BRPI0710914A2 - forma de dosagem e método para o tratamento de dependência, adição e supressão de nicotina, em particular para uso na terapia para parar de fumar - Google Patents

Abstract

FORMA DE DOSAGEM E MéTODO PARA O TRATAMENTO DE DEPENDêNCIA, ADIçãO E SUPRESSãO DE NICOTINA, EM PARTICULAR PARA USO NA TERAPIA PARA PARAR DE FUMAR. A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem osmótica compreendendo um núcleo contendo pelo menos um componente farmaceuticamente ativo e que também compreende pelo menos um revestimento de membrana assimétrica em que o referido revestimento compreende um ou mais polímeros substancialmente insolúveis em água, e, um ou mais materiais solúveis em água polímeros sólidos que não geram quantidades significativas de peróxido de hidrogênio ou formaldeido em armazenamento prolongado.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMA DE DOSAGEM E MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE DEPENDÊNCIA, ADI- ÇÃO E SUPRESSÃO DE NICOTINA, EM PARTICULAR PARA USO NA TERAPIA PARA PARAR DE FUMAR".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a novas formulações de membra- na adequadas como membranas assimétricas em revestimentos osmóticos para liberação controlada de uma substância ativa. Antecedentes da Invenção

Membranas assimétricas já foram apresentadas por Herbig, et al., J. Controlled Release, 35, 1995, 127-136, e nas Patentes US 5612059 e 5698220 como revestimentos em sistemas de distribuição de fármacos os- móticos. Estes sistemas de tecnologia de membrana assimétrica (AMT) ofe- recem as vantagens gerais de dispositivos osmóticos de liberação controla- da (distribuição de fármaco confiável independente da posição no trato gas- trointestinal), não requerem a etapa de fabricação adicional de fazer um ori- fício no revestimento, como visto em vários outros sistemas osmóticos. Na formação desses revestimentos porosos, um polímero insolúvel em água é combinado com um material formador de poros solúveis em água. A mistura é aplicada como revestimento sobre um núcleo de comprimido osmótico a partir de uma combinação de água e solvente. À medida em que o revesti- mento seca, ocorre um processo de inversão de fase pelo qual é produzida uma membrana assimétrica porosa. Embora já tenham sido apresentados inúmeros materiais para uso como formadores de poros na produção de membranas assimétricas, todos os materiais anteriormente apresentados apresentam problemas de estabilidade química ou física no sistema. Em particular, muitos dos materi- ais da técnica anterior são líquidos, que podem potencialmente migrar para fora do revestimento durante o armazenamento. Dos que são sólidos, já fo- ram ensinados materiais poliméricos e materiais inorgânicos. Os materiais inorgânicos podem ser difíceis de usar por inúmeros motivos. Em particular, eles com freqüência apresentam tendência a cristalizar e/ou absorver umi- dade durante o armazenamento. Os materiais poliméricos particulares que já foram ensinados incluem derivados de polivinilpirrolidina (PVP) e polietile- no glicol (PEG). Ambos os materiais têm uma forte tendência a formar peró- xidos e/ou formaldeído com o armazenamento (vide por exemplo Waterman, et al., "lmpurities in Drug Products" em Handbook of Isolation and Characte- rization of lmpurities in Pharmaceuticals, S. Ajira & K.M. Alsante, Eds. 2003, págs. 75-85). Muitas substâncias medicamentosas são reativas com tais produtos de degradação de polímeros, por causa de sua reatividade intrín- seca e de sua tendência a migrar com o armazenamento. Por exemplo, a vareniclina reage com formaldeído e ácido fórmico para dar um produto N- metilado, como descrito na Publicação de Pedido de Patente US N° No. 2004/0235850A1, que também apresenta uma formulação para revestimen- tos de AMT que minimiza a tendência do formador de poros à base de PEG no revestimento a gerar produtos reativos com o armazenamento. No entan- to, este espaço de formulação é relativamente estreito. A Patente US 4519801 descreve uma extensa lista de componentes poliméricos solúveis em água úteis para revestimentos em sistemas osmóticos, mas não ensina seleções apropriadas de componentes solúveis em água para sistemas de AMT. Continua, portanto, sendo necessários novos materiais formadores de poros para sistemas de AMT nos quais os materiais formadores de poros não gerem subprodutos reativos, não cristalizem nem migrem do revesti- mento com o armazenamento. Sumário da Invenção

