CZ301925B6 - Azapolycyklické deriváty s anelovanou arylskupinou, jejich použití, farmaceutické kompozice na jejich bázi a meziprodukty pro jejich výrobu - Google Patents

Azapolycyklické deriváty s anelovanou arylskupinou, jejich použití, farmaceutické kompozice na jejich bázi a meziprodukty pro jejich výrobu Download PDF

Info

Publication number
CZ301925B6
CZ301925B6 CZ20002438A CZ20002438A CZ301925B6 CZ 301925 B6 CZ301925 B6 CZ 301925B6 CZ 20002438 A CZ20002438 A CZ 20002438A CZ 20002438 A CZ20002438 A CZ 20002438A CZ 301925 B6 CZ301925 B6 CZ 301925B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
mmol
alkyl
dodeca
azatricyclo
Prior art date
Application number
CZ20002438A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20002438A3 (cs
Inventor
Wadsworth Coe@Jotham
Roanne Palmer Brooks@Paige
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22094096&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ301925(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20002438A3 publication Critical patent/CZ20002438A3/cs
Publication of CZ301925B6 publication Critical patent/CZ301925B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Abstract

Azapolycyklické deriváty s anelovanou arylskupinou obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, farmaceutické kompozice, které tyto slouceniny obsahují a jejich použití pro výrobu léciv pro lécení neurologických a psychických poruch a snižování závislosti na nikotinu.

