DE69839131T3 - Arylkondensierte azapolycyclische derivate - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf Aryl-kondensierte azapolycyclische Verbindungen, wie sie spezifischer durch die Formel I unten definiert werden. Verbindungen der Formel I binden an neuronale nikotinische Acetylcholin-spezifische Rezeptorstellen und sind bei der Modulierung der cholinergen Funktion verwendbar. Solche Verbindungen sind in der Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt, auf Colitis ulcerosa, Pyoderma gangrenosum und Crohn-Erkrankung), Reizdarm-Syndrom, spastischer Dystonie, chronischen Schmerzen, akuten Schmerzen, Zöliakie, Pouchitis, Vasokonstriktion, Angst, Panikstörung, Depression, bipolarer Störung, Autismus, Schlafstörungen, Jetlag, amylotropher Lateralsklerose (ALS), kongnitiver Dysfunktion, Bluthochdruck, Bulimie, Anorexie, Fettleibigkeit, Herzarrhythmien, Magensäurehypersekretion, Geschwüren, Pheochromocytom, progressiver supramuskulärer Lähmung, Chemikalien-Abhängigkeiten und -Sucht (z. B. Abhängigkeiten von/oder Sucht nach Nikotin (und/oder Tabakprodukten), Alkohol, Benzodiazepinen, Barbituraten, Opioiden oder Kokain), Kopfweh, Schlaganfall, traumatischer Hirnverletzung (TBI), Psychose, Huntington-Chorea, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, Dyslexie, Schizophrenie, Multiinfarkt-Demenz, altersbezogener Wahrnehmungsabnahme, Epilepsie einschließlich Petitmal-Epilepsie mit Absentia, seniler Demenz des Alzheimer-Typs (AD), Parkinson-Erkrankung (PD), Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung (ADHD) und Tourette-Syndrom bei einem Säuger einsetzbar.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in Kombination mit einem Antidepressivum, z. B. einem tricyclischen Antidepressivum oder einem die Serotonin-Wiederaufnahme inhibierenden Antidepressivum (SRI), um die kognitive Abnahme und die Depression, die mit AD, PD, Schlaganfall, Huntington-Chorea oder traumatischer Hirnverletzung (TBI) verbunden ist, zu behandeln; in Kombination mit muscarinischen Agonisten, um sowohl zentrale muscarinische als auch nikotinische Rezeptoren für die Behandlung beispielsweise von ALS, kognitiver Dysfunktion, altersbedingter kognitiver Abnahme, AD, PD, Schlaganfall, Huntington-Chorea und TBI zu stimulieren; in Kombination mit neurotrophen Faktoren, z. B. NGF, um eine cholinerge Verstärkung für die Behandlung z. B. von ALS, kognitiver Dysfunktion, altersbezogener kognitiver Abnahme, AD, PD, Schlaganfall, Huntington-Chorea und TBI zu maximieren, oder in Kombination mit Agentien, die AD verlangsamen oder anhalten, z. B. Wahrnehmungsverstärker, Amyloidaggregations-Inhibitoren, Sekretase-Inhibitoren, Tau-Kinase-Inhibitoren, neuronale antiinflammatorische Agentien und Östrogen-artige Therapie, verwendet werden.
  • Andere Verbindungen, die an neuronale nikotinische Rezeptorstellen binden, werden in der US-Patentanmeldung 08/963 852 genannt, die am 4. November 1997 eingereicht wurde.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf Aryl-kondensierte azapolycyclische Verbindungen der Formel
    Figure DE000069839131T3_0001
    R1 ist Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, unkonjugiertes (C3-C6)Alkenyl, Benzyl, XC(=O)R13, oder -CH2CH2-O-(C1-C4)Alkyl;
    R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffen, an die sie gebunden sind, einen vier- bis siebengliedrigen monocyclischen oder zehn- bis vierzehngliedrigen bicyclischen, carbocyclischen Ring, der gesättigt oder ungesättigt sein kann, wobei ein bis drei der nichtkondensierten Kohlenstoffatome der monocyclischen Ringe und ein bis fünf der Kohlenstoffatome der bicyclischen Ringe, die nicht Teil des in Formel I gezeigten Benzorings sind, gegebenenfalls und unabhängig durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können, und wobei die monocyclischen und bicyclischen Ringe gegebenenfalls mit einem oder mit mehreren Substituenten, vorzugsweise null bis zwei Substituenten für die monocyclischen Ringe und null bis drei Substituenten für die bicyclischen Ringe substituiert sein können, die unabhängig ausgewählt sind aus (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis sieben Fluoratomen, (C1-C6)Alkoxy, das gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis sieben Fluoratomen, Nitro, Cyano, Halogen, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Hydroxy, Amino, (C1-C6)Alkylamino und [(C1-C6)Alkyl]2amino-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 und -XC(=O)R13;
    wobei R4, R5, R6, R7, R8 und R13 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C1-C6)Alkyl, oder R5 und R6 oder R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Azetidin-, Piperazin-, N-(C1-C6)Alkylpiperazin- oder Thiomorpholinring oder einen Thiomorpholinring, in dem der Ringschwefel durch ein Sulfoxid oder ein Sulfon ersetzt ist, bilden; und
    jedes X ist unabhängig (C1-C6)Alkylen;
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze von solchen Verbindungen.
  • Beispiele für Verbindungen dieser Erfindung sind Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin R2 und R3 zusammen mit dem Benzoring der Formel I ein bicyclisches Ringsystem bilden, ausgewählt aus den Folgenden:
    Figure DE000069839131T3_0002
    worin R10 und R17 unabhängig ausgewählt sind aus (C0-C6)Alkyl und (C1-C6)Alkoxy-(C0-C6)alkyl-, worin die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen sechs nicht übersteigt und wobei eine beliebige der Alkylgruppierungen gegebenenfalls mit ein bis sieben Fluoratomen substituiert sein kann; Nitro, Cyano, Halogen, Amino, (C1-C6)Alkylamino-, [(C1-C6)Alkyl]2-amino-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R6, -C(=O)R13, -XC(=O)R13, Phenyl und monocyclischem Heteroaryl, wobei das Heteroaryl definiert ist, wie R2 und R3 in der Definition von Verbindungen der Formel I oben definiert sind.
  • Andere Ausführungsformen dieser Erfindung beziehen sich auf Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin R2 und R3 zusammen mit dem Benzoring der Formel I ein bicyclisches oder tricyclisches Ringsystem bilden, das aus den Folgenden ausgewählt ist:
    Figure DE000069839131T3_0003
    Figure DE000069839131T3_0004
    worin R10 und R17 wie oben definiert sind und m null, eins oder zwei ist, und worin eines der Kohlenstoffatome von Ring A gegebenenfalls durch Sauerstoff oder -N(C1-C6)Alkyl ersetzt sein kann.
  • Weitere Ausführungsformen der Erfindung beziehen sich auf Verbindungen der Formel I, worin R1 nicht Methyl ist.
  • Beispiele für spezifische Verbindungen der Formel I sind die folgenden:
    6-Methyl-5,7-dioxo-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trien-Hydrochlorid;
    6-Methyl-5-oxo-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trien-Hydrochlorid;
    5,7-Dimethyl-6-oxo-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trien-Hydrochlorid;
    5,7-Dioxo-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trien-Hydrochlorid;
    5-Oxo-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trien-Hydrochlorid;
    6-Oxo-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trien-Hydrochlorid;
    5-Oxa-7-methyl-6-oxo-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trien-Hydrochlorid;
    6-Methyl-5-thia-5-dioxa-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trien-Hydrochlorid;
    7-Dimethylamino-5-thia-5-dioxa-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trien-Hydrochlorid;
    6,7-Dioxa-5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,9-trien-Hydrochlorid und
    5,8-Dimethyl-6,7-dioxa-5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,9-trien-Hydrochlorid.
  • Diese Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel
    Figure DE000069839131T3_0005
    worin P' ist: COOR16, worin R16 Allyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder (C1-C6)Alkyl ist, -C(=O)NR5R6; und R2 und R3 wie in der Formel I oben definiert sind, worin R5 und R6 wie oben definiert sind; -C(=O)H, -C(=O)(C1-C6)Alkyl, worin die Alkylgruppierung gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Halogenatomen, vorzugsweise 1 bis 3 Fluor- oder Chloratomen, Benzyl oder t-Butoxycarbonyl (t-Boc). Solche Verbindungen sind als Zwischenprodukte in der Synthese von Verbindungen der Formel I einsetzbar.
  • Wenn nichts anderes angegeben ist, umfasst der Ausdruck ”Halogen”, wie er hierin verwendet wird, Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Wenn nichts anderes angegeben ist, umfasst der Ausdruck ”Alkyl”, wie er hierin verwendet wird, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl und kann geradkettige und Cycloalkylgruppierungen, wie auch verzweigte und cyclische Gruppierungen umfassen.
  • Der Ausdruck ”Alkoxy”, wie er hierin verwendet wird, bedeutet ”Alkyl-O-”, worin ”Alkyl” wie oben definiert ist.
  • Der Ausdruck ”Alkylen”, wie er hier verwendet wird, meint einen Alkylrest, der zwei verfügbare Bindungsstellen hat (d. h. -Alkyl-), worin ”Alkyl” wie oben definiert ist.
  • Wenn nichts anderes angegeben ist, bezieht sich der Ausdruck ”ein oder mehrere Substituenten”, wie er hierin verwendet wird, auf einen bis zur maximalen Zahl möglicher Substituenten, was auf der Anzahl verfügbarer Bindungsstellen basiert.
  • Der Ausdruck ”Behandlung”, wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf Umkehren, Lindern, Hemmen des Fortschreitens oder Verhindern der Störung oder des Zustandes, auf den ein solcher Begriff Anwendung findet, oder eines oder mehrere Symptome eines solchen Zustandes oder einer solchen Störung. Der Ausdruck ”Behandlung”, wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf den Vorgang der Behandlung, wie ”behandeln” bzw. ”Behandlung” unmittelbar oben definiert ist.
  • Die Verbindungen der Formel I können optische Zentren haben und können daher in verschiedenen enantiomeren Konfigurationen auftreten. Die Erfindung beinhaltet alle Enantiomeren, Diastereomeren und Stereoisomeren solcher Verbindungen der Formel I, wie auch racemische und andere Gemische davon.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf alle radioaktiv markierten Formen der Verbindungen der Formel I. Bevorzugte radioaktiv markierte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen die radioaktiven Markierungen ausgewählt sind aus 3H, 11C, 14C, 18F, 123I und 125I. Solche radioaktiv markierten Verbindungen sind als Forschungswerkszeuge und diagnostische Werkzeuge bei pharmakokinetischen Studien des Metabolismus und in Bindungsassays, sowohl bei Tieren als auch Menschen einsetzbar.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Verringerung von Nikotinsucht oder der Unterstützung beim Aufhören oder Verringern des Tabaksgebrauchs bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, welche/s bei der Reduzierung von Nikotinsucht oder bei der Unterstützung des Aufhörens oder Verringerns des Tabakgebrauches wirksam ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments zur Verringerung von Nikotinsucht oder zur Unterstützung beim Aufhören oder Verringern des Tabakgebrauchs bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, ausgewählt aus entzündlicher Darmerkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Colitis ulcerosa, Pyoderma gangrenosum und Crohn-Erkrankung), Reizdarm-Syndrom, spastischer Dystonie, chronischen Schmerzen, akuten Schmerzen, Zöliakie, Pouchitis, Vasokonstriktion, Angst, Panikstörung, Depression, bipolarer Störung, Autismus, Schlafstörungen, Jetlag, amylotropher Lateralsklerose (ALS), kongnitiver Dysfunktion, Bluthochdruck, Bulimie, Anorexie, Fettleibigkeit, Herzarrhythmien, Magensäurehypersekretion, Geschwüren, Pheochromocytom, progressiver supramuskulärer Lähmung, Chemikalien-Abhängigkeiten und -Sucht (z. B. Abhängigkeiten von/oder Sucht nach Nikotin (und/oder Tabakprodukten), Alkohol, Benzodiazepinen, Barbituraten, Opioiden oder Kokain), Kopfweh, Schlaganfall, traumatischer Hirnverletzung (TBI), Zwangssyndrom (OCD), Psychose, Huntington-Chorea, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, Dyslexie, Schizophrenie, Multiinfarkt-Demenz, altersbezogener Wahrnehmungsabnahme, Epilepsie einschließlich Petit-mal-Epilepsie mit Absentia, seniler Demenz des Alzheimer-Typs (AD), Parkinson-Erkrankung (PD), Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung (ADHD) und Tourette-Syndrom bei einem Säuger.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Störung oder eines Zustandes, ausgewählt aus entzündlicher Darmerkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Colitis ulcerosa, Pyoderma gangrenosum und Crohn-Erkrankung), Reizdarm-Syndrom, spastischer Dystonie, chronischen Schmerzen, akuten Schmerzen, Zöliakie, Pouchitis, Vasokonstriktion, Angst, Panikstörung, Depression, bipolarer Störung, Autismus, Schlafstörungen, Jetlag, amylotropher Lateralsklerose (ALS), kongnitiver Dysfunktion, Bluthochdruck, Bulimie, Anorexie, Fettleibigkeit, Herzarrhythmien, Magensäurehypersekretion, Geschwüren, Pheochromocytom, progressiver supramuskulärer Lähmung, Chemikalien-Abhängigkeiten und -Sucht (z. B. Abhängigkeiten von/oder Sucht nach Nikotin (und/oder Tabakprodukten), Alkohol, Benzodiazepinen, Barbituraten, Opioiden oder Kokain), Kopfweh, Schlaganfall, traumatischer Hirnverletzung (TBI), Zwangssyndrom (OCD), Psychose, Huntington-Chorea, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, Dyslexie, Schizophrenie, Multiinfarkt-Demenz, altersbezogener Wahrnehmungsabnahme, Epilepsie einschließlich Petitmal-Epilepsie mit Absentia, seniler Demenz des Alzheimer-Typs (AD), Parkinson-Erkrankung (PD), Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung (ADHD) und Tourette-Syndrom bei einem Säuger, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Diese Erfindung bezieht sich auch auf die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I sind die Salze von Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Oxalsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Malat, Di-p-toluoyl-Weinsäure und Mandelsäure.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Außer, wenn etwas anderes angegeben ist, sind R1 bis R18, m und P und die Strukturformel I in den Reaktionsschemata und in der folgenden Diskussion wie oben definiert. Schema 1
    Figure DE000069839131T3_0006
    Schema 2
    Figure DE000069839131T3_0007
    Schema 2 – Fortsetzung
    Figure DE000069839131T3_0008
    Schema 3
    Figure DE000069839131T3_0009
    Schema 4
    Figure DE000069839131T3_0010
    Schema 6
    Figure DE000069839131T3_0011
    Schema 6 – Fortsetzung
    Figure DE000069839131T3_0012
    Schema 7
    Figure DE000069839131T3_0013
    Schema 8, nur als Referenz
    Figure DE000069839131T3_0014
    Schema 9, nur als Referenz
    Figure DE000069839131T3_0015
    Schema 10, nur als Referenz
    Figure DE000069839131T3_0016
  • Schemata 1–10 erläutern Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel I.
  • Was Schema 1 angeht, so wird das Ausgangsmaterial der Formel III mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin unter Bildung der Verbindung der Formel IV umgesetzt. Diese Reaktion wird typischerweise in Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel IV wird dann durch das folgende Verfahren in das Dinitro-Derivat der Formel IIA umgewandelt. Die Verbindung der Formel IV wird zu einem Gemisch aus 4 oder mehr Äquivalenten Trifluormethansulfonsäure (CF3SO2OH) und 2 bis 3 Äquivalenten Salpetersäure in einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, z. B. Chloroform, Dichlorethan (DCE) oder Methylenchlorid, gegeben. Das resultierende Gemisch wird für etwa 5 bis 24 Stunden reagieren gelassen. Beide der vorstehenden Reaktionen werden im Allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa –78°C bis etwa 0°C für etwa 2 Stunden durchgeführt und dann für die verbleibende Zeit auf Raumtemperatur erwärmen gelassen.
  • Die Reduktion der Verbindung IIA unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, ergibt die Verbindung der Formel IIB. Diese Reduktion kann z. B. unter Verwendung von Wasserstoff und eines Palladium-Katalysators, z. B. Palladiumhydroxid, und Durchführen der Reaktion in Methanol bei etwa Raumtemperatur erreicht werden.
  • Was Schema 2 angeht, so wird die Verbindung der Formel IIA in die entsprechende Verbindung umgewandelt, in der die Trifluoracetyl-Schutzgruppe durch eine t-Boc-Schutzgruppe (VIA) ersetzt ist, indem sie zuerst mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-(oder Ammonium-)Hydroxid oder -Carbonat umgesetzt wird und das isolierte Produkt aus der vorangehenden Reaktion mit Di-t-butyldicarbonat umgesetzt wird. Die Reaktion mit dem Alkali- oder Erdalkalimetall-(oder Ammonium-)Hydroxid oder -Carbonat wird im Allgemeinen in einem wässrigen Alkohol, Dioxan oder Tetrahydrofuran (THF) bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 70°C, vorzugsweise bei etwa 70°C, für etwa eine bis etwa 24 Stunden durchgeführt. Die Reaktion des isolierten, ungeschützten Amins oder eines Säureadditionssalzes eines solchen Amins aus der obigen Reaktion mit Di-t-butyldicarbonat wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. THF, Dioxan oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden oder auch nicht. Wenn der Reaktant ein Salz des Amins ist, so ist die Verwendung einer Base bevorzugt. Die resultierende Verbindung der Formel VIA kann in das entsprechende Diamino-Derivat der Formel VIB umgewandelt werden, wobei das oben beschriebene Verfahren für die Umwandlung der Dinitroverbindung der Formel IIA in die entsprechende Diaminoverbindung der Formel IIB verwendet wird.
  • Die Umwandlung der Verbindung der Formel VIB in die gewünschte Verbindung der Formel VII kann durch Reaktion der Verbindung der Formel VIB mit einer Verbindung der folgenden Formel erreicht werden:
    Figure DE000069839131T3_0017
    worin R10 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, gegebenenfalls mit ein bis sieben Fluoratomen substituiert, Aryl-(C0-C3)alkyl, worin Aryl aus Phenyl und Naphthyl ausgewählt ist, oder Heteroaryl-(C0-C3)alkyl ist, worin das Heteroaryl ausgewählt ist aus fünf- bis siebengliedrigen aromatischen Ringen, die ein bis vier Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthalten und wobei jede der vorangehenden Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise null bis zwei Substituenten, substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus (C1-C6)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis sieben Fluoratomen, (C1-C6)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit ein bis sieben Fluoratomen und Cyano. Das bevorzugte Lösungsmittel für diese Reaktion ist ein 10:1-Gemisch von Ethanol:Essigsäure. Die Reaktionstemperatur kann von etwa 40°C bis etwa 100°C reichen. Sie ist vorzugsweise etwa 60°C. Andere geeignete Lösungsmittel umfassen Essigsäure, Ethanol und Isopropanol.
  • Alternative Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII aus der Verbindung der Formel VIB werden von Segelstein et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1897, beschrieben.
