EA003190B1 - Азаполициклические соединения, конденсированные с арилом - Google Patents

Азаполициклические соединения, конденсированные с арилом Download PDF

Info

Publication number
EA003190B1
EA003190B1 EA200000592A EA200000592A EA003190B1 EA 003190 B1 EA003190 B1 EA 003190B1 EA 200000592 A EA200000592 A EA 200000592A EA 200000592 A EA200000592 A EA 200000592A EA 003190 B1 EA003190 B1 EA 003190B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
formula
mmol
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
EA200000592A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000592A1 (ru
Inventor
Джотэм Водзворт Коэ
Пейдж Роэнн Палмер Брукс
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22094096&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA003190(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200000592A1 publication Critical patent/EA200000592A1/ru
Publication of EA003190B1 publication Critical patent/EA003190B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Заявляются соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, в которых R, R, Rи n представляют собой указанное в описании, промежуточные соединения в синтезе таких соединений, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений для лечения неврологических и психологических расстройств.

Description

Это изобретение относится к конденсированным с арилом азаполициклическим соединениям, определенным более конкретно формулой I ниже. Соединения формулы I связывают специфические сайты нейронов рецепторов никотинового ацетилхолина и полезны для модуляции холинергической функции. Такие соединения полезны для лечения воспалительного заболевания кишечника (включая, но не ограничиваясь этим, язвенный колит, гангренозную пиодермию и болезнь Крона), кишечного синдрома с болями, спастической дистонии, хронической боли, острой боли, синдрома брюшной мальабсорбции, пучита (воспаления хирургически образованного кармана кишечника), вазоконстрикции, тревожности, панического состояния, депрессии, биполярного расстройства, аутизма, расстройств сна, расстройства биоритмов, амилотропного латерального склероза (АЬ8), когнитивной дисфункции, гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечных аритмий, желудочной гиперсекреции кислоты, язв, феохромоцитомы, прогрессирующего супрамышечного паралича, зависимости от химических веществ и наркомании (например, зависимости от или привыкания к никотину (и/или табачным продуктам), алкоголю, бензодиазепинам, барбитуратам, опиоидам или кокаину), головной боли, удара, травматической черепно-мозговой травмы (ΤΒΙ), обсессивно-компульсивного расстройства, психоза, хореи Гентингтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, дислексии, шизофрении, мультиинфарктного слабоумия типа Альцгеймера (АБ), болезни Паркинсона (РБ), заболевания с дефицитом внимания и гиперактивностью (АБНБ) и синдрома Туретта.
Соединения этого изобретения могут также применяться в сочетании с антидепрессантом, таким, например, как трициклический антидепрессант или антидепрессант, ингибирующий обратный захват серотонина (8ΚΙ), для лечения сразу снижения когнитивной функции и депрессии, ассоциированных с АБ, РБ, ударом, хореей Гентингтона или травматической черепно-мозговой травмой (ΤΒΙ); в сочетании с мускариновыми агонистами, для того, чтобы стимулировать как центральные мускариновые, так и никотиновые рецепторы для лечения, например, АЬ8, когнитивной дисфункции, ассоциированного с возрастом снижения когнитивной функции, АБ, РБ, удара, хореи Гентингтона и ΤΒΙ; в сочетании с нейротропными факторами, такими как ΝΘΤ (фактор роста нервов), для максимального холинергического увеличения при лечении, например, ΛΙΑ, когнитивной дисфункции, ассоциированного с возрастом снижения когнитивной функции, АБ, РБ, удара, хореи Гентингтона и ΤΒΙ; или в сочетании с агентами, замедляющими или подавляющими АБ, такими как усилители когнитивной функции, или с ингибиторами агрегации амилоида, ингибиторами секретазы, ингибиторами таукиназы, нейрональными противовоспалительными агентами и с терапией эстрогеноподобными соединениями.
Другие соединения, которые связываются с сайгами нейронов никотинового рецептора, указаны в заявке на патент США 08/963852, которая была зарегистрирована 4 ноября 1997 г. Указанная заявка признана совместной с настоящей заявкой и полностью включена здесь в качестве ссылки.
Краткое изложение существа изобретения
Данное изобретение относится к конденсированным с арилом азаполициклическим соединениям формулы 01 1,3
К представляет собой водород, (С1С6)алкил, неконъюгированный (С3-С6)алкенил, бензил, ХС(=О)К13 или -С^ОД-О-^-СДалкил;
К2 и К3 выбирают независимо из водорода, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, гидрокси, нитро, амино, гало, циано, -8Од(С1-С6)алкила, где с] равно нулю, единице или двум, (С1С6)алкиламино-, [(С1-С6)алкил]2амино-, -СО2К4, -СОШСК', -8Ο2ΝΚ7Κ8, -С(=о)к13, -ХС(=О)К13, арил-(С0-С3)алкила- или арил-(С0-С3)алкил-О-, где указанный арил выбирают из фенила и нафтила, гетероарил-(С0-С3)алкила- или гетероарил(С0-С3)алкил-О-, где указанный гетероарил выбирают из 5-7-членных ароматических колец, содержащих от одного до четырех гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и Х2(Со-С6)алкила- и Х2(С1-С6)алкокси-(Со-С6) алкила-, где Х2 отсутствует или Х2 представляет собой (С1-С6)алкиламино- или [(С1-С6) алкил]2амино-, и где (С0-С6)алкильная или (С1С6)алкокси-(С0-С6)алкильная части указанных Х2(С0-С6)алкила- и Х2(С1-С6)алкокси-(С0-С6) алкила- содержат, по меньшей мере, один атом углерода и где от одного до трех атомов углерода указанных (С0-С6)алкильной или (С1-С6) алкокси-(С0-С6)алкильной частей необязательно могут быть заменены атомом кислорода, азота или серы, с тем условием, что любые два таких гетероатома должны быть разделены, по меньшей мере, двумя атомами углерода, и где любая из алкильных частей указанных (С0-С6)алкилаили (С1-С6)алкокси-(С0-С6)алкила- могут быть необязательно замещены от двух до семи атомами фтора и где один из атомов углерода каждой из алкильных частей указанного арил-(С0С3)алкила- и указанного гетероарил-(С0-С3) алкила- могут быть необязательно заменены атомом кислорода, азота или серы, и где каждая из указанных выше арильных и гетероарильных групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями, предпочтительно от нуля до двух заместителей, независимо вы3 бираемых из (С1-С6)алкила, необязательно замещенного от одного до семи атомами фтора, (С1-С6)алкокси, необязательно замещенного от одного до семи атомами фтора, гало (например, хлор, фтор, бром или иод), (С2-С6)алкенила, (С2С6)алкинила, гидрокси, нитро, циано, амино, (С1-С6)алкиламино-, [(С1-С6)алкил]2амино-,
-СО2В4, -СОХ В Ж6. 8О.-ХВ В', -С( О)В'; и -ХС(=О)В13;
или В2 и В3 вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют 4-7-членное моноциклическое или 10-14-членное бициклическое карбоциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, где от одного до трех неконъюгированных атомов углерода указанных моноциклических колец и от одного до пяти атомов углерода указанных бициклических колец, которые не являются частью бензокольца, показанного в формуле I, могут быть необязательно и независимо заменены азотом, кислородом или серой, и где указанные моноциклические и бициклические кольца могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, предпочтительно от нуля до двух заместителей для моноциклических колец и от нуля до трех заместителей для бициклических колец, которые независимо выбирают из (С0-С6)алкила- или (С1С6)алкокси-(С0-С6)алкила-, где общее количество атомов углерода не превышает шести и где любая из алкильных частей может быть необязательно замещена от одного до семи атомами фтора; нитро, оксо, циано, гало, (С2С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, гидрокси, амино, (С1-С6)алкиламино-, [(С1-С6)алкил]2амино-,
-СО2В4, -СОЫВ5В6, -8О2ХВ7В8, -С(=О)В13 и -ХС(=О)В13;
каждый из В4, В5, В6, В7, В8 и В13 независимо выбирают из водорода и (С1-С6)алкила, или В5 и В6, или В7 и В8 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое, азетидиновое, пиперазиновое, -Х-(С1-С6)алкилпиперазиновое или тиоморфолиновое кольцо, или тиоморфолиновое кольцо, в котором сера кольца заменена сульфоксидом или сульфоном; и каждый Х независимо представляет собой (С1-С6)алкилен;
при условии, что: (а) по меньшей мере, один из В1, В2 и В3 должен отличаться от водорода и (Ь) когда В2 и В3 являются водородом, В1 не может быть водородом, (С1-С6)алкилом или неконъюгированным (С3-С6)алкенилом;
и к фармацевтически приемлемым солям таких соединений.
Примерами гетероарильных групп, в которых могут быть каждый из В2 и В3, являются следующие: тиенильная, оксазоильная, изоксазолильная, пиридильная, пиримидильная, тиазолильная, тетразолильная, изотиазолильная, триазолильная, имидазолильная, тетразолильная, пирроильная и следующие группы:
где один из В9 и В18 является водородом или (С1-С6)алкилом, а другой является связью с бензокольцом формулы I.
Примерами соединений настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, где В2 и В3 вместе с бензокольцом формулы I образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную
где В10 и В17 независимо выбирают из (С0С6)алкила- и (С1-С6)алкокси-(С0-С6)алкила-, где общее количество атомов углерода не превышает шести и где любая из алкильных частей может быть необязательно замещена от одного до семи атомами фтора; нитро, циано, гало, амино, (С1 -С6)алкиламино-, [(С1 -С6)алкил]2амино-,
-СО2В4, -СОХВ'В, 8О.-ХВ В8, -С(=О)В13, -ХС(=О)В13, фенила и моноциклического гетероарила, где указанный гетероарил определен как В2 и В3, которые указаны в определении соединений формулы I выше;
другие воплощения данного изобретения относятся к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, где В2 и В3 вместе с бензокольцом формулы I образуют бициклическую или трициклическую кольцевую систему, выбранную из следующих:
где В10 и В17 те же, что и указанные выше, и т равно нулю, единице или двум и где один из атомов углерода кольца А может быть необязательно замещен кислородом или -Х(С1-С6) алкилом.
Другие воплощения данного изобретения относятся к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, где ни Я2, ни Я3 не присоединены к бензокольцу формулы I через атом кислорода.
Другие воплощения данного изобретения относятся к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, где Я2 и Я3 не образуют вместе с бензокольцом формулы I бициклическую или трициклическую кольцевую систему.
Другие воплощения данного изобретения относятся к соединениям формулы I, где один или оба из Я2 и Я3 представляют собой -С(=О)Я13, где Я13 является (С1-С6)алкилом. Другие осуществления данного изобретения относятся к соединениям формулы I, где один или оба из Я2 и Я3 представляют собой -С(=О)Я13, где Я13 является (С1-С6)алкилом или (С1-С3)алкилом, необязательно замещенным от одного до семи атомами фтора. Другие осуществления относятся к соединениям формулы I, где один из Я2 и Я3 представляет собой СР3, фтор, циано или С2Р5-;
другие воплощения данного изобретения относятся к соединениям формулы I, где Я1 не является метилом.
Примерами конкретных соединений формулы I являются следующие:
гидрохлорид 6-метил-5,7-диоксо-6,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,8триена;
гидрохлорид 6-метил-5-оксо-6,13-диазатетрацикло[9.3.1.02’10 04,8]пентадека-2(10),3,8триена;
гидрохлорид 5,7-диметил-6-оксо-5,7,13триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10), 3,8-триена;
гидрохлорид 5,7-диоксо-6,13 -диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,8-триена;
гидрохлорид 5-оксо-6,13-диазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,8-триена;
гидрохлорид 6-оксо-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,8-триена;
гидрохлорид 4,5-дифтор-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена;
гидрохлорид 5-фтор-10-азатрицикло[6.3.1. 02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-карбонитрила;
гидрохлорид 4-этинил-5-фтор-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5 -триена;
гидрохлорид 5-этинил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-карбонитрила;
гидрохлорид 5-хлор-10-азатрицикло [6.3.1. 02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-карбонитрила;
гидрохлорид 4-этинил-5 -хлор-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
гидрохлорид 5-окса-7-метил-6-оксо-7,13диазатетрацикло [9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2(10), 3,8-триена;
гидрохлорид 4-фтор-5 -трифторметил-10азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
гидрохлорид 4-хлор-5-трифторметил-10азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена;
гидрохлорид 5-трифторметил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-карбонитрила;
гидрохлорид 4-этинил-5 -трифторметил-10азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена;
гидрохлорид 6-метил-5-тиа-5-диокса-6,13диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10), 3,8-триена;
гидрохлорид 7-диметиламино-5-тиа-5-диокса-6,13 -диазатетрацикло [9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2(10),3,8-триена;
гидрохлорид 6,7-диокса-5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,9триена;
гидрохлорид 5,8-диметил-6,7-диокса5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,9-триена.
Это изобретение относится также к соединениям формулы
где Р представляет собой водород, метил, СООЯ16, где Я16 является (С1-С6)алкилом, аллилом, 2,2,2-трихлороэтилом или -С(=О)ИЯ5Я6, где Я5 и Я6 являются теми же, что и определенные в формуле I выше; -С(=О)Н, -С(=О)(С£С6)алкил, где алкильная часть может быть необязательно замещена от 1 до 3 атомами галогена, предпочтительно от 1 до 3 атомами фтора или хлора; бензил или трет-бутоксикарбонил (1Вос); и Я14 и Я15 выбирают независимо из водорода, (С1-С6)алкила, необязательно замещенного от одного до семи атомами фтора; -С(=О)(С1С6)алкил, циано, гидрокси, нитро, амино, -О(С1С6)алкил или гало; с тем условием, что Я14 и Я15 не могут быть оба водородом, когда Р является водородом, (С1-С6)алкилом или неконъюгированным (С3-С6)алкенилом. Такие соединения полезны в качестве промежуточных продуктов при синтезе соединений формулы I.
Изобретение также относится к соединению формулы
где Я2 и Я3 определены выше; и Р' представляет собой СООЯ16, где Я16 является аллилом, 2,2,2трихлорэтилом или (С1-С6)алкилом;
-С(=О)ИЯ5Я6, где Я5 и Я6 имеют значения, определенные в п.2 формулы изобретения; -С(=О)Н, -С(=О)(С1-С6)алкил, где алкильная часть может быть необязательно замещена от 1 до 3 атомами галогена, предпочтительно от 1 до 3 атомами фтора или хлора; бензил или третбутоксикарбонил (ΐ-Вос).
Если это специально не указано, термин гало, как здесь используется, включает фтор, хлор, бром и иод.
Если это специально не указано, термин алкил, как здесь используется, включает неразветвленные, разветвленные или циклические алкилы и может включать неразветвленные и циклические алкильные части, а также разветвленные и циклические части.
Термин алкокси, как здесь используется, обозначает алкил-О-, где алкил является тем же, что определено выше.
Термин алкилен, как здесь используется, обозначает алкильный радикал, содержащий два доступных связывающих места (т.е. -алкил-), где алкил является тем же, что определено выше.
Если это специально не указано, термин один или более заместителей, как здесь используется, относится к заместителям, от одного до максимального количества, возможного на основе имеющегося числа доступных связывающих участков.
Термин лечение, как здесь используется, относится к аннулированию, облегчению, торможению развития или предотвращению заболевания или состояния, в отношении которого этот термин применяют, или к одному или более симптомам таких состояний или заболеваний. Термин лечение, как здесь используется, относится к акту лечения, причем лечение определено здесь только что выше.
Соединения формулы I могут содержать оптические центры и, следовательно, могут существовать в различных энантиомерных конфигурациях. Изобретение включает все энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомеры таких соединений формулы I, а также рацемические и другие их смеси.
Настоящее изобретение относится также к радиоактивно меченым формам соединений формулы I. Предпочтительными радиоактивно мечеными соединениями формулы I являются те, в которых радиоактивную метку выбирают из 3Н, С. 14С, 18Е, I и 125Т Такие радиоактивно меченые соединения полезны в качестве исследовательских и диагностических инструментов в исследованиях метаболической фармакокинетики и анализа связывания как у животных, так и у человека.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, применяемой для снижения никотиновой зависимости или для помощи в прекращении или снижении употребления табака у млекопитающего, включая человека, включающей количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для снижения никотиновой зависимости или для помощи в прекращении или снижении употребления табака и фармацевтически приемлемому носителю.
Настоящее изобретение относится также к способу снижения никотиновой зависимости или помощи в прекращении или снижении употребления табака у млекопитающего, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для снижения никотиновой зависимости или для помощи в прекращении или снижении употребления табака.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания или состояния, выбираемого из воспалительного заболевания кишечника (включая, но не ограничиваясь этим, язвенный колит, гангренозную пиодермию и болезнь Крона), кишечного синдрома с болями, спастической дистонии, хронической боли, острой боли, синдрома брюшной мальабсорбции, пучита (воспаления хирургически образованного кармана кишечника), вазоконстрикции, тревожности, панического состояния, депрессии, биполярного расстройства, аутизма, расстройств сна, расстройства биоритмов, амилотропного латерального склероза (АЬ8), когнитивной дисфункции, гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечных аритмий, желудочной гиперсекреции кислоты, язв, феохромоцитомы, прогрессирующего супрамышечного паралича, зависимости от химических веществ и наркомании (например, зависимости от или привыкания к никотину (и/или табачным продуктам), алкоголю, бензодиазепинам, барбитуратам, опиоидам или кокаину), головной боли, удара, травматической черепно-мозговой травмы (ТЫ), обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), психоза, хореи Гентингтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, дислексии, шизофрении, мультиинфарктного слабоумия, ассоциированного с возрастом снижения когнитивной функции, эпилепсии, включая малый эпилептический припадок, старческого слабоумия типа Альцгеймера (АО), болезни Паркинсона (Ρϋ), заболевания с дефицитом внимания и гиперактивностью (АОНО) и синдрома Туретта у млекопитающего, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения такого заболевания или состояния.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания или состояния, выбираемого из воспалительного заболевания кишечника (включая, но не ограничиваясь этим, язвенный колит, гангренозную пиодермию и болезнь Крона), кишечного синдрома с болями, спастической дистонии, хронической боли, острой боли, синдрома брюшной мальабсорбции, пучита (воспаления хирургически образованного кармана кишечника), вазоконстрикции, тревожности, па нического состояния, депрессии, биполярного расстройства, аутизма, расстройств сна, расстройства биоритмов, амилотропного латерального склероза (АЬЗ), когнитивной дисфункции, гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечных аритмий, желудочной гиперсекреции кислоты, язв, феохромоцитомы, прогрессирующего супрамышечного паралича, зависимости от химических веществ и наркомании (например, зависимости от или привыкания к никотину (и/или табачным продуктам), алкоголю, бензодиазепинам, барбитуратам, опиоидам или кокаину), головной боли, удара, травматической черепно-мозговой травмы (ΤΒΙ), обсессивнокомпульсивного расстройства (ОСЭ), психоза, хореи Гентингтона, поздней дискинезии, гиперинезии, дислексии, шизофрении, мультиинфарктного слабоумия, ассоциированного с возрастом снижения когнитивной функции, эпилепсии, включая малый эпилептический припадок, старческого слабоумия типа Альцгеймера (АО), болезни Паркинсона (ΡΏ), заболевания с дефицитом внимания и гиперактивностью (ΑΟΗΟ) и синдрома Туретта у млекопитающего, включающей количество соединения формулы Ι или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя.
Настоящее изобретение относится также к способу снижения никотиновой зависимости или помощи в прекращении или снижении использования табака у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему количества соединения, включающего количество соединения формулы СО>
или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для снижения никотиновой зависимости или для помощи в прекращении или снижении использования табака.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания или состояния, выбираемого из воспалительного заболевания кишечника (включая, но не ограничиваясь этим, язвенный колит, гангренозную пиодермию и болезнь Крона), кишечного синдрома с болями, спастической дистонии, хронической боли, острой боли, синдрома брюшной мальабсорбции, пучита (воспаления хирургически образованного кармана кишечника), вазоконстрикции, тревожности, панического состояния, депрессии, биполярного расстройства, аутизма, расстройств сна, расстройства биоритмов, амилотропного латерального склероза (АЬЗ), когнитивной дисфункции, гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечных аритмий, желудочной гиперсекреции кислоты, язв, феохромоцитомы, прогрессирующего супрамышечного паралича, зависимости от химических веществ и наркомании (например, зависимости от или привыкания к никотину (и/или табачным продуктам), алко голю, бензодиазепинам, барбитуратам, опиоидам или кокаину), головной боли, удара, травматической черепно-мозговой травмы (ΤΒΙ), обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), психоза, хореи Гентингтона, малого эпилептического припадка, старческого слабоумия типа Альцгеймера (АО), болезни Паркинсона (РО), заболевания с дефицитом внимания и гиперактивностью (ΑΟΗΟ) и синдрома Туретта у млекопитающего, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, количества соединения формулы ССА или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения такого заболевания или состояния.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым кислым аддитивным солям соединений формулы Ι. Примерами фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей соединений формулы Ι являются соли соляной кислоты, паратолуолсульфокислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, салициловой кислоты, щавелевой кислоты, бромисто-водородной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфокислоты, винной кислоты, соль яблочной кислоты, дипаратолуоилвинной кислоты и миндальной кислоты.
Подробное описание изобретения
За исключением специально оговоренных случаев, К1-К18, т и Р и структурная формула I в схемах реакций и обсуждениях, которые будут представлены ниже, имеют те же значения, что определены выше.
Схема 1
Схема 2
Схема 4
νίΒ
Схема 5
Схема 3
Схема 6
Схема 8
XV XVI XVII (К18 = Р или (С1-С5) алкокси)
XIX
Схемы 1-10 иллюстрируют способы синтеза соединений формулы I.
Что касается схемы 1, исходный материал формулы III вводят в реакцию с трифторуксусным ангидридом в присутствии пиридина для образования соединения формулы IV. Эту реакцию обычно проводят в метиленхлориде при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры.
Соединение формулы IV затем превращают в динитропроизводное формулы ПА с помощью следующего процесса. Соединение формулы IV добавляют к смеси из 4 или более эквивалентов трифторометансульфокислоты (СР38О2ОН) и от 2 до 3 эквивалентов азотной кислоты в хлорированном углеводородном растворителе, таком как хлороформ, дихлорэтан (ЭСЕ) или метиленхлорид. Полученной смеси дают реагировать в течение приблизительно от до 24 ч. Обе указанные выше реакции обычно проводят при температуре в диапазоне от при15 близительно -78 до приблизительно 0°С в течение приблизительно 2 ч и затем дают нагреться до комнатной температуры в течение остального времени.
Восстановление соединения формулы 11А с применением способов, хорошо известных специалистам, дает соединение формулы 11В. Это восстановление может быть выполнено, например, с помощью водорода и палладиевого катализатора, такого как гидроокись палладия, и проведения реакции в метаноле при приблизительно комнатной температуре.
Что касается схемы 2, соединение формулы 11А превращают в соответствующее соединение, где трифторацетильную защитную группу замещают ΐ-Вос защитной группой (У1А) с помощью реакции сначала с гидоокисью или карбонатом щелочного металла или щелочноземельного металла (или аммония) и затем реакции выделенного из предшествующей реакции продукта с дитретбутилдикарбонатом. Реакцию с гидоокисью или карбонатом щелочного металла или щелочно-земельного металла (или аммония) обычно проводят в водном спирте, диоксане или тетрагидрофуране (ТГФ) при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 70°С, предпочтительно при приблизительно 70°С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 24 ч. Реакцию выделенного из указанной выше реакции незащищенного амина или аддитивной кислой соли такого амина с дитретбутилдикарбонатом предпочтительно проводят в растворителе, таком как ТГФ, диоксан или метиленхлорид при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры. Эту реакцию можно проводить, а можно и не проводить в присутствии основания. Когда реагентом служит соль амина предпочтительно применение основания. Полученное соединение формулы У1А может быть превращено в соответствующее диаминопроизводное формулы У1В с помощью процедуры, описанной выше для превращения динитросоединения формулы ΙΙΑ в соответствующее диаминосоединение формулы 11В.
