JP6346623B2 - 経口投与用の咀嚼可能な組成物およびその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、高（メチル）ペクチン、グリセリンおよび水を含む、咀嚼可能な組成物に関する。有利なことに、咀嚼可能な組成物は、医薬物質を含むことができる。本発明はまた、咀嚼可能な組成物の製造方法および前記咀嚼可能な組成物の医薬としての使用にも関する。

所定の医薬物質の溶解性または圧縮性などの幾つかの性質のために、そのような医薬物質を含む錠剤が大きくなり過ぎることがよくある。よって、このようないくらか大きい錠剤を飲み込む際に、一部の患者、とりわけ高齢患者および小児にとって困難が生じる場合がある。

加えて、錠剤の投与には、通常、飲み込みやすくするために液体を摂取することが必要となる。日常生活において、患者の手元に常に液体があるとは限らない。

こうしたことは、治療における低コンプライアンスまたはノンコンプライアンスにつながる可能性がある。

よって、とりわけ高齢者および小児を含むほとんどの患者に好都合であり得る、経口投与に適した新規製剤が依然として求められている。特に、かかる製剤は、飲み込みやすく、好ましくは液体なしで摂取されると予想される。

よって、本発明は、経口投与用の組成物であって：
− ０．５〜３．５重量％、好ましくは１〜３重量％の高（メチル）ペクチン、
− ４０〜７０重量％、好ましくは５０〜６８重量％のグリセリン、
− １６〜３０重量％、好ましくは２０〜２９重量％の水、
− ０〜２．５重量％、存在するとき、好ましくは０．１〜１．５重量％の少なくとも１種の界面活性剤、
− １．５〜４０重量％、好ましくは２〜３０重量％の、代用糖（ｓｕｇａｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ）、香味料、着色料および／または活性物質からなる群から選択される少なくとも１種の別の成分
を含み、重量百分率は、前記組成物の全重量に対するものであり、前記組成物のｐＨは、約２．８から約３．２の範囲内である、前記組成物に関する。

本出願の全体を通して、範囲は上下限値を含むことが意図されることに留意すべきである。

ペクチンは、以下の一般式（ＩＩ）で表される：

通常抽出されるペクチンでは、酸単位の５０％超がエステル化されている。このペクチンは、一般的に「高メチルエステルペクチン」または「高（メチル）ペクチン」として分類されており、公知である。エステル基の割合（％）は、エステル化度（ＤＥ）として公知である。本発明によれば、高（メチル）ペクチンは、好ましくは約５０から約８０まで、より好ましくは約６５から約７５までのＤＥを有する。高（メチル）ペクチンは、組成物の重要成分である。実際に、高（メチル）ペクチンによって、一旦成形されたら把持可能な組成物を得ることができる。加えて、高（メチル）ペクチンを用いれば、組成物のゲル化が容易に制御され、ゲル化が急速に、すなわち２時間未満で起こり、また組成物を９０℃より上の温度に加熱する必要がないので、この中に含まれ得る医薬物質などの別の成分が分解されるあらゆる可能性が回避される。

本発明による組成物において、グリセリンは、ペクチンの併用剤のようなものとして導入され、水の存在下でｐＨが調整されると組成物をゲル化させることができる。加えて、グリセリンが存在すれば、高カロリーで齲蝕原性のスクロースを組成物中に使用しなくて済む。本発明による組成物の１つの特段の利点は、前記組成物が糖を含まないことである。

好ましくは、組成物に導入される水は、米国薬局方およびヨーロッパ薬局方に従った精製水である。

本発明による組成物は、少なくとも１種の界面活性剤を含んでもよいが、その存在は、ある特定の実施形態でのみ必要とされる。例えば、界面活性剤の存在は、組成物の製造方法に応じて必要とされる場合がある。

界面活性剤が存在する場合、それは非イオン界面活性剤であることが好ましい。有利には、界面活性剤は、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲの商標で販売されるものなどのエチレンプロピレンオキシドコポリマー、ＴＷＥＥＮの商標で販売されるものなどのポリソルベートからなる群の中から選ばれる。好ましくは、界面活性剤は、ＴＷＥＥＮ８０の商品名で販売されるような、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（またはポリソルベート８０）である。

