PL209404B1 - Związki azapolicykliczne, środek farmaceutyczny, zastosowanie związków azapolicyklicznych i związki pośrednie - Google Patents

Związki azapolicykliczne, środek farmaceutyczny, zastosowanie związków azapolicyklicznych i związki pośrednie

Info

Publication number
PL209404B1
PL209404B1 PL341824A PL34182498A PL209404B1 PL 209404 B1 PL209404 B1 PL 209404B1 PL 341824 A PL341824 A PL 341824A PL 34182498 A PL34182498 A PL 34182498A PL 209404 B1 PL209404 B1 PL 209404B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
disorder
mmol
azatricyclo
Prior art date
Application number
PL341824A
Other languages
English (en)
Other versions
PL341824A1 (en
Inventor
Jotham Wadsworth Coe
Paige Roanne Palmer Brooks
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22094096&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL209404(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of PL341824A1 publication Critical patent/PL341824A1/xx
Publication of PL209404B1 publication Critical patent/PL209404B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki azapolicykliczne, środek farmaceutyczny zawierający te związki, zastosowanie związków azapolicyklicznych i związki pośrednie. Związki azapolicykliczne według wynalazku wiążą się z miejscami neuronalnego receptora swoistego względem acetylocholiny nikotynowej.
Inne związki wiążące się z miejscami neuronowego receptora nikotynowego opisano w opisie patentowym US 6020335.
Wynalazek dotyczy związków azapolicyklicznych o ogólnym wzorze
w którym 1
R1 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil;
R2 i R3 razem z pierścieniem benzenowym, do którego są przyłączone, tworzą bicykliczny układ pierścieniowy wybrany z grupy obejmującej
gdzie R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil lub fenyl, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystnie związek stanowi 5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,02,11,04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego do stosowania w celu zmniejszania uzależnienia od nikotyny lub wspomagania w zaprzestaniu lub zmniejszaniu używania tytoniu u ssaka, zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzującego się tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany powyżej, w ilości skutecznej w zmniejszaniu uzależnienia od nikotyny lub wspomaganiu w zaprzestaniu lub zmniejszaniu używania tytoniu.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania związku o wzorze I do wytwarzania leku do zmniejszania uzależnienia od nikotyny lub wspomagania zaprzestania lub zmniejszania używania tytoniu u ssaka.
Wynalazek dotyczy też środka farmaceutycznego do stosowania do leczenia zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej chorobę zapalną jelit, zapalenie wrzodziejące okrężnicy, piodermię zgorzelinową, chorobę Crohna, zespół nadwrażliwości jelita grubego, kurczową dystonię, przewlekły ból, ostry ból, celiakię, zapalenie błony śluzowej zbiornika jelitowego, zwężenie naczyń, lęk, zaburzenie z paniką, depresję, zaburzenie dwubiegunowe, autyzm, zaburzenia snu, zaburzenie związane ze zmianą strefy czasowej, stwardnienie zanikowe boczne (SZB), dysfunkcję poznawczą, nadciśnienie, bulimię, anoreksję, otyłość, arytmię serca, nadmierne wydzielanie soku żołądkowego, wrzody, barwiaka chromochłonnego, postępujące porażenie mózgowe, uzależnienia lub nałogi związane z substancjami chemicznymi, uzależnienia lub nałogi związane z nikotyną i/lub produktami tytoniowymi, alkoholem, benzodiazepinami, barbituranami, opioidami lub kokainą, ból głowy, udar, urazowe
PL 209 404 B1 uszkodzenie mózgu (TBI), zaburzenia obsesyjno-kompulsywne (OCD), psychozę, pląsawicę Huntingtona, późną dyskinezę, hiperkinezę, dysleksję, schizofrenię, otępienie po wielu zawałach, osłabienie zdolności poznawczych związane z wiekiem, epilepsję, w tym ataki małe napadów padaczkowych, otępienie starcze typu Alzheimera (AD), chorobę Parkinsona (PD), zespół nadwrażliwości ruchowej z deficytem uwagi (ADHD) i zespół Tourette'a u ssaka, zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzującego się tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany powyżej, w ilości skutecznej w leczeniu takiego zaburzenia lub stanu.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej chorobę zapalną jelit, zapalenie wrzodziejące okrężnicy, piodermię zgorzelinową, chorobę Crohna, zespół nadwrażliwości jelita grubego, kurczową dystonię, przewlekły ból, ostry ból, celiakię, zapalenie błony śluzowej zbiornika jelitowego, zwężenie naczyń, lęk, zaburzenie z paniką, depresję, zaburzenie dwubiegunowe, autyzm, zaburzenia snu, zaburzenie związane ze zmianą strefy czasowej, stwardnienie zanikowe boczne (SZB), dysfunkcję poznawczą, nadciśnienie, bulimię, anoreksję, otyłość, arytmię serca, nadmierne wydzielanie soku żołądkowego, wrzody, barwiaka chromochłonnego, postępujące porażenie mózgowe, uzależnienia i nałogi związane z substancjami chemicznymi, uzależnienia lub nałogi związane z nikotyną i/lub produktami tytoniowymi, alkoholem, benzodiazepinami, barbituranami, opioidami lub kokainą, ból głowy, udar, urazowe uszkodzenie mózgu (TBI), zaburzenia obsesyjno-kompulsywne (OCD), psychozę, pląsawicę Huntingtona, późną dyskinezę, hiperkinezę, dysleksję, schizofrenię, otępienie po wielu zawałach, osłabienie zdolności poznawczych związane z wiekiem, epilepsję, w tym ataki małe napadów padaczkowych, otępienie starcze typu Alzheimera (AD), chorobę Parkinsona (PD), zespół nadwrażliwości ruchowej z deficytem uwagi (ADHD) i zespół Tourette'a u ssaka.
Wynalazek dotyczy również związków pośrednich ogólnym wzorze
w którym R2 i R3 mają znaczenie podane powyż ej; a P' oznacza COO(C1-C6)alkil.
Związki o wzorze (I') są przydatnymi związkami pośrednimi w syntezie związków o wzorze I.
Jeśli nie podano inaczej, stosowane tu określenie „atom chlorowca obejmuje atomy fluoru, chloru, bromu i jodu.
Jeśli nie podano inaczej, stosowane tu określenie „alkil obejmuje alkil prosty, rozgałęziony lub cykliczny i może obejmować proste i cykliczne grupy alkilowe, jak również grupy rozgałęzione i cykliczne.
Stosowane tu określenie „alkoksyl oznacza „alkilo-O-, gdzie „alkil ma wyżej podane znaczenie.
Stosowane tu określenie „alkilen oznacza rodnik alkilowy o dwóch dostępnych miejscach wiązania (np. -alkil-), przy czym „alkil ma wyżej podane znaczenie.
Jeśli nie podano inaczej, stosowane tu określenie „jeden lub większa liczba podstawników oznacza od jednego do maksymalnej liczby możliwych podstawników w oparciu o liczbę dostępnych miejsc wiązania.
Stosowane tu określenie „leczenie dotyczy cofania objawów, łagodzenia, hamowania postępującej choroby lub zapobiegania zaburzeniu lub stanowi do którego takie określenia stosuje się, albo jednego lub większej liczby objawów takiego stanu lub zaburzenia. Stosowane tu określenie „leczenie dotyczy działania leczniczego, jako „leczenie ma znaczenie bezpośrednio podane wyżej.
Związki o wzorze I mogą mieć centra optyczne, a zatem mogą występować w różnych konfiguracjach enancjomerycznych. Wynalazek obejmuje wszelkie enancjomery, diastereoizomery i inne stereoizomery takich związków o wzorze I, jak również ich mieszaniny racemiczne i inne mieszaniny.
Niniejszy wynalazek dotyczy również wszelkich radioznakowanych postaci tych związków o wzorze I. Korzystnymi radioznakowanymi zwi ą zkami o wzorze I są te, w których radioznakowane
11 13 18 123 125 atomy są wybrane z grupy obejmującej 3H, 11C, 13C, 18F, 123I i 125I. Takie radioznakowane związki są użyteczne w badaniach i zestawach diagnostycznych w badaniach farmakokinetyki metabolizmu i w próbach wiązania zarówno u zwierząt, jak i u ludzi.
PL 209 404 B1
Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych związków o wzorze I z kwasami są sole kwasu chlorowodorowego, kwasu p-toluenosulfonowego, kwasu fumarowego, kwasu cytrynowego, kwasu bursztynowego, kwasu salicylowego, kwasu szczawiowego, kwasu bromowodorowego, kwasu fosforowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu winowego, kwasu jabłkowego, kwasu di-p-toluoilowinowego i kwasu migdałowego.
Z wyją tkiem przypadków, gdzie podano inaczej, R1 - R5 oraz strukturalny wzór I na schematach reakcji i w dalszej części opisu mają wyżej podane znaczenie.
PL 209 404 B1
PL 209 404 B1
PL 209 404 B1
PL 209 404 B1
PL 209 404 B1
Schematy 1-7 ilustrują sposoby wytwarzania związków o wzorze I jak również analogów tych związków.
Zgodnie ze schematem 1, związek wyjściowy o wzorze III poddaje się reakcji z bezwodnikiem trifluorooctowym w obecności pirydyny, z wytworzeniem związku o wzorze IV. Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w chlorku metylenu w temperaturze od około 0°C do około temperatury pokojowej.
Związek o wzorze IV następnie przeprowadza się w pochodną dinitrową o wzorze IIA w następujący sposób. Związek o wzorze IV dodaje się do mieszaniny 4 lub większej liczby równoważników kwasu trifluorometanosulfonowego (CF3SO2OH) i 2-3 równoważników kwasu azotowego, w chlorowanym rozpuszczalniku węglowodorowym, takim jak chloroform, dichloroetan (DCE) lub chlorek metylenu. Otrzymaną mieszaninę pozostawia się do przereagowania w ciągu około 5-24 godzin. Obie wyżej opisane reakcje na ogół prowadzi się w temperaturze od około -78°C do około 0°C przez około 2 godziny, a następnie mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej przez pozostały okres czasu.
W wyniku redukcji związku o wzorze IIA sposobami dobrze znanymi fachowcom otrzymuje się związek o wzorze IIB. Redukcję tę można prowadzić np. z użyciem wodoru i katalizatora palladowego, takiego jak wodorotlenek palladu, przy czym reakcję prowadzi się w metanolu w temperaturze zbliżonej do pokojowej.
Zgodnie ze schematem 2, związek o wzorze IIA przeprowadza się w odpowiedni związek, przy czym grupę trifluoroacetylową zastępuje się zabezpieczającą grupą t-Boc (VIA) drogą reakcji najpierw z wodorotlenkiem lub węglanem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych (albo amonu), a następnie reakcji wyodrę bnionego produktu poprzedniej reakcji z diwę glanem di-t-butylu. Reakcję z wodorotlenkiem lub wę glanem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych (albo amonu) na ogół prowadzi się w wodnym roztworze alkoholu, dioksanu lub tetrahydrofuranu (THF), w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do około 70°C, korzystnie w około 70°C, przez około 1-24 godziny. Reakcję wyodrębnionej, niezabezpieczonej aminy lub soli addycyjnej takiej aminy z kwasem, otrzymanej w powyższej reakcji, z diwęglanem di-t-butylu korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak THF, dioksan lub chlorek metylenu, w temperaturze od około 0°C do zbliżonej do temperatury pokojowej. Reakcję tę ewentualnie można prowadzić w obecności zasady. Gdy reagentem jest sól aminy, to wówczas korzystnie stosuje się zasadę. Otrzymany związek o wzorze VIA można przeprowadzić w odpowiednią pochodną diaminową o wzorze VIB z użyciem procedury opisanej powyżej dla przeprowadzenia związku dinitrowego o wzorze IIA w odpowiedni związek diaminowy o wzorze IIB.
Przemianę związku o wzorze VIB w żądany związek o wzorze VII można osiągnąć drogą reakcji związku o wzorze VIB ze związkiem o wzorze
w którym R4 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1-7 atomami fluoru, arylo-(C0-C3)alkil, gdzie aryl jest wybrany z grupy obejmującej fenyl i naftyl, lub heteroaryl-(C0-C3)alkil, gdzie heteroaryl jest wybrany z grupy obejmującej 5- do 7-członowy pierścień aromatyczny zawierający 1-4 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atomy tlenu, azotu i siarki, przy czym każdy z powyższych aryli i heteroaryli może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników, korzystnie 0-2 podstawnikami, niezależnie wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1-7 atomami fluoru, (C1-C6)alkoksyl ewentualnie podstawiony 1-7 atomami fluoru i grupę cyjanową . Korzystnym rozpuszczalnikiem w przypadku tej reakcji jest mieszanina 10:1 etanolu:kwasu octowego. Temperatura reakcji wynosi około 40-100°C, korzystnie około 60°C. Do innych odpowiednich rozpuszczalników należą kwas octowy, etanol i izopropanol.
Alternatywne sposoby wytwarzania związków o wzorze VIB i związku o wzorze VIB opisali Segelstein i in. Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1897.
Po usunięciu zabezpieczającej grupy t-Boc ze związku o wzorze VII otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze IA. Grupę zabezpieczającą można usunąć sposobami dobrze znanymi fachowcom.
Przykładowo związek o wzorze VII można poddać działaniu bezwodnego kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas metanosulfonowy lub kwas trifluorooctowy, korzystnie
PL 209 404 B1 kwas chlorowodorowy w octanie etylu, w temperaturze około 0-100°C, korzystnie od zbliżonej do temperatury pokojowej do około 70°C, przez około 1-24 godzin.
Związek o wzorze VII można przeprowadzić w odpowiedni związek o wzorze IB drogą reakcji ze związkiem o wzorze R5Z, w którym R5 ma takie znaczenie jak R4 określony powyżej, a Z oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca lub ugrupowanie sulfonianu (np. atom chloru, atom bromu, ugrupowanie mesylanu lub tosylanu), w obecności zasady, takiej jak wodorek, wodorotlenek lub węglan metalu alkalicznego, korzystnie wodorotlenek potasu, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak woda, dimetylosulfotlenek (DMSO), THF lub DMF, korzystnie mieszanina DMSO i wody, a następnie usunięcia grupy zabezpieczającej jak opisano powyżej. Reakcję ze związkiem R5Z zazwyczaj prowadzi się w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do około 100°C, korzystnie w okoł o 50°C, przez okoł o 5 godzin.
Schemat 3 ilustruje alternatywny sposób wytwarzania związku o wzorze IB ze związku o wzorze 5
VIA. Ten sposób jest korzystnym sposobem wytwarzania związków o wzorze IB, w którym R5 oznacza dużą grupę, taką jak grupa zawierająca aryl, względnie gdy R5 nie może być przyłączony, jak zilustrowano na schemacie 2, drogą alkilowania lub sposobami podstawienia arylem. Zgodnie ze schematem 3, związek o wzorze VIA poddaje się reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze R5NH2 w polarnym rozpuszczalniku, takim jak THF, DMF lub DMSO, korzystnie THF, w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do około 100°C, korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, przez około 4-18 godzin. Otrzymany związek o wzorze XXIII następnie przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze XXIV drogą redukcji grupy nitrowej do grupy aminowej, sposobami dobrze znanymi fachowcom. Do takich sposobów należą powyższe sposoby przeprowadzania związków o wzorze IIA w związek o wzorze IIB zgodnie ze schematem 1, dokładniej opisane w przykładach eksperymentalnych 6B i 12B. Następnie można przeprowadzić reakcję zamknięcia pierścienia imidazolu z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze XXV drogą reakcji związku o wzorze XXIV otrzymanego w powyższej reakcji ze związkiem o wzorze
w którym R4 ma wyż ej podane znaczenie, jak opisano wyż ej w odniesieniu do przeprowadzenia związków o wzorze VIB w związki o wzorze VII.