Превращение соединения формулы νίΒ в желаемое соединение формулы VII может быть произведено с помощью реакции соединения формулы νίΒ с соединением формулы Н5С2°2С\/СО2С2Н5 | XXIΙΑ где В10 представляет собой водород, (С1С6)алкил, необязательно замещенный от одного до семи атомами фтора, арил-(С0-С3)алкил, где указанный арил выбирают из фенила и нафтила, или гетероарил-(С0-С3)алкил, где указанный гетероарил выбирают из 5-7-членных ароматических колец, содержащих от одного до четырех гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и где каждая из указанных выше арильных и гетероарильных групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями, предпочтительно от нуля до двух заместителями, независимо выбранными из (С1С6)алкила, необязательно замещенного от одного до семи атомами фтора, (С1-С6)алкокси, необязательно замещенного от одного до семи атомами фтора и циано. Предпочтительным растворителем для этой реакции является смесь 10:1 этанола:уксусной кислоты. Температуру реакции можно варьировать от приблизительно 40 до приблизительно 100°С. Предпочтительна температура приблизительно 60°С. Другие подходящие растворители включают уксусную кислоту, этанол и изопропанол.
Другие способы получения соединений формулы VII соединения формулы νίΒ описаны 8еде1к1еш е! а1., Те1тайе6гои Ьей., 1993, 34, 1897.
Удаление ΐ-Вос защитной группы из соединения формулы VII дает соответствующее соединение формулы Щ. Защитная группа может быть удалена с помощью способов, хорошо известных специалистам, например, соединение формулы VII может быть обработано безводной кислотой, такой как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, метансульфокислота или фторуксусная кислота, предпочтительно соляная кислота в этилацетате, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 100°С, предпочтительно от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 70°С, в течение приблизительно от одного до 24 ч.
Соединение формулы VII может быть превращено в соответствующее соединение формулы ΣΒ с помощью его реакции с соединением формулы Β17Ζ, где В17 определен как В10, как определено выше, и Ζ является удаляемой группой, такой как гало или сульфонат (например, хлоро, бромо, мезилат или тозилат), в присутствии основания, такого как гидрид, гидроокись или карбонат щелочного металла, предпочтительно гидроокись калия, в полярном растворителе, таком как вода, диметилсульфоксид (ДМСО), ТГФ или ДМФ, предпочтительно смеси ДМСО и воды, и последующего удаления защитной группы, как описано выше. Реакцию с Β17Ζ обычно проводят при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 100°С, предпочтительно при приблизительно 50°С, в течение приблизительно 5 ч.
Схема 3 иллюстрирует альтернативный способ получения соединений формулы ГВ из соединения формулы ΫΊΑ. Этот способ является предпочтительным способом получения соединений формулы ΣΒ, где В17 является объемной группой, такой как группа, содержащая арил или гетероарил, или когда В17 не может быть присоединен, как показано на схеме 2, с помощью методов алкилирования или замещения арилом. Что касается схемы 3, соединение формулы УТА вводят в реакцию с подходящим соединением формулы Κ17ΝΗ2 в полярном растворителе, таком как ТГФ, ДМФ или ДМСО, предпочтительно ТГФ, при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 100°С, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником, в течение от приблизительно 4 до 18 ч. Полученное соединение формулы XXIII затем превращают в соответствующее соединение формулы XXIV путем восстановления нитрогруппы до аминогруппы, используя способы, хорошо известные специалистам. Такие способы отмечены выше для превращения соединений формулы ПА в соединение формулы ИВ на схеме 1 и представлены в экспериментальных примерах 12В и 18В. Замыкание имидазольного кольца с образованием соответствующего соединения формулы XXV может быть затем проведено с помощью реакции соединения формулы XXIV из указанной выше реакции с соединением формулы
Н5С2°2СХ ^СО2С2Н5
XX! 1А ^ОС2Н5 где В10 является тем же, что и определено выше, как описано выше, для превращения соединений формулы УШ в соединения формулы VII.
Удаление защитной группы из соединения формулы XXV дает соответствующее соединение формулы ГВ. Это может быть осуществлено с помощью способов, хорошо известных в науке, например, как описано выше для образования соединений формулы ГА из соответствующих соединений формулы VII.
Схема 4 иллюстрирует способ получения соединений формулы ГС, где В10 и В17 являются теми же, что определено выше. Что касается схемы 4, соединение формулы VIΒ вводят в реакцию с соединением формулы
(аддукт присоединения натрия бисульфитэтандиона) в воде или другом полярном растворителе, таком как ТГФ, ДМФ или ДМСО, предпоч тительно в смеси воды и смешивающегося с водой растворителя, такого как ТГФ, в течение приблизительно от 1 до 4 ч. Температура реакции может варьировать от приблизительно 40 до приблизительно 100°С и предпочтительно при приблизительно температуре кипения с обрат ным холодильником.
Альтернативно, соединение формулы VIΒ может быть введено в реакцию с соединением формулы
(реакция двойной конденсации) в полярном растворителе, таком как ТГФ, вода или уксусная кислота, предпочтительно в смеси воды и ТГФ. Эту реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно 40 до приблизительно 100°С, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником, в течение от приблизительно 2 до 4 ч.
Затем может быть получен желаемый хиноксолин формулы ГС путем снятия защиты с образованного соединения с помощью одной из предшествующих реакций, применяя способы, описанные выше для превращения соединения формулы VII в соединение формулы ХА.
Схема 5 иллюстрирует способ получения соединений формулы I, где В2 и В3 вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, образуют бензоксазольную кольцевую систему. Такое соединение, где В1 является водородом, изображено на схеме 5 в виде химической формулы ГЕ. Что касается схемы 5, соединение формулы XXII, где Υ является нитро, гало, трифторометансульфонатом или солью диазония, взаимодействует с ацетатом калия или другим карбоксилатом щелочного или щелочноземельного металла в растворителе, таком как диметилсульфоксид (ДМСО), ДМФ или ацетонитрил, предпочтительно ДМСО. Этой реакции обычно дают проходить в течение приблизительно 12-24 ч. Подходящие температуры реакции лежат в диапазоне от приблизительно 70 до приблизительно 140°С. Предпочтительна температура около 100°С.
Указанная выше реакция дает соединение формулы VIII, которое затем может быть превращено в желаемое соединение, имеющее формулу ГЕ, с помощью следующей процедуры. Сначала соединение формулы VIII восстанавливают в реакции с водородом и палладиевым или платиновым катализатором, таким как гидроокись палладия в метаноле, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 70°С, предпочтительно при приблизительно комнатной температуре, для образования соответствующего аминопроизводного. Продукт этой реакции затем вводят в реакцию с хлорангидридом формулы В10СОС1 или кислотным ангидридом формулы (В10СО)2О, где В10 является (С1С6)алкилом, или с соединением формулы В10С(ОС2Н5)3 в подходящем инертном растворителе, таком как декалин, хлорбензол или ксилолы. Смесь ксилолов предпочтительна. Эту реакцию обычно проводят при температуре приблизительно 120-150°С, предпочтительно при приблизительно 140°С. Когда в качестве реагента используют В10СОС1, предпочтительно добавлять к реакционной смеси стехиометрическое количество триэтиламина (ТЕА) или другого органического третичного аминооснования и каталитическое количество паратолуолсульфокислоты пиридиния или паратолуолсульфоната пиридиния (РРТз). Когда в качестве реагента используют К10С(ОС2Н5)3, предпочтительно добавлять к реакционной смеси каталитическое количество РРТб.
Удаление трифтороацетильной защитной группы азота дает желаемое соединение формулы ГЕ. Это можно осуществить с помощью способов, хорошо известных специалистам, например, с помощью реакции защищенного соединения с низшим алканолом и водной гидроокисью или карбонатом щелочного или щелочноземельного металла (или аммония), водным карбонатом натрия при температуре от приблизительно 50°С до приблизительно 100°С, предпочтительно при приблизительно 70°С, в течение приблизительно от 2 до 6 ч.
Схема 6 иллюстрирует получение соединений формулы I, где К.1 является водородом, а К2 и К3 вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены образуют бензотиазольную кольцевую систему. Что касается схемы 6, соединение формулы III вводят в реакцию с трифторуксусным ангидридом для образования соответствующего соединения, где азот кольца защищен трифторацетильной группой, и полученное соединение с защищенным азотом затем вводят в реакцию с двумя эквивалентами ангидрида трифторометансульфокислоты и одним эквивалентом азотной кислоты для образования соответствующего соединения формулы IX, где имеется единственный нитрозаместитель в бензокольце. Реакцию с трифторуксусной кислотой обычно проводят в присутствии пиридина. Обе указанные выше реакции обычно проводят в реакционно-инертном растворителе, таком как хлорированный углеводородный растворитель, предпочтительно метиленхлорид, при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры, предпочтительно при приблизительно комнатной температуре.
Указанная выше трансформация может быть также произведена с помощью других методов азотирования, известных специалистам.
Восстановление нитрогруппы до аминогруппы может быть проведено, как описано выше для получения соединения формулы IX'.
Соединение формулы IX' затем вводят в реакцию с галоангидридом карбоновой кислоты или ангидридом формулы К10СОХ или [К10СО)2О, где Х является гало, и К10 является водородом или (С1-С6)алкилом, и пиридином, ТЕА или другим третичным аминооснованием для образования соединения формулы X, которое затем может быть превращено в желаемое соединение, имеющее формулу XI, путем его взаимодействия с реагентом Лавессона, который изображен ниже
Реакцию с К|0СΌX. где Х является гало, или (К10СО)2О обычно проводят при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры, предпочтительно при приблизительно комнатной температуре. Реакцию с реагентом Лавессона обычно проводят в реакционно-инертном растворителе, таком как бензол или толуол, предпочтительно толуол, при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно температуры кипения реакционной смеси с обратным холодильником, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником.
Замыкание бензотиазольного кольца и снятие защиты с азота для образования желаемого соединения формулы ΣΕ может быть выполнено путем взаимодействия соединения формулы XI с феррицианидом калия и гидроокисью натрия в смеси воды и метанола (ЫаОН/Н2О/СН3ОН) при температуре от приблизительно 50 до приблизительно 70°С, предпочтительно при приблизительно 60°С в течение приблизительно 1,5 ч.
Схема 7 иллюстрирует способ получения соединения формулы III, которое используется в качестве исходного материала для процесса схемы 1, или соединения формулы Ю, где К2 и К3 образуют кольцо (обозначенное на схеме А), как определено выше в определении соединений формулы I. Что касается схемы 7, соединение формулы XII, где X1 и X2 выбирают независимо из хлора, фтора, брома и иода, но где, по меньшей мере, один из X1 и X2, является Вг- или I-, вводят в реакцию с циклопентадиеном в присутствии металлического магния в ТГФ, диоксане или другом эфирном растворителе при температуре от приблизительно 40 до приблизительно 100°С, предпочтительно при приблизительно температуре кипения с обратным холодильником, для образования соединения формулы XIII. Реакция полученного соединения формулы XIII с Ν-метилморфолин-Хоксидом (ΝΜΌ) и четырехокисью осмия в ацетоне при приблизительно комнатной температуре дает соответствующее соединение формулы XIIIА.
Соединение, имеющее формулу XIIIА, затем превращают в соответствующее соединение формулы XIV с помощью следующей процедуры. Сначала соединение формулы XIIIА вводят в реакцию с перииодатом натрия в смеси хлорированного углеводорода, предпочтительно дихлорэтана (ИСЕ), и воды, или с тетраацетатом свинца в хлорированном углеводородном растворителе при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры, для образования диальдегидного или гликального производного. Продукт этой реакции затем вводят в реакцию с бензиламином и триацетоксиборогидридом натрия в хлорированном углеводородном растворителе при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры, предпочтительно при приблизительно комнатной температуре, для образования желаемого соединения формулы Х1У. Удаление бензильной группы из соединения формулы Х1У дает соединение формулы III (где кольцо А отсутствует) или Ю (где кольцо А присутствует). Это может быть выполнено с применением методов, хорошо известных специалистам, например, необязательно путем реакции свободного основания с одним эквивалентом кислоты, например, соляной кислоты (для образования соответствующей кислой аддитивной соли), с последующей реакцией с водородом и гидроокисью палладия в метаноле при приблизительно комнатной температуре.
На стадии восстановительного аминирования, описанной выше, и на протяжении всего этого документа в качестве альтернативных бензиламину могут быть также использованы такие амины, как аммоний, гидроксиламин, алкоксиамины, метиламин, аллиламин, и замещенные бензиламины (например, дифенилметиламин и 2- и 4-алкоксизамещенные бензиламины). Их можно использовать в виде свободных оснований или их солей, предпочтительно их уксуснокислых солей, и их можно впоследствии удалять способами, описанными для каждого из них Τ.Α. Огеепе апб О.М. АнК РгоДесИуе дгоирз ΐπ Огдашс 8упШез1з 1991, .1о11п А11еу & 8опз, №\ν Уогк, ΝΥ.
Процедура схемы 7 может быть также применена для получения соединений формулы I, где К2 и К3 не образуют кольцо и не являются оба водородом, заменой исходного материала формулы ХИ подходящим соединением, имеющим формулу
Схемы 8, 9 и 10 иллюстрируют способы получения соединений формулы I, где К1 является водородом, а К2 и К3 представляют множество различных заместителей как определено выше, но не образуют кольцо.
Схема 8 иллюстрирует вариацию процесса, показанного на схеме 7, которая может быть применена для создания соединения, идентичного таковому формулы III, за исключением того, что бензокольцо замещено фторогруппой или алкоксигруппой (К18 на схеме 8). Это соединение изображено на схеме 8 в виде химической структуры 1Н. Что касается схемы 8, где, например, К18 является Р, 1,3-дифторобензол вводят в реакцию с сильным основанием, таким как диалкиламин щелочного металла или алкил (или арил) щелочного металла, в эфирном рас творителе, таком как этиловый эфир или ТГФ, при температуре ниже -50°С с последующим гашением иодом или Ν-иодосукцинамидом для образования 1,3-дифторо-2-иодобензола. Соединение 1,3-дифторо-2-иодобензол (структурная формула ХУТ на схеме 8) затем превращают в соединение формулы Ш с помощью серии реакций (представленных на схеме 8 в виде ХУ1 >ХУ11 >ХУ111 >Х1Х >1Н), которая аналогична серии реакций, описанной выше и иллюстрированной на схеме 7 для превращения соединений формулы ХШ в таковые формулы Ю или III. Превращение соединения формулы XVI в соединение формулы ХУП также может быть проведено с помощью обработки смеси соединения формулы XVI и циклопентадиена реагентом алкиллития, предпочтительно нбутиллитием в инертном углеводородном растворителе, таком как петролейный эфир или метилциклогексан, при температуре от приблизительно -20°С до приблизительно комнатной температуры, предпочтительно при приблизительно 0°С.
Соединение формулы Ш может быть затем превращено в соответствующее производное с защищенным азотом формулы ХХ с применением способов, описанных выше для синтеза соединения формулы IV на схеме 1. Азотирование соединения формулы ХХ с применением способа, описанного выше для получения соединения формулы ГХ на схеме 6, дает соединение формулы ХХК где бензокольцо замещено как фтором, так и нитрогруппой или алкоксигруппой и нитрогруппой. Соединение формулы XXI может быть использовано для создания разнообразных соединений формулы I, где один из К2 и К3 является фтором, с помощью способов, хорошо известных специалистам, например, путем превращения сначала нитрогруппы в аминогруппу, превращения аминогруппы во множество других заместителей, как проиллюстрировано на схеме 10, и затем удаления защитной группы азота.
Соединение формулы XXI действует как региоизомерный функциональный эквивалент соединений, имеющих формулы ПА, УА и ХХП, в том отношении, что атом фтора формулы XXI взаимодействует сходным образом с нитро и Υ группами формул ПА, УА и ХХП, и тем самым может быть подвержено той же самой серии реакций, что и описанная выше для трех последних соединений, обеспечивая альтернативные способы получения продуктов таких реакций. Сходным образом алкоксигруппа формулы XXI (К18=алкокси) может быть превращена в гидроксильную группу перед или после введения нитрогруппы и затем превращена в изомерные продукты, как описано выше. Также трифторометансульфонатная соль такого гидроксипроизводного может действовать как Υ-группа, как описано выше.
Получение соединений формулы I, где В2= -О(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил или арил, где арил представляет собой то же самое, что и определено выше в определении формулы I, и В3 является Н или одним из других заместителей, определенных выше в определении формулы I, может быть проведено как описано выше и проиллюстрировано на схеме 8, путем замены одного из атомов фтора соединения формулы XV -О(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкилом или арилом, соответственно.
Схема 9 иллюстрирует способы получения соединений формулы I, где (а) В1 является водородом, а В2 является В7В8ЫО28-; (Ь) В1 и В2 оба являются хлором; и (с) В1 является водородом, а В2 является В13С(=О)-. Эти соединения обозначены на схеме 9, соответственно как соединения формул Ю, К. и ГБ.
Что касается схемы 9, соединения формулы Ю могут быть получены с помощью взаимодействия соединения формулы IV с двумя или более эквивалентами галосульфокислоты, предпочтительно хлоросульфокислоты, при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры. Реакция образованного таким образом хлоросульфокислотного производного с амином, имеющим формулу В7В8ЫН, где В7 и В8 определены выше, с последующим удалением защитной группы азота дает желаемое соединение, имеющее формулу Ю.
Соединения формулы БК могут быть получены с помощью реакции соединения формулы IV с треххлористым иодом в хлорированном углеводородном растворителе с последующим удалением защитной группы азота. Реакцию с треххлористым иодом обычно проводят при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры и предпочтительно проводят при приблизительно комнатной температуре. Сходным образом аналогичные моно- или дибромированные или моно- или дииодированные соединения могут быть получены с помощью реакции соединения IV с Νиодосукцинимидом или Х-бромосукцинимидом в трифторометансульфокислотном растворителе с последующим удалением защитной группы азота, как описано выше.
Реакция соединения IV с галоидангидридом формулы В13СОС1 или ангидридом кислоты формулы (В13СО)2О с или без реакционноинертного растворителя, такого как хлорированный углеводородный растворитель предпочтительно метиленхлорид, в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлористый алюминий, при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 100°С с последующим удалением защиты азота дает соединение формулы Ш. Реакцию с галоидангидридом или ангидридом можно проводить, применяя другие известные кислоты Льюиса или другие способы ацилирования Фриделя-Крафта, которые известны науке.
Описанные здесь реакции, в которых ХО2, -8О2ХК7В8, -СОВ13, I, Вг или С1 вводят в соединение формулы IV, как обозначено на схеме 9 и описано выше, могут быть проведены с любым аналогичным соединением, где В2 является водородом, (С1-С6)алкилом, гало, (С1-С6)алкокси или ХНСОХВ7В8, с образованием соединений формулы I, где В2 и В3 определены как в определении соединений формулы I выше.
Соединения, которые идентичны таковым формулы Ш, но которые сохраняют защитную группу азота, могут быть превращены в соответствующие О-ацилзамещенные соединения, т. е. такие, в которых -С(=О)В13 группа формулы Ш замещена -О-С(=О)В13 группой, с применением процессов Бейера-Виллигера, хорошо известных специалистам. Полученные соединения могут быть частично гидролизованы, как описано в примере 35, для получения соответствующих гидроксизамещенных соединений и затем алкилированы для образования соответствующих алкоксизамещенных соединений. Также, как описано в примере 36, такие О-ацилзамещенные соединения могут быть использованы для получения различным образом замещенных бензизоксазолов.
Схема 10 иллюстрирует способы создания соединений формулы I, где (а) В1 является водородом, а В2 является хлором; (Ь) В1 является водородом, а В2 является циано; (с) В1 является водородом, а В2 является амино; и (б) В1 является водородом, а В2 является В13С(=О)Х(Н)-. Эти соединения обозначены на схеме 10, соответственно как соединения формул ΣΜ, ΕΝ, Ш и А
Соединения формулы ΞΜ могут быть получены из соединений формулы IX' с помощью образования соли диазония с, например, нитритом щелочного металла и сильной неорганической кислотой (например, соляной кислотой, серной кислотой, бромисто-водородной кислотой) в воде с последующей реакцией с солью галоида меди, такой как хлористая медь (I). Удаление защиты азота с помощью описанных выше способов дает желаемое соединение формулы ΞΜ. Также могут быть применены альтернативные способы получения солей диазония, как известно и практикуется специалистами. Указанную выше реакцию обычно проводят в диапазоне температур от приблизительно 0 до приблизительно 60°С, предпочтительно при приблизительно 60°С в течение приблизительно от 15 мин до 1 ч.
Реакция соли диазония, полученной как описано выше, с йодистым калием в водной среде дает аналогичное иодидное производное. Эту реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры, предпочтительно при приблизительно комнатной температуре. Полученное соединение или его аналогичная Х-третбутилкарбонатная защищенная форма может быть использовано для получения соответст вующего цианопроизводного с помощью реакции с цианидом меди(1) и цианидом натрия в ДМФ, Ν,Ν-диметилпропилмочевине (ΌΜΡυ) или ДМСО, предпочтительно ДМФ, при температуре от приблизительно 50 до приблизительно 180°С, предпочтительно при приблизительно 150°С. Снятие защиты азота, как описано выше, дает желаемое соединение формулы ΙΜ.
Описанное выше иодидное производное может быть также использовано для получения множества других заместителей, таких как арильные, ацетиленовые и винильные заместители, а также соответствующих карбонильных эфиров и амидов, с помощью катализируемых палладием и никелем процессов, известных специалистам, таких как присоединения Хека, Сузуки и Стилля и карбонилирований Хека.
Удаление защиты азота соединения формулы IX' дает соединение формулы ΙΡ.
Соединение формулы IX' может быть введено в реакцию с ацильной группой, имеющей формулу В13СОС1 или (К?3СО)2О, с использованием способов, описанных выше, с последующим снятием защиты азота для получения соединений формулы ΙΟ. Сходным образом обработка защищенного амина соединением, имеющим формулу В138О2Х, где Х является хлоро или бромо, с последующим снятием защиты азота дает соответствующее сульфонамидное производное.
В процедурах, описанных на протяжении всего этого документа, могут быть альтернативно использованы другие подходящие защитные группы для амина, которые включают - СОСР3, -СОСС1з, -СООСН2СС13, -СОО(С1-С6)алкил и -СООСН2С6Н5. Эти группы стабильны в описанных здесь условиях и могут быть удалены способами, описанными для каждой из них в Отееие'з РгсИссНус дтоирз ίη Отдашс Сйеш151гу, цитированной выше.