加えて、本発明による組成物は、代用糖、香味料、着色料、および／または活性物質からなる群の中から選択される、少なくとも１種の別の成分を含んでもよい。

「活性物質」とは、場合により少なくとも１種の医薬賦形剤を共に含む、医薬物質を意味する。

医薬物質は、より具体的には、少なくとも１種の疾患を治療するおよび／また少なくとも１種の症状を治癒させることが意図される分子（塩の形態であってもよい）である。この医薬物質は、前記医薬物質の通常の薬量学に応じた用量で組成物中に導入される。

一例として、医薬物質は、以下からなる群の中から選択することができる：
− 痛み止め、鎮痛剤、解熱剤、風邪および咳を治療できる分子（特に、鎮咳剤、うっ血除去剤および／または去痰剤）、アレルギーを治療できる分子（抗ヒスタミン剤）、鎮痙剤、抗下痢剤、抗炎症剤（非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）など）、血管拡張剤、抗感染症剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、抗不安剤、抗てんかん剤、昇圧剤、血圧降下剤、抗片頭痛剤、骨格筋弛緩剤、利尿剤、またはそれらの組合せ。

前記医薬物質は、好ましくは、以下からなる群の中から選択することができる：
− ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ロラチジン、セチリジン、プソイドエフェドリン、グアイフェネシン、デキストロルファン、ナプロキセン、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ドロタベリン、コデインおよびまたはそれらの組合せ。

医薬物質は、例えば以下に示すような予防的または栄養補助的活性を有する分子からなる群の中から選択することもできる：
− ビタミン（Ａ、Ｋ、Ｄ、Ｅ、Ｃ、Ｂ１、Ｂ１２）もしくはマルチビタミン組成物、ミネラル（カルシウム塩など）、エストロゲン、不飽和脂肪酸、フラボノイド、植物ステロール、植物抽出物、または他のもの、およびそれらの組合せ。

医薬物質は、場合により少なくとも１種の医薬賦形剤と共に、組成物に添加されてもよい。

医薬賦形剤は、好ましくは、以下からなる群の中から選択される：
− 医薬物質の溶解性を高めることができる賦形剤。一例として、シクロデキストリンは、医薬物質と複合体を形成して、その溶解性を高めることができる；
− 医薬物質を緩衝できる賦形剤、例えば、ｐＨ６．２のリン酸塩緩衝剤など；
− 医薬物質を腸溶耐性（ｅｎｔｅｒｉｃ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）のためにコーティングすることができる賦形剤。一例として、腸溶耐性ポリマーは、ポリメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌの商品名で販売されるものなど）、セルロースエステル、例えばヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）および／もしくはセルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ならびに／またはポリビニル誘導体、例えばポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）などの中から選ぶことができる；
− 医薬物質を味覚マスキングのためにコーティングすることができる賦形剤。一例として、味覚マスキング賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリメタクリレート、エチルセルロース（ＥＣ）、ステアリン酸などの中から選ぶことができる。

本発明による組成物が少なくとも１種の活性物質を含む場合、この組成物は、より具体的には医薬組成物である。

代用糖とは、糖の味を再現した食品添加物を意味する。好ましくは、前記代用糖は、スクラロース、サッカリンおよび／またはアセスルファムカリウムなどの人工甘味料である。

香味料は、好ましくは、ライム、レモン、イチゴおよびリンゴからなる群の中から選択される。

着色料とは、色素、顔料および／または不透明剤を意味する。かかる着色料の例は、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、ＴｉＯ_２、カルミンＥ１２０、ＦＤ＆Ｃ青色１号アルミニウムレーキなどである。

組成物をゲル化させるために、組成物のｐＨは、約２．８から約３．２の範囲内、好ましくは約２．９から約３．１の範囲内に調整されなければならない。前記調整は、組成物に酸を添加することによって行われる。好ましくは、酸は、クエン酸、酒石酸、リン酸および乳酸からなる群の中から選ばれ、より好ましくはクエン酸である。

本発明による組成物は、０．６１未満の水分活性を有する。

「水分活性」は、微生物がその増殖のために使用することができる水の、サンプル中での利用可能率（すなわち自由水）を表す。水分活性は、当業界公知の方法によって測定することができる。

水分活性は、好ましくは０．６０未満、より好ましくは０．５９未満、なおさらに好ましくは０．５８未満である。こうした低い水分活性は、パラベンなどの防腐剤を組成物に添加することを不要とするために、特に興味深い。

