CN102784125A - 头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片及其制备方法，涉及药品及药品的制备方法技术领域，主要解决现有技术中头孢他美酯制剂，疗效差，不适用于儿童，以及吞咽有困难的患者用药的问题，制备头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片各组分及各组分数量比为：头孢他美酯25%—50%重量份，甘露醇25%—50%重量份，明胶2%—4%重量份，三氯蔗糖0.1%—0.15%重量份，叔丁醇—水42%—67%重量份。按上述各组分量制备出头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片的制备工艺简单，组分简单，适用于儿童以及吞咽有困难的患者用药，具有崩解迅速，药物起效快，药物吸收充分，服用方便，口感好，避免肝脏的首过效应的优点。

Description

头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片及其制备方法

技术领域：

本发明涉及药品及药品的制备方法技术领域，尤其涉及一种头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片及其制备方法。

背景技术：

头孢他美酯化学名称为：（6R,7R）-3-甲基-7-[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚氨基）-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯盐酸盐。分子式为C20H25N5O7S2 ，分子量548.04。

盐酸头孢他美酯为第三代口服头孢菌素，具有广谱、高效耐酶、低毒等特点。口服后经肠壁酯酶作用水解成为有抗菌活性的头孢他美，对革兰阴性菌及阳性菌均有抗菌活性，对链球菌、淋球菌、粘膜布兰汉球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌及变形杆菌等均有较好抗菌作用。对多种β内酰胺酶稳定。敏感菌所致的肺炎、急性支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、尿路感染及妇产科、外科、耳鼻咽喉科和口腔科等感染。

CN1319533C公开了一种盐酸头孢他美酯分散片及其制备方法，制备方法采用沸腾制粒工艺，同时加入辅料混合压制成片；CN101732260A公开了一种盐酸头孢他美酯的颗粒剂及其制备方法，由盐酸头孢他美酯细颗粒和药学上可接受的辅料制成；CN10612138B公开了一种盐酸头孢他美酯胶囊及其制备方法，其内容物由59%有效活性成分、10-15%崩解剂、1-3%增溶剂、20-28%填充剂、2-3%润滑剂组成；然而上述传统的方法制备的盐酸头孢他美酯制剂生物利用度低，稳定性差。

目前市面上头孢他美酯制剂有片剂、干混悬剂、胶囊等剂型。常规剂型如片剂和胶囊剂等不适合儿童、老年患者和吞咽困难的病人服用，使患者对用药产生抗拒性，降低了患者临床用药的依从性。

所以目前仍缺少并迫切需要这样一种头孢他美酯制剂，它的制备工艺简单、组分简单。口服吸收率高，服用方便、味道好，特别适用于儿童、老年、卧床不起、严重伤残病人，以及吞咽有困难的患者用药。

发明内容：

本发明目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种服用时无需用水，无需咀嚼，在口腔中崩解速度快的头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片及其制备方法，提高了头孢他美酯的生物利用度。该方法制备条件温和，易于控制，适合工业化大生产。

为实现本发明目的，技术方案通过如下方式实现：

一种头孢他美酯组合物，该组合物的处方由主药和辅药构成，其中主药为头孢他美酯，辅药包括骨架剂、成型剂、矫味剂，所述的骨架剂选用甘露醇，所述的成型剂选用明胶，所述的矫味剂选用三氯蔗糖，其特征在于，该组合物包括如下组分及组分数量比：

所述头孢他美酯组合物各组分的优选组分数量比为：

本发明的另一个目的是提供一种含有上述头孢他美酯组合物的头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片。该冻干口腔崩解片组分简单，服用时无需用水，无需咀嚼，在人体口腔中崩解时间不超过2秒钟，起效快，肠道残留量少，吸收充分，副作用低，口感好，特别适合婴幼儿患者服用，其有以下重量份的成分制备而成：

制备头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片各组分的优选组分数量比为：

本发明的再一个目的是提供一种头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片的制备方法，该制备方法用叔丁醇-水共溶剂作为溶媒，能够加快药物的升华速度，缩短冻干周期，增加溶解性、稳定性，促进药物的结晶。