Description

Azapolycyklické deriváty s anelovanou arylskupinou, jejich použití, farmaceutické kompozice na jejich bázi a meziprodukty pro jejich výrobu
Oblast techniky
Vynález se týká azapolycykl ických sloučenin s anelovanou arylskupinou ajejich farmaceuticky vhodných solí. Tyto sloučeniny se vážou k neuronálním acetylcholínovým receptorovým místům specifickým pro nikotin a jsou užitečné při modulaci cholínergické funkce. Vynález se také týká farmaceutických kompozic, které tyto sloučeniny obsahují a použití těchto sloučenin na výrobu léčiv na léčení neurologických a psychických poruch a snižování závislosti na nikotinu. Konečně se vynález také týká meziproduktů pro výrobu těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Jiné sloučeniny, které se vážou k neuronálním místům nikotinového receptoru jsou uvedeny v US patentové přihlášce 08/963 852, podané 4. listopadu 1997, stejného majitele. Tato přihláška je zde citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou azapolycyklické sloučeniny s anelovanou arylskupinou obecného vzor25 ce I
kde
R1 představuje vodík, alkyl skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nekonjugovanou alkenylskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, XC(=O)R13, benzylskupinu nebo -CF^CHz-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové částí;
R2 a R3 společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří čtyř až sedmičlenný monocyklický nebo deseti- až čtmáctičlenný bicyklický karbocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, přičemž 1 až 3 neanelované atomy uhlíku monocyklického kruhu a 1 až 5 atomů uhlíku bicyklického kruhu, které nejsou součásti benzokruhu znázorněného v obecném vzorci I, jsou případně a nezávisle nahrazeny dusíkem, kyslíkem nebo sírou a uvedený monocyklický nebo bicyklický kruh je případně substituován jedním substituentem nebo větším počtem substituentů, přednostně 0 až 2 substituenty na monocyklický kruh a 0 až 3 substituenty na bicyklický kruh, které jsou nezávisle zvoleny z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituované 1 až 7 atomy fluoru, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituované 1 až 7 atomy fluoru, nítroskupiny, kyanoskupiny, halogenu, alkenylskupiny s2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupiny s2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl^amino45 skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -CO2R4,-CONR5R6, -SO2NR7R8,
-C(=O)RÍ3, -XC(=O)R13; kde
R4, R5, R6, R7, R8 a R13 je každý nezávisle zvolen z vodíku a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R5 a R6 nebo R7 a R8 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří
- 1 CZ 301925 B6 pyrroíídinový, piperidinový, morfolinový, piperazinový, -N-alkyl-piperazinový s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo thiomorfolinový kruh nebo thiomorfolinový kruh, ve kterém je kruhový atom síry nahrazen sulfinylskupinou nebo sulfonylskupinou; a
X představuje nezávisle alkylenskupinu s I až 6 atomy uhlíku; a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin.
Tyto sloučeniny se vážou k neuronálním acetylcho línovým receptorovým místům specifickým io pro nikotin a jsou užitečné při modulaci cholinergické funkce. Takové sloučeniny jsou užitečné při léčení zánětlivé choroby střev (jejímž neomezujícím příkladem je ulcerativní kolitis, pyoderma gangrenosum a Crohnova choroba), syndromu dráždivého střeva, spastické dystonie, chronické bolesti, akutní bolesti, cetiakální sprue, pouchitis, vasokonstrikce, úzkosti, panické poruchy, deprese, bipolámí poruchy, autismu, poruch spánku, syndromu ,jet-lag“, amylotropické laterální sklerózy (ALS), kognitivní dysfunkce, hypertenze, bulimie, anorexie, obezity, srdečních arytmií, nadměrné sekrece žaludeční kyseliny, vředů, feochromocytomu, progresivní supramuskulamí paralýzy, závislosti na chemických látkách a návyku na ně (například závislosti na nikotinu a/nebo tabákových výrobcích, alkoholu, benzodiazepinech, barbiturátech, opioidech nebo kokainu nebo návyku na ně), bolesti hlavy, mrtvice, traumatického poškození mozku (TBI), obsesivně-kompulzivní poruchy, psychózy, Huntingtonovy chorey, tardivní dyskineze, hyperkineze, dyslexie, schizofrenie, mu 1tiinfarktové demence, poklesu kognitivních schopnosti spojeného s věkem, epilepsie, včetně epilepsie s absencí a petit malý, senilní demence Alzheimerova typu (AD), Parkinsonovy choroby (PD), nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou (ADHD) a Tourettova syndromu u savců.
Sloučenin podle vynálezu je také možno používat v kombinaci s antidepresivy, jako například tricyklickými antidepresivy nebo antidepresivy, které inhibují zpětné vychytávání serotoninu (SRI), za účelem léčení jak kognitivního úpadku tak i deprese, které jsou spojeny s AD, PD, mrtvicí, Huntingtonovou choreou nebo traumatickým poškozením mozku (TBI); v kombinaci s muskarinovými agonisty, za účelem stimulace jak centrálních muskarinových, tak i centrálních nikotinových receptorů například pň léčení ALS, kognitivních dysfunkcí, kognitivního úpadku spojeného s věkem, AD, PD, mrtvice, Huntingtonovy chorey a TBI; v kombinaci s neurotrofhími faktory, jako je NGF, za účelem maximalizace zvýšení cholinergie například při léčení ALS, kognitivních dysfunkcí, kognitivního úpadku spojeného s věkem, AD, PD, mrtvice, Huntingto35 novy chorey a TBI; nebo v kombinaci s činidly, které zpomalují nebo zastavují AD, jako jsou látky podporující kognitivní funkce, inhibitory amyloidní agregace, inhibitory sekretasy, inhibitory tau kinasy, neuronální protizánětlivá činidla a terapie estrogenového typu.
V přednostním provedení azapolycyklických sloučenin obecného vzorce I R2 a R3 společně s benzokruhem znázorněným v obecném vzorci I tvoří bicyklický kruhový systém zvolený z
kde R10 a R17 jsou nezávisle zvoleny z alkoxyalkylskupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde celkový počet atomů uhlíku nepřesahuje 6, a kde která-2CZ 301925 B6 koliv z alkylových částí je případně substituovaná 1 až 7 atomy fluoru; nitroskupiny, kyanoskupiny, halogenu, aminoskupiny, alky lam inoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13; fenylskupiny a monocyklické heteroaryl skupiny, kde heteroaryl je zvolen z 5— až 7členných aromatických kruhů obsahujících 1 až 4 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry a R4, R5, R6, R7, R8 a R13 mají význam uvedený v nároku 1.
Z azapolycyklických sloučenin obecného vzorce I se největší přednost dává 5,8,14-triazatetracyklo(10,3,l,02’1,,04’9]-hexadekar-2(l 1),3,5,7,9-pentaenu nebo jeho farmaceuticky vhodným io solím.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice pro použití na snižování závislosti na nikotinu nebo napomáhání skončení nebo snížení užívání tabáku u savců, která obsahuje azapolycyklickou sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky vhodný nosič.
Dále je předmětem vynálezu také použití azapolycyklické sloučeniny obecného vzorce I na výrobu léčiva na
- snižování závislosti na nikotinu nebo napomáhání skončení nebo snížení užívání tabáku u savců; nebo
- léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího ze zánětlivé choroby střev, ulcerosní kolitidy, pyoderma gangrenosum, Crohnovy choroby, syndromu dráždivého střeva, spastické dystonie, chronické bolesti, akutní bolesti, celiakální sprue, pouchitidy, vasokonstrikce, úzkosti, panické poruchy, deprese, bipolámí poruchy, autismu, poruch spánku, syndromu ,jet-Iag“, amylotropické laterální sklerózy (ALS), kognitivní dysfunkce, hypertenze, bulimie, anorexie, obezity, srdečních arytmií, nadměrné sekrece žaludeční kyseliny, vředů, feochromocytomu, progresivní supramuskulámí paralýzy, závislosti na chemických látkách a návycích na ně, závislosti na nikotinu a/nebo tabákových výrobcích, alkoholu, benzodiazepinech, barbitu30 rátech, opioidech nebo kokainu nebo návycích na ně, bolesti hlavy, mrtvice, traumatického poškození mozku, obsesivně-kompulzivní poruchy, psychózy, Huntingtonovy chorey, tardivní dyskineze, hyperkineze, dyslexie, schizofrenie, mu 1tiinfarktové demence, kognitivního ochabnutí spojeného s věkem, epilepsie včetně epilepsie s absencí petit mal, senilní demence Alzheimerova typu, Parkinsonovy choroby, nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou a Tourettova syndromu u savců.
Předmětem vynálezu jsou dále také azapolycyklické sloučeniny obecného vzorce Γ
P* i
kde
R2 a R3 mají význam uvedený u obecného vzorce I a
P' představuje COOR16, kde R16 představuje allylskupinu, 2,2,2-trichlorethylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; C(=O)NR5R6, kde R5 a R6 mají význam uvedený u před45 nostního provedení sloučenin obecného vzorce 1; -C(=O)H, -C(=O}-alkyl s 1 až 6 atomy
-3CZ 301925 B6 uhlíku v alkylové části, která je případně substituovaná 1 až 3 atomy halogenu, benzyIskupinu nebo terc-butoxykarbonyl skupinu.
V přednostním provedení mají azapolycyklické sloučeniny obecného vzorce Γ strukturu odpovídající obecnému vzorci kde P1 má význam uvedený u obecného vzorce Γ; a
R2 a R3 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituované 1 až 7 atomy fluoru; skupiny -C(~O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, skupiny -O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenu.
Předmětem vynálezu je dále také použití azapolycyklické sloučeniny vzorce
NH nebo její farmaceutické soli na výrobu léčiva na
- snižování závislosti na nikotinu nebo napomáhání skončení nebo snížení užívání tabáku u savců; nebo na léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího ze zánětlivé choroby střev, ulcerosní kolítídy, pyoderma gangrenosum, Crohnovy choroby, syndromu dráždivého střeva, spastické dystonie, chronické bolesti, akutní bolesti, celiakální sprue, pouchitidy, vasokonstrikce, úzkosti, panické poruchy, deprese, bipolámí poruchy, autismu, poruch spánku, syndromu ,jet-lag“, amylotropické laterální sklerózy (ALS), kognitivní dysfunkce, hypertenze, bulimie, anorexie, obezity, srdečních arytmií, nadměrné sekrece žaludeční kyseliny, vředů, feochromocytomu, progresivní supramuskulámí paralýzy, závislosti na chemických látkách a návycích na ně, závislosti na nikotinu a/nebo tabákových výrobcích, alkoholu, benzodiazepinech, barbiturátech, opioidech nebo kokainu nebo návycích na ně, bolesti hlavy, mrtvice, traumatického poškození mozku, obsesivně-kompulzivní poruchy, psychózy, Huntingtonovy chorey, tardivní dyskineze, hyperkineze, dyslexie, schizofrenie, mu 1tiinfarktové demence, kognitivního ochabnutí spojeného s věkem, epilepsie včetně epilepsie s absencí a petit mal, senilní demence Alzheimerova typu, Parkinsonovy choroby, nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou a Tourettova syndromu u savců.
Konečně je předmětem vynálezu také azapolycyklická sloučenina obecného vzorce I (včetně jejích přednostních provedení) nebo její farmaceuticky vhodná sůl obecně na použití jako léčivo.
Rozsah substituentů ve výše definovaných sloučeninách je podmnožinou širšího rozsahu substituentů, který, ač přímo necharakterizuje sloučeniny podle vynálezu, obecně přichází v širším smyslu v úvahu. S ohledem na to, že v celém následujícím popisu je vynález vysvětlován na takových obecnějších provedeních jeví se pro dosažení kontinuity textu jako nezbytné uvést i zmíněná obecnější provedení. Přitom je však třeba mít na paměti, že do rozsahu vynálezu
-4CZ 301925 B6 spadají jen provedení taxativně uvedená výše nebo v připojených nárocích, zatímco dále uvedená obecnější provedení mají jen ilustrativný význam.
Ve výše uvedeném obecnějším smyslu (který nemá vliv na nárokovaný rozsah) se tedy vynález vztahuje na azapolycyklické sloučeniny s anelovanou arylskupinou obecného vzorce I
R1 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nekonjugovanou alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, XC(=O)R13, benzylskupinu nebo -CH2CH2-O-aIkyl s 1 az 4 atomy uhlíku v alkylové části;
R2 a R3 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, halogenu, kyanoskupiny, skupiny -SOq-aIkyl s I až 6 atomy uhlíku, kde q představuje číslo 0, 1 nebo 2, alkylamino- s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2amino- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R&, -C(=O)R13, -XC(=O)R13, arylalkyl- s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylalkyl-O- s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde aiylová část je zvolena z fenylskupiny a naftylskupiny, heteroarylalkyl- s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkyk-O- s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde heteroarylová část je zvolena z pěti- až sedmičlenných aromatických kruhů obsahujících 1 až 4 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry, a X2-alkyl- s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a X -alkoxyalkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde X2 chybí nebo X2 představuje alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo (alkyl^aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, přičemž alkylový zbytek s 0 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části skupiny X2-alkyl- s 0 až 6 atomy uhlíku a X2-alkoxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části obsahuje alespoň 1 atom uhlíku, a přičemž 1 až 3 atomy uhlíku uvedeného zbytku X2-alkyl- s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxyalkylového zbytku s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku, dusíku nebo síry, přičemž však kterékoliv dva takové heteroatomy musí být odděleny nejméně dvěma atomy uhlíku a přičemž jakákoliv alkylová část uvedeného alkylového zbytku s 0 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylového zbytku s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části je popřípadě substituována 2 až 7 atomy fluoru, a přičemž 1 z atomů uhlíku každé z alkylových částí uvedené arylalkylskupiny s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteoarylalkylskupiny s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části je popřípadě nahrazen atomem kyslíku, dusíku nebo síry, přičemž každá zvýše uvedených arylových ahetearylových skupin je popřípadě substituována jedním substituentem nebo větším počtem substituentů, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 7 atomy fluoru, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 2 až 7 atomy fluoru, halogenu (například chloru, bromu nebo jodu), alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alky lam inoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl^aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a skupiny -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(O)Rf3 a -XC(=O)R13; nebo
-5CZ 301925 B6
IV a R3 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, tvoří čtyř- až sedmičlenný monocyklický, nebo deseti- až čtmáctičlenný bicyklický karbocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, přičemž 1 až 3 neanelované atomy uhlíku monocyklického kruhu a 1 až 5 atomů uhlíku bicyklického kruhu, které nejsou součástí benzokruhu znázorněného v obecném vzorci I, jsou popřípadě a nezávisle nahrazeny dusíkem, kyslíkem nebo sírou a uvedený monocyklický nebo bicyklický kruh je popřípadě subtituován jedním substituentem nebo větším počtem substituentů, přednostně 0 až 2 substituenty na monocyklický kruh a 0 až 3 substituenty na bicyklický kruh, které jsou nezávisle zvoleny z alkylskupiny s 0 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkyískupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž celkový počet atomů uhlíku nepřekračuje 6 a přičemž kterákoliv z alkylových částí je popřípadě substituována 1 až 7 atomy fluoru; nitroskupiny, oxoskupiny, kyanoskupiny, halogenu, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -CO2R4, -CONRsR6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13;
R4, Rs, R6, R7, R8 a R13 je každý nezávisle zvolen z vodíku a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R5 a R6, nebo R7 a R8 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, azetidinový, piperazinový, -N-alkylpiperazinový s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo thiomorfolinový kruh nebo thiomorfolinový kruh, v němž je kruhový atom síry nahrazen sulfmylskupinou nebo sulfonylskupinou; a
X představuje nezávisle alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
přičemž (a) alespoň jeden z R1, R2 a R3 musí být odlišný od vodíku, a (b) když R2 a R3 představují vodík, R1 nemůže představovat vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nekonjugovanou alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;
a farmaceuticky vhodné soli takových sloučenin.
Jako příklady heteroarylskupin, které přicházejí v úvahu jako význam každého z R2 a R3, je možno uvést thienyl-, oxazoyl-, isoxazolyl- pyridyl- pyrimidinyl- thiazolyl-, tetrazolylisothiazolyl- triazolyl- imidazolyl-, tetrazolyl- pyrroylskupinu a skupiny následujících vzorců
kde jeden z R9 a R10 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a druhý představuje vazbu k benzokruhu znázorněnému v obecném vzorci I.
-6CZ 301925 B6
Jako příklady sloučenin podle vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 a R3 dohromady s benzokruhem znázorněným v obecném vzorci I tvoří bicyklický kruhový systém zvolený z
kde R10 a R17 jsou nezávisle zvoleny z alkylskupiny s 0 až 6 atomy uhlíku a alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde celkový počet atomů uhlíku nepřekračuje 6 a kde kterákoliv z alkylových částí je popřípadě substituována 1 až 7 atomy fluoru; nitroskupiny, kyanoskupiny, halogenu, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -CO2R4, io -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R , -XC(=O)Rl , fenylskupiny a monocyklické heteroarylskupiny, kde heteroaryl má význam uvedený výše v definici R2 a R3 u obecného vzorce I; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Jiným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 1, kde R2 a R3 dohromady s benzokruhem znázorněným v obecném vzorci I tvoří bicyklický nebo tricyklický kruhový systém zvolený z
-7 CZ 301925 B6
kde R10 a R17 mají výše uvedený význam a m představuje číslo 0, t nebo 2, a jeden z atomů uhlíku kruhu A je popřípadě nahrazen kyslíkem nebo skupinou -N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; ajejich farmaceuticky vhodné soli.
Jiným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 ani R3 není připojen k benzokruhu znázorněnému v obecném vzorci I přes atom kyslíku; ajejich farmaceuticky vhodné soli.
io Jiným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 a R3 spolu s benzokruhem znázorněným v obecném vzorci I netvoří bicyklický nebo tricyklický kruhový systém.
Jiným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden nebo oba z R2 aR3 představují skupinu -C(~O)R13, kde R13 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Další provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 1 kde jeden nebo oba z R2 a R3 představují skupinu -C(=O)R13, kde R13 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 7 atomy fluoru. Jiným provedením jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden z R2 a R3 představuje skupinu CF3, fluor, kyanoskupinu nebo skupinu C2F5.
Jiným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 nepředstavuje methylskupinu.
Jako příklady konkrétních sloučenin obecného vzorce I je možno uvést:
6-methy 1-5,7-dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02JO,04’8]pentadeka-2( 10),3,8-trien-hydrochlorid;
6-methy l-5-oxo~ó, 13-diazatetracykIo[9,3,1502 1°,04’8]pentadeka-2( 10),3,8-trien-hydrochlorid;
5,7-dimethyl-6-oxo-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02J°,04’8]pentadeka-2( 10),3,8-trien-hydrochlorid;
-8CZ 301925 B6
5.7- dioxo—6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2j0,O48]pentadeka-2( 10),3,8-trien-hydrochlorid; 5-oxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,l,02’lo,04'8]pentadeka-2(10),3,8-trien-hydrochlorid;
s 6-όχο-5,7, 13_triazatetracyklo[9,3,1,021°,048]pentadeka-2( 10),3,8-trien-hydrochlorid;
4,5-difluor-l 0-azatricy klo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid;
5-fluor-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril-hydrochlorid; io
4- ethynyl-5-ťluor-l 0-azatricy klo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid;
5- ethy ny 1-10-azatricy klo [6,3,1,02’7] dodeka-2( 7),3,5-trien-4—karbon itril-hydrochlorid;
5-chlor-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril-hydrochlorid;
4- ethynyl-5-chlor-l 0azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid;
5- oxa-7-methy 1-6—oxo-7,13—diazatetracyklo[9,3,1,021°,04'8]pentadeka-2( 10),3,8-trien-hydro20 chlorid;
4-fluor-5-trifluormethy 1-10-azatricy klo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3, 5-trien-hydrochlorid;
4— chlor-5-tri fluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien—hydrochlorid;
5- trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril-hydrochlorid;
4-ethynyl-5-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3, l,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid;
6-methyl-5-thiar-5-dioxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,021°,04’8]pentadeka-2( 10),3,8-trien-hydro chlorid;
7-dimethylamino-5-thia-5-dioxa—6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02I0,04’8]pentadeka-2( 10),3,8-trien-hydrochlorid;
6.7- dioxa-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,02J 1,04,9]hexadeka-2( 11 ),3,9-trien-hydrochlorid; a
5.8- dimethyl-6,7-dioxa-5,8,14—triazatetracyklo[ 10,3,1,0211,04,9]hexadeka-2( 11 ),3,9-trienhydrochlorid.
Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce
kde
-9CZ 301925 B6
P představuje vodík, methylskupinu, skupinu COOR16, kde R16 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, allylskupinu, 2,2,2-trichlorethylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; -C(=O)NR5R6, kde R5 a R6 mají význam uvedený výše u obecného vzorce 1; -C(O)H, -C(=O)-alkyI s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která je popřípadě substituo5 vána 1 až 3 atomy halogenu, přednostně I až 3 atomy fluoru nebo chloru; benzylskupinu nebo terč. butoxy karbonyl skup inu (t-BoC); a
R14 a R15 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 7 atomy fluoru; skupiny -C(=O)-alkyl s 1 až 6 atomy io uhlíku v alkylové části, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, nitroskupíny, aminoskupiny, skupiny -O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenu; přičemž R14 a R15 nemohou oba představovat atom vodíku, když P představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nekonjugovanou alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.
Tyto sloučeniny jsou užitečné jako meziprodukty při syntéze sloučenin obecného vzorce I.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce Γ
kde
R2 a R3 mají význam uvedený výše; a
P' představuje skupinu COOR16, kde R16 představuje allylskupinu, 2,2,2-trichlorethylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; skupinu -C(=O)NR5R6, kde R5 a R6 mají význam uvedený výše; -C(=O)H, -C(=O)-alkyl, jejíž alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituována 1 až 3 atomy halogenu, přednostně 1 až 3 atomy fluoru nebo chloru; benzylskupinu nebo terc.butoxykarbonylskupinu (t-Boc).
Pod pojmem „halogen“ se rozumí fluor, chlor, brom a jod, pokud není uvedeno jinak.
Do rozsahu pojmu „alkyl“ spadají alkylskupiny s řetězcem přímým, rozvětveným nebo cyklickým a také řetězcem kombinovaným: přímým a cyklickým, a rozvětveným a cyklickým.
Pod pojmem „alkoxy“ se rozumí skupina vzorce alky 1-0-, kde „alkyl“ má výše uvedený výz35 nam.
Pod pojmem „alkylen“ se rozumí alkylový zbytek se dvěma dostupnými vazebnými místy (tj. -alkyl-), kde „alkyl“ má výše uvedený význam.
Pod pojmem Jeden substituent nebo větší počet substituentů“ se rozumí jeden substituent až maximálně možný počet substituentů, který je dán počtem dostupných vazebných míst.
Pod pojmem „léčení“ se rozumí revertování, aleviace, zastavení progrese nebo prevence poruchy nebo stavu nebo jednoho nebo většího počtu ze symptomů takových poruch nebo stavů, k nimž se tento pojem vztahuje.
Sloučeniny obecného vzorce 1 mohou obsahovat optická centra, a tudíž se mohou vyskytovat v různých enantiomemích konfiguracích. Předmětem tohoto vynálezu jsou všechny enantiomery,
- 10CZ 301925 B6 diastereomery a jiné stereoizomery takových sloučenin obecného vzorce!, jakož i jejich racemické a jiné směsi.
Předmětem vynálezu jsou dále všechny radioznačené formy sloučenin obecného vzorce I.
Přednost se dává radioznačeným sloučeninám obecného vzorce I, v nichž je radioaktivní značka zvolena ze souboru sestávajícího z3H, HC, 14C, I8F, 123I a 125I. Takové radioznačené sloučeniny jsou užitečné jako zkušební diagnostické prostředky při farmakokinetických studiích a vazebných zkouškách u zvířat a lidí.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro použití při léčení závislosti na nikotinu nebo napomáhání skončení nebo snížení užívání tabáku u savců, jako člověka, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce i nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné pro snížení závislosti na nikotinu nebo pro napomáhání skončení nebo snížení užívání tabáku, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále způsob snižování závislosti na nikotinu nebo napomáhání skončení nebo snížení užívání tabáku u savců, jako člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné pro snížení závislosti na nikotinu nebo pro napomáhání skončení nebo snížení užívání tabáku.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího ze zánětlivé choroby střev (jejímž neomezujícím příkladem je ulcerativní kolitis, pyoderma gangrenosum a Crohnova choroba), syndromu dráždivého střeva, spastické dystonie, chronické bolesti, akutní bolesti, celiakální sprue, pouchitis, vasokonstrikce, úzkosti, panické poruchy, deprese, bipolámí poruchy, autismu, poruch spánku, syndromu ,jet-lag“, amylotropické laterální sklerózy (ALS), kognitivní dysfunkce, hypertenze, bulimie, anorexie, obezity, srdečních arytmií, nadměrné sekrece žaludeční kyseliny, vředů, feochromocytomu, progresivní supramuskulámí paralýzy, závislosti na chemických látkách a návyku na ně (například závislosti na nikotinu a/nebo tabákových výrobcích, alkoholu, benzodiazepinech, barbiturátech, opioidech nebo kokainu nebo návyku na ně), bolesti hlavy, mrtvice, traumatického poškození mozku (TBI), obsesivně-kompulzivní poruchy (OCD), psychózy, Huntingtonovy chorey, tardivní dyskineze, hyperkineze, dyslexie, schizofrenie, mu 1tiinfarktové demence, kognitivního ochabnutí spojeného s věkem, epilepsie, včetně epilepsie s absencí a petit malý, senilní demence Alzheimerova typu (AD), Parkinsonovy choroby (PD), nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou (ADHD) aTourettova syndromu u savce, při němž se savci, který takové léčení potřebuje podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího ze zánětlivé choroby střev (jejímž neomezujícím příkladem je ulcerativní kolitis, pyoderma gangrenosum a Crohnova choroba), syndromu dráždivého střeva, spastické dystonie, chronické bolesti, akutní bolesti, celiakální sprue, pouchitis, vasokonstrikce, úzkosti, panické poruchy, deprese, bipolámí poruchy, autismu, poruch spánku, syndromu ,jet-lag“, amylotropické laterální sklerózy (ALS), kognitivní dysfunkce, hypertenze, bulimie, anorexie, obezity, srdečních arytmií, nadměrné sekrece žaludeční kyseliny, vředů, feochromocytomu, progresivní supramuskulámí paralýzy, závislosti na chemických látkách a návyku na ně (například závislosti na nikotinu a/nebo tabákových výrobcích, alkoholu, benzodiazepinech, barbiturátech, opioidech nebo kokainu nebo návyku na ně), bolesti hlavy, mrtvice, traumatického poškození mozku (TBI), obsesivně-kompulzivní poruchy (OCD), psychózy, Huntingtonovy chorey, tardivní dyskineze, hyperkineze, dyslexie, schizofrenie, multiinfarktové demence, kognitivního ochabnutí spojeného s věkem, epilepsie, včetně epilepsie s absencí a petit malý, senilní demence Alzheimerova typu (AD), Parkinsonovy choroby (PD), nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou (ADHD) a Tourettova syndromu u savce, jejíž podstata spočívá v tom, že
- 11 CZ 301925 B6 obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále způsob snižování závislosti na nikotinu nebo napomáhání skončení nebo snížení užívání tabáku u savců, jako člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává sloučenina vzorce
NH nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné pro snížení závislosti na nikotinu nebo pro napomáhání skončení nebo snížení užívání tabáku.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího ze zánětlivé choroby střev (jejímž neomezujícím příkladem je ulcerativní kolitis, pyoderma gangrenosum a Crohnova choroba), syndromu dráždivého střeva, spastické dystonie, chronické bolesti, akutní bolestí, celiakální sprue, pouchitis, vasokonstrikce, úzkosti, panické poruchy, deprese, bipolámí poruchy, autismu, poruch spánku, syndromu Jet-lag“, amylotropické laterální sklerózy (ALS), kognitivní dysfunkce, hypertenze, bulimie, anorexie, obezity, srdečních aiytmií, nadměrné sekrece žaludeční kyseliny, vředů, feochromocytomu, progresivní supramuskulámí paralýzy, závislosti chemických látkách a návyku na ně (například závislosti na nikotinu a/nebo tabákových výrobcích, alkoholu, benzodiazepinech, barbiturátech, opioidech nebo kokainu nebo návyku na ně), bolesti hlavy, mrtvice, traumatického poškození mozku (TBI), obsesivně-kompulzivní poruchy (OCD), psychózy, Huntingtonovy chorey, tardivní dyskineze, hyperkineze, dyslexie, schizofrenie, multiinfarktové demence, kognitivního ochabnutí spojeného s věkem, epilepsie, včetně epilepsie s absencí a petit malý, senilní demence Alzheimerova typu (AD), Parkinsonovy choroby (PD), nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou (ADHD) a Tourettova syndromu u savce, při němž se savci, který takové léčení potřebuje podává sloučenina vzorce
NH nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu.
Předmětem vynálezu jsou také farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Jako příklady farmaceuticky vhodných adičních solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou fumarovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou, kyselinou salicylovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulionovou, kyselinou vinnou, kyselinou jablečnou, kyselinou di-p-toluoylvinnou a kyselinou mandlovou.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Obecné symboly R1 až R18, m a P a obecný vzorec I v následujících schématech a diskusi mají výše uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.
- 12CZ 301925 B6
Schéma 1
(HA) (IIB)
13CZ 301925 B6
Schéma 2
(HA) (VIA)
(VIB)
14CZ 301925 B6
Schéma 2 - pokračování
VIB
- 15CZ 301925 B6
Schéma 3 o2n o2n
N“tBoc (VIA)
(ΧΧΙΠ)
- 16CZ 301925 B6
Schéma 4
- 17Schéma 5 (XXII) cz 301925 Βό
(VIII)
NH (IE)
- 18CZ 301925 B6
Schéma 6
- 19CZ 301925 B6
-20CZ 301925 B6
Schéma 7
(kruh A je přítomem nebo chybí) (X1I1A)
(XIV)
3 (R a ÍT
IG:
tvoří kruh A)
IR; (kruh A chybí)
-21 CZ 301925 B6
Schéma 8
(XV) <XV1>
(R18 β p jebo alkoxy s 1 az 6 C)
(XIX)
(IH)
Z° cf3
-22CZ 301925 B6
Schéma 9
23CZ 301925 B6
Schéma 10
-24CZ 301925 B6
Ve schématech 1 až 10 je ilustrována syntéza sloučenin obecného vzorce I.
Při postupu podle schématu 1 se výchozí látka obecného vzorce IH nechá reagovat s anhydridem trífluoroctové kyseliny za přítomnosti pyridinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce ÍV. Tato reakce se obvykle provádí v methylenchloridu pri teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti.
Sloučenina obecného vzorce IV se poté převede na dínitroderivát obecného vzorce IIA následujícím postupem. Sloučenina obecného vzorce IV se přidá ke směsi 4 nebo více ekvivalentů trifluormethansulfonové kyseliny (CF3SO2OH) a 2 až 3 ekvivalentů kyseliny dusičné v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, jako chloroformu, dichlorethanu (DCE) nebo methylenchloridu. Výsledná směs se nechá reagovat asi 5 až 24 hodin. Obě reakce popsané výše se obvykle provádějí při teplotě v rozmezí od asi -78 do asi 0 °C po dobu asi 2 hodin, načež se reakční směs nechá během zbývající doby zahřát na teplotu místnosti.