  • Die Entfernung der t-Boc-Schutzgruppe aus der Verbindung der Formel VII liefert die entsprechende Verbindung der Formel IA. Die Schutzgruppe kann unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, entfernt werden. Beispielsweise kann die Verbindung der Formel VII mit einer wasserfreien Säure, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure oder Trifluoressigsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C, vorzugsweise von etwa Raumtemperatur bis etwa 70°C, für etwa eine bis 24 Stunden behandelt werden.
  • Die Verbindung der Formel VII kann in die entsprechende Verbindung der Formel IB umgewandelt werden, indem sie mit einer Verbindung der Formel R17Z, worin R17 wie R10 oben definiert ist und Z eine Abgangsgruppe, z. B. Halogen oder Sulfonat (z. B. Chlor, Brom, Mesylat oder Tosylat) ist, in Gegenwart einer Base, z. B. ein Alkalimetallhydrid, -hydroxid oder -carbonat, vorzugsweise Kaliumhydroxid, in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, Dimethylsulfoxid (DMSO), THF oder DMF, vorzugsweise ein Gemisch aus DMSO und Wasser, umgesetzt wird und dann die Schutzgruppe wie oben beschrieben entfernt wird. Die Reaktion mit R17Z wird im Allgemeinen bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 100°C, vorzugsweise bei etwa 50°C, für etwa fünf Stunden durchgeführt.
  • Schema 3 veranschaulicht ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IB aus der Verbindung der Formel VIA. Dieses Verfahren ist das bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IB, worin R17 eine voluminöse Gruppe, z. B. eine Aryl- oder Heteroaryl-enthaltende Gruppe, ist, oder wenn R17 nicht gebunden werden kann, wie in Schema 2 veranschaulicht ist, durch Alkylierung oder Aryl-Substitutionsverfahren. Was Schema 3 angeht, so wird die Verbindung der Formel VIA mit der geeigneten Verbindung der Formel R17NH2 in einem polaren Lösungsmittel, z. B. THF, DMF oder DMSO, vorzugsweise THF, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 100°C, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, für etwa vier bis achtzehn Stunden umgesetzt. Die resultierende Verbindung der Formel XXIII wird dann in die entsprechende Verbindung der Formel XXIV umgewandelt, indem die Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert wird, wobei Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, eingesetzt werden. Solche Verfahren beziehen sich auf die obigen zur Umwandlung der Verbindungen der Formel IIA in eine Verbindung der Formel IIB in Schema 1 und sind beispielhaft in den experimentellen Beispielen 12B und 18B angeführt. Ein Schließen des Imidazolrings unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel XXV kann dann durch Umsetzen der Verbindung der Formel XXIV aus der obigen Reaktion mit einer Verbindung der Formel
    Figure DE000069839131T3_0018
    worin R10 wie oben definiert ist, wie oben zur Umwandlung von Verbindungen der Formel VIB in solche der Formel VII beschrieben, durchgeführt werden.
  • Eine Entfernung der Schutzgruppe aus der Verbindung der Formel XXV ergibt die entsprechende Verbindung der Formel IB. Dies kann unter Verwendung von Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, erreicht werden, z. B. wie es oben zur Bildung von Verbindungen der Formel IA aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VII beschrieben ist.
  • Schema 4 stellt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IC dar, worin R10 und R17 wie oben definiert sind. Was Schema 4 angeht, so wird die Verbindung der Formel VIB mit einer Verbindung der Formel
    Figure DE000069839131T3_0019
    (Natriumbisulfitethandion-Additionsaddukt) in Wasser oder einem anderen polaren Lösungsmittel, z. B. THF, DMF oder DMSO, vorzugsweise in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie THF, für etwa ein bis vier Stunden umgesetzt. Die Reaktionstemperatur kann von etwa 40°C bis etwa 100°C reichen und ist vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur.
  • Alternativ kann die Verbindung der Formel VIB mit einer Verbindung der Formel
    Figure DE000069839131T3_0020
    (doppelte Kondensationsreaktion) in einem polaren Lösungsmittel, z. B. THF, Wasser oder Essigsäure, vorzugsweise in einem Gemisch aus Wasser und THF, umgesetzt werden. Diese Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa 40°C bis etwa 100°C, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, für etwa zwei bis vier Stunden durchgeführt.
  • Das gewünschte Chinoxolin der Formel IC kann dann durch Entschützen der in einer der vorstehenden Reaktionen gebildeten Verbindung unter Verwendung des Verfahrens, das oben für die Umwandlung einer Verbindung der Formel VII in eine der Formel IA beschrieben wurde, gebildet werden.
  • Schema 5 veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 und R3 zusammen mit dem Benzoring, an den sie gebunden sind, ein Benzoxazol-Ringsystem bilden. Eine solche Verbindung, in der R1 Wasserstoff ist, ist in Schema 5 als chemische Formel IE dargestellt. Was Schema 5 angeht, so wird die Verbindung der Formel XXII, worin Y Nitro, Halogen, Trifluormethansulfonat oder ein Diazoniumsalz ist, mit Kaliumacetat oder einem anderen Alkali- oder Erdalkalimetall-Carboxylat in einem Lösungsmittel, z. B. Dimethylsulfoxid (DMSO), DMF oder Acetonitril, vorzugsweise DMSO, umgesetzt. Diese Reaktion wird im Allgemeinen für etwa 12–24 Stunden laufen gelassen. Geeignete Reaktionstemperaturen reichen von etwa 70°C bis etwa 140°C. Etwa 100°C ist bevorzugt.
  • Die obige Reaktion führt zu der Verbindung der Formel VIII, die durch die folgende Vorgehensweise in die gewünschte Verbindung, die die Formel IE hat, umgewandelt werden kann. Erstens, die Verbindung der Formel VIII wird durch Reaktion mit Wasserstoff und einem Palladium- oder Platin-Katalysator, z. B. Palladiumhydroxid in Methanol, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 70°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, unter Bildung des entsprechenden Amino-Derivats reduziert. Das Produkt dieser Reaktion wird dann mit einem Säurechlorid der Formel R10COCl oder einem Säureanhydrid der Formel (R10CO)2O, worin R10 (C1-C6)-Alkyl ist, oder einer Verbindung der Formel R10C(OC2H5)3 in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z. B. Decalin, Chlorbenzol oder Xylol, umgesetzt. Ein Xylolgemisch ist bevorzugt. Diese Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa 120 bis 150°C, vorzugsweise bei etwa 140°C, durchgeführt. Wenn R10COCl als Reaktant verwendet wird, ist es bevorzugt, eine stöchiometrische Menge an Triethylamin (TEA) oder einer anderen organischen Aminbasis und eine katalytische Menge von Pyridium-p-toluolsulfonsäure oder Pyridiumsulfonat (PPTs) zu dem Reaktionsgemisch zu geben. Wenn R10C(OC2H5)3 als Reaktant verwendet wird, ist es bevorzugt, eine katalytische Menge von PPTs zum Reaktionsgemisch zuzugeben.
  • Die Entfernung der Trifluoracetyl-Stickstoff-Schutzgruppe ergibt die gewünschte Verbindung der Formel IE. Dies kann unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, erreicht werden, z. B. durch Umsetzung der geschützten Verbindung mit einem Niederalkanol und einem wässrigen Alkali- oder Erdalkalimetall-(oder Ammonium-)Hydroxid oder -Carbonat, wässrigem Natriumcarbonat, bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa 100°C, vorzugsweise bei etwa 70°C, für etwa zwei bis sechs Stunden.
  • Schema 6 veranschaulicht die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist und R2 und R4 zusammen mit dem Benzoring, an den sie gebunden sind, ein Benzothiazol-Ringsystem bilden. Was Schema 6 angeht, so wird die Verbindung der Formel III mit Trifluoressigsäureanhydrid umgesetzt, um die entsprechende Verbindung zu bilden, in der der Ringstickstoff durch eine Trifluoracetylgruppe geschützt ist; die resultierende Stickstoff-geschützte Verbindung wird dann mit zwei Äquivalenten Trifluormethansulfonsäureanhydrid und einem Äquivalent Salzpetersäure unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel IX, worin es einen einzelnen Nitro-Substituenten am Benzoring gibt, umgesetzt. Die Reaktion mit Trifluoressigsäure wird typischerweise in Gegenwart von Pyridin durchgeführt. Beide der obigen Reaktionen werden typischerweise in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Die obige Transformation kann auch unter Verwendung anderer Nitrierungsverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, durchgeführt werden.
  • Eine Reduktion der Nitrogruppe zu einer Amingruppe kann wie oben beschrieben unter Bereitstellung einer Verbindung der Formel IX' durchgeführt werden.
  • Die Verbindung der Formel IX' wird dann mit einem Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid der Formel R10COX oder (R10CO)2O, worin X Halogen ist und R10 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, und Pyridin, TEA oder einer anderen tertiären Aminbase unter Bildung einer Verbindung der Formel X umgesetzt, welche dann zu der gewünschten Verbindung der Formel XI umgewandelt werden kann, indem sie mit Lawesson's Reagens, das unten gezeigt ist, umgesetzt wird.
  • Figure DE000069839131T3_0021
  • Die Reaktion mit R10COX, worin X Halogen ist, oder (R10CO)2O wird im Allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, durchgeführt. Die Reaktion mit Lawesson's Reagens wird im Allgemeinen in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Toluol, vorzugsweise Toluol, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur, durchgeführt.
  • Schließen des Benzothiazolrings und Stickstoff-Schützen unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel IF können durchgeführt werden, indem die Verbindung der Formel XI mit Kaliumferricyanid und Natriumhydroxid in einem Gemisch aus Wasser und Methanol (NaOH/H2O/CH3OH) bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa 70°C, vorzugsweise bei etwa 60°C, für etwa 1,5 Stunden umgesetzt wird.
  • Schema 7 stellt ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel III, die als Ausgangsmaterial für das Verfahren von Schema 1 verwendet wird, oder einer Verbindung der Formel IG, worin R2 und R3 einen Ring bilden (markiertes ”A” in dem Schema), wie es oben in der Definition von Verbindungen der Formel I definiert ist, dar. Was Schema 7 angeht, so wird die Verbindung der Formel XII, worin X1 und X2 unabhängig aus Chlor, Fluor, Brom und Iod ausgewählt sind, worin aber wenigstens eines von X1 und X2 Br- oder I- ist, mit Cyclopentadien in Gegenwart von Magnesiummetall in THF, Dioxan oder einem anderen Etherlösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 40°C bis etwa 100°C, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur, unter Bildung einer Verbindung der Formel XIII umgesetzt. Eine Reaktion der resultierenden Verbindung der Formel XIII mit N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) und Osmiumtetroxid in Aceton bei etwa Raumtemperatur ergibt die entsprechende Verbindung der Formel XIIIA.
  • Die Verbindung mit der Formel XIIIA wird dann unter Verwendung des folgenden Verfahrens in die entsprechende Verbindung der Formel XIV umgewandelt. Erstens, die Verbindung der Formel XIIIA wird mit Natriumperiodat in einem Gemisch eines chlorierten Kohlenwasserstoffs, vorzugsweise Dichlorethan (DCE) und Wasser, oder mit Bleitetraacetat in einer chlorierten Kohlenwasserstofflösung bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur umgesetzt, wodurch ein Dialdehyd- oder Glycal-Zwischenprodukt hergestellt wird. Das Produkt dieser Reaktion wird dann mit Benzylamin und Natriumtriacetoxyborhydrid in einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, umgesetzt, um die gewünschte Verbindung der Formel XIV zu bilden. Die Entfernung der Benzylgruppe aus der Verbindung der Formel XIV liefert die Verbindung der Formel III (wenn Ring A fehlt) oder IG (wenn Ring A vorhanden ist). Dies kann unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, z. B. gegebenenfalls Umsetzen der freien Base mit einem Äquivalent Säure, z. B. Salzsäure (um das entsprechende Säureadditionssalz zu bilden), gefolgt von einer Umsetzung mit Wasserstoff und Palladiumhydroxid in Methanol bei etwa Raumtemperatur, erreicht werden.
  • Im Schritt der reduktiven Aminierung, der oben und durch dieses Dokument beschrieben wird, können auch Alternativen zu Benzylamin, z. B. Ammoniak, Hydroxylamin, Alkoxyamine, Methylamin, Allylamin, und substituierte Benzylamine (z. B. Diphenylmethylamin und 2- und 4-Alkoxy-substituierte Benzylamine), eingesetzt werden. Sie können als freie Basen oder als ihre Salze, vorzugsweise ihre Acetatsalze, verwendet werden und können anschließend durch Verfahren, die für jedes von T. W. Greene und G. M. Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 1991, John Wiley & Sons, New York, NY, beschrieben sind, entfernt werden.
  • Die Vorgehensweise von Schema 7 kann auch zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 und R3 keinen Ring bilden und nicht beide Wasserstoff sind, hergestellt werden, indem das Ausgangsmaterial der Formel XII durch die geeignete Verbindung mit der Formel
    Figure DE000069839131T3_0022
    ersetzt wird.
  • Schema 8, 9 und 10 veranschaulichen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist und R2 und R3 eine Vielzahl verschiedener Substituenten darstellen, wie sie oben definiert sind, aber keinen Ring bilden, und sie sind als Referenz aufgenommen.
  • Schema 8 veranschaulicht eine Variation des in Schema 7 gezeigten Verfahrens, das verwendet werden kann, um eine Verbindung identisch zu der der Formel III zu machen, ausgenommen, dass der Benzoring mit einer Fluorgruppe oder einer Alkoxygruppe substituiert ist (R18 in Schema 8). Diese Verbindung ist in Schema 8 als chemische Struktur 1H gezeigt. Was Schema 8 angeht, worin z. B. R18 F ist, wird 1,3-Difluorbenzol mit einer starken Base, z. B. einem Alkalimetalldialkylamin oder ein Alkalimetallalkyl (oder -aryl), in einem etherischen Lösungsmittel, z. B. Ethylether oder THF, bei einer Temperatur unter –50°C umgesetzt, gefolgt von einem Quenchen mit Iod oder N-Iodsuccinamid unter Bildung von 1,3-Difluor-2-iodbenzol. Die Verbindung 1,3-Difluor-2-iodbenzol (Strukturformel XVI in Schema 8) wird dann durch eine Reihe von Reaktionen (in Schema 8 als XVI→XVII→XVIII→XIX→IH dargestellt), die zu der Reihe von Reaktionen analog ist, die oben beschrieben und in Beispiel 7 zur Umwandlung von Verbindungen der Formel XIII in solche der Formel IG oder III dargestellt ist, in die Verbindung der Formel IH umgewandelt. Eine Umwandlung der Verbindung der Formel XVI in die Verbindung der Formel XVII kann durch Behandeln eines Gemisches der Verbindung der Formel XVI und Cyclopentadien mit einem Alkyllithiumreagens, vorzugsweise n-Butyllithium, in einem inerten Kohlenwasserstofflösungsmittel, z. B. Petrolether oder Methylcyclohexan, bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa 0°C, durchgeführt werden.
  • Die Verbindung der Formel IH kann dann in das entsprechende Stickstoff-geschützte Derivat der Formel XX umgewandelt werden, wobei die Verfahren, die oben für die Synthese der Verbindung der Formel IV in Schema I beschrieben sind, verwendet werden. Eine Nitrierung der Verbindung der Formel XX unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der Formel XI in Schema 6 führt zu der Verbindung der Formel XXI, in der der Benzoring sowohl mit einer Fluor- als auch Nitrogruppe oder einer Alkoxygruppe und Nitrogruppe substituiert ist. Die Verbindung der Formel XXI kann verwendet werden, um eine Vielzahl von Verbindungen der Formel I, worin eines von R2 und R3 Fluor ist, herzustellen, wobei Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, verwendet werden, z. B. indem zuerst die Nitrogruppe in eine Aminogruppe umgewandelt wird, die Aminogruppe zu einer Vielzahl von anderen Substituenten umgewandelt wird, wie es in Schema 10 dargestellt ist, und dann die Stickstoffschutzgruppe entfernt wird.
  • Die Verbindung der Formel XXI wirkt als eine regioisomeres funktionelles Äquivalent der Verbindungen mit den Formeln IIA, VIA und XXII, in denen das Fluoratom der Formel XXI ähnlich dem Nitro und den Y-Gruppen der Formel IIA, VIA und XXII wirkt, und kann so derselben Reihe von Reaktionen, wie die, die oben für die letztgenannten drei Verbindungen beschrieben sind, unterworfen werden, wodurch ein alternatives Mittel zur Herstellung der Produkte solcher Reaktionen bereitgestellt wird. In ähnlicher Weise kann die Alkoxygruppe der Formel XXI (R18 = Alkoxy) vor oder nach Einführung der Nitrogruppe in eine Hydroxylgruppe umgewandelt werden und dann in isomere Produkte, wie sie oben beschrieben wurden, umgewandelt werden. Auch das Trifluormethansulfonatsalz eines solchen Hydroxy-Derivats kann als Y-Gruppe, wie oben beschrieben, wirken.
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 = -O(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl oder Aryl, worin Aryl wie oben in der Definition der Formel I definiert ist, und R3 H oder einer der anderen oben in der Definition der Formel I beschriebenen Substituenten ist, kann wie oben beschrieben und in Schema 8 dargestellt erfolgen, indem eines der Fluoratome der Verbindung der Formel XV durch -O-(C1-C6)Alkyl (C1-C6)Alkyl bzw. Aryl ersetzt wird.
  • Schema 9 veranschaulicht Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin (a) R1 Wasserstoff ist und R2 R7R8NO2-S- ist; (b) R1 und R2 beide Chlor sind; und (c) R1 Wasserstoff ist und R2 R13C(=O)- ist. Diese Verbindungen werden in Schema 9 als Verbindungen der Formel IJ, IK und IL bezeichnet.
  • Was Schema 9 angeht, so können Verbindungen der Formel IJ hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel IV mit zwei oder mehr Äquivalenten einer Halogensulfonsäure, vorzugsweise Chlorsulfonsäure, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur umgesetzt wird. Eine Reaktion des so gebildeten Chlorsulfonsäure-Derivats mit einem Amin der Formel R7R8NH, worin R7 und R8 wie oben definiert sind, gefolgt von einer Entfernung der Stickstoffschutzgruppe, führt zu der gewünschten Verbindung der Formel IJ.
  • Verbindungen der Formel IK können hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel IV mit Iodtrichlorid in einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel umgesetzt wird, gefolgt von einer Entfernung der Stickstoff-Schutzgruppe. Die Reaktion mit Iodtrichlorid wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt und wird vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur durchgeführt. In ähnlicher Weise können die analogen mono- oder dibromierten oder mono- oder diiodierten Verbindungen hergestellt werden, indem die Verbindung IV mit N-Iodsuccinimid oder N-Bromsuccinimid in einem Trifluormethansulfonsäurelösungsmittel umgesetzt wird, gefolgt von einer Entfernung der Stickstoffschutzgruppe, wie es oben beschrieben ist.
