CN106821960A - 一种左旋奥拉西坦口服制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种左旋奥拉西坦口服制剂的制备方法，采用复合成膜材料、增塑剂、填充剂等物料制得；本发明通过特定的复合膜材，增塑剂与填充剂的组合，使用药膜涂膜机制备左旋奥拉西坦口腔膜剂，并严格控制膜剂的厚度、涂布速度以及干燥温度，从而稳定了工艺，保证了产品的质量，使得本发明的脆性、崩解时限以及溶化时间等方面更利于临床应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种左旋奥拉西坦口服制剂的制备方法。
背景技术
奥拉西坦是一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)环状衍生物，能促进脑内ATP，促进乙酰胆碱合成并增强神经兴奋的传导，对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用，可以增强记忆，提高学习能力。左旋奥拉西坦((S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺)是奥拉西坦(Oxiracetam CAS 62613-82-5)的左旋体，为白色微晶状粉末，熔点135～136℃，旋光度为-36.0°(C＝1.00in water)，左旋奥拉西坦的溶解性明显优于混旋体。左旋奥拉西坦目前尚无单独作为药物应用的报道。
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发明内容
为了克服现有技术的缺点，本发明提供一种左旋奥拉西坦口服制剂的制备方法，该方法使用特定的成膜材料，制备的口腔膜剂服用方便，崩解时间短，起效快，适合临床适用。
除特殊说明外，本发明所述百分比均为重量百分比。
本发明的目的是这样实现的：
一种左旋奥拉西坦口腔膜剂的制备方法，采用如下步骤：
1)将成膜材料用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将增塑剂、填充剂用无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布、干燥、剥离、裁剪即得。
上述步骤1)、步骤2)中无水乙醇的用量根据实际情况由本领域普通技术人员确定。
上述左旋奥拉西坦口腔膜剂按以下配比制得：
所述成膜材料为包含丙烯酸酯和至少另一种高分子成膜材料；所述另一种高分子成膜材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、支链淀粉、羧甲基纤维素钠或普鲁兰多糖；所述增塑剂选自邻苯二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三甲酯或PEG400中的一种或几种组合；所述填充剂选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合。
发明人在研发过程中发现，制备的左旋奥拉西坦口腔膜剂在剥离过程中容易出现脱落，而且在裁剪过程中有的会出现破裂现象。
根据本发明的一个实施方案，上述药膜干燥机的涂布速度为68-84cm/min,干燥温度为72-80℃。
兼顾崩解时限及患者适应性，本发明左旋奥拉西坦膜剂的厚度以95～110μm为宜。
发明人发现，合适的处方更有利于左旋奥拉西坦口腔膜剂的质量稳定性，更利于解决生产中膜剂易粘连、切割易脱落以及裁剪易破碎等问题。
根据本发明的一个实施方案，
上述左旋奥拉西坦口腔膜剂的制备方法，采用以下配比制得：
所述成膜材料为包含丙烯酸酯和至少另一种高分子成膜材料；所述另一种高分子成膜材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、支链淀粉、羧甲基纤维素钠、普鲁兰多糖，其中羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、支链淀粉、羧甲基纤维素钠或普鲁兰多糖的用量分别为：3％～35％、8～16％、5～10％、1～5％、12～18％。
根据本发明的一个实施方案，
一种左旋奥拉西坦膜剂，由包括5-20％的左旋奥拉西坦、45-60％的成膜材料、15-20％的填充剂和10-18％的增塑剂在内的原料制得；所述成膜材料为丙烯酸酯和羟丙基甲基纤维素组合而成，其中羟丙甲基纤维素用量为10％～30％；所述填充剂为微晶纤维素或低取代羟丙基纤维素；所述增塑剂为邻苯二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯或枸橼酸三甲酯中的一种。
根据本发明的一个实施方案，
一种左旋奥拉西坦膜剂，由包括8-18％的左旋奥拉西坦、44-55％的成膜材料、15-25％的填充剂和10-15％的增塑剂在内的原料制得；所述成膜材料为丙烯酸酯和羟丙基纤维素组成，其中羟丙基纤维素用量为11％～15％；所述填充剂为低取代羟丙基纤维素或预胶化淀粉；所述增塑剂为三乙酸甘油酯或三乙酸甘油酯。
根据本发明的一个实施方案，
一种左旋奥拉西坦膜剂，由包括8-20％的左旋奥拉西坦、50-62％的成膜材料、15-30％的填充剂和10-20％的增塑剂在内的原料制得；所述成膜材料为丙烯酸酯和支链淀粉组成，其中支链淀粉用量为5％～10％；所述填充剂为低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠；所述增塑剂为邻苯二甲酸二丁酯或三乙酸甘油酯。
根据本发明的一个实施方案，
一种左旋奥拉西坦膜剂，由包括5-15％的左旋奥拉西坦、50-60％的成膜材料、10-25％的填充剂和10-20％的增塑剂在内的原料制得；所述成膜材料为丙烯酸酯、普鲁兰多糖和羟丙基甲基纤维素组成，其中羟丙甲基纤维素用量为5％～20％，普鲁兰多糖用量为12～15％；所述填充剂为微晶纤维素或交联羧甲基纤维素钠；所述增塑剂为三乙酸甘油酯或枸橼酸三甲酯中的一种。
根据本发明的一个实施方案，
一种左旋奥拉西坦膜剂，由包括6-15％的左旋奥拉西坦、45-60％的成膜材料、15-25％的填充剂和15-20％的增塑剂在内的原料制得；所述成膜材料为丙烯酸酯、支链淀粉和普鲁兰多糖组成，其中支链淀粉用量为5％～10％，普鲁兰多糖用量为15～18％；所述填充剂为微晶纤维素或预胶化淀粉；所述增塑剂为枸橼酸三乙酯或三乙酸甘油酯。