A presente invenção fornece uma forma de dosagem que com- preende (a) um núcleo contendo pelo menos um componente farmaceuti- camente ativo e (b) pelo menos um revestimento de tecnologia de membra- na assimétrica onde o referido revestimento compreende:

a. um ou mais polímeros substancialmente insolúveis em água, e

b. um ou mais materiais polímeros solúveis em água sólidos que não con- têm quantidades de peróxido de hidrogênio ou formaldeído maiores que 0,01% p:p depois de armazenamento a 40°C/75% de umidade relativa por 12 semanas.

A presente invenção também fornece uma forma de dosagem em que a forma de dosagem distribui o fármaco principalmente por pressão osmótica. Em modalidades particulares, a presente invenção fornece uma forma de dosagem na qual o componente farmaceuticamente ativo é vareni- clina (5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.02il1-O419I-Kexadeca^(II)lSlSJlQ-Pentae- no), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. O polímero insolúvel em água como usado na presente invenção de preferência compreende um derivado de celulose, mais preferivelmente, acetato de celulose. O material polimérico solúvel em água sólido como usado na presente invenção com- preende um polímero tendo peso molecular médio ponderai entre 2000 e 50.000 daltons. Em modalidades preferidas, o material polimérico solúvel em água sólido é selecionado do grupo que consiste em derivados de celu- lose solúveis em água, acácia, dextrina, goma guar, maltodextrina, alginato de sódio, amido, poliacrilatos, álcoois polivinílicos e zeína. Em modalidades particulares, os derivados de celulose solúveis em água compreendem hi- droxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e hidroxietilcelulose. Em certas modalidades, o material polimérico solúvel em água sólido tem uma viscosi- dade para uma solução aquosa a 5% p:p inferior a 400 mPa s. Em certas outras modalidades, o material polimérico solúvel em água sólido tem uma viscosidade para uma solução aquosa a 5% p:p inferior a 300 mPa s. Em outras modalidades, o material polimérico solúvel em água sólido tem uma temperatura de amolecimento maior que 55°C.

A forma de dosagem da presente invenção pode ser um com- primido ou um multiparticulado. Em certas modalidades, o núcleo da presen- te invenção contém um açúcar. Mais preferivelmente, o açúcar é manitol. Em certas modalidades, o polímero insolúvel em água é acetato de celulose e o referido material polimérico solúvel em água sólido é hidroxipropilcelulo- se. Em certas modalidades preferidas, a forma de dosagem da presente invenção contém vareniclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, como o componente farmaceuticamente aceitável, enquanto que o polímero insolúvel em água é acetato de celulose e o material polimérico solúvel em água sólido é hidroxipropilcelulose.

A presente invenção fornece ainda um processo para formar uma forma de dosagem de liberação controlada onde um núcleo contendo pelo menos um componente farmaceuticamente ativo é revestido com uma membrana assimétrica compreendendo:

a. um ou mais polímeros substancialmente insolúveis em água,

e

b. um ou mais materiais polímeros solúveis em água sólidos que não contêm quantidades de peróxido de hidrogênio ou formaldeído maiores que 0,01%% p:p depois de armazenamento a 40°C/75% de umidade relativa por 12 semanas.

O processo da presente invenção abrange o processo no qual o revestimento é aplicado a partir de uma mistura de acetona e água usando um revestimento de tanque. O processo da presente invenção também a- brange o processo no qual a membrana assimétrica compreende acetato de celulose e hidroxipropilcelulose que é aplicada como revestimento a partir de mistura de acetona e água entre cerca de 9:1 e 6:4, v:v, e mais preferivel- mente entre cerca de 3,5:1 e cerca de 4,5:1, v:v, usando um aparelho de revestimento de tanque. Em particular, o processo da presente invenção abrange o processo no qual o núcleo compreende vareniclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

Finalmente, a presente invenção fornece um método de trata- mento para dependência, adicção e supressão de nicotina, em particular para uso na terapia para parar de fumar, compreendendo a administração de um comprimido ao dia de uma forma de dosagem compreendendo um núcleo contendo vareniclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e um revestimento de tecnologia de membrana assimétrica conten- do acetato de celulose e hidroxipropilcelulose.

