CN106822064A - 一种左旋奥拉西坦膜剂及其制备方法 - Google Patents

一种左旋奥拉西坦膜剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种左旋奥拉西坦膜剂，采用复合成膜材料、增塑剂、填充剂和矫味剂制得；本发明左旋奥拉西坦膜剂在口腔内用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用药，用药方便；且在舌上粘附后不易吐出，适合吞咽困难的患者，而且通过黏膜吸收，避免了首过消除效应，提高了生物利用度，减少了药用剂量，从而降低了药物副作用。本发明制备工艺简单，适合工业化生产。

Description

一种左旋奥拉西坦膜剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及奥拉西坦，具体涉及一种左旋奥拉西坦膜剂及其制备方法。
背景技术
奥拉西坦(Oxiracetam)，化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，是一种羟基氨基丁酸(GABOB)衍生物，能促进学习，增强记忆力，保护受损神经细胞的中枢神经系统药物。其结构如下：
自其投放市场以来，由于其效果良好、安全性高、适应症范围广、药物相互作用少以及毒性低等特点，一直是治疗痴呆药物中的主导产品，注射剂、胶囊剂、片剂等剂型相继开发上市。
CN104069074A公开了一种奥拉西坦注射冻干制剂，该制剂为先将奥拉西坦形成一定浓度的水溶液，然后加入甲醇冻干制得；该冻干制剂基本不含辅料，复溶迅速、质量好、贮存稳定。该类制剂直接注入组织或血管，无吸收过程或吸收过程很短，因而血液浓度可迅速到达高峰发挥作用；但是其研制和生产过程复杂，由于注射剂要求无菌无热原，生产过程严格，步骤较多需要较高的设备条件，而且注射剂中药物一般均以分子状态微米级的固体小粒子分散在水中，分散度很大，且要经过高温灭菌往往产生药物水解、氧化、固体粒子聚结变大等稳定性问题。同时由于注射剂直接迅速进入人体，无人体正常生理屏障的保护，因此若剂量不当或注射过快，或药品质量存在问题，均有可能给患者带来危害，甚至造成无法挽回的后果。此外注射疼痛、不能由患者自己给药、注射局部产生硬结以及静脉注射引起血管炎症都是临床应用时存在的问题。
CN101732251A公开了一种奥拉西坦脂质体，由奥拉西坦、磷脂、胆固醇、吐温80以及适量的渗透压调节剂和缓冲溶液制得；该脂质体稳定性好、包封率高、毒副作用小；但是脂质体制备工艺复杂，不适合大规模生产；更为重要的是脂质体在人体内的疗效还有待进一步研究，目前国内鲜有脂质体制剂用于临床。
CN103494790A公开了一种奥拉西坦胶囊，由木糖醇、润滑剂和结晶形式的奥拉西坦制得；制得的奥拉西坦胶囊质量稳定性显著提高、制备工艺简单、生产成本降低。CN104739796A公开了一种奥拉西坦片剂，由一定量的奥拉西坦、填充剂、崩解剂、黏合剂和润滑剂制得；该片剂服用，携带，运输和贮存都比较方便。然而实际临床中，胶囊剂、片剂时常发生呛咳事件，而且智力低下的患者以老年人居多，这类病人常常对于药物吞咽困难，服用奥拉西坦胶囊剂、片剂十分不便。
CN1555794A公开了一种奥拉西坦分散片，由奥拉西坦,崩解剂,润滑剂及助流剂和粘合剂制得，该药口服后能迅速地崩解成均匀分散的细微颗粒,有利于药物溶出吸收；服用方便,可加水分散后口服,也可将其含于口中吮服或吞服。口服分散片同样存在呛咳的问题，而吮服分散片，其起效十分缓慢，而且存在砂砾感及苦味，不利于服用。
发明内容
为了克服现有技术的缺点，根据本发明的第一方面，本发明提供一种左旋奥拉西坦膜剂，该膜剂在口腔内用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用药，用药方便；且在舌上粘附后不易吐出，适合吞咽困难的患者。
除特殊说明外，本发明百分比均为重量百分比。
本发明的目的是这样实现的：
一种左旋奥拉西坦膜剂，由4-22％的左旋奥拉西坦、42-76％的成膜材料、10-38％的填充剂、8-36％的增塑剂和1-5％的矫味剂制得；所述成膜材料为包含麦芽糊精和至少另一种高分子成膜材料；所述另一种高分子成膜材料选自羟丙基纤维素、支链淀粉、海藻酸钠、普鲁兰多糖、聚维酮-乙酸乙烯或羧甲基纤维素钠；所述增塑剂选自甘油、丙二醇、三乙酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、PEG400和PEG600中的一种或几种组合；所述填充剂选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合；所述矫味剂为安赛蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精、木糖醇中的一种或几种混合。
发明人在研发过程中发现，制备的左旋奥拉西坦膜剂质量不稳定，容易出现质软、成膜性能差、难以脱模等问题。
根据本发明的一个实施方案，
一种左旋奥拉西坦膜剂，由8-20％的左旋奥拉西坦、45-70％的成膜材料、10-32％的填充剂、10-33％的增塑剂和1-5％的矫味剂制得；所述成膜材料为包含麦芽糊精和至少另一种高分子成膜材料；所述另一种高分子成膜材料选自羟丙基纤维素、支链淀粉、海藻酸钠、普鲁兰多糖、聚维酮-乙酸乙烯或羧甲基纤维素钠，其中羟丙基纤维素、支链淀粉、海藻酸钠、普鲁兰多糖、聚维酮-乙酸乙烯或羧甲基纤维素钠的用量分别为：5％～40％、10～15％、3～15％、1～5％、12～18％、5～18％。