В каждой из реакций, обсуждавшихся выше и иллюстрированных на схемах 1-10 выше, давление не является решающим, если это специально не отмечено. Обычно приемлемо давление от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 атм, причем окружающее давление, т. е. приблизительно 1 атм, является предпочтительным с точки зрения удобства.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (здесь и далее активные соединения) пероральным, чрескожным (например, с помощью применения пластыря), интраназальным, подъязычным, ректальным, парентеральным или местным способами. Чрескожное и пероральное введение предпочтительны. Наиболее желательно, чтобы эти соединения вводили в дозах в диапазоне от приблизительно 0,25 до приблизительно 1500 мг в день, предпочтительно от приблизительно 0,25 до приблизительно 300 мг в день, в виде единственной или дробной дозы, хотя необходимы вариации в зависимости от веса и состояния субъекта, подвергаемого лечению, и выбранного конкретного пути введения. Однако наиболее желательно применять уровень дозы, лежащий в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг на кг веса тела в день. Тем не менее, могут иметь место вариации в зависимости от веса и состояния субъектов, подвергаемых лечению, и их индивидуальных ответов на указанное лекарство, а также от типа выбранного фармацевтического состава и периода времени и интервала, в течение которого проводят такое введение. В некоторых случаях могут быть более предпочтительны уровни доз ниже упомянутого выше диапазона, в то время как в других случаях могут быть применены еще большие дозы без оказания вредных побочных эффектов, при условии, что такие большие дозы сначала делят на несколько малых доз для введения на протяжении дня.
Активные соединения можно вводить сами по себе или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями с помощью любого из ранее указанных нескольких путей. Более конкретно, активные соединения можно вводить в широко варьирующихся различных формах дозировки, например, их можно объединять с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, чрескожных пластырей, лепешек, пастилок, твердых свечей, порошков, спреев, кремов, целебных мазей, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, растворов для инъекций, эликсиров, сиропов и тому подобное. Такие носители включают твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители. Кроме того, пероральные фармацевтические композиции могут быть подходящим образом подслащены и/или ароматизированы. В целом активные соединения в таких формах доз присутствуют в концентрациях в диапазоне от приблизительно 5,0 до приблизительно 70% по весу.
Для перорального введения могут быть применены таблетки, содержащие различные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, вторичный кислый фосфорно-кислый кальций и глицин, совместно с различными разрыхлителями, такими как крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный крахмал или крахмал тапиоки), альгиновой кислотой и определенными комплексными силикатами, совместно с гранулирующими связующими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и камедь. Дополнительно для целей таблетирования могут быть использованы смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции сходного типа могут быть также применены в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительные материалы в этой связи также включают лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент можно сочетать с различными подсластителями или отдушками, окрашивающим материалом и, если это желательно, эмульгаторами и/или суспендирующими агентами, вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их различными сочетаниями.
Для парентерального введения может быть применен раствор активного соединения либо в кунжутном, либо в арахисовом масле, или в водном пропиленгликоле. Водные растворы должны быть при необходимости подходящим образом забуферены (предпочтительно, чтобы рН был выше 8), и жидкий разбавитель сначала должен быть сделан изотоническим. Эти водные растворы пригодны для целей внутривенного введения. Масляные растворы пригодны для целей внутрисуставного, внутримышечного и подкожного введения. Получение всех этих растворов в стерильных условиях легко проводится с помощью стандартных фармацевтических методов, хорошо известных специалистам.
Возможно также местное введение активных соединений и это может быть достигнуто с помощью кремов, пластыря, желе, гелей, паст, мазей и тому подобное в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Биологическое тестирование
Эффективность активных соединений в подавлении связывания никотина со специфическими рецепторными сайтами определяют с помощью следующей процедуры, которая представляет собой модификацию способов Ырρίθΐΐο, Р. М. апб Гетпапбек, К. 6. (в В1пб1пд о£ Ь[3Н] Шеобпе 1о А 8шд1е С1акк о£ Шдб-Айшбу 8 бек 1п Ка1 Втат МетЬгапек, Мо1еси1аг Рбатт., 29, 448-54, (1986)) и Апбегкоп, Ό, 1. апб Атепс. 8. Р. (в Шсобшс КесерЮг Вшбшд о£ 3НСуйкше, 3Н-№со1ше апб 3Н-Ме1Ьу1сагшЬашу1сбобпе 1п Ка1 Втат, Еигореап 1, Рбатт., 253, 26167 (1994)).
Процедура
Самцов 8рргас.|ие-ба\\'1еу крыс от С’Набек Ктует содержали в группах в подвесных проволочных клетках из нержавеющей стали с 12часовым циклом чередования темноты и света (световой период с 7 утра до 7 вечера). Они получали стандартный корм Ршша Ка1 С1ю\\· и воду аб 11Ьбиш.
Крыс забивали декапитацией. Мозг удаляли немедленно после декапитации. Мембраны получали из ткани мозга в соответствии со способами Ырр1е11о апб Регпапбех (Мо1ес Рбатшасо1, 29, 448-454, (1986) с некоторыми модификациями. Удаляли весь мозг, промывали в охлажденном на льду буфере и гомогенизировали при 0°С в 10 объемах буфера (вес./об.), применяя Вппктапп Ро1у1топ™, 6 заходов по 30 с.
Буфер состоял из 50 мМ трис-НС1 с рН 7,5 при комнатной температуре. Гомогенат осаждали центрифугированием (10 мин; 50000 х д; от 0 до 4°С). Супернатант сливали и мембраны осторожно ресуспендировали политроном и вновь центрифугировали (10 мин; 50000 х д; от 0 до 4°С). После второго центрифугирования мембраны ресуспендировали в буфере для определения в концентрации 1,0 г/100 мл. Стандартный буфер для определения имел состав: 50 мМ трис-НС1, 120 мМ ЫаС1, 5 мМ КС1, 2 мМ МдС12, 2 мМ СаС12, и рН 7,4 при комнатной температуре.
Обычные тесты выполняли в пробирках для тестирования из боросиликатного стекла. Смесь для тестирования обычно состояла из 0,9 мг белка мембран в 1,0 мл конечного инкубационного объема. Готовили три серии пробирок, где пробирки каждой серии содержали 50 мкл растворителя, пустую пробу или раствор тестируемого соединения, соответственно. К каждой пробирке добавляли 200 мкл [3Н]-никотина в буфере для тестирования, затем 750 мкл суспензии мембран. Конечная концентрация никотина в каждой пробирке составляла 0,9 нМ. Конечная концентрация цитизина в пустой пробе составляла 1 мкМ. Растворитель состоял из деионизированной воды, содержащей 30 мкл 1н. уксусной кислоты на 50 мл воды. Тестируемые соединения и цитизин растворяли в растворителе. Тестирования начинали с помощью перемешивания после добавления в пробирку суспензии мембран. Образцы инкубировали при от 0 до 4°С в перемешиваемой ледяной бане. Инкубации заканчивали путем быстрой фильтрации через фильтры из стекловолокна \У11а1тап СГ/В™ под вакуумом с применением многоячеистого коллектора ткани Вгапбе1™. После первоначальной фильтрации тестируемой смеси фильтры отмывали два раза охлажденном на льду буфером для тестирования (5 мин каждый раз). Затем фильтры помещали в сосуды для счета и энергично смешивали с 20 мл Кеабу 8 а Ге'™ (Весктап) перед подсчетом радиоактивности. Радиоактивность образцов подсчитывали в жидкостном сцинтилляционном счетчике ЬКВ ХУаНасН КаскЬеГа™ с эффективностью 40-50%. Все определения проводили в трех параллельных пробах.
Расчеты
Специфическое связывание (С) с мембранами представляет собой разницу между общим связыванием в образцах, содержащих только растворитель и мембраны (А) и неспецифическим связыванием в образцах, содержащих мембраны и цитизин (В), т.е.
Специфическое связывание = (С)=(А)-(В).
Специфическое связывание в присутствии тестируемого соединения (Е) представляет собой разницу между общим связыванием в присутствии тестируемого соединения (Ό) и неспецифическим связыванием (В), т.е. (Е) = (б)-(В).
% ингибирования = (1-((Е)/(С)) раз на 100.
Соединения изобретения, которые протестированы в указанном выше тесте, проявляют величины 1С50 менее 10 мкМ.
Последующие экспериментальные примеры иллюстрируют, но не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пример 1. 10-Азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен.
А) 1,4-Дигидро-1,4-метанонафталин. (Основан целиком или частично на а) АбЕд, О.; Кпаикк, Е. СЬеш. Вег. 1958, 91, 895. Ь) Мшг, Ό.Ε; 81о1Ьег8, 1. В. Сап. 1. Сйеш. 1993, 71, 1290.).
Стружку магния (36,5 г, 1,5М) перемешивали в безводном ТГФ (250 мл) в сухой 2литровой 3-горлой круглодонной колбе, снабженной неуравновешивающей дополнительной воронкой с адаптером для потока азота (Ν2), механической мешалкой и эффективным конденсатором, снабженным адаптером для потока азота (Ν2). Колбу перемешивали и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником с помощью удаляемого нагревающего кожуха. Добавляли 2-фторбромбензол (2 г), затем 1 мл 3н. бромистого этилмагния (Е1МдВг в ТГФ). Дополнительную воронку нагружали смесью циклопентадиена (94,4 г, 1,43М, полученного способом, описанным в Отд. 8уп. Со1. Уо1. V, 414-418) и бромфторобензола (250 г, 1,43М), которую поддерживали при 0°С в отдельном сосуде с помощью ледяной бани, и переносили в дополнительную воронку через канюлю. Для поддержки инициации вводили маленькие порции (~1 мл) тщательно перемешанной смеси (~4х). Через ~15 мин инициировали реакцию (экзотермически и паровой конденсацией), нагревающий кожух удаляли и содержимое дополнительной воронки добавляли по каплям с такой скоростью, чтобы поддержать кипение с обратным холодильником (1,5 ч). Заново надевали нагревающий кожух и температуру кипения с обратным холодильником поддерживали в течение 1,5 ч. (ТСХ 100% гексаны, отн. подв. 0,67).
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили Н2О (500 мл) и осторожно 1н. НС1 (200 мл, продуцирует выделение Н2 из неиспользованного Мд). К этим ~50 мл добавляли концентрированную НС1 для растворения твердых соединений. Общее время добавления/гашения ~1 час. Добавляли насыщенный водный раствор хлористого натрия ЩаС1) (300 мл) и продукт экстрагировали гексанами до тех пор, пока переставал удаляться активный продукт перманганата калия (КМпО4). (4 х ~250 мл).
Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором NаНСОз (250 мл), бикарбонатом натрия, сушили над безводным №ь8О3 и концентрировали до масла (~200 г). Продукт перегоняли при 78-83°С @15 мм (131 г, 64%). (Альтернативный способ описан на стр.419 Иекег апб Иекег, νο1.1, К.еадеп1к £ог Огдапус 8уп1Пек1к, АПеу. ΝΥ., ΝΥ.; 1967).
B) 1,2,3,4-Тетрагидро-1,4-метанонафталин-
2.3- диол. (За исключением рабочего метода и количества применяемого ОкО4 основан на VайΚйеепеп, V.; Сйа, Ό.Υ.; Натбеу, А.М. Огд. 8уп. 1988, 6, 342.).
В 2-литровую 3-горлую круглодонную колбу, снабженную адаптером для потока Ν2 и механической мешалкой, помещали 1,4дигидро-1,4-метанонафталин (79,5 г, 560 ммоль), перемешивали в ацетоне (800 мл) и Н2О (100 мл) и Ν-оксиде Ν-метилморфолина (67,5 г, 576 ммоль). Туда добавляли четырехокись осмия (ОкО4) (15 мл 15 моль% раствор в 1-ВиОН, 1,48 ммоль, 0,26 моль%) и смесь тщательно перемешивали. Через 60 ч реакционную смесь фильтровали и белый продукт промывали в ацетоне и сушили на воздухе (60,9 г). Маточный раствор концентрировали до твердого масла: обеспечивали растирание в ацетоне, фильтрацию и промывку в ацетоне (27,4 г, суммарно 88,3 г, 89%). (ТСХ 50% ЕЮАс/гексаны, отн. подв. ~0,5). Т. пл. 176-177,5°С.
C) 10-Бензил- 10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен. (Основан на АЬбе1-Мад1б, А.Е.; Сагкоп, К. О.; Натк, В.О.; Магуапо££, С.А.; 8ЬаЬ, Я. Ό. 1. Огд. Сйеш. 1996, 61, 3849; и МаггоссЫ, Р.Н.; 81аЬ1у, В.С. 1. Меб. Сйеш. 1979, 22, 455.).
1,2,3,4-Тетрагидро -1,4 -метанонафталин-
2.3- диол (40 г, 227,3 ммоль) перемешивали в Н2О (1050 мл) и 1,2-дихлорэтане (ОСЕ) (420 мл) в 2-литровой круглодонной колбе под азотом в бане с холодной водой (~10°С). Туда добавляли периодат натрия ЩаЮ4) (51 г, 239 ммоль) и солянокислый триэтилбензиламмоний (Е1ВпЛС1) (50 мг). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч (легкая начальная экзотермическая реакция), затем слои разделяли и водный слой экстрагировали ОСЕ (200 мл). Органический слой промывали Н2О (4 х 200 мл или до прекращения реакции иодида с крахмалом в промывной воде, затем сушили с помощью ватной пробки. Туда добавляли бензиламин (25,5 г, 238,6 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 мин, затем немедленно переносили в триацетоксиборгидрид натрия №1НВ(ОАс)3/ОСЕ (см. ниже) на протяжении 10 мин.
В отдельной круглодонной колбе под азотом перемешивали с помощью магнитной мешалки при 0°С (ледяная баня) NаНВ(ОАс)з (154 г, 0,727 ммоль) в ОСЕ (800 мл). Туда добавляли полученную выше смесь на протяжении 10 мин, не прекращая после смешивания диальдегида и амина. Полученной оранжевой смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 30-60 мин.
Реакцию гасили добавлением раствора насыщенного карбоната натрия (№ьСО3) (300 мл), в первый момент осторожным, и смесь перемешивали в течение 1 ч (рН 9). Слои разделяли и водный слой экстрагировали СН2С12 (2 х 300 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором №С1 (200 мл), сушили с помощью ватной пробки, затем упаривали до красного масла. Его растворяли в минимуме ЕЮ и фильтровали через подложку из двуокиси кремния (3 х 4 дюймов (1 дюйм = 25,4 х 10-3 м), элюируя 15% этилацетатом (ЕЮАс)/гексанами + от 1 до 37% раствором водной гидроокиси аммония (ΝΗ4ΟΗ) для удаления основного красного цвета. Концентрирование дает светложелтое масло (48,5 г, 194,8 ммоль, 85,7%). (ТСХ 10% ЕЮАс/гексаны, отн. подв. 0,75).
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 7,16 (м, 7Н),
6,89 (м, 2Н), 3,48 (м, 2Н), 3,08 (м, 2Н), 2,80 (д, 1=9,5 Гц, 2Н), 2,42 (д, 1=9,5 Гц, 2Н), 2,27 (м, 1Н), 1,67 (д, 1=10,0 Гц, 1Н).
АРС1 М8 т/е 250,3 [(М+1)+].
Ό) 10-Азатрицикло [6,3.1.02,7]додека-2(7), 3,5-триен. (Альтернативный синтез, см. МаххоссЫ, Р. Н.; 81аЫу, В. С. 1. Меб. СЬет. 1979, 22, 455.).
10-Бензил-10 -азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен (70,65 г, 284 ммоль) перемешивали в ЕЮАс (250 мл) и обрабатывали 3Ν НС1 ЕЮАс (1,03 экв.), медленно при охлаждении (ледяная баня). Полученный осадок фильтровали и промывали ЕЮАс. Твердые остатки растворяли в МеОН (250 мл) в сосуде Парра. Туда добавляли Рб(ОН)2 (7 г 20% вес./конц.) и смесь встряхивали при 50-40 ρκί (фунтов на кв. дюйм, 1 ρκΐ = 6,89 х 103 н/м2) Н2 в течение 24 ч или до выполнения ТСХ. Реакционную смесь фильтровали через целитную подложку и концентрировали до маслянистого твердого вещества. Создавали его азеотропную смесь с метанолом (МеОН) (3х), затем растирали с ацетоном, обрабатывали этиловым эфиром (Е12О) для преципитации продукта и фильтровали. Концентрирование маточных жидкостей и вторая обработка дала беловатое твердое вещество (48,95 г, 251 ммоль, 88%). (ТСХ 10%
МеОН/СН2С12 (ΝΗ3), отн. подв. 0,2).
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,18 (м, 4Н),
2,97 (м, 4Н), 2,68 (д, 1=12,5 Гц, 2Н), 2,41 (м, 1Н), 1,95 (д, 1=11,0 Гц, 1Н).
АРС1 М8 т/е 160,2 [(М+1)+].
Пример 2. 4-Фтор-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.
А) 6-Фтор-1,4-дигидро-1,4-метанонафталин. (Е18сЬ, 1. 1., Виг11П8ои, Ν. Е. 1. Атег. СЬет. 8ос. 1976, 98, 753-761. Радиебе, Ь. А.; Собге11, Ό. М.; 8по\у. К. А. 1. Атег. СЬет. 8ос. 1977, 99, 3723-3733).
Стружку магния (0,66 г, 27,2 ммоль) перемешивали в безводном ТГФ (10 мл) в высушенной под пламенем 3-горлой круглодонной колбе, снабженной неуравновешивающей дополнительной воронкой с адаптером для потока Ν2, магнитной мешалкой и эффективным конденсатором, снабженным адаптером для потока Ν2.
Колбу перемешивали и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником с помощью удаляемого нагревающего кожуха. Добавляли 2,5-дифторобромобензол (0,1 г), затем 3н. Е1МдВг в ТГФ (0,1 мл). Дополнительную воронку нагружали тщательно перемешанной смесью циклопентадиена (1,71 г, 25,9 ммоль) и 2,5-дифторбромбензола (5,0 г, 25,9 ммоль). Для способствования инициации вводили маленькие порции (~0,2 мл) тщательно перемешанной смеси (~4х). Через ~15 мин инициировали реакцию (экзотермически и паровой конденсацией) и нагревание поддерживали в необходимой степени в течение добавления содержимого дополнительной воронки. Реакцию затем поддерживали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч.
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили Н2О (20 мл) и затем водным раствором 1н. НС1 (20 мл) для растворения твердых соединений. Добавляли насыщенный водный раствор №1С1 (30 мл) и продукт экстрагировали гексанами (4 х 25 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 (25 мл), сушили (№28О4), фильтровали через подложку из двуокиси кремния, промывая гексанами, и концентрировали до масла. Хроматография на силикагеле с элюцией гексанами дала масло (780 мг, 19%). (ТСХ гексаны, отн. подв. 0,38).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7,10 (м, 1Н),
6,97 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,80 (уш. с, 1Н), 6,78 (уш. с, 1Н), 6,59 (м, 1Н), 3,87 (уш. с, 2Н), 2,32 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 2,25 (д, 1=7,0 Гц, 1Н).
B) 6-Фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-2,3-диол.
6-Фтор-1,4-дигидро-1,4-метанонафталин (680 мг, 4,22 ммоль) и Ν-оксид Νметилморфолина (599 мг, 4,43 ммоль) перемешивали в ацетоне (50 мл) и Н2О (5 мл). Туда добавляли раствор ОЮ4 (0,2 мл 2,5 вес.% раствор в 1-ВиОН, 0,02 ммоль). Флоризил фильтровали и фильтрат концентрировали для получения кристаллического продукта, который растирали в ацетоне и фильтровали (524 мг, 64%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,10 (дд, 1=8,0, 5,0 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,0, 2,3 Гц, 1Н), 6,75 (ддд, 1=8,0, 8,0, 2,3 Гц, 1Н), 3,79 (с, 2Н), 3,18 (д, 1=1,5 Гц, 2Н), 2,22 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 1,92 (дд, 1=10,0, 1,5 Гц, 1Н).
6СМ8 т/е 194 (М+).
C) 10-Бензил-4-фтор-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен.
6-Фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-2,3-диол (524 мг, 2,68 ммоль) и Е13МВпС1 (10 мг) тщательно перемешивали в дихлорэтане (15 мл) и Н2О (45 мл) затем обрабатывали периодатом натрия (0,603 мг, 2,82 ммоль). Через 1,5 ч слои разделяли и водный слой экстрагировали ОСЕ (2 х 20 мл). Объединенный органический слой промывали Н2О (4 х 20 мл) до пре кращения реакции иодида с крахмальным фильтром, затем промывали насыщенным водным раствором №1С1 (20 мл). Органический слой сушили с помощью ватной пробки и обрабатывали бензиламином (0,308 мл, 2,82 ммоль), и перемешивали в течение 2 мин, затем переносили в дополнительную воронку. Этот раствор добавляли на протяжении ~10 мин к осторожно перемешиваемой охлажденной смеси НаНВ(ОАс)3 (1,82 г, 8,58 ммоль) в ОСЕ (50 мл). После окончания добавления смесь перемешивали без охлаждения в течение 2 ч. Смесь гасили насыщенным водным раствором Ыа2СО3 (100 мл) и перемешивали в течение 1 ч, затем слои разделяли и водный слой экстрагировали СН2С12 (3 х 30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором №С1 (50 мл), сушили с помощью ватной пробки и концентрировали. Хроматография на силикагеле дала масло (520 мг, 80%). (ТСХ 2% ацетон/СН2С12, отн. подв. 0,40).
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,18 (м, 1Н),
6,88 (м, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 3,06 (м, 2Н), 2,78 (м, 2Н), 2,41 (м, 2Н), 2,27 (м, 1Н), 1,69 (д, 1=10,5 Гц, 1Н).
Ό) 4-Фтор- 10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.
-Бензил-4-фтор- 10-азатрицикло [6.3.1. 02,7]додека-2(7),3,5-триен (390 мг, 1,461 ммоль), муравьино-кислый аммоний (3,04 г, 48,2 ммоль) и 10% Рб(ОН)2/С (30 мг) объединяли в МеОН (50 мл) и давали кипеть с обратным холодильником под Ν2 в течение 1,5 ч. Добавляли муравьино-кислый аммоний (1,0 г) и кипение с обратным холодильником продолжали в течение 0,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целитную подложку, которую промывали МеОН. Фильтрат концентрировали. Остатки обрабатывали насыщенным водным раствором №2СО3, (30 мл), и продукт экстрагировали метиленхлоридом (СН2С12) (3 х 25 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором №С1 (50 мл), сушили с помощью ватной пробки и концентрировали. Остаток обрабатывали 2н. НС1 МеОН (5 мл) и концентрировали, затем переносили в минимальном количестве МеОН и насыщали Е12О. После перемешивания в течение 18 ч белые кристаллы собирали фильтрацией (86 мг, 28%). (ТСХ 5%
МеОН/СН2С12 (ΝΉ3), отн. подв. 0,27) (данные для свободного основания).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,06 (м, 1Н), 6,83 (м, 2Н), 2,89 (м, 4Н), 2,61 (дд, 1=12,0 Гц, 2Н), 2,37 (м, 1Н), 1,87 (д, 1=11,5 Гц, 1Н).
АРС1 М8 т/е 178.2 [ (М+1)+]/(соль НС1) Т.пл. 260-262°С.
Пример 3. 4-Метил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.
Соединение, поименованное в заголовке, получали с помощью методов, описанных в примере 1 и 2, начиная с 2-фтор-5-метил бромбензола (данные для свободного основания).
' Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,04 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,98 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 2,98-
2,90 (м, 4Н), 2,63 (м, 2Н), 2,35 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 1,87 (д, 1=11,5 Гц, 1Н).
АРС1 М8 т/е 174,2 [(М+1)+)]. (соль НС1) Т.пл. 254-255°С.
Анал. Рассчитано для С12Н12Р3КНС1· 1/3Н2О: С, 53,44; Н, 5,11; Ν, 5,19. Обнаружено С, 53,73; Н, 4,82; Ν, 5,15.
Пример 4. 4-Трифторметил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид (см. Огипе^а16, О.Ь; Рагабкаг, У.М.; Рагйепсйеукку, В.; Р1е1кк, М.А.; 8ай, Ό.Τ; 8е1Ье1, XV. Б.; Вейг, Т.1.1. Огд. Сйет. 1983, 48, 2321-2327. Сгипе\уа1<! О Ь.; Магкоуюй, К.М.; 8аП. Ό. 1.1. Меб. Сйет. 1987, 30, 2191-2208).
Соединение, поименованное в заголовке, получали с помощью методов, описанных в примере 1 и 2, начиная с 2-фтор-5-трифторметилбромбензола.
'Н ЯМР (400 МГц, С1ТО1)) δ 7,71 (с, 1Н),
7,64 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,46 (м, 4Н), 3,21 (д, 1=12,5 Гц, 2Н), 2,41 (м, 1Н), 2,16 (д, 1=11,5 Гц, 1Н).
АРС1 М8 т/е 228,2 [(М+ 1)+]. (соль НС1). Т.пл. 244-246°С.
Анал. Рассчитано для С12Н12Р3КНС1· 1/3Н2О: С, 53,44; Н, 5,11; Ν, 5,19. Обнаружено С, 53,77; Н, 4,82; Ν, 5,18.
Пример 5. 3-Трифторметил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид (Огипе^а16, О.Ь.; Магкоуюй, К.М.; 8ай, ϋ.ΙΙ Меб. Сйет. 1987, 30, 2191-2208).
Соединение, поименованное в заголовке, получали с помощью методов, описанных в примере 1 и 2, начиная с 2-фтор-6-трифторметилбромбензола.
' Н ЯМР (400 МГц, С1ТО1)) δ 7,65 (с, 2Н),
7,52 (м, 1Н), 3,65 (уш. с, 1Н), 3,49-3,43 (м, 3Н),
3,20 (м, 2Н), 2,42 (м, 1Н), 2,18 (д, 1=11,5 Гц, 1Н).
АРС1 М8 т/е 228,2 [(М+1)+], (соль НС1). Т.пл. 275-277°С.
Пример 6. 3-Фтор-10-азатрицикло[6.3.1.
02,7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.
А) 2,6-Дифториодбензол (Вое, А.М.; В1г1оп, В.А.; ^Шеу, О.Ь.; Вашек, М.^.; Вактиккеп, А.СЭ. Меб. Сйет. 1968, 11, 814-819. ТатЬогкШ,
С.; 8о1окк1, ЕД. Огд. Сйет. 1966, 31, 746-749. Огипе^а16, О.Ь.; АтпдФп, Н.8.; Вагйей, XV.!; Вейг, Т.1; 8аП, ϋ.Μ. Меб. Сйет. 1986, 29, 19721982).
1,3-Дифторбензол (57,05 г, 0,5М) в ТГФ (75 мл) добавляли к перемешиваемому при -78°С раствору н-бутиллития (п-ВнЫ) (200 мл, 2,5М/гексаны, 0,5М) и ТГФ (500 мл) под Ν2. С помощью контролирования скорости добавления внутреннюю температуру поддерживали ниже -70°С. Суммарное время добавления составляло ~1,2 ч. Полученный шлам перемеши35 вали дополнительно 1,2 ч, затем дисперсную смесь обрабатывали раствором иода (126,9 г, 0,5М) в ТГФ (300 мл) при скорости, которая поддерживала внутреннюю температуру ниже -70°С. После завершения добавления смеси давали нагреться до комнатной температуры, обрабатывали Н2О (100 мл) и 10% водным раствором Ыа282Оз (100 мл) и перемешивали. Слои разделяли и водный слой экстрагировали гексанами (2 х 250 мл). Объединенный органический слой отмывали 10% водным раствором Ыа282О3 (100 мл), Н2О (100 мл), насыщенным водным раствором №1С1 (100 мл), сушили (Яа28О4), фильтровали и концентрировали для получения желтого масла (106,5 г). Перегонка при ~1-5 мм и при ~80°С дала светло-желтое масло (89,5 г, 75%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,30 (м, 1Н), 6,87 (м, 2Н).
6СМ8 т/е 240 (М3).
B) 5-Фтор-1,4-дигидро-1,4-метанонафталин.
Раствор 2,6-дифториодбензола (5,0 г, 20,8 ммоль) и циклопентандиена (2,07 г, 31,3 ммоль) перемешивали при 0°С в перт. эфире (70 мл, 4060°С) под Ν2 и обрабатывали, добавляя по каплям п-ВиЫ (8,74 мл, 2,5М в гексанах, 21,8 ммоль) на протяжении 10 мин. Реакционную смесь гасили через 15 мин путем добавления водного раствора 1н. НС1 и продукт экстрагировали гексанами (3 х 50 мл). Объединенный органический слой промывали Н2О (50 мл), насыщенным водным раствором №-1С1 (50 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали. Хроматография на силикагеле дала продукт в виде масла (1,5 г, 45%). (ТСХ гексаны, отн. подв. 0,55).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,08 (ддд, 1=7,0, 1,0, 0,8 Гц, 1Н), 6,96 (ддд, 1=8,5, 8,3, 7,0 Гц, 1Н), 6,86 (уш. с, 2Н), 6,72 (ддд, 1=8,5, 8,3, 0,8 Гц, 1Н), 4,25 (уш. с, 1Н), 3,98 (уш. с, 1Н), 2,36 (ддд, 1=7,2, 1,7, 1,7 Гц, 1Н), 2,30 (ддд, 1=7,2, 1,7,
1,5 Гц, 1Н).
6СМ8 т/е 160 (М3).
C) 3-Фтор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.
Соединение, названное в заголовке, получали с помощью методов, описанных в примере 2В, С, Ό, начиная с 5-фтор-1,4-дигидро-1,4метанонафталина.
Ή ЯМР (400 МГц, СЫС13) δ 7,36 (ддд, 1=8,3 7,3, 5,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,07 (т, 1= 8,3 Гц, 1Н), 3,62 (уш.с, 1Н), 3,42-3,30 (м, 3Н), 3,21 (м, 2Н), 2,38 (м, 1Н), 2,12 (д, 1=11,5 Гц, 1Н).
АРС М8 т/е 178,4 [(М+1)+]. Т.пл. 269271°С.
Пример 7. Гидрохлорид 4-нитро-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена.
А) 1 -(10-Азатрицикло [6.3.1.02,7] додека2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифтороэтанон.