根据本发明的一个实施方案，
一种左旋奥拉西坦膜剂，由包括5-20％的左旋奥拉西坦、45-60％的成膜材料、15-25％的填充剂和10-20％的增塑剂在内的原料制得；所述成膜材料为丙烯酸酯、羟丙基纤维素和支链淀粉组成，其中羟丙基纤维素用量为12％～15％，支链淀粉用量为5％～10％；所述填充剂为预胶化淀粉或交联羧甲基纤维素钠；所述增塑剂为邻苯二甲酸二丁酯或枸橼酸三乙酯。
根据本发明的一个实施方案，
一种左旋奥拉西坦膜剂的制备方法，采用如下步骤：
1)将45-60％的成膜材料(丙烯酸酯和羟丙基甲基纤维素组成，其中羟丙甲基纤维素用量为10％～30％)用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将10-18％的增塑剂(邻苯二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯或枸橼酸三甲酯)、15-20％的填充剂(微晶纤维素或低取代羟丙基纤维素)用无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入5-20％的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为50-80cm/min,然后以65-85℃干燥，剥离、裁剪即得。
根据本发明的一个实施方案，
一种左旋奥拉西坦膜剂的制备方法，采用如下步骤：
1)将44-55％的成膜材料(丙烯酸酯和羟丙基纤维素组成，其中羟丙基纤维素用量为11％～15％)用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将10-15％的增塑剂(三乙酸甘油酯或三乙酸甘油酯)、15-20％的填充剂(低取代羟丙基纤维素或预胶化淀粉)用无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入8-18％的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为60-80cm/min,然后以70-82℃干燥，剥离、裁剪即得。
根据本发明的一个实施方案，
一种左旋奥拉西坦膜剂的制备方法，采用如下步骤：
1)将50-62％的成膜材料(丙烯酸酯和支链淀粉组成，其中支链淀粉用量为8％～15％)用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将10-20％的增塑剂(邻苯二甲酸二丁酯或三乙酸甘油酯)、15-30％的填充剂(低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠)用无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入8-20％的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为60-78cm/min,然后以70-85℃干燥，剥离、裁剪即得。
根据本发明的一个实施方案，
一种左旋奥拉西坦膜剂的制备方法，采用如下步骤：
1)将50-60％的成膜材料(丙烯酸酯和羟丙基甲基纤维素组成，其中羟丙甲基纤维素用量为5％～20％)用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将10-20％的增塑剂(三乙酸甘油酯或枸橼酸三甲酯)、10-25％的填充剂(微晶纤维素或交联羧甲基纤维素钠)用无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入5-15％的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为60-75cm/min,然后以70-85℃干燥，剥离、裁剪即得。
根据本发明的一个实施方案，
一种左旋奥拉西坦膜剂的制备方法，采用如下步骤：
1)将45-60％的成膜材料(丙烯酸酯、支链淀粉和普鲁兰多糖组成，其中支链淀粉用量为5％～10％，普鲁兰多糖用量为15～18％)用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将10-20％的增塑剂(枸橼酸三乙酯或三乙酸甘油酯)、15-25％的填充剂(微晶纤维素或预胶化淀粉)用无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入6-15％的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为50-80cm/min,然后以65-85℃干燥，剥离、裁剪即得。
根据本发明的一个实施方案，
一种左旋奥拉西坦膜剂的制备方法，采用如下步骤：
1)将45-60％的成膜材料(丙烯酸酯、羟丙基纤维素和支链淀粉组成，其中羟丙基纤维素用量为12％～15％，支链淀粉用量为5％～10％)用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将10-20％的增塑剂(邻苯二甲酸二丁酯或枸橼酸三乙酯)、15-25％的填充剂(预胶化淀粉或交联羧甲基纤维素钠)用无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入5-20％的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为50-80cm/min,然后以65-85℃干燥，剥离、裁剪即得。
本发明具有以下有益效果：
本发明制备的左旋奥拉西坦口腔膜剂，其在口腔内用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用药，用药方便；且在舌上粘附后不易吐出，适合吞咽困难的患者，而且通过黏膜吸收，避免了首过消除效应，提高了生物利用度，减少了药用剂量，从而降低了药物副作用。
本发明使用药膜涂膜机制备左旋奥拉西坦膜剂，并严格控制膜剂的厚度、涂布速度以及干燥温度，从而有效的解决了切割易脱落以及裁剪易破碎等技术问题，保证了产品的质量，使得本发明的脆性、崩解时限以及溶化时间等方面更利于临床应用。