  • Eine Reaktion der Verbindung IV mit einem Säurehalogenid der Formel R13COCl oder eines Säureanhydrids der Formel (R13CO)2O mit oder ohne ein Reaktions-inertes Lösungsmittel, z. B. ein chloriertes Kohlenwasserstofflösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, in Gegenwart einer Lewis-Säure, z. B. Aluminiumchlorid, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis 100°C, gefolgt von einer Stickstoffentschützung, ergibt die Verbindung der Formel IL. Die Reaktion mit dem Säurehalogenid oder -anhydrid kann unter Verwendung anderer bekannter Lewis-Säuren oder anderer Friedel-Crafts-Acylierungsverfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, durchgeführt werden.
  • Die hierin beschriebenen Reaktionen, in denen NO2, -SO2NR7R8, -COR13, I, Br oder Cl in die Verbindung der Formel IV eingeführt werden, wie es in Schema 9 gezeigt ist und oben beschrieben ist, können an einer beliebigen analogen Verbindung, in der R2 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxy oder -NHCONR7R8 ist, durchgeführt werden, wodurch Verbindungen der Formel I, worin R2 und R3 wie in der Definition der Verbindungen der obigen Formel I definiert sind, hergestellt werden.
  • Verbindungen, die identisch mit denen der Formel IL sind, die aber die Stickstoff-Schutzgruppe beibehalten, können in die entsprechenden O-Acyl-substituierten Verbindungen, d. h. solche, in denen die -C(=O)R13-Gruppe der Formel IN durch eine -O-C(=O)R13-Gruppe ersetzt ist, umgewandelt werden, wobei Baeyer-Villiger-Verfahren angewendet werden, die dem Fachmann gut bekannt sind. Die resultierenden Verbindungen können partiell hydrolysiert werden, wie es in Beispiel 35 beschrieben ist, um die entsprechenden Hydroxy-substituierten Verbindungen zu erhalten, und dann alkyliert werden, um die entsprechenden Alkoxy-substituierten Verbindungen zu bilden. Wie in Beispiel 36 beschrieben ist, können solche O-Acyl-substituierten Verbindungen verwendet werden, um variabel substituierte Benzisoxazole herzustellen.
  • Schema 10 veranschaulicht Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin: (a) R1 Wasserstoff ist und R2 Chlor ist; (b) R1 Wasserstoff ist und R2 Cyano ist; (c) R1 Wasserstoff ist und R2 Amino ist; und (d) R1 Wasserstoff ist und R2 R13C(=O)N(H)- ist. Diese Verbindungen werden in Schema 10 als Verbindungen der Formel IM, IN, IP und IQ bezeichnet.
  • Verbindungen der Formel IM können aus Verbindungen der Formel IX' durch Erzeugung eines Diazoniumsalzes mit beispielsweise einem Alkalimetallnitrit und einer starken Mineralsäure (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure) in Wasser, gefolgt von einer Reaktion mit einem Kupferhalogenidsalz, z. B. Kupfer(I)-chlorid, hergestellt werden. Eine Stickstoffentschützung durch die oben beschriebenen Verfahren liefert die gewünschte Verbindung der Formel IM. Alternativverfahren für die Erzeugung von Diazoniumsalzen, wie sie dem Fachmann bekannt sind und für ihn gängige Praxis sind, können ebenfalls verwendet werden. Die vorangehende Reaktion wird im Allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von etwa 0°C bis etwa 60°C, vorzugsweise bei etwa 60°C, für etwa 15 Minuten bis eine Stunde durchgeführt.
  • Eine Reaktion des Diazoniumsalzes, das wie oben beschrieben hergestellt worden war, mit Kaliumiodid in einem wässrigen Medium liefert das analoge Iodid-Derivat. Die Reaktion wird im Allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, durchgeführt. Die resultierende Verbindung oder ihre analoge N-tert.-Butylcarbonat-geschützte Form kann verwendet werden, um das entsprechende Cyano-Derivat durch Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid und Natriumcyanid in DMF, N,N-Dimethylpropylharnstoff (DMPU) oder DMSO, vorzugsweise DMF, bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa 180°C, vorzugsweise bei etwa 150°C, herzustellen. Eine Stickstoffentschützung, wie sie oben beschrieben wurde, liefert die gewünschte Verbindung der Formel IM.
  • Das oben beschriebene Iodid-Derivat kann auch eingesetzt werden, um Zugang zu einer Vielzahl von anderen Substituenten, z. B. Aryl-, Acetylen- und Vinyl-Substituenten, sowie zu den entsprechenden Carbonylestern und Amiden durch Palladium- und Nickel-katalysierte Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, z. B. Heck-, Suzuki- und Stille-Kopplungen und Heck-Carbonylierungen, Zugang zu haben.
  • Eine Stickstoffentschützung der Verbindung der Formel IX' liefert die Verbindung der Formel IP.
  • Die Verbindung der Formel IX' kann mit einer Acylgruppe der Formel R13COCl oder (R13CO)2O unter Verwendung der oben beschriebenen Verfahren umgesetzt werden, gefolgt von einer Stickstoffentschützung unter Erhalt von Verbindungen der Formel IQ. In ähnlicher Weise liefert eine Behandlung des geschützten Amins mit einer Verbindung der Formel R13SO2X, wenn X Chlor oder Brom ist, gefolgt von einer Stickstoffentschützung, das entsprechende Sulfonamid-Derivat.
  • Andere geeignete Amin-Schutzgruppen, die alternativ in den in diesem Dokument beschriebenen Verfahren eingesetzt werden können, umfassen -COCF3, -COCCl3, -COOCH2CCl3, -COO(C1-C6)Alkyl und -COOCH2C6H5. Diese Gruppen sind unter den hierin beschriebenen Bedingungen stabil und können durch Verfahren entfernt werden, die für jede in Greene's ”Protective Groups in Organic Chemistry” beschrieben sind.
  • In jeder der Reaktionen, die oben diskutiert wurden oder in den Schemata 1 bis 10 oben dargestellt wurden, ist der Druck nicht kritisch, wenn nichts anderes angegeben ist. Drücke von etwa 0,5 Atmosphären bis etwa 5 Atmosphären sind im Allgemeinen akzeptabel, wobei Umgebungsdruck, d. h., etwa eine Atmosphäre, aus Gründen der Zweckdienlichkeit bevorzugt ist.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze (im Folgenden ”die aktiven Verbindungen”) können entweder auf oralem, transdermalem (z. B. durch Verwendung eines Pflasters), intranasalem, sublingualem, rektalem, parenteralem oder topischem Weg verabreicht werden. Transdermale und orale Verabreichung sind bevorzugt. Diese Verbindungen werden am wünschenswertesten in Dosierungen im Bereich von etwa 0,25 mg bis etwa 1500 mg pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,25 bis etwa 300 mg pro Tag in Einzeldosen oder aufgeteilten Dosen verabreicht, obgleich Schwankungen notwendigerweise in Abhängigkeit vom Gewicht und vom Zustand der Person, die behandelt wird, und dem bestimmten gewählten Verabreichungsweg auftreten werden. Allerdings wird am wünschenswertesten eine Dosierungskonzentration verwendet, die im Bereich von etwa 0,01 mg bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt. Schwankungen können dennoch in Abhängigkeit vom Gewicht und dem Zustand der Personen, die behandelt werden, und ihrer individuellen Reaktionen auf das genannte Medikament, wie auch vom Typ der gewählten pharmazeutischen Formulierung und dem Zeitraum und dem Intervall, während dem eine solche Verabreichung durchgeführt wird, auftreten. In einigen Fällen können Dosierungskonzentrationen unter der Untergrenze des vorstehend genannten Bereichs mehr als adäquat sein, während in anderen Fällen noch größere Dosen verwendet werden können, ohne dass gefährliche Nebenwirkungen verursacht werden, vorausgesetzt, dass solche höheren Dosen zuerst in mehreren kleine Dosen zur Verabreichung während des Tages aufgeteilt werden.
  • Die aktiven Verbindungen können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln auf einem beliebigen der verschiedenen vorstehend genannten Wegen verabreicht werden. Die aktiven Verbindungen können insbesondere in einer weiten Vielfalt von unterschiedlichen Dosierungsformen verabreicht werden, z. B. können sie mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in der Form von Tabletten, Kapseln, transdermalen Pflastern, Lutschbonbons, Pastillen, harten Süßigkeiten, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Suppositorien, Gallerten, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Solche Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel. Zusätzlich können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeigneterweise gesüßt und/oder aromatisiert werden. Im Allgemeinen liegen die aktiven Verbindungen in solchen Dosierungsformen in Konzentrationsleveln im Bereich von etwa 5,0 Gew.-% bis etwa 70 Gew.-% vor.
  • Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Exzipienten, wie z. B. mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, zusammen mit verschiedenen Zerfallsmitteln, wie Stärke (vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tabiokastärke), Alginsäure und bestimmte komplexe Silicate, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazia, enthalten, verwendet werden. Zusätzlich können zu Tablettierzwecken Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk, verwendet werden. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammensetzung umfassen Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, kann das aktive Ingredienz mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisiermitteln, Färbemitteln und, wenn gewünscht, Emulgier- und/oder Suspendiermitteln, zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen davon, kombiniert werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung kann eine Lösung einer aktiven Verbindung entweder in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol verwendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten geeigneterweise gepuffert sein (vorzugsweise pH größer als 8), wenn notwendig, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet. Die öligen Lösungen sind für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Herstellung aller dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird in einfacher Weise durch pharmazeutische Standardtechniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, erreicht.
  • Es ist auch möglich, die aktiven Verbindungen topisch zu verabreichen, und dies kann durch Cremes, ein Pflaster, Gelees, Gele, Pasten, Salben und dergleichen, entsprechend pharmazeutischer Standardpraxis erfolgen.
  • Biologischer Assay
  • Die Wirksamkeit der aktiven Verbindungen bei der Unterdrückung der Nikotinbindung an spezifischen Rezeptorstellen wird durch das folgende Verfahren bestimmt, welches eine Modifikation der Verfahren von Lippiello, P. M. und Fernandes, K. G. (in The Binding of L-[3H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29, 448–54, (1986)), und Anderson, D. J. und Arneric, S. P. (in Nicotinic Receptor Binding of 3H-Cystisin, 3H-Nicotine und 3H-Methylcarmbamylcholin in Rat Brain, European J. Pharm., 253, 261–67 (1994)) ist.
  • Verfahren
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (200–300 g) von Charles River wurden in Gruppen in hängenden Käfigen aus Edelstahldraht untergebracht und wurden bei einem 12 Stunden-Licht/Dunkelheit-Zyklus gehalten (7 a.m.–7 p.m. Lichtperiode). Sie erhielten Standard-Purina-Rattenfutter und Wasser ad libitum.
  • Die Ratten wurden durch Enthauptung getötet. Die Gehirne wurden unmittelbar nach der Enthauptung entfernt. Membranen wurden aus Gehirngewebe nach den Verfahren von Lippiello und Fernandez (Molec Pharmacol, 29, 448–454 (1986)) mit einigen Modifikationen präpariert. Ganze Gehirne wurden entfernt, mit eiskaltem Puffer gespült und bei 0°C in 10 Volumina Puffer (G/V) für 30 Sekunden unter Verwendung eines Brinkmann PolytronTM, Einstellung 6, homogenisiert. Der Puffer bestand aus 50 mM Tris-HCl mit einem pH von 7,5 mit Raumtemperatur. Das Homogenat wurde durch Zentrifugation (10 Minuten; 50.000 × g; 0 bis 4°C) sedimentiert. Der Überstand wurde abgegossen, und die Membranen wurden mit dem Polytron sanft resuspendiert und erneut zentrifugiert (10 Minuten; 50.000 × g; 0 bis 4°C). Nach der zweiten Zentrifugation wurden die Membranen in einer Konzentration von 1,0 g/100 ml in Assaypuffer resuspendiert. Die Zusammensetzung des Standard-Assaypuffers war 50 mM Tris-HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2; sie hat einen pH von 7,4 bei Raumtemperatur.
  • Es wurden Routine-Assays in Borsilicatglas-Teströhrchen durchgeführt. Das Assaygemisch bestand typischerweise aus 0,9 mg Membranprotein in einem endgültigen Inkubationsvolumen von 1,0 ml. Es wurden drei Sätze an Röhrchen vorbereitet, wobei die Röhrchen in jedem Satz 50 μl Vehikel, Blindwert, oder Testverbindungslösung enthielten. In jedes Röhrchen wurden 200 μl [3H]-Nikotin in Assaypuffer, anschließend 750 μl der Membransuspension gegeben. Die Endkonzentration an Nikotin in jedem Röhrchen war 0,9 nM. Die Endkonzentration an Cytisin in der Blindprobe war 1 μM. Das Vehikel bestand aus entionisiertem Wasser, das 30 μl 1N Essigsäure pro 50 ml Wasser enthielt. Die Testverbindungen und Cytisin wurden in Vehikel gelöst. Die Assays wurden durch Vortexbehandlung nach Zusatz der Membransuspension in das Röhrchen initiiert. Die Proben wurden bei 0 bis 4°C in einem eisgekühlten Schüttelwasserbad inkubiert. Die Inkubationen wurden durch schnelle Filtration unter Vakuum durch Whatman GF/BTM-Glasfaserfilter unter Verwendung eines BrandelTM-Mehrfach-Gewebe-Erntegeräts beendet. Nach der Anfangsfiltration des Assaygemisches wurden Filter zweimal mit eiskaltem Assaypuffer (jeweils 5 ml) gewaschen. Die Filter wurden dann in Zählphiolen gelegt und gründlich mit 20 ml Ready SafeTM (Beckman) gemischt, bevor die Radioaktivität quantitativ bestimmt wurde. Die Proben wurden in einem LKB Wallach RackbetaTM-Flüssigszintillationszähler bei 40–50% Effizienz gezählt. Alle Bestimmungen wurden dreifach durchgeführt.
  • Berechnungen
  • Die spezifische Bindung (C) an die Membran ist die Differenz zwischen der Gesamtbindung in den Proben, die nur Vehikel und Membran (A) enthalten, und der nicht-spezifischen Bindung in den Proben, die die Membran und Cytisin (B) enthalten, d. h., spezifische Bindung = (C) = (A) – (B).
  • Die spezifische Bindung in Gegenwart der Testverbindung (E) ist die Differenz zwischen der Gesamtbindung in Gegenwart der Testverbindung (D) und der nicht-spezifischen Bindung (B), d. h., (E) = (D) – (B). % Inhibierung = (1 – ((E)/(C)) mal 100.
  • Die Verbindungen der Erfindung, die in dem obigen Assay getestet wurden, wiesen IC50-Werte von kleiner als 10 μM auf.
  • Die folgenden experimentellen Beispiele erläutern, begrenzen jedoch den Rahmen dieser Erfindung nicht.
  • BEISPIEL 1 [nur als Referenz]
  • 10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN
  • A) 1,4-Dihydro-1,4-methanonaphthalin
    • (Basiert vollständig oder ganz auf a) Wittig, G.; Knauss, E., Chem. Ber. 1958, 91, 895. b) Muir, D. J.; Stothers, J. B., Can. J. Chem. 1993, 71, 1290).
  • Magnesiumspäne (36,5 g, 1,5 M) wurden in wasserfreiem THF (250 ml) in einem getrockneten 2 l-Rundhalskolben, der mit einem ”non-equalizing”-250 ml-Zugabetrichter mit einem Stickstoff (N2)-Stromadapter, einem mechanischen Rührer und einem effizienten Kühler, ausgestattet mit einem N2-Strom-Adapter, ausgestattet war, gerührt. Der Kolben wurde gerührt und mit einem entfernbaren Heizmantel unter Rückfluss erwärmt. 2-Fluorbrombenzol (2 g) wurde zugesetzt, danach wurde 1 ml 3N Ethylmagnesiumbromid (EtMgBr in THF) zugesetzt. Der Zugabetrichter wurde mit einem Gemisch aus Cyclopentadien (94,4 g, 1,43 M, hergestellt nach den in: Org. Syn., Bd. V, 414–418, beschriebenen Verfahren) und Bromfluorbenzol (250 g, 1,43 M) beschickt, das dann in einem getrennten Kolben durch ein Eisbad bei 0°C gehalten wurde und über eine Kanüle in den Zugabetrichter transferiert wurde. Kleine Portionen (~1 ml) des innigen Gemisches wurden eingeführt, um eine Initiierung zu unterstützen (ungefähr 4×). Nach ungefähr 15 Minuten begann die Reaktion (exotherm und Dampfkondensation), der Heizmantel wurde entfernt, und die Inhalte des Zugabetrichters wurden tropfenweise mit einer solchen Rate, dass der Rückfluss aufrecht erhalten wurde, zugesetzt (1,5 Stunden). Der Heizmantel wurde wieder angelegt, und für 1,5 Stunden wurde ein Erhitzen am Rückfluss aufrecht erhalten (TLC 100% Hexane Rf 0,67).
  • Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit H2O (500 ml) und vorsichtig mit 1N HCl (200 ml, erzeugt eine H2-Entwicklung aus nicht-verbrauchtem Mg) gequencht. Es wurden ~50 ml konzentrierte HCl zugesetzt, um Feststoffe zu lösen. Die gesamte Zugabe-/Quensch-Zeit war ~1 Stunde. Es wurde gesättigte wässrige Natriumchlorid (NaCl)-Lösung (300 ml) zugesetzt, und die Produkthexane wurden extrahiert, bis kein aktives Kaliumpermanganat (KMnO4)-Produkt entfernt wird (4 × ~250 ml). Die kombinierte organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung (250 ml), Natriumbicarbonat gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zu einem Öl (ungefähr 200 g) konzentriert. Das Produkt wurde bei 78–83°C bei 15 mm destilliert (131 g, 64%). (Ein alternatives Aufarbeiten ist auf Seite 419 Fieser und Fieser, Band I, Reagents for Organic Synthesis, Wiley, NY., NY.; 1967, beschrieben).
  • B) 1,2,3,4-Tetrahydro-1,4-methanonaphthalin-2,3-diol
    • (Außer für das Aufarbeitungsverfahren und die Menge an OsO4 wurde nach VanRheenen, V.; Cha, D. Y.; Hartley, W. M., Org. Syn., 1988, 6, 342, gearbeitet).
  • In einen 2 l-3-Halsrundkolben, der mit einem N2-Strömungsadapter und einem mechanischen Rührer ausgestattet war, wurden 1,4-Dihydro-1,4-methanonaphthalin (79,5 g, 560 mmol), gerührt in Aceton (800 ml) und H2O (100 ml), und N-Methylmorpholin-N-oxid (67,5 g, 576 mmol) gegeben. Dazu wurde Osmiumtetroxid (OsO4) (15 ml einer t-BuOH-Lösung mit 15 Mol-%, 1,48 mmol, 0,26 Mol-%) gegeben, und das Gemisch wurde kräftig gerührt. Nach 60 Stunden wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das weiße Produkt wurde mit Aceton gespült und an der Luft getrocknet (60,9 g). Die Mutterlauge wurde zu einem öligen Feststoff konzentriert: Verreiben mit Aceton, Filtration und Spülen mit Aceton lieferte (27,4 g, insgesamt 88,3 g, 89%). (TLC 50% EtOAc/Hexane Rf ~0,5). Fp. 176–177,5°C.