W wyniku usunię cia grupy zabezpieczają cej ze zwią zku o wzorze XXV otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze IB. Reakcję tę można przeprowadzić sposobami dobrze znanymi fachowcom, np. jak wyżej opisano w odniesieniu do wytwarzania związków o wzorze IA z odpowiednich związków o wzorze VII.
Schemat 4 ilustruje sposób wytwarzania związków o wzorze IC, w którym R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie. Zgodnie ze schematem 4, związek o wzorze VIB poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze
(addukt reakcji addycji wodorosiarczynu sodu do etanodionu) w wodzie lub innym polarnym rozpuszczalniku, takim jak THF, DMF lub DMSO, korzystnie w mieszaninie wody i rozpuszczalnika mieszającego się z wodą, takiego jak THF, przez około 1-4 godziny. Temperatura reakcji wynosi około 40-100°C, a korzystnie jest zbliż ona do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Alternatywnie związek o wzorze VIB można poddać reakcji ze związkiem o wzorze
PL 209 404 B1 (reakcja podwójnej kondensacji) w polarnym rozpuszczalniku, takim jak THF, woda lub kwas octowy, korzystnie mieszanina wody i THF. Tę reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturze około 40-100°C, korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, przez około 2-4 godzin.
Następnie można wytworzyć żądaną chinoksalinę o wzorze IC drogą odbezpieczenia związku otrzymanego w poprzednich reakcjach, albo z zastosowaniem sposobu opisanego powyżej w odniesieniu do przeprowadzania związku o wzorze VII w jeden ze związków o wzorze IA.
Schemat 5 ilustruje sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 i R3 razem z pierścieniem benzenowym, do którego są przyłączone, tworzą pierścieniowy układ benzoksazolu. Taki związek, w którym R1 oznacza atom wodoru, przedstawiono na schemacie 5 wzorem IE. Zgodnie ze schematem 5, związek o wzorze XXII, w którym Y oznacza grupę nitrową, atom chlorowca, ugrupowanie trifluorometanosulfonianu lub soli diazoniowej, poddaje się reakcji z octanem potasu lub innym karboksylanem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych w rozpuszczalniku, takim jak dimetylosulfotlenek (DMSO), DMF lub acetonitryl, korzystnie DMSO. Tę reakcję zazwyczaj prowadzi się przez około 12-24 godzin. Odpowiednia temperatura reakcji wynosi około 70-140°C. Korzystna jest temperatura około 100°C.
W wyniku wyżej opisanej reakcji otrzymuje się związek o wzorze VIII, który można następnie przeprowadzić w żądany związek o wzorze IE z zastosowaniem następującej procedury. Najpierw związek o wzorze VIII redukuje się drogą reakcji z wodorem w obecności katalizatora palladowego lub platynowego, takiego jak wodorotlenek palladu, w metanolu w temperaturze około 0-70°C, korzystnie w temperaturze zbliż onej do pokojowej, z wytworzeniem odpowiedniej pochodnej aminowej. Produkt tej reakcji poddaje się następnie działaniu chlorku kwasowego o wzorze R4COCl lub bezwodnika kwasowego o wzorze (R4CO)2O, w których R4 oznacza (C1-C6)alkil, albo związku o wzorze R4C(OC2H5)3, w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dekalina, chlorobenzen lub ksyleny. Korzystna jest mieszanina ksylenów. Tę reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturze około 120-150°C, korzystnie około 140°C. Gdy jako reagent stosuje się związek R4COCl, to wówczas korzystnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się stechiometrycznej ilości trietyloaminy (TEA) lub innej trzeciorzędowej aminy organicznej jako zasady i katalitycznej ilości kwasu pirydynio-p-toluenosulfonowego lub p-toluenosulfonianu pirydyniowego (PPT). Gdy jako reagent stosuje się związek R4C(OC2H5)3, to wówczas korzystnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się katalitycznej ilości PPT.
Po usunięciu grupy trifluoroacetylowej zabezpieczającej atom azotu otrzymuje się żądany związek o wzorze IE. Reakcję tę można przeprowadzić z zastosowaniem sposobów dobrze znanych fachowcom, np. poddając reakcji zabezpieczony związek z niższym alkanolem i wodnym roztworem wodorotlenku lub węglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych (albo amonu), wodnym roztworem węglanu sodu, w temperaturze około 50-100°C, korzystnie w około 70°C, przez około 2-6 godzin.
Schemat 6 ilustruje wytwarzanie związków o wzorze I, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 i R3 razem z pierścieniem benzenowym, do którego są przyłączone, tworzą pierścieniowy układ benzotiazolu. Zgodnie ze schematem 6, związek o wzorze III poddaje się reakcji z bezwodnikiem trifluorooctowym z wytworzeniem odpowiedniego związku, w którym atom azotu w pierścieniu jest zabezpieczony grupą trifluoroacetylową, po czym otrzymany związek z zabezpieczonym atomem azotu poddaje się reakcji z dwoma równoważnikami bezwodnika trifluorometanosulfonowego i jednym równoważnikiem kwasu azotowego z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze IX, w którym występuje jeden podstawnik nitrowy w pierścieniu benzenowym. Reakcję z kwasem trifluorooctowym zazwyczaj prowadzi się w obecności pirydyny. Obie powyższe reakcje zazwyczaj prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak chlorowany rozpuszczalnik węglowodorowy, korzystnie chlorek metylenu, w temperaturze od około 0°C do zbliżonej do temperatury pokojowej, korzystnie około 0°C do zbliżonej do temperatury pokojowej.
Powyższe przemiany można także przeprowadzić z zastosowaniem innych sposobów nitrowania znanych fachowcom.
Redukcję grupy nitrowej do grupy aminowej można przeprowadzić sposobem opisanym powyżej i otrzymać związek o wzorze IX'.
Związek o wzorze IX' następnie poddaje się reakcji z halogenkiem lub bezwodnikiem kwasu karboksylowego o wzorze R4COX lub (R4CO)2O, w którym X oznacza atom chlorowca, a R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil, oraz pirydyną, TEA lub inną aminą trzeciorzędową jako zasadą, z wytworzeniem związku o wzorze X, który można następnie przeprowadzić w żądany związek o wzorze XI drogą reakcji z odczynnikiem Lawessona przedstawionym poniżej.
PL 209 404 B1
Reakcję ze związkiem R4OX, w którym X oznacza atom chlorowca, lub związkiem (R4CO)2O zazwyczaj prowadzi się w temperaturze od około 0°C do zbliżonej do temperatury pokojowej, korzystnie w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Reakcję z odczynnikiem Lawessona na ogół prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak benzen lub toluen, korzystnie toluen, w temperaturze od zbliż onej do temperatury pokojowej do zbliż onej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin, korzystnie zbliżonej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Reakcję zamknięcia pierścienia benzotiazolu i odbezpieczenia atomu azotu z wytworzeniem żądanego związku o wzorze IF można przeprowadzić poddając reakcji związek o wzorze XI z żelazicyjankiem potasu i wodorotlenkiem sodu w mieszaninie wody i metanolu (NaOH/H2O/CH3OH), w temperaturze około 50-70°C, korzystnie w około 60°C, przez około 1,5 godziny.
Schemat 7 ilustruje sposób wytwarzania związku o wzorze III, który stosuje się jako związek wyjściowy w sposobie przedstawionym na schemacie 1, czyli związku o wzorze IG, w którym R2 i R3 tworzą pierścień (oznaczony jako „A na schemacie) określony powyżej w definicji związku o wzorze I. Zgodnie ze schematem 7, związek o wzorze XII, w którym X1 i X2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atomy chloru, fluoru, bromu i jodu, ale w którym co najmniej jeden X1 i X2 oznacza Br- lub I-, poddaje się reakcji z cyklopentadienem, w obecności metalicznego magnezu, w THF, dioksanie lub innych rozpuszczalnikach eterowych, w temperaturze około 40-100°C, korzystnie w temperaturze zbliżonej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem związku o wzorze XIII. W wyniku reakcji otrzymanego związku o wzorze XIII z N-tlenkiem N-metylomorfoliny (NMO) i tetratlenkiem osmu w acetonie, w temperaturze zbliż onej do pokojowej, otrzymuje si ę odpowiedni związek o wzorze XIIIA.
Związek o wzorze XIIIA następnie przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze XIV, w następujący sposób. Najpierw związek o wzorze XIIIA poddaje się reakcji z nadjodanem sodu w mieszaninie chlorowanego wę glowodoru, korzystnie dichloroetanu (DCE), i wody, albo z u ż yciem tetraoctanu ołowiu w chlorowanym rozpuszczalniku węglowodorowym, w temperaturze od około 0°C do zbliżonej do temperatury pokojowej, z wytworzeniem dialdehydu lub glikalowego związku pośredniego. Produkt tej reakcji następnie poddaje się reakcji z benzyloaminą i triacetoksyborowodorkiem sodu w chlorowanym rozpuszczalniku węglowodorowym, w temperaturze od około 0°C do zbliżonej do temperatury pokojowej, korzystnie zbliżonej do temperatury pokojowej, z wytworzeniem żądanego związku o wzorze XIV. Po usunięciu grupy benzylowej ze związku o wzorze XIV otrzymuje się związek o wzorze III (gdy pierścień A nie występuje) albo IG (gdy pierścień A jest obecny). Można to zrealizować sposobami dobrze znanymi fachowcom, np. ewentualnie poddając reakcji wolną zasadę z jednym równoważnikiem kwasu, np. kwasu chlorowodorowego (z wytworzeniem odpowiedniej soli addycyjnej z kwasem), a nastę pnie z wodorem i wodorotlenkiem palladu w metanolu w temperaturze zbliż onej do pokojowej.
W opisanym powyżej etapie redukcyjnego aminowania i całym opisie można również stosować zamienniki benzyloaminy, takie jak amoniak, hydroksyloamina, alkoksyaminy, metyloamina, alliloamina i podstawione benzyloaminy (np. difenylometyloamina oraz 2- i 4-alkoksy-podstawione benzyloaminy). Można je stosować w postaci wolnych zasad albo w postaci ich soli, korzystnie octanów, a następnie można usuwać z uż yciem sposobów opisanych dla każdego przypadku przez T. W. Greene i G. M. Wuts. „Protective Groups in Organic Syntesis, 1991, John Wiley & Sons, New York, NY.
Procedurę ze schematu 7 można również stosować do wytwarzania związków o wzorze I, w którym R2 i R3 nie tworzą pierścienia i oba nie oznaczają atomów wodoru, przez zastąpienie związku wyjściowego o wzorze XII odpowiednim związkiem o wzorze
PL 209 404 B1
Do innych odpowiednich grup zabezpieczających grupę aminową, które można stosować alternatywnie w procedurach opisanych w tym opisie, należą -COCF3, -COCCI3 -COOCH2CCI3, -COO(C1-C6)alkil i -COOCH2C6H5. Te grupy są trwałe w opisanych warunkach i można je usuwać z zastosowaniem sposobów opisanych dla każdego przypadku w „Protective Groups in Organic Chemistry Greene, patrz wyżej.
W każ dej z opisanych wyż ej reakcji lub przedstawionych na powyż szych schematach 1-7, ciś nienie nie jest istotne, jeśli nie podano inaczej. Na ogół dopuszczalne ciśnienie wynosi około 50-500 kPa, korzystne ze względu na dogodność jest ciśnienie otoczenia, to jest około 100 kPa.
Związki o wzorze I ich farmaceutycznie dopuszczalne sole (w opisie „związki czynne) można podawać doustnie, przezskórnie (np. przez stosowanie plastrów), donosowo, podjęzykowo, doodbytniczo, pozajelitowo lub miejscowo. Korzystne jest podawanie przezskórne i doustne. Związki te najkorzystniej podaje się w dawkach około 0,25-1500 mg na dzień, korzystnie około 0,25-300 mg na dzień, w dawkach pojedynczych lub podzielonych, chociaż w razie koniecznoś ci moż na je podawać w innych dawkach w zależności od masy ciała i stanu leczonego pacjenta oraz wyboru określonej drogi podawania. Jednakże najbardziej pożądany poziom dawkowania obejmuje zakres od około 0,01-10 mg na kg masy ciała na dzień. Tym niemniej można podawać inne dawki w zależności od wagi i stanu leczonych osób oraz ich indywidualnych odpowiedzi na ten lek, jak również od rodzaju wybranego preparatu farmaceutycznego oraz okresu czasu i przerw w trakcie podawania leku. W niektórych przypadkach poziomy dawkowania poniżej dolnej granicy wyżej przedstawionego zakresu mogą być bardziej niż odpowiednie, podczas gdy w innych przypadkach można stosować jeszcze większe dawki bez powodowania jakichkolwiek szkodliwych działań ubocznych pod warunkiem, że takie większe dawki są najpierw podzielone na kilka mniejszych dawek do podawania przez cały dzień.
Związki czynne można podawać same lub w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami dowolną drogą z kilku wskazanych powyżej. Konkretniej związki czynne można stosować w wielu różnych postaciach dawkowanych, np. można je łączyć z różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi obojętnymi nośnikami w postać tabletek, kapsułek, plastrów na skórę, pastylek, kołaczyków, twardych cukierków, proszków, aerozoli, kremów, balsamów, czopków, galaretek, żeli, past, płynów, maści, wodnych zawiesin, roztworów do iniekcji, eliksirów, syropów, itp. Do takich nośników należą stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, jałowe ośrodki wodne i różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Ponadto doustne środki farmaceutyczne można odpowiednio słodzić i/lub nadawać smak i zapach. Na ogół związki czynne występują w każdej postaci dawkowanej w stężeniu około 5,0-70% wagowych.
W celu podawania doustnego moż na stosować tabletki zawierają ce róż ne zaróbki, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan diwapniowy i glicyna, wraz z różnymi środkami rozsadzającymi, takimi jak skrobia (korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa), kwas alginowy i niektóre złożone krzemiany, razem z środkami wiążącymi stosowanymi do granulowania, takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska. Dodatkowo dla celów tabletkowania można stosować środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk. Stałe kompozycje podobnego rodzaju można również stosować jako wypełniacze kapsułek żelatynowych; tak więc do korzystnych odpowiednich substancji należą również laktoza czyli cukier mleczny oraz glikole polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej. Gdy do podawania doustnego są pożądane zawiesiny wodne i/lub eliksiry, substancję czynną można łączyć z różnymi środkami słodzącymi lub smakowo-zapachowymi, środkami barwiącymi i, w razie potrzeby, środkami emulgującymi i/lub suspendującymi, razem z takimi rozcieńczalnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne ich kombinacje.