Redukcí sloučeniny obecného vzorce HA za použití způsobů dobře známých odborníkům v tomto oboru se získá sloučenina obecného vzorce IIB. Tato reakce se provádí například za použití vodíku a palladiového katalyzátoru, jako hydroxidu palladnatého, v methanolu, přibližně při teplotě místnosti.
Při postupu podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce IIA převede na odpovídající sloučeninu, v níž je trifluoracetylová chránící skupina nahrazena chránící skupinou t-Boc, obecného vzorce VIA tak, že se nejprve nechá reagovat s hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo hydroxidem nebo uhličitanem amonným a izolovaný produkt této reakce se nechá reagovat s diterc.butyldikarbonátem. Reakce s hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo hydroxidem nebo uhličitanem amonným se obvykle provádí ve vodném alkoholu, dioxanu nebo tetrahydrofuranu (THF) při teplotě od asi teploty místnosti do asi 70 °C, přednostně při asi 70 °C, po dobu asi 1 až asi 24 hodin. Reakce izolovaného nechráněného aminu nebo adiční soli takového aminu s kyselinou z výše popsané reakce s diterc.butyldikarbonátem se přednostně provádí v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dioxanu nebo methylenchloridu, při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti. Tato reakce se provádí popřípadě za přítomnosti báze. Pokud je reakčním činidlem sůl aminu, používá se báze přednostně. Výslednou sloučeninu obecného vzorce VIA je možno převést na odpovídající diaminoderivát obecného vzorce VIB za použití postupu popsaného výše pro převod dínitrosloučeniny obecného vzorce IIA na odpovídající diaminosloučeninu obecného vzorce IIB.
Sloučeninu obecného vzorce VIB je možno na požadovanou sloučeninu obecného vzorce VII převádět tak, že se sloučenina obecného vzorce VIB nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXIIA
(XXIIA)
R10^ OCjH5 kde R10 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až atomy fluoru, arylalkylskupinu s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž arylová část je zvolena z fenylskupiny a naftylskupiny, nebo heteroaiylalkylskupiny s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž heteroarylová část je zvolena z pěti- až sedmičlenných aromatických kruhů obsahujících 1 až 4 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry, přičemž každá z výše uvedených aryl— a heteroarylskupin je popřípadě substituována jedním nebo více, přednostně 0 až 2, substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkyl skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 7 atomy fluoru, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě
-25CZ 301925 B6 substituované 1 až 7 atomy fluoru a kyanoskupiny. Přednostním rozpouštědlem pro tuto reakci je směs ethanolu a kyseliny octové v poměru 10:1. Reakční teplota leží v rozmezí od asi 40 do asi 100 °C a přednostně je asi 60 °C. Jako jiná vhodná rozpouštědla je možno uvést kyselinu octovou, ethanol a isopropylalkohol.
Alternativní způsoby výroby sloučenin obecného vzorce VII ze sloučenin obecného vzorce VIB jsou popsány v Segelstein et 1., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1897.
Odstraněním chránící skupiny t-Boc ze sloučeniny obecného vzorce VII se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce IA. Chrániči skupinu je možno odstraňovat za použití způsobů dobře známých odborníkům v tomto oboru. Sloučeninu obecného vzorce Vlije například možno nechat reagovat s bezvodou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou methansulionovou nebo kyselinou trifluoroctovou, přednostně kyselinou chlorovodíkovou v ethylacetátu, při teplotě od asi 0 do asi 100 °C, přednostně při asi teplotě místnosti až asi 70 °C, po dobu 1 až 24 hodin.
Sloučeninu obecného vzorce VII je možno převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IB reakcí se sloučeninou obecného vzorce R17Z, kde R17 má význam jako R10 definovaný výše, a z představuje odstupující skupinu, jako halogen nebo sulfonátovou skupinu, například chlor, brom, methan sulfonátovou nebo p-toluen sulfonátovou skupinu, za přítomnosti báze, jako hydridu, hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, přednostně hydroxidu draselného, v polárním rozpouštědle, jako vodě, dimethylsulfoxidu (DMSO), tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu, přednostně směsi dimethylsulfoxidu a vody, načež se výše popsaným způsobem odštěpí chránící skupina. Reakce se sloučeninou obecného vzorce R,7Z se obvykle provádí při teplotě od asi teploty místnosti do asi 100 °C, přednostně při asi 50 °C, po dobu asi s hodin.
Schéma 3 ilustruje alternativní způsob výroby sloučenin obecného vzorce IB ze sloučenin obecného vzorce VIA. Tomuto způsobu se dává přednost při výrobě sloučenin obecného vzorce IB, kde R17 představuje objemnou skupinu, jako skupinu obsahující aryl nebo heteroaryl, nebo v případě, že skupina R17 nemůže být připojena, jak je to znázorněno ve schématu 2, za použití alkylace nebo substituce arylu. Při postupu podle schématu 3 se sloučenina obecného vzorce VIA nechá reagovat s vhodnou sloučeninou obecného vzorce R,7NH2 v polárním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, přednostně tetrahydrofuranu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 100 °C, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu asi 4 až 18 hodin. Výsledná sloučenina obecného vzorce XXIII se poté převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXIV redukcí nitroskupiny na aminoskupinu za použití způsobů dobře známých odborníkům v tomto oboru. Takové způsoby jsou například uvedeny výše v souvislosti s konverzí sloučenin obecného vzorce IIA na sloučeninu obecného vzorce IIB podle schématu 1, a blíže popsány v příkladech provedení 12B a 18B. Uzavření imidazolového kruhu za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXV je možno dosáhnout tak, že se sloučenina obecného vzorce XXIV z výše popsané reakce nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXIIA .CO2C2H5 (XXIIA) kde R10 má výše uvedený význam, za použití způsobu popsaného v souvislosti s převáděním sloučenin obecného vzorce VIB na sloučeniny obecného vzorce VIL
Odstraněním chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XXV se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce IB. Toto odstranění je možno provést za použití způsobů dobře známých
-26CZ 301925 B6 odborníkům v tomto oboru, například způsobů, které jsou popsány výše v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce IA z odpovídajících sloučenin obecného vzorce VII.
Ve schématu 4 je ilustrován způsob výroby sloučenin obecného vzorce IC, kde R10 a R17 mají 5 výše uvedený význam. Při postupu podle schématu 4 se sloučenina obecného vzorce VIB nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
(adičním produktem hydrogensiřičitanu sodného s ethandionovou sloučeninou) ve vodě nebo jiném polárním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dimethylformamidu nebo d imethy lsulfio oxidu, přednostně směsi vody a rozpouštědla mísitelného s vodou, jako tetrahydrofuranu, po dobu asi 1 až 4 hodin. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 40 °C do asi 100 °C, přednostně při teplotě zpětného toku.
Alternativně je sloučeninu obecného vzorce VIB možno nechat reagovat se sloučeninou obec15 ného vzorce
O (dvojitá kondenzační reakce) v polárním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, vodě nebo kyselině octové, přednostně směsi vody a tetrahydrofuranu. Tato reakce se typicky provádí při teplotě od asi 40 do asi 100 °C, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu asi 2 až 4 hodin.
Požadovaný chinoxolin obecného vzorce IC je poté možno připravit deprotekcí sloučenin z obou výše popsaných reakcí za použití způsobů popsaných výše v souvislosti s převodem sloučeniny obecného vzorce VII na jednu ze sloučenin obecného vzorce IA.
Ve schématu 5 je ilustrován způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R2 a R3, dohromady s benzokruhem, k němuž jsou připojeny, tvoří benzoxazolový kruhový systém. Taková sloučenina, kde R1 představuje vodík, je ve schématu 5 znázorněna vzorcem IE. Při postupu podle schématu 5 se sloučenina obecného vzorce XXII, kde Y představuje nitroskupinu, halogen, trifluormethansulfonátovou skupinu nebo diazoniovou sůl, se nechá reagovat s octanem draselným nebo jiným karboxylátem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, v rozpouštědle, jako dimethylsulfoxidu (DMSO), dimethylformamidu nebo acetonitrilu, přednostně dimethylsulfoxidu. Tato reakce se obvykle provádí po dobu 12 až 24 hodin. Vhodná teplota leží v rozmezí od asi 70 do asi 140 °C, a přednost se dává teplotě asi 100 °C.
Výše popsanou reakcí se získá sloučenina obecného vzorce VIII, kterou je následně možno převést na požadovanou sloučeninu obecného vzorce IE následujícím postupem. Nejprve se sloučenina obecného vzorce VIII redukuje reakcí s vodíkem a palladiovým nebo platinovým katalyzátorem, jako hydroxidem palladnatým v methanolu při teplotě od asi 0 do asi 70 °C, přednostně při teplotě místností, za vzniku odpovídajícího aminoderivátu. Produkt této reakce se poté nechá rea40 govat s chloridem kyseliny obecného vzorce R10COC1 nebo anhydridem kyseliny obecného vzorce (R10CO)2O, kde Rl5 představuje alkylskupínu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo sloučeninou obecného vzorce R10C(OC2H5)3, ve vhodném inertním rozpouštědle, jako dekalinu, chlorbenzenu nebo xylenech, přičemž přednost se dává směsi xylenů. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě od asi 120 do 150 °C, přednostně při asi 140 °C, V případě, že se jako reakčního činidla
-27CZ 301925 B6 použije sloučeniny obecného vzorce R1UCOC1, k reakční směsi se přednostně přidává stech iometrické množství triethylaminu (TEA) nebo jiné organické terciární aminové báze a katalytické množství pyridinium-p-toluensulfonové kyseliny nebo pyridin i um-p-toluensulfonátu (PPTs). Pokud se jako reakčního činidla použije sloučeniny obecného vzorce R10C(OC2H5)3, k reakční směsi se přednostně přidává katalytické množství PPTs.
Odstraněním trifluoracetylové chránící skupiny dusíku se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce IE. Tato reakce se provádí za použití způsobů dobře známých odborníkům v tomto oboru, například tak, že se chráněná sloučenina nechá reagovat s nižším al káno lem a vodným hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo hydroxidem nebo uhličitanem amonným, například vodným uhličitanem sodným, při teplotě od asi 50 do asi 100 °C, přednostně při asi 70 °C, po dobu asi 2 až 6 hodin.
Ve schématu 6 je ilustrován způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje vodík a R2 a R3 dohromady s benzokruhem, k němuž jsou připojeny, tvoří benzothiazolový kruhový systém. Při postupu podle schématu 6 se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat s anhydridem trifluoroctové kyseliny za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž je kruhový dusík chráněn trifluoracetylskupinou a výsledná sloučenina s chráněným dusíkem se poté nechá reagovat se dvěma ekvivalenty anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny a jedním ekvivalentem kyseliny dusičné za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce IX s jediným nitrosubstituentem na benzokruhu. Reakce s trifluoroctovou kyselinou se obvykle provádí za přítomnosti pyridinu. Obě výše popsané reakce se obvykle provádějí v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, přednostně methylenchloridu, při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti, přednostně při teplotě místnosti.
Výše uvedené transformace lze také provádět za použití jiných nitračních postupů známých odborníkům v tomto oboru.
Redukce nitroskupiny na aminoskupinu je možno dosáhnout způsobem popsaným výše za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX'.
Sloučenina obecného vzorce IX' se poté nechá reagovat s halogenidem nebo anhyridem karboxylové kyseliny obecného vzorce R °COX nebo (Rl0CO)2O, kde X představuje halogen a R10 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a pyridinem, TEA nebo jinou terciární aminovou bází, za vzniku sloučeniny obecného vzorce X, kterou je možno převést na požadovanou sloučeninu obecného vzorce XI reakcí s Lawessonovým činidlem znázorněným dále.
Reakce se sloučeninou obecného vzorce RI0COX, kde X představuje halogen, nebo (R^CO^O se obvykle provádí při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti, přednostně při teplotě místnosti. Reakce s Lawessonovým činidlem se obvykle provádí v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako benzenu nebo toluenu, přednostně toluenu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku reakční směsi, přednostně při teplotě zpětného toku.
Uzavření benzothiazolového kruhu a deprotekce dusíku za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce IF je možno provádět tak, že se sloučenina obecného vzorce XI nechá reagovat s ferrikyanidem draselným nebo hydroxidem sodným ve směsi vody a methanolu (NaOH/H2O/CH3OH) při teplotě od asi 50 do asi 70 °C, přednostně při asi 60 °C po dobu asi 1,5 hodiny.
-28CZ 301925 B6
Ve schématu 7 je ilustrován způsob výroby sloučenin obecného vzorce III, kterých se používá jako výchozích látek při způsobu podle schématu 1, nebo sloučenin obecného vzorce IG, kde R2 a R3 tvoří kruh (ve schématu označen jako „A“), jak je uvedeno v definici sloučenin obecného vzorce I. Při postupu podle schématu 7 se sloučenina obecného vzorce XII, kde X* a X2 jsou nezávisle zvoleny z chloru, fluoru, bromu a jodu, přičemž alespoň jeden zXl a X2 představuje brom nebo jod, nechá reagovat s cyklopentadienem za přítomnosti kovového hořčíku, v tetrahydrofuranu, dioxanu nebo jiném etherovém rozpouštědle, při teplotě od asi 40 do asi 100 °C, přednostně přibližně při teplotě zpětného toku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII. Reakcí výsledné sloučeniny obecného vzorce XIII s N-methylmorfolin-N-oxidem (NMO) a oxidem osmičelým v acetonu při asi teplotě místnosti se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce XIIIA.
Sloučeninu obecného vzorce XIIIA je poté možno převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XIV za použití následujícího postupu. Nejprve se sloučenina obecného vzorce XIILA nechá reagovat sjodistanem sodným ve směsi chlorovaného uhlovodíku, přednostně dichlorethanu (DCE) a vody, nebo octanem olovičitým v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti, za vzniku dialdehydového nebo glykalového meziproduktu. Produkt této reakce se poté nechá reagovat s benzylaminem a triacetoxyborhydridem sodným v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti, přednostně při teplotě místnosti, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce XIV. Odstraněním benzylové chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XIV se získá sloučenina obecného vzorce III (kde kruh A chybí) nebo IG (když je kruh A přítomen). Tuto deprotekci je možno provádět postupy dobře známými odborníkům v tomto oboru, například reakcí volné báze s jedním ekvivalentem kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové (za vzniku odpovídající adiční soli s kyselinou) a následně reakcí s vodíkem a hydroxidem palladnatým v methanolu při asi teplotě místnosti.
Ve stupni reduktivní aminace popsaném výše a dále v tomto textu, je jako alternativy k benzylaminu také možno použít amoniaku, hydroxylaminu, alkoxyaminů, methylaminu, allylaminu a substituovaných benzylaminů (například difeny lmethy lam inu a 2- a 4-alkoxysubstituo váných benzylaminů).
Tyto sloučeniny je možno použít ve formě volné báze nebo soli, přednostně acetátové soli a lze je následně odstranit způsoby popsanými pro každou z těchto sloučenin v publikaci T. W. Greene aG. M. Wuts, „Protective Groups in organíc Synthesis“, 1991, John Wiley & Sons, New York, NY, USA.
Způsobu podle schématu 7 je rovněž možno použít pro výrobu sloučenin obecného vzorce 1, kde R2 a R3 dohromady netvoří kruh a nepředstavují oba atomy vodíku, tak, že se výchozí sloučenina obecného vzorce XII nahradí vhodnou sloučeninou obecného vzorce ΧΙΓ
Ve schématech 8, 9 a 10 jsou ilustrovány způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje vodík, a R2 a R3 představují řadu různých substituentů definovaných výše, ale netvoří kruh.
Ve schématu 8 je ilustrována varianta způsobu znázorněného ve schématu 7, které lze použít pro výrobu sloučenin, které jsou shodné se sloučeninami obecného vzorce III s tím rozdílem, že
-29CZ 301925 B6 benzokruh je substituován skupinou fluoru nebo alkoxyskupinou (R18 ve schématu 8). Tato sloučenina je ve schématu 8 znázorněna vzorcem IH. Pri postupu podle schématu 8, když například R18 představuje fluor, se 1,3-difluorbenzen nechá reagovat se silnou bází, jako dialkylaminem alkalického kovu nebo alkylkovovou nebo arylkovovou sloučeninou alkalického kovu v etherovém rozpouštědle, jako ethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při teplotě nižší než -50 °C, načež se reakční směs rozloží jodem nebo N-jodsukcinamidem za vzniku 1.3-difluor-2-jodbenzenu. Sloučenina l,3-difluor-2-jodbenzen (ve schématu 8 vzorce XVI) se poté převede na sloučeninu obecného vzorce IH řadou reakcí (která je ve schématu 8 znázorněna jako XVI —* XVII —► XVIII —► XIX —► IH), která je analogická radě reakcí popsané výše io a znázorněné ve schématu 7 v souvislosti s převáděním sloučenin obecného vzorce XIII na sloučeniny obecného vzorce IG nebo III. Sloučeninu obecného vzorce XVI je na sloučeninu obecného vzorce XVII také možno převést reakcí směsi sloučeniny obecného vzorce XVI a cyklopentadienu s alkyllithným činidlem, přednostně n-butyl lithiem, v inertním uhlovodíkovém rozpouštědle, jako petroletheru nebo methylcyklohexanu, pri teplotě od asi -20 °C do asi teploty místnosti, přednostně pri asi 0 °C.
Sloučeninu obecného vzorce IH lze poté převést na odpovídající derivát obecného vzorce XX s chráněným dusíkem za použití způsobu popsaných výše pro syntézu sloučeniny obecného vzorce IV podle schématu 1. Nitrací sloučeniny obecného vzorce XX za použití způsobu popsaného výše pro výrobu sloučeniny obecného vzorce IX podle schématu 6 se získá sloučenina obecného vzorce XXI, kde benzokruh je substituován zároveň fluorem a nitroskupinou nebo alkoxyskupinou a nitroskupinou. Sloučeniny obecného vzorce XXI je možno použít pro výrobu různých sloučenin obecného vzorce I, kde jeden z R2 a R3 představuje fluor, za použití způsobů, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy, například tak, že se nitroskupina nejprve převede na aminoskupinu, aminoskupina se způsobem znázorněným ve schématu 10 převede na jiný substituent a poté se odstraní chránící skupina dusíku.
Sloučenina obecného vzorce XXI působí jako regioizomemí funkční ekvivalent sloučenin obecného vzorce IIA, VIA a XXII tak, že atom fluoru sloučeniny obecného vzorce XXI reaguje podobně jako nitroskupina a skupina Y ve sloučeninách obecného vzorce IIA, VIA a XXII, takže je možno ji podrobit stejné řadě reakcí popsaných výše v souvislosti s posledně uvedenými třemi sloučeninami, což poskytuje alternativní způsob výroby produktů takových reakcí. Podobně je aíkoxyskupinu ve sloučenině obecného vzorce XXI (Rl8 = alkoxy) před zavedením nebo po zavedení nítroskupiny možno převést na hydroxyskupinu a výslednou sloučeninu výše popsaným způsobem převést na izomemí produkty. Jako výše popsaná skupina Y také může účinkovat trifluormethansulfonátová sůl takového hydroxy derivátu,
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu -O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, atkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu, kde „aryl“ má význam uvedený v definici obecného vzorce I, a R3 představuje vodík nebo jeden ze zbývajících substituentů popsaných výše v definici obecného vzorce I, je možno připravovat způsobem popsaným výše a znázorněným ve schématu 8, při němž se jeden z atomů fluoru sloučeniny obecného vzorce XV nahradí O-alkyl skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinou.
Ve schématu 9 jsou ilustrovány způsoby výroby sloučeniny obecného vzorce I, kde (a) R1 představuje vodík a R2 představuje skupinu R7R8NO25-; (b) R1 a R2 oba představují chlor; a (c) R1 představuje vodík a R2 představuje skupinu R13C(=O>. Tyto sloučeniny jsou ve schématu 9 uvedeny jako (a) sloučeniny obecného vzorce IJ, (b) sloučeniny obecného vzorce IK a (c) sloučeniny obecného vzorce IL.
Podle schématu 9 je možno sloučeniny obecného vzorce IJ připravovat reakcí sloučeniny vzorce IV se dvěma nebo větším počtem ekvivalentů halogensulfonové kyseliny, přednostně chlorsulfonové kyseliny, pri teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti. Reakcí takto vzniklého derivátu chlorsulfonové kyseliny s aminem obecného vzorce R7R*NH, kde R7 a R8 mají výše
-30CZ 301925 B6 uvedený význam, s následujícím odštěpením chránící skupiny dusíku, se získá požadovaná sloučenina vzorce IJ.
Sloučeniny obecného vzorce IK je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce IV sjodtrichloridem v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, po níž následuje odstranění chránící skupiny dusíku. Reakce sjodtrichloridem se obvykle provádí při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti, přednostně při asi teplotě místnosti. Podobně je možno připravovat analogické mono- nebo dibromované nebo mono- nebo dijodované sloučeniny tak, že se sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat s N-jodsukcinimidem nebo N-bromsukcinimidem v triio fluormethansulfonové kyselině jako rozpouštědle a poté se výše popsaným způsobem odstraní chránící skupina dusíku.
Reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s halogenidem kyseliny obecného vzorce RI3COC1 nebo anhydridem kyseliny obecného vzorce (R13CO)2O, popřípadě za přítomnosti rozpouštědla inert15 ního vůči reakci, jako chlorovaného uhlovodíkového rozpouštědla, přednostně methylenchloridu, za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako chloridu hlinitého, při teplotě od asi 0 do asi 100 °C, a následnou deprotekcí dusíku, se získá sloučenina obecného vzorce IL. Reakci shalogenidem nebo anhydridem kyseliny lze provádět za použití jiných známých Lewisových kyselin nebo jiných způsobů Fridel-Craftsovy acylace, které jsou odborníkům v tomto oboru známy.
Uváděné reakce, v nichž se do sloučeniny obecného vzorce IV zavádí skupina NO2, -SO2NR7R8, -COR13, jod, brom nebo chlor, znázorněné ve schématu 9 a popsané výše lze provádět za použití analogických sloučenin, kde R2 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -NHCONR7R8, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R2 a R3 mají význam uvedený výše v definici sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny, které jsou shodné se sloučeninami obecného vzorce IL, ale stále obsahují chránící skupinu dusíku, je možno převést na odpovídající O-acylsubstituované sloučeniny, tj. sloučeniny v nichž je skupina -C(=O)Rl3 v obecném vzorci IL nahrazena skupinou -O-C(=O)R13, za použití
Baeyer-Villigerova způsobu známého odborníkům v tomto oboru. Výsledné sloučeniny je možno částečně hydrolyzovat, jak je popsáno například v příkladu 35, za vzniku odpovídajících hydroxysubstituovaných sloučenin, které lze následně alkylovat na odpovídající alkoxysubstituované sloučeniny. Jak je popsáno v příkladu 36 je takových O-acylsubstituovaných sloučenin také možno použít pro výrobu různě substituovaných benzisoxazolů.
Ve schématu 10 jsou ilustrovány způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I, kde (a) R1 představuje vodík a R2 představuje chlor; (b) R1 představuje vodík a R2 představuje kyanokupinu; (c) R1 představuje vodík a R2 představuje aminoskupinu; a (d) R1 představuje vodík a R2 představuje skupinu R*3C(=O)N(H)-. Tyto sloučeniny jsou ve schématu 10 označeny jako sloučeniny vzorce (a) IM, (b) IN, (c) IP a (d) IQ.
Sloučeniny obecného vzorce IM je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce IX' tak, že se vytvoří diazoniová sůl, například s dusitanem alkalického kovu a silnou minerální kyselinou (například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou bromovodíkovou) ve vodě, načež následuje reakce s halogenidovou solí mědi, například chloridem měďným. Deprotekcí dusíku za použití výše popsaných způsobů se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce IM. Také je možno využít alternativních způsobů tvorby diazoniových solí, které jsou známy a využívány odborníky v tomto oboru. Výše uvedená reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 60 °C, přednostně při asi 60 °C, po dobu asi 15 minut až asi
1 hodiny.
Reakcí diazoniové soli připravené výše popsaným způsobem sjodidem draselným ve vodném médiu se získají analogické jodové deriváty. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti, přednostně při asi teplotě místnosti. Výsledné sloučeniny nebo její analogické N-terc.butylkarbonátové chráněné formy je možno použít pro výrobu odpovídajících
-31 CZ 301925 B6 kyanoderivátů při reakci s kyanidem měďným a kyanidem sodným v dimethylformamidu, Ν,Ν-dimethylpropylmočovině (DMPU) nebo dimethylsulfoxidu, přednostně di methy lformamidu, při teplotě od asi 50 do asi 180°C, přednostně při asi 150 °C. Deprotekcí dusíku výše popsaným způsobem se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce IM.
Výše popsaných jodidových derivátů je také možno použít pro zavedení různých jiných substituentů, jako jsou arylové, acetylenové a vinylové substituenty, jakož i přípravu odpovídajících karbonylesterů a amidů, způsoby katalyzovanými palladiem nebo niklem, známými odborníkům v tomto oboru, jako je Heckova, Suzukiho a Stilleho kopulace a Heckova karbonylace.
Deprotekcí dusíku sloučeniny obecného vzorce IX' se získá sloučenina obecného vzorce IP.
Sloučeninu obecného vzorce IX' je možno acylovat se sloučeninou obecného vzorce R13COC1 nebo (RI3CO)2O za použití způsobů popsaných výše. Poté je možno provést deprotekcí dusíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce IQ. Podobným způsobem se po reakci chráněného aminu se sloučeninou obecného vzorce RI3SO2X, kde x představuje chlor nebo brom, a následné deprotekci dusíku získá odpovídající sulfonamidový derivát.
Jako jiné vhodné chránící skupiny aminoskupiny, kterých je alternativně možno použít při způsobech popsaných v tomto textu, lze uvést -COCF3? -COCC13, -GOOCH2CC13, -COO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a -COOCH2C6H5. Tyto skupiny jsou stabilní za zde popsaných podmínek a lze je odstraňovat způsoby popsanými v publikaci Greene, „Protective Groups in organic Chemistry“ citované výše.
Ve všech výše diskutovaných reakcích nebo reakcích znázorněných ve schématech 1 až 10 tlak nepředstavuje kritickou veličinu, pokud není uvedeno jinak. Pro tyto postupy jsou obecně přijatelné tlaky od asi 50 do asi 500 kPa, přednost se však dává okolnímu tlaku, tj. tlaku okolo 100 kPa, s ohledem na účelnost.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli („účinné sloučeniny“) je možno podávat perorální, transdermální (například za použití transdermálních náplastí), intranasální, sublinguální, rektální, parenterální nebo topickou cestou. Přednost se dává transdermálnímu a perorálnímu podávání. Obvykle se tyto sloučeniny nej vhodněji podávají v dávkách v rozmezí od asi 0,25 mg do asi 1500 mg za den, přednostně od asi 0,25 do asi 300 mg za den, ve formě jediné nebo několika dílčích dávek, přestože se samozřejmě budou vyskytovat variace těchto dávek v závislosti na hmotnosti a stavu léčeného subjektu a konkrétně zvolené cestě podávání. Nejvýhodnější denní dávka leží v rozmezí od asi 0,01 mg do asi 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti. Nicméně se mohou vyskytovat odchylky od tohoto rozmezí v závislosti na hmotnosti a stavu léčené osoby a individuální odpovědi na toto léčivo, jakož i na typu zvoleného farmaceutického prostředku a časovém období a intervalu, v němž se léčivo podává. V některých případech může být výhodnější nižší úroveň dávkování, než je výše uvedená spodní hranice, zatímco v jiných případech může být vhodnější použít i dávek přesahujících výše uvedenou horní hranici, aniž by to vyvolalo nějaké škodlivé vedlejší účinky, za předpokladu, že takové vyšší dávky se nejprve rozdělí do několika menších dílčích dávek, jejichž podání se rozloží v průběhu dne.
Účinné sloučeniny se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některou z výše uvedených několika cest. Účinné sloučeniny se mohou podávat ve formě nej různějších dávkovačích forem, v nichž mohou být smísena s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracována do podoby tablet, tobolek, transdermálních náplastí, pastilek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické kompozice pro perorální podávání mohou kromě toho přídavně obsahovat sladidla a/nebo aromatizační přísady. Terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu jsou v takových dávkových formách přítomny v koncentraci od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.
-32CZ 301925 B6
Pro perorální podávání se může použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin, spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyse5 lina alginová a určité komplexní silikáty, spolu s granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také přítomny jako náplně v želatinových tobolkách. V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktosu nebo vysokomolekulámí polyethylen10 glykoly, Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání, se může účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol ajejich různé kombinace.
Pro parenterální podávání se může použít roztoků terapeuticky užitečných sloučenin podle vynálezu buď v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být, pokud je to nutné, účelně pufrovány (přednostně na pH vyšší než 8) a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenosní injekční podávání. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulámí, intramuskulámí a subkutánní injekční podávání. Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat topicky ve formě krémů, náplastí, želé, gelů, past, mastí apod., v souladu se standardní farmaceutickou praxí.
Biologické zkoušky
Schopnost účinných sloučenin při potlačování vazby nikotinu ke specifickým receptorovým místům se stanoví následujícím postupem, který je modifikací způsobů popsaných v Lippiello, P. M. a Femandes, K. G., The Binding of L-[3H]Nicotin To A single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29, 448 až 454, 1986 a Anderson, D. J. a Americ, S. P., Nicotinic Receptor Binding of 3H-Cytisinu, 3H-Nicotine and 3H-Methylkarbamylcholine In Rat Brain, European J. Pharm., 253, 261 až 267, 1994.
Postup
Samci potkana Sprague-Dawley (200 až 300 g) od firmy Charles River se chovají ve skupinách v zavěšených drátěných klecích z nerezové oceli za podmínek 12hodinového cyklu světlo/tma (světlo od 7 do 19 hodin). Podává se jim standardní krmivo purina Rat Chow a voda ad libitum.
Potkani se usmrtí dekapitací. Mozky se vyjmou ihned po dekapitaci a způsobem popsaným v Lippiello a Femandez (Molec. Pharmacol, 29, 448 až 454, 1986) s určitými modifikacemi se z mozkové tkáně získají membrány. Celé mozky se vyjmou, opláchnou v ledově chladném pufru a během 30 sekund při 0°C homogenizují v 10 objemech pufru (hmotnost/objem) za použití zařízení Brinkmann polytron(R) nastaveného na 6. Pufr je tvořen 50mM Tris HC1 o pH 7,5 o teplotě místnosti. Homogenát se sedimentuje centrifugaci (10 minut, 50 000xg, teplota 0 až 4 °C), supematant se slije a membrány se za použití zařízení Polytron opatrně resuspendují. Výsledná suspenze se znovu centrifuguje (10 minut, 50 000 x g, 0 až 4 °C). Po druhé centrifugaci se membrány resuspendují ve zkouškovém pufru na koncentraci 1,0 g/100 ml. Složení standardního zkouškového pufru je následující: 50mMTris HC1, 120mM chlorid sodný, 5mM chlorid hořečnatý a 2mM chlorid vápenatý. Tento pufr má pH 7,4 a teplotu místnosti.
Rutinní zkoušky se provádějí ve zkumavkách z borosilikátového skla. Zkoušková směs obvykle sestává z 0,9 mg membránového proteinu v konečné inkubačním objemu 1,0 ml. Připraví se tri