Хлористо-водородную соль 10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена (12,4 г, 63,9 ммоль) перемешивали в СН2С12 (200 мл). Эту смесь охлаждали (ледяная баня) и обрабатывали пиридином (12,65 г, 160 ммоль) с последующей обработкой трифторуксусным ангидридом (ТРАА) (16,8 г, 11,3 мл, 80 ммоль) из дополнительной воронки на протяжении 10 мин. После ~3 ч раствор вливали в 0,5н. водную НС1 (200 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали СН2С12 (3 х 50 мл) и объединенный органический слой промывали 0,5н. водной НС1 (50 мл), Н2О (2 х 50 мл) и насыщенным водным раствором NаНСО3 (50 мл). Этот раствор сушили с помощью ватной пробки, затем разводили ~3% ЕЮАс и фильтровали через 2-дюймовую (1 дюйм = 25,4 х 10-3 м) подложку из двуокиси кремния, элюируя ~3% ЕЮАс)/СН2С12. Концентрирование дало прозрачное масло, которое, кристаллизуясь, дает белые иглы (15,35 г, 60,2 ммоль, 94%). (ТСХ 30% ЕЮАс/гексаны, отн. подв. 0,53).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,18 (м, 4Н), 4,29 (уш.д, 1=12,6 Гц, 1Н), 3,84 (уш.д, 1=12,6 Гц, 1Н), 3,51 (дд, 1=12,6, 1,5 Гц, 1Н), 3,21 (уш.с, 1Н), 3,10 (уш.с, 1Н), 3,10 (уш.д, 1=12,6 Гц, 1Н), 2,37 (м, 1Н), 1,92 (д, 1=10,8 Гц, 1Н).
6СМ8 т/е 255 (М3). Т.пл. 67-68°С.
В) 1 -(4 -Нитро -10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон. (На основе метода, описанного Сооп, С.Ь.; В1исйег, А.6.; Н111, М.Е.Е Огд. СНет. 1973, 25, 4243).
К раствору трифторметансульфокислоты (2,4 мл, 13,7 ммоль) в СН2С12 (10 мл), перемешиваемому при 0°С, медленно добавляли азотную кислоту (0,58 мл, 27,4 ммоль), что давало белый осадок. Через 10 мин полученную смесь охлаждали до -78°С и обрабатывали добавлением по каплям через дополнительную воронку в течение 5 мин 1-(10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанона (3,5 г, 13,7 ммоль) в СН2С12 (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем нагревали до 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в тщательно перемешиваемый лед (100 г). Слои разделяли и водный слой экстрагировали СН2С12 (3 х 30 мл). Органический слой объединяли и промывали Н2О (3 х 30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 (20 мл) и Н2О (20 мл), затем сушили с помощью ватной пробки и концентрировали для получения оранжевого масла, которое затвердевало при стоянии (4,2 г). Хроматография дала чистый продукт в виде кристаллического твердого вещества (3,2 г, 78%). (ТСХ 30% ЕЮАс/гексаны, отн. подв. 0,23).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,12 (уш. д,
1=8,0 Гц, 1Н), 8,08 (уш. с, 1Н), 7,37 (уш. д, 1=8,0
Гц, 1Н), 4,38 (уш. д, 1=12,6 Гц, 1Н), 3,94 (уш. д,
1=12,6 Гц, 1Н), 3,59 (уш. д, 1=12,6 Гц, 1Н), 3,43-
3,35 (м, 2Н), 3,18 (уш. д, 1=12,6 Гц, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 2,07 (д, 1=10,8 Гц, 1Н).
6СМ8 т/е 300 (М).
С) Гидрохлорид 4-нитро-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена.
1-(4-Нитро-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (182 мг, 0,61 ммоль) перемешивали с №2СО3 (160 мг, 1,21 ммоль) в МеОН (3 мл) и Н2О (1 мл) при 70°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали, добавляли воду и продукт экстрагировали СН2С12. Органический слой экстрагировали 1н. водной НС1 (3 х 20 мл) и кислотный слой промывали СН2С12 (2 х 20 мл). Водный слой защелачивали до рН ~10 с помощью №2СО3 (р-р) и продукт экстрагировали СН2С12 (3 х 30 мл). Органический слой сушили с помощью ватной пробки и концентрировали до масла. Его растворяли в МеОН и обрабатывали 1н. НС1 в МеОН, концентрировали до твердого вещества, которое перекристаллизовывали из МеОН/ЕьО для получения продукта в виде белого твердого вещества (73 мг, 50%). (ТСХ 5% МеОН/СН2С12 (ΝΉ3) отн. подв. 0,38).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,21 (с, 1Н), 8,18 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,43 (уш. с, 2Н), 3,28 (м, 2Н), 3,07 (дд, 1=13,0, 13,0 Гц, 2Н), 2,24 (м, 1Н), 2,08 (д, 1=11,5 Гц, 1Н).
АРС'Ч М8 т/е 205,1 [(М+1)+]. Т.пл. 265270°С.
Пример 8. Гидрохлорид 4-амино-10азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена.
4-Нитро -10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека2(7),3,5-триен (500 мг, 2,08 ммоль) перемешивали в 1,4-диоксане (40 мл) и обрабатывали насыщенным водным раствором №2СО3 (15 мл). Туда добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,8 г, 8,31 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь обрабатывали Н2О (50 мл), экстрагировали СН2С12 (4 х 30 мл), сушили с помощью ватной пробки и концентрировали для получения масла (500 мг, 91%).
Полученное масло (500 мг, 1,64 ммоль) растворяли в МеОН (30 мл), обрабатывали 10% Рб/С (~50 мг) и гидрогенизировали под атмосферой Н2 (45 р§1) (фунтов на кв. дюйм, 1 рд = 6,89 х 103 н/м2) в течение 1 ч. Смесь фильтровали через подложку целита и концентрировали до прозрачного масла (397 мг, 88%).
Это масло (50 мг, 0,18 ммоль) перемешивали в 3н. НС1 в ЕЮАс (3 мл) в течение 2 ч, затем концентрировали до белого твердого вещества (25 мг, 56%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,38-7,10 (3Н), 3,60 (уш. с, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 2,18 (м, 1Н), 1,98 (д, 1=11,5 Гц, 1Н).
АРС'Ч М8 т/е 175,1 [(М+1)+]). Т.пл. 189192°С.
Пример 9. Гидрохлорид №-[10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил]ацетамида. 2,7
A) 1 -(4 - Амино - 10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифтороэтанон.
Гидрогенизация 1-(4-нитро-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2трифторэтанона (2,0 г, 6,66 ммоль) под атмосферой Н2 (40 рд) (фунтов на кв.дюйм, 1 рд = 6,89 х 103 н/м2) и в присутствии 10% Рб/С (200 мг) в МеОН на протяжении 1,5 ч, фильтрация через целит и концентрирование дают желтое масло (1,7 г). (ТСХ 50% ЕЮАс/гексаны, отн. подв. 0,27).
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 6,99 (м, 1Н),
6,64 (уш. с, 1Н), 6,57 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 3,82 (м, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 3,17-3,07 (м, 3Н), 2,35 (м, 1Н), 1,90 (д, 1=10, 8 Гц, 1Н).
6СМ8 т/е 270 (М).
B) №(10-Трифторацетил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-ил)ацетамид.
1-(4-Амино-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (850 мг, 3,14 ммоль) перемешивали в СН2С12 (5 мл) и обрабатывали триэтиламином (0,53 мл, 3,76 ммоль) и ацетилхлоридом (0,23 мл, 3,2 ммоль), затем перемешивали в течение 18 ч. Стандартная обработка NаНСО3 дала масло, которое хроматографировали для получения прозрачного масла (850 мг, 87%). (50%
ЕЮАс/гексаны, отн. подв. 0,28).
C) №-[10-Азатрицикло[6.3.1.02,7]додека2(7),3,5-триен-4-ил]ацетамида гидрохлорид.
Ν-| Трифторацетил- 10-азатрицикло [6.3.1. 02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил]ацетамид (100 мг, 0,32 ммоль) перемешивали с №2СО3 (70 мг, 0,64 ммоль) в МеОН (10 мл) и Н2О (2 мл) при 70°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали, добавляли воду и продукт экстрагировали ЕЮАс. Органический слой экстрагировали 1н. водной НС1 (3 х 20 мл) и кислотный слой промывали ЕЮАс (2 х 20 мл). Водный слой защелачивали до рН ~10 №2СО3 (р-р) и продукт экстрагировали ЕЮАс (3 х 20 мл). Органический слой сушили (сульфат натрия (№28О4)) и концентрировали до масла. Этот материал растворяли в МеОН и обрабатывали 3н. НС1 в ЕЮАс (3 мл), концентрировали и перекристаллизовывали из МеОН/ЕьО для получения твердого вещества (40 мг, 50%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 9,98 (с, 1Н), 9,02 (уш. м, ΝΉ), 7,65 (с, 1Н), 7,55 (уш. с, ΝΉ), 7,38 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,33 (м, 4Н), 2,96 (м, 2Н), 2,13 (м, 1Н), 2,00 (с, 3Н), 1,96 (д, 1=10,5 Гц, 1Н).
АРС'Ч М8 т/е 217,2 [(М+1)+]. Т.пл. 225230°С.
Пример 10. Гидрохлорид 6-метил-5-тиа7,13 -диазатетрацикло [6.3.1.02,1004,8] пентадека2(10),3,6,8-тетраена.
A) И-(10-Трифтортиоацетил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил)тиоацетамид.
И-(10-Трифторацетил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил)ацетамид (850 мг, 2,72 ммоль) и 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид (реагент Ловессона) (1,1 г, 2,72 ммоль) объединяли в толуоле (10 мл) и давали кипеть с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционную смесь обрабатывали ЕЮАс/насыщенным водным раствором №НСО3. Органический слой сушили (Яа28О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле для получения продукта (410 мг, 44%). (50% ЕЮАс/гексаны, отн. подв. 0,38).
B) Гидрохлорид 6-метил-5-тиа-7,13-диазатетрацикло[6.3.1.02’1004’8]пентадека-2(10),3,6,8тетраена.
Указанное выше масло, 2,2,2-трифтор-Ы(10-трифтортиоацетил- 10-азатрицикло [6.3.1. 02,7] до дека-2(7),3,5-триен-4 -ил)тиоацетамид, (360 мг, 1,05 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл) и 1н. ИаОН (5 мл) и добавляли к феррицианиду калия (К3Ее(СЫ)6) (1,72 г, 5,23 ммоль) в Н2О (10 мл). Эту смесь нагревали до 60°С в течение 1,5 ч, охлаждали, концентрировали и обрабатывали ЕЮАс/Н2О. Этот материал перемешивали в диоксане (20 мл) и обрабатывали Н2О (50 мл) и №2СО3 до достижения рН 10. Туда добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (436 мг, 2,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали, обрабатывали Н2О и экстрагировали СН2С12. Продукт хроматографировали (двуокись кремния 30%
ЕЮАс/гексаны, отн. подв. 0,41) для получения масла (100 мг).
Указанный выше продукт обрабатывали 3н. НС1/Е(ОАс (3 мл) и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ~15 мин, затем концентрировали до твердого вещества, которое азеотропировали отгонкой с СН2С12 (2х). Эти твердые вещества растворяли в минимальном количестве МеОН, затем насыщали Е!2О и перемешивали. Полученный белый кристаллический порошок собирали фильтрацией (40 мг, 14%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 9,46 (с, ΝΗ), 7,65 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,65 (уш.м, ИН),
3,36 (м, 2Н), 3,24 (м, 2Н), 3,02 (м, 2Н), 2,76 (с, 3Н), 2,23 (м, 1Н), 2,06 (д, 1=10,8 Гц, 1Н).
АРС М8 т/е 231,1 [(М+1)+]. Т.пл. 183184°С.
Пример 11. 4,5-Динитро-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен.
А) 1-(4,5-Динитро-10-азатрицикло[6.3.1. 02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон. (Основано на методе, описанном у Сооп, С.Ь; В1исйег, ^.О.; НШ, М.Е.Е Огд. СЬет. 1973, 25, 4243. В качестве дополнительного относящегося к этому примера введения двух нитро групп см. Ташба, Н.; [зЫюЫ. Н.; !г1е, Т.; ТкикЫта, Т. I. Ат. СЬет. 8ос. 1969, 91. 4512).
К раствору трифторметансульфокислоты (79,8 мл, 902,1 ммоль) в СН2С12 (550 мл), перемешиваемому при 0°С, медленно добавляли азотную кислоту (19,1 мл, 450,9 ммоль), вызывая образование белого преципитата. Через 10 мин по каплям из дополнительной воронки на протяжении 10 мин добавляли 1-(10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)2,2,2-трифторэтанон (50 г, 196 ммоль) в СН2С12 (300 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь вливали в тщательно перемешиваемую смесь Н2О (500 мл) и льда (400 г). Слои разделяли и водный слой опять экстрагировали СН2С12 (3 х 300 мл). Органический слой объединяли и отмывали Н2О (3 х 300 мл). Объединенные водные слои опять экстрагировали СН2С12 (2 х 100 мл). Органический слой объединяли и насыщенным водным раствором ИаНСО3 (200 мл) и Н2О (200 мл) затем сушили с помощью ватной пробки и концентрировали до твердых веществ. Растирание с ЕЮАс/гексанами дало белые твердые вещества, которые фильтровали и сушили (52 г, 151 ммоль, 77%). Маточную жидкость хроматографировали, что дало дополнительные 4,0 г из суммарных 56,0 г (82,8%). (ТСХ 50% ЕЮАс/гексаны, отн. подв. 0,29).
'11 ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,77 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 4,39 (уш. д, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,98 (уш. д, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,65 (д, 1=13,0 Гц, 1Н),
3,49 (уш. с, 1Н), 3,44 (уш. с, 1Н), 3,24 (уш. д, 1=12,6 Гц, 1Н), 2,53 (м, 1Н), 2,14 (д, 1=11,5 Гц, 1Н).
ОСМ8 т/е 345 (М+).
В) 4,5 - Динитро -10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен.
1-(4,5-Динитро-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (3,7 г, 10,7 ммоль) и Иа2СО3 (2,3 г, 21,4 ммоль) объединяли в МеОН (50 мл) и Н2О (20 мл), затем нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали, обрабатывали Н2О и экстрагировали СН2С12 (3 х 50 мл), затем сушили с помощью ватной пробки. После концентрирования остаток хроматографировали для получения коричневых твердых соединений (1,9 г, 71%). (ТСХ 5% МеОН/СН2С12 (ΝΉ3), отн. подв. 0,36).
'11 ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,69 (с, 2Н),
3,17 (уш. с, 2Н), 3,11 (д, 1=12,6 Гц, 2Н), 2,53 (м,
1Н), 2,07 (д, 1=11,0 Гц, 1Н).
ОСМ8 т/е 249 (М+).
Пример 12. Гидрохлорид 6-метил-7пропил-5,7,13 -триазатетрацикло [9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2(10),3,5,8-тетраена.
A) трет-Бутиловый эфир 4,5-динитро-10азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5 -триен-10карбоновой кислоты.
4,5-Динитро-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен (1,9 г, 7,6 ммоль), перемешивали в 1,4-диоксане (75 мл) и обрабатывали насыщенным водным раствором №12СО3, (10 мл). Туда добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (3,31 г, 15,2 ммоль). После перемешивания в течение 6 ч реакционную смесь обрабатывали Н2О (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (4 х 25 мл), сушили (Ыа28О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали для получения продукта (1,9 г, 71%). (ТСХ 30% ЕЮАс/гексаны (ИН3), отн. подв. 0,58).
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,77 (уш. с, 1Н), 7,72 (уш. с, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 3,39 (уш. с, 1Н), 3,27 (уш. с, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 2,46 (м, 1Н), 2,02 (д, 1=11,0 Гц, 1Н).
B) трет-Бутиловый эфир 4,5-диамино-10азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 4,5-динитро-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты (1,9 г, 5,44 ммоль) гидрогенизировали в МеОН в атмосфере Н2 (40 ρκί) (фунтов на кв.дюйм, 1 ρδί = 6,89 х 103 н/м2) в присутствии 10% Рб/С (100 мг) на протяжении 1,5 ч, затем фильтровали через целитную подложку и концентрировали до белых твердых веществ (1,57 г, 100%). (ТСХ 5% МеОН/СН2С12 (ИН3), отн. подв. 0,14).
C) трет-Бутиловый эфир 6-метил-5,7,13триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04’8]пентадека-2(10),
3,5,8-тетраен-13-карбоновой кислоты. (Условия см. 8еде181еш, В.Е.; Сйепагб, В.Ь.; Масог, 1.Е.; Роз!, Ρ.Ι Те1гайебгоп Ье11. 1993, 34, 1897).
трет-Бутиловый эфир 4,5-диамино-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты (700 мг, 2,42 ммоль) растворяли в ЕЮН (10 мл) и уксусной кислоте (НОАс) (1 мл) и обрабатывали 1-этоксиэтиленмалононитрилом (329 мг, 2,42 ммоль).
Полученную смесь нагревали до 60°С и перемешивали 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали, обрабатывали Н2О и насыщенным водным раствором Иа2СО3 и экстрагировали ЕЮАс (3 х 50 мл), затем сушили (№ь8О4). После фильтрации и концентрирования остаток хроматографировали для получения коричневых твердых веществ (247 мг, 36%). (ТСХ 5% МеОН/СН2С12 (ИН3) отн. подв. 0,28).
Ό) трет-Бутиловый эфир 6-метил-7пропил-5,7,13 -триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2(10),3,5,8-тетраен-13-карбоновой кислоты. (Условия см. Рйаг8к1, В. ЫеЫдз Апп. Сйеш. 1983, 1078).
трет-Бутиловый эфир 6-метил-5,7,13триазатетрацикло [9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2(10), 3,5,8-тетраен-13-карбоновой кислоты (80 мг,
O, 267 ммоль) перемешивали в 50% водном растворе ИаОН (3 мл) и ДМСО (1 мл), затем обрабатывали 1-иодпропаном (0,03 мл, 0,321 ммоль). Эту смесь нагревали до 40°С (3х), затем сушили (№ь8О4). фильтровали и концентрировали до масла (90 мг, 0,253 ммоль). (ТСХ 5%
МеОН/СН2С12 (ИН3), отн. подв. 0,15).
Е) Гидрохлорид 6-метил-7-пропил-5,7,13триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10), 3,5,8-тетраена.
трет-Бутиловый эфир 6-метил-7-пропил5,7,13-триазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен- 13-карбоновой кислоты (90 мг, 0,253 ммоль) растворяли в 3н. НС1 в ЕЮАс (5 мл) и нагревали до 100°С в течение 1,2 ч. Смесь охлаждали, концентрировали, получали шлам в ЕЮАс и фильтровали для получения белого твердого вещества (25 мг, 34%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,56 (с, ИН), 7,91 (с, 1Н), 7,83 (уш. м, ИН), 7,74 (с, 1Н),
4,38 (м, 2Н), 3,48 (м, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 2,87 (с, 3Н), 2,28 (м, 1Н), 2,15 (д, 1=11,0 Гц, 1Н) 1,85 (м, 2Н), 0,97 (м, 3Н). т.пл. 147-150°С.
Пример 13. Гидрохлорид 5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2(10),3,5,8тетраена.
A) трет-Бутиловый эфир 5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8тетраен-13-карбоновой кислоты. (Условия см. 8еде151еш, В.Е.; Сйепагб, В.Ь.; Масог, 1.Е,; Роз!,
P. 1. Тейайебгоп ЬеИ. 1993, 34. 1897).
трет-Бутиловый эфир 4,5-диамино-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты (1,0 г, 3,45 ммоль) растворяли в ЕЮН (10 мл) и НОАс (1 мл) и обрабатывали этоксиметиленмалононитрилом (421 мг, 3,45 ммоль). Полученную смесь нагревали до 60°С и перемешивали 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали, обрабатывали Н2О и насыщенным водным раствором №3СО3 и экстрагировали ЕЮАс (3 х 50 мл), затем сушили (Ыа28О4). После фильтрации и концентрирования остаток хроматографировали для получения коричневых твердых веществ (580 мг, 56%). (ТСХ 5% МеОН/СН2С12 (ИН3), отн. подв. 0,28).
B) Гидрохлорид 5,7,13-триазатетрацикло [9.3.1.02,1004,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена.
трет-Бутиловый эфир 5,7,13-триазатетрацикло [9.3.Т02,10 04’8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен-13-карбоновой кислоты превращали в соединение, указанное в заголовке, с помощью методов, описанных в примере 12Е.
' Н ЯМР (400 МГц, 1)3О) δ 8,95 (с, 1Н), 7,67 (с, 2Н), 3,45 (уш. с, 2Н), 3,31 (д, 1=12,5 Гц, 2Н), 3,13 (д, 1=12,5 Гц, 2Н), 2,30 (м, 1Н), 1,99 (д, 1=11,5 Гц, 1Н).
АРС1 М8 т/е 200,1 [(М+1)+]. Т.пл. >250°С.
Пример 14. Гидрохлорид 7-метил-5,7,13триазатетрацикло [9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),
3,5,8-тетраена.
Используя методы, описанные в примере 12Ό, трет-бутиловый эфир 5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен-13-карбоновой кислоты превращали в соединение, указанное в заголовке, путем взаимодействия с иодометаном с последующим снятием защитных групп, как описано в примере 12Е.
Ή ЯМР (400 МГц, Ό2Θ) δ 8,97 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,48 (м, 2Н),
3.33 (д, 1=12,2 Гц, 2Н), 3,14 (д, 1=12,2 Гц, 2Н),
2.34 (м, 1Н), 2,03 (д, 1=11,5 Гц, 1Н).
АРС1 МБ т/е 214,2 [(М+1)+].
Пример 15. Гидрохлорид 6-метил-5,7,13триазатетрацикло [9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2(10),
3.5.8- тетраена.
трет-Бутиловый эфир 6-метил-5,7,13триазатетрацикло [9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2(10),
3.5.8- тетраен-13-карбоновой кислоты превращали в соединение, указанное в заголовке, с помощью методов, описанных в примере 12Е.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,40 (уш. м, ΝΗ), 7,77 (уш. м, ΝΗ), 7,70 (с, 1Н), 3,44 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 3,05 (уш. д, 1=11,0 Гц, 2Н),
2,79 (с, 3Н), 2,23 (м, 1Н), 2,10 (д, 1=10, 8 Гц, 1Н).
6СМБ т/е 213,5 (М+).
Пример 16. Гидрохлорид 6,7-диметил5,7,13 -триазатетрацикло [9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2(10),3,5,8-тетраена.
Используя методы, описанные в примере 12Ό, трет-бутиловый эфир 6-метил-5,7,13триазатетрацикло [9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2(10),
3.5.8- тетраен-13-карбоновой кислоты превращали в соединение, указанное в заголовке, путем взаимодействия с иодметаном с последующим снятием защитных групп, как описано в примере 12Е.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,52 (с, ΝΗ), 7,84 (с, 1Н), 7,82 (уш. м, ΝΗ), 7,72 (с, 1Н),
3,90 (с, 3Н), 3,45 (м, 2Н), 3,28 (м, 2Н), 3,04 (м, 2Н), 2,82 (с, 3Н), 2,23 (м, 1Н), 2,12 (д, 1=11,0 Гц, 1Н).
АРС1 МБ т/е 228,2 [(М+1)+]. Т.пл. 225230°С.
Пример 17. Гидрохлорид 7-пропил-5,7,13триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04’8]пентадека-2(10),
3.5.8- тетраена.
Используя методы, описанные в примере 12Ό, трет-бутиловый эфир 5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04’8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен-13-карбоновой кислоты превращали в соединение, указанное в заголовке, путем взаимодействия с иодпропаном с последующим снятием защитных групп, как описано в примере 12Е.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,52 (с, 1Н), 9,45 (уш. с, ΝΗ), 7,97 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,83 (уш. м, ΝΗ), 4,43 (м, 2Н), 3,49 (м, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 3,08 (м, 2Н), 2,28 (м, 1Н), 2,15 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 1,92 (м, 2Н), 0,93 (м, 3Н).
АРС1 МБ т/е 242,2 [(М+ 1)+]. Т.пл. 170171°С (субл.).
Пример 18. Гидрохлорид 7-бутил-5,7,13триазатетрацикло [9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),
3.5.8- тетраена.
A) трет-Бутиловый эфир 4-бутиламино-5нитро-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5триен-10-карбоновой кислоты. (Условия см. Бепзкеу, М.И.; Вгаазйшу. ΡΌ.; Тез51ег, С.А.; Уоиидз, ХУЛ. Тейайеатои Ьей. 1995, 36, 6217).
трет-Бутиловый эфир 4,5-динитро-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10карбоновой кислоты (500 мг, 1,43 ммоль) и 1бутиламин (1,42 мл, 14,3 ммоль) объединяли в ТГФ (5 мл) и перемешивали 4 ч. Смесь разводили ЕЮАс (50 мл) и промывали Н2О (3 х 30 мл) затем сушили (Ыа2БО4), фильтровали и концентрировали до масла. Это масло пропускали через колонку с силикагельным фильтром для удаления основных примесей, элюируя 30% ЕЮАс/гексанами (510 мг, 1,41 ммоль, 99%).
B) трет-Бутиловый эфир 4-бутиламино-5амино -10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7), 3,5триен-10-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 4-бутиламино-5нитро -10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5триен-10-карбоновой кислоты (460 мг, 1,27 ммоль) обрабатывали муравьино-кислым аммонием (850 мг, 12,7 ммоль) и 10% Ра(ОЩ2/С (50 мг) в МеОН (20 мл) и давали кипеть с обратным холодильником в течение 1 ч, затем фильтровали через подложку целита и концентрировали. Твердые вещества обрабатывали насыщенным СН2С12 (3 х 30 мл) и сушили с помощью ватной пробки для получения масла (440 мг, 100%).
C) трет-Бутиловый эфир 7-бутил 5,7,13триазатетрацикло-[9.3.1.02,10 04,8] пентадека2(10),3,5,8-тетраен-13-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 4-бутиламино-5амино -10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7), 3,5триен-10-карбоновой кислоты (440 мг, 1,27 ммоль) растворяли в Ε1ΟΗ (20 мл) и НОАс (2 мл) и обрабатывали этоксиметиленмалононитрилом (186 мг, 1,52 ммоль). Полученную смесь нагревали до 60°С и перемешивали 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали, обрабатывали Н2О и насыщенным водным раствором №2СОз и экстрагировали ЕЮАс (3 х 50 мл) и сушили (Ыа2БО4). После фильтрации и концентрирования остаток хроматографировали для получения желтого масла. (400 мг, 89%). (ТСХ 5% МеОШСЩСй (ЫН3), отн. подв. 0,70).
Ό) Гидрохлорид 7-бутил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04’8]пентадека-2(10),3,5,8тетраена.
трет-Бутиловый эфир 7-бутил-5,7,13триазатетрацикло [9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),
3.5.8- тетраен-13-карбоновой кислоты превращали в соединение, указанное в заголовке, с помощью методов, описанных в примере 12Е.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,93 (уш. с,
ΝΗ), 9,68 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,92 (уш. м, ΝΗ),
7,87 (с, 1Н), 4,50 (м, 2Н), 3,49 (м, 2Н), 3,30 (м,
2Н), 3,08 (м, 2Н), 2,26 (м, 1Н), 2,15 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 1,88 (м, 2Н), 1,32 (м, 2Н), 0,82 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
АРС М8 т/е 256,2 [(М+1)+]. Т.пл. 204208°С.
Пример 19. Гидрохлорид 7-изобутил5,7,13 -триазатетрацикло [9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2(10),3,5,8-тетраена.
трет-Бутиловый эфир 4,5-динитро-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10карбоновой кислоты и изобутиламин превращали в соединение, указанное в заголовке, с помощью методов, описанных в примере 18А-Э.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,74 (с, 1Н),
7,52 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 3,90 (дд, 1=7,5, 2,0 Гц, 2Н), 3,04-2,97 (м, 4Н), 2,70 (дд, 1=12,8, 2,3 Гц, 2Н), 2,42 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 1,98 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 0,93 (м, 6Н).
АРС М8 т/е 256,2 [(М+1)+]. Т.пл. 147150°С (субл.).
Пример 20. Гидрохлорид 6-метил-7изобутил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2(10),3,5,8-тетраена.
A) трет-Бутиловый эфир 6-метил-7- изобутил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2(10),3,5,8-тетраен-13-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 4-амино-5-бутиламино-10-азатрицикло[6. 3.1.02,7]додека-2(7),3,5триен-10-карбоновой кислоты (250 мг, 0,74 ммоль) из примера 19В растворяли в ЕЮН (10 мл) и НОАс (2 мл) и обрабатывали 1этоксиэтиленмалононитрилом (118 мг, 0,87 ммоль). Реакцию проводили как в примере 18С (18 ч) и обрабатывали аналогично для получения продукта. (ТСХ 3% МеОН/СН2С12 (ΝΉ3), Кг 0,57).
B) Гидрохлорид 6-метил-7-изобутил-
5,7,13 -триазатетрацикло [9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2(10),3,5,8-тетраена.
