CN106821957A

CN106821957A - 一种制备左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的方法

Info

Publication number: CN106821957A
Application number: CN201510901959.7A
Authority: CN
Inventors: 叶雷
Original assignee: Chongqing Runze Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chongqing Runze Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-12-07
Filing date: 2015-12-07
Publication date: 2017-06-13

Abstract

一种左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的制备方法，以成膜材料、增塑剂、填充剂、唾液刺激剂、矫味剂以及左旋奥拉西坦为原料，用药膜涂膜干燥机涂布、干燥、剥离制得；本发明使用药膜涂膜机制备左旋奥拉西坦口腔分散膜剂，并严格控制口腔分散膜剂的厚度、涂布速度以及干燥温度，从而稳定了工艺，保证了产品的质量，使得本发明的脆性、崩解时限以及溶化时间等方面更利于临床应用。

Description

一种制备左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的方法

技术领域

本发明涉及左旋奥拉西坦，具体涉及一种制备左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的方法。

背景技术

奥拉西坦(Oxiracetam)为新一代脑代谢改善药，吡咯烷酮类(环GABOB)衍生物，吡拉西坦类似物，可促进磷酰胆碱和邻酰乙醇胺合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用，改善智力和记忆。对脑血管病、脑损伤、脑瘤(术后)、颅内感染、痴呆、脑变性疾病等具有良好疗效。适用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。奥拉西坦由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市，对记忆尤其是思维的集中比吡拉西坦更好，且毒性较小，研究表明其左旋体(结构如下)的疗效更好，

CN104069074A公开了一种奥拉西坦注射冻干制剂，该制剂为先将奥拉西坦形成一定浓度的水溶液，然后加入乙醇冻干制得；该冻干制剂基本不含辅料，复溶迅速、质量好、贮存稳定。该类制剂直接注入组织或血管，无吸收过程或吸收过程很短，因而血液浓度可迅速到达高峰发挥作用；但是其研制和生产过程复杂，由于注射剂要求无菌无热原，生产过程严格，步骤较多需要较高的设备条件，而且注射剂中药物一般均以分子状态微米级的固体小粒子分散在水中，分散度很大，且要经过高温灭菌往往产生药物水解、氧化、固体粒子聚结变大等稳定性问题。同时由于注射剂直接迅速进入人体，无人体正常生理屏障的保护，因此若剂量不当或注射过快，或药品质量存在问题，均有可能给患者带来危害，甚至造成无法挽回的后果。此外注射疼痛、不能由患者自己给药、注射局部产生硬结以及静脉注射引起血管炎症都是临床应用时存在的问题。

CN101732251A公开了一种奥拉西坦脂质体，由奥拉西坦、磷脂、胆固醇、吐温80以及适量的渗透压调节剂和缓冲溶液制得；该脂质体稳定性好、包封率高、毒副作用小；但是脂质体制备工艺复杂，不适合大规模生产；更为重要的是脂质体在人体内的疗效还有待进一步研究，目前国内鲜有脂质体制剂用于临床。

CN103494790A公开了一种奥拉西坦胶囊，由木糖醇、润滑剂和结晶形式的奥拉西坦制得；制得的奥拉西坦胶囊质量稳定性显著提高、制备工艺简单、生产成本降低。CN104739796A公开了一种奥拉西坦片剂，由一定量的奥拉西坦、填充剂、崩解剂、黏合剂和润滑剂制得；该片剂服用，携带，运输和贮存都比较方便。然而实际临床中，胶囊剂、片剂时常发生呛咳事件，而且智力低下的患者以老年人居多，这类病人常常对于药物吞咽困难，服用奥拉西坦胶囊剂、片剂十分不便。

CN1555794A公开了一种奥拉西坦分散片，由奥拉西坦,崩解剂,润滑剂及助流剂和粘合剂制得，该药口服后能迅速地崩解成均匀分散的细微颗粒,有利于药物溶出吸收；服用方便,可加水分散后口服,也可将其含于口中吮服或吞服。口服分散片同样存在呛咳的问题，而吮服分散片，其起效十分缓慢，而且存在砂砾感及苦味，不利于服用。

102670527A公开了一种左旋奥拉西坦冻干粉针的制备工艺，采用左旋奥拉西坦、赋形剂、抗粘剂和pH调节剂制得。冻干粉针需要大型设备，在非常严苛的环境下生产，其应用受到一定程度的限制。

