TW201440821A - 用於口服之可嚼組合物及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於用於口服之可嚼組合物，該等組合物包括高(甲基)果膠、甘油及水。有利地，該可嚼組合物可包括原料藥。本發明亦係關於一種製備該可嚼組合物的方法及該可嚼組合物作為藥物的用途。

Description

用於口服之可嚼組合物及其製備方法
本發明係關於一種包括高(甲基)果膠、甘油及水之可嚼組合物。有利地，該可嚼組合物可包括原料藥。本發明亦係關於一種製備該可嚼組合物的方法及該可嚼組合物作為藥物的用途。
因為某些原料藥之有些性質，諸如溶解度或可壓縮性，導致包含其之錠劑相當大。因此，一些患者，尤其年長的患者及兒童可能難以吞咽如此大的錠劑。
此外，錠劑之投與通常需要攝取液體以促進吞咽。在日常生活中，患者身邊並非始終能獲得液體。
該等問題可導致對於治療之差順服性或非順服性。
因此，仍需要適合口服之新穎調配物，其可便利尤其包括年長者及兒童在內之大多數患者。特定而言，該調配物應當易於吞咽及較佳在無液體下攝取。
本發明因此係關於一種用於口服之組合物，其包括：0.5-3.5重量%、較佳1-3重量%之高(甲基)果膠，40-70重量%、較佳50-68重量%之甘油，16-30重量%、較佳20-29重量%之水，當存在時，0-2.5重量%、較佳0.1-1.5重量%之至少一種界面活性劑，1.5-40重量%、較佳2-30重量%之選自由如下組成之群的至少一 種其他成分：代用糖、調味劑、著色劑及/或活性物質， 該等重量百分比係相對於該組合物之總重量計及該組合物之pH係在約2.8至約3.2的範圍內。
應注意，在本申請案全文中，範圍欲為包括限值。
果膠係由以下通式(II)表示：
在正常提取的果膠中，超過50%的酸單元酯化。該果膠通常經分類及稱作「高甲基酯果膠」或「高(甲基)果膠」。酯基之百分比係稱作酯化度(DE)。較佳地，根據本發明，高(甲基)果膠具有約50至約80、更佳約65至約75的DE。高(甲基)果膠為該組合物之一種重要的成分。其實，高(甲基)果膠容許獲得一種成型後可抓取的組合物。另外，利用高(甲基)果膠，該組合物之凝膠化係容易控制、迅速地發生(即在小於2小時內)及不需要在高於90℃之溫度下加熱該組合物，從而避免可能含於其中之其他成分(例如原料藥)的任何潛在降解。
在本發明組合物中，甘油係經引入作為一種果膠之輔劑，其在水之存在及pH調整下容許該組合物之凝膠化。另外，甘油之存在免去在組合物中使用蔗糖，蔗糖為含熱量的及引起蛀牙的物質。本發明組合物之一個特別的優勢為該組合物不含糖。
較佳地，根據美國及歐洲藥典，併入該組合物中之水係純水。
本發明組合物可包括至少一種界面活性劑，其僅存在於一些特 定實施例中。例如，可依據組合物製法要求存在界面活性劑。
當存在時，該界面活性劑較佳係非離子界面活性劑。有利地，該界面活性劑選自由如下組成之群：環氧乙烷環氧丙烷共聚物(諸如彼等以商標POLOXAMER出售者)、聚山梨醇酯(諸如彼等以商標TWEEN下出售者)。較佳地，該界面活性劑係諸如以商標TWEEN 80下出售之聚氧乙烯(20)山梨醇單油酸酯(或聚山梨醇酯80)。
另外，本發明組合物可包括至少另一種選自代用糖、調味劑、著色劑及/或活性物質之成分。
「活性物質」意指視需要具有至少一種醫藥賦形劑的原料藥。
該原料藥更特定言之為一種欲用於治療至少一種疾病及/或治愈至少一種症狀的分子(其可呈鹽形式)。將此原料藥以對應於該原料藥之常用劑量的劑量引入該組合物中。
例如，該原料藥可選自由如下組成之群：止痛劑(antalgic agent、analgesic agent)、退熱劑、能治療感冒及咳嗽的分子(特定言之止咳劑、減充血劑及/或化痰劑)、能治療過敏症的分子(抗組胺劑)、抗痙攣劑、止瀉劑、消炎劑(諸如非甾族消炎藥(NSAID))、血管擴張劑、抗感染劑、抗病毒劑、抗癌藥、抗焦慮藥、抗癲病藥、加壓劑、抗高血壓藥、抗偏頭痛藥、鎮靜劑、利尿劑或其組合。