Descrição Detalhada da Invenção

Na preparação dos revestimentos de membrana assimétrica da presente invenção, o componente insolúvel em água do revestimento de membrana assimétrica é de preferência formado a partir de derivados de celulose. Em particular, esses derivados de celulose incluem ésteres e éte- res de celulose, a saber os ésteres mono-, di- e triacílicos onde o grupo acil consiste em dois a quatro átomos de carbono e éteres alquílicos inferiores de celulose em que o grupo alquil tem um a quatro átomos de carbono. Os ésteres de celulose também podem ser ésteres mistos, tais como butirato de acetato de celulose, ou uma combinação de ésteres de celulose. As mes- mas variações podem ser encontradas em éteres de celulose e incluem combinações de ésteres de celulose e éteres de celulose. Outros derivados de celulose que podem ser usados na confecção de membranas assimétri- cas da presente invenção incluem nitrato de celulose, acetaldeído dimetil celulose, etil carbamato de acetato de celulose, ftalato de acetato de celulo- se, metil carbamato de acetato de celulose, succinato de acetato de celulo- se, dimetaminoacetato de acetato de celulose, etil carbonato de acetato de celulose, dimetaminoacetato de acetato de celulose, etil carbonato de aceta- to de celulose, cloroacetato de acetato de celulose, etil oxalato de acetato de celulose, metil sulfonato de acetato de celulose, butil sulfonato de acetato de celulose, p-toluenossulfonato de acetato de celulose, cianoacetatos de celulose, trimelitato de acetato de celulose, metacrilatos de celulose e succi- nato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose. Um componente insolúvel em água particularmente preferido é acetato de celulose. Acetatos de celulose particularmente preferidos incluem aqueles que têm um teor de acetil de cerca de 40% e um teor de hidroxil de cerca de 3,5%. Outros materiais tam- bém podem ser usados na fabricação de revestimentos de tecnologia de membrana assimétrica, contanto que tais materiais sejam substancialmente insolúveis, formadores de filme e seguros para uso em aplicações farmacêu- ticas.

O componente polimérico solúvel em água da presente invenção compreende materiais poliméricos sólidos que não formam peróxido de hi- drogênio nem formaldeído com armazenamento durante 12 semanas a 40°C/75% de umidade relativa, em uma quantidade maior que cerca de 0,01% p/p (100 partes por milhão, ppm). Em termos de solubilidade em á- gua, o material solúvel em água polimérico sólido tem uma solubilidade em água maior que 0,5 mg/ml; mais preferivelmente, maior que 2 mg/ml; e ain- da mais preferivelmente, maior que 5 mg/ml. O material solúvel em água polimérico sólido tem uma tempera- tura de fusão ou de amolecimento acima da temperatura ambiente. De pre- ferência, o material sólido tem uma temperatura de fusão ou de amoleci- mento acima de 30°C; mais preferivelmente, acima de 40°C; e ainda mais preferivelmente, acima de 50°C. Os pontos de fusão e de amolecimento po- dem ser determinados visualmente usando um aparelho de ponto de fusão, ou alternativamente, podem ser medidos usando calorimetria de varredura diferencial (DSC), como conhecido na literatura. O polímero pode ser um homopolímero ou um copolímero. Tais polímeros podem ser polímeros natu- rais, ou podem ser derivados de produtos naturais, ou podem ser comple- tamente sintéticos. O peso molecular de tais materiais é de preferência alto o bastante para prevenir migração e ajudar na formação de filme, porém baixo o bastante para permitir o revestimento (como discutido abaixo). A faixa de peso molecular preferida para a presente invenção está portanto entre 2000 e 50.000 daltons (média ponderai). Polímeros preferidos ade- quados como componentes solúveis em água de um revestimento de tecno- logia de membrana assimétrica para a presente invenção incluem derivados substituídos de celulose solúvel em água, acácia, dextrina, goma guar, mal- todextrina, alginato de sódio, amido, poliacrilatos, álcoois polivinílicos e zeí- na. Polímeros solúveis em água particularmente preferidos incluem hidroxie- tilcelulose, hidroxipropilcelulose e álcool polivinílico.