трет-Бутиловый эфир 6-метил-7-изобутил5,7,13 -триазатетрацикло [9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2(10),3,5,8-тетраен-13-карбоновой кислоты превращали в соединение, указанное в заголовке, с помощью методов, описанных в примере 12Е.
АРС М8 т/е 270,3 [(М +1)+]. Т.пл. 129130°С (субл.).
Пример 21. Гидрохлорид 7-фенил-5,7,13триазатетрацикло [9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2(10), 3,5,8-тетраена.
С помощью методов, описанных в примере 18А, трет-бутиловый эфир 4,5-динитро-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты и анилин превращали в третбутиловый эфир 4-фениламино-5-нитро-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10карбоновой кислоты при 75°С в течение 4 ч на стадии присоединения. Этот продукт затем превращали в соединение, указанное в заголовке, с помощью методов, описанных в примере 18В, С, Ό.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,08 (1Н), 7,78-7,57 (м, 7Н), 3,47-3,00 (м, 6Н), 2,23 (м, 1Н), 2,09 (д, 1=11,5 Гц, 1Н).
АРО М8 т/е 276,2 [(М+1)+]. Т.пл. 210213°С.
Пример 22. Гидрохлорид 6-метил-7-фенил5,7,13 -триазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена.
С помощью методов, описанных в примере 21 и в примере 20, трет-бутиловый эфир 4,5динитро-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7), 3,5-триен-10-карбоновой кислоты и анилин превращали в соединение, указанное в заголовке.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 7,79 (с, 1Н), 7,73-7,56 (м, 5Н), 7,32 (с, 1Н), 3,46-2,99 (м, 6Н), 2,66 (с, 3Н), 2,23 (м, 1Н), 2,08 (д, 1=11,0 Гц, 1Н).
АРШ М8 т/е 290,2 [(М+1)+]. Т.пл. >250°С.
Пример 23. Гидрохлорид 7-неопентил5,7,13 -триазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена.
С помощью методов, описанных в примере 18Λ-Ω. трет-бутиловый эфир 4,5-динитро-10азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10карбоновой кислоты и неопентиламин превращали в соединение, указанное в заголовке.
Предшественник ΐ-Вое ССМ8 т/е 369 (МЦ (соль НС1). Т.пл. >250°С.
Пример 24. Гидрохлорид 6-метил-7неопентил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1. 02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена.
С помощью методов, описанных в примере 21 и 20, трет-бутиловый эфир 4,5-динитро-10азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10карбоновой кислоты и неопентиламин превращали в соединение, указанное в заголовке.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 7,31 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,02 (уш. с, ΝΉ), 4,41 (т, 1=13,0 Гц, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,47-3,26 (м, 6Н), 2,20 (м, 1Н), 2,00 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 0,90 (с, 9Н).
Предшественник ΐ-Вос, АРО М8 т/е 384,2 [(М+1)+]. Т.пл. >250°С.
Пример 25. Гидрохлорид 6,7-диметил5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена. (Основан на следующей процедуре: .Топез, КС.: Мс1аидЫт. К.С. Огд. 8уп. 1963, 4, 824. Ь) Ейтсй, I., ВоЬей, М.Т. I Огд. СНет. 1947, 522).
трет-Бутиловый эфир 4,5-динитро-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] до дека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты (100 мг, 0,35 ммоль) нагревали до 80°С в Н2О (5 мл). Туда добавляли бутан-2,3дион (0,034 мл, 0,38 ммоль) под Ν2 в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали ЕЮАс (3 х 40 мл). Объединенный органический слой промывали Н2О (2 х 30 мл), сушили (№28О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле для получения масла (120 мг, 100%). Масло растворяли в 2н. НС1 в МеОН (5 мл) и нагревали до кипения с обратным холо47 дильником в течение 30 мин, затем концентрировали. Перекристаллизация из МеОН/ЕгО дала белый порошок (50 мг, 43%). (ТСХ ЕЮАс, отн. подв. 0,14).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,85 (с, 2Н), 3,50 (уш. с, 2Н), 3,32 (д, 1=12,5 Гц, 2Н), 3,10 (д, 1=12,5 Гц, 2Н), 2,64 (с, 6Н), 2,24 (м, 1Н), 2,13 (д, 1=11,0 Гц, 1Н).
Предшественник ΐ-Вос, АРС.Ч Μ8 т/е 340,3 [(Μ+1)+].
Пример 26. Гидрохлорид 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9пентаена.
A) 1 -(4,5-Диамино-10-азатрицикло [6.3.1. 02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон.
1-(4,5 -динитро-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (3,0 г, 8,70 ммоль) гидрогенизировали в МеОН (30 мл) в атмосфере Н2 (45 ρκί) (фунтов на кв.дюйм, 1 ρκί = 6,89 х 103 н/м2) в присутствии 10% Рб(ОН)2 (300 мг 20% вес.%/конц. 10 вес.%). Через 2,5 ч реакционную смесь фильтровали через целитную подложку и промывали МеОН (30 мл). Раствор концентрировали до светло-коричневого масла, которое кристаллизовали (2,42 г, 96%). (ТСХ 10% МеОН,СН2С12, отн. подв. 0,56).
АРС Μ8 т/е 286,2 [(М+1)+]. Т.пл. 129131°С.
B) 1-(5,8,14-Триазатетрацикло[10.3.1.02,11. 04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен)-2,2,2-трифторэтанон.
1-(4,5 - Диамино-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (500 мг, 1,75 ммоль) перемешивали в ТГФ (2 мл). Эту смесь обрабатывали Н2О (2 мл) и продуктом присоединения гидратом бисульфит натрия глиоксаля (931 мг, 3,50 ммоль), затем перемешивали при 55°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали ЕЮАс (3 х 40 мл). Объединенный органический слой промывали Н2О (2 х 30 мл), сушили (Ха28О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле для получения беловатого порошка (329 мг, 60%). (ТСХ 25% ЕЮАс/гексаны, Вг 0,40). Т.пл. 164-166°С.
C) Гидрохлорид 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена.
Получали шлам 1-(5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен)2,2,2-трифторэтанона (320 мг, 1,04 ммоль) в МеОН (2,0 мл) и обрабатывали Ха2СО3 (221 мг, 2,08 ммоль) в Н2О (2,0 мл). Смесь нагревали до 70°С в течение 2 ч, затем концентрировали, обрабатывали Н2О (20 мл) и экстрагировали СН2С12 (3 х 10 мл). Органический слой сушили с помощью ватной пробки и концентрировали для получения светло-желтого масла (183 мг, 83%), которое отвердевало при стоянии (т.пл. 138
140°С). Этот материал растворяли в МеОН (10 мл), обрабатывали 3М НС1/ЕЮАс (3 мл), концентрировали и азеотропной отгонкой с МеОН (2 х 20 мл) получали твердые вещества, которые перекристаллизовывали из МеОН/Е12О для получения соединения в виде белого твердого вещества (208 мг, 97%). (ТСХ 5% МеОН/ СН2С12(ХН3), ВТ 0,26).
1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 8,94 (с, 2Н), 8,12 (с, 2Н), 3,70 (м, 2Н), 3,54 (д, 1=12,5 Гц, 2Н),
3,35 (д, 1=12,5 Гц, 2Н), 2,49 (м, 1Н), 2,08 (д, 1=11,0 Гц, 1Н).
6СМ8 т/е 211 (М+). Т.пл. 225-230°С.
Пример 27. Гидрохлорид 14-метил-5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека2(11),3,5,7,9-пентаена.
5,8,14 -Триазатетрацикло [103.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен (207 мг, 0,98 ммоль) обрабатывали 37% водным раствором формалина (1 мл) и муравьиной кислотой (1 мл), затем нагревали до 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в воду, подщелачивали (ХаОН, рН ~11) и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (Ха28О.1), концентрировали и хроматографировали на силикагеле для получения желтого твердого вещества. Его перемешивали в МеОН (2 мл) и обрабатывали 3н. НС1 в ЕЮАс (2 мл). После концентрирования твердые вещества перекристаллизовывали из МеОН/Е12О для получения продукта в виде белого твердого вещества (70 мг, 27%). (2% МеОН/СН2С12 (ΝΉ3), ВТ 0,47).
Ή ЯМР (400 МГц, СБСЕ) δ 8,71 (с, 2Н),
7,80 (с, 2Н), 3,37 (уш. с, 2Н) , 3,03 (м, 2Н), 2,47 (м, 2Н), 2,32 (м, 1Н), 2,18 (уш. с, 3Н), 1,84(д, 1=11,0 Гц, 1Н).
АРО Μ8 т/е 226,2 [(М+1)+]. Т.пл .>250°С.
Пример 28. Гидрохлорид 5-окса-7,13диазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10), 3,6,8-тетраена.
A) 2,2,2-Трифтор-1-(4-гидрокси-5-нитро10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен10-ил)этанон.
1-(4,5-Динитро-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифтороэтанон (900 мг, 2,61 ммоль) и ацетат калия (КОАс) (2,6 г, 26,1 ммоль) растворяли в ДМСО (10 мл) и нагревали при перемешивании до 100°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали и разбавляли Н2О (50 мл), затем экстрагировали 80%
Е1ОАс/гексанами (6 х 25 мл). Органический слой промывали Н2О (3 х 20 мл), сушили (Ха28О4), фильтровали и концентрировали, а также очищали хроматографией для получения масла (575 мг, 70%). (ТСХ 50% 35 ЕЮАс/ гексаны (ХН3), отн. подв. 0,56).
B) 2,2,2-Трифтор-1-(4-гидрокси-5-амино10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен10-ил)этанон.
2,2,2-Трифтор-1 -(4-гидрокси-5-нитро-10азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-1049 ил)этанон (575 мг, 1,82 ммоль) гидрогенизировали в МеОН в атмосфере Н2 при (45 рз1) (фунтов на кв.дюйм, 1 рз1 = 6,89 х 103 н/м2) в присутствии 10% Ρά/С (80 мг) в течение 1,5 ч, затем фильтровали через целитную подложку и концентрировали до белых твердых веществ (450 мг, 86%). (ТСХ 5% МеОН/СН2С12 (ΝΉ3), отн. подв. 0,6).
Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 6,67-6,59 (м, 2Н), 4,12 (м, 1Н), 3,73 (м, 1Н), 3,73 (м, 1Н), 3,51 (м, 1Н), 3,07 (м, 2Н), 2,24 (м, 1Н), 1,94 (д, 1=10,5 Гц, 1Н).
6СМ8 т/е 286 (М*).
С) 2,2,2-Трифтор-1 -(5-окса-7,13-диазатетрацикло [9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2(10),3,6,8тетраен)этанон (6о1бз1ет, 8.XV.; БатЬек, Ρ.ΓΓ Не1. Сйет. 1990, 27, 335).
2.2.2- Трифтор-1-(4-гидрокси-5-амино-10азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10ил)этанон (150 мг, 0,524 ммоль), триметилортоформат (0,19 мл, 1,73 ммоль), пиридиний-паратолуолсульфоновую кислоту (ΡΡΤ8, 18 мг, 0,07 ммоль) и ксилены (10 мл) объединяли под азотом и перемешивали при 135°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали, обрабатывали Н2О и экстрагировали ЕЮЛс. Экстракты сушили (№28О4)), фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией для получения масла (110 мг, 71%). (ТСХ 20% ЕЮАс/гексаны, Βί 0,40).
Б) Гидрохлорид 5-окса-7,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,6,8-тетраена.
2.2.2- Трифтор-1 -(5-окса-7,13 -диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,6,8-тетраен)этанон (110 мг, 0,37 ммоль) перемешивали в МеОН (5 мл) и обрабатывали №-ьСО3 (78 мг, 0,74 ммоль) в Н2О (2 мл). Перемешиваемую смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч, концентрировали до твердых веществ, разводили Н2О и экстрагировали ЕЮАс (3 х 40 мл). Продукт экстрагировали в водном растворе 1н. НС1 (2 х 40 мл), который промывали ЕЮАс, затем нейтрализовали насыщенным водным раствором №ьСО3 до рН ~10. Продукт экстрагировали ЕЮАс (3 х 40 мл), сушили (№28О4), концентрировали и хроматографировали на силикагеле для получения масла. (ТСХ 5% МеОН/СН2С12 (ΝΗ3), отн. подв. 0,19).
Масло растворяли в МеОН и обрабатывали 3н. НС1 в ЕЮАс (4 мл), затем концентрировали, перемешивали в минимальном количестве СН2С12 и насыщали гексанами. Через 18 ч продукт собирали фильтрацией (55 мг, 63%).
Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 8,47 (с, 1Н),
7,70 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 3,41 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 3,10 (д, 1=12,5 Гц, 2Н), 2,47 (м, 1Н), 2,15 (д, 1=11,0 Гц, 1Н).
АЙС1 М8 т/е 201,03 [(М+1)+].
Пример 29. Гидрохлорид 6-метил-5-окса7,13 -диазатетрацикло [9.3.1.02,10.04,8] пентад ека2(10),3,6,8-тетраена.
A) 2,2,2-Трифтор-1-(6-метил-5-окса-7,13диазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),
3.6.8- тетраен)этанон.
2,2,2-Трифтор-1 -(4-гидрокси-5-амино-10азатрицикло[6.3.1. 02,7]додека-2(7),3,5-триен-10ил)этанон (150 мг, 0,524 ммоль), триэтилортоацетат (0,34 мл, 1,83 ммоль), пиридиний-паратолуолсульфоновую кислоту (ΡΡΤ8, 20 мг, 0,08 ммоль) и ксилены (10 мл) объединяли под азотом и перемешивали при 135°С в течение 18 ч. Обработка, выделение и очистка как в примере 28С дала соединение, поименованное в заголовке (90 мг, 55%).
B) Гидрохлорид 6-метил-5-окса-7,13- диазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),
3.6.8- тетраена.
2,2,2-Трифтор-1 -(6-метил-5-окса-7,13диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),
3.6.8- тетраен)этанон (90 мг, 0,30 ммоль) перемешивали в МеОН (5 мл) и обрабатывали №ьСО3 (61 мг, 0,58 ммоль) в Н2О (2 мл). Перемешиваемую смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч, концентрировали до твердых веществ, разводили Н2О и экстрагировали ЕЮАс (3 х 40 мл). Раствор сушили (№28О4), концентрировали и хроматографировали на силикагеле для получения масла. (ТСХ 10% МеОН/СН2С12, (ΝΉ3) отн. подв. 0,18).
'Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, СБС13) δ 7,40 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 3,05-2,98 (м, 4Н), 2,72 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 2,46 (м, 1Н), 1,98 (д, 1=10,5 Гц, 1Н).
Масло растворяли в МеОН и обрабатывали 3н. НС1 в ЕЮАс (4 мл), затем концентрировали, перемешивали в минимальном количестве СН2С12 и насыщали гексанами. Через 18 ч продукт собирали фильтрацией (10 мг, 13%). ΆΡΕΙ М8 т/е 215,2 [(М+1)+]. Т.пл. >250°С.
Пример 30. Гидрохлорид 2-фтор-№(5гидрокси-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]-додека-2(7), 3,5-триен-4-ил)бензамида.
2,2,2-Трифтор-1 -(4-гидрокси-5-амино-10азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10ил)этанон (150 мг, 0,524 ммоль), 2фторбензоилхлорид (0,07 мл, 0,576 ммоль), пиридиний-паратолуолсульфоновую кислоту (ΡΡΤ8, 20 мг, 0,08 ммоль), пиридин (0,046 мл, 0,576 ммоль) и ксилены (5 мл) объединяли под азотом и перемешивали при 135°С в течение 18 ч. Через 24 ч дополнительно добавляли ΡΡΤ8 (50 мг) и материал перемешивали при 135°С в течение дополнительных 24 ч. Обрабатывали, как и указанный выше сырой продукт (145 мг, 0,375 ммоль), который объединяли с №ьСО3 (рр) (80 мг, 0,75 ммоль) в МеОН (5 мл) и Н2О (2 мл) и нагревали до кипения с обратным холодильником. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали и разводили водой, затем экстрагировали СН2С12 (4 х 40 мл), сушили с помощью ватной пробки, затем хроматографировали для удаления основных примесей (5% МеОН/СН2С12
ХН3)). Сырой материал обрабатывали избытком 3н. НС1 в ЕЮАс и концентрировали, затем растворяли в минимальном количестве МеОН и раствор насыщали Е12О и перемешивали. После перемешивания в течение 4 ч продукт собирали фильтрацией (85 мг, 68%).
1Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 7,99 (м, 2Н), 7,59 (м, 1Н), 7,36-7,23 (м, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 2,99 (м, 4Н), 2,78 (м, 2Н), 2,35 (м, 1Н), 1,96 (д, 1=10,5 Гц, 1Н).
АРС Μ3 т/е 313,1 [(М+1)+]. Т.пл. 125130°С (субл.).
Пример 31. Гидрохлорид 4-хлор-10азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена.
A) 1 -(4-Хлор- 10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон.
Хлорид меди(1) (СиС1) готовили следующим образом: СиЗО4 (4,3 г) и №1С1 (1,2 г) растворяли в горячей Н2О (14 мл), бисульфит натрия (№1НЗО3) (1 г) и гидроокись натрия (№1ОН) (690 мг) растворяли в Н2О (7 мл) и добавляли к горячему кислотному раствору на протяжение 5 мин. Выпавшие белые твердые вещества фильтровали и промывали водой.
1-(4-Амино-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (460 мг, 1,7 ммоль) растворяли в Н2О (2 мл) и концентрированном растворе НС1 (1 мл), затем охлаждали до 0°С и обрабатывали, добавляя по каплям раствор нитрита натрия (ΝηΝΟ2) (275 мг) в Н2О (1 мл). К полученному раствору добавляли СиС1 (202 мг, полученный как описано выше, 2,04 ммоль) в концентрированном растворе НС1 (2 мл) на протяжении 10 мин (наблюдалось образование газа).
Полученный раствор нагревали до 60°С в течение 15 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали ЕЮАс (4 х 30 мл). После сушки над №2ЗО4, раствор фильтровали и концентрировали до масла, которое фильтровали через подложку из двуокиси кремния для удаления основного материала, элюируя 50% ЕЮАс/гексанами с получением масла (470 мг, 95%).
B) Гидрохлорид 4-хлор-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена.
1-(4-Хлоро-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (470 мг, 1,62 ммоль) и №ьСО3 (344 мг, 3,24 ммоль) в МеОН (30 мл) и Н2О (10 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали и разводили водой, затем экстрагировали ЕЮАс (4 х 40 мл), сушили (№2ЗО4), фильтровали и концентрировали до желтого масла. Сырой материал обрабатывали избытком 3н. НС1 в ЕЮАс и концентрировали, затем растворяли в минимальном количестве СН2С12, раствор насыщали гексанами и перемешивали. После перемешивания в течение ч продукт собирали фильтрацией (155 мг, 42%).
'Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, СОС13) δ 7,15 (м, 2Н), 7,09 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,00-2,94 (м, 4Н), 2,68 (м, 2Н), 2,38 (м, 1Н), 1,92 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 1Н ЯМР (соль НС1) (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,30-7,20 (м, 3Н), 3,30-3,15 (м, 6Н), 2,37 (м, 1Н),
1,89 (д, 1=11,0 Гц, 1Н)
АРО Μ3 т/е 194,1 [(М+1)+].
Пример 32. Гидрохлорид 10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-илцианида.
А) 1 -(4 -Иод-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон.
1-(4-Амино-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (500 мг, 1,85 ммоль) растворяли в Н2О (5 мл) и концентрированном растворе Н2ЗО4 (0,5 мл), затем охлаждали до 0°С и обрабатывали по каплям раствором нитрита натрия (ΝηΝΟ2) (140 мг, 2,04 ммоль) в Н2О (2 мл). Иодид калия (460 мг, 2,78 ммоль) в 1н. растворе Н2ЗО4 (0,5 мл) добавляли на протяжении 10 мин (реакционная смесь становится темно-красной). Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакцию гасили NаНδΟ3 и водой (рН 2,5), затем экстрагировали ЕЮАс (4 х 30 мл). После сушки (№2ЗО4) раствор фильтровали и концентрировали до желтого масла, которое хроматографировали на силикагеле для получения желтого масла (260 мг, 37%). (ТСХ 30% ЕЮАс/гексаны, отн. подв. 0,70). (Реакция с использованием 5,4 г, выполненная как указано выше, дала выход 5 г, 67%).
Β) трет-Бутиловый эфир 4-иодо-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты.
1-(4-Иод-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (5 г, 13,1 ммоль) и 37% насыщенный водный раствор ΝΗ4ΟΗ (50 мл) перемешивали в МеОН (250 мл) в течение 2 ч, затем концентрировали и осуществляли азеотропную отгонку с МеОН (2 х 50 мл). Полученный продукт перемешивали в 1,4диоксане (75 мл) и обрабатывали насыщенным раствором №ьСО3 (15 мл). Туда добавляли дитрет-бутилдикарбонат (5,71 г, 26,2 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь обрабатывали Н2О (50 мл) и экстрагировали СН2С12 (4 х 30 мл), сушили (№2ЗО4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле (ТСХ 20% ЕЮАс/гексаны) для получения продукта в виде масла (4,9 г, 98%).
С) трет-Бутиловый эфир 4-циано-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты. (С применением методов, описанных в: Ноте, Н.О.; Рксйег. А.Е.к Огд.
Скет. 1969, 3626).
СиСЫ (108 мг, 1,21 ммоль) и ЫаСЫ (59 мг, 1,21 ммоль) объединяли в сухом ДМФ (6 мл) и нагревали до 150°С под Ν2. В течение 20 мин образовывался раствор. Туда добавляли третбутиловый эфир 4-иод-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты (232 мг, 0,6 ммоль) в ДМФ (3,5 мл) и смесь перемешивали в течение 18 ч при 150°С. Реакционную смесь охлаждали и разводили 50% насыщенным водным раствором ЫаС1 и экстрагировали 50% ЕЮАс/гексанами (3 х 30 мл). После сушки (Ыа28О4), фильтрации и концентрирования продукт выделяли хроматографией (86 мг, 50%). (ТСХ 20% ЕЮАс/гексаны, отн. подв. 0,28).
Ό) Гидрохлорид 10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-илцианида.
трет-Бутиловый эфир 4-циано-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7) ,3,5-триен-10-карбоновой кислоты обрабатывали 3н. НС1 в ЕЮЛс (6 мл) и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, затем концентрировали, растворяли в минимальном количестве МеОН, который насыщали ЕьО и перемешивали в течение 18 ч. Продукт собирали фильтрацией (49 мг, 73%).
' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,66 (уш. с, ЫН), 7,86 (уш. с, ЫН), 7,74-7,70 (м, 2Н), 7,49 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,33-2,97 (м, 6Н), 2,17 (м, 1Н), 2,01 (д, 1=11,0 Гц, 1Н).
ОСМ8 т/е 184 (М'). Т.пл. 268-273°С.
Пример 33. Гидрохлорид 3-(10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил)-5метил-1,2,4-оксадиазола.
трет-Бутиловый эфир 4-циано-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7) ,3,5-триен-10-карбоновой кислоты (300 мг, 1,1 ммоль) перемешивали в ΕΐΟΗ (10 мл). Туда добавляли гидрохлорид гидроксиламина (382 мг, 5,5 ммоль) и ЫаОН (242 мг, 6,05 ммоль) и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником. Через 45 мин реакционную смесь охлаждали, разводили Н2О и экстрагировали ЕЮЛс. Органический слой сушили (№128О4) и концентрировали для получения желтого твердого вещества (110 мг, 0,35 ммоль). Это твердое вещество растворяли в пиридине (1 мл) и обрабатывали ацетилхлоридом (0,03 мл, 0,415 ммоль) и нагревали до 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, обрабатывали Н2О и экстрагировали ЕЮЛс. Органические экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором ЫаС1, сушили (Ыа28О4) и концентрировали. Хроматография на силикагеле дала продукт (50 мг, 0,15 ммоль) (25% ЕЮАс/гексаны, отн. подв. 0,18). Этот продукт обрабатывали 2н. НС1 в МеОН (10 мл), нагревали до 70°С в течение 1 ч, охлаждали, концентрировали и перекристаллизовывали из МеОН/ЕьО для получения продукта (15 мг).
АРС1 М8 т/е 242,2 [(М+1)+].
Пример 34. Гидрохлорид 1-(10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил)-1этанона.
A) 1 -(4-Ацетил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон.
-(10-Азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7), 3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (253 мг, 1,0 ммоль) и АсС1 (0,68 мл, 10 ммоль) растворяли в ЭСЕ (3 мл) и обрабатывали хлоридом алюминия (А1С13) (667 мг, 50 ммоль). Полученную желтую смесь перемешивали в течение 30 мин, затем выливали на лед и насыщенный водный раствор ЫаНСО3. После перемешивания в течение 20 мин смесь экстрагировали СН2С12 (3 х 30 мл). Органический слой сушили с помощью ватной пробки, затем концентрировали до оранжево-желтого масла (255 мг, 86%).
B) трет-Бутиловый эфир 4-ацетил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты.
1-(4 - Ацетил-10 -азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (1,3 г, 4,37 ммоль) и 37% водный раствор ЫН4ОН (10 мл) перемешивали в МеОН (30 мл) в течение 3 ч, затем концентрировали и проводили азеотропную отгонку с МеОН (2 х 50 мл). (Этот продукт может быть прямо превращен в соль НС1: см. следующий пример). Полученный продукт перемешивали в 1,4-диоксане (20 мл) и обрабатывали насыщенным водным раствором Ыа2СО3 (5 мл). Туда добавляли ди-третбутилдикарбонат (1,91 г, 8,74 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь обрабатывали Н2О (50 мл), экстрагировали СН2С12 (4 х 30 мл), сушили (Ыа28О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали для получения масла (1,3 г, 100%). (ТСХ 40% ЕЮАс/гексаны, отн. подв. 0,56).
C) Гидрохлорид 1-(10-азатрицикло[6.3.1. 02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил)-1-этанона.
трет-Бутиловый эфир 4-ацетил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты (190 мг, 0,63 ммоль) обрабатывали 3н. НС1 в ЕЮАс и нагревали до 70°С в течение 1 ч, затем концентрировали и растворяли в минимальном количестве МеОН. Полученный раствор насыщали ЕьО и перемешивали. Через 18 ч белый кристаллический продукт собирали фильтрацией (81 мг, 54%).
' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,75 (уш. с, ЫН), 7.89 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,74 (уш. с, ЫН), 7,44 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,33 (уш. с, 2Н), 3,22 (уш. с, 2Н), 3,00 (уш. м, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 2,17 (м, 1Н), 2,02 (д, 1=11,0 Гц, 1Н).
ОСМ8 т/е 201 (М'). Т.пл. 198-202°С.
Пример 35. Гидрохлорид 10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ола.
А) Сложный эфир уксусной кислоты 10трифторацетил- 10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека2(7),3,5-триен-4-ила.
1-(4-Ацетил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (2,5 г, 8,41 ммоль) и 3-хлорпероксибензойную кислоту (т-СРВА) (7,5 г, 42 ммоль) перемешивали в СН2С12 (20 мл) и нагревали до 40°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем обрабатывали диметилсульфидом (Ме28) (3 мл, 40,8 ммоль) и перемешивали в течение 24 ч. Полученную смесь выливали на лед и насыщенный водный раствор ЫаНСОз (100 мл), затем экстрагировали ЕГ2О (4 х 40 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором №ьСО3 (3 х 40 мл), затем сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали для получения масла (1,83 г, 69%). (ТСХ ЕЮАс, отн. подв. 0,80).
B) 2,2,2-Трифтор-1 -(4-гидрокси-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил) этанон.
Сложный эфир 10-трифторацетил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ила уксусной кислоты (900 мг, 2,87 ммоль) перемешивали в МеОН (20 мл) и насыщенном водном растворе №НСО3 (15 мл) в течение 48 ч. Смесь концентрировали, разводили Н2О и экстрагировали СН2С12 (3 х 20 мл), затем сушили с помощью ватной пробки. Хроматография на силикагеле дала чистый продукт (420 мг, 54%). (ТСХ 5% МеОН/СН2С12 КГ 0,44).
'б ЯМР (400 МГц, СбС13) δ 7,05 (м, 1Н),
6,70 (м, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 4,32 (м, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,21 (уш. с, 1Н), 3,16 (уш. с, 1Н), 3,09 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 1,97 (д, 1=11,0 Гц, 1 Н ). 2,7
C) Гидрохлорид 10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-ола.