  • C) 10-Benzyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien
    • (Basierend auf Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849; und Mazzocchi, P. H.; Stahly, B. C., J. Med. Chem. 1979, 22, 455).
  • 1,2,3,4-Tetrahydro-1,4-methanonaphthalin-2,3-diol (40 g, 227,3 mmol) wurde in H2O (1050 ml) und 1,2-Dichlorethan (DCE) (420 ml) in einem 2 l-Rundkolben unter Stickstoff mit Kühlwasserbad (ungefähr 10°C) gerührt. Dazu wurden Natriumperiodat (NaIO4) (51 g, 239 mmol) und Triethylbenzylammoniumchlorid (Et3BnNCl) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 1 Stunde (zu Beginn leicht exotherm) gerührt, dann wurden die Schichten getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit DCE (200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H2O (4 × 200 ml oder bis keine Reaktion zu Stärkeiodid in der wässrigen Waschflüssigkeit beobachtet wird) gewaschen, dann durch einen Baumwollstopfen getrocknet. Dazu wurde Benzylamin (25,5 g, 238,6 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde für 2 Minuten gerührt, dann unverzüglich über 10 Minuten in das Natriumtriacetoxyborhydrid NaHB(OAc)3/DCE (siehe unten) transferiert.
  • In einem separaten 2 l-Rundkolben wurde NaHB(OAc)3 (154 g, 0,727 mmol) in DCE (800 ml) bei 0°C (Eisbad) unter Stickstoff gerührt. Das obige Gemisch wurde über 10 Minuten ohne Verzögerung, nachdem der Dialdehyd und Amin gemischt worden waren, zugesetzt. Das resultierende orangefarbene Gemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 30–60 Minuten gerührt.
  • Die Reaktion wurde durch Zusatz von gesättigtem Natriumcarbonat (Na2CO3)-Lösung (ungefähr 300 ml) vorsichtig abgeschreckt, und das Gemisch wurde für 1 Stunde (pH 9) gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (2 × 300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung (200 ml) gewaschen, durch einen Baumwollpfropfen getrocknet, dann zu einem roten Öl verdampft. Dieses wurde in einem Minimum an Et2O gelöst und durch ein Silicakissen (3 × 4 Inch) filtriert, wobei mit 15% Ethylacetat (EtOAc)/Hexane + 1% 37%ige wässrige Ammoniumhydroxid (NH4OH)-Lösung unter Entfernung der roten Basislinienfarbe eluiert. Eine Konzentrierung liefert ein hellgelbes Öl (48,5 g, 194,8 mmol, 95,7%). (TLC 10% EtOAc/Hexane, Rf 0,75). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (m, 7H), 6.89 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.80 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H). APCI MS m/e 250.3 [(M + 1)+].
  • D) 10-Azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien
    • (Für eine alternative Analyse siehe: Mazzocchi, P. H., Stahly, B. C., J. Med. Chem. 1979, 22, 455).
  • 10-Benzyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien (70,65 g, 284 mmol) wurde in EtOAc (250 ml) gerührt und mit 3N HCl EtOAc (1,03 Äq.) langsam unter Kühlung (Eisbad) behandelt. Das resultierende Präzipitat wurde filtriert und mit EtOAc gespült. Die Feststoffe wurden in MeOH (250 ml) in einer Parr-Flasche gelöst. Pd(OH)2 (7 g 20 Gew.-%/C) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde unter 50–40 psi H2 für 24 Stunden oder bis zur Bestätigung durch TLC geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celite-Kissen filtriert und zu einem öligen Feststoff konzentriert. Dieser wurde mit Methanol (MeOH) (3×) azeotrop destilliert, dann mit Aceton verrieben, mit Ethylether (Et2O) behandelt, um das Produkt zu präzipitieren, dann wurde filtriert. Eine Konzentrierung der Mutterlaugen und eine zweite Behandlung lieferte einen cremefarbenen Feststoff (48,95 g, 251 mmol, 88%). (TLC 10% MeOH/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,2).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 2.68 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.41 (m, 1H), 1.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H). APCI MS m/e 160.2 [(M + 1)+].
  • BEISPIEL 2 [nur als Referenz]
  • 4-FLUOR-10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID
  • A) 6-Fluor-1,4-dihydro-1,4-methanonaphthalin
    • (Fisch, J. J.; Burlinson, N. E., J. Amer. Chem. Soc. 1976, 98, 753–761. Paquette, L. A.; Cottrell, D. M.; Snow, R. A., J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99, 3723–3733).
  • Magnesiumspäne (0,66 g, 27,2 mmol) wurden in wasserfreiem THF (10 ml) in einem Flammen-getrockneten 75 ml-3-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem nicht-äqualisierenden Zugabetrichter mit einem N2-Strömungsadapter, Magnetrührer und effizientem Kühler mit einem N2-Strömungsadapter, gerührt. Der Kolbeninhalt wurde gerührt und durch einen entfernbaren Heizmantel zum Rückfluss erwärmt. 2,5-Difluorbrombenzol (0,1 g) wurde zugesetzt, danach wurde 3N EtMgBr in THF (0,1 ml) zugesetzt. Der Zugabetrichter wurde mit einem innigen Gemisch aus Cyclopentadien (1,71 g, 25,9 mmol) und 2,5-Difluorbrombenzol (5,0 g, 25,9 mmol) beschickt. Kleine Portionen (ungefähr 0,2 ml) des innigen Gemisches wurden eingeführt, um eine Initiierung zu unterstützen (ungefähr 4×). Nach etwa 15 Minuten begann die Reaktion (exotherm und Dampfkondensation), und das Erhitzen wurde bei Bedarf während der Zugabe des Inhalts des Zugabetrichters aufrecht erhalten. Die Reaktion wurde dann für 1 Stunde unter Rückfluss gehalten.
  • Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit H2O (20 ml) abgeschreckt, anschließend wurde wässrige 1N HCl-Lösung (20 ml) zugegeben, um die Feststoffe zu lösen.
  • Gesättigte wässrige NaCl-Lösung (30 ml) wurde zugesetzt, und das Produkt wurde mit Hexanen (4 × 25 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), durch einen Silicastopfen filtriert, mit Hexanen gespült und zu einem Öl konzentriert. Chromatographie an Silicagel unter Elution mit Hexanen lieferte ein Öl (780 mg, 19%). (TLC Hexane, Rf 0,38).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (br s, 1H), 6.78 (br s, 1H), 6.59 (m, 1H), 3.87 (br s, 2H), 2.32 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
  • B) 6-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanonaphthalin-2,3-diol
  • 6-Fluor-1,4-dihydro-1,4-methanonaphthalin (680 mg, 4,22 mmol) und N-Methylmorpholin-N-oxid (599 mg, 4,43 mmol) wurden in Aceton (50 ml) und H2O (5 ml) gerührt. Dazu wurde eine OsO4-Lösung (0,2 ml, 2,5 gew.-%ige Lösung in t-BuOH, 0,02 mmol) gegeben. Nach 72 Stunden wurden Florisil (5 g) und gesättigte wässrige NaHSO3-Lösung (3 ml) zugegeben, und es wurde 1 Stunde gerührt. Das Florisil wurde abfiltriert und das Filtrat unter Herstellung eines kristallinen Produkts konzentriert, welches mit Aceton verrieben und filtriert wurde (524 mg, 64%).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 6.75 (ddd, J = 8.0, 8.0, 2.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.18 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 2.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H). GCMS m/e 194 (M+).
  • C) 10-Benzyl-4-fluor-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien
  • 6-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanonaphthalin-2,3-diol (524 mg, 2,68 mmol) und Et3NBnCl (10 mg) wurden in Dichlorethan (15 ml) und H2O (45 ml) kräftig gerührt, dann mit Natriumperiodat (0,603 mg, 2,82 mmol) behandelt. Nach 1,5 Stunden wurden die Schichten getrennt und die wässrige Schicht mit DCE (2 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit H2O (4 × 20 ml) gewaschen, bis mit Stärkeiodidpapier keine Reaktion beobachtet wurde, dann mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde durch einen Baumwollpfropfen getrocknet und mit Benzylamin (0,308 ml, 2,82 mmol) behandelt und für 2 Minuten gerührt, dann in einen Zugabetrichter transferiert. Diese Lösung wurde über ungefähr 10 Minuten zu einem kräftig gerührten, gekühlten (0°C) Gemisch von NaHB(OAc)3 (1,82 g, 8,58 mmol) in DCE (50 ml) gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Gemisch ohne Kühlen für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässriger Na2CO3-Lösung (100 ml) abgeschreckt und für 1 Stunde gerührt, dann wurden die Schichten getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, durch einen Baumwollpfropfen getrocknet und konzentriert. Chromatographie an Silicagel lieferte ein Öl (50 mg, 80%). (TLC 2% Aceton/CH2Cl2, Rf 0,40).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.69 (d, J = 10.5 Hz, 1H).
  • D) 4-Fluor-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-Hydrochlorid
  • 10-Benzyl-4-fluor-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien (390 mg, 1,461 mmol), Ammoniumformiat (3,04 g, 48,2 mmol) und 10% Pd(OH)2/C (30 mg) wurden in MeOH (50 ml) kombiniert und unter N2 für 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Ammoniumformiat (1,0 g) wurde zugesetzt und für 0,5 Stunden wurde weiter unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celite-Kissen filtriert, welches mit MeOH gespült wurde. Das Filtrat wurde konzentriert. Die Rückstände wurden mit gesättigter wässriger Na2CO3-Lösung (30 ml) behandelt, und das Produkt wurde mit Methylenchlorid (CH2Cl2) (3 × 25 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, durch einen Baumwollpfropfen getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 2N HCl MeOH (5 ml) behandelt und konzentriert, danach in einem Minimum an MeOH aufgenommen und mit Et2O gesättigt. Nach 18 h Rühren wurden die weißen Kristalle durch Filtration gesammelt (86 mg, 28%). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,27). (Daten für die freie Base)
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.61 (dd, J = 12.0 Hz, 2H), 2.37 (m, 1H), 1.87 (d, J = 11.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 178.2 [(M + 1)+].
    (HCl-Salz), Fp. 260–262°C.
  • BEISPIEL 3 [nur als Referenz]
  • 4-METHYL-10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID
  • Die Titelverbindung wurde durch Verfahren, die in Beispiel 1 und 2 beschrieben sind, ausgehend von 2-Fluor-5-methylbrombenzol, hergestellt (Daten für die freie Base):
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.98-2.90 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.87 (d, J = 11.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 174.2 [(M + 1)+].
    (HCl-Salz), Fp. 254–255°C. Analyse errechnet für C12H12F3N.HCl.1/3H2O: C, 53,44; H, 5,11; N, 5,19. Gefunden C, 53,73; H, 4,82; N, 5,15.
  • BEISPIEL 4 [nur als Referenz]
  • 4-TRIFLUORMETHYL-10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID
    • (Siehe Grunewald, G. L.; Paradkar, V. M.; Pazhenchevsky, B.; Pleiss, M. A.; Sall, D. J.; Seibel, W. L.; Reitz, T. J., J. Org. Chem. 1983, 48, 2321–2327. Grunewald, G. L.; Markovich, K. M.; Sall, D. J., J. Med. Chem. 1987, 30, 2191–2208).
  • Die Titelverbindung wurde durch die Verfahren, die in Beispiel 1 und 2 beschrieben sind, ausgehend von 2-Fluor-5-trifluormethylbrombenzol, hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.46 (m, 4H), 3.21 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.16 (d, J = 11.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 228.2 [(M + 1)+].
    (HCl-Salz) Fp. 244–246°C. Analyse, errechnet für C12H12F3N.HCl.1/3H2O: C, 53,44; H, 5,11; N, 5,19. Gefunden C, 53,77; H, 4,82; N, 5,18.
  • BEISPIEL 5 [nur als Referenz]
  • 3-TRIFLUORMETHYL-10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID
    • (Grunewald, G. L.; Markovich, K. M.; Sall, D. J., J. Med. Chem. 1987, 30, 2191–2208).
  • Die Titelverbindung wurde durch die in Beispiel 1 und 2 beschriebenen Verfahren, ausgehend von 2-Fluor-6-trifluormethylbrombenzol, hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (s, 2H), 7.52 (m, 1H), 3.65 (br s, 1H), 3.49-3.43 (m, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.18 (d, J = 11.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 228.2 [(M + 1)+].
    (HCl-Salz), Fp. 275–277°C.
  • BEISPIEL 6 [nur als Referenz]
  • 3-FLUOR-10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDRO-CHLORID
  • A) 2,6-Difluoriodbenzol
    • (Roe, A. M.; Burton, R. A.; Willey, G. L.; Raines, M. W.; Rasmussen, A. C., J. Med. Chem. 1968, 11, 814–819. Tamborski, C.; Soloski, E., J. Org. Chem. 1966, 31, 746–749. Grunewald, G. L.; Arrington, H. S.; Bartlett, W. J.; Reitz, T. J.; Sall, D. J., J. Med. Chem. 1986, 29, 1972–1982).
  • 1,3-Difluorbenzol (57,05 g, 0,5 M) in THF (75 ml) wurde zu einer bei –78°C gerührten Lösung von n-Butyllithium (n-BuLi) (200 ml, 2,5 M/Hexane, 0,5 M) und THF (500 ml) unter N2 gegeben. Durch Kontrolle der Zugaberate wurde die innere Temperatur bei unter –70°C gehalten. Die Gesamtzugabezeit war ~1/2 Stunde. Die resultierende Aufschlämmung wurde eine weitere 1/2 Stunde gerührt, dann wurde die Dispersion mit einer Lösung von Iod (126,9 g, 0,5 M) in THF (300 ml) bei einer Rate behandelt, die die innere Temperatur unter –70°C hielt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde mit H2O (100 ml) und 10%iger wässriger Na2S2O3-Lösung (100 ml) behandelt und gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Hexanen (2 × 250 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit 10%iger wässriger Na2S2O3-Lösung (100 ml), H2O (100 ml), gesättigter wässriger NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert, wodurch ein gelbes Öl (106,5 g) erhalten wurde. Eine Destillation bei ~1–5 mm bei ungefähr 80°C ergab ein hellgelbes Öl (89,5 g, 75%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (m, 1H), 6.87 (m, 2H). GCMS m/e 240 (M+).
  • B) 5-Fluor-1,4-dihydro-1,4-methanonaphthalin
  • Eine Lösung von 2,6-Difluoriodbenzol (5,0 g, 20,8 mmol) und Cyclopentadien (2,07 g, 31,3 mmol) wurde bei 0°C in Petrolether (70 ml, 40–60°C) unter N2 gerührt und mit n-BuLi (8,74 ml, 2,5M in Hexanen, 21,8 mmol) tropfenweise über 10 Minuten behandelt. Die Reaktion wurde nach 15 Minuten durch Zugabe von wässriger 1N HCl-Lösung abgeschreckt, und das Produkt wurde mit Hexanen (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit H2O (50 ml), gesättigter wässriger NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Chromatographie an Silicagel lieferte das Produkt als Öl (1,5 g, 45%). (TLC, Hexane, Rf 0,55).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (ddd, J = 7.0, 1.0, 0.8 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 8.5, 8.3, 7.0 Hz, 1H), 6.86 (br s, 2H), 6.72 (ddd, J = 8.5, 8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.98 (br s, 1H), 2.36 (ddd, J = 7.2, 1.7, 1.7 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J = 7.2, 1.7, 1.5 Hz, 1H). GCMS m/e 160 (M+).
  • C) 3-Fluor-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde durch die in Beispiel 2B, C, D beschriebenen Verfahren, ausgehend von 5-Fluor-1,4-dihydro-1,4-methannaphthalin hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (ddd, J = 8.3, 7.3, 5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.62 (br s, 1H), 3.42-3.30 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.12 (d, J = 11.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 178.4 [(M + 1)+].
    Fp. 269–271°C.
  • BEISPIEL 7 [nur als Referenz]
  • 4-NITRO-10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID
  • A) 1-(10-Azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
  • 10-Azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-Hydrochloridsalz (12,4 g, 63,9 mmol) wurde in CH2Cl2 (200 ml) gerührt. Es wurde gekühlt (Eisbad) und mit Pyridin (12,65 g, 160 mmol) behandelt, anschließend mit Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA) (16,8 g, 11,3 ml, 80 mmol) aus einem Zugabetrichter über 10 Minuten behandelt. Nach ~3 Stunden wurde die Lösung in wässrige 0,5N HCl (200 ml) gegossen, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert, und die kombinierte organische Schicht wurde mit wässriger 0,5N HCl (50 ml), H2O (2 × 50 ml) und gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (50 ml) gewaschen. Diese Lösung wurde durch einen Baumwollstopfen getrocknet, dann mit ungefähr 3% EtOAc verdünnt und durch ein 2 Inch-Silica-Pad filtriert, mit ungefähr 3% EtOAc/CH2Cl2 eluiert. Eine Konzentrierung ergab ein klares Öl, das unter Erhalt von weißen Nadeln kristallisierte (15,35 g, 60,2 mmol, 94%). (TLC 30% EtOAc/Hexane, Rf 0,53).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (m, 4H), 4.29 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.84 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 12.6, 1.5 Hz, 1H), 3.21 (br s, 1H), 3.10 (br s, 1H), 3.10 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H). GCMS m/e 255 (M+).
    Fp. 67–68°C.
  • B) 1-(4-Nitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
    • (Basierend auf dem Verfahren, das von Coon, C. L.; Blucher, W. G.; Hill, M. E., J. Org. Chem. 1973, 25, 4243, beschrieben wurde).
  • Zu einer Lösung von Trifluormethansulfonsäure (2,4 ml, 13,7 mmol) in CH2Cl2 (10 ml), die bei 0°C gerührt wurde, wurde langsam Salpetersäure (0,58 ml, 27,4 mmol) gegeben, wobei ein weißes Präzipitat gebildet wurde. Nach 10 Minuten wurde das resultierende Gemisch auf –78°C gekühlt und dann mit 1-(10-Azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (3,5 g, 13,7 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) tropfenweise aus einem Zugabetrichter über 5 Minuten behandelt. Die Reaktion wurde für 30 Minuten bei –78°C gerührt, dann für 1 Stunde auf 0°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein kräftig gerührtes Eis (100 g) gegossen. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde kombiniert und mit H2O (3 × 30 ml) gewaschen. Die kombinierte organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (20 ml) und H2O (20 ml) gewaschen, dann durch einen Baumwollpfropfen getrocknet und konzentriert, wodurch ein orangefarbenes Öl erhalten wurde, das sich beim Stehen verfestigte (4,2 g). Chromatographie ergab ein reines Produkt als kristallinen Feststoff (3,2 g, 78%). (TLC 30% EtOAc/Hexane, Rf 0,23).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.37 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.59 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.18 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.07 (d, J = 10.8 Hz, 1H). GCMS m/e 300 (M+).