Do podawania pozajelitowego można stosować roztwór substancji czynnej w oleju sezamowym lub oleju arachidowym albo w wodnym roztworze glikolu propylenowego. Roztwory wodne należy odpowiednio buforować (korzystne pH powyżej 8), jeśli zachodzi taka potrzeba, a ciekły rozcieńczalnik
PL 209 404 B1 doprowadzić najpierw do stanu izotoniczności. Te roztwory wodne są odpowiednie dla celów iniekcji dożylnych. Roztwory olejowe są odpowiednie dla celów iniekcji dostawowych, domięśniowych i podskórnych. Wszystkie takie roztwory moż na ł atwo wytworzyć w warunkach jał owych z zastosowaniem znanych technik farmaceutycznych dobrze znanych fachowcom.
Możliwe jest również podawanie związków czynnych miejscowo i można je stosować jako kremy, plastry, galaretki, żele, pasty, maści itp., zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną.
Związki o wzorze (I) można również stosować w połączeniu z lekiem przeciwdepresyjnym, takim jak np. tricykliczny lek antydepresyjny lub lekiem przeciwdepresyjnym hamującym ponowny wychwyt serotoniny (SRI), w celu leczenia zarówno osłabienia zdolności poznawczych, jak i depresji związanej z AD, PD, udarem, pląsawicą Huntingtona lub uszkodzeniem urazowym mózgu (TBI); w połączeniu z agonistami muskarynowymi w celu stymulacji zarówno receptorów muskarynowych, jak i nikotynowych ośrodkowego układu nerwowego do leczenia, np. ALS, dysfunkcji poznawczej, osłabienia zdolności poznawczych związanego z wiekiem, AD, PD, udaru, pląsawicy Huntingtona i TBI; w połączeniu z czynnikami neurotroficznymi, takimi jak NGF w celu zmaksymalizowania dzia ł ania cholinergicznego do leczenia, np. ALS, dysfunkcji poznawczej, osłabienia zdolności poznawczych związanego z wiekiem, AD, PD, udaru, pląsawicy Huntingtona i TBI; albo w połączeniu ze środkami spowalniającymi lub hamującymi AD, takimi jak środki wzmacniające funkcje poznawcze, inhibitory tworzenia się złogów amyloidowych, inhibitory sekretazy, inhibitory kinazy tau, środki przeciw zapaleniu neuronów i terapia środkami podobnymi do estrogenów.
Test biologiczny
Skuteczność działania związków czynnych w hamowaniu wiązania nikotyny do swoistych miejsc receptorowych określono z zastosowaniem następującej procedury, będącej modyfikacją sposobów według Lippiello P. M. i Fernandes K. G. (w The Binding of L-[3H]Nicotine To A Single Class of HighAffinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29, 448-54, (1986)) i Anderson D. J. i Arneric S. P. (w Nicotinte Receptor Binding of 3H-Cystisine. 3H-Nicotine and 3H-Metylcarmbamylcholine In Rat Brain. European J. Pharm., 253. 261-67 (1994)).
Procedura
Samce szczura Sprague-Dawley (200-300 g) pochodzące z hodowli Charles River pogrupowano w wiszących nierdzewnych stalowych drucianych klatkach i utrzymywano w cyklu 12 godzin dnia/nocy (okres dnia 7,00-19,00). Szczury otrzymywały standardowe jedzenie dla szczurów Purina Rat Chow i wodę w dowolnej ilości.
Szczury uśmiercono przez dekapitację. Usunięto mózgi bezpośrednio po dekapitacji. Błony wypreparowano z tkanki mózgowej według sposobów Lippiello i Fernandez (Molec Pharmacol, 29, 448-454, (1986) z pewnymi modyfikacjami. Całe mózgi usunięto, przemyto lodowato chłodnym buforem i homogenizowano w 0° w 10 objętościach buforu (wag./obj.) z użyciem Brinkmann Polytron™, nastawa 6, przez 30 sekund. Bufor zawierał 50 mM Tris HCl z pH 7,5 w temperaturze pokojowej. Homogenizat poddano sedymentacji drogą odwirowania (10 minut; 50000 x g; 0 do 4°C). Supernatant wylano, a błony łagodnie ponownie przeprowadzono w zawiesinę w Polytron i ponownie odwirowano (10 minut; 50000 x g; 0 do 4°C). Po drugim odwirowaniu błony ponownie przeprowadzono w zawiesinę w buforze testowym w stężeniu 1,0 g/100 ml. Skład standardowego buforu testowego: 50 mM Tris HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, pH 7,4 w temperaturze pokojowej.
Rutynowe próby prowadzono w probówkach ze szkła borokrzemianowego. Zazwyczaj mieszanina do oznaczenia zawiera 0,9 mg białka błony w końcowej objętości do inkubacji 1,0 ml. Przygotowano trzy zestawy probówek, przy czym probówki w każdym zestawie zawierały 50 μΐ odpowiedniej zaróbki, roztwór do ślepej próby lub roztwór badanego związku. Do każdej probówki dodano 200 μl
[3H]-nikotyny w buforze testowym, a następnie 750 μl zawiesiny błony. Końcowe stężenie nikotyny w każdej probówce wynosiło 0,9 nM. Końcowe stężenie cytyzyny w roztworze do ślepej próby wynosiło 1 μM. Zaróbkę stanowiła woda dejonizowana zawierająca 30 μl 1N kwasu octowego na 50 ml wody. Badane związki i cytyzynę rozpuszczono w zaróbce. Próbki poddano worteksowaniu po dodaniu zawiesiny błony do probówki. Próbki poddano inkubacji w 0 do 4°C w łaźni z lodem z wytrząsaniem. Inkubację zakończono drogą szybkiego przesączenia pod próżnią przez sączki z włókna szklanego Whatman GF/B™ z użyciem wielostanowiskowego zbierania komórek Brandel™. Następnie po wstępnym przesączeniu badanej mieszaniny filtry przemyto 2-krotnie lodowato chłodnym buforem testowym (po 5 ml za każdym razem). Przesącze umieszczono następnie w fiolkach do zliczania i intensywnie wymieszano z 20 ml Ready Safe™ (Beckman) przed ilościowym oznaczeniem radioakPL 209 404 B1 tywności. Próbki badano w cieczowym liczniku scyntylacyjnym LKB Wallach Rackbeta™ przy 40-50% skuteczności. Wszystkie oznaczenia powtórzono trzykrotnie.
Obliczenia
Swoiste wiązanie (C) do błony stanowi różnicę pomiędzy całkowitym wiązaniem w próbkach zawierających tylko zaróbkę i błonę (A) a nieswoistym wiązaniem w próbkach zawierających błonę i cytyzynę (B), to jest
Swoiste wiązanie = (C) = (A) - (B).
Swoiste wiązanie w obecności badanego związku (E) stanowi różnicę pomiędzy całkowitym wiązaniem w obecności badanego związku (D) i nieswoistym wiązaniem (B), to jest (E) = (D) - (B).
% Hamowanie = (1-((E)/(C)) x 100.
Związki według wynalazku, które testowano w powyższych próbach, wykazały wartości IC50 poniżej 10 μΜ.
Poniższe przykłady doświadczalne ilustrują wynalazek.
P r z y k ł a d 1 (referencyjny)
10-Azatricyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien
A) 1,4-Dihydro-1,4-metanonaftalen (Związek ten otrzymano w oparciu o całość lub część publikacji a) Wittig G.; Knauss E. Chem. Ber. 1958, 91, 895 b) Muir D. J.; Stothers J. B. Can. J. Chem. 1993, 71, 1290).
W wysuszonej 2-litrowej trójszyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w 250 ml wkraplacz bez wyrównywania ciśnienia z nasadką umożliwiającą przepływ azotu (N2), mieszadło mechaniczne i wydajną chłodnicę wyposażoną w nasadkę umożliwiającą przepływ N2 wiórki magnezowe (36,5 g, 1,5 M) mieszano w bezwodnym THF (250 ml). Zawartość kolby mieszano i ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin z użyciem usuwalnego płaszcza grzejnego. Do kolby dodano 2-fluorobromobenzenu (2 g), a następnie 1 ml 3N bromku etylomagnezu (Et-MgBr w THF). Do wkraplacza wprowadzono mieszaninę cyklopentadienu (94,4 g, 1,43 M, związek wytworzony sposobem opisanym w: Org. Syn. Col. tom V, 414-418) i bromofluorobenzenu (250 g, 1,43 M), który utrzymywano w 0°C w rozdzielaczu w łaźni lodowej i przeniesiono do wkraplacza poprzez rurkę. Małe porcje (około 1 ml) jednorodnej mieszaniny wprowadzano do mieszaniny reakcyjnej w celu zainicjowania reakcji (około 4x). Po około 15 minutach reakcję została zainicjowana (reakcja egzotermiczna i kondensacja pary), usunięto płaszcz grzejny i zawartość wkraplacza wkraplano z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę wrzenia w warunkach powrotu skroplin (1,5 godziny). Płaszcz grzejny ponownie zastosowano i utrzymywano temperaturę wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny (TLC 100% heksany Rf 0,67).
Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zadano H2O (500 ml) i ostrożnie dodano 1N HCl (200 ml, co spowodowało wywiązywanie się H2 wskutek obecności nieprzereagowanego Mg). Do tej mieszaniny dodano około 50 ml stężonego HCl w celu rozpuszczenia substancji stałych. Całkowity czas dodawania wynosił około 1 godziny. Dodano nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu (NaCl) (300 ml) i mieszaninę wyekstrahowano heksanami do momentu aż ekstrakt nie zawierał produktu reagującego z nadmanganianem potasu (KMnO4), (4 x około 250 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (250 ml), wysuszono nad wodorowęglanem sodu Na2SO4 i zatężono do uzyskania oleju (około 200 g). Produkt poddano destylacji w 78-83°C przy około 20 hPa, (15 mm Hg) (131 g, 64%). (Alternatywną obróbkę opisano na str. 419 Fieser and Fieser, tom, I, Reagents for Organic Syntesis, Wiley, NY., NY.; 1967).
B) 1,2,3,4-Tetrahydro-1,4-metanonaftaleno-2,3-diol (Poza sposobem obróbki i ilością użytego OsO4, w oparciu o VanRheenen V.; Cha D.Y.; Hartley W. M. Org. Syn. 1988, 6, 342).
W 2-litrowej trójszyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w nasadkę umożliwiającą przepływ N2, mieszadło mechaniczne umieszczono 1,4-dihydro-1,4-metanonaftalen (79,5 g, 560 mmoli) i mieszano go w acetonie (800 ml) i H2O (100 ml) oraz N-tlenku N-metylo-morfoliny (67,5 g, 576 mmoli). Do tej mieszaniny dodano tetratlenku osmu (OsO4) (15 ml 15% molowego roztworu t-BuOH, 1,48 mmola, 0,26% molowych) i mieszaninę reakcyjną intensywnie mieszano. Po 60 godzinach mieszaninę reakcyjną przesączono, a biały produkt przemyto acetonem i wysuszono na powietrzu (60,9 g). Roztwór macierzysty zatężono do oleistej substancji stałej: po roztarciu z acetonem, przesączeniu i przemyciu acetonem otrzymano produkt (27,4 g, całkowita ilość 88,3 g, 89%). (TLC 50% EtOAc/heksany Rf około 0,5). T.t. 176-177,5°C.
PL 209 404 B1
C) 10-Benzylo-10-azatricyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien (Związek ten otrzymano w oparciu o Abdel-Magid A. F.; Carson K. G.; Harris B. D.; Maryanoff C. A.; Shah R. D. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849; i Mazzocchi P. H.; Stahly B, C. J. Med. Chem. 1979, 22, 455).
1,2,3,4-Tetrahydro-1,4-metanonaftaleno-2,3-diol (40 g, 227,3 mmola) mieszano w H2O (1050 ml) i 1,2-dichloroetanie (DCE) (420 ml) w 2-litrowej kolbie okrągłodennej w atmosferze azotu w chłodnej łaźni wodnej (około 10°C). Do tego dodano nadjodanu sodu (NalO4) (51 g, 239 mmoli) i chlorku trietylobenzyloamoniowego (Et3BnNCl) (50 mg). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę (nieznaczna reakcja egzotermiczna na początku), po czym warstwy rozdzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano DCE (200 ml). Warstwę organiczną przemyto H2O (4 x 200 ml, lub aż do momentu, gdy nie zaobserwowano reakcji skrobi z jodem w wodnej cieczy z przemywania), a następnie wysuszono przez przepuszczenie przez wkład z bawełny. Do tego dodano benzyloaminy (25,5 g, 238,6 mmola) i mieszaninę mieszano przez 2 minuty, po czym od razu przeniesiono do triacetoksyborowodorku sodu NaHB(OAc)3/DCE (patrz poniżej) w ciągu 10 minut.
W oddzielnej 2-litrowej kolbie okrągłodennej, w atmosferze azotu, z użyciem mieszadła magnetycznego, mieszano NaHB(OAc)3 (154 g, 0,727 mmola) w DCE (800 ml) w 0°C (łaźnia lodowa). Do tego dodano powyższą mieszaninę w ciągu 10 minut, bez opóźnienia po zmieszaniu dialdehydu z aminą. Otrzymaną pomarańczową mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 30-60 minut.
Reakcję przerwano najpierw przez ostrożne dodanie nasyconego roztworu węglanu sodu (Na2CO3) (około 300 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę (pH 9). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano CH2CI2 (2 x 300 ml). Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodnym NaCl (200 ml), wysuszono przez przepuszczenie przez wkład z bawełny, a następnie odparowano do uzyskania czerwonego oleju. Ten olej rozpuszczono w minimalnej ilości Et2O i przesączono przez wkład z krzemionki (3x4 cali) tj. 7,62 x 10,16 cm z elucją 15% mieszaniną octan etylu (EtOAc)/heksany +1% 37% wodnego roztworu wodorotlenku amonu (NH4OH) dla usunięcia podstawowej barwy czerwonej. Po zatężeniu otrzymano jasno żółty olej (48,5 g, 194,8 mmola, 85,7%). (TLC 10% EtOAc/heksany Rf 0,75).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,16 (m, 7H), 6,89 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,80 (d, J=9,5 Hz, 2H), 2,42 (d, J=9,5 Hz, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,67 (d, J=10,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 250,3 [(M+1)+].
D) 10-Azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien (Alternatywna synteza, patrz; Mazzocchi P. H.; Stahly B. C. J. Med. Chem. 1979, 22, 455).