为实现本发明的再一个目的，一种头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片的制备方法采用如下技术方案：

a）将处方量的头孢他美酯溶于处方量的叔丁醇中，在常温下搅拌溶解，继续搅拌，制备溶液a；

b）将处方量的甘露醇、三氯蔗糖溶于处方用纯水总量70%-80%的纯化水中，制备溶液b；

c）再将处方量的明胶和黄原胶溶于处方用水量20%-30%的纯化水中，加热至完全溶解，制备溶液c；

d）合并上述步骤a、步骤b得到的两种溶液成溶液d，并搅拌均匀，然后混合后的溶液冷却至5℃以下；

e）混合a、d两种溶液，并搅拌均匀，用碳酸氢钠调节pH值至6.0-6.5；

f）根据头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并的药液按装量移至盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻，（冷冻温度为-20℃--50℃），抽真空干燥（干燥温度在0℃-5℃，真空度在-0.09MPa以上），控制水分含量不超过1.0%；

g）待头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻箱中密封；

h）将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿，并进行成品包装。

所述的头孢他美酯组合物的头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片，其特征在于，所述的头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片规格为250mg/片。

针对头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片的崩解速度制定了相关的监测方法：

崩解时限

按照崩解时限检查法（中国药典2010年版二部附录ⅹA），将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml 烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm 处。

除另有规定外，取供试品 6组（每组剂量均为250mg），分别置上述吊篮的玻璃管中，加挡板，启动崩解仪进行检查，各片均应在1.1秒内全部崩解。结果如下表：

剂量相等、不同头孢他美酯片剂的崩解时间及药物达峰浓度

从以上实验结果可以看出本发明头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片的崩解速度比头孢他美酯普通片要快。

头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片在口腔中遇到唾液后可在两秒内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽、对口腔黏膜无刺激性。

头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片所选辅料均是适宜制备该片剂的辅料，由于头孢他美酯的水溶性很差，我们在工艺中采用叔丁醇-水共溶剂作为溶媒，用叔丁醇溶解难溶于水的头孢他美酯，用纯化水溶解其他辅料，然后两者以合适的比例进行混合，得到共同溶解水溶性与脂溶性物质的澄明共溶剂，使用该工艺具有多重优势。

第一，叔丁醇凝固点高，在常温下就可冻结，与水混合后也可以，在零下几度就能凝固；且叔丁醇蒸汽压高，有利于升华，所以使用叔丁醇-水共溶剂作为溶媒能够缩短冻干时间，同时所得冻干产品仍保持多孔性。

第二，叔丁醇与水能以任何比例混合，这样将难溶于水的药物溶于叔丁醇，能够增强药物的稳定性。

第三，叔丁醇的加入会改变水的结晶状态，进而也会使溶在水中的药物结晶状态发生改变，提高凝固点，升华速度大大提高。

第四，叔丁醇毒性低，且冻干后残留量少，这就保证用药的安全性。

由于本发明头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片的主要为了满足儿童的用药需求，在处方中加入了矫味剂三氯蔗糖。在传统的生产应用中，阿斯巴甜滋味口感不错，但是易分解，不稳定；甜蜜素、糖精安全性受到一定程度的争议，且易产生后苦味。而三氯蔗糖甜味感非常接近蔗糖，对热、酸、碱十分稳定，安全性高。同时，三氯蔗糖不被龋齿病菌利用，能够减少口腔内病菌，产生的酸量以及链球菌细胞在牙齿表面的粘附，有效的起到抗龋齿作用，特别有益儿童牙齿健康；三氯蔗糖稳定性好，可以长期储存，并且在冷冻干燥过程中不会受到破坏，适合工业化应用。

本发明的优点：

第一、药片崩解迅速，药物起效快。本发明头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片在口中2秒钟内迅速崩解，利于药物迅速溶出，缩短溶出时间，加快吸收，肝脏首过效应小，使其快速发挥疗效。