根据本发明的一个实施方案，
一种左旋奥拉西坦膜剂，由包括8-20％的左旋奥拉西坦、45-65％的成膜材料、15-30％的填充剂、10-25％的增塑剂和1-5％的矫味剂制得；所述成膜材料为麦芽糊精和羟丙基纤维素组合而成，其中羟丙基纤维素用量为10％～30％；所述填充剂为微晶纤维素或低取代羟丙基纤维素；所述增塑剂为甘油、丙二醇或枸橼酸三乙酯中的一种。
根据本发明的一个实施方案，
一种左旋奥拉西坦膜剂，由包括8-18％的左旋奥拉西坦、45-60％的成膜材料、15-25％的填充剂、10-25％的增塑剂和1-5％的矫味剂制得；所述成膜材料为麦芽糊精和支链淀粉组成，其中支链淀粉用量为11％～15％；所述填充剂为低取代羟丙基纤维素或预胶化淀粉；所述增塑剂为丙二醇或邻苯二甲酸二丁酯。
根据本发明的一个实施方案，
一种左旋奥拉西坦膜剂，由包括8-20％的左旋奥拉西坦、50-70％的成膜材料、10-25％的填充剂、10-25％的增塑剂和1-5％的矫味剂制得；所述成膜材料为麦芽糊精和海藻酸钠组成，其中海藻酸钠用量为8％～15％；所述填充剂为低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠；所述增塑剂为甘油或邻苯二甲酸二丁酯。
根据本发明的一个实施方案，
一种左旋奥拉西坦膜剂，由8-15％的左旋奥拉西坦、50-65％的成膜材料、10-25％的填充剂、15-20％的增塑剂和1-5％的矫味剂制得；所述成膜材料为麦芽糊精、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠组成，其中羟丙基纤维素用量为5％～20％，羧甲基纤维素钠用量为5～15％；所述填充剂为微晶纤维素或交联羧甲基纤维素钠；所述增塑剂为丙二醇或枸橼酸三乙酯中的一种。
根据本发明的一个实施方案，
一种左旋奥拉西坦膜剂，由9-15％的左旋奥拉西坦、45-55％的成膜材料、15-28％的填充剂、15-25％的增塑剂和1-5％的矫味剂制得；所述成膜材料为麦芽糊精、海藻酸钠和聚维酮-乙酸乙烯组成，其中海藻酸钠用量为3％～10％，聚维酮-乙酸乙烯用量为15～18％；所述填充剂为微晶纤维素或预胶化淀粉；所述增塑剂为三乙酸甘油酯或邻苯二甲酸二丁酯。
根据本发明的一个实施方案，
一种左旋奥拉西坦膜剂，由10-20％的左旋奥拉西坦、45-60％的成膜材料、10-30％的填充剂、10-25％的增塑剂和1-5％的矫味剂制得；所述成膜材料为麦芽糊精、支链淀粉和海藻酸钠组成，其中支链淀粉用量为12％～15％，海藻酸钠用量为3％～10％；所述填充剂为预胶化淀粉或交联羧甲基纤维素钠；所述增塑剂为甘油或三乙酸甘油酯。
根据本发明的第二方面，本发明提供上述左旋奥拉西坦膜剂的制备方法，该方法操作简单，适合工业化生产。
根据本发明的一个实施方案，上述左旋奥拉西坦膜剂的制备方法，采用如下步骤：
1)将成膜材料用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将增塑剂、填充剂用无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布、干燥、剥离即得。
上述步骤1)、步骤2)中无水乙醇的用量根据实际情况由本领域普通技术人员确定。
根据本发明的一个实施方案，
一种左旋奥拉西坦膜剂的制备方法，采用如下步骤：
1)将45-70％的成膜材料用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将10-33％的增塑剂、10-32％的填充剂和1-5％的矫味剂用无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入8-20％的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布、干燥、剥离即得。
为了增强患者适应性，并合理控制本发明的崩解时限，本发明左旋奥拉西坦膜剂的厚度为80～120μm。
为了进一步提高本发明左旋奥拉西坦膜剂的质量，上述药膜干燥机的涂布速度为60-85cm/min,干燥温度为70-90℃。
根据本发明的一个实施方案，
一种左旋奥拉西坦膜剂的制备方法，采用如下步骤：
1)将45-65％的成膜材料(麦芽糊精和羟丙基纤维素组合，其中羟丙基纤维素用量为10％～30％)用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将10-25％的增塑剂(甘油、丙二醇或枸橼酸三乙酯)、15-30％的填充剂(微晶纤维素或低取代羟丙基纤维素)和1-5％的矫味剂(安赛蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入8-20％的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为60-85cm/min,然后以70-90℃干燥，剥离即得。
根据本发明的一个实施方案，
一种左旋奥拉西坦膜剂的制备方法，采用如下步骤：