10-Benzylo-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien (70,65 g, 284 mmoli) mieszano w EtOAc (250 ml) i powoli zadano 3N HCl w EtOAc (1,03 równoważnika) z chłodzeniem (łaźnia wodna). Otrzymany osad odsączono i przemyto EtOAc. Substancję stałą rozpuszczono w MeOH (250 ml) w butelce Parra. Do tego dodano Pd(OH)2 (7 g 20% wag./C) i mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem H2 przy 344,7-275,8 kPa (50-40 funtów/cal2) przez 24 godziny lub aż do wykonania analizy metodą TLC. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkład z celitu i zatężono do uzyskania oleistej substancji stałej. Tę substancję poddano destylacji azeotropowej z metanolem (MeOH) (3x), a następnie roztarto z acetonem, poddano działaniu eteru etylowego (Et2O) dla wytrącenia produktu i przesączono. Po zatężeniu roztworu macierzystego i następnej obróbce otrzymano szarawą substancję stałą (48,95 g, 251 mmoli, 88%). (TLC 10% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,2).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,18 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,68 (d, J=12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 1,95 (d, J=11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 160,2 [(M+1)+].
P r z y k ł a d 2 (referencyjny)
Chlorowodorek 4-nitro-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trienu
A) 1-(10-Azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo)-2,2,2-trifluoroetanon
Chlorowodorek 10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7)3,5-trienu (12,4 g, 63,9 mmola) mieszano w CH2CI2 (200 ml). Mieszaninę tę ochłodzono (łaźnia lodowa) i poddano działaniu pirydyny (12,65 g, 160 mmoli), a następnie bezwodnika trifluorooctowego (TFAA) (16,8 g, 11,3 ml, 80 mmoli) z wkraplacza w ciągu 10 minut. Po około 3 godzinach roztwór wlano do 0,5N wodnego roztworu HCl (200 ml) i warstwy oddzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano CH2CI2 (3 x 50 ml) i połączone warstwy organiczne przemyto z 0,5N roztworem wodnym HCl (50 ml), H2O (2 x 50 ml) i nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (50 ml). Roztwór ten wysuszono przez przepuszczenie przez wkład z bawełny, a następnie rozcieńczono z użyciem około 3% EtOAc i przesączono przez 2-calowy (5,08 cm) wkład
PL 209 404 B1 z krzemionki z elucją około 3% mieszaniną EtOAc/CH2Cl2. Po zatężeniu otrzymano klarowny olej, który poddany krystalizacji i otrzymano białe igiełki (15,35 g, 60,2 mmola, 94%). (TLC 30% mieszaniną EtOAc/heksany Rf 0,53).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,18 (m, 4H), 4,29 (br d, J=12,6 Hz, 1H), 3,84 (br d, J=12,6 Hz, 1H), 3,51 (dd, J=12,6, 1,5 Hz, 1H), 3,21 (br s, 1H), 3,10 (br s, 1H), 3,10 (br d, J=12,6 Hz, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,92 (d, J=10,8 Hz, 1H). GCMS m/e 255 (M+). T.t. 67-68°C.
B) 1-(4-Nitro-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo)-2,2,2-trifluoroetanon (związek otrzymano w oparciu o sposób opisany przez Coon C. L.; Blucher W. G.; Hill M. E. J. Org. Chem. 1973, 25, 4243).
Do roztworu kwasu trifluorometanosulfonowego (2,4 ml, 13,7 mmola) w CH2CI2 (10 ml), mieszanego w 0°C powoli dodano kwasu azotowego (0,58 ml, 27,4 mmola) z wytworzeniem białego osadu. Po 10 minutach otrzymaną mieszaninę ochłodzono do -78°C i poddano działaniu 1-(10-azatricyklo[6,3,1,02,7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo)-2,2,2-trifluoroetanonu (3,5 g, 13,7 mmola) w CH2CI2 (15 ml) wkraplając z wkraplacza w ciągu 5 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 30 minut, a następnie ogrzano do 0°C w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano w trakcie intensywnego mieszania do lodu (100 g). Warstwy oddzielono i warstwę wodną wyekstrahowano CH2CI2 (3 x 30 ml). Warstwę organiczną połączono i przemyto z H2O (3 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (20 ml) i H2O (20 ml), a następnie wysuszono przez przepuszczenie przez wkład z bawełny i zatężono, w wyniku czego otrzymano pomarańczowy olej, który zestalił się po odstaniu (4,2 g). Drogą chromatografii otrzymano czysty produkt w postaci krystalicznej substancji stałej (3,2 g, 78%). (TLC 30% mieszanina EtOAc/heksany Rf 0,23).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,12 (br d, J=8,0 Hz, 1H), 8,08 (br s, 1H), 7,37 (br d, J=8,0 Hz, 1H), 4,38 (br d, J=12,6 Hz, 1H), 3,94 (br d, J=12,6 Hz, 1H), 3,59 (br d, J=12,6 Hz, 1H), 3,43-3,35 (m, 2H), 3,18 (br d, J=12,6 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,07 (d, J=10,8 Hz, 1H). GCMS m/e 300 (M+).
C) Chlorowodorek 4-nitro-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trienu
1-(4-Nitro-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-1-ylo)-2,2,2-trifluoroetanon (182 mg, 0,61 mmola) mieszano z Na2CO3 (160 mg, 1,21 mmola) w MeOH (3 ml) i H2O (1 ml) w 70°C przez 18 godzin. Mieszaninę zatężono, dodano wody i całość wyekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną wyekstrahowano z użyciem 1N roztworu wodnego HCl (3 x 20 ml) i warstwę kwasu przemyto CH2Cl2 (2 x 20 ml). Warstwę wodną zalkalizowano do pH około 10 z użyciem Na2CO3(substancja stała) i produkt wyekstrahowano CH2Cl2 (3 x 30 ml). Warstwę organiczną wysuszono przez przepuszczenie przez wkład z bawełny i zatężono do oleju. Olej ten rozpuszczono w MeOH i poddano działaniu z 1N HCl/MeOH, zatężono do substancji stałej, którą poddano rekrystalizacji z MeOH/Et2O i otrzymano produkt w postaci białej substancji stałej (73 mg, 50%). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2, (NH3) Rf 0,38).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (s, 1H), 8,18 (dd, J=8,0,2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,43 (br s, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,07 (dd, J= 13,0, 13,0 Hz, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,08 (d, J=11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 205,1 [(M+1)+] t.t. 265-270°C.
P r z y k ł a d 3 (referencyjny)
Chlorowodorek N1-[10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylo]acetamidu
A) 1-(4-Amino-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo)-2,2,2-trifluoroetanon
Uwodornianie 1-(4-nitro-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo)-2,2,2-trifluoroetanonu (2,0 g, 6,66 mmola) w atmosferze H2 275,8 kPa (40 funtów/cal2) i 10% Pd/C (200 mg) w MeOH prowadzono w ciągu 1,5 godziny. Po przesączeniu przez wkład z celitu i zatężeniu otrzymano żółty olej (1,7 g). (TLC 50% mieszanina EtOAc/heksany Rf 0,27).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,99 (m, 1H), 6,64 (br s, 1H), 6,57 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,17-3,07 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,90 (d, J=10,8 Hz, 1H). GCMS m/e 270 (M+).
B) N-(10-Trifluoroacetylo-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylo)acetamid
1-(4-Amino-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo]-2,2,2-trifluoroetanon (850 mg, 3,14 mmola) mieszano w CH2CI2 (5 ml) i poddano działaniu trietyloaminy (0,53 ml, 3,76 mmola) i chlorku acetylu (0,23 ml, 3,2 mmola), po czym mieszano przez 18 godzin. Drogą zwykłej obróbki Na-HCO3 otrzymano olej, który poddano chromatografii i otrzymano klarowny olej (850 mg, 87%). (50% mieszanina EtOAc/heksany Rf 0,28).
C) Chlorowodorek N1-(10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylo]acetamidu
N-(10-Trifluoroacetylo-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylo)acetamid (100 mg,
0,32 mmola) mieszano z Na2CO3 (70 mg, 0,64 mmola) w MeOH (10 ml) i H2O (2 ml) w 70°C przez godzin. Mieszaninę zatężono, dodano wody i całość wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną
PL 209 404 B1 wyekstrahowano z użyciem 1N roztworu wodnego HCl (3 x 20 ml) i warstwę kwasową przemyto EtOAc (2 x 20 ml). Warstwę wodną zalkalizowano do pH około 10 z użyciem NaHCO3 (substancja stała) i całość wyekstrahowano EtOAc (3 x 20 ml). Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono do oleju. Ten olej rozpuszczono w MeOH i poddano działaniu z 3N HCl/EtOAc (3 ml), zatężono i poddano rekrystalizacji z MeOH/Et2O, w wyniku czego otrzymano substancję stałą (40 mg, 50%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,98 (s, 1H), 9,02 (br m, NH), 7,65 (s, 1H), 7,55 (br s, NH), 7,38 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,33 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,96 (d, J=10,5 Hz, 1H). APCt MS m/e 217,2 [(M+1)+]. T.t. 225-230°C.
P r z y k ł a d 4
Chlorowodorek 6-metylo-5-tia-7,13-diazatetracyklo-[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraenu
A) N-(10-Trifluorotioacetylo-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]-dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylo)tioacetamidu
N-(10-Trifluoroacetylo-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylo)acetamid (850 mg, 2,72 mmola) i 2,4-bis(4-metoksyfenylo)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disiarczek (odczynnik Lawessona) (1,1 g, 2,72 mmola) połączono w toluenie (10 ml) i ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 1,5 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej przeprowadzono obróbkę z użyciem EtOAc/nasyconego wodnego roztworu NaHCO3. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4), przesączono, zatężono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano produkt (410 mg, 44%). (50% mieszanina EtOAc/heksany Rf 0,38).
B) Chlorowodorek 6-metylo-5-tia-7,13-diazatetracyklo-[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraenu
Powyższy olej, 2,2,2-trifluoro-N-(10-trifluorotioacetylo-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7), 3,5trien-4-ylo)-tioacetamid (360 mg, 1,05 mmola) rozpuszczono w MeOH (10 ml) i w 1N NaOH (5 ml) i dodano do heksacyjanożelazianu (III) potasu (K3Fe(CN)6) (1,72 g, 5,23 mmola) w H2O (10 ml). Tę mieszaninę ogrzano do 60°C w ciągu 1,5 godziny, ochłodzono, zatężono i poddano obróbce z użyciem mieszaniny EtOAc/H2O. Ten produkt mieszano w dioksanie (20 ml) i poddano działaniu H2O (50 ml) i Na2CO3 dla uzyskania pH 10. Do tego dodano diwę glanu di-t-butylu (436 mg, 2,0 mmole) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono, poddano działaniu H2O i ekstrakcji CH2Cl2. Produkt poddano chromatografii (krzemionka, 30% mieszanina EtOAc/heksany, Rf 0,41) i otrzymano olej (100 mg).
Na powyższy produkt podziałano 3N HCl/EtOAc (3 ml) i ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 15 minut, a następnie zatężono do substancji stałej, którą poddano destylacji azeotropowej z CH2CI2 (2x). Tę substancję stałą rozpuszczono w minimalnej ilości MeOH, po czym nasycono Et2O i mieszano. Po odsączeniu otrzymano biały krystaliczny proszek (40 mg, 14%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,46 (s, NH), 7,65 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (br m, NH), 3,36 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,06 (d, J=10,8 Hz, 1H), APCI MS m/e
231,1 [(M+1)+]. T.t. 183-184°C.
P r z y k ł a d 5 (referencyjny)
4,5-Dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien
A) 1-(4,5-Dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo)-2,2,2-trifluoroetanon (związek otrzymano w oparciu o sposób opisany w Coon C. L.; Blucher W. G.; Hill M. E. J. Org. Chem. 1973, 25, 4243. Dalsze podobne przykłady dinitrowania, patrz: Tanida H.; Ishitobi H.; Irie T.; Tsushima T., J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 4512).
Do roztworu kwasu trifluorometanosulfonowego (79,8 ml, 902,1 mmola) w CH2Cl2 (550 ml) w trakcie mieszania w 0°C, powoli dodano kwasu azotowego (19,1 ml, 450,9 mmola) z wytworzeniem białego osadu. Po 10 minutach 1-(10-azatricyklo [6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo)-2,2,2-trifluoroetanon (50 g, 196 mmoli) w CH2CI2 (300 ml) wkroplono z wkraplacza w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 2,5 godziny, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano w trakcie intensywnego mieszania do mieszaniny H2O (500 ml) i lodu (400 g). Warstwy oddzielono i warstwę wodną ponownie wyekstrahowano CH2CI2 (3 x 300 ml). Warstwę organiczną połączono i przemyto z H2O (3 x 3 00 ml). Połączone warstwy wodne poddano ponownie ekstrakcji CH2CI2 (2 x 100 ml). Warstwę organiczną połączono i przemyto nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (200 ml) i H2O (200 ml), po czym wysuszono przez przepuszczenie przez wkład z bawełny i zatężono do substancji stałych. Po roztarciu z EtOAc/heksanami otrzymano szarawą substancję stałą, którą odsączono i wysuszono (52 g, 151 mmole, 77%, roztwór macierzysty podPL 209 404 B1 dano chromatografii i otrzymano dodatkowo 4,0 g do całości 56,0 g (82,8%). (TLC 50% mieszanina EtOAc/heksany Rf 0,29).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 4,39 (br d, J=13,0 Hz, 1H), 3,98 (br d, J=13,0 Hz, 1H), 3,65 (d, J=13,0 Hz, 1H), 3,49 (br s, 1H), 3,44 (br s, 1H), 3,24 (br d, J=12,6 Hz, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,14 (d, J=11,5 Hz, 1H). GCMS m/e 345 (M+).
B) 4,5-Dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien
1-(4,5-Dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo)-2,2,2-trifluoroetanon (3,7 g, 10,7 mmola) i Na2CO3 (2,3 g, 21,4 mmola) połączono w MeOH (50 ml,) i H2O (20 ml), a następnie ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zatężono, podziałano H2O i wyekstrahowano CH2Cl2 (3 x 50 ml), po czym wysuszono przez przepuszczenie przez wkład z bawełny. Po zatężeniu pozostałość poddano chromatografii i otrzymano brązową substancję stałą (1,9 g, 71%). (TLC 5% mieszanina MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,36).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,69 (s, 2H), 3,17 (br s, 2H), 3,11 (d,J=12,6 Hz, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,07 (d, J=11,0 Hz, 1H). GCMS m/e 249 (M+).
P r z y k ł a d 6
Chlorowodorek 6-metylo-7-propylo-5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen
A) Ester t-butylowy kwasu 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trieno-10-karboksylowego
4,5-Dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien (1,9 g, 7,6 mmola) mieszano w 1,4-dioksanie (75 ml) i poddano działaniu nasyconego roztworu wodnego Na2CO3 (10 ml). Do tego dodano diwęglanu di-t-butylu (3,31 g, 15,2 mmola). Po mieszaniu przez 6 godzin na mieszaninę podziałano H2O (50 ml) i wyekstrahowano EtOAc (4 x 25 ml), wysuszono (Na2SO4), przesączono, zatężono i poddano chromatografii, w wyniku czego otrzymano produkt (1,9 g, 71%). (TLC 30% mieszanina EtO-Ac/heksany (NH3) Rf 0,58).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 7,77 (br s, 1H), 7,72 (br s, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,39 (br s, 1H), 3,27 (br s, 1H) , 3,25 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,02 (d, J=11,0 Hz, 1H).