2,2,2-Трифтор-1-(4-гидрокси-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)этанон (50 мг, 0,184 ммоль) растворяли в МеОН/Н2О (3/1, 5 мл), обрабатывали №ьСО3 (р-р) (40 мг, 0,369 ммоль) и нагревали до 65°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали, разводили Н2О и экстрагировали СН2С12 (3 х 20 мл), затем сушили с помощью ватной пробки. Фильтрация через силикагельную подложку дала масло (10% МеОН/СН2С12), которое обрабатывали 3н. НС1 в ЕЮАс (3 мл), затем концентрировали, растворяли в минимальном количестве МеОН, который был насыщен ЕГ2О, и перемешивали. Через 18 ч белый кристаллический продукт собирали фильтрацией (10 мг, 26%).
Ή ЯМР (400 МГц, СбС13) δ 7,16 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 3,32-3,28 (4Н), 3,09 (дд, 1=14,5, 12,0 Гц, 2Н), 2,32 (м, 1Н), 2,03 (д, 1-11,0 Гц, 1Н).
АРС1 М8 т/е 176,2 [(М+1)+)]. Т.пл. 308 (разл.)°С.
Пример 36. Гидрохлорид 7-метил-5-окса6,13 -диазатетрацикло [6.3.1.02,7.04,8] пентадека2,4(8),6,9-тетраена.
A) 1 -(4-Ацетил-5 -гидрокси-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2трифторэтанон.
Уксуснокислый эфир 10-трифторацетил10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен4-ила (800 мг, 2,55 ммоль) смешивали с А1С13 (1,0 г, 7,65 ммоль) и нагревали до 170°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, обрабатывали 1н. водным раствором НС1 (20 мл), экстрагировали ЕГОАс и сушили (Ыа28О4). При хроматографии получено масло (190 мг, 24%) (ТСХ ЕЮАс КГ 0,75).
' Н ЯМР (400 МГц, СбС13) δ 12,58 (с, 0,5Н),
12,52 (с, 0,5Н), 7,53 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 4,33 (м, 1Н), 3,91 (м, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,28 (уш. с, 1Н),
3,24 (уш. с, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 1,97 (уш. д, 1=11,2 Гц, 1Н).
B) 2,2,2-Трифтор-1-[4-гидрокси-5-(1-гидроксииминоэтил)10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)этанон.
1-(4-Ацетил-5-гидрокси-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2трифторэтанон (190 мг, 0,605 ммоль), гидроксиламин-НС1 (99 мг, 1,21 ммоль) и №1ОАс (118 мг, 1,21 ммоль) смешивали в МеОН (4 мл) и Н2О (1 мл) и нагревали до 65°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали, разбавляли Н2О и экстрагировали ЕЮАс, который сушили (№ь8О4). фильтровали и концентрировали для получения желтого масла (177 мг, 93%).
C) 2,2,2-Трифтор-7-метил-5-окса-6,13диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2,4(8),
6.9- тетраенэтанон.
Указанное выше масло, 2,2,2-трифтор-1-[4гидрокси-5-(1-гидроксииминоэтил)-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил) этанон (177 мг, 0,54 ммоль), перемешивали в б СЕ (3 мл), обрабатывали триэтиламином (0,4 мл, 2,8 ммоль) и уксусным ангидридом (Ас2О) (0,3 мл. 2,8 ммоль), после чего перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь обрабатывали Н2О и экстрагировали ЕГОАс. Экстракты сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали до желтого масла, которое растворяли в безводном ДМФ (3 мл) и обрабатывали 60% ЫаН в масле (32 мг, 1,08 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч вносили дополнительный 60% ЫаН в масле (33 мг) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакцию гасили Н2О (5 мл) и экстрагировали 80% ЕГОАс/гексаны (3 х 30 мл). Органический слой промывали Н2О (3 х 20 мл), сушили (Ыа28О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали для получения масла (40% ЕГОАс/гексаны КГ 0,56).
б) Гидрохлорид 7-метил-5-окса-6,13диазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2,4(8),
6.9- тетраена.
Используя способы, описанные в примере
С, 2,2,2 -трифтор-7-метил-5-окса-6,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2,4(8),6,9-тетраенэтанон превращали в соединение, поимено57 ванное в заголовке. Его обрабатывали 3н. НС1 в ЕЮАс (3 мл), концентрировали, растворяли в минимальном количестве СН2С12, насыщенного гексанами, и перемешивали. Через 18 ч белый кристаллический продукт собирали фильтрацией (18 мг, общий выход 13%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,72 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 3,42-2,98 (м, 6Н), 2,50 (с, 3Н), 2,23 (м, 1Н), 2,08 (д, 1=10,5 Гц, 1Н).
АРС1 М8 т/е 215,2 [(М+1)+].
Пример 37. Гидрохлорид 4-(2-метил-2Нпиразол-3-ил)-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека2(7),3,5-триена и гидрохлорид 4-(1-метил-1Нпиразол-3-ил)-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека2(7),3,5-триена.
1-(4-Ацетил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (1,0 г, 3,3 ммоль) и диметилформамиддиметилацеталь (ЭМЕ-ЭМА) (4,0 г, 33,6 ммоль) нагревали до 140°С в течение 18 ч. После охлаждения кристаллический осадок отфильтровывали и промывали ЕЮАс (690 мг, 58%).
Указанное выше твердое вещество, 3диметиламино-1-(10-трифторацетил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил) пропенон, (200 мг, 0,56 ммоль) растворяли в ЕЮН (2 мл), обрабатывали 5н. НС1 в ЕЮН (0,1 мл) и затем метилгидразином (0,6 ммоль). Полученную смесь нагревали до 70°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали, разводили водой, экстрагировали ЕЮАс, сушили (Ыа28О4) и концентрировали. Хроматография на силикагеле дала 3,1 смесь региоизомерных продуктов (130 мг, 68%). (ТСХ 50% ЕЮАс/гексаны НГ 0,40).
Указанное выше масло (130 мг, 0,388 ммоль) и №ьСО3 (р-р) (82 мг, 0,775 ммоль) перемешивали в МеОН (10 мл) и Н2О (5 мл) в течение 18 ч. После охлаждения реакционную смесь разводили водой, экстрагировали СН2С12, сушили с помощью ватной пробки и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на силикагеле и концентрировали до масла. Соль получали с помощью 2н. НС1 в МеОН, концентрировали и перекристаллизовывали из МеОН/ЕЮАс для получения смеси 3,1 региоизомерных пирразолов (85 мг, 58%). (5%
МеОН/СН2С12 (ЫН3) отн. подв. 0,25).
Предшественник ТЕА АРС1 М8 т/е 336,2 [(М+1)+].
Пример 38. Гидрохлорид 4,5-дихлоро-10азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена.
А) 1-(4,5 - Дихлор- 10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон. (На основе Сатра1дпе, Е.; Тйотркоп, А. 1. Огд. Сйет. 1950, 72, 629).
-(10-Азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7), 3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (539 мг, 2,1 ммоль) перемешивали в СН2С12 (5 мл) и обрабатывали 1С13 (р-р) (982 мг, 4,21 ммоль). Полученный оранжевый раствор перемешивали в течение 0,5 ч, выливали в насыщенный водный раствор NаН8Оз (25 мл), экстрагировали СН2С12 (3 х 25 мл), сушили с помощью хлопковой пробки и концентрировали до масла (570 мг, 84%) (ТСХ 50% ЕЮАс/гексаны ЯГ 0,62).
В) Гидрохлорид 4,5-дихлоро-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена.
1-(4,5-Дихлор- 10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (570 мг, 1,75 ммоль) перемешивали в МеОН (25 мл) и обрабатывали №ьСО3 (р-р) (5 г, 47 ммоль) в Н2О (5 мл). Перемешиваемую смесь нагревали до 70°С в течение 4 ч, концентрировали до твердого состояния, разводили Н2О и экстрагировали ЕЮАс (3 х 40 мл). Продукт экстрагировали 1н. водным раствором НС1 (2 х 40 мл), который промывали ЕЮАс и затем нейтрализовывали насыщенным водным раствором №ьСО3 до рН 10. Продукт экстрагировали СН2С12 (3 х 40 мл), фильтровали через хлопковую пробку и концентрировали до масла (400 мг, 100%).
Масло растворяли в МеОН, обрабатывали 3н. НС1 в ЕЮАс (4 мл) и концентрировали, после чего растворяли в минимальном количестве МеОН, насыщенного ЕГО, и перемешивали в течение 18 ч. Продукт собирали фильтрацией (210 мг, 45%). (ТСХ 50% ЕЮАс/гексаны (ΝΉ3) отн. подв. 0,08).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,58 (с, 2Н), 3,33-2,97 (м, 6Н), 2,18 (м, 1Н), 1,99 (д, 1=10,5 Гц, 1Н).
13С ЯМР (100 МГц, ДМСО-б6) δ 141,02, 130,60, 126,58, 45,54, 40,55, 38,30.
6СМ8 т/е 227, 229 (М+). Т.пл. 283-291°С.
Пример 39. Гидрохлорид У/и'-диметил10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен4-сульфонамида.
A) 10-Трифтороацетил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-сульфонилхлорид.
1-(10-Азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7), 3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (530 мг, 2,1 ммоль) добавляли к хлорсульфоновой кислоте (2 мл, 30 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. Смесь гасили льдом, экстрагировали ЕЮАс, сушили (№ь8О3), фильтровали и концентрировали для получения масла (640 мг, 87%). (ТСХ 30% ЕЮАс/гексаны ЯГ 0,15).
B) Гидрохлорид N4,N4-диметил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-сульфонамида.
10-Трифторацетил- 10-азатрицикло [6.3.1. 02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-сульфонилхлорид (320 мг, 0,9 ммоль) перемешивали в ТГФ (10 мл) и обрабатывали 40% Ме2МН/Н2О (15 мл). Через 10 мин смесь концентрировали и хроматографировали на силикагеле (ТСХ 30% ЕЮАс/гексаны отн. подв. 0,31) для получения масла (256 мг, 78%). Этот материал растворяли в МеОН (6 мл) и NН4ОН (2 мл) и перемешивали в течение 18 ч. Смесь концентрировали и проводили азеотропную отгонку с МеОН (3х). По59 лученное масло растворяли в МеОН, обрабатывали 3н. НС1 в ЕЮАс (4 мл), концентрировали, растворяли в минимальном количестве МеОН, насыщенного ЕьО, и перемешивали в течение 18 ч. Продукт в виде белого порошка собирали фильтрацией (163 мг, 59%). (ТСХ 10% МеОН, СН2С12 (ΝΉ3) Κί 0,54).
'Н ЯМР (данные для свободного основания) (400 МГц, СЭС13) δ 7,64 (м, 2Н), 7,41 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 3,20 (д, 1=12,5 Гц, 2Н), 3,07 (дд, 1=12,5, 2,2 Гц, 2Н), 2,69 (с, 6Н), 2,45 (м, 1Н), 2,00 (д, 1=11,0 Гц, 1Н).
13С ЯМР (100 МГц, СЭС13) δ 128,43, 124,16, 122,75, 46,67, 46,55, 42,11, 39,44, 37,81, ССМ8 т/е 266 (М+). (Данные для соли НС1) 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,68-7,52 (3Н), 3,38 (м, 2Н), 3,24 (м, 2Н), 3,04 (м, 2Н), 2,58 (с, 6Н), 2,22 (м, 1Н), 2,04 (д, 1=11,0 Гц, 1Н).
6СМ8 т/е 266 (М).
Анал. Вычисл. для С13Н18Ы2О2НС1: С, 51,56; Н, 6,32; Ν, 9,25. Обнаружено С, 51,36; Н, 6,09; Ν, 9,09.
Пример 40. Гидрохлорид (1-пирролидинилсульфонил)-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена.
Аналог пирролидина получали из 10трифторацетил- 10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека2(7),3,5-триен-4-сульфонилхлорида (320 мг, 0,9 ммоль) как при замещении пирролина на этапе присоединения, описанного в примере 39В. Продукт ТЕА выделяли в виде масла (314 мг, 89%). Снятие защиты и превращение в соль, как в примере 39В, дает белый порошок (189 мг, 63%). (ТСХ 10% МеОН/СН2С12 (ΝΗ3) Κί 0,60). (ТСХ 50% ЕЮАс/гексаны Κί 0,65).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,66 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,37 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,30-
3,15 (м, 8Н), 3,00 (м 2Н), 2,39 (м, 1Н), 1,98 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 1,72 (м, 4Н).
13С ЯМР (100 МГц, СЭС13) δ 146,91, 144,08, 136,65, 127,90, 124,18, 122,36, 50,43, 47,87, 46,80, 46,63, 42,11, 39,63, 25,10.
АРС1 М8 т/е 293 [(М+1)+)], (данные для соли НС1) 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,78 (уш. с, ΝΗ), 8,1 (уш. с, ΝΗ), 7,73 (д, 1 =1,5 Гц, 1Н), 7,66 (дд, 1=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,39-3,01 (10Н), 2,21 (м, 1Н), 2,04 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 1,66 (м, 4Н).
6СМ8 т/е 292 (М+).
Анал. Вычисл. для С13Н1^2О2НС1 1/2 МеОН: С, 54,07; Н, 6,47; Ν, 8,51. Обнаружено С, 53,98; Н,6,72; Ν, 8,12.
Пример 41. Гидрохлорид 5,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2,4(8),9-триен-6она. (Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедурам, описанным ЦиаШсЬ, 6.
1.; МоггЕкеу, Р. М. 8уп111е515 1993, 51-53, обрабатывая трет-бутиловый эфир 4,5-динитро-10азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10 карбоновой кислоты как эквивалент ортофторфенильной части).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10,42 (с, ΝΗ), 9,88 (уш. с, ΝΗ), 7,52 (уш. с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 3,41 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,35-3,13 (м, 4Н), 2,93 (м, 2Н), 2,12 (м, 1Н), 1,95 (д, 1=11,5 Гц, 1Н).
АРС1 М8 т/е 215,2 [(М+1)+].
Пример 42. Гидрохлорид 6-оксо-5-окса7,13 -диазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8] пентаде ка2(10),3,6,8-тетраена. (для справки см.: №1с11тап, К. 1. 1. Не1. СЬет. 1982, 1545).
2,2,2-Трифтор-1-(4-гидрокси-5-амино-10азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10ил)этанон (317 мг, 1,11 ммоль) перемешивали в ТНЕ (10 мл), обрабатывали карбонилдиимидазолом (269 мг, 1,66 ммоль) и нагревали до 60°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали, разбавляли СН2С12 (50 мл) и промывали 1н. водным раствором НС1 (3 х 10 мл). Органический слой сушили с помощью ватной пробки, концентрировали и хроматографировали на силикагеле (50% ЕЮАс/гексаны) для получения масла (130 мг). Этот материал превращали в соединение, поименованное в заголовке, с помощью способов, описанных в примере 9С.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,78 (с, ΝΗ), 9,56 (уш. с, ΝΗ), 7,63 (уш. с, ΝΗ), 7,24 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 3,26 (уш. с, 2Н), 3,16 (уш. т, 1=9,5 Гц, 1Н), 2,93 (уш. с, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 1,97 (д, 1=11,0 Гц, 1Н).
АРС1 М8 т/е 217,2 [(М+1)+].
Пример 43. Гидрохлорид 3-трифторметил10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена (см. 6гипе^а1б, 6. Ь; Рагабкаг, V. М.; РахЬепсЬеукку, В.; Р1е188. М. А.; 8а11, Ό. 1.; 8е1Ье1, Ь.; Кейз:, Т. 1. 1. Огд. СЬет. 1983, 48, 23212327. 6гипе^а1б, 6. Ь.; МагкоукЬ, К. М.; 8а11, Ό. 1. 1. Меб. СЬет. 1987, 30, 2191-2208).
Соединение, указанное в заголовке, получали с помощью способов, описанных в примерах 1 и 2, исходя из 2-фторо-6-трифторметилбромбензола.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 7,67-7,50 (3Н), 3,65 (уш. с, 1Н), 3,49-3,42 (м, 2Н), 3,29 (с, 1Н), 3,28-3,16 (м, 2Н), 2,42 (м, 1Н), 218 (д, 1=11,5 Гц, 1Н).
АРС1 М8 т/е 228,2 [(М+1)+]. (соль НС1). Т.пл. 275-277°С.
Анал. Вычисл. для С12Н12Г3КНС1-1,3Н2О: С, 53,44; Н, 5,11; Ν, 5,19. Обнаружено С, 53,73; Н, 4,83; Ν, 5,16.
Пример 44. Гидрохлорид 3-фенил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена.
А) 5-Фтор-1,4-дигидро-1,4-метанонафталин и 5-иод-1,4-дигидро-1,4-метанонафталин (Е1§сЬ, 1. 1.; Вигйпкоп, Ν. Е. 1. Атег. СЬет. 8ос.
1976, 98, 753-761. Радиейе, Ь. А.; Сойге11, Ό. М.;
8по\у, К. А. 1. Атег. СЬет. 8ос. 1977, 99, 37233733).
Стружку магния (9,37 г, 385 ммоль) перемешивали в безводном ТГФ (1000 мл) в высушенной пламенем 2-литровой 3-горлой круглодонной колбе, снабженной неуравновешивающей дополнительной воронкой с адаптером для потока Ν2, магнитной мешалкой и эффективным конденсатором, снабженным адаптером для потока Ν2. Колбу перемешивали и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником с помощью удаляемого нагревающего кожуха. Добавляли 2,6-дифториодбензол (0,3 г), затем 3Н ЕГМдВг в ТГФ (0,3 мл). Дополнительную воронку нагружали смесью циклопентадиена (24,24 г, 367 мМ) и 2,6-дифтороиодобензола (88,0 г, 367 мМ). Для поддержки инициации вводили маленькие порции (~1 мл) тщательно перемешанной смеси (~4х). Через ~15 мин инициировали реакцию (экзотермически и паровой конденсацией) и нагревание поддерживали по мере необходимости во время добавления содержимого дополнительной воронки. Затем реакцию поддерживали при кипении с обратным холодильником в течение (1,5 ч). Заново надевали нагревающий кожух и температуру кипения с обратным холодильником поддерживали в течение ~1 ч (по данным ССМ8 8М отсутствует).
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили Н2О (200 мл) с последующим добавлением 1н. раствора НС1 (200 мл) для растворения твердых соединений. Продукт экстрагировали гексанами (4 х 150 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 (150 мл), сушили Ща28О4), фильтровали через слой двуокиси кремния с промывкой гексанами и концентрировали до масла (70 г). Хроматография на силикагеле при элюировании гексанами дала две партии вещества (9,0 и 21,0 г), содержащего преимущественно 5-иод-1,4дигидро-1,4-метанонафталин. (ТСХ гексаны ЯГ 0,63).
B) 5 -Иод- 1,2,3,4-тетрагидро -1,4-метано нафталин-2,3 -диол.
5-Иод-1,4-дигидро-1,4-метанонафталин (20 г) и Ν-окись Ν-метилморфолина (17,61 г, 130 ммоль) перемешивали в ацетоне (90 мл) и Н2О (13 мл). Туда добавляли раствор О§О4 (0,2 мл, 2,5 вес.% раствор в трет-ВиОН, 0,02 ммоль). Через 144 ч добавляли флоризил (5 г) и насыщенный водный раствор NаН8О3 (3 мл) и перемешивали в течение 1,2 ч. Смесь фильтровали через слой двуокиси кремния и фильтрат концентрировали для получения масла, которое очищали хроматографией на силикагеле при элюировании градиентом гексанов до 100% ЕГОАс для получения желтого твердого вещества (13,73 г).
АРО М8 т/е 301,1 [(М-1)+].
C) 10-Бензил-3-иодо-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен.
5-Иод-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-2,3-диол (8,33 г, 27,6 ммоль) и Е1бВпС1 (10 мг) тщательно перемешивали в дихлорэтане (25 мл) и Н2О (75 мл), затем обрабатывали периодатом натрия (6,17 г, 29,0 ммоль). Через 1,5 ч слои разделяли и водный слой экстрагировали ОСЕ (2 х 40 мл). Объединенный органический слой промывали Н2О (4 х 30 мл) до прекращения реакции иодида с крахмалом на бумаге, и затем насыщенным водным раствором №1С1 (30 мл). Органический слой сушили с помощью ватной пробки, обрабатывали бензиламином (3,16 мл, 29,0 ммоль), перемешивали в течение 2 мин и затем переносили в дополнительную воронку. Этот раствор добавляли в течение -10 мин к тщательно перемешиваемой охлажденной (0°С) смеси NаНВ(ОАс)3 (18,72 г, 88,0 ммоль) в ОСЕ (150 мл). После завершения добавления смесь перемешивали без охлаждения в течение 2 часов. Смесь гасили насыщенным водным раствором №ьСО3 (100 мл) и перемешивали в течение 1 ч, после чего слои разделяли и водный слой экстрагировали СН2С12 (3 х 50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором №С1 (50 мл), сушили с помощью ватной пробки и концентрировали. Хроматография на силикагеле дала масло (6,3 г, 61%). (ТСХ 5% ЕГОАс/гексаны отн. подв. 0,10).
Ή ЯМР (400 МГц, ОСЕ) δ 7,61 (д, 1=80 Гц, 1Н), 7,28-7,22 (м, 3Н), 7,13 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,98-6,94 (м, 3Н), 3,58 (АВ дд, 1=14,2 Гц, 2Н),
3,26 (уш. с, 1Н), 3,21 (уш. с, 1Н), 3,04 (уш. д, 1=10,2 Гц, 1Н), 2,83 (уш. д, 1=10,2 Гц, 1Н), 2,47 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 2,39 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 1,72 (д, 1=10,5 Гц, 1Н).
АРО М8 т/е 376,0 [(М+1)+].
Ό) 10-Бензил-3 -фенил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен. (Для обсуждения см.: М1уаига, Ν.; 8ихикГ А. СНет. Яеу. 1995, 95, 2457-2483).
10-Бензил-3 -иод-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен (375,3 мг, 1,0 ммоль), ацетат калия (785 мг, 8,0 ммоль) и фенилборную кислоту (183 мг, 1,5 ммоль) смешивали в 10/1 ЕГОН/Н20 (5 мл). Смесь дегазировали (3 цикла в вакууме/Ν^, обрабатывали тетракис (трифенилфосфин)палладием(0) (57,5 мг, 0,05 ммоль) и нагревали до 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, разводили Н2О и экстрагировали ЕГ2О (3 х 50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали для получения масла (180 мг, 55%). (ТСХ 4% ЕГОАс/гексаны ЯГ 0,18).
ССМ8 т/е 325 (М)+.
Е) Гидрохлорид 3-фенил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5 -триена.
10-Бензил-3 -фенил- 10-азатрицикло [6.3.1.
02,7]додека-2(7),3,5-триен превращали в соединение, поименованное в заголовке, используя условия, описанные в примере 2Ό. (ТСХ 10% МеОН/СН2С13 (ΝΉ3) отн. подв. 0,30). (данные для свободного основания).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,46-7,15 (8Н),
3,17 (уш. с, 1Н), 3,01 (м, 2Н), 2,93 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 2,72 (дд, 1=10,5, 2,5 Гц, 1Н), 2,63 (дд, 1=10,5, 2,5 Гц, 1Н), 2,41 (м, 1Н), 1,91 (д, 1=10,5 Гц, 1Н).
АРС'Ч М8 т/е 236,2 [(М+1)+] (соль НС1). Т.пл. 262-265°С.
Анал. Вычисл. для С17Н17КНС1-1/3Н2О; С, 73,26; Н, 6,86; Ν, 5,19. Обнаружено С, 73,50; Н, 6,77; Ν, 5,04.
Пример 45. Гидрохлорид 3-гидрокси-10азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена.
A) 10-Бензил-3-борная кислота-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен.
10-Бензил-3 -иод-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен (30 г, 7,99 ммоль) перемешивали в безводном ТГФ (40 мл) при -78°С под азотом и обрабатывали добавлением по каплям н-ВцЫ (3,84 мл 2,5М р-ра в гексанах, 9,59 ммоль). Через 10 мин по каплям добавляли триизопропилборат (4,61 мл, 20,0 ммоль). Через ~1,2 ч реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NаНСО3, перемешивали 5 мин, экстрагировали ЕЮАс (3 х 50 мл) и концентрировали. Остаток растворяли в 30% ЕЕО/гексаны и экстрагировали 1н. водным раствором №ЮН (4 х 50 мл). Объединенный водный щелочной слой обрабатывали концентрированной НС1 до достижения рН 8, экстрагировали ЕЮАс (4 х 25 мл), сушили (№28О4) и собирали. Хроматография на силикагеле, элюируя сначала 3% ЕЮАс, гексанами для удаления неполярных компонентов и затем 5% МеОН/СН2С12 дает соединение, поименованное в заголовке. (ТСХ 25% ЕЮАс/гексаны ВТ 0,60).
B) 10-Бензил-3 -гидрокси-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2 (7),3,5-триен.
10-Бензил-3 -борная кислота-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен (140 мг, 0,48 ммоль), растворенный в ТГФ (5 мл), обрабатывали Ν-окисью Ν-метилморфолина (64,5 мг, 0,48 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и хроматографировали на силикагеле для получения продукта. (ТСХ 25% ЕЮАс/гексаны отн. подв. 0,18).
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,18-7,15 (3Н), 7,04 (дд, 1= 8,0, 7,0 Гц, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 6,75 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,59 (дд, 1=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 3,53 (уш. с, ОН), 3,51 (АВ д, 1=14,0 Гц, 2Н), 3,28 (уш. с, 1Н), 3,06 (уш. с, 1Н), 2,91 (дд, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 2,79 (ддд, 1=8,5, 1,5, 1,5 Гц, 1Н), 2,42 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 2,39 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 1,65 (д, 1=10,5 Гц, 1Н).
АРС'Ч М8 т/е 266,5 [(М+1)+].
C) Гидрохлорид 3-гидрокси-10-аза- трицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена.
10-Бензил-3 -гидрокси- 10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен (160 мг, 0,60 ммоль) превращали в соединение, указанное в заголовке, с помощью способов, описанных в примере ГО.
' Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,15 (дд, 1=8,0,
7,5 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,51 (уш. с, 1Н), 3,33-3,25 (3Н), 3,16 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,09 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 2,02 (д, 1=11,0 Гц, 1Н).
АРС'Ч М8 т/е 175,8 [(М+ 1)+]. (соль НС1). Т.пл. 253-255°С.
Пример 46. Гидрохлорид 4,5-дифтор-10азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена.
Соединение, указанное в заголовке, получали с помощью способов, описанных в примерах 1 и 2, используя в качестве исходного вещества 2,4,5-трифторбромбензол.
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,31 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,48-3,13 (6Н), 2,38 (м, 1Н), 2,11 (д, 1=11,5 Гц, 1Н).
АРС'Ч М8 т/е 196,2 [(М+1)+] (соль НС1). Т.пл. 301-303°С.
Анал. Вычисл. для СцН11Е2КНС1-1/6Н2О: С, 56,30; Н, 5,30; Ν, 5,97. Обнаружено С, 56,66; Н, 5,41; Ν, 5,96.
Пример 47. Гидрохлорид 6-этил-5-окса7,13 -диазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8] пентаде ка2(10),3,6,8-тетраена.
2,2,2-Трифтор-1-(4-гидрокси-5-амино-10азатрицикло(6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10ил)этанон и пропионилхлорид превращали в соединение, указанное в заголовке, следуя процедурам, описанным в примере 30, и Со1б8Чеш, 8. ОатЬек, Р. I. I. Не!. Сйет. 1990, 27, 335.
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,64 (с, 1Н),
7,62 (с, 1Н), 3,48 (д, 1=2,5 Гц, 2Н), 3,41 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 3,20 (2Н), 3,01 (кв., 1=7,5 Гц, 2Н), 2,45 (м, 1Н), 2,17 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 1,42 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).
АРС'Ч М8 т/е 229,2 [(М+1)+].
Пример 48. Гидрохлорид 6-изопропил-5окса-7,13 -диазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8] пентадека-2(10),3,6,8-тетраена.
2.2.2- Трифтор-1-(4-гидрокси-5-амино-10азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10ил)этанон и изобутирилхлорид превращали в соединение, указанное в заголовке, следуя процедурам, описанным в примере 47. (ТСХ 25% ЕЮАс/гексаны отн. подв. 0,14).
'|| ЯМР (400 МГц, С1АО1)) δ 7,65 (2Н),
3,49 (уш. с, 2Н), 3,41 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 3,33-3,19 (3Н), 2,45 (м, 1Н), 2,18 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 1,45 (д, 1=7,0 Гц, 6Н).
АРС'Ч М8 т/е 243,2 [(М+1)+]. (соль НС1). Т.пл. 249-251°С.
Пример 49. Гидрохлорид 6-бензил-5-окса7,13 -диазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8] пентадека2(10),3,6,8-тетраена.
2.2.2- Трифтор-1 -(4-гидрокси-5-амино-10азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10 ил)этанон и фенилацетилхлорид превращали в соединение, указанное в заголовке, следуя процедурам, описанным в примере 47.
' Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 7,63 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,36-7,24 (5Н), 4,29 (с, 2Н), 3,46 (д, 1=2,5 Гц, 2Н), 3,39 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 3,18 (2Н), 2,42 (м, 1Н) , 2,15 (д, 1=11,5 Гц, 1Н).
АРС М8 т/е 291,2 [(М+1)+].