本发明选择特定的物料配比，并精心选择丙烯酸酯和至少另一种高分子材料(羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、支链淀粉、羧甲基纤维素钠或普鲁兰多糖)形成复合膜材，从而解决了左旋奥拉西坦膜剂容易出现质软、成膜性能差、难以脱模等技术问题，提高了产品质量。本发明制备方法简单，不需要大型工业设备，适合工业化生产。
实施例
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
实施例1
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将60g成膜材料(丙烯酸酯和羟丙基甲基纤维素组成，其中羟丙甲基纤维素用量为30g)用80mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将18g邻苯二甲酸二丁酯、15g微晶纤维素用50mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入7g左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为50cm/min,然后以65-68℃干燥，剥离、裁剪即得。
实施例2
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将50g的成膜材料(丙烯酸酯和羟丙基甲基纤维素组成，其中羟丙甲基纤维素用量为10g)用50mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将12g三乙酸甘油酯、20g低取代羟丙基纤维素用60mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入18g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为80cm/min,然后以70-72℃干燥，剥离、裁剪即得。
实施例3
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将55g的成膜材料(丙烯酸酯和羟丙基甲基纤维素组成，其中羟丙甲基纤维素用量为20g)用50mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15g枸橼酸三甲酯、15g微晶纤维素用40mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为70cm/min,然后以80-85℃干燥，剥离、裁剪即得。
实施例4
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将55g的成膜材料(丙烯酸酯和羟丙基纤维素组成，其中羟丙基纤维素用量为15g)用80mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将12g三乙酸甘油酯、15g低取代羟丙基纤维素用30mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入18g左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为65cm/min,然后以70-72℃干燥，剥离、裁剪即得。
实施例5
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将50g的成膜材料(丙烯酸酯和羟丙基纤维素，其中羟丙基纤维素用量为11g)用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15g三乙酸甘油酯、25g预胶化淀粉60mL用无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入10g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为70cm/min,然后以75-78℃干燥，剥离、裁剪即得。
实施例6
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将48g的成膜材料(丙烯酸酯和羟丙基纤维素组成，其中羟丙基纤维素用量为12g)用55mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15g三乙酸甘油酯、20g预胶化淀粉用45mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入17g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为80cm/min,然后以80-82℃干燥，剥离、裁剪即得。
实施例7
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将62g的成膜材料(丙烯酸酯和支链淀粉组成，其中支链淀粉用量为10g)用80mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15g邻苯二甲酸二丁酯、15g低取代羟丙基纤维素用30mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入8g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为65cm/min,然后以75-78℃干燥，剥离、裁剪即得。
实施例8
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将50g的成膜材料(丙烯酸酯和支链淀粉组成，其中支链淀粉用量为8g)用65mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将20g三乙酸甘油酯、22g联羧甲基纤维素钠用50mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入8g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为70cm/min,然后以70-72℃干燥，剥离、裁剪即得。