本発明による組成物は、一旦ゲル化すると、咀嚼可能な固体を形成することを特筆することができる。さらに、歯がほとんどないかまたは全くない人の場合、前記咀嚼可能な組成物を吸うこともできる。

これは医薬組成物用に特に興味深い点であり、すべての患者、特に高齢者および小児は、これを容易に摂取することができる。加えて、医薬組成物は、好感の持てる外観および口当たりの良い味を有することもできる：
− 組成物の味は、適切な代用糖および香味料を添加することによって改変することができ、さらに
− 着色料によって、咀嚼可能な組成物をより魅力的にすることができる。

これらの特徴すべてにより、患者の治療におけるコンプライアンスが容易になる。

本発明による医薬組成物は、この中に含まれ得る医薬物質に応じて、医薬として使用することができる。

固形である本発明による組成物は、単位に分割できる。医薬組成物の場合、好ましくは、各単位は医薬物質の１回用量を含む。

上記のように、本発明による組成物は、把持可能な単位を形成することができる。特に、１．５ｇの単位の組成物は、テクスチャーアナライザーで測定したときに、３０ｇから３００ｇ、好ましくは４０ｇから２５０ｇ、より好ましくは５０ｇから２００ｇの範囲内に含まれる硬さを有する。テクスチャーアナライザーによる測定は、当業界公知である。かかる測定の例を、以下の実施例でより詳細に記載する。単位の硬さは、組成物に含まれる成分が溶解した形態か懸濁された形態かによって決まることが分かった。より具体的に言えば、懸濁された形態の活性物質が組成物中に粒子を導入し、それが一旦ゲル化すると、前記ゲルが硬くなる。

本発明はさらに、本発明による組成物、より具体的には医薬組成物の製造方法であって、以下の工程：
（ｉ）グリセリン、水を、場合により活性物質および／または界面活性剤と共に混合する工程、
（ｉｉ）加熱後に、高（メチル）ペクチンを添加する工程、
（ｉｉｉ）もしあれば、代用糖、香味料および／または着色料を添加する工程、
（ｉｖ）工程（ｉｉ）で生じた混合物を約６０℃から約９０℃の範囲の温度に、好ましくは約７０℃の温度に加熱する工程、
（ｖ）酸でｐＨを調整する工程、
（ｖｉ）組成物を成形して、ゲル化が起こるまで冷却する工程
を含む、前記製造方法に関する。

有利には、工程（ｉｉ）の高（メチル）ペクチンの添加は、工程（ｉ）の混合物を約３５℃から４５℃の範囲内、好ましくは約４０℃の温度に加熱した後に行われる。

好ましくは、工程（ｖ）において、ｐＨは、クエン酸、酒石酸、リン酸および／または乳酸で、より好ましくはクエン酸で調整される。

第１の好ましい実施形態では、成形工程は、組成物を型に注入することによって行われる。有利には、さらに型を列に並べてブリスターパックを成形し、次いでそれを熱封止する。

第２の好ましい実施形態では、成形工程は、冷却したベルト上に組成物の液滴を付着させることによって行われる。液滴は、ベルトで運ばれるうちに固化し、冷却される。次いで固化した単位はベルトの端部で放出され、収集される。冷却したベルトは、鋼鉄製であってもよいし、別の適切な材料から作られたものであってもよい。

本発明は、以下の図を参照しながら次の実施例によってさらに説明されるが、それらはいかなる形であれ限定するものとして解釈されないものとする。

本発明による組成物を充填した型を示す写真である。 実施例１の組成物の単位を製造するために使用される型を示す図である。

〔実施例１〕
フェキソフェナジンを含む組成物
１．組成物
本発明による医薬組成物を、次の成分で製造した：

２．製造方法
医薬組成物の製造を次のように実行した。

本実施例では、活性物質は以下の通りであった：
− 医薬賦形剤であるβ−シクロデキストリンを共に含む、フェキソフェナジン塩酸塩。

該方法の最初の工程の目的は、フェキソフェナジンを可溶化させ、分散させることである：β−シクロデキストリン６７．６ｇを水４４ｇと混合し、ペースト状混合物を形成した。次いで、フェキソフェナジン１２ｇ、続いて水３１ｇを混合物に添加した。水を添加したのは混合物の硬化を避けるためである。最後に、残りのフェキソフェナジン、続いて残りの水を添加した。