1)将45-60％的成膜材料(麦芽糊精和支链淀粉组合，其中支链淀粉用量为11％～15％)用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将10-25％的增塑剂(丙二醇或邻苯二甲酸二丁酯)、15-25％的填充剂(低取代羟丙基纤维素或预胶化淀粉)和1-5％的矫味剂(安赛蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入8-18％的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为60-80cm/min,然后以70-85℃干燥，剥离即得。
根据本发明的一个实施方案，
一种左旋奥拉西坦膜剂的制备方法，采用如下步骤：
1)将50-70％的成膜材料(麦芽糊精和海藻酸钠组合，其中海藻酸钠用量为8％～15％)用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将10-25％的增塑剂(甘油或邻苯二甲酸二丁酯)、10-25％的填充剂(低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠)和1-5％的矫味剂(安赛蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入8-20％的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为60-78cm/min,然后以70-85℃干燥，剥离即得。
根据本发明的一个实施方案，
一种左旋奥拉西坦膜剂的制备方法，采用如下步骤：
1)将50-65％的成膜材料(麦芽糊精、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠组合，其中羟丙基纤维素用量为5％～20％，羧甲基纤维素钠用量为5～15％)用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15-20％的增塑剂(丙二醇或枸橼酸三乙酯)、10-25％的填充剂(微晶纤维素或交联羧甲基纤维素钠)和1-5％的矫味剂(安赛蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入8-15％的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为60-75cm/min,然后以70-85℃干燥，剥离即得。
根据本发明的一个实施方案，
一种左旋奥拉西坦膜剂的制备方法，采用如下步骤：
1)将45-55％的成膜材料(麦芽糊精、海藻酸钠和聚维酮-乙酸乙烯组合，其中海藻酸钠用量为3％～10％，聚维酮-乙酸乙烯用量为15～18％)用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15-25％的增塑剂(三乙酸甘油酯或邻苯二甲酸二丁酯)、15-28％的填充剂(微晶纤维素或预胶化淀粉)和1-5％的矫味剂(安赛蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入9-15％的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为60-80cm/min,然后以70-90℃干燥，剥离即得。
根据本发明的一个实施方案，
一种左旋奥拉西坦膜剂的制备方法，采用如下步骤：
1)将45-60％的成膜材料(麦芽糊精、支链淀粉和海藻酸钠组合，其中支链淀粉用量为12％～15％，海藻酸钠用量为3％～10％)用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将10-25％的增塑剂(甘油或三乙酸甘油酯)、10-30％的填充剂(预胶化淀粉或交联羧甲基纤维素钠)和1-5％的矫味剂(安赛蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入10-20％的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为60-80cm/min,然后以70-85℃干燥，剥离即得。
本发明具有以下有益效果：
本发明制备的左旋奥拉西坦膜剂，其在口腔内用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用药，用药方便；且在舌上粘附后不易吐出，适合吞咽困难的患者，而且通过黏膜吸收，避免了首过消除效应，提高了生物利用度，减少了药用剂量，从而降低了药物副作用。本发明选择特定量的左旋奥拉西坦、成膜材料、填充剂与增塑剂进行组合，并精心选择麦芽糊精和至少另一种高分子材料(羟丙基纤维素、支链淀粉、海藻酸钠、普鲁兰多糖、聚维酮-乙酸乙烯或羧甲基纤维素钠)形成复合膜材，从而解决了左旋奥拉西坦膜剂容易出现质软、成膜性能差、难以脱模等技术问题，从而提高了产品质量。本发明通过特定的复合膜材，增塑剂与填充剂的组合，从而解决了制备的左旋奥拉西坦膜剂机械性能不好、崩解时间长、膜剂有脆性，容易断裂等技术问题，从而保证了产品质量。本发明使用药膜涂膜机制备左旋奥拉西坦膜剂，并严格控制膜剂的厚度、涂布速度以及干燥温度，从而稳定了工艺，保证了产品的质量，使得本发明的脆性、崩解时限以及溶化时间等方面更利于临床应用；而且本发明制备方法简单，不需要大型工业设备，适合工业化生产。