口腔膜剂是一种近年来在国外日益广泛应用的口服固体速释新剂型，由于其具有无需饮水,可以在口腔迅速溶解的独特之处,使其具备了多种优势,尤其适用于老年患者。尽管口腔膜剂具有很多优势，但其成膜材料与制剂技术的限制而导致载药量低，崩解时间与抗张立强度不易控制，且多数时候需要掩味等问题，制约了口腔膜剂的发展与应用。

发明内容

为了克服现有技术的缺点，本发明提供一种制备左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的方法,该方法制备工艺简单，适合工业化生产，制备得到的膜剂在舌上粘附后不易吐出，适合老人服用。

除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份。

本发明的目的是这样实现的：

一种左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的制备方法，采用如下步骤：

1)将成膜材料用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2)将增塑剂、填充剂、唾液刺激剂、矫味剂用无水乙醇分散均匀成分散液；

3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入左旋奥拉西坦，分散均匀，然后静置脱去气泡；

4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布、干燥、剥离即得。

上述步骤1)、步骤2)中无水乙醇的用量根据实际情况由本领域普通技术人员确定。

根据本发明的一个实施方案，上述成膜材料为包含丙烯酸酯和至少另一种高分子成膜材料；上述另一种高分子成膜材料选自羟丙基甲基纤维素、支链淀粉、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮-乙酸乙烯或普鲁兰多糖。

根据本发明的一个实施方案，上述增塑剂选自甘油、丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、三乙酸甘油酯、PEG400和PEG600中的一种或几种组合。

根据本发明的一个实施方案，上述填充剂选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合。

根据本发明的一个实施方案，上述矫味剂选自木糖醇、山梨醇、阿斯巴甜中的一种或几种组合。

根据本发明的一个实施方案，上述唾液刺激剂选自苹果酸、柠檬酸、乳酸、抗坏血酸中的一种或几种组合。

发明人在研发过程中发现，制备的左旋奥拉西坦膜剂质量不稳定，容易出现质软、成膜性能差、难以脱模等问题。

根据本发明的一个实施方案，

1)将30-72份的成膜材料用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2)将5-20份的增塑剂、5-25份填充剂、2-5份唾液刺激剂和1-3份矫味剂用无水乙醇分散均匀成分散液；

3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入1-23份的左旋奥拉西坦，分散均匀，然后静置脱去气泡；

为了增强患者适应性，并合理控制本发明的崩解时限，本发明左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的厚度为80～120μm。

为了进一步提高本发明左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的质量，上述药膜干燥机的涂布速度为50-80cm/min,干燥温度为65-85℃。

根据本发明的一个实施方案，上述成膜材料为包含丙烯酸酯和至少另一种高分子成膜材料；所述另一种高分子成膜材料选自羟丙基甲基纤维素、支链淀粉、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮-乙酸乙烯或普鲁兰多糖，其中羟丙基甲基纤维素、支链淀粉、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮-乙酸乙烯或普鲁兰多糖的用量分别为：5份～37份、10～15份、3～15份、1～5份、10～18份、5～20份。

根据本发明的一个实施方案，

1)将40-60份的成膜材料(丙烯酸酯和羟丙基甲基纤维素组合而成，其中羟丙甲基纤维素用量为10份～35份)用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2)将15-20份的增塑剂(甘油、丙二醇或枸橼酸三乙酯)、10-20份的填充剂(微晶纤维素或低取代羟丙基纤维素)、2-4份唾液刺激剂(苹果酸、柠檬酸或抗坏血酸)和1-3份矫味剂(木糖醇或山梨醇)用无水乙醇分散均匀成分散液；

3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入5-18份的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；

4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为60-80cm/min,然后以65-85℃干燥，剥离即得。

根据本发明的一个实施方案，

1)将35-60份的成膜材料(丙烯酸酯和支链淀粉组合而成，其中支链淀粉用量为12份～15份)用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2)将10-20份的增塑剂(丙二醇或三乙酸甘油酯)、10-20份的填充剂(低取代羟丙基纤维素或预胶化淀粉)、2-4份唾液刺激剂(苹果酸或乳酸)和1-3份矫味剂(木糖醇或阿斯巴甜)用无水乙醇分散均匀成分散液；