Os presentes inventores descobriram que é difícil obter revesti- mentos de membrana assimétrica se a viscosidade da solução de revesti- mento for alta demais, e que uma abordagem para resolver este problema é usar soluções mais diluídas do polímero. Devido ao comportamento de fase da solução de revestimento, tendo componentes tanto solúveis em água como solúveis em orgânicos, existe um limite de quanto a concentração do polímero solúvel em água pode ser baixa e ainda assim proporcionar um processo comercializável. Por este motivo, é preferível que os polímeros solúveis em água não tenham uma viscosidade alta demais. As viscosida- des podem ser determinadas a 25°C usando um viscosímetro Brookfield LVF (disponível na Brookfield Engineering Corp., Middleboro, MA) com combinações de eixo e velocidade dependendo dos níveis de viscosidade para soluções aquosas a 5% (p:p). Os polímeros solúveis em água preferi- dos têm viscosidades para soluções aquosas a 5% (p:p) inferiores a 400 mPa s; mais preferivelmente, inferiores a 300 mPa s.

Usando os critérios acima, os polímeros solúveis em água espe- cialmente preferidos incluem hidroxipropilcelulose e hidroxietilcelulose tendo uma viscosidade para uma solução a 5% (p:p) inferior a 300 mPa s. Exem- plos comercialmente disponíveis de tais polímeros incluem Klucel EF™ e Natrasol LR™, ambos produzidos pela Aqualon Division da Hercules Corp., HopeweII1VA.

A estabilidade do material polimérico solúvel em água sólido pa- ra a formação de peróxido de hidrogênio pode ser medida armazenando-se o polímero em um forno tendo uma temperatura e uma umidade relativa (RH) de 40°C e 75% RH, respectivamente. O polímero deve ser armazena- do exposto ao ambiente do forno em condições "abertas". O polímero deve ficar armazenado por pelo menos 12 semanas. Os níveis de peróxido de hidrogênio podem ser avaliados da maneira descrita por G.M. Eisenberg, "Colorimetric determination of hydrogen peroxide" em lnd. Eng. Chem. (Anal. Ed.), 1943, 15, 327-328. Nestas condições de armazenamento, os materiais poliméricos aceitáveis para a presente invenção têm níveis de peróxido de hidrogênio abaixo de 100 partes por milhão (ppm); mais preferivelmente, abaixo de 50 ppm; e mais preferivelmente ainda, abaixo de 10 ppm.

Igualmente, a estabilidade do polímero solúvel em água para formação de formaldeído pode ser medida por armazenamento do polímero em um forno a 40°C e 75% RH. O polímero deve ser armazenado em um recipiente vedado para evitar a perda de formaldeído volátil. O polímero de- ve ficar armazenado por pelo menos 12 semanas. Os níveis de formaldeído podem ser avaliados da maneira descrita por M. Ashraf-Khorassani, et al., "Purification of pharmaceutical excipients with supercritical fluid extraction" in Pharm. Dev. Tech. 2005, 10, 1-10. Nestas condições de armazenamento, os materiais poliméricos solúveis em água aceitáveis para a presente invenção têm níveis de formaldeído abaixo de 100 ppm, mais preferivelmente, abaixo de 50 ppm, e ainda mais preferivelmente, abaixo de 10 ppm.

Será observado pelos especialistas na técnica que a formulação de revestimento de tecnologia de membrana assimétrica pode conter pe- quenas quantidades de outros materiais sem mudar significativamente sua função ou alterar a natureza da presente invenção. Tais aditivos incluem deslizantes (por exemplo, talco e sílica) e plastificantes (por exemplo, trietil citrato e triacetina), que são tipicamente adicionados, quando necessário, em níveis inferiores a cerca de 5% (p:p) do revestimento.