B) Ester t-butylowy kwasu 4,5-diamino-10-azatricyklo-[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trieno-10-karboksylowego
Ester t-butylowy kwasu 4,5-dinitro-10-azatricyklo-[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trieno-10-karboksylowego (1,9 g, 5,44 mmola) uwodorniano w MeOH w atmosferze H2 310,3 kPa (45 funtów/cal2) w około 10% Pd/C (100 mg) przez 1,5 godziny, potem przesączono przez wkład z celitu i zatężono, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (1,57 g, 100%). (TLC 5% mieszanina MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,14).
C) Ester t-butylowy kwasu 6-metylo-5,7,13-triaza-tetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraeno-13-karboksylowego (Warunki, patrz; Segelstein B. E.; Chenard B. L.; Macor J. E.; Post R. J. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1897).
Ester t-butylowy kwasu 4,5-diamino-10-azatricyklo-[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trieno-10-karboksylowego (700 mg, 2,42 mmola) rozpuszczono w EtOH (10 ml) i kwasie octowym (HOAc) (1 ml) i podziałano cyjankiem 1-etoksyetylenomalonowym (329 mg, 2,42 mmola). Otrzymaną mieszaninę ogrzano do 60°C i mieszano 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zatężono, podziałano H2O i nasyconym roztworem wodnym Na2CO3 i wyekstrahowano EtOAc (3 x 50 ml), po czym wysuszono (Na2SO4). Po przesączeniu i zatężeniu pozostałość poddano chromatografii i otrzymano brązową substancję stałą (247 mg, 36%). (TLC 5% mieszanina MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,28).
D) Ester t-butylowy kwasu 6-metylo-7-propylo-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraeno-13-karboksylowego (Warunki, patrz; Pilarski B.; Liebigs Ann. Chem. 1983, 1078).
Ester t-butylowy kwasu 6-metylo-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraeno-13-karboksylowego (80 mg, 0,267 mmola) zmieszano z 50% roztworem wodnym NaOH (3 ml) i DMSO (1 ml), a nastę pnie podziałano 1-jodopropanem (0,03 ml, 0,321 mmola). Tę mieszaninę ogrzano do 40°C w ciągu 2 godzin, po czym ochłodzono, podziałano H2O i wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemyto H2O (3x), potem wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono do uzyskania oleju (90 mg, 0,253 mmola). (TLC 5% mieszanina MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,15).
E) Chlorowodorek 6-metylo-7-propylo-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen
PL 209 404 B1
Ester t-butylowy kwasu 6-metylo-7-propylo-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10)-3,5,8-tetraeno-13-karboksylowego (90 mg, 0,253 mmola) rozpuszczono w 3N HCl/EtOAc (5 ml) i ogrzano do 100°C w cią gu 0,5 godziny.
Mieszaninę ochłodzono, zatężono, przeprowadzono w zawiesinę w EtOAc i przesączono, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (25 mg, 34%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (s, NH), 7,91 (s, 1H), 7,83 (br m, NH), 7,74 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J=11,0 Hz, 1H) 1,85 (m, 2H), 0,97 (m, 3H). T.t. 147-150°C.
P r z y k ł a d 7
Chlorowodorek 5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraenu
A) Ester t-butylowy kwasu 5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraeno13-karboksylowego (Warunki, patrz; Segelstein B. E.; Chenard B. L.; Macor J. E.; Post R. J. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1897).
Ester t-butylowy kwasu 4,5-diamino-10-azatricyklo-[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trieno-10-karboksylowego (1,0 g, 3,45 mmola) rozpuszczono w EtOH (10 ml) i HOAc (1 ml) i podziałano cyjankiem etoksymetylenomalonowym (421 mg, 3,45 mmola). Otrzymaną mieszaninę ogrzano do 60°C i mieszano 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zatężono, podziałano H2O oraz nasyconym roztworem wodnym Na2CO3 i wyekstrahowano EtOAc (3 x 50 ml), a następnie wysuszono (Na2SO4). Po przesączeniu i zatężeniu pozostałość poddano chromatografii, w wyniku czego otrzymano brązową substancję stałą (580 mg, 56%). (TLC 5% mieszaniny MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,28).
B) Chlorowodorek 5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen
Ester t-butylowy kwasu 5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraeno-13-karboksylowego przeprowadzono w związek tytułowy sposobami opisanymi w przykładzie 6E.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8,95 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 3,45 (br s, 2H), 3,31 (d, J=12,5 Hz, 2H), 3,13 (d, J=12,5 Hz, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,99 (d, J=11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 200,1 [(M+1)+]. T.t. >250°C.
P r z y k ł a d 8
Chlorowodorek 7-metylo-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraenu
Z zastosowaniem sposobów opisanych w przykł adzie 6D, ester t-butylowy kwasu 5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraeno-13-karboksylowego przeprowadzono w związek tytułowy drogą reakcji z jodometanem, a następnie odbezpieczono jak opisano w przykładzie 6E.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 8,97 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,33 (d, J=12,2 Hz, 2H), 3,14 (d, J=12,2 Hz, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,03 (d, J=11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e
214,2 [(M+1)+].
P r z y k ł a d 9
Chlorowodorek 6-metylo-5,7,13 -triazatetracyklo-[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraenu
Ester t-butylowy kwasu 6-metylo-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraeno-13-karboksylowego przeprowadzono w związek tytułowy sposobami opisanymi w przykładzie 6E.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (br m, NH), 7,77 (brm, NH), 7,70 (s, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,05 (br d, J=11,0 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,10 (d, J=10,8 Hz, 1H). GCMS m/e 213,5 (M+).
P r z y k ł a d 10
Chlorowodorek 6,7-dimetylo-5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraenu
Z zastosowaniem sposobów opisanych w przykładzie 6D, ester t-butylowy kwasu 6-metylo5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraeno-13-karboksylowego przeprowadzono w związek tytułowy drogą reakcji z jodometanem, a następnie odbezpieczono sposobem opisanym w przykładzie 6E.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, NH), 7,84 (S, 1H), 7,82 (br m, NH), 7,72 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,12 (d, J=11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 228,2 [(M+1)+]. T.t. 225-230°C.
P r z y k ł a d 11
Chlorowodorek 7-propylo-5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraenu
Z zastosowaniem sposobów opisanych w przykł adzie 6D, ester t-butylowy kwasu 5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraeno-13-karboksylowego przeprowadzono
PL 209 404 B1 w zwią zek tytuł owy drogą reakcji z jodopropanem, a następnie odbezpieczono sposobem opisanym w przykł adzie 6E.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 9,45 (br s, NH), 7,97 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,83 (br m, NH), 4,43 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J=11,0 Hz, 1H), 1,92 (m, 2H), 0,93 (m, 3H). APCI MS m/e 242,2 [(M+1)+]. T.t. 170-171°C (sublimacja).
P r z y k ł a d 12
Chlorowodorek 7-butylo-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraenu
A) Ester t-butylowy kwasu 4-butyloamino-5-nitro-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trieno-10-karboksylowego (Warunki, patrz; Senskey M. D.; Bradshaw J. D.; Tessier C. A.; Youngs W. J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6217).
Ester t-butylowy kwasu 4,5-dinitro-10-azatricyklo-[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trieno-10-karboksylowego (500 mg, 1,43 mmola) i 1-butyloaminę (1,42 ml, 14,3 mmola) połączono w THF (5 ml) i mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc (50 ml) i przemyto z H2O (3 x 30 ml), a następnie wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono do uzyskania oleju. Ten olej przepuszczono przez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym w celu usunięcia zanieczyszczeń, z elucją 30% mieszaniną EtOAc/heksany (510 mg, 1,41 mmola, 99%).
B) Ester t-butylowy kwasu 4-butylamino-5-amino-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trieno-10-karboksylowego
Ester t-butylowy kwasu 4-butyloamino-5-nitro-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trieno-10-karboksylowego (460 mg, 1,27 mmola) poddano działaniu mrówczanu amonu (850 mg, 12,7 mmola) i 10% Pd(OH)2/C (50 mg) w MeOH (20 ml) i ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 1 godziny, a następnie przesączono przez wkład z celitu i zatężono. Substancję stałą poddano działaniu nasyconego roztworu wodnego Na2CO3, ekstrakcji CH2Cl2 (3 x 30 ml) i wysuszono poprzez przesączenie przez wkład z bawełny, w wyniku czego otrzymano olej (440 mg, 100%).
C) Ester t-butylowy kwasu 7-butylo-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraeno-13-karboksylowego
Ester t-butylowy kwasu 4-butyloamino-5-amino-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trieno10-karboksylowego (440 mg, 1,27 mmola) rozpuszczono w EtOH (20 ml) i HOAc (2 ml) i podziałano cyjankiem etoksymetylenomalonowym (186 mg, 1,52 mmola). Otrzymaną mieszaninę ogrzano do 60°C i mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zatężono, podziałano H2O i nasyconym roztworem wodnym Na2CO3, a następnie wyekstrahowano EtOAc (3 x 50 ml) i wysuszono (Na2SO4). Po przesączeniu i zatężeniu pozostałość poddano chromatografii, w wyniku czego otrzymano żółty olej (400 mg, 89%). (TLC 5% mieszanina MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,70).
D) Chlorowodorek 7-butylo-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraenu
Ester t-butylowy kwasu 7-butylo-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraeno-13-karboksylowego przeprowadzono w związek tytułowy sposobami opisanymi w przykładzie 6E.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (brs, NH), 9,68 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (br m, NH), 7,87 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,15 (d, J=11,0 Hz, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,82 (t, J=7,0 Hz, 3H). APCI MS m/e 256,2 [(M+1)+]. T.t. 204-208°C.
P r z y k ł a d 13
Chlorowodorek 7-izobutylo-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraenu
Ester t-butylowy kwasu 4,5-dinitro-10-azatricyklo-[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trieno-10-karboksylowego i izobutyloaminę przeprowadzono w związek tytułowy z zastosowaniem sposobów opisanych w przykł adach 12A-D.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,74 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,90 (dd, J=7,5, 2,0 Hz, 2H), 3,04-2,97 (m, 4H), 2,70 (dd, J=12,8, 2,3 Hz, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,98 (d, J=10,5 Hz, 1H), 0,93 (m, 6H). APCI MS m/e 256,2 [(M+1)+]. T.t. 147-150°C (sublimacja).
P r z y k ł a d 14
Chlorowodorek 6-metylo-7-izobutylo-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraenu
A) Ester t-butylowy kwasu 6-metylo-7-izobutylo-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraeno-13-karboksylowego
Ester t-butylowy kwasu 4-amino-5-izobutyloamino-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trieno-10-karboksylowego (250 mg, 0,74 mmola) z przykładu 13B rozpuszczono w EtOH (10 ml) i HOAc (2 ml) i podziałano cyjankiem 1-etoksyetylenomalonowym (118 mg, 0,87 mmola). Reakcję prowadzo22
PL 209 404 B1 no jak w przykładzie 12C (18 godzin) i mieszaninę poddano podobnej obróbce, w wyniku czego otrzymano produkt (TLC, 3% mieszanina MeOH/CH2Cl2, (NH3) Rf 0,57).
B) Chlorowodorek 6-metylo-7-izobutylo-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraenu
Ester t-butylowy kwasu 6-metylo-7-izobutylo-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraeno-13-karboksylowego przeprowadzono w związek tytułowy sposobami opisanymi w przykładzie 6E. APCI MS m/e 270,3 [(M+1)+]. T.t. 129-130°C (sublimacja).
P r z y k ł a d 15
Chlorowodorek 7-fenylo-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraenu
Z zastosowaniem sposobów opisanych w przykładzie 12A, ester t-butylowy kwasu 4,5-dinitro-10-azatricyklo [6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trieno-10-karboksylowego i anilinę przeprowadzono w ester t-butylowy kwasu 4-fenyloamino-5-nitro-10-azatricyklo-[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trieno-10-karboksylowego w 75°C w ciągu 4 godzin w etapie sprzęgania. Ten związek następnie przeprowadzono w związek tytułowy z użyciem sposobów opisanych w przykładach 12B,C,D.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (1H), 7,78-7,57 (m, 7H), 3,47-3,00 (m, 6H), 2,23 (m, 1H), 2,09 (d, J=11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 276,2 [(M+1)+]. T.t. 210-213°C.
P r z y k ł a d 16
Chlorowodorek 6-metylo-7-fenylo-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraenu
Z zastosowaniem sposobów opisanych w przykładach 15 i 14, ester t-butylowy kwasu 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trieno-karboksylowego i anilinę przeprowadzono w związek tytułowy.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 (s, 1H), 7,73-7,56 (m, 5H), 7,32 (s, 1H), 3,46-2,99 (m, 6H), 2,66 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (d, J=11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 290,2 [(M+1)+]. T.t. >250°C.
P r z y k ł a d 17
Chlorowodorek 7-neopentylo-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraenu
Z zastosowaniem sposobów opisanych w przykładach 12A-D, ester t-butylowy kwasu 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trieno-10-karboksylowego i neopentyloaminę przeprowadzono w związek tytułowy. Prekursor t-Boc. GCMS m/e 369 (M+). (Chlorowodorek) t.t. >250°C.
P r z y k ł a d 18
Chlorowodorek 6-metylo-7-neopentylo-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]tetraenu
Z zastosowaniem sposobów opisanych w przykładach 15 i 14, ester t-butylowy kwasu 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trieno-10-karboksylowego i neopentyloaminę przeprowadzono w związek tytułowy.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,31 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,02 (br s, NH), 4,41 (t, J=13,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,47-3,26 (m, 6H), 2,20 (m, 1H), 2,00 (d, J=11,5 Hz, 1H), 0,90 (s, 9H). Prekursor t-Boc. APCI MS m/e 384,2 [(M+1)+]. T.t.>250°C.
P r z y k ł a d 19
Chlorowodorek 6,7-dimetylo-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,02,11,04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu (związek otrzymano w oparciu o następującą procedurę: Jones R. G.; McLaughlin K. C., Org. Syn., 1963, 4, 824, b) Ehrlich J., Bobert M. T., J. Org. Chem. 1947, 522).
Ester t-butylowy kwasu 4,5-diamino-10-azatricyklo-[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trieno-10-karboksylowego (100 mg, 0,35 mmola) ogrzano do 80°C w H2O (5 ml). Do tej mieszaniny dodano butano-2,3-dionu (0,034 ml, 0,38 mmola) w atmosferze N2 w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wyekstrahowano EtOAc (3 x 40 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto H2O (2 x 30 ml), wysuszono (Na2SO4), przesączono, zatężono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano olej (120 mg, 100%). Olej rozpuszczono w 2N HCl/MeOH (5 ml) i ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut, a następnie zatężono. Po rekrystalizacji z MeOH/Et2O otrzymano biały proszek (50 mg, 43%). (TLC EtOAc Rf 0,14).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (s, 2H), 3,50 (br s, 2H), 3,32 (d, J=12,5 Hz, 2H), 3,10 (d, J=12,5 Hz, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,24 (m, 1H), 2,13 (d, J=11,0 Hz, 1H). Prekursor t-Boc. APCI MS m/e
340,3 [(M+1)+].