实施例9
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将52g的成膜材料(丙烯酸酯和支链淀粉组成，其中支链淀粉用量为5g)用65mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将10g邻苯二甲酸二丁酯、25g低取代羟丙基纤维素用35mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入13g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为78cm/min,然后以82-85℃干燥，剥离、裁剪即得。
实施例10
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将50g的成膜材料(丙烯酸酯、普鲁兰多糖和羟丙基甲基纤维素组成，其中羟丙甲基纤维素用量为5g，普鲁兰多糖为18g)用50mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15g三乙酸甘油酯、25g微晶纤维素用50mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入10g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为60cm/min,然后以82-85℃干燥，剥离、裁剪即得。
实施例11
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将60g的成膜材料(丙烯酸酯、普鲁兰多糖和羟丙基甲基纤维素组成，其中羟丙甲基纤维素用量为20g，普鲁兰多糖15g)用80mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将10g枸橼酸三甲酯、18g交联羧甲基纤维素钠用20mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入12g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为75cm/min,然后以70-72℃干燥，剥离、裁剪即得。
实施例12
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将60g的成膜材料(丙烯酸酯、普鲁兰多糖和羟丙基甲基纤维素组成，其中羟丙甲基纤维素用量为10g，普鲁兰多糖用量为12g)用65mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15g三乙酸甘油酯、20g微晶纤维素用40mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入5g左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为70cm/min,然后以75-78℃干燥，剥离、裁剪即得。
实施例13
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将45g的成膜材料(丙烯酸酯、支链淀粉和普鲁兰多糖组成，其中支链淀粉用量为6g，普鲁兰多糖用量为15g)用50mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15g枸橼酸三乙酯、25g微晶纤维素用50mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为80cm/min,然后以82-85℃干燥，剥离、裁剪即得。
实施例14
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将55g的成膜材料(丙烯酸酯、支链淀粉和普鲁兰多糖组成，其中支链淀粉用量为10g，普鲁兰多糖用量为18g)用70mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将19g三乙酸甘油酯、20g预胶化淀粉用30mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入6g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为50cm/min,然后以65-68℃干燥，剥离、裁剪即得。
实施例15
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将45g的成膜材料(丙烯酸酯、支链淀粉和普鲁兰多糖组成，其中支链淀粉用量为8g，普鲁兰多糖用量为16g)用50mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15g枸橼酸三乙酯、25g预胶化淀粉用50mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为70cm/min,然后以73-75℃干燥，剥离、裁剪即得。
实施例16
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将45g的成膜材料(丙烯酸酯、羟丙基纤维素和支链淀粉组成，其中羟丙基纤维素用量为12g，支链淀粉用量为5g)用50mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15g枸橼酸三乙酯、25g交联羧甲基纤维素钠用30mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为50cm/min,然后以65-67℃干燥，剥离、裁剪即得。
实施例17