Claims (2)

1. Соединение формулы где В1 представляет собой водород, (С1С6)алкил, неконъюгированный (С3-С6)алкенил, ХС(=О)В13, бензил или -СНОД-О-ССгС^алкил;
В2 и В3 независимо выбирают из водорода, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, гидрокси, нитро, амино, гало, циано, -8Од(С1-С6)алкила, где ς равно нулю, одному или двум, (С1С6)алкиламино-, [(С1-С6)алкил]2амино-, -СО2В4, СОИВ5В6, -8О2ИВ7В8, -С(=О)В13, -ХС(=О)В13, арил-(С0-С3)алкила- или арил-(С0-С3)алкил-О-, где указанный арил выбирают из фенила и нафтила, гетероарил-(С0-С3)алкила- или гетероарил(С0-С3)алкил-О-, где указанный гетероарил выбирают из 5-7-членных ароматических колец, содержащих от одного до четырех гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, Х2(С0-С6)алкила- и Х2(С1-С6)алкокси-(С0-С6)алкила-, где X2 отсутствует или X2 представляет собой (С1-С6)алкиламино- или [(С1-С6)алкил]2 амино-, и где (С0-С6)алкильная или (С1-С6) алкокси-(С0-С6)алкильная части указанных Х2(С0-С6)алкила- или Х2(С1-С6)алкокси-(С0-С6) алкила- содержат, по меньшей мере, один атом углерода и где от одного до трех атомов углерода указанных (С0-С6)алкильной или (С1С6)алкокси-(С0-С6)алкильной частей необязательно могут быть заменены атомом кислорода, азота или серы, с тем условием, что любые два таких гетероатома должны быть разделены, по меньшей мере, двумя атомами углерода, и где любая из алкильных частей указанных (С0С6)алкила- или (С1-С6)алкокси-(С0-С6)алкиламогут быть необязательно замещены от двух до семи атомами фтора, и где один из атомов углерода каждой из алкильных частей указанного арил-(С0-С6)алкила- и указанного гетероарил(С0-С6)алкила- могут быть необязательно заменены атомом кислорода, азота или серы, и где каждая из указанных выше арильных и гетероарильных групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями, предпочтительно от нуля до двух заместителей, независимо выбранных из (С1-С6)алкила, необязательно замещенного от одного до семи атомами фтора, (С1-С6)алкокси, необязательно замещен ного от двух до семи атомами фтора, гало, (С2С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, гидрокси, нитро, циано, амино, (С1-С6)алкиламино-, [(С1-С6)алкил]2амино-, -СО2В4, -СОИВ5В6, -8О2ИВ7В8, -С(=О)В13 и -ХС(=О)В13;
или В2 и В3 вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют 4-7-членное моноциклическое или 10-14-членное бициклическое карбоциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, где от одного до трех неконденсированных атомов углерода указанных моноциклических колец и от одного до пяти атомов углерода указанных бициклических колец, которые не являются частью бензокольца, показанного в формуле I, могут быть необязательно и независимо заменены азотом, кислородом или серой, и где указанные моноциклические и бициклические кольца могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, предпочтительно от нуля до двух заместителей для моноциклических колец и от нуля до трех заместителей для бициклических колец, которые независимо выбирают из (С1-С6)алкила, необязательно замещенного от одного до семи атомами фтора, (С1-С6)алкокси, необязательно замещенного от одного до семи атомами фтора, нитро, циано, гало, (С2С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, гидрокси, амино, (С1-С6)алкиламино и [(С1-С6)алкил]2амино, -СО2В4, -СОИВ5В6, -8О2ИВ7В8, -С(=О)В13 и -ХС(=О)В13;
где В4, В5, В6, В7, В8 и В13 независимо выбирают из водорода и (С1-С6)алкила, или В5 и В6, или В7 и В8 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое, азетидиновое, пиперазиновое, И-(С1-С6)алкилпиперазиновое или тиоморфолиновое кольцо, или тиоморфолиновое кольцо, в котором атом серы кольца заменен сульфоксидом или сульфоном; и каждый Х независимо представляет собой (С1-С6)алкилен;
при условии, что (а) по меньшей мере, один из В1, В2 и В3 должен отличаться от водорода и (Ъ) когда В2 и В3 оба являются водородом, В1 не может быть водородом, (С1С6)алкилом или неконъюгированным (С3С6)алкенилом; или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где В2 и В3 вместе с бензокольцом формулы I образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную из следующих структур:
EA200000592A 1997-12-31 1998-11-13 Азаполициклические соединения, конденсированные с арилом EA003190B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7024597P 1997-12-31 1997-12-31
PCT/IB1998/001813 WO1999035131A1 (en) 1997-12-31 1998-11-13 Aryl fused azapolycyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000592A1 EA200000592A1 (ru) 2000-12-25
EA003190B1 true EA003190B1 (ru) 2003-02-27