-33CZ 301925 B6 sady zkumavek, přičemž zkumavky v každé sadě obsahují 50 μΐ vehikula, slepý pokus nebo roztok zkoušené sloučeniny. Do každé zkumavky se přidá 200 μΐ [3H]-nikotinu ve zkouškovém pufru a poté 750 μΐ membránové suspenze. Konečná koncentrace nikotinu v každé zkumavce je 0,9nM. Konečná koncentrace cytisinu při slepém pokusu je ΙμΜ. Vehikulum sestává z deionizované vody obsahující 30 μΐ IM kyseliny octové na 50 ml vody. Zkoušené sloučeniny a cytisin jsou rozpuštěny ve vehikulu. Po přídavku membránové suspenze do zkumavek se zkouška zahájí vortexováním. Vzorky se inkubují při 0 až 4 °C v ledem chlazené třepané vodní lázni. Inkubace se zakončí rychlou vakuovou filtrací za přes filtry Whatman GF/B(R) ze skleněných vláken za použití zařízení pro mnohaěetnou sklizeň tkáňových kultur Brandel(R), Po počáteční filtraci zkouškové směsi se filtry dvakrát opláchnou ledově chladným zkouškovým pufrem (vždy 5 ml) a poté umístí do čítačích trubic a před kvantifikací radioaktivity intenzivně promísí se 20 ml přípravku Ready Safe(R) Beckman. V čítači LKB Wallach Rackbeta(R) pro kapalinovou scintilaci s účinností 40 až 50 % se stanoví počet impulzů vzorků. Všechna stanovení se provádějí trojmo.
Výpočty
Specifickou vazbu (C) k membráně představuje rozdíl mezi celkovou vazbou ve vzorcích obsahujících pouze vehikulum a membránu (A) a nespecifickou vazbou ve vzorcích obsahujících membránu a cytisin (B), tj.
Specifická vazba = (C) = (A)-(B)
Specifickou vazbu za přítomnosti zkoušené sloučeniny (E) představuje rozdíl mezi celkovou vazbou za přítomnosti zkoušené sloučeniny (D) a nespecifickou vazbou (Β), (E) = (D) - (B).
% Inhibice = (1-((E)/(C)) x 100
Sloučeniny podle vynálezu, které byly podrobeny výše popsané zkoušce vykázaly hodnotu IC50 méně než 10μΜ.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
10-Azatricyklo[6,3,l ,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien
A) 1,4-Dihydro-l ,4-methanonaftalen
Způsob zcela nebo zčásti založený na a)WittigG., Knauss, E., Chem. Ber. 1958, 91, 895; b) Muir, D. I, Stothers, J. B. Can. J. Chem. 1993, 71, 1290.
Hořčíkové hobliny (36,5 g, 1,5 mol) se míchají v bezvodém tetrahydrofuranu (250 ml) v suché 2litrové tříhrdlé nádobě s kulatým dnem vybavené 250ml neekvalizační kapací nálevkou s adaptérem pro proud dusíku, mechanickým míchadlem a výkonným chladičem s adaptérem pro proud dusíku. Obsah nádoby se za použití odnímatelného topného pláště za míchání zahřívá ke zpětnému toku. Ke vzniklé směsi se přidá 2-fluorbrombenzen (2 g) a poté 1 ml 3M ethylmagneziumbromidu (EtMgBr v tetrahydrofuranu). Kapací nálevka se naplní směsí cyklopentadienu (94,4 g, 1,43 mol, připraveného způsobem popsaným v Org. Syn. sv. V, 414 až 418) a bromfluorbenzenu (250 g, 1,43 mol, která se v oddělené nádobě pomocí chladicí lázně udržuje
-34CZ 301925 B6 při 0 °C a kanylou převede do kapací nálevky. K obsahu reakční nádoby se přidají malé dávky (asi 1 ml) homogenní směsi (asi 4x), což napomůže zahájení reakce. Asi po 15 minutách je reakce zahájena (exotermie a kondenzace par), topný plášť se odejme a obsah kapací nálevky se přikapává takovou lychlostí, aby se udržel zpětný tok (1,5 hodiny). Topný plášť se znovu připevní a zpětný tok se udržuje 1,5 hodiny (TLC 100% hexany Rf 0,67).
Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozloží vodou (500 ml) a opatrným přidáním 1M kyseliny chlorovodíkové (200 mí, reakcí s nespotřebovaným hořčíkem dojde k vývoji plynného vodíku). Ke vzniklé směsi se přidá asi 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, aby se rozpustila pevná látka. Celková doba přídavku/rozkládání reakční směsi je asi 1 hodina. Přidá se nasycený vodný roztok chloridu sodného (300 ml) a produkt se extrahuje hexany tak dlouho, až se již neodstraňuje produkt reaktivní vůči manganistanu draselnému (asi 4 x 250 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (250 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje na olej (asi 200 g). Produkt se předestiluje při 78 až 83 °C za tlaku 2 kPa (131 g, 64 %). (Alternativní zpracování je popsáno na str. 419, Fieser a Fieser, sv. I, Reagents for Organic Synthesis, Wiley, NY, NY, USA, 1967.)
B) 1,2,3,4-Tetrahydro-l ,4-methanonaftalen-2,3-<liol
S výjimkou zpracování a množství oxidu osmičelého je způsob založen na VanRheenen, V., Cha, D. Y., Hartley, W. M. Org. Syn. 1988, 6, 342.
Do 2litrové tříhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené adaptérem pro proud dusíku a mechanickým míchadlem se předloží l,4-dihydro-l,4-methanonaftalen (79,5 g, 560 mmol) míchaný v acetonu (800 ml) a vodě (100 ml) a N-methylmorfolin-N-oxid (67,5 g, 576 mmol). Ke vzniklé směsí se přidá oxid osmičelý (OsO4) (15 ml 15mol% terc.butanolového roztoku, 1,48 mmol, 0,26 mol%). Výsledná směs se intenzivně míchá a po 60 hodinách přefiltruje. Bílý produkt se opláchne acetonem a vysuší za vzduchu (60,9 g). Matečný louh se zkoncentruje na olej ovitou pevnou látku. Po trituraci s acetonem, odfiltrování a opláchnutí acetonem se získá 27,4 g produktu. Celkový výtěžek je 88,3 g (89 %). (TLC 50% ethylacetát v hexanech Rf asi 0,5). Teplota tání 176 až 177,5 °C.
C) 10-Benzyl-10-azatricyklo[6,3,l,027]dodeka-2(7),3,5-trien
Způsob založený na Abdel-Magid, A. F., Carson, K. G., Harris, B. D., MaiyanofF, C. A., Shah, R. D., J. Org. Chem., 1996, 61, 3849 a Mazzocchi, P. H., Stáhly, B. C., J. Med. Chem., 1979, 22, 455.
1,2,3,4-Tetrahydro-l,4-methanonaftalen-2,3-diol (40 g, 227,3 mmol) se ve 21itrové nádobě s kulatým dnem pod atmosférou dusíku za chlazení ve vodní lázni (asi 10 °C) míchá ve vodě (1 050 ml) a 1,2-dichlorethanu (DCE) (420 ml). Ke vzniklé směsi se přidá jodistan sodný (NaIO4) (51 g, 239 mmol) a triethylbenzylamoniumchlorid (Et3BnNCl) (50 mg). Reakční směs se 1 hodinu míchá (mírná počáteční exotermie). Poté se oddělí vrstvy a vodná vrstva se extrahuje DCE (200 ml). Organická vrstva se promyje vodou (4 x 200 ml, nebo dokud u vodného promývacího louhu není pozorována žádná reakce škrol>-jodid), poté vysuší smotkem vaty a přidá se k ní benzylamin (25,5 g, 238,6 mmol). Výsledná směs se 2 minuty míchá a ihned poté během 10 minut přidá ke směsi natriumtriacetoxyborhydridu (NaHB(OAc)3) v 1,2-dichIorethanu (viz dále).
V oddělené 2litrové nádobě s kulatým dnem se pod atmosférou dusíku při 0 °C za chlazení v ledové lázni magnetickým míchadlem míchá natriumtriacetoxyborhydrid (154 g, 0,727 mmol) v 1,2-dichlorethanu (800 ml) k této směsi se během 10 minut přidá směs připravená podle předchozího odstavce, a to bezodkladně po smísení dialdehydu a aminu. Výsledná oranžová směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 30 až 60 minut míchá.
-35CZ 301925 B6
Reakční směs se nejprve rozloží opatrným přídavkem nasyceného roztoku uhličitanu sodného (Na2CO3) (asi 300 ml) a vzniklá směs se 1 hodinu míchá (pH 9). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x300 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (200 ml), vysuší smotkem vaty a odpaří na červený olej. Tento zbytek se rozpustí v minimálním diethyletheru a diethyletherový roztok se nechá projít přes vrstvu silikagelu (7,62 x 10,16 cm) za použití 15% ethylacetátu (EtOAC) v hexanech s 1 % 37% vodného roztoku hydroxidu amonného (NH4OH), aby se odstranilo výchozí červené zabarvení. Filtrát se zkoncentruje na světle žlutý olej (48,5 g, 194,8 mmol, 85,7 %). (TLC 10% ethylacetát v hexanech, Rf 0,75). *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,16 (tn, 7H), 6,89 (m, 2H), 3,48 (m, 2H),
3,08 (m, 2H), 2,80 (d, J=9,5 Hz, 2H), 2,42 (d, J=9,5 Hz, 2H), 2,27 (m, IH), 1,67 (d, >10,0 Hz,
IH). APCI MS m/e 250,3 [(M+l)+j D) 10-Azatricyklo[6.3.1.02’7]dodeka-2(7),3,5-trien
Alternativní způsob syntézy viz Mezzocchi, P. H., Stáhly, B. C,, J. Med. Chem. 1979,22, 455.
10-BenzyI-10-azatricyklo[6.3.1.02’7]dodeka-2(7)3,5-trien (70,65 g, 284 mmol) se míchá v ethylacetátu (250 ml) a pomalu za chlazení v ledové lázni smísí s 3M chlorovodíkem ethylacetátu (1,03 ekv.). Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje ethylacetátem. Pevná látka se rozpustí v methanolu (250 ml) v parrově nádobě. Ke vzniklému roztoku se přidá hydroxid palladnatý (7 g 20% hmotn./na uhlíku). Vzniklá směs se třepe za tlaku vodíku 343,5 až 274,8 kPa po dobu 24 hodin, nebo dokud reakce není podle TLC dokončena. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu celitu a zkoncentruje. Olejovitý pevný zbytek se azeotropicky předestiluje s methanolem (3 x), poté trituruje s acetonem a smísí s ethyletherem (Et2O), aby se vysrážel produkt, který se poté odfiltruje. Po zkoncentrování matečných louhů a druhém zpracování se získá špinavě bílá pevná látka (48,95 g, 251 mmol, 88%). (TLC 10% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf0,2). HNMR(400 MHz, CDC13): δ7,18 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,68 (d, J=12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, IH), 1,95 (d,J= 11,0 Hz, IH).
APCI MS m/e 160,2 [(M+1)+]
Příklad 2
4-Fluor-10-azatricyklo[6,3,l,027]dodeka-2(7),3,5-trienhydrochlorid
A) 6-Fiuor-l ,4-dihydro-l ,4-methanonaftalen
Eisch, J.J., Burlinson, N. E., J. Amer. Chem., Soc. 1976, 98, 753 až 761; Paquette, L. A.,
Cottrell, D. M., Snow, R. A., J. Amer. Chem. Soc. 1997, 99, 3 723 až 3 733
V 75ml tříhrdlé nádobě s kulatým dnem vysušené plamenem, která je vybavena neekvalizační kapací nálevkou s adaptérem pro proud dusíku, magnetickým míchadlem a výkonným chladičem s adaptérem pro proud dusíku se míchají hořčíkové hobliny (0,66 g, 27,2 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml). Obsah nádoby se za použití odnímátelného topného pláště za míchání zahřívá ke zpětnému toku. Ke vzniklé směsi se přidá 2,5-difluorbrombenzen (0,1 g) a poté 3M ethylmagneziumbromid (EtMgBr) v tetrahydrofuranu (0,1 ml). Kapací nálevka se naplní homogenní směsí cyklopentadienu (1,71 g, 25,9 mmol) a 2,5-difluorbrotnbenzenu (5,0 g, 25,9 mmol). K obsahu reakční nádoby se přidají malé dávky (asi 0,2 ml) homogenní směsi (asi
4 x), což napomůže zahájení reakce. Asi po 15 minutách je reakce zahájena (exotermie a kondenzace par). Směs se během přidávání obsahu kapací nálevky podle potřeby zahřívá. Reakční směs se poté 1 hodinu udržuje při zpětnému toku.
Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozloží vodou (20 ml), načež se kní přidá
ÍM vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (20 ml), aby se rozpustila pevná látka. Ke směsi se
-36CZ 301925 B6 přidá nasycený vodný roztok chloridu sodného (30 ml) a produkt se extrahuje hexany (4 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), vysuší síranem sodným, přefiltrují přes vrstvu silikagelu za použití hexanů, jako promývací kapaliny. Filtrát se zkoncentruje a olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití hexanů, jako elučního činidla. Získá se olej (780 mg, 19 %). (TLC hexany Rf 0,38). ’H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7,10 (m, IH), 6,97 (d, >8,0 Hz, IH), 6,80 (brs, IH), 6,78 (brs, IH), 6,59 (m, IH), 3,87 (brs, 2H), 2,32 (d, >7,0 Hz, IH), ě,25 (d, >7,0 Hz, IH).
B) 6-Fluor-l ,2,3,4-tetrahydro-l ,4-methanonaftalen-2,3-diol io
6-Fluor-l,4-dihydro-l,4-methanonaftalen (680 mg, 4,22 mmol) a N-methylmorfolin-N-oxid (599 mg, 4,43 mmol) se míchají v acetonu (50 ml) a vodě (5 ml). Ke vzniklé směsi se přidá roztok oxidu osmičelého (0,2 ml, 2,5% hmotn. roztok v terč.butanolu, 0,02 mmol). Po 72 hodinách se k výsledné směsi přidá fluorisil (5 g) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodné15 ho (3 ml). Získaná směs se 1 hodinu míchá, načež se z ní odfiltruje fluorisil. Filtrát se zkoncentruje na krystalický produkt, který se trituruje s acetonem a odfiltruje (524 mg, 64 %). ‘HNMR(400 MHz, CDClj): δ 7,10 (dd, J=8,0, 5,0 Hz, IH), 6,90 (dd, J=8,0, 2,3 Hz, IH), 6,75 (ddd, J=8,0, 8,0, 2,3 Hz, IH), 3,79 (s, 2H), 3,18 (d, J=l,5 Hz, 2H), 2,22 (d, J=10,0 Hz, IH), 1,92 (dd, J=10,0, 1,5 Hz, IH). GCMS m/z 194 (M+)
C) 10-Benzyl-4—fluor-10-azatricykio[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien
6-Fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4~methanonaftalen-2,3-diol (524 mg, 2,68 mmol) a triethylbenzylamoniumchlorid (Et3BnNCI) (10 mg) se intenzivně míchají v dichlorethanu (15 ml) a vodě (45 ml). Vzniklá směs se poté smísí sjodistanem sodným (0,603 mg, 2,82 mmol). Po 1,5 hodiny se oddělí vrstvy a vodná vrstva se extrahuje 1,2-dichlorethanem (DCE) (2x20 ml). Spojené organické vrstvy se promývají vodou (4 x 20 ml), dokud na škrobovém-jodidovém papírku není pozorována žádná reakce, a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (20 ml). Organická vrstva se vysuší smotkem vaty a smísí s benzyl aminem (0,308 ml, 2,82 mmol). Vzniklá směs se 2 minuty míchá a převede do kapací nálevky. Tento roztok se během asi 10 minut přidá k intenzivně míchané směsi natriumtriacetoxyborhydridu (1,82 g, 8,58 mmol) v 1,2-dichlorethanu (50 ml). Po dokončení přídavku se reakční směs bez chlazení 2 hodiny míchá a rozloží nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (100 ml). Výsledná směs se 1 hodinu míchá, oddělí se vrstvy a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší smotkem vaty a zkoncentruje. Chromatografíi na silikagelu se získá olej (520 mg, 80 %). (TLC 2% aceton/dichlormelhan Rf0,40). 1 HNMR(400 MHz, CDCl·,): δ7,18 (m, IH), 6,88 (m,2H), 3,48 (s, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,27 (m, IH), 1,69 (d, 3=10,5 Hz, IH)
D) 4-Fluor-l 0-azatrioyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
10-Benzyl—4-fluor-10-azatricyklo[6,3,l,02’]dodeka-2(7)3,5-trien (390 mg, 1,461 mmol), mravenčan amonný (3,04 g, 48,2 mmol) a 10% hydroxid palladnatý na uhlíku (30 mg) se smísí v methanolu (50 ml). Vzniklá směs se 1,5 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, přidá se k ní mravenčan amonný (1,0 g) a v refluxování se pokračuje 0,5 hodiny. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu celitu, která se opláchne methanolem. Filtrát se zkoncentruje. Zbytek se smísí s nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (30 ml) a produkt se extrahuje methylenchloridem (3 x 25 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší smotkem vaty a zkoncentruje. Zbytek se smísí s 2M chloroso vodíkem v methanolu (5 ml) a vzniklá směs se zkoncentruje. Zbytek se vyjme do minimálního methanolu a methanolický roztok se nasytí diethyletherem. Po 18hodinovém míchání se filtrací shromáždí bílé krystaly (86 mg, 28 %). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,27). (data pro volnou bázi) *HNMR(400 MHz, CDC13): δ 7,06 (m, IH), 6,83 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 2,61 (dd, >12,0 Hz, 2), 2,37 (m, IH), 1,87 (d, >11,5 Hz, IH). APCI MS m/e 178,2 [(M+l)+]. Teplota tání hydrochloridové soli: 260 až 262 °C.
-37CZ 301925 B6
Příklad 3
4-Methyl-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1 a 2 za použití
2-fluor-5-methylbrombenzenu, jako výchozí látky, (data pro volnou bázi) 'HNMR (400 MHz, CDC13): δ 7,04 (d, >7,5 Hz), 6,99 (s, IH), 6,98 (d, >7,5, IH), 2,98-2,90 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,35 (m, IH), 2,32 (s, 3H), 1,87 (d, >11,5 Hz, IH). APCIMS m/e 174,2 [(M+l)+]. (hydrochloridová sůl): teplota tání 254 až 255 °C. Analýza pro Ci2H]2F3N.HCLl/3H2O: vypočteno: 53,44, H 5,11, N 5,19, nalezeno: C 53,73, H 4,82, N 5,15
Příklad 4
4-Trifluormethyl-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
Viz Grunewald, G. L., Paradkar, V. M., Pazhenchevsky B., Pleiss, M, A,, Sall, D. J., Seibel, W. L., Reitz, T. J„ J, Org. Chem., 1983, 48, 2 321 až 2 327. Grunewald, G. L., Markovich, K. M., Sall, D. J., J. Med. Chem. 1987, 30, 2 191 až 2 208.
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1 a 2 za použití
2-fluor-5-trifluormethylbrombenzenu, jako výchozí látky. 'HNMR(400 MHz, CD3OD): δ 7,71 (s, IH), 7,64 (d, >8,0 Hz, IH), 7,57 (d, >8,0, Hz, IH), 3,46 (m, 4H), 3,21 (d, >12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, IH), 2,16 (d, J=ll,5Hz, IH. APCIMS m/e 228,2 [(M+l)+]. (hydrochloridová sůl): teplota tání 244 až 246 °C. Analýza pro C)2Hi2F3N.HCl.l/3H2O: vypočteno: C 53,44, H 5,11, N 5,19, nalezeno: C 53,77, H 4,82, N 5,18
Příklad 5
3-Trifluormethyl-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
Viz Grunewald, G. L., Markovich, K. M., Sall, D, J., J. Med. Chem. 1987, 30, 2 191 až 2 208.
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1 a 2 za použití 2-fluor-6-trifluormethylbrombenzenu, jako výchozí látky. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,65 (s, 2H), 7,52 (m, IH), 3,65 (brs, IH), 3,49-3,43 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,42 (m, IH), 2,18 (d, J=ll,5Hz, IH). APCIMS m/e 228,2 [(M+l)+]. Teplota tání hydrochloridové soli: 275 až 277°C
Příklad 6
3-Fluor-l 0-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
A) 2,6-Difluorjodbenzen
Viz Roe, A. M., Burton, R. A., Willey, G. L., Baines, M. W., Rasmussen, A. C., J. Med. Chem. 1968, 11, 814 až 819; Tamborski, C„ Soloski, E, J. Org. Chem. 1966, 31, 746 až 749; Grunewald, G. L., Arrington, H. S., Bartlett, W. J., Reitz, T. J., Sall, D. J., J. Med, Chem. 1986, 29, 1 972 až 1 982.
1,3-Difluorbenzen (57,05 g, 0,5M) v tetrahydrofuranu (75 ml) se při -78 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku n-butyllithia (n-BuLi) (200 ml, 2,5M v hexanech, 0,5 mol)
-38CZ 301925 B6 a tetrahydrofuranu (500 ml). Přidávání se provádí tak, aby se vnitřní teplota udržela pod -70 °C. Celková doba přídavku činí asi 1/2 hodiny. Výsledná suspenze se míchá další půl hodiny a výsledná disperze se smísí s roztokem jodu (126,9 g, 0,5 mol) v tetrahydrofuranu (300 ml) takovou rychlostí, aby se vnitřní teplota udržela pod -70 °C. Po dokončení přídavku se reakční směs nechá zahřát na teplotu místnosti a smísí s vodou (100 ml) a 10% vodným roztokem thiosíranu sodného (100 ml) a míchá. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje hexany (2x250 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 10% vodným roztokem thiosíranu sodného (100 ml), vodou (100 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje na žlutý olej ovitý zbytek (106,5 g). Destilací za tlaku asi 2 kPa při 80 °C se získá světle žlutý olej (89,5 g, 75 %). 'H NMR (400 MHz, CDCI,): δ 7,30 (m, IH), 6,87 (m, 2H). GCMS m/e 240 (V)
B) 5-Fluor-1,4-dihydro-1,4-methanonaftalen
Roztok 2,6-difluorjodbenzenu (5,0 g, 20,8 mmol) a cyklopentadienu (2,07 g, 31,3 mmol) se pod atmosférou dusíku při 0 °C míchá v petroletheru (70 mí, 40 až 60 °C). Vzniklá směs se po kapkách během 10 minut smísí s n-butyllithiem (8,74 ml, 2,5M v hexanech, 21,8 mmol). Po 15 minutách se reakční směs rozloží přídavkem vodného 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje hexany (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Chromatografií na silikagelu se získá produkt ve formě oleje (1,5 g, 45 %).
C) 3-Fluor-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsoby popsanými v příkladu 2B, C a D za použití
5-f1uor-l,4—dihydro-1,4—methanonaftalenu, jako výchozí látky. *H NMR (400 MHz, CD3OD):
7,36 (ddd, >8,3, 7,3, 5,0 Hz, IH), 7,21 (d, >7,3 Hz, IH), 7,07 (t, >8,3 Hz, IH), 3,62 (brs, IH), 3,42-3,30 (m, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,38 (m, IH), 2,12 (d, >11,5 Hz, IH). APCIMS m/e
178,4 [(M+1)*]. Teplota tání 269 až 271 °C.
Příklad 7
4-Nitro-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7Jdodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
A) l-(10-Azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-t0-yl)-2,2,2-trifluorethanon
Hydrochloridová sůl 10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trienu (12,4 g, 63,9 mmol) se míchá v dichlormethanu (200 ml). Výsledná směs se ochladí v ledové lázní a smísí s pyridinem (12,65 g, 160 mmol) a poté během 10 minut s trifluoroctovou kyselinou (TFAA) (16,8 g, 11,3 ml, 80 mmol) z kapací nálevky. Po asi 3 hodinách se vzniklý roztok nalije do 0,5M vodné kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 0,5M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), vodou (2 x 50 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Roztok se vysuší filtrací přes vrstvu vaty, zředí asi 30 ethylacetátem a přefiltruje přes 5cm vrstvu silikagelu eluovanou asi 3% ethylacetátem v dichlormethanu. Po zkoncentrován! se získá čirý olej, který vykrystaluje za vzniku bílých jehliček (15,35 g, 60,2 mmol, 94 %). (TLC 30% ethylacetát v hexanech Rf0,53). 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,18 (m, 4H), 4,29 (brd, >12,6 Hz,
IH), 3,84 (brd, >12,6 Hz, IH), 3,51 (dd, >12,6, 1,5 Hz, IH), 3,21 (brs, IH), 3,10 (brs, IH), 3,10 (brd, >12,6 Hz, IH), 2,37 (m, 1H), 1,92 (d, >10,8 Hz, IH). GCMS m/e 255 (M+). Teplota tání 67 až 68 °C.
-39CZ 301925 B6
B) 1-(4-Nitro-l 0-azatricyklo [6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-yl)-2,2,2-trifluorethanon (založenou na způsobu popsaném v Coon, C. L., Blucher, W. G., Hill. Μ. E., J. Org. Chem. 1973, 25,4 243)
K roztoku trifluormethansulfonové kyseliny (2,4 ml, 13,7 mmol) v dichlormethanu (10 ml) míchaném pri 0°C se pomalu přidá kyselina dusičná (0,58 ml, 27,4 mmol) za vzniku bílé sraženiny. Po 10 minutách se vzniklá směs ochladí na -78 °C a během 5 minut po kapkách smísí s 1—( 10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-y 1)-2,2,2-trifluorethanonem (3,5 g, io 13,7 mmol) v dichlormethanu (15 ml) z kapací nálevky. Reakční směs se 30 minut míchá při
-78 °C, poté na 1 hodinu zahřeje na 0 °C a nalije k intenzivně míchanému ledu (100 g). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3x30 ml). Organické vrstvy se spojí a promyjí vodou (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhičitanu sodného (20 ml) a vodou (20 ml), vysuší přes vrstvu vaty a zkoncentrují na oranžový olej, který během stání ztuhne (4,2 g). Chromatografií se získá čistý produkt ve formě krystalické pevné látky (3,2 g, 78%). (TLC 30% ethylacetát v hexanech Rf0,23). 'HNMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,12 (brd, >8,0 Hz, IH), 8,08 (brs, IH), 7,37 (brd, >8,0 Hz, IH), 4,38 (brd, >12,6 Hz, IH), 3,94 (brd, >12,6 Hz, IH), 3,59 (brd, >12,6 Hz, IH), 3,43-3,35 (m, 2H), 3,18 (brd, >12,6 Hz, IH), 2,48 (m, IH), 2,07 (d, >10,8 Hz, IH). GCMS m/e 300 (M+).
C) 4-Nitro-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
1~(4-Nitro-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-1 0-yl)-2,2,2-trifluorethanon (182 mg, 0,61 mmol) se 18 hodin pri 70 °C míchá s uhličitanem sodným (160 mg, 1,21 mmol) v methanolu (3 ml) a vodou (1 ml). Výsledná směs se zkoncentruje a ke zbytku se přidá voda. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se extrahuje ÍM vodnou kyselinou chlorovodíkovou (3 x 20 ml) a kyselá vrstva se promyje dichlormethanem (2 x 20 ml). Vodná vrstva se zalkalizuje na pH asi 10 pevným uhličitanem sodným a produkt se extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Organická vrstva se vysuší filtrací přes vrstvu vaty a zkoncentruje.
Olej ovitý zbytek se rozpustí v methanolu a methanolický roztok se smísí s ÍM chlorovodíkem v methanolu. Výsledná směs se zkoncentruje na pevný zbytek, kteiý se překrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky (73 mg, 50 %). (TLC 5% methanol v dichlormethanu s NH3 Rf0,38). 'H NMR (400 MHz, DMSO-do): 6 8,21 (s, IH), 8,18 (dd, >8,0, 2,0 Hz, IH), 7,59 (d, >8,0 Hz, IH), 3,43 (brs, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,07 (dd, >13,0, 13,0 Hz, 2H), 2,24 (m, IH), 2,08 (d, >11,5 Hz, IH). APC1 MS m/z 205,1 [(M+l)+], Teplota tání: 265 až 270 °C.
Příklad 8
4—Amino-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
4-Nitro—10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien (500 mg, 2,08 mmol) se míchá v 1,4-dioxanu (40 ml). Vzniklá směs se smísí s nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (15 ml). K výsledné směsi se přidá diterc.butyldikarbonát (1,8 g, 8,31 mmol). Reakční směs se hodin míchá a smísí s vodou (50 ml). Vodná směs se extrahuje di chlormethanem (4 x 30 ml), vysuší filtrací přes vrstvu vaty a filtrát se zkoncentruje na olejovitý zbytek (500 mg, 91 %).
Tento olej (500 mg, 1,64 mmol) se rozpustí v methanolu (30 ml). Methanolický roztok se smísí s 10% palladiem na uhlíku (asi 50 mg). Reakční směs se 1 hodinu hydrogenuje pod atmosférou vodíku za tlaku 309,15 kPa, přefiltruje přes celit a zkoncentruje na čirý olej (397 mg, 88 %).
Tento olej (50 mg, 0,18 mmol) se 2 hodiny míchá v 3M chlorovodíku v ethylacetátu (3 ml). Výsledná směs se zkoncentruje na bílou pevnou látku (25 mg, 56 %). *H NMR (400 MHz,
-40CZ 301925 B6
DMSO-dé): δ 7,38-7,10 (3H), 3,60 (brs, 2H), 3,25 (τη, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,18 (m, IH), 1,98 (d, J=11,5 Hz, IH). APCIMSm/e 175,1 [(M+l)+]. Teplota tání: 189 až 192 °C.
Příklad 9
N1-[10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-y]-acetamid-4iydrochIorid
A) l-(4-Amino-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-yl)-2,2,2-trifluorethanon
Hydrogenaci 1 -(4-nitro-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanonu (2,0 g, 6,66 mmol) pod atmosférou vodíku za tlaku 274,8 kPa za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (200 mg) v methanolu po dobu 1,5 hodiny a po filtraci přes celit a zkoncentrování se získá žlutý olej (1,7 g). (TLC 50% ethylacetát/hexany Rf0,27). *H NMR (400 MHz,
CDCI3): δ 6,99 (m, IH), 6,64 (brs, IH), 6,57 (m, IH), 4,25 (m, IH), 3,82 (m, IH), 3,50 (m, IH), 3,17-3,07 (m, 3H), 2,35 (m, IH), 1,90 (d, >10,8 Hz, IH). GCMS m/z 270 (M+).
Β) N-( 10-Trifluoracetyl-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)acetamid l-(4-Amino-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-yl>2,2,2-trifluorethanon (850 mg, 3,14 mmol) se míchá v díchlormethanu (5 ml). Vzniklá směs se smísí s triethylaminem (0,53 ml, 3,76 mmol) a acetylchloridem (0,23 ml, 3,2 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá a standardně zpracuje hydrogenuhličitanem sodným. Výsledný olej se chromatografuje, čímž se získá čirý olej (850 mg, 87 %). (50% ethylacetát v hexanech Rf 0,28).
C) N!-[ 10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-y]-acetamid-hydrochIorid
N-( 10-Trifluoracetyl-l0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)acetamid (100 mg, 0,32 mmol) se 18 hodin při 70 °C míchá s uhličitanem sodným (70 mg, 0,64 mmol) v methanolu (10 ml) a vodou (2 ml). Výsledná směs se zkoncentruje a přidá se k ní voda. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se extrahuje IM vodnou kyselinou chlorovodíkovou (3 x 20 ml). Kyselá vrstva se promyje ethylacetátem (2 x 20 ml). Vodná vrstva se pevným uhličitanem sodným zalkalizuje na pH asi 10 a produkt se extrahuje ethylacetátem (3 x20ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Olej ovitý zbytek se rozpustí v methanolu a methanolický roztok se smísí se 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (3 ml). Výsledná směs se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru, čímž se získá pevná látka (40 mg, 50%). *HNMR(400 MHz, DMSO-dé): 8 9,98 (s, IH), 9,02 (brm, NH), 7,65 (s, IH), 7,55 (brs, NH) 7,38 (d, >8,0 Hz, IH), 7,20 (d, >8,0 Hz, IH), 3,33 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 2,13 (m, IH), 2,00 (s, 3H), 1,96 (d, >10,5 Hz, IH). APC1 MS m/z 217,2 [(M+1 f].
Teplota tání 225 až 230 °C.
Příklad 10
6-Methyl-5-thia-7,13-diazatetracyklo[9,3,l,02lo,04’8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid
A) N-(10-Trifluorthioacetyl-10-azatricyklo[6,3,l,027]dodeka-2(7),3,5-trien^4-yl)thioacetamid
N-( 10-Trifluoracetyl-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)acetamid (850 mg, 2,72 mmol) a 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-l,3-dithía-2,4-difcsfetan-2,4-disulfid (Lawessonovo činidlo) (1,1 g, 2,72 mmol) se smísí v toluenu (10 ml). Vzniklá směs se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zpracuje ethylacetátem/nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliči55 tanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a
-41 CZ 301925 B6 zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 410 mg (44%) produktu. (50% ethylacetát v hexanech Rf 0,38).
B) 6-Methyl-5-thia-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02I0,04,8]pentadeka-2( 10),3,6,8-tetraen-hydro5 chlorid
Výše uvedený olej, 2,2,2-trifluor-N-(10-Trifluorthioacetyl-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)thioacetamíd (360 mg, 1,05 mmol) se rozpustí v methanolu (10 ml) a ÍM hydroxidu sodném (5 ml). Vzniklý roztok se přidá k ferrikyanidu draselnému (K3Fe(CN)6) io (1,72 g, 5,23 mmol) ve vodě (10 ml). Výsledná směs se 1,5 hodiny zahřívá na 60 °C, ochladí, zkoncentruje a zpracuje ethylacetátem/vodou. Tato látka se míchá v dioxanu (20 ml) a smísí v vodou (50 ml). K vodné směsi se přidá uhličitan sodný, aby se dosáhlo pH 10. K takto získané směsi se přidá diterc.butyldikarbonát (436 mg, 2,00 mmol). Vzniklá směs se 18 hodin míchá a poté zkoncentruje. Zbytek se smísí s vodou a vodná směs se extrahuje dichlormehtanem.
Produkt se chromatografuje na silikagelu (30% ethylacetát v hexanech, Rf 0,41), čímž se získá olej (100 mg).
Získaný produkt se smísí s 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (3 ml) a vzniklá směs se asi 15 minut zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje. Pevný zbytek se podrobí azeotropické destilaci s dichlormethanem (2 x). Pevný produkt se rozpustí v minimálním množství methanolu a methanolický roztok se nasytí diethyletherem a míchá. Filtrací se shromáždí bílý krystalický prášek (40 mg, 14%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,46 (s, NH), 7,65 (s, IH), 7,82 (s, IH), 7,65 (brm, NH), 3,36 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,23 (m, IH), 2,06 (d, >10,8 Hz, IH). APCI MS m/e 231,1 [(M+l)+]. Teplota tání 183 až 184 °C.
Příklad 11
4,5-Dinitro-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien
A) l-(4,5-dinitro-l 0-azatricyklo[6,3,1,02,7Jdodeka-2(7),3,5-trien-1 Q-y 1)-2,2,2-trifluorethanon (Založeno na způsobu popsaném v Coon, C. L., Blucher, W. G., Hill, Μ. E., J. Org. Chem,, 1973, 25,4 243. Další příbuzný příklad dinitrace viz Tanida, H., Ishitobi, H., Irie, T., Tsushima, T., J. Am. Chem. Soc., 1969, 91, 4 512.)
K roztoku trifluormethansulfonové kyseliny (79,8 ml, 902,1 mmol) v dichlormethanu (550 ml) míchanému při 0 °C se pomalu přidá kyselina dusičná (19,1 ml, 450,9 mmol), přičemž dojde ke vzniku bílé sraženiny. Po 10 minutách se ke vzniklé směsi z kapací nálevky během 30 minut přikape l-( 10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (50 g,
196 mmol) v dichlormethanu (300 ml). Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při 0 °C, poté 24 hodin při teplotě místnosti a nalije do intenzivně míchané směsi vody (500 ml) a ledu (400 g). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje dichlormethanem (3 x 300 ml). Organické vrstvy se spojí a promyjí vodou (3 x 300 ml). Spojené vodné vrstvy se reextrahují dichlormethanem (2 x 100 ml). Organické vrstvy se spojí a promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogen45 uhličitanu sodného (200 ml) a vodou (200 ml), vysuší filtrací přes vrstvu vaty a zkoncentrují. Pevný zbytek se trituruje se směsi ethylacetátu a hexanů, výsledná bílá pevná látka se odfiltruje a vysuší (52 g, 151 mmol, 77 %). Matečný louh se chromatografuje, čímž se získá ještě 4,0 g produktu. Celkem se získá 56,0 g (82,8 %) produktu. (TLC 50% ethylacetát v hexanech Rf 0,29). HNMR(400 MHz, CDC13): δ 7,77 (s, IH), 7,75 (s, IH), 4,39 (brd, >13,0 Hz, IH), 3,98 (brd, >13,0 Hz, IH), 3,65 (d, >13,0 Hz, IH), 3,49 (brs, IH), 3,44 (brs, IH), 3,24 (brd, >12,6 Hz,
IH), 2,53 (m, IH), 2,14 (d, >11,5 Hz, IH). GCMS m/e 345 (Nf).
B) 4,5-Dinitro-l0-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien
-42CZ 301925 B6
1-(4,5-dinitro-l 0-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-yl)-2,2,2-trifluorethanon (3,7 g, 10,7 mmol) a uhličitan sodný (2,3 g, 21,4 mmol) se smísí v methanolu (50 ml) a vodě (20 ml). Výsledná směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje. Zbytek se smísí s vodou a vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Po vysušení filtrací přes vrstvu vaty a zkoncentrování se zbytek chromatografuje. Získá se hnědá pevná látka (1,9 g, 71%). (TLC 5% methanol v dichlormethanu + NH3 Rf0,36). ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,69 (s, 2H), 3,17 (brs, 2H), 3,11 (d, >12,6 Hz, 2H), 2,53 (m, IH), 2,07 (d, >11,0 Hz, IH). GCMS m/e 249 (M+).