Os núcleos da presente invenção contêm um ou mais compo- nentes farmacêuticos ativos. Estes componentes farmacêuticos ativos po- dem ser usados isolados ou em combinação com outros componentes far- macêuticos ativos. Como a distribuição do fármaco em um paciente com o sistema de AMT requer que o fármaco que esteja em uma forma menor que o tamanho dos poros da membrana, os fármacos mais adequados ou têm solubilidade suficiente ou dispersam até um tamanho de partícula fino tal que as partículas possam caber através dos poros (o diâmetro é menor que 5 μm). Tais substâncias farmaceuticamente ativas incluem fármacos que agem para anti-hipertensão, antiansiedade, broncodilatação, anti- hipoglicemia, tosses e resfriados, anti-histamina, descongestionante, neo- plasmia, antiúlcera, antiinflamação, hipnose, sedação, tranqüilizante, anes- tesia, relaxamento muscular, anticonvulsão, antidepressão, antimicrobiano, analgesia, antiviral, parar de fumar etc. Exemplos de componentes farma- ceuticamente ativos apropriados incluem atorvastatina, pseudoefedrina, ser- tralina, cetirizina, azitromicina e vareniclina, entre outros. Um fármaco parti- cularmente preferido para a presente invenção é vareniclina. Será observa- do pelos especialistas na técnica que os componentes farmacêuticos ativos também podem estar na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Os núcleos para a presente invenção também podem empregar aditivos solubi- lizantes. Tais aditivos incluem aditivos tamponantes de pH para manter o núcleo a um pH em que o componente farmacêutico ativo tenha uma solubi- lidade suficientemente alta para ser bombeado para fora da forma de dosa- gem em solução. Outros aditivos solubilizantes incluem, por exemplo, mate- riais que mantêm o fármaco em uma forma de alta energia para que sua solubilidade seja aumentada. Tais materiais são de preferência usados co- mo dispersões com o componente farmacêutico ativo. Um exemplo preferido dos mesmos é uma dispersão de fármaco com polímeros entéricos prepara- dos por co-secagem por aspersão ou co-extrusão como descrito nos docu- mentos EP1027886A2 e EP901786A2, cujo conteúdo está aqui incorporado a título de referência. O componente farmacêutico ativo pode estar presente no núcleo em níveis variando de cerca de 0,1% (p:p) a cerca de 75% (p:p), dependendo da potência do fármaco e das propriedades de compressão.

O núcleo pode conter agentes osmóticos que ajudam a propor- cionar a força propulsora para distribuição do fármaco. Tais agentes osmóti- cos incluem açúcares e sais solúveis em água. Um agente osmótico particu- larmente preferido é manitol.

O núcleo para o sistema de AMT pode conter outros aditivos para proporcionar benefícios tais como estabilidade, produtibilidade e de- sempenho do sistema. Excipientes estabilizantes incluem componentes mo- dificadores de pH, antioxidantes, agentes quelantes, e outros aditivos co- nhecidos na literatura. Excipientes que melhoram a produtibilidade incluem agentes que ajudam no fluxo, na compressão ou na extrusão. O fluxo pode ser ajudado por aditivos tais como talco, estearatos e sílica. O fluxo também pode ser melhorado por granulação do fármaco e dos excipientes, como conhecido na literatura. Tais granulações geralmente se beneficiam da adi- ção de aglutinantes tais como hidroxipropilcelulose, amido e polivinilpirroli- dona (povidona). A compressão pode ser melhorada pela adição de diluen- tes à formulação. Exemplos de diluentes incluem lactose, manitol, celulose microcristalina e outros, como conhecido na literatura. Para núcleos produ- zidos por extrusão, as propriedades de fusão dos excipientes podem ser importantes. Geralmente, é preferível que tais excipientes tenham tempera- turas de fusão abaixo de cerca de 100°C. Exemplos de excipientes apropri- ados para processos por fusão incluem glicerinas esterificadas e álcool es- tearílico. Para formas de dosagem prensadas, a produtibilidade pode ser melhorada pela adição de lubrificantes. Um lubrificante particularmente pre- ferido é estearato de magnésio.

Os núcleos podem ser produzidos usando processos de forma- ção de comprimidos tradicionais, como conhecido na literatura. Tais proces- sos envolvem pós enchendo matrizes seguidos de prensagem usando cu- nhos apropriados. Os núcleos também podem ser produzidos por um pro- cesso de extrusão. Processos de extrusão são especialmente adequados para fazer núcleos pequenos (multiparticulados). Um processo de extrusão preferido é um processo de congelamento por aspersão de fundente ("melt- spray-congeal process") descrito no documento W02005/053653A1, aqui incorporado a título de referência. Os núcleos também podem ser prepara- dos deitando-se o fármaco sobre núcleos de sementes. Tais núcleos de se- mentes são de preferência feitos de açúcar; mais preferivelmente sacarose.