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将60g的成膜材料(丙烯酸酯、羟丙基纤维素和支链淀粉组成，其中羟丙基纤维素用量为15g，支链淀粉用量为10g)用70mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15g邻苯二甲酸二丁酯、15g预胶化淀粉用30mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入10g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为80cm/min,然后以83-85℃干燥，剥离、裁剪即得。
实施例18
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将50g的成膜材料(丙烯酸酯、羟丙基纤维素和支链淀粉组成，其中羟丙基纤维素用量为13g，支链淀粉用量为7g)用55mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15g邻苯二甲酸二丁酯、20g交联羧甲基纤维素钠用45mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为70cm/min,然后以75-78℃干燥，剥离、裁剪即得。
实施例19
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将50g的丙烯酸酯用55mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15g邻苯二甲酸二丁酯、20g交联羧甲基纤维素钠用45mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为70cm/min,然后以75-78℃干燥，剥离、裁剪即得。
实施例20
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将50g的成膜材料(羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素和支链淀粉组成，其中羟丙甲基纤维素30g，羟丙基纤维素用量为13g，支链淀粉用量为7g)用55mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15g邻苯二甲酸二丁酯、20g交联羧甲基纤维素钠用45mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为70cm/min,然后以75-78℃干燥，剥离、裁剪即得。
实施例21
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将50g的成膜材料(丙烯酸酯、羟丙基纤维素和支链淀粉组成，其中羟丙基纤维素用量为13g，支链淀粉用量为7g)用55mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15g邻苯二甲酸二丁酯、20g交联羧甲基纤维素钠用45mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为20cm/min,然后以75-78℃干燥，剥离、裁剪即得。
实施例22
左旋奥拉西坦膜剂的制备，采用如下步骤：
1)将50g的成膜材料(羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素和支链淀粉组成，其中羟丙甲基纤维素30g，羟丙基纤维素用量为13g，支链淀粉用量为7g)用55mL无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2)将15g邻苯二甲酸二丁酯、20g交联羧甲基纤维素钠用45mL无水乙醇分散均匀成分散液；
3)将步骤2)的分散液加入到步骤1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4)将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布,涂布速度为70cm/min,然后以50℃干燥，剥离、裁剪即得。
实施例23
将实施例1-22制得的左旋奥拉西坦膜剂进行评价，包括外观、厚度、体外崩解、机械性能方面的评价。
评价方式
外观评价：观察膜剂表面是否完整光洁，厚度是否一致，色泽是否均匀、有无明显气泡。
厚度测定：采用分辨率为0.001mm的数显千分尺对膜剂进行厚度测量，在每块膜剂的3个不同部位分别测定3次，记录数据得到平均厚度。
体外崩解时间研究：通过测定膜剂的崩解时间考察膜的崩解性能及溶解能力。将50mL蒸馏水加入100mL的烧杯中置于磁力搅拌器上，37℃恒温水浴，转速100r/min，将测试膜夹在夹子上放入水浴中开始计时，记录膜剂溶解的时间。在本实验中，每块膜剂均随机裁剪3块尺寸为1×1cm2的小膜测定，以三次测量结果的平均值作为测量结果。
机械性能评价：
本实验使用了型号为3365万能材料试验机对膜的机械性能进行了评价。将大小为2×0.5cm2的膜放于相距5cm的两个夹子之间。拉钳以10mm/min的速度拉膜。膜剂的弹性模量(EM)，是指在弹性变形阶段内，外加应力和应变力的比值，可以使用下面的公式进行计算：
弹性模量＝外加应力/应变力/横断面积。
膜剂的抗拉强度(TS)也叫强度极限，是指材料在拉断前承受最大应力值，计算公式为：
抗拉强度＝外加应力/横截面积。
膜剂的百分伸长率(E％)通过下式计算：
百分伸长率＝长度增加量/原来的长度×100。
实施例1-5的左旋奥拉西坦膜剂性能测试结果如下表：
注：1)厚度、质量和机械性能的n＝6，含量和含量均匀度的n＝10
以上试验显示，实施例1-5所制备的左旋奥拉西坦膜剂表面光滑，厚度均匀性较好，具备适宜的柔韧度和拉伸性能，方便脱模，崩解时间不超过23s。
实施例6-15的左旋奥拉西坦膜剂的测试结果如下：
注：1)厚度、质量和机械性能的n＝6，含量和含量均匀度的n＝10
以上试验显示，实施例6-15所制备的左旋奥拉西坦膜剂表面光滑，厚度均匀性较好，具备适宜的柔韧度和拉伸性能，方便脱模，崩解时间不超过23s。
实施例16-22的左旋奥拉西坦膜剂的测试结果如下：
注：1)厚度、质量和机械性能的n＝6，含量和含量均匀度的n＝10