实施例
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
本发明所用原料与试剂均为市售产品。其中左旋奥拉西坦原料(含量99.9％，重庆东泽医药科技发展有限公司提供，批号为：20150413)；羟丙甲纤维素(HPMC，美国陶氏化学公司，规格E50)；羟丙纤维素(HPC，美国Ashland公司，规格LF)；海藻酸钠(山东福瑞达生物科技有限公司)；聚乙二醇(PEG)400(湖南华日制药有限公司)；甘油(湖南尔康制药股份有限公司)；枸橼酸三乙酯(TEC，蚌埠丰原医药科技发展有限公司)；低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、预胶化淀粉(安徽山河药用辅料股份有限公司)；微晶纤维素(MCC，德国JRS公司，规格VIVAPUR 101)；乙腈、甲醇为色谱纯，其他试剂为分析纯。
本发明所用药膜涂膜干燥机为市售产品，也可以参照CN201668734U自制，药膜涂膜干燥机由主箱体、副箱体、蠕动泵、平板刮刀、主辊筒、副辊筒、传送带、加热电板、吸风机和收卷机构组成。其作用原理为药物浆液由蠕动泵加在传送带上，传送带在电机的带动下，环绕主箱体运转，平板刮刀将传送带上的药液挂成薄膜，加热电板空气加热，而吸风机将主箱体内的空气抽走，使空气在主箱体内流动，将药液的溶剂挥去，干燥成型，收卷机构收集成型的药膜。
实施例1
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将60g成膜材料(麦芽糊精和羟丙基纤维素组合，其中羟丙基纤维素用量为30g)用80mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15g甘油、15g微晶纤维素和2g木糖醇用50mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入8g左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为60cm/min,然后以75-77℃干燥，剥离即得。
实施例2
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将45g的成膜材料(麦芽糊精和羟丙基纤维素组合，其中羟丙基纤维素用量为10g)用50mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15g丙二醇、20g低取代羟丙基纤维素和2g安赛蜜用60mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入18g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为80cm/min,然后以70-72℃干燥，剥离即得。
实施例3
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将50g的成膜材料(麦芽糊精和羟丙基纤维素组合，其中羟丙基纤维素用量为20g)用50mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15g枸橼酸三乙酯、19g微晶纤维素和1g阿巴斯甜用40mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为70cm/min,然后以83-85℃干燥，剥离即得。
实施例4
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将60g的成膜材料(麦芽糊精和支链淀粉组合，其中支链淀粉用量为15g)用80mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将10g丙二醇、15g低取代羟丙基纤维素和3g三氯蔗糖用30mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入10g左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为65cm/min,然后以70-72℃干燥，剥离即得。
实施例5
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将45g的成膜材料(麦芽糊精和支链淀粉组合，其中支链淀粉用量为11g)用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将25g邻苯二甲酸二丁酯、21g预胶化淀粉和1g木糖醇用60mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入18g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为70cm/min,然后以75-78℃干燥，剥离即得。
实施例6