  • C) 4-Nitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-Hydrochlorid
  • 1-(4-Nitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (182 mg, 0,61 mmol) wurde mit Na2CO3 (160 mg, 1,21 mmol) in MeOH (3 ml) und H2O (1 ml) bei 70°C für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert, Wasser wurde zugegeben, und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wässriger 1N HCl (3 × 20 ml) extrahiert, und die saure Schicht wurde mit CH2Cl2 (2 × 20 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Na2CO3 auf pH ~10 basisch gemacht, und das Produkt wurde mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde durch einen Baumwollpfropfen getrocknet und zu einem Öl konzentriert. Dieses wurde in MeOH gelöst und mit 1N HCl-MeOH behandelt, zu Feststoffen konzentriert, die aus MeOH/Et2O umkristallisiert wurden, wodurch ein Produkt als weißer Feststoff (73 mg, 50%) erhalten wurde. (TLC 5% MeOH/CH2Cl2(NH3), Rf 0,38).
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.43 (br s, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 13.0, 13.0 Hz, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.08 (d, J = 11.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 205.1 [(M + 1)+]
    Fp. 265–270°C
  • BEISPIEL 8 [nur als Referenz]
  • 4-AMINO-10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID
  • 4-Nitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien (500 mg, 2,08 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (40 ml) gerührt und mit gesättigter wässriger Na2CO3-Lösung (15 ml) behandelt. Es wurde Di-t-butyldicarbonat (1,8 g, 8,31 mmol) zugegeben. Nach 18-stündigem Rühren wurde die Reaktion mit H2O (50 ml) behandelt, mit CH2Cl2 (4 × 30 ml) extrahiert, durch einen Baumwollpfropfen getrocknet und konzentriert, um ein Öl bereitzustellen (500 mg, 91%).
  • Dieses Öl (500 mg, 1,64 mmol) wurde in MeOH (30 ml) gelöst, mit 10% Pd/C (ungefähr 50 mg) behandelt und für 1 Stunde unter H2-Atmosphäre (45 psi) hydriert. Das Gemisch wurde durch ein Celite-Kissen filtriert und zu einem klaren Öl (397 mg, 88%) konzentriert.
  • Dieses Öl (50 mg, 0,18 mmol) wurde in 3N HCl-EtOAc (3 ml) für 2 Stunden gerührt, dann zu einem weißen Feststoff konzentriert (25 mg, 56%).
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38-7.10 (3H), 3.60 (br s, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.98 (d, J = 11.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 175.1 [(M + 1)+]
    Fp. 189–192°C.
  • BEISPIEL 9 [nur als Referenz]
  • N1-[10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),35-TRIEN-4-yl]ACETAMID-HYDROCHLORID
  • A) 1-(4-Amino-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
  • Eine Hydrierung von 1-(4-Nitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (2,0 g, 6,66 mmol) unter H2-Athmosphäre (40 psi) und 10% Pd/C (200 mg) in MeOH über 1,5 Stunden, Filtration durch Celite und Konzentrierung ergibt ein gelbes Öl (1,7 g). (TLC 50% EtOAc/Hexane, Rf 0,27).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99 (m, 1H), 6.64 (br s, 1H), 6.57 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 1.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H). GCMS m/e 270 (M+).
  • B) N-(10-Trifluoracetyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl)acetamid
  • 1-(4-Amino-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (850 mg, 3,14 mmol) wurde in CH2Cl2 (5 ml) gerührt und mit Triethylamin (0,53 ml, 3,76 mmol) und Acetylchlorid (0,23 ml, 3,2 mmol) behandelt, dann 18 Stunden gerührt. Eine Standardaufarbeitung mit NaHCO3 ergab ein Öl, das chromatographiert wurde, wodurch ein klares Öl (850 mg, 87%) erhalten wurde. (50% EtOAc/Hexane, Rf 0,28).
  • C) N1-[10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl]acetamid-Hydrochlorid
  • N-(10-Trifluoracetyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl)acetamid (100 mg, 0,32 mmol) wurde mit Na2CO3 (70 mg, 0,64 mmol) in MeOH (10 ml) und H2O (2 ml) bei 70°C für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert, Wasser wurde zugesetzt, und das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wässriger 1N HCl (3 × 20 ml) extrahiert, und die saure Schicht wurde mit EtOAc (2 × 20 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Na2CO3 (s) auf pH ~10 basisch gemacht, und das Produkt wurde mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat (Na2SO4)) und zu einem Öl konzentriert. Dieses Material wurde in MeOH gelöst und mit 3N HCl EtOAc (3 ml) behandelt, konzentriert und aus MeOH/Et2O umkristallisiert, um einen Feststoff (40 mg, 50%) zu erhalten.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 9.02 (br m, NH), 7.65 (s, 1H), 7.55 (br s, NH), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz. 1H), 3.33 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.96 (d, J = 10.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 217.2 [(M + 1)+).
    Fp. 225–230°C.
  • BEISPIEL 10
  • 6-METHYL-5-THIA-7,13-DIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,6,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • A) N-(10-Trifluorthioacetyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl)thioacetamid
  • N-(10-Trifluoracetyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl)acetamid (850 mg, 2,72 mmol) und 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid (Lawesson's Reagens) (1,1 g, 2,72 mmol) wurden in Toluol (10 ml) kombiniert und für 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktion mit EtOAc/gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung aufgearbeitet. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert, konzentriert und an Silicagel chromatographiert, um das Produkt herzustellen (410 mg, 44%). (50% EtOAc/Hexane, Rf 0,38).
  • B) 6-Methyl-5-thia-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen-Hydrochlorid
  • Das obige Öl, 2,2,2-Trifluor-N-(10-trifluorthioacetyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl)thioacetamid (360 mg, 1,05 mmol) wurde in MeOH (10 ml) und 1N NaOH (5 ml) gelöst und zu Kaliumferricyanid (K3Fe(CN)6) (1,72 g, 5,23 mmol) in H2O (10 ml) gegeben. Dieses Gemisch wurde für 1,5 Stunden auf 60°C erwärmt, gekühlt, konzentriert und mit EtOAc/H2O aufgearbeitet. Dieses Material wurde in Dioxan (20 ml) gerührt und mit H2O (50 ml) und Na2CO3 zur Erreichung von pH 10 behandelt. Es wurde Di-t-butyldicarbonat (436 mg, 2,0 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, mit H2O behandelt und mit CH2Cl2 extrahiert. Das Produkt wurde chromatographiert (Silica 30% EtOAc/Hexane, Rf 0,41), wodurch ein Öl (100 mg) erhalten wurde.
  • Das obige Produkt wurde mit 3N HCl/EtOAc (3 ml) behandelt und für ungefähr 15 Minuten unter Rückfluss erwärmt, dann zu einem Feststoff konzentriert, welcher mit CH2Cl2 (2×) azeotrop bearbeitet wurde. Diese Feststoffe wurden in einer Mindestmenge an MeOH gelöst, dann mit Et2O gesättigt und gerührt. Das resultierende weiße kristalline Pulver wurde durch Filtration gesammelt (40 mg, 14%).
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, NH), 7.65 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (br m, NH), 3.36 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.06 (d, J = 10.8 Hz, 1H). APCI MS m/e 231.1 [(M + 1)+].
    Fp. 183–184°C.
  • BEISPIEL 11 [nur als Referenz]
  • 4,5-DINITRO-10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN
  • A) 1-(4,5-Dinitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
    • (basierend auf dem Verfahren, das in Coon, C. L.; Blucher, W. G.; Hill, M. E., J. Org. Chem. 1973, 25, 4243, beschrieben ist. Für ein zusätzliches verwandtes Beispiel einer Dinitrierung siehe: Tanida, H.; Ishitobi, H.; Irie, T.; Tsushima, T., J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 4512).
  • Zu einer Lösung von Trifluormethansulfonsäure (79,8 ml, 902,1 mmol) in CH2Cl2 (550 ml), die bei 0°C gerührt wurde, wurde langsam Salpetersäure (19,1 ml, 450,9 mmol) gegeben, was ein weißes Präzipitat erzeugte. Nach 10 Minuten wurde 1-(10-Azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (50 g, 196 mmol) in CH2Cl2 (300 ml) tropfenweise aus einem Tropftrichter über 30 Minuten zugegeben. Die Reaktion wurde bei 0°C für 2,5 Stunden gerührt und dann bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein kräftig gerührtes Gemisch aus H2O (500 ml) und Eis (400 g) gegossen. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 300 ml) zurückextrahiert. Die organische Schicht wurde kombiniert und mit H2O (3 × 300 ml) gewaschen. Die kombinierten wässrigen Schichten wurden mit CH2Cl2 (2 × 100 ml) reextrahiert. Die organische Schicht wurde kombiniert und mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (200 ml) und H2O (200 ml) gewaschen, dann durch einen Baumwollpfropfen getrocknet und zu Feststoffen konzentriert. Ein Verreiben mit EtOAc/Hexanen produzierte cremefarbene Feststoffe, die filtriert und getrocknet wurden (52 g, 151 mmol, 77%). Die Mutterlauge wurde chromatographiert, wodurch weitere 4,0 g, und damit insgesamt 56,0 g, erhalten wurden (82,8%). (TLC 50% EtOAc/Hexane, Rf 0,29).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.39 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.98 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.49 (br s, 1H), 3.44 (br s, 1H), 3.24 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.14 (d, J = 11.5 Hz, 1H). GCMS m/e 345 (M+).
  • B) 4,5-Dinitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien
  • 1-(4,5-Dinitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (3,7 g, 10,7 mmol) und Na2CO3 (2,3 g, 21,4 mmol) wurden in MeOH (50 ml) und H2O (20 ml) kombiniert, dann für 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, konzentriert, mit H2O behandelt und mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert, dann durch einen Baumwollpfropfen getrocknet. Nach Konzentrierung wurde der Rückstand chromatographiert, um braune Feststoffe bereitzustellen (1,9 g, 71%). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,36).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 2H), 3.17 (br s, 2H), 3.11 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.07 (d, J = 11.0 Hz, 1H). GCMS m/e 249 (M+).
  • BEISPIEL 12
  • 6-METHYL-7-PROPYL-5,7,13-TRIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,5,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • A) 4,5-Dinitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester
  • 4,5-Dinitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien (1,9 g, 7,6 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (75 ml) gerührt und mit gesättigter wässriger Na2CO3-Lösung (10 ml) behandelt. Es wurde Di-t-butyldicarbonat (3,31 g, 15,2 mmol) zugesetzt. Nach 6-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit H2O (50 ml) behandelt und mit EtOAc (4 × 25 ml) extrahiert, getrocknet (Na2SO4), filtriert, konzentriert und chromatographiert, wodurch das Produkt erhalten wurde (1,9 g, 71%). (TLC 30% EtOAc/Hexane (NH3), Rf 0,58).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (br s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.39 (br s, 1H), 3.27 (br s, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H).
  • B) 4,5-Diamino-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester
  • 4,5-Dinitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester (1,9 g, 5,44 mmol) wurde in MeOH unter H2-Atmosphäre (45 psi) über 10% Pd/C (100 mg) für 1,5 Stunden hydriert, dann durch ein Celite-Kissen filtriert und zu weißen Feststoffen (1,57 g, 100%) konzentriert. (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,14).
  • C) 6-Methyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester
    • (Für Bedingungen siehe: Segelstein, B. E.; Chenard, B. L.; Macor, J. E.; Post, R. J., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1897).
  • 4,5-Diamino-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester (700 mg, 2,42 mmol) wurde in EtOH (10 ml) und Essigsäure (HOAc) (1 ml) gelöst und mit 1-Ethoxyethylenmalononitril (329 mg, 2,42 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde auf 60°C erwärmt und 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, konzentriert, mit H2O und gesättigter wässriger Na2CO3-Lösung behandelt und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert, dann getrocknet (Na2SO4). Nach Filtration und Konzentrierung wurde der Rückstand chromatographiert, wodurch braune Feststoffe (247 mg, 36%) erhalten wurden. (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,28).
  • D) 6-Methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester
    • (Für Bedingungen siehe: Pilarski, B., Liebigs Ann. Chem. 1983, 1078).
  • 6-Methyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester (80 mg, 0,267 mmol) wurde in 50%iger wässriger NaOH-Lösung (3 ml) und DMSO (1 ml) gerührt, dann mit 1-Iodpropan (0,03 ml, 0,321 mmol) behandelt. Dieses Gemisch wurde für 2 Stunden auf 40°C erwärmt, dann abgekühlt, mit H2O behandelt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3×) gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und zu einem Öl konzentriert (90 mg, 0,253 mmol). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,15).
  • E) 6-Methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-Hydrochlorid
  • 6-Methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester (90 mg, 0,253 mmol) wurde in 3N HCl EtOAc (5 ml) gelöst und für 1/2 Stunde auf 100°C erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt, konzentriert, in EtOAc aufgeschlämmt und dann filtriert, um einen weißen Feststoff (25 mg, 34%) bereitzustellen.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, NH), 7.91 (s, 1H), 7.83 (br m, NH), 7.74 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.48 (m. 2H), 3.32 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.15 (d, J = 11.0 Hz, 1H) 1.85 (m, 2H), 0.97 (m, 3H).
    Fp. 147–150°C.
  • BEISPIEL 13
  • 5,7,13-TRIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,5,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • A) 5,7,13-Triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester
    • (Für Bedingungen siehe: Segelstein, B. E.; Chenard, B. L.; Macor, J. E.; Post, R. J., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1897).
  • 4,5-Diamino-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester (1,0 g, 3,45 mmol) wurde in EtOH (10 ml) und HOAc (1 ml) gelöst und mit Ethoxymethylenmalononitril (421 mg, 3,45 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde auf 60°C erwärmt und 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, konzentriert, mit H2O und gesättigter wässriger Na2CO3-Lösung behandelt und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert, dann getrocknet (Na2SO4). Nach Filtration und Konzentrierung wurde der Rückstand chromatographiert, wodurch braune Feststoffe (580 mg, 56%) erhalten wurden. (TLC 5% MeOH/ CH2Cl2 (NH3), Rf 0,28).
  • B) 5,7,13-Triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-Hydrochlorid
  • 5,7,13-Triazatetracyclo [9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester wurde durch Verfahren, die in Beispiel 12E beschrieben sind, in die Titelverbindung umgewandelt.
    1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.95 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 3.45 (br s, 2H), 3.31 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.99 (d, J = 11.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 200.1 [(M + 1)+].
    Fp. > 250°C.
  • BEISPIEL 14
  • 7-METHYL-5,7,13-TRIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,5,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 12D beschrieben sind, wurde 5,7,13-Triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester durch Reaktion mit Iodmethan, gefolgt von einer Entschützung, wie in Beispiel 12E beschrieben, in die Titelverbindung umgewandelt.
    1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.97 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.33 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.03 (d, J = 11.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 214.2 [(M + 1)+].
  • BEISPIEL 15
  • 6-METHYL-5,7,13-TRIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,5,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • 6-Methyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester wurde durch Verfahren, die in Beispiel 12E beschrieben sind, in die Titelverbindung umgewandelt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (br m, NH), 7.77 (br m, NH), 7.70 (s, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.05 (br d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.10 (d, J = 10.8 Hz, 1H). GCMS m/e 213.5 (M+).
  • BEISPIEL 16
  • 6,7-DIMETHYL-5,7,13-TRIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,5,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 12D beschrieben sind, wurde 6-Methyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3‚5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester durch Reaktion mit Iodmethan, gefolgt von einer Entschützung, wie es in Beispiel 12E beschrieben ist, in die Titelverbindung umgewandelt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, NH), 7.84 (s, 1H), 7.82 (br m, NH), 7.72 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.12 (d, J = 11.0 Hz, 1H). APCI MS m/e 228.2 [(M + 1)+].
    Fp. 225–230°C.
  • BEISPIEL 17
  • 7-PROPYL-5,7,13-TRIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,5,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • Unter Verwendung der in Beispiel 12D beschriebenen Verfahren wurde 5,7,13-Triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester durch Reaktion mit Iodpropan, gefolgt von einer Entschützung, wie in Beispiel 12E beschrieben, in die Titelverbindung umgewandelt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 9.45 (br s, NH), 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (br m, NH), 4.43 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.15 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.92 (m, 2H), 0.93 (m, 3H). APCI MS m/e 242.2 [(M + 1)+].
    Fp. 170–171°C (Subl.).
  • BEISPIEL 18
  • 7-BUTYL-5,7,13-TRIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,5,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • A) 4-Butylamino-5-nitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester
    • (Für Bedingungen siehe: Senskey, M. D.; Bradshaw, J. D.; Tessier, C. A.; Youngs, W. J., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6217).
  • 4,5-Dinitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester (500 mg, 1,43 mmol) und 1-Butylamin (1,42 ml, 14,3 mmol) wurden in THF (5 ml) kombiniert und 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit EtOAc (50 ml) verdünnt und mit H2O (3 × 30 ml) gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und zu einem Öl konzentriert. Dieses Öl wurde durch eine Silicagelfiltersäule geführt, um Basislinienverunreinigungen zu entfernen, wobei mit 30% EtOAc/Hexane eluiert wurde (510 mg, 1,41 mmol, 99%).
  • B) 4-Butylamino-5-amino-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester
  • 4-Butylamino-5-nitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester (460 mg, 1,27 mmol) wurde mit Ammoniumformiat (850 mg, 12,7 mmol) und 10% Pd(OH)2/C (50 mg) in MeOH (20 ml) behandelt und für 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, dann durch ein Celite-Kissen filtriert und konzentriert. Die Feststoffe wurden mit gesättigter wässriger Na2CO3-Lösung behandelt, mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) extrahiert und durch Filtration durch eine Baumwollpfropfen getrocknet, wodurch ein Öl (440 mg, 100%) erhalten wurde.
  • C) 7-Butyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester
  • 4-Butylamino-5-amino-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester (440 mg, 1,27 mmol) wurde in EtOH (20 ml) und HOAc (2 ml) gelöst und mit Ethoxymethylenmalononitril (186 mg, 1,52 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde auf 60°C erwärmt und 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, konzentriert, mit H2O und gesättigter wässriger Na2CO3-Lösung behandelt, dann mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert und getrocknet (Na2SO4). Nach Filtration und Konzentrierung wurde der Rückstand unter Erhalt eines gelben Öls chromatographiert (400 mg, 89%). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,70).
  • D) 7-Butyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-Hydrochlorid
  • 7-Butyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester wurde durch die Verfahren, die in Beispiel 12E beschrieben sind, in die Titelverbindung umgewandelt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (brs, NH), 9.68 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (br m, NH), 7.87 (s, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.15 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.88 (m. 2H), 1.32 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H). APCI MS m/e 256.2 [(M + 1)+].
    Fp. 204–208°C.
  • BEISPIEL 19
  • 7-ISOBUTYL-5,7,13-TRIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,5,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • 4,5-Dinitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester und Isobutylamin wurden unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 18A–D beschrieben sind, in die Titelverbindung umgewandelt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 2H), 3.04-2.97 (m, 4H), 2.70 (dd, J = 12.8, 2.3 Hz, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.98 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 0.93 (m, 6H). APCI MS m/e 256.2 [(M + 1)+].