PL 209 404 B1
P r z y k ł a d 20
Chlorowodorek 5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,02,11,04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu
A) 1-(4,5-Diamino-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo)-2,2,2-trifluoroetanon
1-(4,5-Dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo)-2,2,2-trifluoroetanon (3,0 g,
8,70 mmola) uwodorniono w MeOH (30 ml) w atmosferze H2 310,3 kPa (45 funtów/cal2) w obecności Pd(OH)2 (300 mg 20% wag./C, 10% wag.). Po 2,5 godzinach mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkład celitu i przepłukano MeOH (30 ml). Roztwór zatężono do jasno-brązowego oleju, który wykrystalizował (2,42 g, 96%). (TLC 10% mieszanina MeOH/CH2Cl2 Rf 0,56). APCI MS m/e 286,2 [(M+1)+]. T.t. 129-131°C.
B) 1-(5,8,14-Triazatetracyklo[10,3,1,02,11,04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaeno)-2,2,2-trifluoroetanon
1-(4,5-Diamino-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo)-2,2,2-trifluoroetanon (500 mg, 1,75 mmola) mieszano w THF (2 ml). Na tę mieszaninę podziałano H2O (2 ml) i hydratem związku addycyjnego glioksalu i wodorosiarczynu sodu (931 mg, 3,50 mmola), a następnie mieszano w 55°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wyekstrahowano EtOAc (3 x 40 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto H2O (2 x 30 ml), wysuszono (Na2SO4), przesączono, zatężono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano białawy proszek (329 mg, 60%). (TLC 25% mieszanina EtOAc/heksany Rf 0,40). T.t. 164-166°C.
C) Chlorowodorek 5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,02,11,04,9heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu
1-(5,8,14-Triazatetracyklo[10,3,1,02,11,04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaeno)-2,2,2-trifluoroetanonu (320 mg, 1,04 mmola) przeprowadzono w zawiesinę w MeOH (2,0 ml) i podziałano Na2CO3 (221 mg, 2,08 mmola) w H2O (2,0 ml). Mieszaninę ogrzano do 70°C w ciągu 2 godzin, po czym zatężono, podziałano H2O (20 ml) i wyekstrahowano CH2CI2 (3 x 10 ml). Warstwę organiczną wysuszono przez przepuszczenie przez wkład z bawełny i zatężono, w wyniku czego otrzymano jasno żółty olej (183 mg, 83%), który zestalił się po odstaniu (t.t. 138-140°C). Ten materiał rozpuszczono w MeOH (10 ml), podziałano 3M HCl/EtOAc (3 ml), zatężono i poddano destylacji azeotropowej z MeOH (2 x 20 ml), w wyniku czego otrzymano substancję stałą, którą poddano rekrystalizacji z MeOH/Et2O i otrzymano produkt w postaci białej substancji stałej (208 mg, 97%). (TLC 5% mieszanina MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,26).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,94 (s, 2H), 8,12 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,54 (d, J=12,5 Hz, 2H), 3,35 (d, J=12,5 Hz, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,08 (d, J=11,0 Hz, 1H). GCMS m/e 211 (M+). T.t. 225-230°C.
P r z y k ł a d 21
Chlorowodorek 14-metylo-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,02,11,04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu
5,8,14-Triazatetracyklo[10,3,1,02,11,04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen (207 mg, 0,98 mmola) poddano działaniu 37% roztworu wodnego formaliny (1 ml) i kwasu mrówkowego (1 ml), a następnie ogrzano do 80°C w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody, doprowadzono do odczynu zasadowego (z użyciem NaOH, pH około 11) i wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4), zatężono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano żółtą substancję stałą. Tę substancję stałą mieszano w MeOH (2 ml) i podziałano 3N HCl/EtOAc (2 ml). Po zatężeniu substancję stałą poddano rekrystalizacji z MeOH/Et2O i otrzymano produkt w postaci białej substancji stałej (70 mg, 27%) (2% mieszanina MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,47).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,71 (s, 2H), 7,80 (s, 2H), 3,37 (br s, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,18 (br s, 3H), 1,84 (d, J=11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 226,2 [(M+1)+]. T.t. >250°C.
P r z y k ł a d 22
Chlorowodorek 5-oksa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraenu
A) 2,2,2-Trifluoro-1-(4-hydroksy-5-nitro-10-azatricyklo-[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo)-etanon
1-(4,5-Dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo)-2,2,2-trifluoroetanon (900 mg, 2,61 mmola) i octan potasu (KOAc) (2,6 g, 26,1 mmola) rozpuszczono w DMSO (10 ml) i roztwór ogrzewano w trakcie mieszania do 100°C przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono i rozcieńczono H2O (50 ml), po czym wyekstrahowano mieszaniną 80% EtoAc/heksany (6 x 25 ml). Warstwę organiczną przemyto H2O (3 x 20 ml), wysuszono (Na2SO4), przesączono, zatężono i oczyszczono drogą chromatografii, w wyniku czego otrzymano olej (575 mg, 70%). (TLC 50% mieszanina EtOAc/heksany (NH3) Rf 0,56).
PL 209 404 B1
B) 2,2,2-Trifluoro-1-(4-hydroksy-5-amino-10-azatricyklo-[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo)-etanon
2.2.2- Trifluoro-1-(4-hydroksy-5-nitro-10-azatricyklo-[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo)etanon (575 mg, 1,82 mmola) uwodorniono w MeOH w atmosferze H2 310,3 kPa (45 funtów/cal2) w obecności 10% Pd/C (80 mg) w ciągu 1,5 godziny, a następnie przesączono przez wkład z celitu i zatężono do uzyskania białej substancji stałej (450 mg, 86%). (TLC 5% mieszanina MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,6).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6,67-6,59 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,94 (d, J=10,5 Hz, 1H). GCMS m/e 286 (M+).
C) 2,2,2-Trifluoro-1-(5-oksa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraeno)etanon (Goldstein S. W.; Dambek P. J., J. Het. Chem. 1990, 27, 335).
2.2.2- Trifluoro-1-(4-hydroksy-5-amino-10-azatricyklo-[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo)etanon (150 mg, 0,524 mmola), ortomrówczan trimetylu (0,19 ml, 1,73 mmola), p-toluenosulfonian pirydyniowy (PPTS, 18 mg, 0,07 mmola) i ksyleny (10 ml) połączono w atmosferze azotu i mieszano w 135°C przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono, podziałano H2O i wyekstrahowano EtOAc. Ekstrakty wysuszono (Na2SO4), przesączono, zatężono i oczyszczono drogą chromatografii, w wyniku czego otrzymano olej (110 mg, 71%). (TLC 20% mieszanina EtOAc/heksany Rf 0,40).
D) Chlorowodorek 5-oksa-7,13-diazatetracyklo [9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraenu
2.2.2- Trifluoro-1-(5-oksa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-12(10),3,6,8-tetraeno)etanon (110 mg, 0,37 mmola) mieszano w MeOH (5 ml) i podziałano Na2CO3 (78 mg, 0,74 mmola) w H2O (2 ml). W trakcie mieszania mieszaninę ogrzano do 80°C w ciągu 2 godzin, zatężono do uzyskania substancji stałej, rozcieńczono H2O i wyekstrahowano EtOAc (3 x 40 ml). Produkt wyekstrahowano roztworem wodnym 1N HCl (2 x 40 ml), który przemyto EtOAc, po czym zobojętniono nasyconym roztworem wodnym Na2CO3 do pH około 10. Produkt wyekstrahowano EtOAc (3 x 40 ml), wysuszono (Na2SO4), zatężono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano olej. (TLC 5% mieszanina MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,19).
Olej rozpuszczono w MeOH i podziałano 3N HCl/EtOAc (4 ml), a następnie zatężono, mieszano w minimalnej ilości CH2CI2 i nasycono heksanami. Po 18 godzinach produkt przesączono (55 mg, 63%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,47 (s, 1H), 7,70 (S, 1H), 7,65 (S, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (d, J=12,5 Hz, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,15 (d, J=11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 201,03 [(M+1)+].
P r z y k ł a d 23
Chlorowodorek 6-metylo-5-oksa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraenu
A) 2,2,2-Trifluoro-1-(6-metylo-5-oksa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraeno)etanon
2.2.2- Trifluoro-1-(4-hydroksy-5-amino-10-azatricyklo-[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo)etanon (150 mg, 0,524 mmola), ortomrówczan trietylu (0,34 ml, 1,83 mmola), p-toluenosulfonian pirydyniowy (PPTS, 20 mg, 0,08 mmola) i ksyleny (10 ml) połączono w atmosferze azotu i mieszano w 135°C przez 18 godzin. Związek tytułowy otrzymano drogą obróbki, wyodrębnienia i oczyszczenia sposobem opisanym w przykładzie 22C (90 mg, 55%).
B) Chlorowodorek 6-metylo-5-oksa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraenu
2.2.2- Trifluoro-1-(6-metylo-5-oksa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraeno)etanon (90 mg, 0,30 mmola) mieszano w MeOH (5 ml) i podziałano Na2CO3 (61 mg, 0,58 mmola) w H2O (2 ml). W trakcie mieszania mieszaninę reakcyjną ogrzano do 80°C w ciągu 2 godzin, zatężono do uzyskania substancji stałej, rozcieńczono H2O i wyekstrahowano EtOAc (3 x 40 ml). Roztwór wysuszono (Na2SO4), zatężono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z wytworzeniem oleju. (TLC 10% mieszanina MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,18).
1H NMR (wolna zasada) (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,05-2,98 (m, 4H), 2,72 (d, J=12,8 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 1,98 (d, J=10,5 Hz, 1H).
Olej rozpuszczono w MeOH i podziałano 3N HCl/EtOAc (4 ml), a następnie zatężono, mieszano w minimalnej ilości CH2Cl2 i nasycono heksanami. Po 18 godzinach produkt odsączono (10 mg, 13%). APCI MS m/e 215,2 [(M+1)+]. T.t. >250°C.
P r z y k ł a d 24 (referencyjny)
Chlorowodorek 2-fluoro-N-(5-hydroksy-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylo)benzamidu
PL 209 404 B1
2,2,2-Trifluoro-1-(4-hydroksy-5-amino-10-azatricyklo-[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo)etanon (150 mg, 0,524 mmola), chlorek 2-fluorobenzoilu (0,07 ml, 0,576 mmola), p-toluenosulfonian pirydyniowy (PPTS, 20 mg, 0,08 mmola), pirydyna (0,046 ml, 0,576 mmola) i ksyleny (5 ml) połączono w atmosferze azotu i mieszano w 135°C przez 18 godzin. Po 24 godzinach, dodano dodatkowo PPTS (50 mg) i materiał mieszano w 135°C przez dalsze 24 godziny. W wyniku obróbki opisanej jak wyżej otrzymano surowy produkt (145 mg, 0,375 mmola), który połączono z Na2CO3 (substancja stała) (80 mg, 0,75 mmola) w MeOH (5 ml) i H2O (2 ml) i ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozcieńczono wodą, po czym wyekstrahowano CH2CI2 (4 x 40 ml), wysuszono przez przepuszczenie przez wkład z bawełny, po czym poddano chromatografii w celu usunięcia zanieczyszczenia (5% mieszanina MeOH/CH2Cl2 (NH3)). Na surowy produkt podziałano nadmiarem 3N HCl/EtOAc i zatężono, a następnie rozpuszczono w minimalnej ilości MeOH i roztworu nasycono Et2O i mieszano. Po mieszaniu przez 4 godziny produkt odsączono (85 mg, 68%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,99 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,36-7,23 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,96 (d, J=10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 313,1 [(M+1)+]. T.t. 125-130°C (sublimacja).
P r z y k ł a d 25 (referencyjny)
Chlorowodorek 10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-olu
A) Ester kwasu 10-trifluoroacetylo-10-azatricyklo-[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylooctowego
1-(4-Acetylo-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo-2,2,2-trifluoroetanon (2,5 g, 8,41 mmola) i kwas 3-chloroperoksybenzoesowy (m-CPBA) (7,5 g, 42 mmole) mieszano w CH2CI2 (20 ml) i ogrzano do 40°C w ciągu 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, a nastę pnie podział ano siarczkiem dimetylu (Me2S) (3 ml, 40,8 mmola) i mieszano przez 24 godziny. Otrzymaną mieszaninę wlano do lodu i nasyconego roztworu wodnego Na2CO3 (100 ml), a następnie wyekstrahowano Et2O (4 x 40 ml). Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodnym Na2CO3 (3 x 40 ml), a następnie wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano olej (1,83 g, 69%). (TLC EtOAc Rf 0,80).
B) 2,2,2-Trifluoro-1-(4-hydroksy-10-azatricyklo-[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo)etanon
Ester kwasu 10-trifluoroacetylo-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]-dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylooctowego (900 mg, 2,87 mmola) mieszano w MeOH (20 ml) z nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (15 ml) przez 48 godzin. Mieszaninę zatężono, rozcieńczono H2O i wyekstrahowano CH2CI2 (3 x 20 ml), a następnie wysuszono. Po chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano czysty produkt (420 mg, 54%). (TLC 5% mieszanina MeOH/CH2Cl2 Rf 0,44).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,05 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,21 (br s, 1H), 3,16 (br s, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,97 (d, J=11,0 Hz, 1H).
C) Chlorowodorek 10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-olu
2,2,2-Trifluoro-1-(4-hydroksy-10-azatricyklo-[6,3,1,02,7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo)etanon (50 mg, 0,184 mmola) rozpuszczono w MeOH/ H2O (3/1, 5 ml), podziałano Na2CO3 (substancja stała) (40 mg, 0,369 mmola) i ogrzano do 65°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę zatężono, rozcieńczono H2O i wyekstrahowano CH2CI2 (3 x 20 ml), a następnie wysuszono przez przepuszczenie przez wkład z bawełny. Po przesączeniu przez wkład z żelu krzemionkowego otrzymano olej (10% mieszanina MeOH/CH2Cl2), który poddano działaniu 3N HCl/EtOAc (3 ml), a następnie zatężono, rozpuszczono w minimalnej ilości MeOH, który był nasycony Et2O i mieszano. Po 18 godzinach biały krystaliczny produkt odsączono (10 mg, 26%).
1H NMR (400 MHz, CDOD3) δ 7,16 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,32-3,28 (4H), 3,09 (dd, J=14,5, 12,0 Hz, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,03 (d, J=11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 176,2 [(M+1)+], t.t. 308°C (rozkład).
P r z y k ł a d 26
Chlorowodorek 7-metylo-5-oksa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2,4(8),6,9-tetraenu
A) 1-(4-Acetylo-5-hydroksy-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo)-2,2,2-trifluoroetanon
Ester kwasu 10-trifluoroacetylo-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yloctowego (800 mg,
2,55 mmola) połączono z AICI3 (1,0 g, 7,65 mmola) i ogrzano do 170°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę ochłodzono i podziałano 1N roztworem wodnym HCl (20 ml), wyekstrahowano EtOAc i wysuszono (Na2SO4). Po chromatografii otrzymano olej (190 mg, 24%). (TLC EtOAc Rf 0,75).
PL 209 404 B1 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 12,58 (s, 0,5H), 12,52 (s, 0,5H), 7,53 (S, 1H), 6,86 (8, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,28 (br s, 1H), 3,24 (br s, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,35 (m, 1 H), 1,97 (br d, J=11,2 Hz, 1H).