O fármaco pode ser aplicado sobre os núcleos por aspersão, de preferência em uma operação em leito fluido, como conhecido na literatura.

Na prática da presente invenção, os núcleos são revestidos com uma membrana assimétrica por qualquer técnica que possa oferecer a membrana assimétrica como um revestimento sobre o núcleo inteiro. Méto- dos de revestimento preferidos incluem revestimento em tanque e revesti- mento em leito fluido. Em ambos os processos, o polímero insolúvel em á- gua e o polímero solúvel em água assim como quaisquer outros aditivos são primeiro dissolvidos ou dispersados em um solvente ou combinação de sol- ventes apropriada. Para obter uma membrana adequadamente porosa, o solvente de revestimento precisa ter o desempenho otimizado. Em geral, os solventes são escolhidos de modo que o solvente mais volátil seja o melhor solvente para o componente polimérico insolúvel em água. O resultado é que durante o revestimento, o componente polimérico insolúvel em água precipita-se da solução. Os solventes preferidos e as proporções dos sol- ventes podem ser determinados examinando-se o comportamento de solubi- lidade dos vários componentes do sistema. Uma mistura de solventes parti- cularmente preferida é acetona e água, com uma proporção entre cerca de 9:1 e cerca de 6:4, v:v.

Os revestimentos de tecnologia de membrana assimétrica con- tendo materiais poliméricos solúveis em água sólidos que não contêm quan- tidades substanciais de peróxido de hidrogênio ou formaldeído particular- mente úteis para proporcionar formas de dosagem para o fármaco varenicli- na (e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma) para parar de fumar. O uso de tal revestimento proporciona formas de dosagem, particularmente comprimidos, que o controlam a distribuição do fármaco no trato gastrointes- tinal para que o indivíduo tomando o fármaco tenha efeitos colaterais míni- mos. Uma vantagem particular destas formas de dosagem é que elas possi- bilitam o uso de uma única dose diária de vareniclina. Quando se toma uma única dose diária de vareniclina usando revestimentos de tecnologia de membrana assimétrica contendo materiais poliméricos solúveis em água sólidos que não contêm quantidades substanciais de peróxido de hidrogênio ou formaldeído, a dose de droga ativa varia de preferência entre 0,5 e 5 mg, mais preferivelmente entre 1 e 3 mg.

Os exemplos a seguir são fornecidos com fins ilustrativos e não devem ser interpretados como Iimitativos do escopo da presente invenção:

Materiais Usados:

Vareniclina (sal de L-tartarato) foi preparada pelos métodos des- critos nas publicações de patente W09935131A1 ou W00162736A1, cujos conteúdos estão aqui incorporados a título de referência.

Celulose microcristalina (Avicel™ PH200) disponível na FMC Pharmaceutical (Philadelphia, PA).

Mannitol (granular 2080) disponível na SPI Polyols, Inc. (New Castle, DE).

Fosfato dicálcico, anidro, (A-tab™) disponível na Rhodia Inc. (Chicago Heights, IL).

Hidroxipropil celulose (Klucel™ EF) disponível na Hercules, Inc. (Hopewell, VA).

Estearato de magnésio, fonte vegetal, disponível na Mallinckrodt (St. Louis, MO).

Acetato de celuose (398-10 NF) disponível na Eastman Chemi- cals (Kingsport, TN). Polietileno glicol (PEG3350) disponível na Union Carbide Corp. (subsidiária da Dow Chemical Co., Midland, Ml).