    Fp. 147–150°C (Subl.).
  • BEISPIEL 20
  • 6-METHYL-7-ISOBUTYL-5,7,13-TRIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,5,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • A) 6-Methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester
  • 4-Amino-5-isobutylamino-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester (250 mg, 0,74 mmol) aus Beispiel 19B wurde in EtOH (10 ml) und HOAc (2 ml) gelöst und mit 1-Ethoxyethylenmalononitril (118 mg, 0,87 mmol) behandelt. Die Reaktion lief wie in Beispiel 18C ab (18 h) und wurde in ähnlicher Weise unter Bereitstellung des Produktes aufgearbeitet (TLC 3% MeOH/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,57).
  • B) 6-Methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-Hydrochlorid
  • 6-Methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester wurde durch die Verfahren, die in Beispiel 12E beschrieben sind, in die Titelverbindung umgewandelt. APCI MS m/e 270,3 [(M + 1)+]. Fp. 129–130°C (Subl.).
  • BEISPIEL 21
  • 7-PHENYL-5,7,13-TRIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,5,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 18A beschrieben sind, wurden 4,5-Dinitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester und Anilin in 4-Phenylamino-5-nitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester bei 75°C für 4 Stunden im Kopplungsschritt umgewandelt. Dieser wurde dann unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 18B, C, D beschrieben sind, in die Titelverbindung umgewandelt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (1H), 7.78-7.57 (m, 7H), 3.47-3.00 (m, 6H), 2.23 (m, 1H), 2.09 (d, J = 11.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 276.2 [(M + 1)+].
    Fp. 210–213°C.
  • BEISPIEL 22
  • 6-METHYL-7-PHENYL-5,7,13-TRIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,5,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 21 und Beispiel 20 beschrieben sind, wurden 4,5-Dinitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester und Anilin in die Titelverbindung umgewandelt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.73-7.56 (m, 5H), 7.32 (s, 1H), 3.46-2.99 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.08 (d, J = 11.0 Hz, 1H). APCI MS m/e 290.2 [(M + 1)+].
    Fp. > 250°C.
  • BEISPIEL 23
  • 7-NEOPENTYL-5,7,13-TRIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,5,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 18A–D beschrieben sind, wurden 4,5-Dinitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester und Neopentylamin in die Titelverbindung umgewandelt. t-Boc-Vorläufer GCMS m/e 369 (M+). (HCl-Salz). Fp. > 250°C.
  • BEISPIEL 24
  • 6-METHYL-7-NEOPENTYL-5,7,13-TRIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,5,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 21 und Beispiel 20 beschrieben sind, wurden 4,5-Dinitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester und Neopentylamin in die Titelverbindung umgewandelt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.02 (br s, NH), 4.41 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.47-3.26 (m, 6H), 2.20 (m, 1H), 2.00 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H).
    t-Boc-Vorläufer APCI m/e 384,2 [(M + 1)+]. Fp. > 250°C.
  • BEISPIEL 25
  • 6-DIMETHYL-5,8,14-TRIAZATETRACYCLO[10.3.1.02,11.04,9]HEXADECA-2(11),3,5,7,9-PENTAN-HYDROCHLORID
    • (Basiert auf den folgenden Verfahren: Jones, R. G.; McLaughlin, K.C., Org. Syn. 1963, 4, 824. b) Ehrlich, J., Robert, M. T., J. Org. Chem. 1947, 522).
  • 4,5-Diamino-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester (100 mg, 0,35 mmol) wurde in H2O (5 ml) auf 80°C erwärmt. Dazu wurde Butan-2,3-dion (0,034 ml, 0,38 mmol) über 2 Stunden unter N2 zugesetzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc (3 × 40 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit H2O (2 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, konzentriert und an Silicagel chromatographiert, um ein Öl bereitzustellen (120 mg, 100%). Das Öl wurde in 2N HCl MeOH (5 ml) gelöst und für 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, dann konzentriert. Umkristallisieren aus MeOH/Et2O ergab ein weißes Pulver (50 mg, 43%). (TLC EtOAc, Rf 0,14).
    1H NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 7.85 (s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.32 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.24 (m, 1H), 2.13 (d, J = 11.0 Hz, 1H).
    t-Boc-Vorläufer APCI MS m/e 340,3 [(M + 1)+].
  • BEISPIEL 26
  • 5,8,14-TRIAZATETRACYCLO[10.3.1.02,11.04,9]HEXADECA-2(11),3,5,7,9-PENTAEN-HYDROCHLORID
  • A) 1-(4,5-Diamino-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
  • 1-(4,5-Dinitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (3,0 g, 8,70 mmol) wurde unter H2 (45 psi) über Pd(OH)2 (300 mg 20 Gew.%/C, 10 Gew.-%) in MeOH (30 ml) hydriert. Nach 2,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch durch ein Celite-Kissen filtriert und mit MeOH (30 ml) gespült. Die Lösung wurde zu einem hellbraunen Öl konzentriert, welches kristallisierte (2,42 g, 96%). (TLC 10% MeOH/CH2Cl2, Rf 0,56). APCI MS m/e 286,2 [(M + 1)+]. Fp. 129–131°C.
  • B) 1-(5,8,14-Triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen)-2,2,2-trifluorethanon
  • 1-(4,5-Diamino-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (500 mg, 1,75 mmol) wurde in THF (2 ml) gerührt. Dieses Gemisch wurde mit H2O (2 ml) und Glyoxal-Natriumbisulfit-Additionsverbindungshydrat (931 mg, 3,50 mmol) behandelt, dann für 2,5 Stunden bei 55°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit EtOAc (3 × 40 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit H2O (2 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, konzentriert und an Silicagel chromatographiert, um ein cremefarbenes Pulver (329 mg, 60%) bereitzustellen. (TLC 25% EtOAc/Hexane, Rf 0,40). Fp. 164–166°C.
  • C) 5,8,14-Triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen)-Hydrochlorid
  • 1-(5,8,14-Triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen)-2,2,2-trifluorethanon (320 mg, 1,04 mmol) wurde mit MeOH (2,0 ml) aufgeschlämmt und mit Na2CO3 (221 mg, 2,08 mmol) in H2O (2,0 ml) behandelt. Das Gemisch wurde für 2 Stunden auf 70°C erwärmt, dann konzentriert, mit H2O (20 ml) behandelt und mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde durch einen Baumwollpfropfen getrocknet und unter Erhalt eines hellgelben Öls (183 mg, 83%) konzentriert, welches beim Stehen fest wurde (Fp. 138–140°C). Dieses Material wurde in MeOH (10 ml) gelöst, mit 3M HCl/EtOAc (3 ml) behandelt, konzentriert und mit MeOH (2 × 20 ml) azeotrop behandelt, wodurch Feststoffe erhalten wurden, die aus MeOH/Et2O umkristallisiert wurden, um das Produkt als weißen Feststoff (208 mg, 97%) zu erhalten.
    (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0.26). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 2H), 8.12 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.54 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.08 (d, J = 11.0 Hz, 1H). GCMS m/e 211 (M+).
    Fp. 225–230°C.
  • BEISPIEL 27
  • 14-METHYL-5,8,14-TRIAZATETRACYCLO[10.3.1.02,11.04,9]HEXADECA-2(11),3,5,7,9-PENTAEN-HYDROCHLORID
  • 5,8,14-Triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen (207 mg, 0,98 mmol) wurde mit 37%iger wässriger Formalinlösung (1 ml) und Ameisensäure (1 ml) behandelt, dann für 1 Stunde auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, basisch gemacht (NaOH, pH ~11) und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), konzentriert und unter Erhalt eines gelben Feststoffs an Silicagel chromatographiert. Dieser wurde in MeOH (2 ml) gerührt und mit 3N HCl EtOAc (2 ml) behandelt. Nach Konzentrierung wurden die Feststoffe aus MeOH/Et2O umkristallisiert, um das Produkt als weißen Feststoff zu erhalten (70 mg, 27%).
    (2% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0.47). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 2H), 7.80 (s, 2H), 3.37 (br s, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.18 (br s, 3H), 1.84 (d, J = 11.0 Hz, 1H). APCI MS m/e 226.2 [(M + 1)+].
    Fp. > 250°C.
  • BEISPIEL 28
  • 5-OXA-7,13-DIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,6,8-TETAEN-HYDROCHLORID
  • A) 2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-5-nitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)ethanon
  • 1-(4,5-Dinitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (900 mg, 2,61 mmol) und Kaliumacetat (KOAc) (2,6 g, 26,1 mmol) wurden in DMSO (10 ml) gelöst und unter Rühren für 16 Stunden auf 100°C erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit H2O (50 ml) verdünnt, dann mit 80% EtOAc/Hexane (6 × 25 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H2O (3 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert und durch Chromatographie gereinigt, wodurch ein Öl erhalten wurde (575 mg, 70%). (TLC 50% EtOAc/Hexane (NH3), Rf 0,56).
  • B) 2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)ethanon
  • 2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-5-nitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)ethanon (575 mg, 1,82 mmol) wurde in MeOH unter einer H2-Atmosphäre bei (45 psi) über 10% Pd/C (80 mg) für 1,5 Stunden hydriert, dann durch ein Celite-Kissen filtriert und zu weißen Feststoffen konzentriert (450 mg, 86%).
    (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0.6). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.67-6.59 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.94 (d, J = 10.5 Hz, 1H). GCMS m/e 286 (M+).
  • C) 2,2,2-Trifluor-1-(5-oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen)ethanon (Goldstein, S. W. Dambek, P. J., J. Het. Chem. 1990, 27, 335).
  • 2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)ethanon (150 mg, 0,524 mmol), Trimethylorthoformiat (0,19 ml, 1,73 mmol), Pyridinium-p-toluolsulfonsäure (PPTS, 18 mg, 0,07 mmol) und Xylole (10 ml) wurden unter Stickstoff kombiniert und bei 135°C für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit H2O behandelt und mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert, konzentriert und durch Chromatographie gereinigt, wodurch ein Öl erhalten wurde (110 mg, 71%). (TLC 20% EtOAc/Hexane, Rf 0,40).
  • D) 5-Oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen-Hydrochlorid
  • 2,2,2-Trifluor-1-(5-oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen)ethanon (110 mg, 0,37 mmol) wurde in MeOH (5 ml) gerührt und mit Na2CO3 (78 mg, 0,74 mmol) in H2O (2 ml) behandelt. Das gerührte Gemisch wurde für 2 Stunden auf 80°C erwärmt, zum Feststoff konzentriert, mit H2O verdünnt und mit EtOAc (3 × 40 ml) extrahiert. Das Produkt wurde in wässriger 1N HCl-Lösung (2 × 40 ml) extrahiert, die mit EtOAc gewaschen wurde, dann mit wässriger Na2CO3-Lösung auf pH ~10 neutralisiert wurde. Das Produkt wurde mit EtOAc (3 × 40 ml) extrahiert, getrocknet (Na2SO4), konzentriert und an Silicagel unter Erhalt eines Öls chromatographiert. (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,19).
  • Das Öl wurde in MeOH gelöst und mit 3N HCl EtOAc (4 ml) behandelt, dann konzentriert, in einem Minimum an CH2Cl2 gerührt und mit Hexanen gesättigt. Nach 18 Stunden wurde das Produkt durch Filtration gesammelt (55 mg, 63%).
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.15 (d, J = 11.0 Hz, 1H). APCI MS m/e 201.03 ((M + 1)+].
  • BEISPIEL 29
  • 6-METHYL-5-OXA-7,13-DIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,6,8-TETAEN-HYDROCHLORID
  • A) 2,2,2-Trifluor-1-(6-methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen)ethanon
  • 2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)ethanon (150 ml, 0,524 mmol), Triethylorthoacetat (0,34 ml, 1,83 mmol), Pyridinium-p-toluolsulfonsäure (PPTS, 20 mg, 0,08 mmol) und Xylone (10 ml) wurden unter Stickstoff kombiniert und bei 135°C für 18 Stunden gerührt. Aufarbeitung, Isolierung und Reinigung wie in 28C lieferte die Titelverbindung (90 mg, 55%).
  • B) 6-Methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen-Hydrochlorid
  • 2,2,2-Trifluor-1-(6-methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen)ethanon (90 mg, 0,30 mmol) wurde in MeOH (5 ml) gerührt und mit Na2CO3 (61 mg, 0,58 mmol) in H2O (2 ml) behandelt. Das gerührte Gemisch wurde für 2 Stunden auf 80°C erwärmt, zu Feststoffen konzentriert, mit H2O verdünnt und mit EtOAc (3 × 40 ml) extrahiert. Die Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), konzentriert und an Silicagel chromatographiert, wodurch ein Öl produziert wurde. (TLC 10% MeOH/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,18).
    1H NMR (freie Base) (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.05-2.98 (m, 4H), 2.72 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.46 (m, 1H), 1.98 (d, J = 10.5 Hz, 1H).
  • Das Öl wurde in MeOH gelöst und mit 3N HCl EtOAc (4 ml) behandelt, dann konzentriert, in einem Minimum an CH2Cl2 gerührt und mit Hexanen gesättigt. Nach 18 Stunden wurde das Produkt durch Filtration gesammelt (10 mg, 13%). APCI MS m/e 215,2 [(M + 1)+]. Fp. > 250°C.
  • BEISPIEL 30 [nur als Referenz]
  • 2-FLUOR-N-(5-HYDROXY-10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-YL)BENZAMID-HYDROCHLORID
  • 2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)ethanon (150 mg, 0,524 mmol), 2-Fluorbenzoylchlorid (0,07 ml, 0,576 mmol), Pyridiniuim-p-toluolsulfonsäure (PPTS, 20 mg, 0,08 mmol), Pyridin (0,046 ml, 0,576 mmol) und Xylole (5 ml) wurden unter Stickstoff kombiniert und bei 135°C für 18 Stunden gerührt. Nach 24 Stunden wurde weiteres PPTS (50 mg) zugesetzt, und das Material wurde für weitere 24 Stunden bei 135°C gerührt. Eine Aufarbeitung wie oben lieferte rohes Produkt (145 mg, 0,375 mmol), das mit Na2CO3 (s) (80 mg, 0,75 mmol) in MeOH (5 ml) und H2O (2 ml) kombiniert wurde und unter Rückfluss erhitzt wurde. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser verdünnt, dann mit CH2Cl2 (4 × 40 ml) extrahiert, durch einen Baumwollpfropfen getrocknet, dann zur Entfernung der Basislinienverunreinigung chromatographiert (5% MeOH/CH2Cl2 (NH3)). Das rohe Material wurde mit überschüssigem 3N HCl EtOAc behandelt und konzentriert, dann in einem Minimum an MeOH gelöst, und die Lösung wurde mit Et2O gesättigt und gerührt. Nach 4-ständigem Rühren wurde das Produkt durch Filtration gesammelt (85 mg, 68%).
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.36-7.23 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 2.99 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.96 (d, J = 10.5 Hz, 1H). APCI MS Me 313.1 [(M + 1)+].
    Fp. 125–130°C (Subl.).
  • BEISPIEL 31 [nur als Referenz]
  • 4-CHLOR-10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID
  • A) 1-(4-Chlor-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
  • Kupfer(I)-chlorid (CuCl) wurde wie folgt hergestellt: CuSO4 (4,3 g) und NaCl (1,2 g) wurden in heißem H2O (14 ml) gelöst. Natriumbisulfit (NaHSO3) (1 g) und Natriumhydroxid (NaOH) (690 mg) wurden in H2O (7 ml) gelöst und über 5 Minuten zu der heißen sauren Lösung gegeben. Die präzipitierten Feststoffe wurden filtriert und mit Wasser gewaschen.
  • 1-(4-Amino-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (460 mg, 1,7 mmol) wurde in H2O (2 ml) und konzentrierter HCl-Lösung (1 ml) gelöst, dann auf 0°C gekühlt und mit einer Lösung von Natriumnitrit (NaNO2) (275 mg) in H2O (1 ml) tropfenweise behandelt. Zu der resultierenden Lösung wurde ein CuCl (202 mg, hergestellt wie oben beschrieben, 2,04 mmol) in konzentrierter HCl-Lösung (2 ml) über 10 Minuten gegeben (es wurde eine Gasentwicklung beobachtet). Die resultierende Lösung wurde für 15 Minuten auf 60°C erwärmt, dann wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc (4 × 30 ml) extrahiert. Nach Trocknung über Na2SO4 wurde die Lösung filtriert und zu einem Öl konzentriert, das durch ein Silica-Kissen filtriert wurde, um Basislinienmaterial zu entfernen, wobei mit 50% EtOAc/Hexane eluiert und ein Öl erhalten wurde (470 mg, 95%).
  • B) 4-Chlor-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-Hydrochlorid
  • 1-(4-Chlor-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (470 mg, 1,62 mmol) und Na2CO3 (344 mg, 3,24 mmol) in MeOH (30 ml) und H2O (10 ml) wurden zum Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und mit Wasser verdünnt, dann mit EtOAc (4 × 40 ml) extrahiert, getrocknet (Na2SO4), filtriert und zu einem gelben Öl konzentriert. Das rohe Material wurde mit überschüssigem 3N HCl EtOAc behandelt und konzentriert, dann in einem Minimum an CH2Cl2 gelöst; dann wurde die Lösung mit Hexanen gesättigt und gerührt. Nach 4-ständigem Rühren wurde das Produkt durch Filtration gesammelt (155 mg, 42%).
    1H NMR (freie Base) (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3.00-2.94 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.92 (d, J = 10,5 Hz, 1H). 1H NMR (HCl-Salz) (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30-7.20 (m, 3H), 3.30-3.15 (m, 6H), 2.37 (m, 1H), 1.89 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 194,1 [(M + 1)+].
  • BEISPIEL 32 [nur als Referenz]
  • 10-AZATRICYCLO[6.3.1.0~2,7~]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-YLCYANID-HYDROCHLORID
  • A) 1-(4-Iod-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
  • 1-(4-Amino-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (500 mg, 1,85 mmol) wurde in H2O (5 ml) und konzentrierter H2SO4-Lösung (0,5 ml) gelöst, dann auf 0°C gekühlt und mit einer Lösung von Natriumnitrit (NaNO2) (140 mg, 2,04 mmol) in H2O (2 ml) tropfenweise behandelt. Kaliumiodid (460 mg, 2,78 mmol) in 1N H2SO4-Lösung (0,5 ml) wurde über 10 Minuten zugegeben (Reaktion wird dunkelrot). Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit NaHSO3 und Wasser (pH 2,5) abgeschreckt, dann mit EtOAc (4 × 30 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen (Na2SO4) wurde die Lösung filtriert und zu einem gelben Öl konzentriert, welches an Silicagel unter Erhalt eines gelben Öls chromatographiert wurde (260 mg, 37%). (TLC 30% EtOAc/Hexane, Rf 0,70). (Ein Ansatz mit 5,4 g, der wie oben durchgeführt wurde, ergab 5 g, 67%).