3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入3-15份的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；

4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为60-80cm/min,然后以70-82℃干燥，剥离即得。

根据本发明的一个实施方案，

1)将50-70份的成膜材料(丙烯酸酯和海藻酸钠组合而成，其中海藻酸钠用量为8份～15份)用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2)将8-20份的增塑剂(甘油或三乙酸甘油酯)、10-20份的填充剂(低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠)、2-3份唾液刺激剂(苹果酸或柠檬酸)和1-3份矫味剂(山梨醇或阿斯巴甜)用无水乙醇分散均匀成分散液；

3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入8-20份的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；

4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为60-78cm/min,然后以70-85℃干燥，剥离即得。

根据本发明的一个实施方案，

1)将45-60份的成膜材料(丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素和普鲁兰多糖组合而成，其中羟丙甲基纤维素用量为5份～20份，普鲁兰多糖用量为5～15份)用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2)将10-20份的增塑剂(丙二醇或枸橼酸三乙酯)、10-20份的填充剂(微晶纤维素或交联羧甲基纤维素钠)、2-3份唾液刺激剂(乳酸或柠檬酸)和1-3份矫味剂(木糖醇或阿斯巴甜)用无水乙醇分散均匀成分散液；

3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入5-15份的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；

4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为60-75cm/min,然后以70-85℃干燥，剥离即得。

根据本发明的一个实施方案，

1)将45-65份的成膜材料(丙烯酸酯、海藻酸钠和聚维酮-乙酸乙烯组合而成，其中海藻酸钠用量为3份～10份，聚维酮-乙酸乙烯用量为15～18份)用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2)将15-20份的增塑剂(邻苯二甲酸二丁酯或三乙酸甘油酯)、12-20份的填充剂(微晶纤维素或预胶化淀粉)、2-3份唾液刺激剂(柠檬酸或乳酸)和1-3份矫味剂(木糖醇或山梨醇)用无水乙醇分散均匀成分散液；

3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入6-15份的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；

4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为50-80cm/min,然后以65-85℃干燥，剥离即得。

根据本发明的一个实施方案，

1)将45-60份的成膜材料(丙烯酸酯、支链淀粉和海藻酸钠组合而成，其中支链淀粉用量为12份～15份，海藻酸钠用量为3份～10份)用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2)将10-20份的增塑剂(甘油或邻苯二甲酸二丁酯)、5-20份的填充剂(预胶化淀粉或交联羧甲基纤维素钠)、2-3份唾液刺激剂(苹果酸或乳酸)和1-3份矫味剂(木糖醇或阿斯巴甜)用无水乙醇分散均匀成分散液；

本发明具有以下有益效果：

本发明选择特定量的左旋奥拉西坦、成膜材料、填充剂、增塑剂与唾液刺激剂以及矫味剂进行组合，并精心选择丙烯酸酯和至少另一种高分子材料(羟丙基甲基纤维素、支链淀粉、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮-乙酸乙烯或普鲁兰多糖)形成复合膜材，从而解决了左旋奥拉西坦口腔分散膜剂容易出现质软、成膜性能差、难以脱模等技术问题，从而提高了产品质量；同时改善了口感，促进了口腔黏膜的吸收。

本发明使用药膜涂膜机制备左旋奥拉西坦口腔分散膜剂，并严格控制口腔分散膜剂的厚度、涂布速度以及干燥温度，从而稳定了工艺，保证了产品的质量，使得本发明的脆性、崩解时限以及溶化时间等方面更利于临床应用。

本发明通过特定的复合膜材，增塑剂与填充剂的组合，从而解决了制备的左旋奥拉西坦口腔分散膜剂机械性能不好、崩解时间长、口腔分散膜剂有脆性，容易断裂等技术问题，制得的左旋奥拉西坦口腔分散膜剂，在口腔内用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用药，用药方便；且在舌上粘附后不易吐出，适合吞咽困难的患者，而且通过黏膜吸收，避免了首过消除效应，提高了生物利用度，减少了药用剂量，从而降低了药物副作用。