Příklad 12
6-MethyI~7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1 s021°,04,8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-hydrochloríd
A) terc.Butylester 4,5-dinitro-l 0-azatricyklo[6,3,1,02,7] dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-karboxylové kyseliny
4,5-Dinitro-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien (1,9 g, 7,6 mmol) se míchá v 1,4-dioxanu (75 ml). Vzniklá směs se smísí s nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (10 ml). K výsledné směsi se přidá diterc.butyl-dikarbonát (3,31 g, 15,2 mmol). Reakční směs se míchá 6 hodin a poté smísí s vodou (50 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (4 x 25 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se podrobí chromatografii, čímž se získá produkt (1,9 g, 71%). (TLC 30% EtOAc/hexany (NH3) Rf0,58) *HNMR(400 MHz, CDC13): δ 7,77 (brs, IH), 7,72 (brs, IH), 4,08 (m, IH), 3,92 (m, IH), 3,39 (brs, IH), 3,27 (brs, 2H), 3,25 (m, IH), 3,18 (m, IH), 2,46 (m, IH), 2,02 (d, >11,0 Hz, IH).
B) terc.Butylester 4,5-diamíno-l 0-azatrícyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5~4rien-l0-karboxylové kyseliny terc.Butylester 4,5-dinitro-l 0-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3.5-trien-10-karboxylové kyseliny (1,9 g, 5,44 mmol) se hydrogenuje v methanolu za tlaku vodíku 309,15 kPa za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (100 mg) po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se zkoncentruje na bílou pevnou látku (1,57 g, 100%). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,14).
C) terc.Butylester 6-methyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,021°,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8tetraen-13-karboxylové kyseliny (podmínky viz Segelstein, Β. E., Chenard, B. L., Macor, J. E., Post, R. J., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1 897) terc.Butylester 4,5-diamino-l 0-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-karboxylové kyseliny (700 mg, 2,42 mmol) se rozpustí v ethanolu (10 ml) a kyselině octové (HOAC) (1 ml). Výsledný roztok se smísí s 1-ethoxyethylenmalononitrilem (329 mg, 2,42 mmol). Výsledná směs se zahřeje na 60 °C a 18 hodin míchá, poté ochladí a zkoncentruje. Zbytek se smísí s vodou a nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml), vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se podrobí chromatografii, Čímž se získá hnědá pevná látka (247 mg, 36 %). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,28).
D) terc.Butylester 6-methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02I°,04,8]pentadeka-2( 10),3,5,8“tetraen-13-karboxylové kyseliny (podmínky viz Pilarski, B., Liebígs. Ann. Chem. 1983, 1 078) terc.Butylester 6-methy 1-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,10,04,8]pentadeka-2(l 0),3,5,8-tetraen13-karboxylové kyseliny (80 mg, 0,267 mmol) se míchá v 50% vodném roztoku hydroxidu sodného (3 ml) a DMSO (1 ml). Vzniklá směs se smísí s 1-jodpropanem (0,03 ml, 0,321 mmol).
-43CZ 301925 B6
Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 40 °C, ochladí a smísí s vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou (3 x), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje na olej (90 mg, 0,253 mmol). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,15).
E) 6-Methy 1-7-propy 1-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,021°,04'8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraenhydrochlorid terc.Butylester 6-methy 1-7-propy 1-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02’’°,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny (90 mg, 0,253 mmol) se rozpustí ve 3M chlorovodíku io v ethylacetátu (5 ml). Výsledný roztok se 0,5 hodiny zahřívá na 100 °C, poté ochladí a zkoncentruje. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu a výsledná suspenze se přefiltruje. Získá se bílá pevná látka (25 mg, 34%) *HNMR(400MHz, DMSO-dó): 09,56 (s, NH), 7,91 (s, IH), 7,83 (brm, NH), 7,74 (s, IH), 4,38 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J=11,0 Hz, IH), 1,85 (m, 2H), 0,97 (m, 3H). Teplota tání 147 až 150 °C.
Příklad 13
5,7,13-Triazatetracyklo[9,3,l,02’10,04’8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid
A) terc.Butylester 5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,021°,04’8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-l 3karboxylové kyseliny (podmínky viz segelstein, B. E., Chenard, B. L., Macor, J. E., Post, R. I, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1 897) terc.Butylester 4,5-diamino-10-azatricyklo[6,3, l,02’7]dodeka-2(7), 3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (1,0 g, 3,45 mmol) se rozpustí v ethanolu (10 ml) a kyselině octové (HOAC)(1 ml). Výsledný roztok se smísí s ethoxymethylenmalononitrilem (421 mg, 3,45 mmol). Výsledná směs se zahřeje na 60 °C a 18 hodin míchá, poté ochladí a zkoncentruje. Zbytek se smísí s vodou a nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml), vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se podrobí chromatografií, čímž se získá hnědá pevná látka (580 mg, 56 %). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,28).
B) 5,7,13-Triazatetracyklo[9,3,1,021°,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid terc.Butylester 5,7,13-triazatetracyklo[9,3, l,02l°,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-l 3-karboxylové kyseliny se převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu způsobem popsaným v příkladu 12E. *H NMR (400 MHz, D2O): δ 8,95 (s, 1H),7,67 (s, 2H), 3,45 (brs, 2H), 3,31 (d, J=12,5 Hz, 2H), 3,13 (d, J=12,5 Hz, 2H), 2,30 (m, IH), 1,99 (d, J=11,5 Hz, IH). APCI MS m/e 200,1 [(M+l)+j. Teplota tání nad 250 °C.
Příklad 14
7-Methyl-5,7,13-tríazatetracyklo[9,3,1,02,1°,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid
Za použití způsobů popsaných v příkladu 12D se terc.butylester 5,7,13-triazatetracyklo[9,3,l,02’10,04’8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny převede na titulní sloučeninu reakcí sjodmethanem a následnou deprotekci podle příkladu 12E. 'HNMR(400 MHz, D2O): δ 8,97 (s, IH), 7,71 (s, IH), 7,67 (s, IH), 3,94 (s, 3H), 3,48 (m, 2H),
3,33 (d, J=12,2Hz, 2H), 3,14 (d, J=12,2Hz, 2H), 2,34 (m, IH), 2,03 (d, J=ll,5Hz, IH).
APCI MS m/e 214,2 [(M+l)+j.
-44CZ 301925 B6
Příklad 15
6-Methyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,l,02’!°,04’8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid terč. Butylester 6-methyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,l,021°,048]pentadeka-2(10),3,5,8—tetraen13-karboxylové kyseliny se převede na titulní sloučeninu způsobem popsaným v příkladu 12E. *H NMR (400 MHz, DMSO-cL): δ 9,40 (brm, NH), 7,77 (brm, NH), 7,70 (s, IH), 3,44 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,05 (brd, J=ll,0Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,23 (m, IH), 2,10 (d, J=10,8 Hz, IH). GCMS m/e 213,5 (M+).
io
Příklad 16
6,7-Dimethyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02J0,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-hydro15 chlorid
Za použití způsobů popsaných v příkladu 12D se terč.butylester 6-methy 1-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,l,0 10,04’8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny převede na titulní sloučeninu reakcí s jodmethanem a následnou deprotekci podle příkladu 12E. ’H NMR (400 MHz, DMSO-dé): δ 9,52 (s, NH), 7,84 (s, IH), 7,82 (brm, NH), 7,72 (s, IH), 3,90 (s, 3H),
3,45 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,23 (m, IH), 2,12 (d, J=11,0 Hz, IH). APCI MS m/e 228,2 [(M+1)+]. Teplota tání 225 až 230 °C.
Příklad 17
7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,021°,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid
Za použití způsobů popsaných v příkladu 12D se terč.butylester 5,7,13-triazatetracyklo[9,3,l,30 O2 ,04,8]pentadeka-2(l 0),3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny převede na titulní sloučeninu reakcí sjodpropanem a následnou deprotekci podle příkladu 12E. ’H NMR (400 MHz, DMSO— d6): δ 9,52 (s, IH), 9,45 (brs, NH), 7,97 (s, IH), 7,85 (s, IH), 7,83 (brm, NH), 4,43 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,28 (m, IH), 7,83 (brm, NH), 4,43 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,28 (m, IH), 2,15 (d, J=11,0 Hz, IH), 1,92 (m, 2H), 0,93 (m, 3H).
APCI MS m/e 242,2 [(M+l)+]. Teplota tání 170 až 171 °C (subl.)
Příklad 18
7-Butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,0210,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid
A) terč.Butylester 4—butylamino-5-nitro-l0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l0karboxylové kyseliny (podmínky viz Senskey, M. D., Bradshaw, J. D., Tessier, C. A., Youngs, W. J., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6 217) terč. Butylester 4,5-dinitro-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-karboxylové kyseliny (500 mg, 1,43 mmol) a 1-butylamin (1,42 ml, 14,3 mmol) se smísí v tetrahydrofuranu (5 ml). Vzniká směs se 4 hodiny míchá a poté zředí ethylacetátem (50 ml). Ethylacetátová směs se promyje vodou (3 x 30 ml), vysuší síranem sodným a přefiltruje a filtrát se zkoncentruje.
Olej ovitý zbytek se nechá projít přes filtrační sloupec silikagelu, aby se odstranily výchozí nečistoty, za použití 30% ethylacetátu v hexanech (510 mg, 1,41 mmol, 99 %).
B) terč.Butylester 4—butylamino-5—amino-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10karboxylové kyseliny
-45CZ 301925 B6 terc.Butylester 4-butylamino-5-nitro-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0karboxylové kyseliny (460 mg, 1,27 mmol) se mísí smravenčanem amonným (850 mg, 12,7 mmol) a 10% hydroxidem palladnatým na uhlíku (50 mg) v methanolu (20 ml), 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku a přefiltruje přes vrstvu celitu a zkoncentruje. Pevná látka se smísí s nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml) a vysuší filtrací přes vrstvu vaty. Získá se produkt ve formě oleje (440 mg, 100 %).
C) terc.Butylester 7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,021o,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny io terc.Butylester 4-butylamino-5-amino-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0karboxylové kyseliny (440 mg, 1,27 mmol) se rozpustí v ethanolu (20 ml) a kyselině octové (2 ml). Vzniklý roztok se smísí s ethoxymethylenmalonon itri lem (186 mg, 1,52 mmol). Reakční směs se zahřeje na 60 °C, 18 hodin míchá, ochladí a zkoncentruje. Zbytek se smísí s vodou a nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml), vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek podrobí chromatografií. Získá se produkt ve formě žlutého oleje (400 mg, 89 %). (TLC 5% MeOH/CH2C12 (NH3) Rf 0,70).
D) 7-Butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,I,02lo,04,8]penUdeka-2(10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid terc.Butylester 7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,021o,O4’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-l3karboxylové kyseliny se převede na titulní sloučeniny způsoby popsanými v příkladu 12E. 'HNMR(400 MHz, DMSO-dé): 59,93 (brs, NH), 9,68 (s, IH), 7,99 (s, IH), 7,92 (brm, NH),
7,87 (s, IH), 4,50 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,26 (m, IH), 2,15 (d, J=ll,0Hz, IH), 1,88 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,82 (t, J=7,0 Hz, 3H). APCI MS m/e 256,2 [(M+1)+]. Teplota tání 204 až 208 °C.
Příklad 19
7-Isobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,021°,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-hydrochíorid terc.Butylester 4,5-dinitro-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny a isobutylamin se za použití způsobů popsaných v příkladu 18A až D převedou na titulní sloučeninu. ]H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,74 (s, IH), 7,52 (s, IH), 7,52 (s, IH), 7,14 (s, IH), 3,90 (dd, J=7,5,2,0 Hz, 2H), 3,04-2,97 (m, 4H), 2,70 (dd, J=12,8, 2,3 Hz, 2H), 2,42 (m, IH), 2,19 (m, IH), 1,98 (d, J=10,5 Hz, IH), 0,93 (m, 6H). APCI MS m/e 256,2 [(M+l)+]. Teplou tání 147 až 150 °C (sublimace).
Příklad 20
6-Methyl-7-isobutyI-5,7,13-triazatetracyklo[9,3, l,02’10,04’8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen45 hydrochlorid
A) terc.Butylester 6-methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,l,02 10,04’8]penUdeka2( 10),3,5,8-tetraen-l 3-karboxylové kyseliny terc.Butylester 4—amino-5-isobutylamino-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10karboxylové kyseliny (250 mg, 0,74 mmol) z příkladu 19B se rozpustí v ethanolu (10 ml) a kyselině octové (2 ml). Vzniklá směs se smísí s l-ethoxyethylenmalononitrilem (118 mg, 0,87 mmol). Reakční směs se podrobí postupu popsanému v příkladu 18C (18 hodin) a poté podobným způsobem zpracuje. Získá se produkt (TLC 3% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,57).
-46CZ 301925 B6
B) 6-Methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02’*°,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraenhydrochlorid terc.Butylester 6-methyl-7-isobutyl-5,7,l 3-triazatetracyklo[9,3,1,02’’°,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny se převede na titulní sloučeninu způsobem popsaným v příkladu 12E. APCI MS m/e 270,3 [(M+1)*]. Teplota tání 129 až 130 °C (subl.).
Příklad 21
7-Fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,021°,04,8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid
Za použití způsobů popsaných v příkladu 18A se terc.butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny a anilin po čtyřhodinové reakci při 75 °C v kopu lačním stupni, převedou na terc.butylester 4-fenylamino-5-nitro-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny. Tato sloučenina se za použití způsobů popsaných v příkladu 18B, C a D převede na titulní sloučeninu. *H NMR (400 MHz, DMSO-dé): 8 7,78-7,57 (m, 7H), 3,47-3,00 (m, 6H), 2,23 (m, IH), 2,09 (d, J=11,5 Hz, IH). APCI MS m/e 276,2 [(M+l)*]. Teplota tání 210 až 213 °C.
Příklad 22
6-Methyl-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,021°,04,8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid
Za použití způsobů popsaných v příkladech 21 a 20 se terc.butylester 4,5—dinitro-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny a anilin převedou na titulní sloučeninu. *H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 7,79 (s, IH), 7,73-7,56 (m, 5H), 7,32 (s, IH), 3,46 2,99 (m, 6H), 2,66 (s, 3H), 2,23 (m, IH), 2,08 (d, >11,0 Hz, IH). APCI MS m/e 290,2 [(M+l)*]. Teplota tání nad 250 °C.
Příklad 23
7-Neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,021°,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid
Za použití způsobů popsaných v příkladu 18A-D se terc.butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny a neopentylamin převedou na titulní sloučeninu. t-Boc prekurzor: GCMS m/e 369 (M+). Hydrochloridová sůl: teplota tání nad 250 °C.
Příklad 24
6-Methyl-7-neopenty 1-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,021°,04'8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraenhydrochlorid
Za použití způsobů popsaných v příkladech 21 a 20 se terc.butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,l,027]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny a neopentylamin převedou na titulní sloučeninu. ’HNMR (400 MHz, DMSO-dé): 7,31 (s, IH), 7,27 (s, IH), 7,02 (brs, NH), 4,41 (t, J=13,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,47-3,26 (m, 6H), 2,20 (m, IH), 2,00 (d, J=l 1,5 Hz, IH), 0,90 (s, 9H). t-Boc prekurzor: APCI MS m/e 384,2 [(M+1 )*]. Teplota tání nad 250 °C.
-47CZ 301925 B6
Příklad 25
6,7-D i methy 1-5,8,14-triazatetracyklof 10,3,1,02i 104,9]hexadeka-2( 11),3,5,7,9-pentaen-hydro5 chlorid (Založeno na následujících postupech: Jones, R. G., McLaughlin, K. C., Org. Syn. 1963, 4, 824; Ehrlich, J. Bobert, Μ. T., J. Org. Chem., 1947, 522) io terc.Butylester 4,5-diamino-l 0-azatricyklo[6,3,l ,02>7]dodeka-2(7),3,5—trien-10-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,35 mmol) se ve vodě (5 ml) zahřeje na 80 °C. Ke vzniklé směsi se pod atmosférou dusíku během 2 hodin přidá butan-2,3-dion (0,034 ml, 0,38 mmol). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2 x 30 ml), vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá olej (120 mg, 100%). Tento olej se rozpustí ve 2M chlorovodíku v methanolu (5 ml). Výsledný roztok se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje, Překrystalováním ze směsi methanolu a diethyletheru se získá bílý prášek (50mg, 43%). (TLC EtOAc Rf0,14). ‘HNMR(400MHz, DMSO-dJ: δ7,85 (s, 2H), 3,50 (brs, 2H), 3,32 (d, J=12,5 Hz, 2H), 3,10 (d, >12,5 Hz, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,24 (m, IH), 2,13 (d, J=11,0 Hz, IH). t-Boc prekurzor: APCI MS m/e 340,3 [(M+l)+].
Příklad 26
5,8,14-Triazatetracyklo[10,3,l,02’,104’9]hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
A) l-(4,5“Diamino-l 0-azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-yl)-2,2,2-trifluorethanon l-(4,5-Dinitro-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l Q-yI)-2,2,2^trifluorethanon (3,0 g, 8,70 mmol) v methanolu (30 ml) se hydrogenuje za tlaku vodíku 309,15 kPa za přítomnosti hydroxidu palladnatého (300 mg, 20% hmotn. na uhlíku, 10% hmotn.). Po 2,5 hodiny se reakční směs přefiltruje přes vrstvu ceíitu a opláchne methanolem (30 ml). Výsledný roztok se zkoncentruje na světle hnědý olej, který vykrystaluje (2,42 g, 96 %). (TLC 10% MeOH/CH2Cl2
Rf 0,56). APCI MS m/e 286,2 [(M+l)+j. Teplota tání 129 až 131 °C.
B) 1-(5,8,14-Triazatetracyklo[10,3,l,02’1104’9]hexadeka2(l l),3,5,7,9-pentaen)-2,2,2-trifluorethanon lH4,5-DiamÍno-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (500 mg, 1,75 mmol) se míchá v tetrahydrofuranu (2 ml). Výsledná směs se smísí s vodou (2 ml) a hydrátem adiční sloučeniny glyoxal-hydrogensiřičitan sodný (931 mg, 3,50 mmol). Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při 55 °C, poté ochladí na teplotu místnosti a extrahuje ethylacetátem (3 x40ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2x30 ml), vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá špinavě bílý prášek (329 mg, 60%). (TLC 25% EtOAc/hexany Rf0,40). Teplota tání 164 až 166 °C
C) 5,8,14-Triazatetracyklo[ 10,3,1,02,1 ‘04,9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
1-(5,8,14—Triazatetracyklof 10,3,1,02,1104’9]hexadeka2(l 1 ),3,5,7,9-pentaen)-2,2,2-trifluorethanon (320 mg, 1,04 mmol) se suspenduje v methanolu (2,0 ml). Vzniklá suspenze se smísí s uhličitanem sodným (221 mg, 2,08 mmol) ve vodě (2,0 ml). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 70 °C, poté zkoncentruje a zbytek se smísí s vodou (20 ml). Vodná směs se extrahuje dichlor55 methanem (3 x 10 ml). Organická vrstva se vysuší přes vrstvu vaty a zkoncentruje. Získá se
-48CZ 301925 B6 světle žlutý olej (183 mg, 83 %), ktetý během stání ztuhne (teplota tání 138 až 140 °C). Tato látka se rozpustí v methanolu (10 ml). Methanolická směs se smísí s 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (3 ml). Výsledná směs se zkoncentruje a azeotropicky odpaří s methanolem (2 x 20 ml). Pevná látka se překiystaluje se směsi methanolu a diethyletheru. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky (208 mg, 97%). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf0,26). 'HNMR(400 MHz, CO3OD): δ 8,94 (s, 2H), 8,12 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,54 (d, J=12,5 Hz, 2H), 3,35 (d, J=12,5 Hz, 2H), 2,49 (m, IH), 2,08 (d, J=11,0 Hz, IH). GCMS m/e 211 (M+). Teplota tání 225 až 230 °C.
Příklad 27
14-Methyl-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,l,021104’9]hexadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
5,8,14-Triazatetracyklo[10,3,l,021104’9]hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaen (207 mg, 0,98 mmol) se smísí s 37% vodným roztokem formalinu (1 ml) a kyselinou mravenčí (1 ml). Vzniklá směs se l hodinu zahřívá na 80 °C a poté nalije do vody. Vodná směs se hydroxidem sodným zalkalizuje na pH asi 11 a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Výsledná žlutá pevná látka se míchá v methanolu (2 ml) a smísí s 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (2 ml). Po zkoncentrování se pevný zbytek překrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky (70 mg, 27 %). (2% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,47). 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,71 (s, 2H), 7,80 (s, 2H), 3,37 (brs, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,32 (m, IH), 2,18 (brs, IH), 2,18 (brs, 3H), 1,84 (d, J=I 1,0 Hz, IH). APCI MS m/e 226,2 [(M+l)+]. Teplota tání nad 250 °C.
Příklad 28
5-Oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,l,02’10,04’8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid
A) 2,2,2-Trifluor-1 -(4-hydroxy-5-nitro-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0yl)ethanon l-(4,5-Dinitro-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (900 mg, 2,61 mmol) a octan draselný (KOAC)(2,6g, 26,1 mmol) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (10 ml). Výsledná směs se za míchání zahřívá na 100 °C, ochladí a zředí vodou (50 ml). Vodná směs se extrahuje 80% ethylacetátem v hexanech (6 x 25 ml). Organická vrstva se promyje vodou (3 x 20 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se podrobí chromatografíi, čímž se získá olej (575 mg, 70 %). (TLC 50% EtOAc/hexany (NH3) Rf 0,56).
B) 2,2,2-Trifluor-l-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien10-yl)ethanon
2.2.2- Trifluor-1-(4-hydroxy-5-nitro-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)ethanon (575 mg, 1,82 mmol) v methanolu se 1,5 hodiny hydrogenuje za tlaku vodíku 309,15 kPa za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (80 mg) a poté přefiltruje přes vrstvu celitu. Filtrát se zkoncentruje na bílou pevnou látku (450 mg, 86 %). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf0,6). 'HNMR(400 MHz, CD3OD): δ 6,67 6,59 (m, 2H), 4,12 (m, IH), 3,73 (m, IH), 3,73 (m, IH), 3,51 (m, IH), 3,07 (tn, 2H), 2,24 (m, IH), 1,94 (d, >10,5 Hz, IH). GCMS m/e 286 (M+).
C) 2,2,2-Trifluor-l-(5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02JO,04S]pentadeka-2( 10),3,6,8-tetraen)ethanon (Goldstein, S. W., Dambek, P. J., J. Het Chem., 1990, 27, 335)
2.2.2- Trifluor- 1 -(4—hydroxy-5-am i no-1 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0—y 1)ethanon (150 mg, 0,524 mmol), trimethylorthoformiát (0,19 ml, 1,73 mmol), pyridinium-p-49CZ 301925 B6 toluensultbnová kyselina (PPTS, 18 mg, 0,07 mmol) a xyleny (10 ml) se smísí pod atmosférou dusíku a výsledná směs se míchá 18 hodin při 135 °C. Reakční směs se ochladí, smísí s vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se vysuší símanem sodným, přefiltrují a zkoncentrují. Zbytek se přečistí chromatografií, čímž se získá olej (110 mg, 71%). (TLC 20%
EtOAc/hexany Rf 0,40)
D) 5-Oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,021°,04’8]pentadeka-2( 10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid
2,2,2-Trifluor—l-(5-oxa—7,13-diazatetracyklo[9,3,1,021°,04*8]pentadeka-2( 10),3,6,8-tetraen)io ethanon (110 mg, 0,37 mmol) se míchá v methanolu. Výsledná směs se smísí s uhličitanem sodným (78 mg, 0,74 mmol) ve vodě (2 ml). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 80 °C a zkoncentruje na pevný zbytek, který se zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml). Produkt se extrahuje do vodného 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové (2 x 40 ml), který se promyje ethylacetátem a neutralizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného na pH asi 10. Produkt se extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml), vysuší síranem sodným, zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá olej. (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3)Rf0,19).
Tento olej se rozpustí v methanolu a methanolický roztok se smísí s 3M chlorovodíkem v ethyl20 acetátu (4 ml). Vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se míchá s minimálním množstvím dichlormethanu a nasytí hexany. Po 18 hodinách se filtrací shromáždí produkt (55 mg, 63 %). ‘H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8,47 (s, IH), 7,70 (s, IH), 7,65 (s, IH), 3,41 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (d, J=12,5 Hz, 2H), 2,47 (m, IH), 2,15 (d, J=11,0 Hz, IH). APCI MS m/e 201,03 [(M+l)+J.
Příklad 29
6-Methyl-5-oxa-7,13-diazatetracykIo[9,3,1,02’10,04,s]pentadeka-2(l 0),3,6,8-tetraen-hydro30 chlorid
A) 2,2,2-Trifluor-l-(6-methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,l,02’10,04’8]pentadeka-2( 10),3,6,8-tetraen)ethanon
2,2,2-Trifluor-1 -(4-hydroxy-5-am i no-10-azatricyklo [6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-yl)ethanon (150 mg, 0,524 mmol), triethy lorthoacetát (0,34 ml, 1,83 mmol), pyridin i um-p-toluensulfonová kyselina (PPTS, 20 mg, 0,08 mmol) a xyleny (10 ml) se smísí pod atmosférou dusíku a výsledná směs se míchá 18 hodin při 135 °C. Po zpracování, izolaci a přečištění popsaném v příkladu 28C se získá titulní sloučenina (90 mg, 55 %).
B) 6-Methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02JO,04’8]pentadeka-2( 10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid
2,2,2~Trifluor-l-(6-methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02JO,04,8]pentadeka-2(l 0),3,6,845 tetraen)ethanon (90 mg, 0,30 mmol) se míchá v methanolu (5 ml). Methanolická směs se smísí s uhličitanem sodným (61 mg, 0,58 mmol) ve vodě (2 ml). Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá na 80 °C a poté zkoncentruje na pevný zbytek, kteiý se zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml). Výsledný roztok se vysuší síranem sodným, zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se produkt ve formě oleje. (TLC 10% MeOH/CH2Cl2 (NH3)
Rf0,18). ‘HNMR(volná báze) (400 MHz, CDC13): δ 7,40 (s, IH), 7,26 (s, IH), 3,05 2,98 (m, 4H), 2,72 (d, J=12,8 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,46 (m, IH), 1,98 (d, J=10,5 Hz, IH).
Tento olej se rozpustí v methanolu a methanolický roztok se smísí s 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (4 ml). Vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se míchá s minimálním množstvím
-50CZ 301925 B6 dichlormethanu a nasytí hexany. Po 18 hodinách se filtrací shromáždí produkt (10 mg, 13 %). APCI MS m/e 215,2 [(M+l)+]. Teplota tání nad 250 °C.
Příklad 30
2-fluor-N-(5-hydroxy-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)benzamidhydrochlorid io 2,2,2-Trifluor-l-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5^trien-10-yl)ethanon (150 mg, 0,524 mmol), 2-fluorbenzoylchlorid (0,07 ml, 0,576 mmol), pyridinium-ptoluensulfonová kyselina (PPTS, 20 mg, 0,08 mmol), pyridin (0,046 ml, 0,576 mmol) a xyleny (5 ml) se smísí pod atmosférou dusíku a výsledná směs se 18 hodin míchá při 135 °C. Po 24 hodinách se kní přidá další PPTS (50 mg) a vmíchání při 135 °C se pokračuje dalších
24 hodin. Po výše popsaném zpracování se získá surový produkt (145 mg, 0,375 mmol), který se smísí s pevným uhličitanem sodným (80 mg, 0,75 mmol) v methanolu (5 ml) a vodou (2 ml). Vzniklá směs se zahřívá ke zpětnému toku, po 3 hodinách ochladí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (4x40 ml), vysuší přes vrstvu vaty a chromatografuje, aby se odstranila výchozí nečistota, za použití 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3). Po čtyřhodinovém míchání se odfiltruje produkt (85 mg, 68 %). *H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7,99 (m, 2H), 7,59 (m, IH), 7,36-7,23 (m, 2H), 6,82 (s, IH), 2,99 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,35 (m, IH), 1,96 (d, J=10,5 Hz, IH). APCI MS m/e 313,1 [(M+l)+]. Teplota tání 125 až 130 °C (sublimace).
Příklad 31
4-Chlor-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
A) l-(4-Chlor-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-4rifluorethanon
Následujícím způsobem se připraví chlorid měďný: Síran měďnatý (4,3 g) a chlorid sodný (CuSO4) (1,2 g) se rozpustí v horké vodě (14 ml). K horkému kyselému roztoku se během 5 minut přidají hydrogensiričitan sodný (NaHSO3) (1 g) a hydroxid sodný (NaOH) (690 mg) rozpuštěné ve vodě (7 ml). Vysrážená pevná látka se odfiltruje a opláchne vodou.
l-(4-amino~l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-y 1)-2,2,2-trifluorethanon (460 mg, 1,7 mmol) se rozpustí ve vodě (2 ml) a koncentrovaném roztoku kyseliny chlorovodíkové (1 ml). Výsledná směs se poté ochladí na 0 °C a po kapkách smísí s roztokem dusitanu sodného (NaNO2) (275 mg) ve vodě (1 ml). Ke vzniklému roztoku se během 10 minut přidá chlorid měďný (připravený výše popsaným způsobem, 202 mg, 2,04 mmol) v koncentrovaném roztoku kyseliny chlorovodíkové (2 ml) (pozorován vývoj plynu). Reakční roztok se 15 minut zahřívá na 60 °C, poté ochladí na teplotu místnosti a extrahuje ethylacetátem (4x30 ml). Po vysušení síranem sodným se roztok přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Olejovitý zbytek se přefiltruje přes vrstvu silikagelu, aby se odstranila nečistota, za použití 50% ethylacetátu v hexanech. Získá se olej (470 mg, 95 %).
B) 4-Chlor-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid l-(4-Chlor-l 0~azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-yl)-2,2,2-trifluorethanon (470 mg, 1,62 mmol) a uhličitan sodný (344 mg, 3,24 mmol) v methanolu (30 ml) a vodě (10 ml) se zahřívají ke zpětnému toku. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (4 x 40 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Žlutý olejovitý surový produkt se smísí s nadbytkem chlorovodíku v ethylacetátu a výsledná směs se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v minimálním množství dichlormethanu a dichlor55 methanový roztok se nasytí hexany a míchá. Po čtyřhodinovém míchání se produkt shromáždí
-51 CZ 301925 B6 filtrací (155 mg, 42%). 'HNMRÍvolná báze) (400 MHz, CDC13): δ 7,15 (m, 2H), 7,09 (d, J=8,0Hz, IH), 3,00-2,94 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,38 (m, IH), 1,92 (d, J=10,5Hz, IH). 'H NMR (hydrochloridová sůl) (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,30-7,20 (m, 3H), 3,30-3,15 (m, 6H), 2,37 (m, IH), 1,89 (d, J=11,0 Hz, IH). APCI MS m/e 194,1 [(M+l)+].
Příklad 32
10-Azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien^t-ylkyanid-hydrochlorid io
A) l-(4—Jod-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
-{4-Atnino-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-yl)-2,2,2-trifluorethanon (500 mg, 1,85 mmol) se rozpustí ve vodě (5 ml) a koncentrovaném roztoku kyseliny sírové (0,5 ml). Vzniklý roztok se ochladí na 0 °C a po kapkách smísí s roztokem dusičnanu sodného (140 mg, 2,04 mmol) ve vodě (2 ml). K reakční směsi se během 10 minut přidá jodid draselný (460 mg, 2,78 mmol) v 1M roztoku kyseliny sírové (0,5 ml) (reakční směs nabyde tmavě červeného zbarvení). Výsledný roztok se zahřeje na teplotu místnosti a 18 hodin míchá. Reakční směs se rozloží hydrogensiričitanem sodným a vodou (pH 2,5) a extrahuje ethylacetátem (4 x 30 ml). Organický roztok se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje.
Žlutý olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá žlutý olej (260 mg, 37 %). (TLC 30% EtoAc/hexany Rf0,70). (Výše popsaným způsobem prováděným v měřítku 5,4 g se získá 5 g, 67 %).
B) terč. Buty lester 4-jod-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny l-(4-Jod-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (5 g,
13.1 mmol) a 37 nasycený vodný roztok hydroxidu amonného (50 ml) se 2 hodiny míchají v methanolu (250 ml). Vzniklá směs se poté zkoncentruje a azeotropicky odpaří s methanolem (2 x 50 ml). Výsledný produkt se míchá v 1,4-dioxanu (75 ml) a smísí s nasyceným roztokem uhličitanu sodného (15 ml). K výsledné směsi se přidá diterc.butyldikarbonát (5,71 g,
26.2 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá a smísí s vodou (50 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (4x30 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (TLC 20% EtOAc/hexany), čímž se získá produkt ve formě oleje (4,9 g, 98%).
C) terč.Buty lester 4—kyano-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka—2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (za použití způsobů popsaných v House, H. O., Fischer, W. F., J. Org. Chem.,