Family

ID=22094096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000592A EA003190B1 (ru) 1997-12-31 1998-11-13 Азаполициклические соединения, конденсированные с арилом

Country Status (52)

Country Link
US (6) US6410550B1 (ru)
EP (2) EP1659114A3 (ru)
JP (1) JP3550359B2 (ru)
KR (1) KR100408138B1 (ru)
CN (2) CN1324013C (ru)
AP (1) AP1170A (ru)
AR (1) AR017967A1 (ru)
AT (1) ATE386024T1 (ru)
AU (1) AU753389C (ru)
BG (1) BG65058B1 (ru)
BR (2) BR9816186B1 (ru)
CA (1) CA2316921C (ru)
CO (1) CO4810373A1 (ru)
CY (2) CY1107391T1 (ru)
CZ (1) CZ301925B6 (ru)
DE (2) DE122008000038I1 (ru)
DK (1) DK1044189T4 (ru)
DZ (1) DZ2697A1 (ru)
EA (1) EA003190B1 (ru)
EG (1) EG23816A (ru)
ES (1) ES2301210T5 (ru)
FR (1) FR08C0039I2 (ru)
GT (2) GT199800200A (ru)
HK (1) HK1031878A1 (ru)
HN (1) HN1998000177A (ru)
HR (2) HRP20000445B1 (ru)
HU (2) HU230297B1 (ru)
IL (2) IL136727A0 (ru)
IS (1) IS5514A (ru)
LU (1) LU91442I2 (ru)
MA (1) MA26589A1 (ru)
ME (1) ME00459B (ru)
MY (1) MY118163A (ru)
NL (1) NL300355I2 (ru)
NO (2) NO319115B1 (ru)
NZ (1) NZ504482A (ru)
OA (1) OA11428A (ru)
PA (1) PA8463901A1 (ru)
PE (1) PE20000053A1 (ru)
PL (1) PL209404B1 (ru)
PT (1) PT1044189E (ru)
RS (1) RS50069B (ru)
SA (1) SA99191123B1 (ru)
SG (1) SG102686A1 (ru)
SI (1) SI1044189T2 (ru)
SK (1) SK286886B6 (ru)
TN (1) TNSN98237A1 (ru)
TR (1) TR200001840T2 (ru)
TW (1) TW513412B (ru)
UA (1) UA66825C2 (ru)
WO (1) WO1999035131A1 (ru)
ZA (1) ZA9811911B (ru)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA003190B1 (ru) * 1997-12-31 2003-02-27 Пфайзер Продактс Инк. Азаполициклические соединения, конденсированные с арилом
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
BR0012793A (pt) 1999-07-28 2002-04-30 Univ Leland Stanford Junior Métodos para indução de angiogênese pela administração de nicotina ou outro agonista de receptor de nicotina
US8188043B2 (en) 1999-07-28 2012-05-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University Nicotine in therapeutic angiogenesis and vasculogenesis
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
US20020010192A1 (en) * 2000-06-02 2002-01-24 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US20020016334A1 (en) * 2000-07-31 2002-02-07 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)
DK1383733T3 (da) * 2001-04-20 2008-06-09 Pfizer Prod Inc Fremgangsmåde til fremstilling af 1,3-substituerede indener og aryl-sammenföjede azapolycykliske forbindelser
DOP2002000390A (es) * 2001-05-14 2003-03-15 Pfizer Prod Inc Sal citrato de 5,8 14-hiezatetraciclo [10.3.1.0 2,11. 0.4.9] hexadeca-2(11),3,5,8,9, pentaeno y composiciones farmaceuticas de las mismas
JP3779682B2 (ja) * 2001-05-14 2006-05-31 ファイザー・プロダクツ・インク ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンの酒石酸塩及びその医薬組成物
CA2468705A1 (en) * 2001-11-29 2003-06-05 Pfizer Products Inc. Succinic acid salts of 5,8,14-triazatetracyclo'10.3.1.0<2,11>.0<4,9>-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
EP1451202B1 (en) 2001-11-30 2008-08-20 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
DE60218885T2 (de) * 2001-11-30 2008-01-17 Pfizer Products Inc., Groton Orale pharmazeutische Arzneiformen bzw. Dosierungsformen von 5,8,14-Triazatetra-cyclo-(10.3.1.0 (2,11).0(4,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen mit kontrollierter Freisetzung
DK1572127T4 (da) 2002-02-14 2014-11-24 Univ Leland Stanford Junior Enzymbehandling af fødevarer til cøliaki
US7320788B2 (en) * 2002-02-14 2008-01-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enzyme treatment of foodstuffs for Celiac Sprue
US8143210B2 (en) * 2002-02-14 2012-03-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enzyme treatment of foodstuffs for celiac sprue
US7462688B2 (en) * 2002-05-14 2008-12-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Peptides for diagnostic and therapeutic methods for celiac sprue
WO2003096979A2 (en) * 2002-05-14 2003-11-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for celiac sprue
US7265093B2 (en) * 2002-05-14 2007-09-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for Celiac Sprue
US7202216B2 (en) * 2002-05-14 2007-04-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for celiac sprue
DK1565421T3 (da) * 2002-11-20 2008-09-22 Pfizer Prod Inc Fremgangsmåde til fremstilling af indan -1,3-dicarboxylsyre
DK1563300T3 (da) * 2002-11-20 2012-07-23 Univ Leland Stanford Junior Diagnostisk fremgangsmåde til cøliaki
WO2004048318A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-10 Pfizer Products Inc. Improved process for the preparation of 1,3-substituted indenes
KR20050101177A (ko) * 2003-01-15 2005-10-20 화이자 프로덕츠 인크. 아릴 융합된 폴리시클릭 락탐의 제조 방법
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US20040224963A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
EP1633358A1 (en) * 2003-05-20 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of varenicline
DE602004015986D1 (de) * 2003-06-04 2008-10-02 Pfizer Prod Inc Herstellung von substituierten chinoxalinen aus den dianilinen mit 2,3-dihydroxy-1,4-dioxan
CA2533100A1 (en) * 2003-07-21 2005-01-27 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
ATE443705T1 (de) * 2003-07-21 2009-10-15 Pfizer Prod Inc Nikotin abhängigkeit reduzierende heteroaryl kondensierte azapolycyclische verbindungen
US20050043407A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
US20050043406A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US7579313B2 (en) * 2003-11-18 2009-08-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Transglutaminase inhibitors and methods of use thereof
US7563864B2 (en) * 2004-04-26 2009-07-21 Celiac Sprue Research Foundation Prolyl endopeptidase mediated destruction of T cell epitopes in whole gluten
US7534426B2 (en) * 2004-04-26 2009-05-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Glutenase enzyme assays
US7628985B2 (en) * 2004-04-26 2009-12-08 The Board Of Regents Of The Leland Stanford Junior University Therapeutic enzyme formulations and uses thereof in celiac sprue and/or dermatitis herpetoformis
WO2006006071A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-19 Pfizer Products Inc. Resolution of an aryl-fused azapolycyclic compound
US7766018B2 (en) * 2004-09-30 2010-08-03 Smoke-Break, Inc. Device and composition for reducing the incidence of tobacco smoking
JP2008531540A (ja) * 2005-02-24 2008-08-14 ファイザー・プロダクツ・インク 高純度置換キノキサリンの調製
US20060211649A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-21 Eric Marchewitz Use of cytisine for enhancing physical performance
WO2007076875A2 (en) * 2006-01-06 2007-07-12 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
AU2007231072A1 (en) * 2006-03-27 2007-10-04 Pfizer Products Inc. Varenicline standards and impurity controls
CA2650211A1 (en) * 2006-04-24 2007-11-01 Prizer Products Inc. Asymmetric membranes for drug delivery devices
US20100234349A1 (en) 2006-09-04 2010-09-16 Olsen Gunnar M Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
WO2008060487A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Polymorphs of nicotinic intermediates
EP2136833B1 (en) * 2007-03-16 2019-05-01 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Combination enzyme therapy for digestion of dietary gluten
WO2009034431A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Pfizer Inc. Controlled-release dosage forms for varenicline
WO2009101185A2 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Medichem, S.A. A NEW POLYMORPHIC FORM OF A PYRAZINO[2,3-h][3] BENZAZEPINE DERIVATIVE
US20090215787A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Mai De Ltd. Preparations of new polymorphic forms of varenicline tartrate
US9463190B2 (en) * 2008-03-31 2016-10-11 University Of South Florida Methods of treating disease-induced ataxia and non-ataxic imbalance
WO2009143347A2 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate
US20090318460A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-24 Glenmark Amorphous varenicline tartrate and process for the preparation thereof
WO2009155403A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
US20100010221A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Revital Lifshitz-Liron Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
EP2334679A1 (en) * 2008-09-01 2011-06-22 Actavis Group PTC EHF Process for preparing varenicline, varenicline intermediates, and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2204369A1 (en) 2008-12-22 2010-07-07 Medichem, S.A. Process for preparing varenicline and intermediates for use therein
US8063032B2 (en) 2009-02-11 2011-11-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine H3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
EP2440187A2 (en) 2009-06-10 2012-04-18 Actavis Group PTC ehf. Amorphous varenicline tartrate co-precipitates
WO2010151524A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Solid states forms of varenicline salts and processes for preparation thereof
MX2012002827A (es) * 2009-09-11 2012-04-10 Sunovion Pharmaceuticals Inc Agonistas inversos y antagonistas de histamina h3 y metodos para usar los mismos.
WO2011110954A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of methylvarenicline impurity
KR101109389B1 (ko) * 2010-04-30 2012-01-30 삼성전기주식회사 인쇄회로기판 및 그 제조방법
WO2011140431A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline salts and crystal forms thereof
US20120004239A1 (en) 2010-06-11 2012-01-05 Medichem, S.A. Process for Preparing Quinoxaline Derivatives
JPWO2013002365A1 (ja) 2011-06-30 2015-02-23 東レ株式会社 止痒剤
ITMI20111413A1 (it) * 2011-07-28 2013-01-29 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di vareniclina
ES2426838B1 (es) 2012-04-20 2014-05-07 Genetracer Biotech S.L Método para predecir el éxito en el abandono del consumo de tabaco en respuesta a un tratamiento farmacológico
ES2426517B1 (es) 2012-04-20 2014-05-14 Genetracer Biotech S.L Método para predecir la seguridad de un tratamiento farmacológico
CN103570502A (zh) * 2012-07-18 2014-02-12 上海科胜药物研发有限公司 一种伐伦克林中间体的制备方法
US9636340B2 (en) 2013-11-12 2017-05-02 Ayyappan K. Rajasekaran Kinase inhibitors
CN103992272B (zh) * 2014-06-09 2016-05-11 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 一种盐酸喷他佐辛酯、其制备方法及其用途
KR20160126697A (ko) 2015-04-24 2016-11-02 한미정밀화학주식회사 신규 결정형의 바레니클린 옥살산 염 수화물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20160143407A (ko) 2015-06-05 2016-12-14 한미정밀화학주식회사 신규한 바레니클린 뮤케이트 염, 이의 결정형 및 이의 제조방법
KR101724301B1 (ko) 2016-11-22 2017-04-10 주식회사 한서켐 바레니클린 살리실산염의 i형 결정 및 그 제조방법
CN106674194B (zh) * 2016-12-14 2019-03-05 山东省联合农药工业有限公司 一种结构新颖的烟碱类杀虫剂及其制备方法和用途
TWI775817B (zh) 2017-03-03 2022-09-01 南韓商西梯茜生命工學股份有限公司 包含伐尼克蘭或其藥學上可接受鹽類的內含錯合物的口服藥物製劑
KR102463733B1 (ko) 2017-06-30 2022-11-04 한미약품 주식회사 함량 균일성 및 안정성이 향상된 바레니클린 옥살산염이 포함된 약제학적 조성물
WO2018154395A2 (en) 2018-06-11 2018-08-30 Alvogen Malta Operations (Row) Ltd Controlled release pharmaceutical composition of varenicline
KR20200034293A (ko) 2018-09-21 2020-03-31 한미약품 주식회사 제어 방출용 바레니클린 제제
TW202206078A (zh) 2020-04-28 2022-02-16 美商奧伊斯特普安生物製藥公司 局部投與菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑用以抑制冠狀病毒感染
CN113956255A (zh) * 2020-07-20 2022-01-21 威智医药有限公司 一种伐尼克兰中间体、伐尼克兰及其盐的制备方法
WO2022035434A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Almatica Pharma Llc Cocrystal of varenicline and oxalic acid, pharmaceutical composition thereof, and methods of use thereof
US11040983B1 (en) 2020-08-14 2021-06-22 Almatica Pharma Llc Cocrystal of varenicline and oxalic acid, pharmaceutical composition thereof, and methods of use thereof
WO2022147189A1 (en) * 2020-12-30 2022-07-07 Antares Pharma, Inc. Varenicline prodrugs
WO2022222019A1 (en) * 2021-04-20 2022-10-27 Suzhou Fude Zhaofeng Biochemical Technology Co., Ltd Total synthesis of varenicline
CN113277993B (zh) * 2021-06-06 2023-07-21 湖南第一师范学院 一种Tafamidis及其衍生物的合成方法
WO2023275413A2 (en) 2021-12-23 2023-01-05 Medichem, S.A. Solid pharmaceutical formulations of varenicline
EP4241775A1 (en) 2022-03-11 2023-09-13 Par Pharmaceutical, Inc. Tablet comprising varenicline and process of preparation thereof
US11602537B2 (en) 2022-03-11 2023-03-14 Par Pharmaceutical, Inc. Varenicline compound and process of manufacture thereof
WO2023244584A1 (en) 2022-06-14 2023-12-21 Amygdala Neurosciences, Inc. Aldh-2 inhibitor compounds and methods of use
WO2024095172A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Pfizer Inc. Prodrugs of varenicline and compounds containing vulnerable amines

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3471503A (en) * 1967-05-05 1969-10-07 Mcneilab Inc 1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-phenethyl-2,6-methano-4h-4- benzazonin-12-ols
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
EP0853621A1 (en) † 1995-09-22 1998-07-22 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
EA003190B1 (ru) * 1997-12-31 2003-02-27 Пфайзер Продактс Инк. Азаполициклические соединения, конденсированные с арилом
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
AU1918299A (en) * 1998-02-23 1999-09-06 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline derivatives as interleukin-8 receptor antagonists
EP0955301A3 (en) * 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
SK15952000A3 (sk) * 1998-04-29 2002-06-04 Pfizer Products Inc. Aryl-anelovaná azapolycyklická zlúčenina, jej použitie a farmaceutické kompozície na jej báze
ATE394401T1 (de) * 1999-01-29 2008-05-15 Abbott Lab Diazabicycloderivate als nikotin-acetylcholin- rezeptorliganden
FR2788982B1 (fr) * 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
JP3779682B2 (ja) * 2001-05-14 2006-05-31 ファイザー・プロダクツ・インク ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンの酒石酸塩及びその医薬組成物
DOP2002000390A (es) * 2001-05-14 2003-03-15 Pfizer Prod Inc Sal citrato de 5,8 14-hiezatetraciclo [10.3.1.0 2,11. 0.4.9] hexadeca-2(11),3,5,8,9, pentaeno y composiciones farmaceuticas de las mismas
CA2468705A1 (en) * 2001-11-29 2003-06-05 Pfizer Products Inc. Succinic acid salts of 5,8,14-triazatetracyclo'10.3.1.0<2,11>.0<4,9>-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
DE60218885T2 (de) * 2001-11-30 2008-01-17 Pfizer Products Inc., Groton Orale pharmazeutische Arzneiformen bzw. Dosierungsformen von 5,8,14-Triazatetra-cyclo-(10.3.1.0 (2,11).0(4,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen mit kontrollierter Freisetzung
EP1451202B1 (en) * 2001-11-30 2008-08-20 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
CA2533100A1 (en) * 2003-07-21 2005-01-27 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
TR200001840T2 (tr) 2000-12-21
IS5514A (is) 2000-05-26
US20020132824A1 (en) 2002-09-19
HN1998000177A (es) 1999-02-09
CZ20002438A3 (cs) 2002-11-13
MA26589A1 (fr) 2004-12-20
NO20003422D0 (no) 2000-06-30
DE122008000038I1 (de) 2008-11-13
ME00459B (me) 2011-10-10
IL136727A0 (en) 2001-06-14
US20020072525A1 (en) 2002-06-13
LU91442I9 (ru) 2018-12-31
EP1659114A2 (en) 2006-05-24
BR9814592A (pt) 2000-10-17
NO319115B1 (no) 2005-06-20
CA2316921A1 (en) 1999-07-15
EP1044189B1 (en) 2008-02-13
SI1044189T1 (sl) 2008-06-30
MY118163A (en) 2004-09-30
DZ2697A1 (fr) 2003-03-29
CO4810373A1 (es) 1999-06-30
ES2301210T3 (es) 2008-06-16
ES2301210T5 (es) 2015-05-07
FR08C0039I2 (fr) 2009-12-18
DE69839131T2 (de) 2009-02-05
GT199800200A (es) 2000-06-07
US20070275973A1 (en) 2007-11-29
JP3550359B2 (ja) 2004-08-04
BR9816186B1 (pt) 2009-01-13
TNSN98237A1 (fr) 2005-03-15
AR017967A1 (es) 2001-10-24
AU9641698A (en) 1999-07-26
HRP20050506A2 (en) 2006-03-31
NO2006016I1 (no) 2006-11-27
RS50069B (sr) 2009-01-22
DE69839131D1 (de) 2008-03-27
SI1044189T2 (sl) 2015-05-29
EP1044189B2 (en) 2015-02-25
CY1107391T1 (el) 2010-07-28
NL300355I2 (nl) 2008-11-03
NL300355I1 (nl) 2008-08-01
UA66825C2 (ru) 2004-06-15
DK1044189T4 (en) 2015-03-30
HRP20000445A2 (en) 2001-04-30
HUP0100949A2 (hu) 2001-08-28
PL209404B1 (pl) 2011-08-31
CY2008013I1 (el) 2009-11-04
ZA9811911B (en) 2000-06-29
AU753389C (en) 2007-08-09
NZ504482A (en) 2003-01-31
NO2006016I2 (ru) 2008-10-20
SK286886B6 (sk) 2009-07-06
HUP0100949A3 (en) 2002-12-28
US6951938B2 (en) 2005-10-04
US6887884B2 (en) 2005-05-03
US6897310B2 (en) 2005-05-24
AU753389B2 (en) 2002-10-17
HU230297B1 (hu) 2015-12-28
PA8463901A1 (es) 2000-09-29
US6410550B1 (en) 2002-06-25
US20020111350A1 (en) 2002-08-15
HUS1600018I1 (hu) 2018-05-02
SG102686A1 (en) 2004-03-26
KR20010033823A (ko) 2001-04-25
CA2316921C (en) 2004-12-07
GT199800200AA (es) 2000-06-07
CY2008013I2 (el) 2009-11-04
CN1324013C (zh) 2007-07-04
PE20000053A1 (es) 2000-02-07
WO1999035131A1 (en) 1999-07-15
EP1044189A1 (en) 2000-10-18
TW513412B (en) 2002-12-11
BG65058B1 (bg) 2007-01-31
EP1659114A3 (en) 2007-01-17
BR9814592B1 (pt) 2010-06-01
DE69839131T3 (de) 2015-05-07
PL341824A1 (en) 2001-05-07
IL136727A (en) 2006-06-11
ATE386024T1 (de) 2008-03-15
OA11428A (en) 2004-05-03
BG104561A (en) 2001-01-31
HK1031878A1 (en) 2001-06-29
JP2002500218A (ja) 2002-01-08
CZ301925B6 (cs) 2010-08-04
US20020072524A1 (en) 2002-06-13
AP1170A (en) 2003-06-30
NO20003422L (no) 2000-08-29
YU40300A (sh) 2003-10-31
EA200000592A1 (ru) 2000-12-25
KR100408138B1 (ko) 2003-12-01
DK1044189T3 (da) 2008-05-13
CN1715280A (zh) 2006-01-04
AP9801422A0 (en) 1998-12-31
LU91442I2 (fr) 2008-07-21
SA99191123B1 (ar) 2006-10-02
EG23816A (en) 2007-09-19
FR08C0039I1 (ru) 2008-11-14
PT1044189E (pt) 2008-04-22
SK9712000A3 (en) 2002-03-05
CN1285821A (zh) 2001-02-28
HRP20000445B1 (en) 2009-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003190B1 (ru) Азаполициклические соединения, конденсированные с арилом
EP1619192B1 (en) Aryl fused azapolycyclic compounds
RU2282619C2 (ru) Способы получения замещенных арилконденсированных азаполициклических соединений, промежуточные продукты и способы их получения
AU2002234836A1 (en) Process for the preparation of 1,3-substituted indenes and aryl-fused azapolycyclic compounds
US20050020616A1 (en) Aryl fused azapolycyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent

Designated state(s): BY KZ RU

ND4A Extension of term of a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

ND4A Extension of term of a eurasian patent

Designated state(s): RU

ND4A Extension of term of a eurasian patent

Designated state(s): BY RU

ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
MK4A Patent expired

Designated state(s): MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): AZ