实施例

为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

本发明所用原料与试剂均为市售产品。本发明所用药膜涂膜干燥机为市售产品，也可以参照CN 201668734U自制，药膜涂膜干燥机由主箱体、副箱体、蠕动泵、平板刮刀、主辊筒、副辊筒、传送带、加热电板、吸风机和收卷机构组成。其作用原理为药物浆液由蠕动泵加在传送带上，传送带在电机的带动下，环绕主箱体运转，平板刮刀将传送带上的药液挂成薄膜，加热电板空气加热，而吸风机将主箱体内的空气抽走，使空气在主箱体内流动，将药液的溶剂挥去，干燥成型，收卷机构收集成型的药膜。

实施例1

左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的制备，采用如下步骤：

1)将60g成膜材料(丙烯酸酯和羟丙基甲基纤维素组合，其中羟丙甲基纤维素用量为30g)用80mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2)将15g甘油、20g微晶纤维素、4g苹果酸和2g山梨醇用50mL无水乙醇分散均匀成分散液；

3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入5g左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；

4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为50cm/min,然后以65-68℃干燥，剥离即得。

实施例2

左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的制备，采用如下步骤：

1)将40g的成膜材料(丙烯酸酯和羟丙基甲基纤维素组合，其中羟丙甲基纤维素用量为10g)用50mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2)将20g丙二醇、20g低取代羟丙基纤维素、2g柠檬酸和1g木糖醇用60mL无水乙醇分散均匀成分散液；

3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入18g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；

4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为80cm/min,然后以70-72℃干燥，剥离即得。

实施例3

左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的制备，采用如下步骤：

1)将50g的成膜材料(丙烯酸酯和羟丙基甲基纤维素组合，其中羟丙甲基纤维素用量为20g)用50mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2)将15g枸橼酸三乙酯、20g微晶纤维素、3g抗坏血酸和1g山梨醇用40mL无水乙醇分散均匀成分散液；

3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；

4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为70cm/min,然后以80-85℃干燥，剥离即得。

实施例4

左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的制备，采用如下步骤：

1)将60g的成膜材料(丙烯酸酯和支链淀粉组合，其中支链淀粉用量为15g)用80mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2)将15g丙二醇、10g低取代羟丙基纤维素、4g苹果酸和3g阿斯巴甜用30mL无水乙醇分散均匀成分散液；

3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入15g左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；

4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为65cm/min,然后以70-72℃干燥，剥离即得。

实施例5

左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的制备，采用如下步骤：

1)将35g的成膜材料(丙烯酸酯和支链淀粉组合，其中支链淀粉用量为12g)用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2)将20g三乙酸甘油酯、20g预胶化淀粉、2g乳酸和1g木糖醇用60mL无水乙醇分散均匀成分散液；

4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为70cm/min,然后以75-78℃干燥，剥离即得。

实施例6

左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的制备，采用如下步骤：

1)将50g的成膜材料(丙烯酸酯和支链淀粉组合，其中支链淀粉用量为13g)用55mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2)将18g三乙酸甘油酯、20g预胶化淀粉、3g苹果酸和2g木糖醇用45mL无水乙醇分散均匀成分散液；

3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入12g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；

4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为80cm/min,然后以80-82℃干燥，剥离即得。

实施例7

左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的制备，采用如下步骤：

1)将70g的成膜材料(丙烯酸酯和海藻酸钠组合，其中海藻酸钠用量为15g)用80mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2)将10g甘油、15g低取代羟丙基纤维素、3g苹果酸和1g山梨醇用30mL无水乙醇分散均匀成分散液；

3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入8g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；

4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为65cm/min,然后以75-78℃干燥，剥离即得。

实施例8

左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的制备，采用如下步骤：

1)将50g的成膜材料(丙烯酸酯和海藻酸钠组合，其中海藻酸钠用量为8g)用65mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2)将20g三乙酸甘油酯、12g联羧甲基纤维素钠、2g柠檬酸和2g山梨醇用50mL无水乙醇分散均匀成分散液；

4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为70cm/min,然后以70-72℃干燥，剥离即得。

实施例9

左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的制备，采用如下步骤：

1)将60g的成膜材料(丙烯酸酯和海藻酸钠组合，其中海藻酸钠用量为12g)用65mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2)将15g甘油、10g低取代羟丙基纤维素、4g苹果酸和3g矫味剂用35mL无水乙醇分散均匀成分散液；

4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为78cm/min,然后以82-85℃干燥，剥离即得。