1969,3 626)
Kyanid měďný (108 mg, 1,21 mmol) a kyanid sodný (59 mg, 1,21 mmol) se smísí v suchém dimethylformamidu (6 ml). Vzniklá směs se pod atmosférou dusíku zahřívá na 150 °C. Po 20 minutách vznikne roztok, k němuž se přidá terč. buty lester 4-jod-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]45 dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (232 mg, 0,6 mmol) v dimethylformamidu (3,5 ml). Výsledná směs se 18 hodin míchá při 150 °C, ochladí a zředí 50% nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a extrahuje 50% ethylacetátem v hexanech (3 x 30 ml). Po vysušení síranem sodným, filtraci a zkoncentrování se chromatograficky izoluje produkt (86 mg, 50 %). EtOAc/hexany Rf 0,28).
D) 10-Azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7), 3,5-trien-A-ylkyanid-hydrochlorid terč. Buty lester 4- kyano-10-azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-karboxy lové kyseliny se smísí se 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (6 ml). Vzniklá směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v minimálním methanolu nasyceném
-52CZ 301925 B6 diethyletherem a výsledný roztok se 18 hodin míchá. Filtrací se shromáždí produkt (49 mg, 73 %). *H NMR (400 MHz, DMSOdJ: δ 9,66 (rs, NH), 7,86 (brs, NH), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,49 (d, >7,5 Hz, IH), 3,33-2,97 (m, 6H), 2,17 (m, IH), 2,01 (d, >11,0 Hz, IH). GCMS m/e 184 (M+). Teplota tání 268 až 273 °C.
Příklad 33
3-(10-Azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazol-hydrochlorid terč.Butylester 4-kyano-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (300 mg, 1,1 mmol) se míchá v ethanolu (10 ml). Ke vzniklé směsi se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (382 mg, 5,5 mmol) a hydroxid sodný (242 mg, 6,05 mmol). výsledná směs se zahřívá ke zpětnému toku, po 45 minutách ochladí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje na žlutou pevnou látku (110 mg, 0,35 mmol). Tato látka se rozpustí v pyridinu (1 ml) a vzniklý roztok se smísí s acetylchloridem (0,03 ml, 0,415 mmol). Výsledná směs se 18 hodin zahřívá na 100 °C, ochladí a smísí s vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Chromatografií na silikagelu se získá produkt (50 mg, 0,15 mmol). (25% EtOAc/hexany Rf 0,18). Tento produkt se smísí se 2M methanolickým chlorovodíkem (10 ml), vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá na 70 °C, ochladí a zkoncentruje. Zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru, čímž se získá produkt (15 mg). APCI MS m/e 242,2 [(M+1)+].
Příklad 34 l-(10-Azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4—yl)-l-ethanon-hydrochlorid
A) l-(4—Acetyl-10-azatricyklo[6,3, l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-y 1)-2,2,2-trifluorethanon l-(10-Azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (253 mg, 1,0 mmol) a acetylchlorid (0,68 ml, 10 mmol) se rozpustí v 1,2-dichlorethanu (3 ml). Vzniklý roztok se smísí s chloridem hlinitým (A1C13) (667 mg, 5,0 mmol). Výsledná žlutá směs se 30 minut míchá a poté nalije na led a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se 20 minut míchá extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Organická vrstva se vysuší přes vrstvu vaty a zkoncentruje na oranžovožlutý olej (255 mg, 86 %).
B) terč.Butylester4-acetyl-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny l-(4-Acetyl-l 0-azatricyklo [6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien-1 0-yl)-2,2,2-4rifluorethanon (1,3 g, 4,37 mmol) s37% vodný roztok hydroxidu amonného (10 ml) se 3 hodiny míchají v methanolu (30 ml). Výsledná směs se poté zkoncentruje a azeotropicky odpaří s methanolem (2x50 ml). (Tento produkt je možno převést přímo na hydrochloridovou sůl - viz následující příklad). Výsledný produkt se míchá v 1,4—dioxanu (20 ml) a vzniklá směs se smísí s nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (5 ml), načež se k ní přidá diterc.butyldikarbonát (1,91 g, 8,74 mmol). Po dvouhodinovém míchání se reakční směs smísí s vodou (50 ml) a vodná směs se extrahuje dichlormethanem (4x30 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se podrobí chromatografii,čímž se získá olej (1,3 g, 100%). (TLC 40% EtOAc/hexany Rf0,56).
C) l-(10-Azatricyk1o[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien->yl)-l-ethanon-hydrochlorid
-53 CZ 301925 B6 terc.Butylester 4-acetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02']dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (190 mg, 0,63 mmol) se smísí s přebytkem 3M chlorovodíku v ethylacetátu. Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá na 70 °C a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v minimálním methanolu. Methanolický roztok se nasytí diethyletherem a míchá. Po 18 hodinách se filtrací shromáždí bílý krystalický produkt (81 mg, 54 %). 'H NMR (400 MHz, DMSOL): 5 9,75 (brs, NH), 7,89 (s, IH), 7,88 (d, >8,0 Hz, IH), 7,74 (brs, NH), 7,44 (d, >8,0 Hz, IH), 3,33 (brs, 2H), 3,22 (brs, 2H), 3,00 (br m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,17 (m, IH), 2,02 (d, >11,0 Hz, IH). GCMS m/e 201 (M+). Teplota tání 198 až 202 °C.
io
Příklad 35
10-Azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ol-hydrochlorid is A) 10-Trifluoracetyf-l0-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka2(7),3,5-trien—4-ylesteroctové kyseliny
-(4-Acetyl-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-yI)-2,2,2-trifluorethanon (2,5 g, 8,41 mmol) a 3-chIorperoxybenzoová kyselina (m-CPBA) (7,5 g, 42 mmol) se míchá v dichlormethanu (20 ml) a 18 hodin zahřívá na 40 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a smísí s di methy lsulfidem (Me2S) (3 ml, 40,8 mmol). Výsledná směs se nalije do směsi ledu a nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného (100 ml). Vzniklá směs se extrahuje diethyletherem (4 x 40 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (3 x 40 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se olej (1,83 g, 69 %). (TLC EtOAc Rf 0,80).
B) 2,2,2-Trifluor-l-(4-hydroxy-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-yl)ethanon
10-Trifluoracetyl-10-azatricyklo[6,3,l ,027]dodeka2(7),3,5-trien-4-ylester octové kyseliny (900 mg, 2,87 mmol) se 48 hodin míchá v methanolu (20 ml) a nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (15 ml). Výsledná směs se zkoncentruje a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 20 ml) a vysuší vrstvou vaty. Chromatografíi na silikagelu se získá čistý produkt (420 mg, 54%). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 Rf0,44). !H NMR (400 MHz, CDCL): δ 7,05 (m, IH), 6,70 (m, IH), 6,62 (m, IH), 4,32 (m, IH), 3,84 (m, IH), 3,48 (m, IH),
3,21 (brs, IH), 3,16 (brs, lH),3,09(m, lH),2,38(m, IH), 1,97 (d, >11,0 Hz, IH).
C) 10-Azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4—ol-hydrochlorid
2,2,2-Trifluor-l-(4-hydroxy-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-yl)ethanon (50 mg, 0,184 mmol) se rozpustí ve směsi methanolu a vody (v poměru 3:1, 5 ml). Vzniklý roztok se smísí s pevným uhličitanem sodným (40 mg, 0,369 mmol). výsledná směs se 2 hodiny zahřívá na 65 °C a poté zkoncentruje. Zbytek se zředí vodou, vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 20 ml) a vysuší vrstvou vaty. Po filtraci přes vrstvu silikagelu se získá olej (10% MeOH/CH2Cl2), který se smísí s 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (3 ml). Vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v minimálním methanolu a nasytí diethyletherem. Výsledná směs se míchá a po 18 hodinách se filtrací shromáždí bílý krystalický produkt (10 mg, 26 %). *H NMR (400 MHz, CDOD3): 67,16 (d, >8,0 Hz, IH), 6,80 (d, >2,0Hz, IH), 6,72 (dd, >8,0,2,0 Hz, IH), 3,32-3,28 (4H), 3,09 (dd, >14,5, 12,0 Hz, 2H), 2,32 (m, IH), 2,03 (d, >11,0 Hz, IH). APCI MS m/e 176,2 [(M+l)+]. Teplota tání 308 °C (za rozkladu).
Příklad 36
7-Methyl-5~oxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02JO]pentadeka-2,4(8),6,9-tetraen-hydrochlorid
-54CZ 301925 B6
A) 1 -(4-Acetyl-5-hydroxy-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-y 1)-2,2,2—trifluorethanon
10-Trifluoracetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka2(7),3,5-trien—4-ylester octové kyseliny (800 mg, 2,55 mmol) se smísí s chloridem hlinitým (1,0 g, 7,65 mmol). Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá na 170 °C, poté ochladí a smísí s ÍM vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (20 ml). Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem a vysuší síranem sodným. Chromatografií se získá olej (190 mg, 24%). (TLC EtOAc, Rf0,75). 2H NMR (400 MHz, CDC13): δ 12,58 (s, 0,5H), 12,52 (s, 0,5H), 7,53 (s, IH), 6,86 (s, IH), 4,33 (m, IH), 3,91 (m, IH), 3,56 (m, IH), 3,28 (brs, IH), 3,24 (brs, IH), 3,14 (m, IH), 2,35 (m, IH), 1,97 (brd, >11,2 Hz, IH)
B) 2,2,2-Trifiuor-l-[4—hydroxy-5-(l-hydroxyiminoethyl)-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka2(7),3,5-trien-l 0-yl]ethanon l-(4-Acetyl-5-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (190 mg, 0,605 mmol), hydrochlorid hydroxylaminu (99 mg, 1,21 mmol) a octan sodný (118 mg, 1,21 mmol) se smísí v methanolu (4 ml) a vodě (1 ml). Výsledná směs se 18 hodin zahřívá na 65 °C, poté ochladí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se žlutý olej (177 mg, 93 %).
C) 2,2,2-Trifluor-7-methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02’10,04,8] pentadeka-2,4( 8),6,9tetraen-ethanon
Výše uvedený olej, 2,2,2-trifluor-l-[4-hydroxy-5-(l-hydroxyiminoethyl)-l0-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka2(7),3,5-trien-10_yl]ethanon (177 mg, 0,54 mmol) se míchá v 1,2-dichlorethanu (3 ml). Vzniklá směs se smísí s triethylaminem (0,4 ml, 2,8 mmol) a acetanhydridem (AC2O) (0,3 ml, 2,8 mmol). Výsledná směs se 18 hodin míchá a smísí s vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují na žlutý olej, který se rozpustí v bezvodém dimethylformamidu (3 ml). Dimethylformamidový roztok se smísí se 60% hydridem sodným v oleji (32 mg, 1,08 mmol). Ke vzniklé směsi se po 18 hodinách přidá další 60% hydrid sodný v oleji (33 mg). Reakční směs se 2 hodiny míchá, poté rozloží vodou (5 ml) a extrahuje 80% ethylacetátem v hexanech (3 x 30 ml). Organická vrstva se promyje vodou (3 x 20 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se podrobí chromatografií, čímž se získá olej (40% EtOAc/hexany Rf 0,56).
D) 7-MethyI-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02’10]pentadeka-2,4(8),6,9-íetraen-hydrochlorid
[9,3,l,02’10]pentadeka-2,4(8),6,9-4etraen-ethanon převede na titulní sloučeninu. Ta se smísí se 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (3 ml), vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v minimálním dichlormethanu nasyceném hexany. Roztok se míchá a po 18 hodinách se filtrací shromáždí bílý krystalický produkt (18 mg, celkový výtěžek 13%). H NMR (400 MHz,
(d, J=10,5 Hz, IH). APCI MS m/e 215,2 [(M+1 )*].
Příklad 37
4-(2-Meťhyl-2H-pyrazol-3-yl)-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid a 4-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid l-(4-Acetyl-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (1,0 g,
3,3 mmol) a dimethylformamid-dimethylacetyl (DMS-DMA) (4,0 g, 33,6 mmol) se 18 hodin
- 55cz 301925 B6 zahřívají na 140 °C. Po ochlazení se odfiltruje krystalická sraženina, který se opláchne ethylacetátem (690 mg, 58 %).
Takto získaná pevná látka 3-dimethylamino-l-(10-trifluoracetyl-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]5 dodeka-2(7),3,5-trien-4-yf)propenon (200 mg, 0,56 mmol) se rozpustí v ethanolu (2 ml) a vzniklý roztok se smísí s 5M chlorovodíkem v ethanolu (0,1 ml) a poté methylhydrazinem (0,6 mmol). Výsledná směs se 4 hodiny zahřívá na 70 °C, poté ochladí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu se získá směs regio izomemích produktů v poměru 3:1 (130 mg, 68%). (TLC ío 50% EtOAc/hexany Rf 0,40).
Olej získaný podle předchozího odstavce (130 mg, 0,388 mmol) a pevný uhličitan sodný (82 mg,
0,775 mmol) se míchají v methanolu (10 ml) a vodě (5 ml) po dobu 18 hodin. Po ochlazení se reakční směs zředí vodou a vodná směs se extrahuje dichlormethanem, vysuší přes vrstvu vaty a zkoncentruje. Produkt se přečistí chromatografíí na silikagelu a zkoncentruje na olej. Sůl se získá tak, že se tento produkt smísí s 2M chlorovodíkem v methanolu, směs se zkoncentruje a sůl se překrystaluje ze směsi methanolu a ethylacetátu. Získá se směs regio izomemích pyrazolů v poměru 3:1 (85 mg, 58 %). (5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf0,25). TFA-prekursor APCI MS m/e
336,2 [<M+1)+],
Příklad 38
4,5-Dichlor-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
A) l-(4,5-Dichlor-10-azatricykIo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (na základě Campaigne, E., Thompson, W., J. Org. Chem., 1950, 72, 629)
-(10-Azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-yl)-2,2,2-trifluorethanon (539 mg,
2,1 mmol) se míchá v díchlormethanu (5 ml). Vzniklá směs se smísí s pevným jodtrichloridem (IC13) (982 mg, 4,21 mmol). Výsledný oranžový roztok se 0,5 hodiny míchá a nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného (25 ml). Získaná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml), vysuší přes vrstvu vaty a zkoncentruje na olej (570 mg, 84 %). (TLC 50% EtOAc/hexany, Rf0,62).
B) 4,5-Dichlor-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid l-(4,5-Dichlor-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (570 mg, 1,75 mmol) se míchá v methanolu (25 ml). Vzniklá směs se smísí s pevným uhličitá40 nem sodným (5 g, 47 mmol) ve vodě (5 ml). Reakční směs se za míchání 4 hodiny zahřívá na 70 °C a poté zkoncentruje na pevný zbytek, který se zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml). Produkt se extrahuje do IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (2x40 ml), který se promyje ethylacetátem a poté neutralizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného na pH asi 10. Produkt se extrahuje dichlormethanem (3 x40ml), přefiltruje přes vrstvu vaty a zkoncentruje na olej (400 mg, 100 %).
Tento olej se rozpustí v methanolu a methanolický roztok se smísí s 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (4 ml). Výsledná směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v minimálním množství methanolu a nasytí diethyletherem. Získaná směs se 18 hodin míchá. Filtrací se shromáždí proso dukt (210 mg, 45%). (TLC 50% EtOAc/hexany (NH3) Rf0,08). *H NMR (400 MHz,
DMSO-d$): 8 7,58 (s, 2H), 3,33-2,97 (m, 6H), 2,18 (m, IH), 1,99 (d, >10,5 Hz, IH).
13C NMR (100 MHz, DMSO6): δ 141,02, 130,60, 126,58, 45,54, 40,55, 38,30. GCMS m/e 227,
229 (M+). Teplota tání 283 až 291 °C.
-56CZ 301925 B6
Příklad 39
N4,N4-Dimethyl-10-azatrÍcyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonamid-hydrochlorid
A) 1O-Trifluoracetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02’?]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfony lchlorid
1—(10-Azatricyklo[6,3,1 ,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-yl)-2,2,2-trifluorethanon (530 mg,
2.1 mmol) se přidá ke chlorsulfonové kyselině (2 ml, 30 mmol). Vzniklá směs se 5 minut míchá io a poté rozloží ledem a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se olej (640 mg, 87 %). (TLC 30% EtOAc/hexany Rf 0,15).
Β) N4,N4-Dimethyl-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonamíd-hydrochloríd
10-Trifluoracetyl-l0-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4—sulfonylchlorid (320 mg, 0,9 mmol) se míchá v tetrahydrofuranu (10 ml) a smísí se 40% ditnethylaminem ve vodě (1,5 ml). Po 10 minutách se vzniklá směs zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu (TLC 30% EtOAc/hexany Rf0,31), čímž se získá olej (256 mg, 78%). Tento olej se rozpustí v methanolu (6 ml) a hydroxidu amonném (2 ml), výsledná směs se 18 hodin míchá a poté zkoncentruje. Zbytek se azeotropicky odpaří s methanolem (3 x). Výsledný olej se rozpustí v methanolu a methanolický roztok se smísí se 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (4 ml). Vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v minimálním methanolu a nasytí diethyletherem. Vzniklá směs se 18 hodin míchá. Filtrací se shromáždí produkt ve formě bílého prášku (163 mg,
59%). (TLC 10% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf0,54). Volná báze: ‘HNMR(400MHz, CDC13):
δ 7,64 (m, 2H), 7,41 (d, J=8,0 Hz, IH), 3,30 (τη, 2H), 3,20 (d, >12,5 Hz, 2H), 3,07 (dd, >12,5,
2.2 Hz, 2H), 2,69 (s, 6H), 2,45 (m, IH), 2,00 (d, >11,0 Hz, IH). 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 128,43, 124,16, 122,75, 46,67, 46,55, 42,11, 39,44, 37,81. GCMS m/e 266 (M+). Hydrochloridová sůl !H NMR (400 MHz, DMSO-Λ): 6 7,68-7,52 (3H), 3,38 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,22 (m, IH), 2,04 (d, >11,0 Hz, IH). GCMS m/e 266 (M+).
Analýza pro CnHigNzOz.HCl: C 52,56, H 6,32, N 9,25, nalezeno: C 51,36, H 6,09, N 9,09.
Příklad 40
4-(l-pyirolidinylsulfonyl)-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5—trien-hydrochlorid
Pyrrolidinový analog se připraví z 10-trifluoracetyl-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5trien—4-sulfonylchloridu (320 mg, 0,9 mmol) způsobem popsaným v příkladu 39B. TFA produkt se izoluje ve formě oleje (314 mg, 89 %). Po deprotekci a převedení na sůl způsobem popsaným v příkladu 39B se získá bílý prášek (189 mg, 63 %). (TLC 10% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf0,60). (TLC 50% EtOAc/hexany Rf 0,65). *HNMR (400 MHz, CDC13): δ 7,66 (d, >8,0 Hz, IH), 7,64 (s, IH), 7,37 (d, >8,0 Hz, IH), 3,30-3,15 (m, 8H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (m, IH), 1,98 (d, >11,5 Hz, IH), 1,72 (m, 4H). I3C NMR (100 MHz, CDC13): δ 146,91, 144,08, 136,65,
127,90, 124,18, 122,36, 50,43, 47,87, 46,80, 46,63, 42,11, 39,63, 25,10. APCIMS m/e 293 [(M+l)+j. Hydrochloridová sůl: *H NMR (400 MHz, DMSO-Λ): δ 9,78 (brs, NH), 8,1 (brs, NH), 7,73 (d, >1,5 Hz, IH), 7,66 (dd, >8,0, 1,5 Hz, IH), 7,53 (d, >8,0 Hz, IH), 3,39-3,01 (10H), 2,21 (m, IH), 2,04 (d, >11,0 Hz, IH), 1,66 (m, 4H), GCMS m/e 292 (M+). Analýza pro Ci3H]8N2O2.HCl.l/5MeOH: vypočteno: C 54,07, H 6,47, N 8,51, nalezeno: C 53,98, H 6,72,
N 8,12
Příklad 41
5,13-Diazatetracyklo[9,3,1,021°,04’8]pentadeka-2,4(8),9-trien-ó-on-hydrochlorid
-57CZ 301925 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v Quallich, G. J., Morrissey, P. M., Synthesis 1993, 51 až 53, reakcí terc.buty testeru 4.5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5trien-10-karboxylové kyseliny jako ekvivalentu orthofluorfenylového zbytku. *HNMR (400 MHz, DMSO-dé): δ 10,42 (s, NH), 9,88 (brs, NH), 7,52 (brs, IH), 7,15 (s, IH), 6,79 (s,
IH), 3,41 (d, J=5,0 Hz, 2H), 3,35-3,13 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 2,12 (m, IH), 1,95 (d, >11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 215,2 [(M+l)+].
io Příklad 42
6-Oxo-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,021°,04’8]pentadeka2,( 10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid (viz Nachman, R. J., J. Het. Chem., 1982, 1 545)
2,2,2-Trifluor-l-(4-hydroxy-5-amino-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10yl)ethanon (317 mg, 1,11 mmol) se míchá v tetrahydrofuranu (10 ml), smísí s karbonyIdiimidazolem (269 mg, 1,66 mmol). Vzniklá směs se 18 hodin zahřívá na 60 °C, zkoncentruje a zbytek se zředí dichlormethanem (50 ml). Dichlormethanová směs se promyje 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 x 10 ml). Organická vrstva se vysuší přes vrstvu vaty a zkoncentruje.
Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla, Čímž se získá olej (130 mg). Tento olej se převede na titulní sloučeninu způsoby popsanými v příkladu 9C. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,78 (s, NH), 9,56 (brs, NH), 7,63 (brs, NH), 7,24 (s, IH), 7,07 (s, IH), 3,26 (brs, 2H), 3,16 (brt, J-9,5 Hz, IH), 2,93 (brs, IH), 2,18 (m, IH), 1,97 (d, >11,0 Hz, IH), APCI MS m/e 217,2 [(M+1)+],
Příklad 43
3-Trifluormethyl-l 0-azatricyklo[6,3, l ,02,7]-dodeka—2(7),3,5-trien-hydrochlorid (viz
Grunewald, G. L., Paradkar, V. M., Pazhenchevsky, B., Pleiss, M. A., Sall, D, J., Seibel, W. K., Reitz, T. J., J. Org. Chem., 1983, 48, 2 321 až 2 327 a Grunewald, G. L,, Markovich, K. M., Sall, D. J., J. Med. Chem., 1987, 30,2 191 až 2 208)
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladech 1 a 2 za použití 2-fluor-6-tri35 fluormethylbrombenzenu, jako výchozí látka. *H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,67-7,50 (3H), 3,65 (brs, IH), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,29 (s, IH), 3,28-3,16 (m, 2H), 2,42 (m, IH), 2,18 (d, J=ll,5 Hz, IH). APCI MS m/e 228,2 [(M+l)+j. (hydrochloridová sůl) Teplota tání 275 až 277 °C. Analýza pro Ci2Hi2F3N.HCLl/3H2O: vypočteno: 53,44, H 5,11, N 5,19, nalezeno: C 53,73, H 4,83, N 5,16
Příklad 44
3-Fenyl-l 0-azatricyklo[6,3, l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
A) 5-fluor-l ,4-dihydro-l ,4-methanonaftalen a 5-jod-l ,4-dihydro-1,4-methanonaftaten (Eisch, J. J., Burlinson, N. E., J. Amer. Chem. Soc., 1976, 98, 753 až 761. Paquette, L. A., Cottrell, D. M., Snow, R, A., J. Amer. Chem. Soc., 1977, 99, 3 723 až 3 733)
Ve 21itrové tříhrdlé nádobě s kulatým dnem vysušené plamenem, kteráje vybavena neekvalizační kapací nálevkou s adaptérem pro proud dusíku, magnetickým míchadlem a výkonným chladičem s adaptérem pro proud dusíku se míchají hořčíkové hobliny (9,37 g, 385 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (1000 ml). Obsah nádoby se za použití odnímatelného topného pláště za míchání zahřívá ke zpětnému toku. Ke vzniklé směsi se přidá 2,6-difluorjodbenzen (0,3 g) a poté
3M ethylmagneziumbromid (EtMgBr) v tetrahydrofuranu (0,3 ml). Kapací nálevka se naplní
-58CZ 301925 B6 homogenní směsí cyklopentadienu (24,24 g, 367 mmol) a 2,6-difluorjodbenzenu (88,0 g, 367 mmol). K obsahu reakční nádoby se přidají malé dávky (asi 1 ml) homogenní směsi (asi 4 x), což napomůže zahájení reakce. Asi po 15 minutách je reakce zahájena (exotermie a kondenzace par). Směs se během přidávání obsahu kapací nálevky podle potřeby zahřívá. Reakční směs se poté 1 hodinu udržuje při zpětnému toku (posle GCMS bez SM).
Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozloží vodou (200 ml), načež se k ní přidá ÍM vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (200 ml), aby se rozpustila pevná látka. Produkt se extrahuje hexany (4 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztoío kem hydrogenuhličitanu sodného (150 ml), vysuší síranem sodným, přefiltrují přes vrstvu silikagelu za použití hexanů, jako promývací kapaliny. Filtrát se zkoncentruje a olejovitý zbytek se chromatografuje na siikagelu za použití hexanů, jako elučního činidla. Získají se dvě frakce (9,0 a 21,0 g), které obsahují převážně 5-jod—1,4—dihydro-l,4~methanonaftalen (TLC hexany
Rf0,63).
B) 5-Jod-l ,2,3,4-tetrahydro-l ,4-methanonaftalen~2,3-diol
5-Jod-l,4-dihydro-l,4—methanonaftalen (20 g) a N-methylmorfolin-N-oxid (17,61 g, 130 mmol) se míchají v acetonu (90 ml) a vodě (13 ml). Ke vzniklé směsi se přidá roztok oxidu osmičelého (0,2 ml, 2,5% hmotn. roztok v terč.butanolu, 0,02 mmol). Po 144 hodinách se k výsledné směsi přidá fluorisil (5 g) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (3 ml). Získaná směs se 0,5 hodiny míchá, načež se přefiltruje pres vrstvu celítu. Filtrát se zkoncentruje na olejovitý zbytek, který se přečistí chromatografií na silikagelu za použití gradientu hexany až 100% ethylacetát. Získá se žlutá pevná látka (13,73 g). APCI MS m/e 301,1 [(M25 I)+].
C) 10-Benzyl-3-jod-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodekar-2(7),3,5-trien
5-Jod-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-methanonaftalen-2,3-diol (8,33 g, 27,6 mmol) a triethylbenzyl30 amoniumchlorid (Et3BnNCl) (10 mg) se intenzivně míchají v dichlorethanu (25 ml) a vodě (75 ml). Vzniklá směs se poté smísí s jodistanem sodným (6,17 g, 29,0 mmol). Po 1,5 hodiny se oddělí vrstvy a vodná vrstva se extrahuje 1,2-dichlorethanem (DCE) (2 x 40 ml). Spojené organické vrstvy se promývají vodou (4 x 20 ml), dokud není na škrobovém-jodidovém papírku pozorována žádná reakce, a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (30 ml). Orga35 nická vrstva se vysuší přes vrstvu vaty a smísí s benzylaminem (3,16 ml, 29,0 mmol). Vzniklá směs se 2 minuty míchá a převede do kapací nálevky. Tento roztok se během asi 10 minut přidá k intenzivně míchané směsi natriumtriacetoxyborhydridu (18,72 g, 88,0 mmol) v 1,2-dichlorethanu (150 ml) ochlazené na 0 °C. Po dokončení přídavku se reakční směs bez chlazení 2 hodiny míchá a rozloží nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (100 ml). Výsledná směs se 1 hodinu míchá, oddělí se vrstvy a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší smotkem vaty a zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu se získá olej (6,3 g, 61 %). (TLC 5% EtOAc/hexany Rf 0,10). *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,61 (d, >8,0 Hz, IH), 7,28-7,22 (m, 3H), 7,13 (d, >8,0 Hz, IH), 6,98-6,94 (m, 3H), 3,58 (AB, dd, >14,2 Hz, 2H),
3,26 (brs, IH), 3,21 (brs, IH), 3,04 (brd, >10,2 Hz, IH), 2,83 (brd, >10,2 Hz, IH), 2,47 (d, >10,0 Hz, IH), 2,39 (d, >10,0 Hz, IH), 2,34 (m, IH), 1,72 (d, >10,5 Hz, IH). APCI MS m/e 376,0 [<M+1)+].
D) 10-Benzyl-3-fenyl-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka2(7),3,5-trien (diskuse viz Miyaura, N., Suzuki, A., A. Chem. Rev. 1995,95, 2 457 až 2 483)
10-Benzyl-3-jod-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien (375,3 mg, 1,0 mmol), octan draselný (785 mg, 8,0 mmol) a fenylboronová kyselina (183 mg, 1,5 mmol) se smísí ve směsi ethanolu a vody v poměru 10:1 (5 ml). Výsledná směs se odplyní (3 cykly vakuum/N2) a smísí
-59CZ 301925 B6 s tetrakis(trifenylfosfin)palladiem(0) (57,5 mg, 0,05 mmol). Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 90 °C, poté ochladí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje diethyletherem (3 x 50 ml). Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se olej (180mg, 55%). (TLC 4% EtOAc/hexany
Rf 0,18). GCMS m/e 325 (M)+.
E) 3-Fenyl-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka2(7),3,5-trienhydrochlorid
10-Benzyl-3-fenyl-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka2(7),3,5-trien se převede na titulní sloučeio ninu způsobem popsaným v příkladu 2D. (TLC 10% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf0,30) (Data pro volnou bázi) *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,46-7,15 (8H), 3,17 (brs, IH), 3,01 (m, 2H), 2,93 (d, >13,0 Hz, IH), 2,72 (dd, >10,5, 2,5 Hz, IH), 2,63 (dd, >10,5, 2,5 Hz, IH), 2,41 (m, IH), 1,91 (d, >10,5 Hz, IH). APCI MS m/e 236,2 [(M+l)+]. (Hydrochloridová sůl) Teplota tání: 262 až 265 °C. Analýza pro Ci7H]7N.HCI.l/3H2O: vypočteno: C 73,26, H 6,86, N 5,19, nalezeno:
C 73,50, H 6,77, N 5,04
Příklad 45
3-Hydroxy-l 0-azatricyklo[6,3,1,027]dodeka2(7),3,5-trien-hydrochlorid
A) 10-Benzy 1-3-boronová kyselina-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien
10-Benzyl-3-jod-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien (3,0 g, 7,99mmol) se při
-78 °C pod atmosférou dusíku míchá v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml) a po kapkách smísí s n-butyl lithiem (3,84 ml 2,5M roztoku v hexanech, 9,59 mmol). Po 10 minutách se ke vzniklé směsi přikape triisopropylborát (4,61 ml, 20,0 mmol). Po asi 0,5 hodiny se reakční směs nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se 5 minut míchá a poté extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml) a zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve 30% diethyl30 etheru v hexanech a vzniklý roztok se extrahuje vodným roztokem hydroxidu sodného (4 x 50 ml). Spojené vodné zásadité vrstvy se smísí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, aby se dosáhlo pH 8 a extrahují ethylacetátem (4 x 25 ml). Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Chromatografií na silikagelu za použití nejprve 3% ethylacetátu v hexanech, kterým se odstraní nepolární složky, a poté 5% methanolu v dichlormethanu, jako elučních čini35 del, se získá titulní sloučenina (TLC 25% EtOAcjhexany Rf 0,60).
Β) 10-Benzyl-3-hydroxy-l 0-azatricyklo[6,3, l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien
10-Benzyl-3-boronová kyselina-10-azatricyklo[6,3,l,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien (140 mg,
0,48 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml). Vzniklý roztok se smísí s N-methylmorfolinN-oxidem (64,5 mg, 0,48 mmol) a 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Poté se reakční směs zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá požadovaný produkt. (TLC 25% EtOAcjhexany Rf0,18). lH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,18—7,15 (3H), 7,04 (dd, >8,0, 7,0 Hz, IH), 6,95 (m, 2H), 6,75 (d, >7,0 Hz, IH), 6,59 (dd, >8,0, 1,0 Hz, IH), 3,53 (brs, IH),
3,51 (AB d, >14,0 Hz, 2H), 3,28 (brs, IH), 3,06 (brs, IH), 2,91 (dd, >8,5, 1,5 Hz, IH), 2,79 (ddd, >8,5, 1,5, 1,5 Hz, IH), 2,42 (d, >11,0 Hz, IH), 2,39 (d, >11,0 Hz, IH), 2,23 (m, IH), 1,65 (d, >10,5 Hz, IH). APCI MS m/e 266,5 [(M+l)+j.
C) 3-Hydroxy-l 0-azatricyklo[6,3, l,02,7]dodeka2(7),3,5-trien-hydrochlorid
10-Benzyl-3-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodekar-2(7),3,5-trien (160 mg, 0,60 mmol) se způsobem popsaným v příkladu ID převede na titulní sloučeninu. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,15 (dd, >8,0, 7,5 Hz, IH), 6,84 (d, >7,5 Hz, IH), 6,76 (d, >8,0 Hz, IH), 3,51 (brs, IH), 3,33-3,25 (3H), 3,16 (d, >12,0 Hz, IH), 3,09 (d, >12,0 Hz, IH), 2,29 (m, IH), 2,02
-60CZ 301925 B6 (d, >11,0 Hz, IH), APCIMS m/e 175,8 [(M+l)+]. (Hydrochloridová sůl) teplota tání: 253 až 255 °C.
Příklad 46
4,5-Difluor-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka2(7),3,5-trien-hydrochlorid
Titulní sloučenina se připraví způsoby popsanými v příkladech 1 a 2 za použití 2,4,5-trifluorío brombenzenu, jako výchozí látky. *H NMR (400 MHz, CDC13): 3 7,31 (t, >8,5 Hz, 2H),
3,48-3,13 (6H), 2,38 (m, IH), 2,11 (d, >11,5 Hz, IH). APCI MS m/e 196,2 [(M+l)+]. (Hydrochloridová sůl) Teplota tání 301 až 303 °C. Analýza pro C11HHF2N.HCI.I/6H2O: vypočteno: C 56,30, H 5,30, N 5,97, nalezeno: C 56,66, H 5,41, N 5,96 .Příklad 47
6-Ethyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3, l ,021°,04’8]pentadeka2( 10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid
2,2,2-Trifluor-l-(4-hydroxy-5-amino-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka2(7),3,5-trien-l 0—yl )ethanon a propionylchlorid se způsobem popsaným v příkladu 30 a Goldstein S., W., Dambek, P. J., J. Het. Chem. 1990, 27, 335 převedou na titulní sloučeninu. *H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,64 (s, IH), 7,62 (s, IH), 3,48 (d, J=2,5 Hz, 2H), 3,41 (d, J=12,0 Hz, 2H), 3,20 (2H), 3,01 (q, >7,5 Hz, 2H), 2,45 (m, IH), 2,17 (d, >11,5 Hz, IH), 1,42 (t, >7,5 Hz, 3H). APCI MS m/e
229,2 [(M+1)*].
Příklad 48
6-Isopropyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,021°,04’8]pentadeka-2( 10 ),3,6,8-tetraen-hydrochíorid
2,2,2-Trifluor-l-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo[6,3,l,02*7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)ethanon a isobutyrylchlorid se způsobem popsaným v příkladu 47 převedou na titulní sloučeninu.
(TLC 25% EtOAcjhexany Rf0,14). 'HNMR(400 MHz, CD3OD): δ 7,65 (2H), 3,49 (brs, 2H), 3,41 (d, >12,0 Hz, 2H), 3,33-3,19 (3H), 2,45 (m, IH), 2,18 (d, >11,5 Hz, IH), 1,45 (d, >7,0 Hz, 6H). APCIMS m/e 243,2 [(M+l)+j. (Hydrochloridová sůl) teplota tání: 249 až 251 °C.
Příklad 49
6-Benzyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,l,02lo,04’8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid
2,2,2-Trifluor-1 -(4—hydroxy-5-amino-10-azatricyklo(6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-y 1)ethanon a fenylacetyl chlorid se způsobem popsaným v příkladu 47 převedou na titulní sloučeninu. *H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,63 (s, IH), 7,58 (s, IH), 7,36-7,24 (5H), 4,29 (s,2H), 3,46 (d, >2,5 Hz, 2H), 3,39 (d, >12,0 Hz, 2H), 3,18 (2H), 2,42 (m, IH), 2,15 (d, >11,5 Hz, IH). APCI MS m/e291,2 [(M+l)+].