B) 2,2,2-Trifluoro-1-[4-hydroksy-5-(1-hydroksyiminoetylo)-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo]etanon
1-(4-Acetylo-5-hydroksy-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo)-2,2,2-trifluoroetanon (190 mg, 0,605 mmola), chlorowodorek hydroksyloaminy (99 mg, 1,21 mmola) i NaOAc (118 mg, 1,21 mmola) połączono w MeOH (4 ml) oraz H2O (1 ml) i ogrzano do 65°C w ciągu 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono H2O i całość wyekstrahowano EtOAc, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano żółty olej (177 mg, 93%).
C) 2,2,2-Trifluoro-7-metylo-5-oksa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2,4(8),6,9-tetraenoetanon
Powyższy olej, 2,2,2-trifluoro-1-[4-hydroksy-5-(1-hydroksyiminoetylo)-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo]etanon (177 mg, 0,54 mmola) mieszano w DCE (3 ml), podziałano trietyloaminą (0,4 ml, 2,8 mmola) i bezwodnikiem octowym (AC2O) (0,3 ml, 2,8 mmola), a następnie mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną poddano działaniu H2O i całość wyekstrahowano EtOAc. Ekstrakty wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano żółty olej, który rozpuszczono w bezwodnym DMF (3 ml) i podziałano 60% NaH w oleju (32 mg, 1,08 mmola). Po mieszaniu przez 18 godzin wprowadzono dodatkową ilość 60% NaH w oleju (33 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Reakcję przerwano z użyciem H2O (5 ml) i wyekstrahowano mieszaniną 80% EtOAc/heksany (3 x 30 ml). Warstwę organiczną przemyto H2O (3 x 20 ml), wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono, po chromatografii otrzymano olej (40% mieszanina EtOAc/heksany Rf 0,56).
D) Chlorowodorek 7-metylo-5-oksa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2,4(8),6,9-tetraenu
Z zastosowaniem sposobów opisanych w przykładzie 3C,2,2,2-trifluoro-7-metylo-5-oksa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2,4(8),6,9-tetraenoetanon przeprowadzono w związek tytułowy. Na ten związek tytułowy podziałano 3N HCl/EtOAc (3 ml), zatężono i rozpuszczono w minimalnej ilości CH2CI2, który nasycono heksanami i mieszano. Po 18 godzinach po odsączeniu otrzymano biały krystaliczny produkt (18 mg, 13% wydajności).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 3,42-2,98 (m, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (d, J=10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 215,2 [(M+1)+].
P r z y k ł a d 27
Chlorowodorek 6-etylo-5-oksa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraenu
2,2,2-Trifluoro-1-(4-hydroksy-5-amino-10-azatricyklo-[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo)etanon i chlorek propionylu przeprowadzono w związek tytułowy sposobami opisanymi w przykładzie 24 i Goldstein S. W.; Dambek P. J., J. Het. Chem. 1990, 27, 335.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,64 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 3,48 (d, J=2,5 Hz, 2H), 3,41 (d, J=12,0 Hz, 2H), 3,20 (2H), 3,01 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,17 (d, J=ll,5 Hz, 1H), 1,42 (t, J=7,5 Hz, 3H). APCI MS m/e 229,2 [(M+1)+].
P r z y k ł a d 28
Chlorowodorek 6-izopropylo-5-oksa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraenu
2,2,2-Trifluoro-1-(4-hydroksy-5-amino-10-azatricyklo-[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylo)etanon i chlorek izobutyrylu przeprowadzono w związek tytułowy sposobami opisanymi w przyk ładzie 27. (TLC 25% mieszanina EtOAc/heksany Rf 0,14).
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,65 (2H), 3,49 (br s, 2H), 3,41 (d, J=12,0 Hz, 2H), 3,33-3,19 (3H), 2,45 (m, 1H), 2,18 (d, J=11,5 Hz, 1H), 1,45 (d, J=7,0 Hz, 6H). APCI MS m/e 243,2 [(M+1)+]. (chlorowodorek) t.t. 249-251°C.
PL 209 404 B1

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki azapolicykliczne o ogólnym wzorze w którym 1
    R1 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil;
    R2 i R3 razem z pierścieniem benzenowym, do którego są przyłączone, tworzą bicykliczny układ pierścieniowy wybrany z grupy obejmującej gdzie R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil lub fenyl, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
    2,11 4,9
  2. 2. Związek według zastrz. 1, który stanowi 5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,02,11,04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  3. 3. Środek farmaceutyczny do stosowania w celu zmniejszania uzależnienia od nikotyny lub wspomagania w zaprzestaniu lub zmniejszaniu używania tytoniu u ssaka, zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1, w ilości skutecznej w zmniejszaniu uzależnienia od nikotyny lub wspomaganiu w zaprzestaniu lub zmniejszaniu używania tytoniu.
  4. 4. Zastosowanie związku o wzorze I zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do zmniejszania uzależnienia od nikotyny lub wspomagania zaprzestania lub zmniejszania używania tytoniu u ssaka.
  5. 5. Środek farmaceutyczny do stosowania do leczenia zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej chorobę zapalną jelit, zapalenie wrzodziejące okrężnicy, piodermię zgorzelinową, chorobę Crohna, zespół nadwrażliwości jelita grubego, kurczową dystonię, przewlekły ból, ostry ból, celiakię, zapalenie błony śluzowej zbiornika jelitowego, zwężenie naczyń, lęk, zaburzenie z paniką, depresję, zaburzenie dwubiegunowe, autyzm, zaburzenia snu, zaburzenie związane ze zmianą strefy czasowej, stwardnienie zanikowe boczne (SZB), dysfunkcję poznawczą, nadciśnienie, bulimię, anoreksję, otyłość, arytmię serca, nadmierne wydzielanie soku żołądkowego, wrzody, barwiaka chromochłonnego, postępujące porażenie mózgowe, uzależnienia lub nałogi związane z substancjami chemicznymi, uzależnienia lub nałogi związane z nikotyną i/lub produktami tytoniowymi, alkoholem, benzodiazepinami, barbituranami, opioidami lub kokainą, ból głowy, udar, urazowe uszkodzenie mózgu (TBI), zaburzenia obsesyjno-kompulsywne (OCD), psychozę, pląsawicę Huntingtona, późną dyskinezę, hiperkinezę, dysleksję, schizofrenię, otępienie po wielu zawałach, osłabienie zdolności poznawczych związane z wiekiem, epilepsję, w tym ataki małe napadów padaczkowych, otępienie starcze typu Alzheimera (AD), chorobę Parkinsona (PD), zespół nadwrażliwości ruchowej z deficytem uwagi (ADHD) i zespół Tourette'a u ssaka, zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zna28
    PL 209 404 B1 mienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1, w ilości skutecznej w leczeniu takiego zaburzenia lub stanu.
  6. 6. Zastosowanie związku o wzorze I zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej chorobę zapalną jelit, zapalenie wrzodziejące okrężnicy, piodermię zgorzelinową, chorobę Crohna, zespół nadwrażliwości jelita grubego, kurczową dystonię, przewlekły ból, ostry ból, celiakię, zapalenie błony śluzowej zbiornika jelitowego, zwężenie naczyń, lęk, zaburzenie z paniką, depresję, zaburzenie dwubiegunowe, autyzm, zaburzenia snu, zaburzenie związane ze zmianą strefy czasowej, stwardnienie zanikowe boczne (SZB), dysfunkcję poznawczą, nadciśnienie, bulimię, anoreksję, otyłość, arytmię serca, nadmierne wydzielanie soku żołądkowego, wrzody, barwiaka chromochłonnego, postępujące porażenie mózgowe, uzależnienia i nał ogi zwią zane z substancjami chemicznymi, uzależ nienia lub nał ogi zwi ą zane z nikotyną i/lub produktami tytoniowymi, alkoholem, benzodiazepinami, barbituranami, opioidami lub kokainą, ból głowy, udar, urazowe uszkodzenie mózgu (TBI), zaburzenia obsesyjno-kompulsywne (OCD), psychozę, pląsawicę Huntingtona, późną dyskinezę, hiperkinezę, dysleksję, schizofrenię, otępienie po wielu zawałach, osłabienie zdolności poznawczych związane z wiekiem, epilepsję, w tym ataki małe napadów padaczkowych, otępienie starcze typu Alzheimera (AD), chorobę Parkinsona (PD), zespół nadwrażliwości ruchowej z deficytem uwagi (ADHD) i zespół Tourette'a u ssaka.
  7. 7. Związki pośrednie o ogólnym wzorze w którym R2 i R3 mają znaczenie podane w zastrz. 1; a P' oznacza COO(C1-C6)alkil.
PL341824A 1997-12-31 1998-11-13 Związki azapolicykliczne, środek farmaceutyczny, zastosowanie związków azapolicyklicznych i związki pośrednie PL209404B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7024597P 1997-12-31 1997-12-31
PCT/IB1998/001813 WO1999035131A1 (en) 1997-12-31 1998-11-13 Aryl fused azapolycyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL341824A1 PL341824A1 (en) 2001-05-07
PL209404B1 true PL209404B1 (pl) 2011-08-31

Family

ID=22094096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL341824A PL209404B1 (pl) 1997-12-31 1998-11-13 Związki azapolicykliczne, środek farmaceutyczny, zastosowanie związków azapolicyklicznych i związki pośrednie

Country Status (51)

Country Link
US (6) US6410550B1 (pl)
EP (2) EP1659114A3 (pl)
JP (1) JP3550359B2 (pl)
KR (1) KR100408138B1 (pl)
CN (2) CN1715280A (pl)
AP (1) AP1170A (pl)
AR (1) AR017967A1 (pl)
AT (1) ATE386024T1 (pl)
AU (1) AU753389C (pl)
BG (1) BG65058B1 (pl)
BR (2) BR9816186B1 (pl)
CA (1) CA2316921C (pl)
CO (1) CO4810373A1 (pl)
CY (2) CY1107391T1 (pl)
CZ (1) CZ301925B6 (pl)
DE (2) DE69839131T3 (pl)
DK (1) DK1044189T4 (pl)
DZ (1) DZ2697A1 (pl)
EA (1) EA003190B1 (pl)
EG (1) EG23816A (pl)
ES (1) ES2301210T5 (pl)
FR (1) FR08C0039I2 (pl)
GT (2) GT199800200AA (pl)
HN (1) HN1998000177A (pl)
HR (2) HRP20000445B1 (pl)
HU (2) HU230297B1 (pl)
IL (2) IL136727A0 (pl)
IS (1) IS5514A (pl)
LU (1) LU91442I2 (pl)
MA (1) MA26589A1 (pl)
ME (1) ME00459B (pl)
MY (1) MY118163A (pl)
NL (1) NL300355I2 (pl)
NO (2) NO319115B1 (pl)
NZ (1) NZ504482A (pl)
OA (1) OA11428A (pl)
PA (1) PA8463901A1 (pl)
PE (1) PE20000053A1 (pl)
PL (1) PL209404B1 (pl)
PT (1) PT1044189E (pl)
RS (1) RS50069B (pl)
SA (1) SA99191123B1 (pl)
SG (1) SG102686A1 (pl)
SI (1) SI1044189T2 (pl)
SK (1) SK286886B6 (pl)
TN (1) TNSN98237A1 (pl)
TR (1) TR200001840T2 (pl)
TW (1) TW513412B (pl)
UA (1) UA66825C2 (pl)
WO (1) WO1999035131A1 (pl)
ZA (1) ZA9811911B (pl)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ME00459B (me) * 1997-12-31 2011-10-10 Pfizer Prod Inc Aril fuzirana azapoliciklična jedinjenja
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
DE60040293D1 (de) 1999-07-28 2008-10-30 Univ R Verwendung von nikotin in der angiogenese und der vaskulogenese
US8188043B2 (en) 1999-07-28 2012-05-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University Nicotine in therapeutic angiogenesis and vasculogenesis
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
US20020010192A1 (en) * 2000-06-02 2002-01-24 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US20020016334A1 (en) * 2000-07-31 2002-02-07 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)
YU78303A (sh) * 2001-04-20 2006-05-25 Pfizer Products Inc. Postupak za dobijanje 1,3-supstituisanih indena i azapolicikličnih jedinjenja sa pripojenim arilom
PT1392307E (pt) * 2001-05-14 2005-11-30 Pfizer Prod Inc Sais tartarato de 5,8,14-triazatetraciclo-[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
NZ528209A (en) 2001-05-14 2004-09-24 Pfizer Prod Inc The citrate salt of 5, 8, 14-triazatetracyclo (10.3.1.02,11.04.9)-hexadeca-2.(11),3,5,7,9-pentaene
DE60209929T2 (de) 2001-11-29 2006-11-16 Pfizer Products Inc., Groton Succinatsalze von 58;8;14-triatetracyclo[10.3.1.0 2,11 .0 4,9]-hexadeca-2,11,3,5,7,9,-pentaen und pharmazeutische zusammensetzungen
PT1448235E (pt) * 2001-11-30 2007-05-31 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas orais de libertação controlada de 5,8,14-triazatetraciclo ( 10.3.1.0(2,11).0(4,9) ) - hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno.
RU2004116320A (ru) 2001-11-30 2005-10-10 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Арилконденсированные азаполициклические соединения
EP1572127B2 (en) * 2002-02-14 2014-10-29 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Enzyme treatment of foodstuffs for celiac sprue
US7320788B2 (en) * 2002-02-14 2008-01-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enzyme treatment of foodstuffs for Celiac Sprue
US8143210B2 (en) * 2002-02-14 2012-03-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enzyme treatment of foodstuffs for celiac sprue
US7462688B2 (en) * 2002-05-14 2008-12-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Peptides for diagnostic and therapeutic methods for celiac sprue
US7202216B2 (en) * 2002-05-14 2007-04-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for celiac sprue
US7265093B2 (en) * 2002-05-14 2007-09-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for Celiac Sprue
AU2003234634A1 (en) * 2002-05-14 2003-12-02 Felix Hausch Drug therapy for celiac sprue
WO2004046077A1 (en) 2002-11-20 2004-06-03 Pfizer Products Inc. A method for preparing indan-1,3-dicarboxylic acid
AU2003294473A1 (en) * 2002-11-20 2004-06-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Diagnostic method for celiac sprue
AU2003278510B8 (en) * 2002-11-25 2008-07-10 Pfizer Products Inc. Improved process for the preparation of 1,3-substituted indenes
EP1587794A1 (en) * 2003-01-15 2005-10-26 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of aryl fused polycyclic lactams
US20040224963A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
JP2006528237A (ja) * 2003-05-20 2006-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク バレニクリンの医薬組成物
DK1638971T3 (da) * 2003-06-04 2008-10-27 Pfizer Prod Inc Fremstilling af substitueret Quinoxaliner fra dianilinen med 2,3-dihydroxy-1,4-dioxan
EP1648893B1 (en) * 2003-07-21 2009-09-23 Pfizer Products Inc. Nicotine addiction reducing heteroaryl fused azapolycyclic compounds
JP2006528170A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク アリール縮合型アザ多環式化合物
US20050043407A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
US20050043406A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US7579313B2 (en) * 2003-11-18 2009-08-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Transglutaminase inhibitors and methods of use thereof
US7563864B2 (en) * 2004-04-26 2009-07-21 Celiac Sprue Research Foundation Prolyl endopeptidase mediated destruction of T cell epitopes in whole gluten
US7534426B2 (en) * 2004-04-26 2009-05-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Glutenase enzyme assays
US7628985B2 (en) * 2004-04-26 2009-12-08 The Board Of Regents Of The Leland Stanford Junior University Therapeutic enzyme formulations and uses thereof in celiac sprue and/or dermatitis herpetoformis
WO2006006071A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-19 Pfizer Products Inc. Resolution of an aryl-fused azapolycyclic compound
US7766018B2 (en) * 2004-09-30 2010-08-03 Smoke-Break, Inc. Device and composition for reducing the incidence of tobacco smoking
ES2313625T3 (es) * 2005-02-24 2009-03-01 Pfizer Products Incorporated Preparacion de una quinoxalina sustituida de alta pureza.