实施例10

左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的制备，采用如下步骤：

1)将45g的成膜材料(丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素和普鲁兰多糖组合，其中羟丙甲基纤维素用量为5g，普鲁兰多糖用量为5g)用50mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2)将15g丙二醇、20g微晶纤维素、3g乳酸和2g木糖醇用50mL无水乙醇分散均匀成分散液；

3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入10g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；

4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为60cm/min,然后以82-85℃干燥，剥离即得。

实施例11

左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的制备，采用如下步骤：

1)将60g的成膜材料(丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素和普鲁兰多糖组合，其中羟丙甲基纤维素用量为20g，普鲁兰多糖用量为15g)用80mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2)将15g枸橼酸三乙酯、15g交联羧甲基纤维素钠、3g柠檬酸和3g阿巴斯甜用20mL无水乙醇分散均匀成分散液；

4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为75cm/min,然后以70-72℃干燥，剥离即得。

实施例12

左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的制备，采用如下步骤：

1)将50g的成膜材料(丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素和普鲁兰多糖组合，其中羟丙甲基纤维素用量为10g，普鲁兰多糖用量为10g)用65mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2)将15g丙二醇、20g微晶纤维素、2g柠檬酸和1g木糖醇用50mL无水乙醇分散均匀成分散液；

实施例13

左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的制备，采用如下步骤：

1)将45g的成膜材料(丙烯酸酯、海藻酸钠和聚维酮-乙酸乙烯组合，其中海藻酸钠用量为3g，聚维酮-乙酸乙烯用量为15g)用50mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2)将20g邻苯二甲酸二丁酯、20g微晶纤维素、2g乳酸和2g木糖醇用50mL无水乙醇分散均匀成分散液；

4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为80cm/min,然后以82-85℃干燥，剥离即得。

实施例14

左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的制备，采用如下步骤：

1)将65g的成膜材料(丙烯酸酯、海藻酸钠和聚维酮-乙酸乙烯组合，其中海藻酸钠用量为10g，聚维酮-乙酸乙烯用量为18g)用70mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2)将15g三乙酸甘油酯、10g预胶化淀粉、3g柠檬酸和3g山梨醇用40mL无水乙醇分散均匀成分散液；

实施例15

左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的制备，采用如下步骤：

1)将50g的成膜材料(丙烯酸酯、海藻酸钠和聚维酮-乙酸乙烯组合，其中海藻酸钠用量为8g，聚维酮-乙酸乙烯用量为16g)用50mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2)将18g邻苯二甲酸二丁酯、20g预胶化淀粉、2g柠檬酸和1g木糖醇用50mL无水乙醇分散均匀成分散液；

4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为70cm/min,然后以73-75℃干燥，剥离即得。

实施例16

左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的制备，采用如下步骤：

1)将45g的成膜材料(丙烯酸酯、支链淀粉和海藻酸钠组合，其中支链淀粉用量为12g，海藻酸钠用量为3g)用50mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2)将15g邻苯二甲酸二丁酯、20g交联羧甲基纤维素钠、2g苹果酸和3g木糖醇用40mL无水乙醇分散均匀成分散液；

4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为50cm/min,然后以65-67℃干燥，剥离即得。

实施例17

左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的制备，采用如下步骤：

1)将60g的成膜材料(丙烯酸酯、支链淀粉和海藻酸钠组合，其中支链淀粉用量为15g，海藻酸钠用量为10g)用70mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2)将20g甘油、10g预胶化淀粉、3g乳酸和3g阿斯巴甜用40mL无水乙醇分散均匀成分散液；

4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为80cm/min,然后以83-85℃干燥，剥离即得。

实施例18

左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的制备，采用如下步骤：

1)将50g的成膜材料(丙烯酸酯、支链淀粉和海藻酸钠组合，其中支链淀粉用量为13g，海藻酸钠用量为7g)用55mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2)将15g甘油、20g交联羧甲基纤维素钠、2g乳酸和3g阿斯巴甜用45mL无水乙醇分散均匀成分散液；

实施例19

左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的制备，采用如下步骤：

1)将50g的丙烯酸酯用55mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

实施例20

左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的制备，采用如下步骤：

1)将50g的成膜材料(羟丙甲基纤维素、支链淀粉和海藻酸钠组合，其中羟丙甲基纤维素30g，支链淀粉用量为13g，海藻酸钠用量为7g)用55mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