第二、药物吸收充分。本发明头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片在口腔中完全崩解，使药物的吸收更加充分，这样有利于提高药物的生物利用度。

第三、服用方便，口感好。本发明头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其完全崩解，口内无异物感，由于其中加入适当矫味剂口感清凉味甜有利于儿童服药的顺应性。与液体制剂相比又有剂量准确的优势。

第四、避免肝脏的首过效应：由于本发明头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，因而起效快、首过效应小。

具体实施方式：

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

实施例1

处方：1000片量

将处方量的头孢他美酯溶于处方量的叔丁醇（溶液a中），在常温下搅拌溶解，继续搅拌，将处方量的甘露醇、三氯蔗糖溶于处方用纯化水总量70%-80%的纯化水（溶液b）中；再将处方量的明胶溶于处方用水量20%-30%的纯化水（溶液c）中，加热至完全溶解；合并上述b、c两种溶液呈溶液d，并搅拌均匀，然后混合后的溶液冷却至5℃以下。混合a、d两种溶液，并搅拌均匀，用碳酸氢钠调节pH至5.5—6.5，根据头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量分装盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻，待头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封，取出后切割、包装。

实施例2

处方：1000片量

将处方量的头孢他美酯溶于处方量的叔丁醇（溶液a中），在常温下搅拌溶解，继续搅拌，将处方量的甘露醇、三氯蔗糖溶于处方用纯化水总量70%-80%的纯化水（溶液b）中；再将处方量的明胶溶于处方用水量20%-30%的纯化水（溶液c）中，加热至完全溶解；合并上述b、c两种溶液呈溶液d，并搅拌均匀，然后混合后的溶液冷却至5℃以下。混合a、d两种溶液，并搅拌均匀，用碳酸氢钠调节pH至5.5—6.5，根据头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量分装盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻，待头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封，取出后切割、包装。

实施例3

处方：1000片量

将处方量的头孢他美酯溶于处方量的叔丁醇（溶液a中），在常温下搅拌溶解，继续搅拌，将处方量的甘露醇、三氯蔗糖溶于处方用纯化水总量70%-80%的纯化水（溶液b）中；再将处方量的明胶溶于处方用水量20%-30%的纯化水（溶液c）中，加热至完全溶解；合并上述b、c两种溶液呈溶液d，并搅拌均匀，然后混合后的溶液冷却至5℃以下。混合a、d两种溶液，并搅拌均匀，用碳酸氢钠调节pH至5.5—6.5，根据头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量分装盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻，待头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封，取出后切割、包装。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (6)

1.一种头孢他美酯组合物，其特征在于，该组合物包括如下组分及组分数量比：

2.根据权利要求1所述的头孢他美酯组合物，其特征在于，所述头孢他美酯组合物各组分的优选组分数量比为：

3.一种含有权利要求1所述组合物的头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片，其特征在于，由如下组分及组分数量比制备而成：

4.根据权利要求3所述的头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片，其特征在于，制备头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片各组分的优选组分数量比为：

5.一种权利要求3所述头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片的制备方法，其特征在于，该制备方法的具体步骤为：

a）将处方量的头孢他美酯溶于处方量的叔丁醇中，在常温下搅拌溶解，继续搅拌，制备溶液a；

b）将处方量的甘露醇、三氯蔗糖溶于处方用纯水总量70%-80%的纯化水中，制备溶液b；

c）再将处方量的明胶和黄原胶溶于处方用水量20%-30%的纯化水中，加热至完全溶解，制备溶液c；

d）合并上述步骤a、步骤b得到的两种溶液成溶液d，并搅拌均匀，然后混合后的溶液冷却至5℃以下；

e）混合a、d两种溶液，并搅拌均匀，用碳酸氢钠调节pH值至6.0-6.5；

f）根据头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并的药液按装量移至盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻、抽真空干燥，控制水分含量不超过1.0%；

g）待头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻箱中密封；

h）将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿，并进行成品包装。

6.根据权利要求5所述的头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片的制备方法，其特征在于：所述头孢他美酯组合物冻干口腔崩解片规格为250mg/片。