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1. Azapolycyklické deriváty s anelovanou arylskupinou obecného vzorce I kde
    R1 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nekonjugovanou alkenylskupinu s 3 io až 6 atomy uhlíku, XCf^OjR13, benzylskupinu nebo -CH2CH2-O-alkyl sl až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
    R2 a R3 společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří čtyř- až sedmičlenný monocyklický nebo deseti— až ětmáctičlenný bicyklický karbocyklický kruh, kteiý může být nasy15 ceny nebo nenasycený, přičemž 1 až 3 neanelované atomy uhlíku monocyklického kruhu a 1 až 5 atomů uhlíku bicyklického kruhu, které nejsou součástí benzokruhu znázorněného v obecném vzorci I, jsou případně a nezávisle nahrazeny dusíkem, kyslíkem nebo sírou a uvedený monocyklický nebo bicyklický kruh je případně substituován jedním substituentem nebo větším počtem substituentů, přednostně 0 až 2 substituenty na monocyklický kruh a 0
    20 až 3 substituenty na bicyklický kruh, které jsou nezávisle zvoleny z alkylskupiny s 1 až
    6 atomy uhlíku případně substituované 1 až 7 atomy fluoru, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituované 1 až 7 atomy fluoru, nitroskupíny, kyanoskupiny, halogenu, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupiny se. 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl^amínoskupiny s 1
    25 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových Částí, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13,
    -XC(=O)R13; kde
    R4, R5, R6, R7, R8 a R13 je každý nezávisle zvolen z vodíku a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R5 a R6 nebo R7 a R8 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří
    30 pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový,azetidinový, piperazinový, -N-alkyl-piperazinový s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo thiomorfolinový kruh nebo thiomorfolinový kruh, ve kterém kruhový atom síry nahrazen sulflnylskupinou nebo su lfonyl skupinou; a
    X představuje nezávisle alky len skup i nu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin.
  2. 2. Azapolycyklické deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I kde R2 a R3 společně s benzokruhem znázorněným v obecném vzorci I tvoří bicyklický kruhový systém zvolený z
    -62CZ 301925 B6 kde R10 a R17 jsou nezávisle zvoleny z alkoxyalkylskupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde celkový počet atomů uhlíku nepřesahuje 6, a kde kterákoliv z alkylových částí je případně substituovaná 1 až 7 atomy fluoru; nitroskupiny, kyano5 skupiny, halogenu, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -CO2R4, -CONRSR6, SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13; fenylskupiny a monocyklické heteroarylskupiny, kde heteroaryl je zvolen z 5— až 7členných aromatických kruhů obsahujících 1 až 4 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry a R4, R5, R6, R7, R8 a R13 mají význam uvedený v nároku 1.
    io
  3. 3. Azapolycyklický derivát podle nároku 1, kterým je 5,8,14-triazatetracyklo [ 10,3,1,0211,04,9]hexadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaen nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
  4. 4. Farmaceutická kompozice pro použití na snižování závislosti na nikotinu nebo napomáhání
    15 skončení nebo snížení užívání tabáku u savců, vyznačující se tím, že obsahuje azapolycyklickou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.
  5. 5. Použití azapolycyklického derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva na snižování závislosti na nikotinu nebo napomáhání skončení nebo snížení užívání tabáku u savců.
  6. 6. Použití azapolycyklického derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího ze zánětlivé choroby střev, ulcerosní kolitidy, pyoderma gangrenosum, Crohnovy choroby, syndromu dráždivého střeva, spastické dystonie, chronické bolesti, akutní bolesti, celiakální sprue, pouchitidy, vasokonstrikce,
    25 úzkosti, panické poruchy, deprese, bipolární poruchy, autismu, poruch spánku, syndromu Jet— lag“, amylotropické laterální sklerózy (ALS), kognitivní dysfunkce, hypertenze, bulimie, anorexie, obezity, srdečních arytmií, nadměrné sekrece žaludeční kyseliny, vředů, feochromocytomu, progresivní supramuskulámí paralýzy, závislosti na chemických látkách a návycích na ně, závislosti na nikotinu a/nebo tabákových výrobcích, alkoholu, benzodiazepinech, barbiturátech,
    30 opioidech nebo kokainu nebo návycích na ně, bolesti hlavy, mrtvice, traumatického poškození mozku, obsesivně-kompulzivní poruchy, psychózy, Huntingtonovy chorey, tardivní dyskineze, hyperkineze, dyslexie, schizofrenie, multiinfarktové demence, kognitivního ochabnutí spojeného s věkem, epilepsie včetně epilepsie s absencí petit mal, senilní demence Alzheimerova typu, Parkinsonovy choroby, nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou a Tourettova syndromu
    35 u savců.
    -63CZ 301925 B6
  7. 7. Azapolycyklické deriváty obecného vzorce kde
    R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1 a
    P' představuje COOR16, kde R16 představuje allylskupinu, 2,2,2-trichlorethylskupinu nebo alkylskupínu s 1 až 6 atomy uhlíku; -C(-O)NR5R6, kde R5 a R6 mají význam uvedený io v nároku 2; -C(=O)H, -C(=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která je případně substituovaná 1 až 3 atomy halogenu, benzylskupinu nebo terc-butoxykarbonylskupinu.
  8. 8. Azapolycyklický derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl na použití jako léčivo.
CZ20002438A 1997-12-31 1998-11-13 Azapolycyklické deriváty s anelovanou arylskupinou, jejich použití, farmaceutické kompozice na jejich bázi a meziprodukty pro jejich výrobu CZ301925B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7024597P 1997-12-31 1997-12-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002438A3 CZ20002438A3 (cs) 2002-11-13
CZ301925B6 true CZ301925B6 (cs) 2010-08-04

