定，本发明均符合规定，阿莫西林克拉维酸钾普通片崩解时限不能合格，本发明小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片崩解时间远远短于阿莫西林克拉维酸钾普通片。

小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片在口腔中遇到唾液后可在2秒钟内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性。

小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片所选择辅料均是适宜用于制备该片剂的辅料。根据我们研究发现，阿莫西林克拉维酸钾的水溶性很差，我们在工艺中采用叔丁醇-水共溶剂作为溶媒，用叔丁醇溶解难溶于水的阿莫西林克拉维酸钾，用纯化水溶解其他辅料，然后两者以合适的比例进行混合，得到共同溶解水溶性与脂溶性物质的澄明共溶剂，使用该工艺具有多重优势。

第一由于叔丁醇的凝固点高，在常温下就可以冻结，与水混合后也可以在零下几度就能凝固；且叔丁醇蒸汽压高，蒸汽压高有利于升华，所以使用叔丁醇-水共溶剂做为溶媒能够缩短冻干时间，同时所得冻干产品仍保持多孔性。

第二叔丁醇与水能以任何比例混合，这样将难溶于水的药物溶于叔丁醇，能够增强药物的稳定性。

第三叔丁醇的加入会改变水的结晶状态，进而也会使溶在水中的药物结晶状态发生改变，提高凝固点，升华速度大大提高。

第四叔丁醇毒性低，且冻干后残留量很少，这就保证的药物使用的安全性。

由于本发明小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片的主要为了满足婴幼儿及儿童的用药需求，在处方中加入了矫味剂三氯蔗糖。在传统的生产应用中，阿斯巴甜滋味口感不错，但是易分解，不稳定；甜蜜素、糖精安全性受到一定程度的争议，且易产生后苦味；所谓的“蛋白糖”成分不一，安全性差，使用易造成糖精和甜蜜素超标；糖醇类甜味剂甜度低，使用成本高，且溶解吸热大于蔗糖，虽然易产生清凉感，但口味异于蔗糖的甜熟感。而三氯蔗糖甜味感非常接近蔗糖，对热、酸、碱十分稳定，安全性高。同时，三氯蔗糖不被龋齿病菌利用，能够减少口腔内病菌，产生的酸量以及链球菌细胞在牙齿表面的粘附，有效的起到抗龋齿作用，特别有益儿童牙齿健康；三氯蔗糖稳定性好，可以长期储存，并且在冷冻干燥过程中不会受到破坏；甜味纯正，与蔗糖甜味相似，不会像其他某些强力甜味剂那样会产生苦后感及异味；价格便宜，相同甜度下比蔗糖便宜，适合工业化应用。

本发明有如下有益效果：

第一崩解迅速，药物起效快。本发明小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片在口中2秒钟内迅速崩解，利于药物迅速溶出，缩短溶出时间，加快吸收，使其快速发挥疗效。

第二药物吸收充分。本发明小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片在口腔中完全崩解，能在口腔中就开始吸收，使药物的吸收更加充分，这样有利于提高药物的生物利用度。

第三服用方便，口感好。本发明小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其完全崩解，尤其适用于老人、小儿吞咽困难的病人及取水不便者服药，又由于其中加入适当矫味剂口感清凉味甜有利于儿童服药的依从性，解决婴幼儿服药难的问题。与液体制剂相比又有剂量准确的优势，本发明可保证药物的及时服用、剂量准确且疗效迅速。

第四避免肝脏的首过效应：由于本发明小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，因而起效快、首过效应小。

具体实施方式

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

实施例1

以120mg/片为例制备小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片，

处方：1000片量

制备工艺：

将处方量的阿莫西林克拉维酸钾溶于处方量的叔丁醇(溶液a)中，在常温下搅拌溶解，继续搅拌，将处方量的的甘露醇、三氯蔗糖溶于处方用纯化水总量70％-80％的纯化水(溶液b)中；再将处方量的明胶和黄原胶溶于处方用水量20％-30％的纯化水(溶液c)中，加热至完全溶解；合并上述b、c两种溶液成溶液d，并搅拌均匀，然后混合后的溶液冷却至5℃一下。混合a、d两种溶液，并搅拌均匀，用碳酸氢钠调节pH值至6.0-6.5。根据小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量移至盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻，抽真空干燥，控制水分含量不超过1.0％；待小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封；将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿，并进行成品包装。

实施例2

以120mg/片为例制备小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片，

处方：1000片量

将处方量的阿莫西林克拉维酸钾溶于处方量的叔丁醇(溶液a)中，在常温下搅拌溶解，继续搅拌，将处方量的的甘露醇、三氯蔗糖溶于处方用纯化水总量70％-80％的纯化水(溶液b)中；再将处方量的明胶和黄原胶溶于处方用水量20％-30％的纯化水(溶液c)中，加热至完全溶解；合并上述b、c两种溶液成溶液d，并搅拌均匀，然后混合后的溶液冷却至5℃一下。混合a、d两种溶液，并搅拌均匀，用碳酸氢钠调节pH值至6.0-6.5。根据小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量移至盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻，抽真空干燥，控制水分含量不超过1.0％；待小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封；将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿，并进行成品包装。

实施例3

以120mg/片为例制备小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片，

处方：1000片量

制备工艺：

将处方量的阿莫西林克拉维酸钾溶于处方量的叔丁醇(溶液a)中，在常温下搅拌溶解，继续搅拌，将处方量的的甘露醇、三氯蔗糖溶于处方用纯化水总量70％-80％的纯化水(溶液b)中；再将处方量的明胶和黄原胶溶于处方用水量20％-30％的纯化水(溶液c)中，加热至完全溶解；合并上述b、c两种溶液成溶液d，并搅拌均匀，然后混合后的溶液冷却至5℃一下。混合a、d两种溶液，并搅拌均匀，用碳酸氢钠调节pH值至6.0-6.5。根据小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量移至盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻，抽真空干燥，控制水分含量不超过1.0％；待小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封；将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿，并进行成品包装。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (4)

1.一种小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片，其特征在于：所述的冻干口腔崩解片由如下成分制备而成： 

上述组分量以1000片量计，120mg/片。 

2.一种小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片，其特征在于：所述的冻干口腔崩解片由如下成分制备而成： 

上述组分量以1000片量计，120mg/片。 

3.一种小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片，其特征在于：所述的冻干口腔崩解片由如下成分制备而成： 

上述组分量以1000片量计，120mg/片。 

4.一种权利要求1、2或3所述的小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片的制备方法，其特征在于： 

a)将处方量的阿莫西林克拉维酸钾溶于处方量的叔丁醇中，在常温下搅拌溶解，继续搅拌，制备溶液a； 

b)将处方量的甘露醇、三氯蔗糖溶于处方用纯化水总量70％-80％的纯化水中，制备溶液b； 

c)再将处方量的明胶和黄原胶溶于处方用纯化水量20％-30％的纯化水中，加热至完全溶解，制备溶液c； 

d)合并上述b、c两种溶液成溶液d，并搅拌均匀，然后混合后的溶液冷却至5℃以下； 

e)混合a、d两种溶液，并搅拌均匀，用碳酸氢钠调节pH值至6.0-6.5； 

f)根据小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量移至盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻，抽真空干燥，控制水分含量不超过1.0％； 

g)待小儿阿莫西林克拉维酸钾组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封； 

h)将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿，并进行成品包装。