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将50g的成膜材料(麦芽糊精和支链淀粉组合，其中支链淀粉用量为12g)用55mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将18g邻苯二甲酸二丁酯、17g预胶化淀粉和3g安赛蜜用45mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入12g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为80cm/min,然后以80-82℃干燥，剥离即得。
实施例7
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将65g的成膜材料(麦芽糊精和海藻酸钠组合，其中海藻酸钠用量为15g)用80mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将10g甘油、15g低取代羟丙基纤维素和2g阿巴斯甜用30mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入8g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为65cm/min,然后以76-78℃干燥，剥离即得。
实施例8
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将50g的成膜材料(麦芽糊精和海藻酸钠组合，其中海藻酸钠用量为8g)用65mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将16g邻苯二甲酸二丁酯、15g交联羧甲基纤维素钠和1g木糖醇用50mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入18g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为70cm/min,然后以70-72℃干燥，剥离即得。
实施例9
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将60g的成膜材料(麦芽糊精和海藻酸钠组合，其中海藻酸钠用量为12g)用65mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将10g甘油、15g低取代羟丙基纤维素和3g阿巴斯甜用35mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入12g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为78cm/min,然后以83-85℃干燥，剥离即得。
实施例10
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将50g的成膜材料(麦芽糊精、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠组合，其中羟丙基纤维素用量为5g，羧甲基纤维素钠用量为5g)用50mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15g丙二醇、20g微晶纤维素和5g安赛蜜用50mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入10g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为60cm/min,然后以80-82℃干燥，剥离即得。
实施例11
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将50g的成膜材料(麦芽糊精、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠组合，其中羟丙基纤维素用量为20g，羧甲基纤维素钠用量为15g)用80mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将16g枸橼酸三乙酯、20g交联羧甲基纤维素钠和4g阿巴斯甜用50mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入10g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为75cm/min,然后以70-72℃干燥，剥离即得。
实施例12
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将60g的成膜材料(麦芽糊精、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠组合，其中羟丙基纤维素用量为10g，羧甲基纤维素钠用量为10g)用65mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15g丙二醇、15g微晶纤维素和2g三氯蔗糖用40mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入8g左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为70cm/min,然后以75-78℃干燥，剥离即得。