  • B) 4-Iod-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester
  • 1-(4-Iod-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (5 g, 13,1 mmol) und 37%ige gesättigte wässrige NH4OH-Lösung (50 ml) wurden in MeOH (250 ml) für 2 Stunden gerührt, dann konzentriert und mit MeOH (2 × 50 ml) azeotrop behandelt. Das resultierende Produkt wurde in 1,4-Dioxan (75 ml) gerührt und mit gesättigter Na2CO3-Lösung (15 ml) behandelt. Es wurde Di-t-butyldicarbonat (5,71 g, 26,2 mmol) zugesetzt. Nach 18-ständigem Rühren wurde die Reaktion mit H2O (50 ml) behandelt und mit CH2Cl2 (4 × 30 ml) extrahiert, getrocknet (Na2SO4), filtriert, konzentriert und an Silicagel chromatographiert (TLC 20% EtOAc/Hexane), wodurch das Produkt als Öl erhalten wurde (4,9 g, 98%).
  • C) 4-Cyano-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester
    • (Unter Verwendung der Verfahren, die bei House, H. O.; Fischer, W. F., J. Org. Chem. 1969, 3626, beschrieben sind).
  • CuCN (108 mg, 1,21 mmol) und NaCN (59 mg, 1,21 mmol) wurden in trockenem DMF (6 ml) kombiniert und unter N2 auf 150°C erwärmt. Die Lösung erfolgte in 20 Minuten. Dazu wurde 4-Iod-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester (232 mg, 0,6 mmol) in DMF (3,5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde für 18 Stunden bei 150°C gerührt. Die Reaktion wurde abgekühlt und mit 50%iger wässriger NaCl-Lösung verdünnt und mit 50% EtOAc/Hexanen extrahiert (3 × 30 ml). Nach Trocknung (Na2SO4), Filtration und Konzentrierung wurde das Produkt durch Chromatographie (86 mg, 50%) isoliert. (TLC 20% EtOAc/Hexane, Rf 0,28).
  • D) 10-Azatricyclo[6.3.1.0~2,7~]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ylcyanid-Hydrochlorid
  • 4-Cyano-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester wurde mit 3N HCl EtOAc (6 ml) behandelt und für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann konzentriert, in einem Minimum an MeOH, das mit Et2O gesättigt war, gelöst und 18 Stunden gerührt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt (49 mg, 73%).
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (br s, NH), 7.86 (br s, NH), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.33-2.97 (m, 6H), 2.17 (m, 1H), 2.01 (d, J = 11.0 Hz, 1H). GCMS m/e 184 (M+).
    Fp. 268–273°C.
  • BEISPIEL 33 [nur als Referenz]
  • 3-(10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-YL)-5-METHYL-1,2,4-OXADIAZOL-HYDROCHLORID
  • 4-Cyano-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester (300 mg, 1,1 mmol) wurde in EtOH (10 ml) gerührt. Dazu wurden Hydroxylaminhydrochlorid (382 mg, 5,5 mmol) und NaOH (242 mg, 6,05 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluss erhitzt. Nach 45 Minuten wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, mit H2O verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, wodurch ein gelber Feststoff (110 mg, 0,35 mmol) erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde in Pyridin (1 ml) gelöst und mit Acetylchlorid (0,03 ml, 0,415 mmol) behandelt und für 18 Stunden auf 100°C erwärmt. Die Reaktion wurde gekühlt, mit H2O behandelt und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Chromatographie an Silicagel lieferte das Produkt (50 mg, 0,15 mmol). (25% EtOAc/Hexane, Rf 0,18). Dieses Produkt wurde mit 2N HCl MeOH (10 ml) behandelt, für 1 Stunde auf 70°C erhitzt, gekühlt, konzentriert und aus MeOH/ Et2O unter Erhalt des Produktes (15 mg) umkristallisiert. APCI MS m/e 242,2 [(M + 1)+].
  • BEISPIEL 34 [nur als Referenz]
  • 1-(10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-YL)-1-ETHANON-HYDROCHLORID
  • A) 1-(4-Acetyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
  • 1-(10-Azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (253 mg, 1,0 mmol) und AcCl (0,68 ml, 10 mmol) wurden in DCE (3 ml) gelöst und mit Aluminiumchlorid (AlCl3) (667 mg, 5,0 mmol) behandelt. Das resultierende gelbe Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt, dann über Eis und gesättigte NaHCO3-Lösung gegossen. Nach 20-minütigem Rühren wurde das Gemisch mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde durch einen Baumwollpfropfen getrocknet, dann zu einem orange-gelben Öl konzentriert (255 mg, 86%).
  • B) 4-Acetyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester
  • 1-(4-Acetyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (1,3 g, 4,37 mmol) und 37%ige wässrige Na4OH-Lösung (10 ml) wurden für 3 Stunden in MeOH (30 ml) gerührt, dann konzentriert und mit MeOH (2 × 50 ml) azeotrop behandelt. (Dieses Produkt könnte direkt in ein HCl-Salz umgewandelt werden: siehe das nächste Beispiel). Das resultierende Produkt wurde in 1,4-Dioxan (20 ml) gerührt und mit gesättigter wässriger Na2CO3-Lösung (5 ml) behandelt. Hierzu wurde Di-t-butyldicarbonat (1,91 g, 8,74 mmol) gegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Reaktion mit H2O (50 ml) behandelt, mit CH2Cl2 (4 × 30 ml) extrahiert, getrocknet (Na2SO4), filtriert, konzentriert und chromatographiert, wodurch ein Öl erhalten wurde (1,3 g, 100%). (TLC 40% EtOAc/Hexane, Rf 0,56).
  • C) 1-(10-Azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl)-1-ethanon-Hydrochlorid
  • 4-Acetyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester (190 mg, 0,63 mmol) wurde mit überschüssigem 3N HCl EtOAc behandelt und für 1 Stunde auf 70°C erwärmt, dann konzentriert und in einem Minimum an MeOH gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Et2O gesättigt und gerührt. Nach 18 Stunden wurde das weiße kristalline Produkt durch Filtration gesammelt (81 mg, 54%).
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (br s, NH), 7.89 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (br s, NH), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.33 (br s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 3.00 (br m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H). GCMS m/e 201 (M+).
    Fp. 198–202°C.
  • BEISPIEL 35 [nur als Referenz]
  • 10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-OL)-HYDROCHLORID
  • A) Essigsäure-10-trifluoracetyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ylester
  • 1-(4-Acetyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (2,5 g, 8,41 mmol) und 3-Chlorperoxybenzoesäure (m-CPBA) (7,5 g, 42 mmol) wurden in CH2Cl2 (20 ml) gerührt und für 18 Stunden auf 40°C erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann mit Dimethylsulfid (Me2S) (3 ml, 40,8 mmol) behandelt und 24 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wurde in Eis und gesättigte wässrige Na2CO3-Lösung (100 ml) gegossen, dann mit Et2O (4 × 40 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Na2CO3-Lösung (3 × 40 ml) gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert, wodurch ein Öl erhalten wurde (1,83 g, 69%). (TLC EtOAc Rf 0,80).
  • B) 2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)ethanon
  • Essigsäure-10-trifluoracetyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ylester (900 mg, 2,87 mmol) wurde in MeOH (20 ml) und gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (15 ml) für 48 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert, mit H2O verdünnt und mit CH2Cl2 (3 × 20 ml) extrahiert, dann durch einen Baumwollpfropfen getrocknet. Chromatographie an Silicagel lieferte das reine Produkt (420 mg, 54%).
    (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 Rf 0.44). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.21 (br s, 1H), 3.16 (br s, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.97 (d, J = 11.0 Hz, 1H).
  • C) 10-Azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol-Hydrochlorid
  • 2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)ethanon (50 mg, 0,184 mmol) wurde in MeOH/H2O (3/1, 5 ml) gelöst, mit Na2CO3 (s) (40 mg, 0,369 mmol) behandelt und für 2 Stunden auf 65°C erwärmt. Das Gemisch wurde konzentriert, mit H2O verdünnt und mit CH2Cl2 (3 × 20 ml) extrahiert, dann durch einen Baumwollpfropfen getrocknet. Filtration durch einen Silicagelpfropfen lieferte ein Öl (10% MeOH/CH2Cl2), was mit 3N HCl EtOAc (3 ml) behandelt wurde, dann konzentriert wurde, in einem Minimum an MeOH, das mit Et2O gesättigt war, gelöst und gerührt. Nach 18 Stunden wurde das weiße kristalline Produkt durch Filtration gesammelt (10 mg, 26%).
    1H NMR (400 MHz, CDOD3) δ 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 (dd. J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.32-3.28 (4H), 3.09 (dd, J = 14.5, 12.0 Hz, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H). APCI MS m/e 176.2 [(M + 1)+].
    Fp. 308 (Zers.) °C.
  • BEISPIEL 36
  • 7-METHYL-5-OXA-6,13-DIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2,4(8),6,9-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • A) 1-(4-Acetyl-5-hydroxy-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
  • Essigsäure-10-trifluoracetyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ylester (800 mg, 2,55 mmol) wurde mit AlCl3 (1,0 g, 7,65 mmol) kombiniert und für 2 Stunden auf 170°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit wässriger 1N HCl-Lösung (20 ml) behandelt, mit EtOAc extrahiert und getrocknet (Na2SO4). Chromatographie liefert ein Öl (190 mg, 24%).
    (TLC EtOAc Rf 0.75). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.58 (s, 0.5H), 12.52 (s, 0.5H), 7.53 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.28 (br s, 1H), 3.24 (br s, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.97 (br d, J = 11.2 Hz, 1H).
  • B) 2,2,2-Trifluor-1-[4-hydroxy-5-(1-hydroxyiminoethyl)-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)ethanon
  • 1-(4-Acetyl-5-hydroxy-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (190 mg, 0,605 mmol), Hydroxylamin·HCl (99 mg, 1,21 mmol) und NaOAc (118 mg, 1,21 mmol) wurden in MeOH (4 ml) und H2O (1 ml) kombiniert und für 18 Stunden auf 65°C erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit H2O verdünnt und mit EtOAc extrahiert, der Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde (177 mg, 93%).
  • C) 2,2.2-Trifluor-7-methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraenethanon
  • Das obige Öl, 2,2,2-Trifluor-1-[4-hydroxy-5-(1-hydroxyiminoethyl)-10-azatricyclo-[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl]ethanon (177 mg, 0,54 mmol), wurde in DCE (3 ml) gerührt, mit Triethylamin (0,4 ml, 2,8 mmol) und Essigsäureanhydrid (Ac2O) (0,3 ml, 2,8 mmol) behandelt, dann 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit H2O behandelt und mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und zu einem gelben Öl konzentriert, das in wasserfreiem DMF (3 ml) gelöst wurde und mit 60% NaH in Öl (32 mg, 1,08 mmol) behandelt wurde. Nach 18-ständigem Rühren wurde zusätzliches 60%iges NaH in Öl eingeführt (33 mg), und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit H2O (5 ml) abgeschreckt und mit 80% EtOAc/Hexanen (3 × 30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H2O (3 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert und chromatographiert, wobei ein Öl erhalten wurde (40% EtOAc/Hexane, Rf 0,56).
  • D) 7-Methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2,4(8),6,9-tetaen-Hydrochlorid
  • Unter Verwendung der in Beispiel 9C beschriebenen Verfahren wurde 2,2,2-Trifluor-7-methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraenethanon in die Titelverbindung umgewandelt. Diese wurde mit 3N HCl EtOAc (3 ml) behandelt, konzentriert und in einem Minimum an CH2Cl2, das mit Hexanen gesättigt war, gelöst und gerührt. Nach 18 Stunden wurde das weiße kristalline Produkt durch Filtration gesammelt (18 mg, 13% insgesamt).
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.42-2.98 (m, 6H), 2.50 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.08 (d, J = 10.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 215.2 [(M + 1)+].
  • BEISPIEL 37 [nur als Referenz]
  • 4-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-Hydrochlorid und 4-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-Hydrochlorid
  • 1-(4-Acetyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (1,0 g, 3,3 mmol) und Dimethylformamid-Dimethylacetal (DMF-DMA) (4,0 g, 33,6 mmol) wurden für 18 Stunden auf 140°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde ein kristallines Präzipitat filtriert und mit EtOAc (690 mg, 58%) gespült.
  • Der oben genannte Feststoff, 3-Dimethylamino-1-(10-trifluoracetyl-10-azatricyclo-[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl)propenon (200 mg, 0,56 mmol), wurde in EtOH (2 ml) gelöst und mit 5N HCl EtOH (0,1 ml) und anschließend mit Methylhydrazin (0,6 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde für 4 Stunden auf 70°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Chromatographie an Silicagel lieferte ein 3/1-Gemisch von regioisomeren Produkten (130 mg, 68%). (TLC 50% EtOAc/Hexane, Rf 0,40).
  • Das obige Öl (130 mg, 0,388 mmol) und Na2CO3(s) (82 mg, 0,775 mmol) wurden in MeOH (10 ml) und H2O (5 ml) für 18 Stunden gerührt. Nach Abkühlen wurde die Reaktion mit Wasser verdünnt, mit CH2Cl2 extrahiert, durch einen Baumwollpfropfen getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt und zu einem Öl konzentriert. Das Salz wurde mit 2N HCl MeOH gebildet, konzentriert und aus MeOH/EtOAc umkristallisiert, wodurch ein 3/1-Gemisch von regioisomeren Pyrazolen erhalten wurde (85 mg, 58%). (5% MeOH/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,25). TFA-Vorläufer APCI MS m/e 336,2 [(M + 1)+].
  • BEISPIEL 38 [nur als Referenz]
  • 4,5-DICHLOR-10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID
  • A) 1-(4,5-Dichlor-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
    • (Basierend auf Campaigne, E.; Thompson, W, J. Org. Chem. 1950, 72, 629).
  • 1-(10-Azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (539 mg, 2,1 mmol) wurde in CH2Cl2 (5 ml) gerührt und mit ICI3 (s) (982 mg, 4,21 mmol) behandelt. Die resultierende orangefarbene Lösung wurde 0,5 Stunden gerührt, in gesättigte wässrige NaHSO3-Lösung (25 ml) gegossen, mit CH2Cl2 (3 × 25 ml) extrahiert, durch einen Baumwollpfropfen getrocknet und zu einem Öl konzentriert (570 mg, 84%). (TLC 50% EtOAc/Hexane, Rf 0,62).
  • B) 4,5-Dichlor-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-Hydrochlorid
  • 1-(4,5-Dichlor-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (570 mg, 1,75 mmol) wurde in MeOH (25 ml) gerührt und mit einer Lösung von Na2CO3 (5 g, 47 mmol) in H2O (5 ml) behandelt. Das gerührte Gemisch wurde für 4 Stunden auf 70°C erwärmt, zu Feststoffen konzentriert, mit H2O verdünnt und mit EtOAc (3 × 40 ml) extrahiert. Das Produkt wurde in wässrige 1N HCl-Lösung (2 × 40 ml) extrahiert, diese wurde mit EtOAc gewaschen, dann mit gesättigter wässriger Na2CO3-Lösung auf pH ~10 neutralisiert. Das Produkt wurde mit CH2Cl2 (3 × 40 ml) extrahiert, durch einen Baumwollpfropfen filtriert und zu einem Öl konzentriert (400 mg, 100%).
  • Das Öl wurde in MeOH gelöst und mit 3N HCl EtOAc (4 ml) behandelt und konzentriert, dann in einem Minimum an MeOH, das mit Et2O gesättigt war, gelöst und 18 Stunden gerührt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt (210 mg, 45%). (TLC 50% EtOAc/Hexane (NH3), Rf 0,08).
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 2H), 3.33-2.97 (m, 6H), 2.18 (m, 1H), 1.99 (d, J = 10.5 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 141.02, 130.60, 126.58, 45.54, 40.55, 38.30. GCMS m/e 227, 229 (M+).
    Fp. 283–291°C.
  • BEISPIEL 39 [nur als Referenz]
  • N4,N4-DIMETHYL-10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-SULFONAMID-HYDROCHLORID
  • A) 10-Trifluoracetyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-sulfonylchlorid
  • 1-(10-Azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (530 mg, 2,1 mmol) wurde zu Chlorsulfonsäure (2 ml, 30 mmol) gegeben und 5 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde mit Eis abgeschreckt, mit EtOAc extrahiert, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert, wodurch ein Öl erhalten wurde (640 mg, 87%) (TLC 30% EtOAc/Hexane, Rf 0,15).
  • B) N4,N4-Dimethyl-10-azatricyclo[6.3.1.2,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-sulfonamid-Hydrochlorid
  • 10-Trifluoracetyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-sulfonylchlorid (320 mg, 0,9 mmol) wurde in THF (10 ml) gerührt und mit 40% Me2NH/H2O (1,5 ml) behandelt. Nach 10 Minuten wurde das Gemisch konzentriert und an Silicagel chromatographiert (TLC 30% EtOAc/Hexane, Rf 0,31), wodurch ein Öl (256 mg, 78%) erhalten wurde. Dieses Material wurde in MeOH (6 ml) und NH4OH (2 ml) gelöst und 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert und aus MeOH (3×) azeotrop destilliert. Das resultierende Öl wurde in MeOH gelöst und mit 3N HCl EtOAc (4 ml) behandelt, konzentriert, in einem Minimum an MeOH, das mit Et2O gesättigt war, gelöst und 18 Stunden gerührt. Das Produkt wurde durch Filtration als weißes Pulver gesammelt (163 mg, 59%). (TLC 10% MeOH/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,54).
    1H NMR (Daten, freie Base) (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.20 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.07 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.45, (m, 1H), 2.00 (d, J = 11.0 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 128,43, 124.16, 122,75, 46.67, 46.55, 42.11, 39,44, 37,81. GCMS m/e 266 (M+).
    (Daten, HCl-Salz)
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d5) δ 7.68-7.52 (3H), 3.38 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.04 (m. 2H), 2.58 (s, 6H), 2.22 (m, 1H), 2.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H). GCMS m/e 266 (M+).
    Analyse, errechnet für C13H18N2O2HCl: C, 51,56; H, 6,32; N, 9,25.
    Gefunden C, 51,36; H, 6,09; N, 9,09.
  • BEISPIEL 40 [nur als Referenz]
  • 4-(1-PYRROLIDINYLSULFONYL)-10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID
  • Das Pyrrolidin-Analogon wurde aus 10-Trifluoracetyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-sulfonylchlorid (320 mg, 0,9 mmol), wie durch Substituieren von Pyrrolin im Kopplungsschritt, der in Beispiel 39B beschrieben ist, hergestellt. Das TFA-Produkt wurde als Öl isoliert (314 mg, 89%). Ein Entschützen und eine Umwandlung in das Salz wie in Beispiel 39B ergibt ein weißes Pulver (189 mg, 63%). (TLC 10% MeOH/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,60). (TLC 50% EtOAc/Hexane, Rf 0,65).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.30-3.15 (m, 8H), 3.00 (m 2H), 2.39 (m, 1H), 1.98 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.72 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 146.91, 144.08, 136.65, 127. 90, 124.18, 122.36, 50.43, 47.87, 46.80, 46.63, 42.11, 39.63, 25.10. APCI MS m/e 293 [(M + 1)+].