实施例21

左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的制备，采用如下步骤：

4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为20cm/min,然后以75-78℃干燥，剥离即得。

实施例22

左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的制备，采用如下步骤：

4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为70cm/min,然后以50℃干燥，剥离即得。

实施例23

将实施例1-22制得的左旋奥拉西坦口腔分散膜剂进行评价，包括外观、厚度、体外崩解、机械性能方面的评价。

评价方式

外观评价：观察口腔分散膜剂表面是否完整光洁，厚度是否一致，色泽是否均匀、有无明显气泡。

厚度测定：采用分辨率为0.001mm的数显千分尺对口腔分散膜剂进行厚度测量，在每块口腔分散膜剂的3个不同部位分别测定3次，记录数据得到平均厚度。

体外崩解时间研究：通过测定口腔分散膜剂的崩解时间考察膜的崩解性能及溶解能力。将50mL蒸馏水加入100mL的烧杯中置于磁力搅拌器上，37℃恒温水浴，转速100r/min，将测试膜夹在夹子上放入水浴中开始计时，记录口腔分散膜剂溶解的时间。在本实验中，每块口腔分散膜剂均随机裁剪3块尺寸为1×1cm²的小膜测定，以三次测量结果的平均值作为测量结果。

机械性能评价：

本实验使用了型号为3365万能材料试验机对膜的机械性能进行了评价。将大小为2×0.5cm²的膜放于相距5cm的两个夹子之间。拉钳以10mm/min的速度拉膜。口腔分散膜剂的弹性模量(EM)，是指在弹性变形阶段内，外加应力和应变力的比值，可以使用下面的公式进行计算：

弹性模量＝外加应力/应变力/横断面积。

口腔分散膜剂的抗拉强度(TS)也叫强度极限，是指材料在拉断前承受最大应力值，计算公式为：

抗拉强度＝外加应力/横截面积。

口腔分散膜剂的百分伸长率(E％)通过下式计算：

百分伸长率＝长度增加量/原来的长度×100。

实施例1-5的左旋奥拉西坦口腔分散膜剂性能测试结果如下表：

注：¹⁾厚度、质量和机械性能的n＝6，含量和含量均匀度的n＝10

以上试验显示，实施例1-5所制备的左旋奥拉西坦口腔分散膜剂表面光滑，厚度均匀性较好，具备适宜的柔韧度和拉伸性能，方便脱模，崩解时间在20s左右。

实施例6-15的左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的测试结果如下：

以上试验显示，实施例6-13所制备的左旋奥拉西坦口腔分散膜剂表面光滑，厚度均匀性较好，具备适宜的柔韧度和拉伸性能，方便脱模，崩解时间在20s左右。

实施例14-22的左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的测试结果如下：

以上试验显示，实施例14-18所制备的左旋奥拉西坦口腔分散膜剂表面光滑，厚度均匀性较好，具备适宜的柔韧度和拉伸性能，方便脱模，崩解时间在20s左右；实施例19的口腔分散膜剂表面有凸起，脱模也较为困难，而且崩解时限也相对延长；实施例20的表面光滑，韧性较好，也容易脱模，但是崩解时间稍长；实施例21的口腔分散膜剂表面有凸起，脱模也较为困难，而且崩解时限也相对延长；实施例22的口腔分散膜剂偏湿，有粘连现象，崩解时间稍长。

将实施例1-22制得的左旋奥拉西坦口腔分散膜剂进行体外溶出度试验，结果显示：实施例1-18的左旋奥拉西坦口腔分散膜剂在10s内即开始崩解，释药迅速，5min内溶出超过90％，10min基本溶出完全；实施例19-22制得的左旋奥拉西坦口腔分散膜剂10s内即开始崩解，释药较为迅速，5min内溶出超过70％，10min内溶出超过90％，20min基本溶出完全；

实施例19和实施例20考察了成膜材料对本发明的影响，单用丙烯酸酯作为成膜材料，崩解时间稍长，存在着成膜性略差的情况，会导致脱模困难(实施例19)；不用丙烯酸酯而制得的口腔分散膜剂，成膜性能较好，容易脱模，但是崩解时间较长(实施例20)。实施例21和实施例22考察了制膜过程中涂布速度和干燥温度对口腔分散膜剂的影响，其中涂布速度过快会导致偏湿，有粘连现象；涂布速度过慢会使得口腔分散膜剂过干，从而使口腔分散膜剂较脆。干燥温度会同样影响口腔分散膜剂的脆度和湿度。