次いで、グリセリン２１５．６ｇおよび界面活性剤０．８ｇを混合物に添加し、混合した。この混合物を４０℃に加熱した。混合物が４０℃に達したら、高（メチル）ペクチン８ｇを混合物に添加した。

混合物にスクラロース２ｇおよびライムフレーバー２ｇを添加し、次いでそれを７０℃の温度に加熱した。ｐＨをクエン酸の１０％ｗ／ｗ溶液で調整した。

生じた混合物は、本発明による医薬組成物であった。次いで、前記組成物をプラスチックまたは金属積層材の型に注入した。

ブリスターパックの例を図２に図示する。この図において、ブリスターパック１は、並行した２列の凹み２を含み、中央のリブ３によって補強される。各凹みはカップ状である。カップの最大直径（ブリスターパック１の表面における直径）は約２０ｍｍであり、その深さは約６．５ｍｍである。

各凹みに、液体である、１．５ｇ（フェキソフェナジン塩酸塩の用量６０ｍｇに相当する）の医薬組成物４を充填した。次いで、ブリスターパックをホイルのカバーシートで熱封止し、医薬組成物を、組成物がゲル化するまで冷却した。

本発明による医薬組成物は、一旦ゲル化すると、図１に示すように、型から容易に取り出されて成形単位を成形でき、それは容易に把持される。

３．水分活性
本発明による医薬組成物は、いかなる防腐剤の使用も必要としない。特に、パラベンの添加を回避することができる。この特徴は、本発明による医薬組成物の水分活性を測定することによって証明することができる。

水分活性は、ＲｏｔｒｏｎｉｃのＨｙｇｒｏｌａｂ装置を使用することによって測定した。この測定は、成形単位全体について実行するのではなく、前記単位のサンプル部分について実行し、このサンプルは次の寸法：直径２０ｍｍ（×）厚さ２〜３ｍｍであった。この部分を成形単位から薄く切り取った。次いで、サンプルを測定用セルに導入した。短い平衡時間の後、値を読むことが可能となった。

測定した水分活性は：０．５８であった。この結果は、上限（それより大きければ防腐剤が必要とされる）を表す、０．６１の水分活性より低かった。

４．硬さ
上記のように、成形単位は容易に把持される。この特徴を評価するために、前記単位の硬さをテクスチャーアナライザーで測定した。

方法：
テクスチャーアナライザーは、５ｋｇのロードセルを有する直径６ｍｍの円筒型プローブを備えた、Ｓｔａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）製のＴＡ．ＸＴ．ｐｌｕｓ Ｔｅｘｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｓｅｒであった。

テクスチュロメータのパラメータは次の通りであった：
モード：圧縮時の力の測定
試験速度＝１ｍｍ／秒
距離＝１ｍｍ
トリガタイプ＝オート−５．０ｇ

成形単位からなるサンプルについて、測定を行った。この成形単位を、ブリスターパックのカップに接触していた表面が上向きになるように置いた。プローブがサンプルの前記表面に接触した直後、プローブを深さ１ｍｍに達するまで貫入させた。この深さで負荷を測定した。この値はサンプルの硬さを表す。測定の再現性を判断するために、１０個のサンプルを試験した。

測定した硬さは、５０から１００ｇの範囲内に含まれていた。３０ｇ未満の硬さを有する単位は把持できないことは確定されていた。これにより、本発明による医薬組成物の成形単位は把持できることが確認された。

〔実施例２〕
イブプロフェンを含む組成物
１．組成物
本発明による医薬組成物を、次の成分で製造した：

２．製造方法
医薬組成物の製造を次のように実施した。

活性物質であるイブプロフェン酸（３．３ｇ）を、最初に水（１３．５ｇ）および界面活性剤（０．１ｇ）と混合した。グリセリン３２．１ｇを混合物に徐々に添加し、混合した。