实施例13
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将45g的成膜材料(麦芽糊精、海藻酸钠和聚维酮-乙酸乙烯组合，其中海藻酸钠用量为3g，聚维酮-乙酸乙烯用量为15g)用50mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15g三乙酸甘油酯、25g微晶纤维素和3g木糖醇用50mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入12g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为80cm/min,然后以85-90℃干燥，剥离即得。
实施例14
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将63g的成膜材料(麦芽糊精、海藻酸钠和聚维酮-乙酸乙烯组合，其中海藻酸钠用量为10g，聚维酮-乙酸乙烯用量为18g)用70mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将10g邻苯二甲酸二丁酯、15g预胶化淀粉用和2g木糖醇30mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入10g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为70cm/min,然后以85-88℃干燥，剥离即得。
实施例15
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将50g的成膜材料(麦芽糊精、海藻酸钠和聚维酮-乙酸乙烯组合，其中海藻酸钠用量为8g，聚维酮-乙酸乙烯用量为16g)用50mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将16g三乙酸甘油酯、21g预胶化淀粉和1g阿巴斯甜用50mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入12g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为70cm/min,然后以83-85℃干燥，剥离即得。
实施例16
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将45g的成膜材料(麦芽糊精、支链淀粉和海藻酸钠组合，其中支链淀粉用量为12g，海藻酸钠用量为3g)用50mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15g三乙酸甘油酯、20g交联羧甲基纤维素钠和5g木糖醇用30mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为65cm/min,然后以75-77℃干燥，剥离即得。
实施例17
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将60g的成膜材料(麦芽糊精、支链淀粉和海藻酸钠组合，其中支链淀粉用量为15g，海藻酸钠用量为10g)用70mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将10g甘油、17g预胶化淀粉和3g安赛蜜用30mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入10g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为80cm/min,然后以83-85℃干燥，剥离即得。
实施例18
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将50g的成膜材料(麦芽糊精、支链淀粉和海藻酸钠组合，其中支链淀粉用量为13g，海藻酸钠用量为7g)用55mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15g甘油、20g交联羧甲基纤维素钠和2g阿巴斯甜用45mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入13g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为70cm/min,然后以75-78℃干燥，剥离即得。
实施例19
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将50g的麦芽糊精用55mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15g甘油、20g交联羧甲基纤维素钠和2g阿巴斯甜用45mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入13g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为70cm/min,然后以75-78℃干燥，剥离即得。
实施例20