    (Daten HCl-Salz)
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (br s, NH), 8.1 (br s, NH), 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.39-3.01 (10H), 2.21 (m, 1H), 2.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.66 (m, 4H). GCMS m/e 292 (M+).
    Analyse, errechnet für C13H18N2O2HCl.1/2 MeOH: C, 54,07; H, 6,47; N, 8,51.
    Gefunden C, 53,98; H, 6,72; N, 8,12.
  • BEISPIEL 41
  • 5.1 3-DIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2,4(8),6,9-TRIEN-6-ON-HYDROCHLORID
    • (Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren hergestellt, die in Quallich, G. J.; Morrissey, P. M., Synthesis 1993, 51–53, beschrieben sind, wobei 4,5-Dinitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester als Äquivalent für eine ortho-Fluorphenylgruppierung behandelt wird). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, NH), 9.88 (br s, NH), 7.52 (br s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.41 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.35-3.13 (m, 4H), 2.93 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.95 (d, J = 11.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 215.2 [(M + 1)+]
  • BEISPIEL 42
  • 6-OXO-5-OXA-7,13-DIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,6,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
    • (Für Referenzen siehe: Nachman, R. J., J. Het. Chem. 1982, 1545).
  • 2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-5-amin-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)ethanon (317 mg, 1,11 mmol) wurde in THF (10 ml) gerührt, mit Carbonyldiimidazol (269 mg, 1,66 mmol) behandelt und für 18 Stunden auf 60°C erwärmt. Das Gemisch wurde konzentriert, mit CH2Cl2 (50 ml) verdünnt und mit wässriger 1N HCl-Lösung (3 × 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde durch einen Baumwollpfropfen getrocknet, konzentriert und an Silicagel (50% EtOAc/Hexane) chromatographiert, wodurch ein Öl erhalten wurde (130 mg). Dieses Material wurde durch die Verfahren, die in Beispiel 9C beschrieben sind, in die Titelverbindung umgewandelt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, NH), 9.56 (br s, NH), 7.63 (br s, NH), 7.24 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.26 (br s, 2H), 3.16 (br t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.93 (br s, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.97 (d, J = 11.0 Hz, 1H). APCI MS m/e 217.2 [(M + 1)+].
  • BEISPIEL 43 [nur als Referenz]
  • 3-TRIFLUORMETHYL-10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID
    • (Siehe Grunewald, G. L.; Paradkar, V. M.; Pazhenchevsky, B.; Pleiss, M. A.; Sall, D. J.; Seibel, W. L.; Reitz, T. J., J. Org. Chem. 1983, 48, 2321–2327. Grunewald, G. L.; Markovich, K. M.; Sall, D. J., J. Med. Chem. 1987, 30, 2191–2208).
  • Die Titelverbindung wurde durch die Verfahren hergestellt, die in Beispiel 1 und 2 beschrieben sind, wobei von 2-Fluor-6-trifluormethylbrombenzol ausgegangen wurde.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67-7.50 (3H), 3.65 (br s, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.28-3.16 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.18 (d, J = 11.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 228.2 [(M + 1)+].
    (HCl-Salz) Fp. 275–277°C.
    Analyse, berechnet für C12H12F3N.HCl.1/3H2O: C, 53,44; H, 5,11; N, 5,19. Gefunden C, 53,73; H, 4,83; N, 5,16.
  • BEISPIEL 44 [nur als Referenz]
  • 3-PHENYL-10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID
  • A) 5-Fluor-1,4-dihydro-1,4-methanonaphthalin und 5-Iod-1,4-dihydro-1,4-methanolnaphthalin
    • (Fisch, J. J.; Burlinson, N. E., J. Amer. Chem. Soc. 1976, 98, 753–761. Paquette, L. A.; Cottrell, D. M.; Snow, R. A., J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99, 3723–3733).
  • Magnesiumspäne (9,37 g, 385 mmol) wurden in wasserfreiem THF (1000 ml) in einem Flammen-getrockneten 2 l-3-Halsrundkolben, ausgestattet mit einem nicht-equalisierenden Zugabetrichter mit N2-Strömungsadapter, magnetischem Rührer und effizientem Kühler, der mit einem N2-Stromadapter ausgestattet war, gerührt. Der Kolbeninhalt wurde gerührt und durch einen entfernbaren Heizmantel zum Rückfluss erhitzt. 2,6-Difluoriodbenzol (0,3 g) wurde zugesetzt, anschließend wurde 3N EtMgBr in THF (0,3 ml) zugesetzt. Der Zugabetrichter wurde mit einem innigen Gemisch aus Cyclopentadien (24,24 g, 367 mmol) und 2,6-Difluoriodbenzol (88,0 g, 367 mmol) beschickt. Kleine Portionen (~1 ml) des innigen Gemisches wurden eingeführt, um eine Initiierung zu unterstützen (~4×). Nach ~15 Minuten wurde die initiierte Reaktion (exotherm und Dampfkondensation) und das Erwärmen nach Bedarf während der Zugabe der Inhalte des Zugabetrichters aufrechterhalten. Die Reaktion wurde dann für ungefähr 1 Stunde unter Rückfluss gehalten (kein SM durch GCMS).
  • Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit H2O (200 ml), anschließend mit wässriger 1N HCl-Lösung (200 ml) zum Lösen der Feststoffe abgeschreckt. Das Produkt wurde mit Hexanen (4 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), durch einen Silicapfropfen filtriert, mit Hexanen gespült und zu einem Öl (70 g) konzentriert. Chromatographie an Silicagel unter Elution mit Hexanen lieferte zwei Chargen (9,0 und 21,0 g), die in erster Linie 5-Iod-1,4-Dihydro-1,4-methannaphthalin enthielten. (TLC, Hexane, Rf 0,63).
  • B) 5-Iod-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methannaphthalin-2,3-diol
  • 5-Iod-1,4-dihydro-1,4-methanonaphthalin (20 g) und N-Methylmorpholin-N-oxid (17,61 g, 130 mmol) wurden in Aceton (90 ml) und H2O (13 ml) gerührt. Dazu wurde eine OsO4-Lösung (0,2 ml, 2,5 gew.-%ige Lösung in t-BuOH, 0,02 ml) gegeben. Nach 144 Stunden wurden Florisil (5 g) und gesättigte wässrige NaHSO3-Lösung (3 ml) zugesetzt, und es wurde für 1/2 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Celite-Kissen filtriert und das Filtrat konzentriert, um ein Öl herzustellen, das durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von Hexanen zu 100% EtOAc eluiert wurde, wodurch ein gelber Feststoff (13,73 g) erhalten wurde. APCI MS m/e 301,1 [(M – 1)+].
  • C) 10-Benzol-3-iod-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien
  • 5-Iod-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methannaphthalin-2,3-diol (8,33 g, 27,6 mmol) und Et2NBnCl (10 mg) wurden in Dichlorethan (25 ml) und H2O (75 ml) gründlich gerührt, dann mit Natriumperiodat (6,17 g, 29,0 mmol) behandelt. Nach 1,5 Stunden wurden die Schichten getrennt und die wässrige Schicht mit DCE (2 × 40 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit H2O (4 × 30 ml) gewaschen, bis mit Stärkeiodidpapier keine Reaktion beobachtet wurde, dann wurde mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde durch einen Baumwollpfropfen getrocknet und mit Benzylamin (3,16 ml, 29,0 mmol) behandelt und für 2 Minuten gerührt, dann in einen Tropftrichter überführt. Diese Lösung wurde über ungefähr 10 Minuten zu einem kräftig gerührten, gekühlten Gemisch (0°C) von NaHB(OAc)3 (18,72 g, 88,0 mmol) in DCE (150 ml) gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Gemisch ohne Kühlung 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässriger Na2CO3-Lösung (100 ml) abgeschreckt und für 1 Stunde gerührt, dann wurden die Schichten getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, durch einen Baumwollpfropfen getrocknet und konzentriert. Chromatographie an Silicagel lieferte ein Öl (6,3 g, 61%). (TLC 5% EtOAc/Hexane, Rf 0,10).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98-6.94 (m, 3H), 3.58 (AB dd, J = 14.2 Hz, 2H), 3.26 (br s, 1H), 3.21 (br s, 1H), 3.04 (br d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.83 (br d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.72 (d, J = 10.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 376.0 [(M + 1)+].
  • D) 10-Benzyl-3-phenyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien
    • (Für eine Diskussion siehe: Miyaura, N.; Suzuki, A., Chem. Rev. 1995, 95, 2457–2483).
  • 10-Benzyl-3-iod-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien (375,3 mg, 1,0 mmol), Kaliumacetat (785 mg, 8,0 mmol) und Phenylborsäure (183 mg, 1,5 mmol) wurden in 10/1EtOH/H2O (5 ml) kombiniert. Das Gemisch wurde entgast (3 Vakuum/N2-Zyklen, mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (57,5 mg, 0,05 mmol) behandelt und für 18 Stunden auf 90°C erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt, mit H2O verdünnt und mit Et2O (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, wodurch ein Öl bereitgestellt wurde (180 mg, 55%). (TLC 4% EtOAc/Hexane, Rf 0,18). GCMS m/e 325 (M)+.
  • E) 3-Phenyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-Hydrochlorid
  • 10-Benzyl-3-phenyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien wurde in die Titelverbindung umgewandelt, indem die in Beispiel 2D beschriebenen Bedingungen verwendet wurden. (TLC 10% MeOH/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,30). (Daten für freie Base)
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.15 (8H), 3.17 (br s, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.93 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.91 (d, J = 10.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 236.2 [(M + 1)+].
    (HCl-Salz) Fp. 262–265°C. Analyse, errechnet für C17H17N.HCl.1/3H2O: C, 73,26; H, 6,86; N, 5,19. Gefunden C, 73,50; H, 6,77; N, 5,04.
  • BEISPIEL 45 [nur als Referenz]
  • 3-HYDROXY-10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID
  • A) 10-Benzyl-3-boronsäure-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien
  • 10-Benzyl-3-iod-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien (3,0 g, 7,99 mmol) wurden in wasserfreiem THF (40 ml) bei –78°C unter Stickstoff gerührt und tropfenweise mit n-BuLi (3,84 ml einer 2,5M Lösung in Hexanen, 9,59 mmol) behandelt. Nach 10 Minuten wurde Triisopropylborat (4,61 ml, 20,0 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach ungefähr 1/2 Stunde wurde die Reaktion in gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung gegossen, 5 Minuten gerührt und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert und konzentriert. Der Rückstand wurde in 30% Et2O/Hexane gelöst und mit wässriger 1N NaOH-Lösung (4 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierte wässrige basische Schicht wurde mit konzentrierter HCl behandelt, um pH 8 zu erreichen, und mit EtOAc (4 × 25 ml) extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und gestrippt. Chromatographie an Silicagel, bei der erst mit 3% EtOAc/Hexane zur Entfernung von nicht-polaren Komponenten eluiert wurde, dann mit 5% MeOH/CH2Cl2 eluiert wurde, liefert die Titelverbindung (TLC 25% EtOAc/Hexane, Rf 0,60).
  • B) 10-Benzyl-3-hydroxy-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien
  • 10-Benzyl-3-boronsäure-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien (140 mg, 0,48 mmol), gelöst in THF (5 ml) wurde mit N-Methylmorpholin-N-oxid (64,5 mg, 0,48 mmol) behandelt und für 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde konzentriert und an Silicagel chromatographiert, wodurch das Produkt bereitgestellt wurde. (TLC 25% EtOAc/Hexane, Rf 0,18).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.15 (3H), 7.04 (dd, J = 8.0, 7.0 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 3.53 (br s, OH), 3.51 (AB d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.28 (br s, 1H), 3.06 (br s, 1H), 2.91 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J = 8.5, 1.5, 1.5 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.65 (d, J = 10.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 266.5 [(M + 1)+].
  • C) 3-Hydroxy-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-Hydrochlorid
  • 10-Benzyl-3-hydroxy-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien (160 mg, 0,60 mmol) wurde durch die Verfahren, die in Beispiel 1D beschrieben sind, in die Titelverbindung umgewandelt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.51 (br s, 1H), 3.33-3.25 (3H), 3.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H). APCI MS m/e 175.8 [(M + 1)+].
    (HCl-Salz) Fp. 253–255°C.
  • BEISPIEL 46 [nur als Referenz]
  • 4,5-DIFLUOR-10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID
  • Die Titelverbindung wurde durch die in Beispiel 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei mit 2,4,5-Trifluorbrombenzol als Ausgangsmaterial gearbeitet wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.48-3.13 (6H), 2.38 (m, 1H), 2.11 (d, J = 11.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 196.2 [(M + 1)+].
    (HCl-Salz) Fp. 301–303°C. Analyse, errechnet für C11H11F2N.HCl.1/6H2O: C, 56,30; H, 5,30; N, 5,97. Gefunden C, 56,66; H, 5,41; N, 5,96.
  • BEISPIEL 47
  • 6-ETHYL-5-OXA-7,13-DIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,6,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • 2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)ethanon und Propionylchlorid wurden nach den in Beispiel 30 und bei Goldstein, S. W.; Dambek, P. J., J. Het. Chem., 1990, 27, 335, beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.48 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.20 (2H), 3.01 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.17 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H). APCI MS m/e 229.2 [(M + 1)+].
  • BEISPIEL 48
  • 6-ISOPROPYL-5-OXA-7,13-DIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,6,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • 2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)ethanon und Phenylacetylchlorid wurden nach den in BEISPIEL 47 beschriebenen Vorgehensweisen in die Titelverbindung umgewandelt. (TLC 25% EtOAc/Hexane Rf 0,14).
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (2H), 3.49 (br s, 2H), 3.41 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.33-3.19 (3H), 2.45 (m, 1H), 2.18 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 6H). APCI MS m/e 243.2 [(M + 1)+].
    (HCl-Salz) Fp. 249–251°C.
  • BEISPIEL 49
  • 6-BENZYL-5-OXA-7,13-DIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,6,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • 2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)ethanon und Phenylacetylchlorid wurden nach den in BEISPIEL 47 beschriebenen Vorgehensweisen in die Titelverbindung umgewandelt.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36-7.24 (5H), 4.29 (s, 2H), 3.46 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.18 (2H), 2.42 (m, 1H), 2.15 (d, J = 11.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 291.2 [(M + 1)+].

Claims (8)

  1. Verbindung der Formel
    Figure DE000069839131T3_0023
    R1 ist Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, unkonjugiertes (C3-C6)Alkenyl, XC(=O)R13, Benzyl oder -CH2CH2-O-(C1-C4)Alkyl; R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffen, an die sie gebunden sind, einen vier- bis siebengliedrigen monocyclischen oder zehn- bis vierzehngliedrigen bicyclischen, carbocyclischen Ring, der gesättigt oder ungesättigt sein kann, wobei ein bis drei der nichtkondensierten Kohlenstoffatome der monocyclischen Ringe und ein bis fünf der Kohlenstoffatome der bicyclischen Ringe, die nicht Teil des in Formel I gezeigten Benzorings sind, gegebenenfalls und unabhängig durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können, und wobei die monocyclischen und bicyclischen Ringe gegebenenfalls mit einem oder mit mehreren Substituenten, vorzugsweise null bis zwei Substituenten für die monocyclischen Ringe und null bis drei Substituenten für die bicyclischen Ringe substituiert sein können, die unabhängig ausgewählt sind aus (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis sieben Fluoratomen, (C1-C6)Alkoxy, das gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis sieben Fluoratomen, Nitro, Cyano, Halogen, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Hydroxy, Amino, (C1-C6)Alkylamino und [(C1-C6)Alkyl]2amino-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 und -XC(=O)R13; wobei R4, R5, R6, R7, R8 und R13 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C1-C6)Alkyl, oder R5 und R6 oder R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Azetidin-, Piperazin-, N-(C1-C6)Alkylpiperazin- oder Thiomorpholinring oder einen Thiomorpholinring, in dem der Ringschwefel durch ein Sulfoxid oder ein Sulfon ersetzt ist, bilden; und jedes X ist unabhängig (C1-C6)Alkylen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 und R3 zusammen mit dem Benzoring der Formel I ein bicyclisches Ringsystem bilden, das aus den Folgenden ausgewählt ist:
    Figure DE000069839131T3_0024
    worin R10 und R17 unabhängig ausgewählt sind aus (C0-C6)Alkoxy(C0-C6)alkyl-, worin die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen sechs nicht übersteigt und wobei eine beliebige der Alkylgruppierungen gegebenenfalls mit ein bis sieben Fluoratomen substituiert sein kann; Nitro, Cyano, Halogen, Amino, (C1-C6)Alkylamino-, [(C1-C6)Alkyl]2amino-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13, Phenyl und monocyclischem Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist aus fünf- bis siebengliedrigen aromatischen Ringen, die ein bis vier Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthalten und wobei R4, R5, R6, R7, R8 und R13 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5,8,14-Triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Verringerung von Nicotinsucht oder der Unterstützung beim Aufhören oder Verringern des Tabakgebrauchs bei einem Säuger, die eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Verringerung von Nicotinsucht oder zur Unterstützung beim Aufhören oder Verringern des Tabakgebrauchs bei einem Säuger.
  6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, ausgewählt aus entzündlicher Darmerkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Colitis ulcerosa, Pyoderma gangrenosum und Crohn-Erkrankung), Reizdarm-Syndrom, spastischer Dystonie, chronischen Schmerzen, akuten Schmerzen, Zöliakie, Pouchitis, Vasokonstriktion, Angst, Panikstörung, Depression, bipolarer Störung, Autismus, Schlafstörungen, Jetlag, amylotropher Lateralsklerose (ALS), kongnitiver Dysfunktion, Bluthochdruck, Bulimie, Anorexie, Fettleibigkeit, Herzarrhythmien, Magensäurehypersekretion, Geschwüren, Pheochromocytom, progressiver supramuskulärer Lähmung, Chemikalien-Abhängigkeiten und -Sucht (z. B. Abhängigkeiten von/oder Sucht nach Nikotin (und/oder Tabakprodukten), Alkohol, Benzodiazepinen, Barbituraten, Opioiden oder Kokain), Kopfweh, Schlaganfall, traumatischer Hirnverletzung (TBI), Psychose, Huntington-Chorea, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, Dyslexie, Schizophrenie, Multiinfarkt-Demenz, altersbezogener Wahrnehmungsabnahme, Epilepsie einschließlich Petitmal-Epilepsie mit Absentia, seniler Demenz des Alzheimer-Typs (AD), Parkinson-Erkrankung (PD), Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und Tourette-Syndrom bei einem Säuger.
  7. Verbindung der Formel
    Figure DE000069839131T3_0025
    worin R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind; P' ist COOR16, worin R16 Allyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder (C1-C6)Alkyl ist; -C(=O)NR5R6, worin R5 und R6 wie in Anspruch 2 definiert sind; -C(=O)H, -C(=O)(C1-C6) Alkyl, wobei die Alkylgruppierung gegebenenfalls mit ein bis drei Halogenatomen substituiert sein kann, Benzyl oder t-Butoxycarbonyl (t-Boc).
  8. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert ist, zur Verwendung in Medizin.
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