混合物を４０℃に加熱した。

混合物が４０℃に達したら、高（メチル）ペクチン１ｇを混合物に添加した。

次いで、混合物をおよそ７０℃の温度に加熱した。ｐＨを、クエン酸１０％ｗ／ｗの溶液で、値がおよそ３に達するように調整した。

生じた混合物を型に注入した（実施例１参照）。そのとき、医薬組成物は１．５ｇの固形単位であった。各単位は、イブプロフェン酸の用量１００ｍｇを含んでいた。

３．水分活性
ゲル化後、ゲル化組成物を型から出し、水分活性を測定した。この測定は、実施例１に記載したプロトコルに従って行われた。

水分活性（測定した値）：０．４９

４．硬さ
硬さを、実施例１に記載したプロトコルに従って測定した。測定の再現性を判断するために、１０個のサンプルを試験した。

測定した硬さは、１５０から２５０ｇの範囲内に含まれていた。この硬さは、フェキソフェナジン単位の硬さより大きく、これは、イブプロフェンがゲル中で懸濁していたという事実から、イブプロフェン粒子の存在によりゲルが硬くなったと説明することができる。

〔実施例３〕
ドロタベリンを含む組成物
１．組成物
本発明による医薬組成物を、次の成分で製造した：

２．製造方法
医薬組成物の製造を次のように実施した。

活性物質であるドロタベリン塩酸塩（２．７ｇ）を、最初に水１９．３ｇおよび０．２ｇのポリソルベート８０と混合した。次いで、混合状態下で、残りの量の水（８．３ｇ）を添加し、グリセリン６７．５ｇを徐々に添加した。

混合物を４０℃に加熱した。

混合物が４０℃に達したら、高（メチル）ペクチン２ｇを混合物に添加した。

次いで、混合物をおよそ７０℃の温度まで加熱した。ｐＨを、クエン酸１０％ｗ／ｗの溶液で、値がおよそ３に達するように調整した。

生じた混合物を型に注入した。そのとき、医薬組成物は１．５ｇの固形単位であった。各単位は、ドロタベリン塩酸塩の用量４０ｍｇを含んでいた。

３．水分活性
ゲル化後、ゲル化組成物を型から出し、水分活性を測定した。この測定は、実施例１に記載したプロトコルに従って行われた。

水分活性（測定した値）：０．５６

４．硬さ
硬さを、実施例１に記載したプロトコルに従って測定した。測定の再現性を判断するために、１０個のサンプルを試験した。

測定した硬さは、５０から７５ｇの範囲内に含まれていた。

Claims (11)

1. 経口投与用の組成物であって：
   − ０．５〜３．５重量％の高（メチル）ペクチン、
   − ５０〜６８重量％のグリセリン、
   − １６〜３０重量％の水、
   − ０〜２．５重量％の少なくとも１種の界面活性剤、
   − １．５〜４０重量％の、代用糖、香味料、着色料および／または活性物質からなる群から選択される少なくとも１種の別の成分
   を含み、重量百分率は、前記組成物の全重量に対するものであり、前記組成物のｐＨは、（約）２．８から（約）３．２の範囲内に含まれる、前記組成物。
2. ０．６１未満の水分活性を有する、請求項１に記載の組成物。
3. 前記組成物のｐＨは、酸を前記組成物に添加することによって調整される、請求項１または２に記載の組成物。
4. 咀嚼可能である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物は、場合により少なくとも１種の医薬賦形剤と共に少なくとも１種の活性物質を含み、前記活性物質は、医薬物質である、前記医薬組成物。
6. 医薬として使用するための、請求項５に記載の医薬組成物。
7. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物または請求項５または６に記載の医薬組成物の製造方法であって、以下の工程：
   （ｉ）グリセリン、水を、場合により活性物質および／または界面活性剤と共に混合する工程、
   （ｉｉ）加熱後に、高（メチル）ペクチンを添加する工程、
   （ｉｉｉ）もしあれば、代用糖、香味料および／または着色料を添加する工程、
   （ｉｖ）工程（ｉｉ）で生じた混合物を６０℃から９０℃の範囲の温度に加熱する工程、
   （ｖ）酸でｐＨを調整する工程、
   （ｖｉ）組成物を成形して、ゲル化が起こるまで冷却する工程
   を含む、前記製造方法。
8. 工程（ｉｉ）の高（メチル）ペクチンの添加は、工程（ｉ）の混合物を３５℃から４５℃の範囲内に加熱した後に行われる、請求項７に記載の方法。
9. ｐＨはクエン酸で調整される、請求項７または８に記載の方法。
10. 成形工程は、組成物を型に注入することによって行われる、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. 成形工程は、冷却したベルト上に組成物の液滴を付着させることによって行われる、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。

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