較佳地，該原料藥可選自由如下組成之群：苯海拉明(Diphenhydramine)、氯苯那敏(Chlorpheniramine)、氯雷他定(Loratidine)、西替利嗪(Cetirizine)、偽麻黃鹼(Pseudoephedrine)、愈創木酚甘油醚(Guaifenesin)、右美沙芬(Dextromethorphan)、萘普生(Naproxen)、阿司匹林(Aspirin)、撲熱息痛(Acetaminophen)、布洛芬(Ibuprofen)、酮基布洛芬(Ketoprofen)、屈他維林(Drotaverine)、可待因(Codeine)及/或其組合。
該原料藥亦可選自由具有預防或營養活性之分子組成之群，諸如：維生素(A、K、D、E、C、B1、B12)或多種維生素組合物、礦物質(諸如鈣鹽)、雌激素、不飽和脂肪酸、類黃酮、植物甾醇、植物提取物或其他及其組合。
該原料藥可視需要與至少一種醫藥賦形劑添加至該組合物。
較佳地，該醫藥賦形劑可選自由如下組成之群：能提高該原料藥溶解度之賦形劑。例如，環糊精可與該原料藥錯合並提高其溶解度；能緩衝該原料藥之賦形劑，諸如pH 6.2的磷酸鹽緩衝劑；能包覆該原料藥以抵抗腸溶之賦形劑。例如，耐腸溶聚合物可選自聚甲基丙烯酸酯(諸如彼等以商標Eudragit® L出售者)、纖維素酯諸如醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)及/或醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、及/或聚乙烯基衍生物諸如聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)等；能包覆該原料藥以遮味之賦形劑。例如，遮味賦形劑可選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚甲基丙烯酸酯、乙基纖維素(EC)、硬脂酸等。
當本發明組合物包括至少一種活性物質時，該組合物更特定言之為醫藥組合物。
代用糖意指具有糖的味道的食物添加劑。較佳地，該等代用糖係人工甜味劑諸如蔗糖素、糖精及/或乙醯磺胺酸鉀。
該等調味劑較佳係選自由萊姆、檸檬、草莓及蘋果組成之群。
著色劑意指染料、色澱及/或遮光劑。該等著色劑之實例為紅色氧化鐵、黃色氧化鐵、TiO2、胭脂紅E120、FD&C藍色1號鋁色澱等。
為使該組合物凝膠化，必須調整該組合物之pH至約2.8至約3.2的範圍內，較佳約2.9至約3.1的範圍內。其係藉由添加酸至該組合物而進行調整。較佳地，該酸係選自由檸檬酸、酒石酸、磷酸及乳酸組成之群，及更佳係檸檬酸。
本發明組合物具有小於0.61的水活性。
《水活性》表示微生物可利用供其在樣品內生長的水可利用度(即，游離水)。可藉由相關技術中已知的方法測量水活性。
較佳地，該水活性係小於0.60，更佳係小於0.59，亦更佳係小於0.58。該低水活性尤其有利，因為可因此無需對該組合物添加防腐劑，諸如對羥基苯甲酸酯。
應注意，一旦凝膠化，本發明組合物即會形成可嚼固體。此外，對於少齒或無齒的人而言，亦可吮吸該可嚼組合物。
此點對一種醫藥組合物而言尤其有利，其容易被所有患者，尤其被年長者及兒童攝取。另外，該醫藥組合物亦可具有宜人的外觀及爽口的味道：可藉由添加適宜的代用糖及調味劑改變該組合物之味道，及著色劑可使得該可嚼組合物更具吸引力。
所有該等特徵使得患者容易對治療具有順服性。
本發明醫藥組合物可視其中包含之原料藥而用作藥物。
呈固體形式之本發明組合物可分成單元。較佳地，在醫藥組合物的情形下，各單元包括一劑原料藥。
如上所述，本發明組合物可形成可抓取的單元。特定而言，當藉由質構儀測量時，1.5g單元的該組合物具有在30g至300g、較佳40g至250g、更佳50g至200g範圍內之硬度。藉由質構儀的測量係技術中已知。該測量之一個實例更具體地敘述於以下實例中。已經注意到，該等單元之硬度取決於含於該組合物中之成分的溶解或懸浮形 式。更特定言之，呈懸浮形式之活性物質會在組合物中引入顆粒，其凝膠化後，使該凝膠變硬。