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将50g的成膜材料(羟丙基纤维素、支链淀粉和海藻酸钠组合，其中羟丙基纤维素30g，支链淀粉用量为13g，海藻酸钠用量为7g)用55mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15g甘油、20g交联羧甲基纤维素钠和2g阿巴斯甜用45mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入13g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为70cm/min,然后以75-78℃干燥，剥离即得。
实施例21
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将50g的成膜材料(麦芽糊精、支链淀粉和海藻酸钠组合，其中支链淀粉用量为13g，海藻酸钠用量为7g)用55mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15g甘油、20g交联羧甲基纤维素钠和2g阿巴斯甜用45mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入13g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为20cm/min,然后以75-78℃干燥，剥离即得。
实施例22
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将50g的成膜材料(羟丙基纤维素、支链淀粉和海藻酸钠组合，其中羟丙基纤维素30g，支链淀粉用量为13g，海藻酸钠用量为7g)用55mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15g甘油、20g交联羧甲基纤维素钠和2g阿巴斯甜用45mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入13g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为70cm/min,然后以50℃干燥，剥离即得。
实施例23
将实施例1-22制得的左旋奥拉西坦膜剂进行评价，包括外观、厚度、体外崩解、机械性能方面的评价。
评价方式
外观评价：观察膜剂表面是否完整光洁，厚度是否一致，色泽是否均匀、有无明显气泡。
厚度测定：采用分辨率为0.001mm的数显千分尺对膜剂进行厚度测量，在每块膜剂的3个不同部位分别测定3次，记录数据得到平均厚度。
体外崩解时间研究：通过测定膜剂的崩解时间考察膜的崩解性能及溶解能力。将50mL蒸馏水加入100mL的烧杯中置于磁力搅拌器上，37℃恒温水浴，转速100r/min，将测试膜夹在夹子上放入水浴中开始计时，记录膜剂溶解的时间。在本实验中，每块膜剂均随机裁剪3块尺寸为1×1cm2的小膜测定，以三次测量结果的平均值作为测量结果。
机械性能评价：
本实验使用了型号为3365万能材料试验机对膜的机械性能进行了评价。将大小为2×0.5cm2的膜放于相距5cm的两个夹子之间。拉钳以10mm/min的速度拉膜。膜剂的弹性模量(EM)，是指在弹性变形阶段内，外加应力和应变力的比值，可以使用下面的公式进行计算：
弹性模量＝外加应力/应变力/横断面积。
膜剂的抗拉强度(TS)也叫强度极限，是指材料在拉断前承受最大应力值，计算公式为：
抗拉强度＝外加应力/横截面积。
膜剂的百分伸长率(E％)通过下式计算：
百分伸长率＝长度增加量/原来的长度×100。
实施例1-7的左旋奥拉西坦膜剂性能测试结果如下表：
注：1)厚度、质量和机械性能的n＝6，含量和含量均匀度的n＝10
以上试验显示，实施例1-7所制备的左旋奥拉西坦膜剂表面光滑，厚度均匀性较好，具备适宜的柔韧度和拉伸性能，方便脱模，崩解时间在20s左右，不超过22s。
实施例8-15的左旋奥拉西坦膜剂的测试结果如下：
注：1)厚度、质量和机械性能的n＝6，含量和含量均匀度的n＝10
以上试验显示，实施例8-15所制备的左旋奥拉西坦膜剂表面光滑，厚度均匀性较好，具备适宜的柔韧度和拉伸性能，方便脱模，崩解时间在20s左右，不超过22s。
实施例16-22的左旋奥拉西坦膜剂的测试结果如下：
注：1)厚度、质量和机械性能的n＝6，含量和含量均匀度的n＝10
以上试验显示，实施例16-18所制备的左旋奥拉西坦膜剂表面光滑，厚度均匀性较好，具备适宜的柔韧度和拉伸性能，方便脱模，崩解时间在20s左右，不超过22s；实施例19的膜剂表面有凸起，脱模也较为困难，而且崩解时限也相对延长；实施例20的表面光滑，韧性较好，也容易脱模，但是崩解时间稍长；实施例21的膜剂表面有凸起，脱模也较为困难，而且崩解时限也相对延长；实施例22的膜剂偏湿，有粘连现象，崩解时间稍长。
将实施例1-22制得的左旋奥拉西坦膜剂进行体外溶出度试验，结果显示：实施例1-18的左旋奥拉西坦膜剂在10s内即开始崩解，释药迅速，5min内溶出超过90％，10min基本溶出完全；实施例19-22制得的左旋奥拉西坦膜剂10s内即开始崩解，释药较为迅速，5min内溶出超过70％，10min内溶出超过90％，20min基本溶出完全；