Exemplo 1

Formação de núcleos de comprimido de membrana assimétrica de vareniclina

Um lote de 45 kg de granulação para formação de comprimidos foi preparado da seguinte maneira: 6750 g de celulose microcristalina e 21626,7 g de fosfato de cálcio dibásico foram misturados em um misturador em V de camisa dupla de 3 pés3 por 20 minutos. Metade da mistura foi des- carregada em um saco de polietileno (saco "A"), deixando metade da mistu- ra ficar no misturador. A um misturador em V de camisa dupla de 16 quartas foram adicionados 7875 g de manitol e 310,8 g do fármaco. Manitol (100 g) foi então adicionado ao recipiente de API para lavar a droga remanescente. Este manitol foi então adicionado ao misturador em V de camisa dupla de 16 quartas. A mistura foi misturada por 30 minutos. Este material foi então descarregado em um saco de polietileno (saco "B"). Manitol (7775 g) foi adi- cionado ao misturador em V de camisa dupla de 16 quartas e misturado por 5 minutos. Este manitol foi descarregado dentro do saco "Β". O material no saco "B" foi então combinado com o material remanescente no misturador em V de camisa dupla de 3 pés3, e a mistura foi misturada por 10 minutos. O material do saco "A" foi então adicionado ao saco "B" agora vazio para remover qualquer API solto das paredes do saco. Este material foi então adicionado ao misturador em V de camisa dupla de 3 pés3 e misturado por 20 minutos. Uma alíquota de 337,5 g de estearato de magnésio foi então adicionada ao misturador em V e a mistura foi misturada por 5 minutos. A mistura foi compactada por rolos usando um compactador rolos Freund TF- 156 (disponível na Vector Corp., uma subsidiária da Freund Corporation, Tóquio, Japão) com rolos "S", alimentação de parafuso de broca "B" e uma pressão de compactação de 20 kg/cm2 para dar uma fração sólida de 0,6526. As fitas foram moídas usando um moinho M5A (disponível na Fitz- patrick Corp., Elmhurst, IL) com uma raspadeira ("rasping screen" Conidur de malha 18 a 300 rpm. O pó foi então colocado novamente no misturador em V de camisa dupla de 3 pés3, e misturado por 10 minutos. Mais 222,1 g de estearato de magnésio foram adicionados (com base em 44189 g de mis- tura), seguidos de mais 5 minutos de misturação.

A granulação foi tabletada usando uma prensa de comprimidos Kilian T100 (disponível na Kilian & Co. Inc., Horsham, PA) usando uma fer- ramenta redonda côncava padrão (SRC) de 9/32" (11 mm) para dar com- primidos de 250 mg/comprimido (1,0 mgA). A força de pré-compressão usa- da foi de 2,8 kN, a força de compressão principal foi de 8 kN, operando a 74 rpm com uma velocidade da pá de alimentação de 20 rpm. Os comprimidos resultantes apresentaram dureza de 6,5±2 kp, sem friabilidade mensurável.

Exemplo 2

Preparação e teste de estabilidade de controles de comprimidos de membrana assimétrica revestidos com PEG ("Coated Asymmetric Mem- brane Tablet PEG-Controls")

Os comprimidos preparados no exemplo 1 foram revestidos pre- parando-se primeiro uma solução de revestimento consistindo em 538 g de acetato de celulose e 134,5 g de PEG em 4506 g de acetona e 1547 g de água. Os revestimentos foram realizados usando um HCT-30EP Hicoater (disponível na Vector Corp., Marian, IA). Uma taxa de aspersão de 20,0 g/min foi mantida com uma temperatura de saída de 28°C até ser atingido o ganho de peso do revestimento alvo de 27,5%. Os comprimidos foram então secados em bandeja em um forno a 40°C por 16 horas.

Os comprimidos foram armazenados a 40°C e 75% de umidade relativa (RH) por 6 meses. Análise por HPLC dos comprimidos indiçou que havia mais de 31 % do fármaco convertidos em produtos de degradação. Exemplo 3

Preparação e teste de estabilidade de comprimido de membrana assimétrica revestido com HPC