本發明進一步係關於一種製備本發明之組合物及更特定言之醫藥組合物之方法，其包括下列步驟：(i)使甘油、水視需要與該(等)活性物質及/或該(等)界面活性劑混合，(ii)加熱之後，添加該高(甲基)果膠，(iii)若需要，則添加該(等)代用糖、調味劑及/或著色劑，(iv)將步驟(ii)之所得混合物加熱至在約60℃至約90℃之範圍內的溫度，較佳在約70℃的溫度，(v)利用酸調整pH，(vi)成型及冷卻該組合物直到出現凝膠化。
有利地，在將步驟(i)之混合物加熱至在約35℃至45℃之範圍內的溫度(較佳在約40℃)之後進行步驟(ii)之高(甲基)果膠的添加。
較佳地，在步驟(v)中，利用檸檬酸、酒石酸、磷酸及/或乳酸，及更佳地，利用檸檬酸調整pH。
在第一較佳實施例中，該成型步驟係藉由將該組合物倒入模具中進行。有利地，可進一步將該等模具排成列以形成泡殼包裝，其可隨後經熱密封。
在第二較佳實施例中，該成型步驟係藉由沉積一滴該組合物於冷卻帶上進行。該等液滴隨著其沿該帶行進而固化及冷卻。然後在該帶的末端排出固化單元並收集。該冷卻帶可由鋼或另一適宜的材料製成。
本發明係藉由以下實例並結合圖式進一步說明，該等實例不視為以任何方式進行限制本發明。
實例1：包括非索那定(fexofenadine)之組合物
1.組合物
利用以下成分製備本發明醫藥組合物：
2.製法
按如下之方式進行該醫藥組合物之製備。
在該實例中，該活性物質為：非索那定鹽酸鹽與其醫藥賦形劑β-環糊精。
該方法之第一步的目的在於溶解及分散非索那定：將67.6g β-環糊精與44g水混合以形成糊狀混合物。然後，將12g非索那定添加至該混合物中，隨後添加31g水，加水的目的在於避免混合物之硬化。最後，添加剩餘的非索那定，然後添加剩餘的水。
接著將215.6g甘油及0.8g界面活性劑添加至該混合物中並混合。在40℃下加熱該混合物。當該混合物已經達到40℃時，將8g高 (甲基)果膠添加至該混合物中。
將2g蔗糖素及2g萊姆香料添加至該混合物中，然後將其加熱至70℃的溫度。利用檸檬酸10%重量/重量溶液調整pH。
所得混合物為本發明醫藥組合物。然後將該混合物倒入塑料或金屬層壓之模具中。
圖2說明泡殼包裝的一個實例。在該圖中，泡殼包裝1包括兩排平行的空腔2並藉由一中央脊3強化。各空腔為杯狀。杯的最大直徑(在泡殼包裝1之表面)為約20mm及其深度為約6.5mm。
各空腔填充1.5g(相當於60mg非索那定鹽酸鹽劑量)液體醫藥組合物4。然後利用箔覆蓋片熱密封該泡殼包裝，及冷卻該醫藥組合物直到該組合物凝膠化。
如圖1所示，一旦凝膠化，本發明醫藥組合物即很容易自該等模具倒出，形成模製單元及容易抓取。
3.水活性
本發明醫藥組合物不需要使用任何防腐劑。特定而言，可免去添加對羥基苯甲酸酯。該特徵可藉由測量本發明醫藥組合物的水活性而證明。
藉由利用Rotronic Hygrolab裝置測量水活性。該測量並非在整個模製單元上，而是在該單元之樣品部分中進行，該樣品具有下列尺寸：直徑20mm(x)厚度2-3mm。自該模製單元薄切該部分。然後將該樣品引入測量池中。在短暫平衡時間之後，可讀取數值。
測量之水活性為：0.58。該結果低於0.61的水活性，0.61表示上限，高於該值，則需要防腐劑。
4.硬度
如上所述，該等模製單元係容易抓取。為評估該特徵，已經利用質構儀測量該等單元之硬度。
方法：
該質構儀為來自Stable Micro Systems®的配有6mm直徑圓柱體探針、5kg荷重計的TA.XT.plus質構儀。
該質構儀之參數係如下：
模式：在壓縮過程中測試受力
測試速度=1mm/s
距離=1mm
啟動器類型=Auto-5.0g
在模製單元所構成之樣品上進行測量。讓該模製單元就定位，使與該泡殼包裝之杯接觸的表面朝上。一旦探針接觸到該樣品之表面時，則其穿透該表面直至達到1mm的深度。在該深度下，測量負荷值，且以該數值代表該樣品的硬度。為評定該測量的可複驗性，測試10個樣品。
所測硬度在50至100g之範圍內。已經測定具有低於30g硬度之單元係不可抓取。這證實本發明醫藥組合物的模製單元係可抓取。
實例2：包括布洛芬之組合物
1.組合物
利用以下成分製備本發明醫藥組合物： **w/w：重量/重量，***Qs：適量。
2.製法
按如下之方式進行該醫藥組合物之製備。