US20060211649A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-21 Eric Marchewitz Use of cytisine for enhancing physical performance
EP1976495A2 (en) * 2006-01-06 2008-10-08 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
CA2644448A1 (en) * 2006-03-27 2007-10-04 Pfizer Products Inc. Varenicline standards and impurity controls
MX2008013606A (es) * 2006-04-24 2008-10-30 Pfizer Prod Inc Membranas asimetricas para dispositivos de administracion de farmacos.
EP2255848A3 (en) 2006-09-04 2011-04-06 NeuroSearch AS Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
JP2010527907A (ja) * 2006-11-09 2010-08-19 ファイザー・プロダクツ・インク ニコチン様中間体の多形体
AU2008229448B2 (en) * 2007-03-16 2013-01-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Combination enzyme therapy for digestion of dietary gluten
WO2009034431A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Pfizer Inc. Controlled-release dosage forms for varenicline
EP2260037A2 (en) * 2008-02-15 2010-12-15 Medichem, S.A. A polymorphic form of a pyrazino [2,3-h] [3] benzazepine derivative
US20090215787A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Mai De Ltd. Preparations of new polymorphic forms of varenicline tartrate
JP2011516489A (ja) * 2008-03-31 2011-05-26 ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ 疾患誘発性運動失調症および非運動失調性平衡異常の治療法
EP2268639A2 (en) * 2008-05-22 2011-01-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate
US20090318460A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-24 Glenmark Amorphous varenicline tartrate and process for the preparation thereof
US20090318695A1 (en) * 2008-06-19 2009-12-24 Vinod Kumar Kansal Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
US20100010221A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Revital Lifshitz-Liron Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
EP2334679A1 (en) * 2008-09-01 2011-06-22 Actavis Group PTC EHF Process for preparing varenicline, varenicline intermediates, and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2204369A1 (en) 2008-12-22 2010-07-07 Medichem, S.A. Process for preparing varenicline and intermediates for use therein
KR20110132564A (ko) * 2009-02-11 2011-12-08 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 히스타민 ｈ3 역 작용제 및 길항제, 및 이의 사용 방법
WO2010143070A2 (en) 2009-06-10 2010-12-16 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous varenicline tartrate co-precipitates
EP2438054A1 (en) 2009-06-22 2012-04-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states forms of varenicline salts and processes for preparation thereof
EP2475664A2 (en) * 2009-09-11 2012-07-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
EP2545054A1 (en) 2010-03-09 2013-01-16 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of methylvarenicline impurity
KR101109389B1 (ko) * 2010-04-30 2012-01-30 삼성전기주식회사 인쇄회로기판 및 그 제조방법
WO2011140431A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline salts and crystal forms thereof
US20120004239A1 (en) 2010-06-11 2012-01-05 Medichem, S.A. Process for Preparing Quinoxaline Derivatives
RU2014103098A (ru) 2011-06-30 2015-08-10 Торэй Индастриз, Инк. Противозудный агент
ITMI20111413A1 (it) * 2011-07-28 2013-01-29 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di vareniclina
ES2426838B1 (es) 2012-04-20 2014-05-07 Genetracer Biotech S.L Método para predecir el éxito en el abandono del consumo de tabaco en respuesta a un tratamiento farmacológico
ES2426517B1 (es) 2012-04-20 2014-05-14 Genetracer Biotech S.L Método para predecir la seguridad de un tratamiento farmacológico
CN103570502A (zh) * 2012-07-18 2014-02-12 上海科胜药物研发有限公司 一种伐伦克林中间体的制备方法
US9636340B2 (en) 2013-11-12 2017-05-02 Ayyappan K. Rajasekaran Kinase inhibitors
CN103992272B (zh) * 2014-06-09 2016-05-11 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 一种盐酸喷他佐辛酯、其制备方法及其用途
KR20160126697A (ko) 2015-04-24 2016-11-02 한미정밀화학주식회사 신규 결정형의 바레니클린 옥살산 염 수화물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20160143407A (ko) 2015-06-05 2016-12-14 한미정밀화학주식회사 신규한 바레니클린 뮤케이트 염, 이의 결정형 및 이의 제조방법
KR101724301B1 (ko) 2016-11-22 2017-04-10 주식회사 한서켐 바레니클린 살리실산염의 i형 결정 및 그 제조방법
CN106674194B (zh) * 2016-12-14 2019-03-05 山东省联合农药工业有限公司 一种结构新颖的烟碱类杀虫剂及其制备方法和用途
WO2018160043A1 (ko) 2017-03-03 2018-09-07 주식회사 씨티씨바이오 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 포접 복합체를 포함하는 구강 투여용 제제
KR102463733B1 (ko) 2017-06-30 2022-11-04 한미약품 주식회사 함량 균일성 및 안정성이 향상된 바레니클린 옥살산염이 포함된 약제학적 조성물
WO2018154395A2 (en) 2018-06-11 2018-08-30 Alvogen Malta Operations (Row) Ltd Controlled release pharmaceutical composition of varenicline
KR20200034293A (ko) 2018-09-21 2020-03-31 한미약품 주식회사 제어 방출용 바레니클린 제제
EP4142734B1 (en) 2020-04-28 2025-08-20 Oyster Point Pharma, Inc. Local administration of nicotinic acetylcholine receptor agonists for the inhibition of coronavirus infections
CN113956255A (zh) * 2020-07-20 2022-01-21 威智医药有限公司 一种伐尼克兰中间体、伐尼克兰及其盐的制备方法
US11040983B1 (en) 2020-08-14 2021-06-22 Almatica Pharma Llc Cocrystal of varenicline and oxalic acid, pharmaceutical composition thereof, and methods of use thereof
WO2022035434A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Almatica Pharma Llc Cocrystal of varenicline and oxalic acid, pharmaceutical composition thereof, and methods of use thereof
WO2022147189A1 (en) * 2020-12-30 2022-07-07 Antares Pharma, Inc. Varenicline prodrugs
WO2022222019A1 (en) * 2021-04-20 2022-10-27 Suzhou Fude Zhaofeng Biochemical Technology Co., Ltd Total synthesis of varenicline
CN113277993B (zh) * 2021-06-06 2023-07-21 湖南第一师范学院 一种Tafamidis及其衍生物的合成方法
WO2023275413A2 (en) 2021-12-23 2023-01-05 Medichem, S.A. Solid pharmaceutical formulations of varenicline
US11602537B2 (en) 2022-03-11 2023-03-14 Par Pharmaceutical, Inc. Varenicline compound and process of manufacture thereof
EP4241775A1 (en) 2022-03-11 2023-09-13 Par Pharmaceutical, Inc. Tablet comprising varenicline and process of preparation thereof
WO2023244574A1 (en) 2022-06-14 2023-12-21 Amygdala Neurosciences, Inc. Aldh-2 inhibitor compounds and methods of use
WO2024095172A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Pfizer Inc. Prodrugs of varenicline and compounds containing vulnerable amines
IT202300003888A1 (it) 2023-03-03 2024-09-03 Dipharma Francis Srl Processo di preparazione di un farmaco usato per trattare la dipendenza da nicotina
WO2024224270A1 (en) 2023-04-24 2024-10-31 Pfizer Inc. Varenicline formulations

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3471503A (en) * 1967-05-05 1969-10-07 Mcneilab Inc 1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-phenethyl-2,6-methano-4h-4- benzazonin-12-ols
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
EP0853621A1 (en) * 1995-09-22 1998-07-22 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
ME00459B (me) * 1997-12-31 2011-10-10 Pfizer Prod Inc Aril fuzirana azapoliciklična jedinjenja
AU1918299A (en) * 1998-02-23 1999-09-06 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline derivatives as interleukin-8 receptor antagonists
EP0955301A3 (en) * 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
US6462035B1 (en) * 1998-04-29 2002-10-08 Pfizer Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
NZ512884A (en) * 1999-01-29 2004-03-26 Abbott Lab Diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands
FR2788982B1 (fr) * 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
NZ528209A (en) * 2001-05-14 2004-09-24 Pfizer Prod Inc The citrate salt of 5, 8, 14-triazatetracyclo (10.3.1.02,11.04.9)-hexadeca-2.(11),3,5,7,9-pentaene
PT1392307E (pt) * 2001-05-14 2005-11-30 Pfizer Prod Inc Sais tartarato de 5,8,14-triazatetraciclo-[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
DE60209929T2 (de) * 2001-11-29 2006-11-16 Pfizer Products Inc., Groton Succinatsalze von 58;8;14-triatetracyclo[10.3.1.0 2,11 .0 4,9]-hexadeca-2,11,3,5,7,9,-pentaen und pharmazeutische zusammensetzungen
RU2004116320A (ru) * 2001-11-30 2005-10-10 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Арилконденсированные азаполициклические соединения
PT1448235E (pt) * 2001-11-30 2007-05-31 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas orais de libertação controlada de 5,8,14-triazatetraciclo ( 10.3.1.0(2,11).0(4,9) ) - hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno.
JP2006528170A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク アリール縮合型アザ多環式化合物

Also Published As

Publication number Publication date
AP1170A (en) 2003-06-30
KR20010033823A (ko) 2001-04-25
HRP20050506A2 (en) 2006-03-31
GT199800200A (es) 2000-06-07
PA8463901A1 (es) 2000-09-29
DK1044189T3 (da) 2008-05-13
PE20000053A1 (es) 2000-02-07
US6951938B2 (en) 2005-10-04
CA2316921A1 (en) 1999-07-15
IS5514A (is) 2000-05-26
DE122008000038I1 (de) 2008-11-13
AU753389C (en) 2007-08-09
OA11428A (en) 2004-05-03
BG104561A (en) 2001-01-31
NL300355I1 (nl) 2008-08-01
NO20003422L (no) 2000-08-29
US6410550B1 (en) 2002-06-25
US20020111350A1 (en) 2002-08-15
ES2301210T3 (es) 2008-06-16
ES2301210T5 (es) 2015-05-07
IL136727A (en) 2006-06-11
DK1044189T4 (en) 2015-03-30
AR017967A1 (es) 2001-10-24
DE69839131T3 (de) 2015-05-07
PL341824A1 (en) 2001-05-07
NO319115B1 (no) 2005-06-20
CN1715280A (zh) 2006-01-04
EA200000592A1 (ru) 2000-12-25
EP1044189B1 (en) 2008-02-13
FR08C0039I1 (pl) 2008-11-14
EA003190B1 (ru) 2003-02-27
NO2006016I2 (pl) 2008-10-20
AU9641698A (en) 1999-07-26
HUP0100949A3 (en) 2002-12-28
EP1044189A1 (en) 2000-10-18
CY1107391T1 (el) 2010-07-28
US6887884B2 (en) 2005-05-03
NZ504482A (en) 2003-01-31
YU40300A (sh) 2003-10-31
FR08C0039I2 (fr) 2009-12-18
SI1044189T2 (sl) 2015-05-29
CN1324013C (zh) 2007-07-04
HU230297B1 (hu) 2015-12-28
SI1044189T1 (sl) 2008-06-30
JP3550359B2 (ja) 2004-08-04
US6897310B2 (en) 2005-05-24
NL300355I2 (nl) 2008-11-03
CO4810373A1 (es) 1999-06-30
TW513412B (en) 2002-12-11
HN1998000177A (es) 1999-02-09
CY2008013I2 (el) 2009-11-04
PT1044189E (pt) 2008-04-22
GT199800200AA (es) 2000-06-07
AP9801422A0 (en) 1998-12-31
EG23816A (en) 2007-09-19
LU91442I2 (fr) 2008-07-21
UA66825C2 (uk) 2004-06-15
HK1031878A1 (en) 2001-06-29
ATE386024T1 (de) 2008-03-15
EP1044189B2 (en) 2015-02-25
DZ2697A1 (fr) 2003-03-29
BR9814592B1 (pt) 2010-06-01
SA99191123B1 (ar) 2006-10-02
MY118163A (en) 2004-09-30
CZ20002438A3 (cs) 2002-11-13
HRP20000445A2 (en) 2001-04-30
HUP0100949A2 (hu) 2001-08-28
IL136727A0 (en) 2001-06-14
ZA9811911B (en) 2000-06-29
KR100408138B1 (ko) 2003-12-01
DE69839131T2 (de) 2009-02-05
BG65058B1 (bg) 2007-01-31
ME00459B (me) 2011-10-10
AU753389B2 (en) 2002-10-17
US20020072524A1 (en) 2002-06-13
CN1285821A (zh) 2001-02-28
HUS1600018I1 (hu) 2018-05-02
CA2316921C (en) 2004-12-07
TNSN98237A1 (fr) 2005-03-15
LU91442I9 (pl) 2018-12-31
MA26589A1 (fr) 2004-12-20
WO1999035131A1 (en) 1999-07-15
HRP20000445B1 (hr) 2009-04-30
CY2008013I1 (el) 2009-11-04
TR200001840T2 (tr) 2000-12-21
JP2002500218A (ja) 2002-01-08
US20020132824A1 (en) 2002-09-19
BR9816186B1 (pt) 2009-01-13
NO2006016I1 (no) 2006-11-27
SK9712000A3 (en) 2002-03-05
RS50069B (sr) 2009-01-22
EP1659114A3 (en) 2007-01-17
DE69839131D1 (de) 2008-03-27
CZ301925B6 (cs) 2010-08-04
NO20003422D0 (no) 2000-06-30
SK286886B6 (sk) 2009-07-06
EP1659114A2 (en) 2006-05-24
US20070275973A1 (en) 2007-11-29
US20020072525A1 (en) 2002-06-13
BR9814592A (pt) 2000-10-17
SG102686A1 (en) 2004-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL209404B1 (pl) Związki azapolicykliczne, środek farmaceutyczny, zastosowanie związków azapolicyklicznych i związki pośrednie
US7205300B2 (en) Aryl fused azapolycyclic compounds
EP1383733B1 (en) Process for the preparation of 1,3-substituted indenes and aryl-fused azapolycyclic compounds
AU2002234836A1 (en) Process for the preparation of 1,3-substituted indenes and aryl-fused azapolycyclic compounds
US20050020616A1 (en) Aryl fused azapolycyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification