CN102631336B - 小儿维生素k1组合物冻干口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片及其制备方法，涉及药品及药品的制备方法技术领域，该小儿维生素K1组合物包括如下组分及组分数量比：维生素K₁11％-20％重量份，甘露醇20％-33％重量份，明胶2％-4％重量份，中等取代度羟丙基-β-环糊精56％-60％重量份，三氯蔗糖0.1％-0.2％重量份，还有由上述组合物制成的小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片及其制备方法，该冻干口腔崩解片组分简单，服用时无需用水，无需咀嚼，在人体口腔中崩解时间不超过2秒钟，吸收快，生物利用度高，肠道残留少，副作用低，肝脏首过效应小，口感好，特别适合婴幼儿患者服用。

Description

小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片及其制备方法

技术领域：

本发明涉及药品及药品的制备方法技术领域，尤其涉及一种小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片及其制备方法。 

背景技术：

维生素K1化学名称为：2-甲基-3-(3，7，11，15-四甲基-2-十六碳烯基)-1，4-萘二酮。维生素K1为维生素类药物，是肝脏合成凝血因子所必需的物质。缺乏维生素K1可能会引起这些凝血因子合成障碍或异常，临床表现为具有出血倾向和凝血时间延长。维生素K1与血液凝固密切相关，维生素K1缺乏时，可引起肝脏对多种凝血因子的合成障碍，引起机体凝血时间延长和出血倾向，及时补充维生素K1可使凝血功能恢复。维生素K1还有直接的护肝与消炎作用，对于肝炎所致的黄疸和ALT升高者，能使胆红素水平下降，并达到降酶效果。维生素K1缺乏性出血是婴儿期最常见的出血性疾病。由维生素K1缺乏导致的颅内出血是我国婴儿第七位死亡原因。一份研究显示，我国婴儿出生时普遍缺乏维生素K1，有44.2％的婴儿存在亚临床表现。对于3个月内婴儿预防颅内出血的给药原则是在新生儿出生后当天开始口服维生素K1，每天2mg，连用3天；或出生后当天口服维生素K12mg，1周及1个月时各口服5mg，共3次；或出生后当天口服维生素K11-2mg，以后每周1次，每次1-2mg，直至婴儿3个月时。 

目前市售的口服维生素K1制剂为普通口服药物剂型，如片剂、胶囊剂等，对于许多有吞咽困难的患者，特别是儿童，尤其是新生婴儿，因其吞咽功能较弱，不方便服用这些固体剂型，容易产生由吞咽困难带来的危险后果。目前常见的市售维生素K1口服片剂为糖衣片，规格为10mg，对于新出生的婴儿服用存在剂量过大、吞咽困难等问题。临床上为降低给药剂量多将其掰开分成2.5mg/份后再使用，但容易造成给药剂量不准确等问题。 

发明内容：

本发明目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种服用时无需用水，无需咀嚼，在口腔中崩解速度快的小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片及其制备方法，该方法制备条件温和，易于控制，适合工业化大生产。该组合物成分简单：主药为维生素K1，还包含有骨架剂(甘露醇)，成型剂(明胶)，增溶、掩味剂(中等取代度羟丙基-β-环糊精)，矫味剂(三氯蔗糖)。 

为实现本发明目的，技术方案通过如下方式实现： 

一种小儿维生素K1组合物，其特征在于：该组合物包括如下组分及组分数量比： 

所述小儿维生素K1组合物各组分的优选组分数量比为： 

一种含有小儿维生素K1组合物的小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片，其特征在于，由如下组分及组分数量比制备而成： 

小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片各组分的优选组分数量比为： 

一种小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片的制备方法，其特征在于，该制备方法的具体步骤为： 

a)将组分量的中等取代度羟丙基-β-环糊精溶于组分用水总量的70％-80％的纯化水中，在搅拌状态下加热至55℃，缓慢加入组分量的维生素K1，继续搅拌10小时，待中等取代度羟丙基-β-环糊精将维生素K1包合之后，加入组分量的甘露醇、三氯蔗糖； 

b)将组分量的明胶溶于组分用水量20％-30％的纯化水中，加热至完全溶解； 

c)合并上述步骤a、步骤b得到的两种溶液并搅拌均匀； 

d)用碳酸氢钠调节PH值至5.5-6.5； 

e)根据小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量移至盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻(冷冻温度为-20℃--50℃)，抽真空干燥(冷冻温度为-20℃--50℃)，抽真空干燥(干燥温度在0℃-+5℃，真空度为0.1帕-20帕)，控制水分含量不超过1.0％； 

f)待小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封； 

g)将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿，并进行成品包装。 

所述中等取代度羟丙基-β-环糊精用量为处方中维生素K1质量的300％-500％。 

所述三氯蔗糖用量为处方中维生素K1质量的0.5％-1.8％。 

所述小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片规格为2mg/片或5mg/片。 

对于小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片的崩解速度我们制定了相关的检测方法： 

崩解时限 

按照崩解时限检查法(中国药典2010年版二部附录x A)，将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。 

除另有规定外，取供试品6组(每组剂量均为5mg)，分别置上述吊篮的玻璃管中，加挡板，启动崩解仪进行检查，各片均应在1.1秒内全部崩解。结果如下表： 

剂量相等、不同维生素K1片剂的崩解时间 

从以上实验结果可以看出本发明小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片的崩解速度比维生素K1普通片要快。 

本发明的优点： 

第一、药片崩解迅速，药物起效快。本发明小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片在口中2秒钟内迅速崩解，利于药物迅速溶出，缩短溶出时间，加快吸收，肝脏首过效应小，使其快速发挥疗效。 

第二、药物吸收充分。本发明小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片在口腔中完全崩解，使药物的吸收更加充分，这样有利于提高药物的生物利用度。 

第三、服用方便，口感好。本发明小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片 不必用水送服，唾液即可使其完全崩解，口内无异物感，由于其中加入适当矫味剂口感清凉味甜有利于儿童服药的顺应性。与液体制剂相比又有剂量准确的优势。 

小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片所选择辅料均是适宜用于制备该片剂的辅料。根据研究维生素K1在水中不溶，为提高其溶解性，所以在处方中添加中等取代度羟丙基-β-环糊精，用量为处方中维生素K1质量的300％-500％。本处方中使用中等取代度羟丙基-β-环糊精，是因其具有溶血作用小，刺激轻微，在人体内几乎不发生代谢等优点，而且有利于提高药物的溶解度、稳定性和生物利用度，并能提高药剂的品质。 

由于本发明小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片的主要为了满足儿童的用药需求，在处方中加入了矫味剂三氯蔗糖。在传统的生产应用中，阿斯巴甜滋味口感不错，但是易分解，不稳定；甜蜜素、糖精安全性受到一定程度的争议，且易产生后苦味。而三氯蔗糖甜味感非常接近蔗糖，对热、酸、碱十分稳定，安全性高。同时，三氯蔗糖不被龋齿病菌利用，能够减少口腔内病菌，产生的酸量以及链球菌细胞在牙齿表面的粘附，有效的起到抗龋齿作用，特别有益儿童牙齿健康；三氯蔗糖稳定性好，可以长期储存，并且在冷冻干燥过程中不会受到破坏，适合工业化应用。 

本发明小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片组分简单，服用时无需用水，无需咀嚼，在人体口腔中崩解时间不超过2秒钟，吸收快，生物利用度高，肠道残留少，副作用低，肝脏首过效应小，口感好，特别适合婴幼儿患者服用。 

具体实施方式：

为对本发明进行详细说明，下面结合具体实施例做进一步说明， 

实施例1 

处方：1000片量 

将处方量的中等取代度羟丙基-β-环糊精溶于处方用水总量的80％的纯化水中，在搅拌状态下加热至55℃，缓慢加入处方量的维生素K1，继续搅拌10小时，待中等取代度羟丙基-β-环糊精将对维生素K1包合之后，加入处方量的甘露醇、三氯蔗糖，将处方量的明胶溶于处方用水量20％的纯化水中，加热至完全溶解，合并上述两种溶液并搅拌均匀，用碳酸氢钠调节PH值至5.5-6.5，根据小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量分装盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻，待小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封，取出后切割、包装。 

实施例2 

处方：1000片量 

将处方量的中等取代度羟丙基-β-环糊精溶于处方用水总量的80％的纯化水中，在搅拌状态下加热至55℃，缓慢加入处方量的维生素K1，继续搅拌10小时，待中等取代度羟丙基-β-环糊精将维生素K1包合之后，加入处方量的甘露醇、三氯蔗糖，将处方量的明胶溶于处方用水量20％的纯化水中，加热至完全溶解，合并上述两种溶液并搅拌均匀，用碳酸氢钠调节PH值至5.5-6.5，根据小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量分装盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻， 待小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封，取出后切割、包装。 

实施例3 

处方：1000片量 

将处方量的中等取代度羟丙基-β-环糊精溶于处方用水总量的80％的纯化水中，在搅拌状态下加热至55℃，缓慢加入处方量的维生素K1，继续搅拌10小时，待中等取代度羟丙基-β-环糊精将维生素K1包合之后，加入处方量的甘露醇、三氯蔗糖，将处方量的明胶溶于处方用水量20％的纯化水中，加热至完全溶解，合并上述两种溶液并搅拌均匀，用碳酸氢钠调节PH值至5.5-6.5，根据小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量分装盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻，待小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封，取出后切割、包装。 

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。 

Claims (3)

1.一种小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片的制备方法，其特征在于，包括如下组分及组分数量比：

以上组分含量满足100％。

该制备方法的具体步骤为：

a)将组分量的中等取代度羟丙基-β-环糊精溶于组分用水总量的70％-80％的纯化水中，在搅拌状态下加热至55℃，缓慢加入组分量的维生素K1，继续搅拌10小时，待中等取代度羟丙基-β-环糊精将维生素K1包合之后，加入组分量的甘露醇、三氯蔗糖；

b)将组分量的明胶溶于组分用水量20％-30％的纯化水中，加热至完全溶解；

c)合并上述步骤a、步骤b得到的两种溶液并搅拌均匀；

d)用碳酸氢钠调节pH值至5.5-6.5；

e)根据小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量移至盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻，抽真空干燥，控制水分含量不超过1.0％；

f)待小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封；

g)将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿，并进行成品包装。

2.根据权利要求1所述的小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片的制备方法，其特征在于：所述中等取代度羟丙基-β-环糊精用量为处方中维生素K1质量的300％-500％。

3.根据权利要求1所述的小儿维生素K1组合物冻干口腔崩解片的制备方法，其特征在于：所述三氯蔗糖用量为处方中维生素K1质量的0.5％-1.8％。