A um balão de 2 I foram adicionados 1422,4 g de água purifica-da, e em seguida 96,8 g de hidroxipropilcelulose (Klucel EF) enquanto a agi- tação era mantida (usando um agitador suspenso) por cerca de 3 horas. A- cetona (4143,6 g) foi adicionada ao recipiente e a velocidade de agitação foi aumentada para criar um vórtice. Acetato de celulose (387,2 g) foi adiciona- do lentamente, e em seguida a misturação foi mantida por mais 2 horas. Os revestimentos foram efetuados usando um aparelho de revestimento LDCS- 20 (disponível na Vector Corp., Marian, IA) carregado com 1100 g de nú- cleos do exemplo 1. A distância do bico para o leito foi ajustada em 6,985 cm ("2,75 polegadas"). A velocidade de aspersão de 20,0 g/min foi mantida com uma temperatura de saída de 27 - 28°C e um fluxo de ar de 31 - 35 CFM. Os comprimidos foram aspergidos até serem depositados 1602,0 g de solução, que correspondiam a um ganho de peso de 11,5%. A temperatura do ar de abastecimento foi então ajustada em 40°C e os comprimidos foram secados por 10 minutos no tanque de revestimento. Os comprimidos foram então secados em bandeja em um forno a 40°C por 16 horas.

Os comprimidos foram armazenados a 40°C e 75% de umidade relativa por 3 meses quando se verificou que a quantidade total de impure- zas (por HPLC) era igual a 0,10% do pico original.

Claims (15)

1. Forma de dosagem, caracterizada pelo fato de que compre- ende um núcleo contendo pelo menos um componente farmaceuticamente ativo e que compreende pelo menos um revestimento de tecnologia de membrana assimétrica em que o referido revestimento compreende: a. um ou mais polímeros substancialmente insolúveis em água, e b. um ou mais materiais polímeros solúveis em água sólidos que não contêm quantidades de peróxido de hidrogênio ou formaldeído maiores que 0,01% p:p depois de armazenamento a 40°C/75% de umidade relativa por 12 semanas.

2. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizada pelo fato de que a referida forma de dosagem distribui o fármaco principalmente por pressão osmótica.

3. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizada pelo fato de que o referido componente farmaceuticamente ativo é vareniclina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

4. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizada pelo fato de que o referido polímero insolúvel em água compreende um derivado de celulose.

5. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 4 caracte- rizada pelo fato de que o referido derivado de celulose é acetato de celulose.

6. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizada pelo fato de que o referido material polimérico solúvel em água sólido compreendendo um polímero tendo um peso molecular médio ponderai en- tre 2000 e 50.000 daltons.

7. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizada pelo fato de que o referido material polimérico solúvel em água sólido é selecionado do grupo que consiste em derivados de celulose solúveis em água, acácia, dextrina, goma guar, maltodextrina, alginato de sódio, amido, poliacrilatos, álcoois polivinílicos e zeína.

8. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 7, caracte- rizada pelo fato de que o referido derivado de celulose solúvel em água compreende hidroxipropilce lulose, hidroxipropilmetilcelulose e hidroxietilce- lulose.

9. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zada pelo fato de que o referido material polimérico solúvel em água sólido tem uma viscosidade para uma solução aquosa a 5% p:p inferior a 400 mPa s.

10. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, carac- terizada pelo fato de que o referido material polimérico solúvel em água sóli- do tem uma viscosidade para uma solução aquosa a 5% p:p inferior a 300 mPa s.

11. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, carac- terizada pelo fato de que o referido material polimérico solúvel em água sóli- do tem uma temperatura de amolecimento maior que 55°C.

12. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, carac- terizada pelo fato de que o referido núcleo contém um açúcar.

13. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 12, ca- racterizada pelo fato de que o referido açúcar é manitol.

14. Método para o tratamento de dependência, adição e supres- são de nicotina, em particular para uso na terapia para parar de fumar, ca- racterizado pelo fato de que compreende a administração de um comprimido diário de uma forma de dosagem compreendendo um núcleo contendo va- reniclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e um revesti- mento de tecnologia de membrana assimétrica contendo acetato de celulose e hidroxipropilcelulose.

15. Uso de um componente farmaceuticamente ativo, caracteri- zado pelo fato de ser para produção de um comprimido diário de uma forma de dosagem compreendendo um núcleo contendo vareniclina, ou um sal farmacêuticamente aceitável da mesma, e um revestimento de tecnologia de membrana assimétrica contendo acetato de celulose e hidroxipropilcelulose para tratamento de dependência, adição e suspensão de nicotina, em parti- cular para uso na terapia para parar de fumar.