实施例19和实施例20考察了成膜材料对本发明的影响，单用麦芽糊精作为成膜材料，崩解时间稍长，存在着成膜性略差的情况，会导致脱模困难(实施例19)；不用麦芽糊精而制得的膜剂，成膜性能较好，容易脱模，但是崩解时间较长(实施例20)。实施例21和实施例22考察了制膜过程中涂布速度和干燥温度对膜剂的影响，其中涂布速度过快会导致偏湿，有粘连现象；涂布速度过慢会使得膜剂过干，从而使膜剂较脆。干燥温度会同样影响膜剂的脆度和湿度。
综上，本发明左旋奥拉西坦膜剂外观均匀完整，色泽均匀，厚薄一致，物理和化学性质稳定，崩解时间短，溶出速度快，起效迅速。

Claims (6)

1.一种左旋奥拉西坦膜剂，由4-22%的左旋奥拉西坦、42-76%的成膜材料、10-38%的填充剂、8-36%的增塑剂和1-5%的矫味剂制得；所述成膜材料为包含麦芽糊精和至少另一种高分子成膜材料；所述另一种高分子成膜材料选自羟丙基纤维素、支链淀粉、海藻酸钠、普鲁兰多糖、聚维酮-乙酸乙烯或羧甲基纤维素钠；所述增塑剂选自甘油、丙二醇、三乙酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、PEG400和PEG600中的一种或几种组合；所述填充剂选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合；所述矫味剂为安赛蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精、木糖醇中的一种或几种混合。
2.如权利要求1所述的膜剂，其特征在于：由8-20%的左旋奥拉西坦、45-70%的成膜材料、10-32%的填充剂、10-33%的增塑剂和1-5%的矫味剂制得；所述成膜材料为包含麦芽糊精和至少另一种高分子成膜材料；所述另一种高分子成膜材料选自羟丙基纤维素、支链淀粉、海藻酸钠、普鲁兰多糖、聚维酮-乙酸乙烯或羧甲基纤维素钠，其中羟丙基纤维素、支链淀粉、海藻酸钠、普鲁兰多糖、聚维酮-乙酸乙烯或羧甲基纤维素钠的用量分别为：5%～40%、10～15%、3～15%、1～5%、12～18%、5～18%。
3.一种左旋奥拉西坦膜剂，由9-15%的左旋奥拉西坦、45-55%的成膜材料、15-28%的填充剂、15-25%的增塑剂和1-5%的矫味剂制得；所述成膜材料为麦芽糊精、海藻酸钠和聚维酮-乙酸乙烯组成，其中海藻酸钠用量为3%～10%，聚维酮-乙酸乙烯用量为15～18%；所述填充剂为微晶纤维素或预胶化淀粉；所述增塑剂为三乙酸甘油酯或邻苯二甲酸二丁酯。
4.一种左旋奥拉西坦膜剂，由10-20%的左旋奥拉西坦、45-60%的成膜材料、10-30%的填充剂、10-25%的增塑剂和1-5%的矫味剂制得；所述成膜材料为麦芽糊精、支链淀粉和海藻酸钠组成，其中支链淀粉用量为12%～15%，海藻酸钠用量为3%～10%；所述填充剂为预胶化淀粉或交联羧甲基纤维素钠；所述增塑剂为甘油或三乙酸甘油酯。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，采用如下步骤：
1) 将45-55%的成膜材料(麦芽糊精、海藻酸钠和聚维酮-乙酸乙烯，其中海藻酸钠用量为3%～10%，聚维酮-乙酸乙烯用量为15～18%)用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2）将15-25%的增塑剂（三乙酸甘油酯或邻苯二甲酸二丁酯）、15-28%的填充剂（微晶纤维素或预胶化淀粉）和1-5%的矫味剂（安赛蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精、木糖醇）用无水乙醇分散均匀成分散液；
3）将步骤2）的分散液加入到步骤1）的粘稠液中，并加入9-15%的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4）将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为60-80cm/min,然后以70-90℃干燥，剥离即得。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，采用如下步骤：
1) 将45-60%的成膜材料(麦芽糊精、支链淀粉和海藻酸钠，其中支链淀粉用量为12%～15%，海藻酸钠用量为3%～10%)用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2）将10-25%的增塑剂（甘油或三乙酸甘油酯）、10-30%的填充剂（预胶化淀粉或交联羧甲基纤维素钠）和1-5%的矫味剂（安赛蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精、木糖醇）用无水乙醇分散均匀成分散液；
3）将步骤2）的分散液加入到步骤1）的粘稠液中，并加入10-20%的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4）将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为60-80cm/min,然后以70-85℃干燥，剥离即得。
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