综上，本发明左旋奥拉西坦口腔分散膜剂外观均匀完整，色泽均匀，厚薄一致，物理和化学性质稳定，崩解时间短，溶出速度快，起效迅速。

Claims

1.一种左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的制备方法，采用如下步骤：

1）将成膜材料用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2）将增塑剂、填充剂、唾液刺激剂、矫味剂用无水乙醇分散均匀成分散液；

3）将步骤2）的分散液加入到步骤1）的粘稠液中，并加入左旋奥拉西坦，分散均匀，然后静置脱去气泡；

4）将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布、干燥、剥离即得；

所述成膜材料为包含丙烯酸酯和至少另一种高分子成膜材料；所述另一种高分子成膜材料选自羟丙基甲基纤维素、支链淀粉、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮-乙酸乙烯或普鲁兰多糖。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述增塑剂选自甘油、丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、三乙酸甘油酯、PEG400和PEG600中的一种或几种组合；所述填充剂选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合；所述矫味剂选自木糖醇、山梨醇、阿斯巴甜中的一种或几种组合；所述唾液刺激剂选自苹果酸、柠檬酸、乳酸、抗坏血酸中的一种或几种组合。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，采用如下步骤：

1）将30-72份的成膜材料用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；

2）将5-20份的增塑剂、5-25份填充剂、2-5份唾液刺激剂和1-3份矫味剂用无水乙醇分散均匀成分散液；

3）将步骤2）的分散液加入到步骤1）的粘稠液中，并加入1-23份的左旋奥拉西坦，分散均匀，然后静置脱去气泡；

4）将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布、干燥、剥离即得。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述药膜干燥机的涂布速度为50-80cm/min,干燥温度为65-85℃。

5.如权利要求1、2或4所述的方法，其特征在于：所述另一种高分子成膜材料选自羟丙基甲基纤维素、支链淀粉、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮-乙酸乙烯或普鲁兰多糖，其中羟丙基甲基纤维素、支链淀粉、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮-乙酸乙烯或普鲁兰多糖的用量分别为：5份～37份、10～15份、3～15份、1～5份、10～18份、5～20份。

6.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述另一种高分子成膜材料选自羟丙基甲基纤维素、支链淀粉、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮-乙酸乙烯或普鲁兰多糖，其中羟丙基甲基纤维素、支链淀粉、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮-乙酸乙烯或普鲁兰多糖的用量分别为：5份～37份、10～15份、3～15份、1～5份、10～18份、5～20份。

7.一种左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的制备方法，采用如下步骤：

1) 将50-70份的成膜材料用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；所述成膜材料为丙烯酸酯和海藻酸钠组合而成，其中海藻酸钠用量为8份～15份；

2）将8-20份的增塑剂、10-20份的填充剂、2-3份唾液刺激剂和1-3份矫味剂用无水乙醇分散均匀成分散液；所述增塑剂为甘油或三乙酸甘油酯；所述填充剂为低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠；所述唾液刺激剂为苹果酸或柠檬酸；所述矫味剂为山梨醇或阿斯巴甜；

3）将步骤2）的分散液加入到步骤1）的粘稠液中，并加入8-20份的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；

4）将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为60-78cm/min,然后以70-85℃干燥，剥离即得。

8.一种左旋奥拉西坦口腔分散膜剂的制备方法，采用如下步骤：

1) 将45-60份的成膜材料用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；所述成膜材料为丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素和普鲁兰多糖组合而成，其中羟丙甲基纤维素用量为5份～20份，普鲁兰多糖用量为5～15份；

2）将10-20份的增塑剂、10-20份的填充剂、2-3份唾液刺激剂和1-3份矫味剂用无水乙醇分散均匀成分散液；所述增塑剂为丙二醇或枸橼酸三乙酯；所述填充剂为微晶纤维素或交联羧甲基纤维素钠；所述唾液刺激剂为乳酸或柠檬酸；所述矫味剂为木糖醇或阿斯巴甜；

3）将步骤2）的分散液加入到步骤1）的粘稠液中，并加入5-15份的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；

4）将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为60-75cm/min,然后以70-85℃干燥，剥离即得。