以上试验显示，实施例16-18所制备的左旋奥拉西坦膜剂表面光滑，厚度均匀性较好，具备适宜的柔韧度和拉伸性能，方便脱模，崩解时间在20s左右，不超过22s；实施例19的膜剂表面有凸起，脱模也较为困难，而且崩解时限也相对延长；实施例20的表面光滑，韧性较好，也容易脱模，但是崩解时间稍长；实施例21的膜剂表面有凸起，脱模也较为困难，而且崩解时限也相对延长；实施例22的膜剂偏湿，有粘连现象，崩解时间稍长。
将实施例1-22制得的左旋奥拉西坦膜剂进行体外溶出度试验，结果显示：实施例1-18的左旋奥拉西坦膜剂在10s内即开始崩解，释药迅速，5min内溶出超过90％，10min基本溶出完全；实施例19-22制得的左旋奥拉西坦膜剂10s内即开始崩解，释药较为迅速，5min内溶出超过70％，10min内溶出超过90％，20min基本溶出完全；
实施例19和实施例20考察了成膜材料对本发明的影响，单用丙烯酸酯作为成膜材料，崩解时间稍长，存在着成膜性略差的情况，会导致脱模困难(实施例19)；不用丙烯酸酯而制得的膜剂，成膜性能较好，容易脱模，但是崩解时间较长(实施例20)。实施例21和实施例22考察了制膜过程中涂布速度和干燥温度对膜剂的影响，其中涂布速度过快会导致偏湿，有粘连现象；涂布速度过慢会使得膜剂过干，从而使膜剂较脆。干燥温度会同样影响膜剂的脆度和湿度。本发明实施例所用原料与试剂均为市售产品。其中左旋奥拉西坦原料(含量99.8％，重庆东泽医药科技发展有限公司提供，批号为：20150110)；羟丙甲纤维素(HPMC，美国陶氏化学公司，规格E50)；丙烯酸树脂(E100，德国罗姆公司)；羟丙纤维素(HPC，美国Ashland公司，规格LF)；聚乙烯醇(PVA，美国阿拉丁工业公司，规格1788)；聚乙二醇(PEG)400(湖南华日制药有限公司)；三乙酸甘油酯(湖南尔康制药股份有限公司)；枸橼酸三甲酯(蚌埠丰原医药科技发展有限公司)；低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、预胶化淀粉(安徽山河药用辅料股份有限公司)；微晶纤维素(MCC，德国JRS公司，规格VIVAPUR 101)；乙腈、甲醇为色谱纯，其他试剂为分析纯。
本发明所用药膜涂膜干燥机为市售产品，也可以参照CN201668734 U自制，药膜涂膜干燥机由主箱体、副箱体、蠕动泵、平板刮刀、主辊筒、副辊筒、传送带、加热电板、吸风机和收卷机构组成。其作用原理为药物浆液由蠕动泵加在传送带上，传送带在电机的带动下，环绕主箱体运转，平板刮刀将传送带上的药液挂成薄膜，加热电板空气加热，而吸风机将主箱体内的空气抽走，使空气在主箱体内流动，将药液的溶剂挥去，干燥成型，收卷机构收集成型的药膜。
综上，本发明左旋奥拉西坦膜剂外观均匀完整，色泽均匀，厚薄一致，物理和化学性质稳定，崩解时间短，溶出速度快，起效迅速。
Claims (7)
1.一种左旋奥拉西坦口腔膜剂的制备方法，采用如下物料配比：
左旋奥拉西坦
2-25%，
成膜材料 40-75%，
增塑剂
12-25%，
填充剂 10-35%；
采用如下步骤：
1）将成膜材料用无水乙醇溶解，脱去气泡制得均匀的粘稠液；
2）将增塑剂、填充剂用无水乙醇分散均匀成分散液；
3）将步骤2）的分散液加入到步骤1）的粘稠液中，并加入左旋奥拉西坦分散均匀，然后静置脱去气泡；
4）将除去气泡后的粘稠液用药膜涂膜干燥机涂布、干燥、剥离、裁剪即得；
所述成膜材料为包含丙烯酸酯和至少另一种高分子成膜材料；所述另一种高分子成膜材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、支链淀粉、羧甲基纤维素钠或普鲁兰多糖；所述增塑剂选自邻苯二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三甲酯或PEG400中的一种或几种组合；所述填充剂选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述药膜干燥机的涂布速度为68-84cm/min,干燥温度为72-80℃。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所制备得到的左旋奥拉西坦膜剂的厚度为95～110μm。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述另一种高分子成膜材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、支链淀粉、羧甲基纤维素钠或普鲁兰多糖，其中羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、支链淀粉、羧甲基纤维素钠或普鲁兰多糖的用量分别为：3%～35%、8～16%、5～10%、1～5%、12～18%。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述另一种高分子成膜材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、支链淀粉、羧甲基纤维素钠或普鲁兰多糖，其中羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、支链淀粉、羧甲基纤维素钠或普鲁兰多糖的用量分别为：3%～35%、8～16%、5～10%、1～5%、12～18%。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于：由包括8-20%的左旋奥拉西坦、50-62%的成膜材料、15-30%的填充剂和10-20%的增塑剂在内的原料制得；所述成膜材料为丙烯酸酯和支链淀粉组成，其中支链淀粉用量为5%～10%；所述填充剂为低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠；所述增塑剂为邻苯二甲酸二丁酯或三乙酸甘油酯。
7.如权利要求1或5所述的方法，其特征在于：由包括5-15%的左旋奥拉西坦、50-60%的成膜材料、10-25%的填充剂和10-20%的增塑剂在内的原料制得；所述成膜材料为丙烯酸酯、普鲁兰多糖和羟丙基甲基纤维素组成，其中羟丙甲基纤维素用量为5%～20%，普鲁兰多糖用量为15～18%；所述填充剂为微晶纤维素或交联羧甲基纤维素钠；所述增塑剂为三乙酸甘油酯或枸橼酸三甲酯中的一种。
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