將活性物質布洛芬酸(3.3g)首先與水(13.5g)及界面活性劑(0.1g)混合。將32.1g甘油漸進地添加至該混合物中並混合。
在40℃下加熱該混合物。
當該混合物已經達到40℃時，將1g高(甲基)果膠添加至該混合物中。
然後將該混合物加熱至約70℃的溫度。利用檸檬酸10%重量/重量的溶液調整pH以達到約3的數值。
將所得混合物倒入模具中(參見實例1)。隨後該醫藥組合物係呈1.5g的固體形式單元。各單元包括100mg劑量的布洛芬酸。
3.水活性
凝膠化之後，自該等模具倒出該等凝膠化組合物並測量水活性。根據實例1中所述之方案完成該測量。
(測量之)水活性為：0.49。
4.硬度
根據實例1中所述之方案測量硬度。為評定該測量的可複驗性，測試10個樣品。
所測硬度在150至250g之範圍內。大於非索那定單元之硬度的該硬度可藉由布洛芬在該膠體中處於懸浮狀態，布洛芬顆粒之存在導致該膠體之硬化的事實來解釋。
實例3：包括屈他維林之組合物
1.組合物
利用以下成分製備本發明醫藥組合物：
2.製法
按如下之方式進行該醫藥組合物之製備。
將活性物質屈他維林鹽酸鹽(2.7g)首先與19.3g水及0.2g聚山梨醇酯80混合。接著將餘量的水(8.3g)添加至該混合物中，隨後在混合條件下漸進地添加67.5g甘油。
在40℃下加熱該混合物。
當該混合物已經達到40℃時，將2g高(甲基)果膠添加至該混合物中。
然後將該混合物加熱至約70℃的溫度。利用檸檬酸10%重量/重量的溶液調整pH以達到約3的數值。
將所得混合物倒入模具中。隨後該醫藥組合物係呈1.5g的固體形式單元。各單元包括40mg劑量的屈他維林鹽酸鹽。
3.水活性
凝膠化之後，自該等模具倒出該等凝膠化組合物並測量水活性。根據實例1中所述之方案完成該測量。
(測量之)水活性為：0.56。
4.硬度
根據實例1中所述之方案測量硬度。為評定該測量的可複驗性，測試10個樣品。
所測硬度在50至75g之範圍內。
1‧‧‧泡殼包裝
2‧‧‧空腔
3‧‧‧中央脊
4‧‧‧醫藥組合物
圖1為填充根據本發明之組合物之模具的照片，及圖2為用於製備實例1中之組合物的單元的模具的圖。

Claims (11)

  1. 一種用於口服之組合物，其包括：0.5-3.5重量%之高(甲基)果膠，40-70重量%之甘油，16-30重量%之水，0-2.5重量%之至少一種界面活性劑，1.5-40重量%之選自由如下組成之群的至少一種其他成分：代用糖、調味劑、著色劑及/或活性物質，該等重量百分比係相對於該組合物之總重量計及組合物之pH係在(約)2.8至(約)3.2的範圍內。
  2. 如請求項1之組合物，其具有小於0.61的水活性。
  3. 如請求項1或2之組合物，其中藉由添加酸至該組合物中來調整該組合物之pH。
  4. 如請求項1至3中任一項之組合物，其為可嚼性。
  5. 一種包含如請求項1至4中任一項之組合物之醫藥組合物，其包含至少一種活性物質，該活性物質為原料藥，可視需要包含至少一種醫藥賦形劑。
  6. 如請求項5之醫藥組合物，其係用作藥物。
  7. 一種製備如請求項1至4中任一項之組合物或如請求項5或6中任一項之醫藥組合物的方法，其包括下列步驟：(i)將甘油、水、視需要與該(等)活性物質及/或該(等)界面活性劑混合，(ii)加熱之後，添加該高(甲基)果膠，(iii)若需要，則添加該(等)代用糖、調味劑及/或著色劑，(iv)將步驟(ii)之所得混合物加熱至約60℃至約90℃之範圍內的 溫度，(v)利用酸調整pH，(vi)成型及冷卻該組合物直到出現凝膠化。
  8. 如請求項7之方法，其中該步驟(ii)中高(甲基)果膠的添加係在步驟(i)之混合物加熱至35℃至45℃之範圍內的溫度之後進行。
  9. 如請求項7或8之方法，其中利用檸檬酸調整該pH。
  10. 如請求項7至9中任一項之方法，其中該成型步驟係藉由將該組合物倒入模具中而進行。
  11. 如請求項7至9中任一項之方法，其中該成型步驟係藉由將一滴該組合物沉積於冷卻帶上而進行。
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