Family

ID=22094096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002438A CZ301925B6 (cs) 1997-12-31 1998-11-13 Azapolycyklické deriváty s anelovanou arylskupinou, jejich použití, farmaceutické kompozice na jejich bázi a meziprodukty pro jejich výrobu

Country Status (52)

Country Link
US (6) US6410550B1 (cs)
EP (2) EP1044189B2 (cs)
JP (1) JP3550359B2 (cs)
KR (1) KR100408138B1 (cs)
CN (2) CN1715280A (cs)
AP (1) AP1170A (cs)
AR (1) AR017967A1 (cs)
AT (1) ATE386024T1 (cs)
AU (1) AU753389C (cs)
BG (1) BG65058B1 (cs)
BR (2) BR9814592B1 (cs)
CA (1) CA2316921C (cs)
CO (1) CO4810373A1 (cs)
CY (2) CY1107391T1 (cs)
CZ (1) CZ301925B6 (cs)
DE (2) DE69839131T3 (cs)
DK (1) DK1044189T4 (cs)
DZ (1) DZ2697A1 (cs)
EA (1) EA003190B1 (cs)
EG (1) EG23816A (cs)
ES (1) ES2301210T5 (cs)
FR (1) FR08C0039I2 (cs)
GT (2) GT199800200AA (cs)
HK (1) HK1031878A1 (cs)
HN (1) HN1998000177A (cs)
HR (2) HRP20000445B1 (cs)
HU (2) HU230297B1 (cs)
IL (2) IL136727A0 (cs)
IS (1) IS5514A (cs)
LU (1) LU91442I2 (cs)
MA (1) MA26589A1 (cs)
ME (1) ME00459B (cs)
MY (1) MY118163A (cs)
NL (1) NL300355I2 (cs)
NO (2) NO319115B1 (cs)
NZ (1) NZ504482A (cs)
OA (1) OA11428A (cs)
PA (1) PA8463901A1 (cs)
PE (1) PE20000053A1 (cs)
PL (1) PL209404B1 (cs)
PT (1) PT1044189E (cs)
RS (1) RS50069B (cs)
SA (1) SA99191123B1 (cs)
SG (1) SG102686A1 (cs)
SI (1) SI1044189T2 (cs)
SK (1) SK286886B6 (cs)
TN (1) TNSN98237A1 (cs)
TR (1) TR200001840T2 (cs)
TW (1) TW513412B (cs)
UA (1) UA66825C2 (cs)
WO (1) WO1999035131A1 (cs)
ZA (1) ZA9811911B (cs)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
SI1044189T2 (sl) * 1997-12-31 2015-05-29 Pfizer Products Inc. Z arilom kondenzirane azapoliciklične spojine
DE60040293D1 (de) 1999-07-28 2008-10-30 Univ R Verwendung von nikotin in der angiogenese und der vaskulogenese
US8188043B2 (en) 1999-07-28 2012-05-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University Nicotine in therapeutic angiogenesis and vasculogenesis
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
US20020010192A1 (en) * 2000-06-02 2002-01-24 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US20020016334A1 (en) * 2000-07-31 2002-02-07 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)
DE60225433T2 (de) * 2001-04-20 2008-06-12 Pfizer Products Inc., Groton Verfahren zur herstellung von 1,3-substituierte indene und aryl-annellierte azapolycyclische verbindungen
IL157933A0 (en) 2001-05-14 2004-03-28 Pfizer Prod Inc Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.02,11.04,9] -hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
CN1509288A (zh) 2001-05-14 2004-06-30 �Ʒ� 5,8,14－三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]－十六－2(11),3,5,7,9－五烯的柠檬酸盐
RU2004116311A (ru) * 2001-11-29 2005-03-27 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Сукцинатные соли 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11(04,9]гексадека- 2(11),3,5,7,9-пентаена и их фармацевтические композиции
DE60228478D1 (de) 2001-11-30 2008-10-02 Pfizer Prod Inc Aryl-annellierte azapolyzyklische verbindungen
CN1864663A (zh) * 2001-11-30 2006-11-22 辉瑞产品公司 5,7,14－三氮杂四环[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]－十六碳－2(11)3,5,7,9－五烯的药物组合物
US7320788B2 (en) * 2002-02-14 2008-01-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enzyme treatment of foodstuffs for Celiac Sprue
US8143210B2 (en) 2002-02-14 2012-03-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enzyme treatment of foodstuffs for celiac sprue
EP1572127B2 (en) 2002-02-14 2014-10-29 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Enzyme treatment of foodstuffs for celiac sprue
US7462688B2 (en) * 2002-05-14 2008-12-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Peptides for diagnostic and therapeutic methods for celiac sprue
US7202216B2 (en) * 2002-05-14 2007-04-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for celiac sprue
US7265093B2 (en) * 2002-05-14 2007-09-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for Celiac Sprue
US7605150B2 (en) * 2002-05-14 2009-10-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for Celiac Sprue
CA2502443A1 (en) * 2002-11-20 2004-06-03 Pfizer Products Inc. A method for preparing indan-1,3-dicarboxylic acid
EP1563300B1 (en) * 2002-11-20 2012-04-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Diagnostic method for celiac sprue
WO2004048318A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-10 Pfizer Products Inc. Improved process for the preparation of 1,3-substituted indenes
US20070066827A1 (en) * 2003-01-15 2007-03-22 Pfizer Inc. Process for the preparation of aryl fused polycyclic lactams
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US20040224963A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
CA2525874C (en) * 2003-05-20 2007-11-27 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of varenicline
CA2527337A1 (en) * 2003-06-04 2004-12-16 Pfizer Products Inc. Preparation of substituted quinoxalines from the dianline with 2,3-dihydroxy-1,4-dioxane
CA2533100A1 (en) * 2003-07-21 2005-01-27 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
WO2005007655A1 (en) 2003-07-21 2005-01-27 Pfizer Products Inc. Nicotine addiction reducing heteroaryl fused azapolycyclic compounds
US20050043407A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
US20050043406A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US7579313B2 (en) * 2003-11-18 2009-08-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Transglutaminase inhibitors and methods of use thereof
US7534426B2 (en) * 2004-04-26 2009-05-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Glutenase enzyme assays
US7628985B2 (en) * 2004-04-26 2009-12-08 The Board Of Regents Of The Leland Stanford Junior University Therapeutic enzyme formulations and uses thereof in celiac sprue and/or dermatitis herpetoformis
US7563864B2 (en) * 2004-04-26 2009-07-21 Celiac Sprue Research Foundation Prolyl endopeptidase mediated destruction of T cell epitopes in whole gluten
WO2006006071A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-19 Pfizer Products Inc. Resolution of an aryl-fused azapolycyclic compound
US7766018B2 (en) * 2004-09-30 2010-08-03 Smoke-Break, Inc. Device and composition for reducing the incidence of tobacco smoking
DE602006003320D1 (de) * 2005-02-24 2008-12-04 Pfizer Prod Inc Herstellung eines substituierten chinoxalins von hoher reinheit
US20060211649A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-21 Eric Marchewitz Use of cytisine for enhancing physical performance
US20100048713A1 (en) * 2006-01-06 2010-02-25 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
EP2004186A2 (en) * 2006-03-27 2008-12-24 Pfizer Products Inc. Varenicline standards and impurity controls
CA2650211A1 (en) * 2006-04-24 2007-11-01 Prizer Products Inc. Asymmetric membranes for drug delivery devices
WO2008028903A2 (en) 2006-09-04 2008-03-13 Neurosearch A/S Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
KR20090086071A (ko) * 2006-11-09 2009-08-10 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 니코틴 중간체의 다형체
MX2009009780A (es) * 2007-03-16 2010-05-20 Univ Leland Stanford Junior Terapia de enzima de combinacion para la digestion de gluten dietetico.
WO2009034431A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Pfizer Inc. Controlled-release dosage forms for varenicline
WO2009101185A2 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Medichem, S.A. A NEW POLYMORPHIC FORM OF A PYRAZINO[2,3-h][3] BENZAZEPINE DERIVATIVE
US20090215787A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Mai De Ltd. Preparations of new polymorphic forms of varenicline tartrate
US9463190B2 (en) * 2008-03-31 2016-10-11 University Of South Florida Methods of treating disease-induced ataxia and non-ataxic imbalance
CA2709774C (en) * 2008-05-22 2012-10-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate
US20090318460A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-24 Glenmark Amorphous varenicline tartrate and process for the preparation thereof
WO2009155403A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
US20100010221A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Revital Lifshitz-Liron Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
US8314235B2 (en) * 2008-09-01 2012-11-20 Actavis Group Ptc Ehf Process for preparing varenicline, varenicline intermediates, pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2204369A1 (en) 2008-12-22 2010-07-07 Medichem, S.A. Process for preparing varenicline and intermediates for use therein
WO2010093425A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Sepracor Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
US20120093887A1 (en) 2009-06-10 2012-04-19 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous varenicline tartrate co-precipitates
EP2438054A1 (en) * 2009-06-22 2012-04-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states forms of varenicline salts and processes for preparation thereof
CA2772525A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
AU2011225747A1 (en) 2010-03-09 2012-09-27 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of methylvarenicline impurity
KR101109389B1 (ko) * 2010-04-30 2012-01-30 삼성전기주식회사 인쇄회로기판 및 그 제조방법
WO2011140431A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline salts and crystal forms thereof
US20120004239A1 (en) 2010-06-11 2012-01-05 Medichem, S.A. Process for Preparing Quinoxaline Derivatives
KR20140027939A (ko) 2011-06-30 2014-03-07 도레이 카부시키가이샤 지양제
ITMI20111413A1 (it) 2011-07-28 2013-01-29 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di vareniclina
ES2426517B1 (es) 2012-04-20 2014-05-14 Genetracer Biotech S.L Método para predecir la seguridad de un tratamiento farmacológico
ES2426838B1 (es) 2012-04-20 2014-05-07 Genetracer Biotech S.L Método para predecir el éxito en el abandono del consumo de tabaco en respuesta a un tratamiento farmacológico
CN103570502A (zh) * 2012-07-18 2014-02-12 上海科胜药物研发有限公司 一种伐伦克林中间体的制备方法
US9636340B2 (en) 2013-11-12 2017-05-02 Ayyappan K. Rajasekaran Kinase inhibitors
CN103992272B (zh) * 2014-06-09 2016-05-11 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 一种盐酸喷他佐辛酯、其制备方法及其用途
KR20160126697A (ko) 2015-04-24 2016-11-02 한미정밀화학주식회사 신규 결정형의 바레니클린 옥살산 염 수화물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20160143407A (ko) 2015-06-05 2016-12-14 한미정밀화학주식회사 신규한 바레니클린 뮤케이트 염, 이의 결정형 및 이의 제조방법
KR101724301B1 (ko) 2016-11-22 2017-04-10 주식회사 한서켐 바레니클린 살리실산염의 i형 결정 및 그 제조방법
CN106674194B (zh) * 2016-12-14 2019-03-05 山东省联合农药工业有限公司 一种结构新颖的烟碱类杀虫剂及其制备方法和用途
JP7137850B2 (ja) 2017-03-03 2022-09-15 シーティーシー バイオ インク バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩の包接複合体を含む口腔投与用製剤
KR102463733B1 (ko) 2017-06-30 2022-11-04 한미약품 주식회사 함량 균일성 및 안정성이 향상된 바레니클린 옥살산염이 포함된 약제학적 조성물
WO2018154395A2 (en) 2018-06-11 2018-08-30 Alvogen Malta Operations (Row) Ltd Controlled release pharmaceutical composition of varenicline
KR20200034293A (ko) 2018-09-21 2020-03-31 한미약품 주식회사 제어 방출용 바레니클린 제제
TW202206078A (zh) 2020-04-28 2022-02-16 美商奧伊斯特普安生物製藥公司 局部投與菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑用以抑制冠狀病毒感染
CN113956255A (zh) * 2020-07-20 2022-01-21 威智医药有限公司 一种伐尼克兰中间体、伐尼克兰及其盐的制备方法
US11040983B1 (en) 2020-08-14 2021-06-22 Almatica Pharma Llc Cocrystal of varenicline and oxalic acid, pharmaceutical composition thereof, and methods of use thereof
WO2022035434A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Almatica Pharma Llc Cocrystal of varenicline and oxalic acid, pharmaceutical composition thereof, and methods of use thereof
WO2022147189A1 (en) * 2020-12-30 2022-07-07 Antares Pharma, Inc. Varenicline prodrugs
WO2022222019A1 (en) * 2021-04-20 2022-10-27 Suzhou Fude Zhaofeng Biochemical Technology Co., Ltd Total synthesis of varenicline
CN113277993B (zh) * 2021-06-06 2023-07-21 湖南第一师范学院 一种Tafamidis及其衍生物的合成方法
WO2023275413A2 (en) 2021-12-23 2023-01-05 Medichem, S.A. Solid pharmaceutical formulations of varenicline
EP4241775A1 (en) 2022-03-11 2023-09-13 Par Pharmaceutical, Inc. Tablet comprising varenicline and process of preparation thereof
US11602537B2 (en) 2022-03-11 2023-03-14 Par Pharmaceutical, Inc. Varenicline compound and process of manufacture thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997011072A1 (en) * 1995-09-22 1997-03-27 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3471503A (en) * 1967-05-05 1969-10-07 Mcneilab Inc 1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-phenethyl-2,6-methano-4h-4- benzazonin-12-ols
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
SI1044189T2 (sl) * 1997-12-31 2015-05-29 Pfizer Products Inc. Z arilom kondenzirane azapoliciklične spojine
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
AU1918299A (en) * 1998-02-23 1999-09-06 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline derivatives as interleukin-8 receptor antagonists
EP0955301A3 (en) * 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
ID26700A (id) * 1998-04-29 2001-02-01 Pfizer Prod Inc Senyawa-senyawa azapolisiklik yang bercampur dengan aril
JP4676062B2 (ja) * 1999-01-29 2011-04-27 アボット・ラボラトリーズ ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしてのジアザ２環式誘導体
FR2788982B1 (fr) * 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
CN1509288A (zh) * 2001-05-14 2004-06-30 �Ʒ� 5,8,14－三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]－十六－2(11),3,5,7,9－五烯的柠檬酸盐
IL157933A0 (en) * 2001-05-14 2004-03-28 Pfizer Prod Inc Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.02,11.04,9] -hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
RU2004116311A (ru) * 2001-11-29 2005-03-27 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Сукцинатные соли 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11(04,9]гексадека- 2(11),3,5,7,9-пентаена и их фармацевтические композиции
CN1864663A (zh) * 2001-11-30 2006-11-22 辉瑞产品公司 5,7,14－三氮杂四环[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]－十六碳－2(11)3,5,7,9－五烯的药物组合物
DE60228478D1 (de) * 2001-11-30 2008-10-02 Pfizer Prod Inc Aryl-annellierte azapolyzyklische verbindungen
CA2533100A1 (en) * 2003-07-21 2005-01-27 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997011072A1 (en) * 1995-09-22 1997-03-27 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
P.H.Mazzocchi : "Synrhesis and pharm. act. of ...2,3-benzazepines", Journal of Medicinal Chem. 1979,, Vol. 22, No. 4, str. 455 *
P.J.Whitehouse : "Nicotinic acetylcholine binding sites...", Brain Research, 371 (1986) str. 146-151 (Elsevier) *

Also Published As

Publication number Publication date
BG104561A (en) 2001-01-31
US20070275973A1 (en) 2007-11-29
BR9816186B1 (pt) 2009-01-13
KR100408138B1 (ko) 2003-12-01
AU753389B2 (en) 2002-10-17
SK9712000A3 (en) 2002-03-05
BR9814592B1 (pt) 2010-06-01
PA8463901A1 (es) 2000-09-29
BG65058B1 (bg) 2007-01-31
EP1659114A2 (en) 2006-05-24
PE20000053A1 (es) 2000-02-07
WO1999035131A1 (en) 1999-07-15
US6951938B2 (en) 2005-10-04
TNSN98237A1 (fr) 2005-03-15
NO20003422D0 (no) 2000-06-30
FR08C0039I2 (fr) 2009-12-18
DK1044189T3 (da) 2008-05-13
KR20010033823A (ko) 2001-04-25
CY1107391T1 (el) 2010-07-28
NO20003422L (no) 2000-08-29
HRP20000445A2 (en) 2001-04-30
HUP0100949A2 (hu) 2001-08-28
MA26589A1 (fr) 2004-12-20
US20020111350A1 (en) 2002-08-15
JP2002500218A (ja) 2002-01-08
PL209404B1 (pl) 2011-08-31
ATE386024T1 (de) 2008-03-15
CY2008013I2 (el) 2009-11-04
FR08C0039I1 (cs) 2008-11-14
JP3550359B2 (ja) 2004-08-04
ES2301210T3 (es) 2008-06-16
ES2301210T5 (es) 2015-05-07
CY2008013I1 (el) 2009-11-04
HU230297B1 (hu) 2015-12-28
MY118163A (en) 2004-09-30
CA2316921C (en) 2004-12-07
CN1285821A (zh) 2001-02-28
DE69839131T3 (de) 2015-05-07
CA2316921A1 (en) 1999-07-15
US6410550B1 (en) 2002-06-25
NO2006016I1 (no) 2006-11-27
HN1998000177A (es) 1999-02-09
AP9801422A0 (en) 1998-12-31
PT1044189E (pt) 2008-04-22
LU91442I2 (fr) 2008-07-21
US20020072524A1 (en) 2002-06-13
HUS1600018I1 (hu) 2018-05-02
IS5514A (is) 2000-05-26
UA66825C2 (uk) 2004-06-15
TW513412B (en) 2002-12-11
DE69839131T2 (de) 2009-02-05
EA003190B1 (ru) 2003-02-27
NL300355I2 (nl) 2008-11-03
EG23816A (en) 2007-09-19
BR9814592A (pt) 2000-10-17
IL136727A0 (en) 2001-06-14
SK286886B6 (sk) 2009-07-06
EP1044189A1 (en) 2000-10-18
NZ504482A (en) 2003-01-31
EP1044189B2 (en) 2015-02-25
GT199800200A (es) 2000-06-07
SI1044189T2 (sl) 2015-05-29
CZ20002438A3 (cs) 2002-11-13
LU91442I9 (cs) 2018-12-31
CN1715280A (zh) 2006-01-04
EA200000592A1 (ru) 2000-12-25
EP1044189B1 (en) 2008-02-13
TR200001840T2 (tr) 2000-12-21
HK1031878A1 (en) 2001-06-29
AU753389C (en) 2007-08-09
IL136727A (en) 2006-06-11
US20020072525A1 (en) 2002-06-13
HRP20000445B1 (en) 2009-04-30
SG102686A1 (en) 2004-03-26
SA99191123B1 (ar) 2006-10-02
PL341824A1 (en) 2001-05-07
OA11428A (en) 2004-05-03
AP1170A (en) 2003-06-30
ME00459B (me) 2011-10-10
DE122008000038I1 (de) 2008-11-13
ZA9811911B (en) 2000-06-29
US6897310B2 (en) 2005-05-24
DE69839131D1 (de) 2008-03-27
CN1324013C (zh) 2007-07-04
US6887884B2 (en) 2005-05-03
DZ2697A1 (fr) 2003-03-29
NO2006016I2 (cs) 2008-10-20
RS50069B (sr) 2009-01-22
AR017967A1 (es) 2001-10-24
NL300355I1 (nl) 2008-08-01
AU9641698A (en) 1999-07-26
HUP0100949A3 (en) 2002-12-28
HRP20050506A2 (en) 2006-03-31
DK1044189T4 (en) 2015-03-30
CO4810373A1 (es) 1999-06-30
US20020132824A1 (en) 2002-09-19
EP1659114A3 (en) 2007-01-17
GT199800200AA (es) 2000-06-07
NO319115B1 (no) 2005-06-20
YU40300A (sh) 2003-10-31
SI1044189T1 (sl) 2008-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301925B6 (cs) Azapolycyklické deriváty s anelovanou arylskupinou, jejich použití, farmaceutické kompozice na jejich bázi a meziprodukty pro jejich výrobu
US6605610B1 (en) Aryl fused azapolycyclic compounds
MXPA00006575A (en) Aryl fused azapolycyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20181113

MK4A Patent expired

Effective date: 20210928