DE60120366T2 - Aryl-kondensierte azopolycyclische Verbindungen - Google Patents

Aryl-kondensierte azopolycyclische Verbindungen Download PDF

Info

Publication number
DE60120366T2
DE60120366T2 DE60120366T DE60120366T DE60120366T2 DE 60120366 T2 DE60120366 T2 DE 60120366T2 DE 60120366 T DE60120366 T DE 60120366T DE 60120366 T DE60120366 T DE 60120366T DE 60120366 T2 DE60120366 T2 DE 60120366T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dodeca
tricyclo
aza
triene
pentadeca
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60120366T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60120366D1 (de
Inventor
P.R.P. Pfizer Global Research Develo Groton BROOKS
J. W. Pfizer Global Research Develop Groton COE
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE60120366D1 publication Critical patent/DE60120366D1/de
Publication of DE60120366T2 publication Critical patent/DE60120366T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Aryl-kondensierte azopolycyclische Verbindungen wie nachstehend genauer durch Formel I definiert. Verbindungen der Formel I binden an neuronale Nicotinacetylcholin-spezifische Rezeptorstellen und sind nützlich bei der Modulation der cholinergen Funktion. Derartige Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung von entzündlicher Darmkrankheit (einschließlich, aber nicht beschränkt auf eitrige Colitis (Colitis ulcerosa), Pyoderma gangrenosum und Morbus-Crohn), Darmreizkrankheit, spastische Dystonie, chronischem Schmerz, akutem Schmerz, zöliakaler Sprue, Pouchitis, Vaskokonstriktion, Angstzustand, Panikzustand, Depression, bipolarer Störung, Autismus, Schlafstörungen, Störung des gewohnten Alltagsrhythmus durch die Zeitverschiebung bei Langstrecken-Flugreisen (Jet lag), amyotropher Lateralsklerose (ALS), kognitiver Dysfunktion, Bluthochdruck, Bulimie, Anorexie, Fettleibigkeit, Herzarrythmien, Magensäurehypersekretion, Geschwüren, Phäochromozytomen, progressiver supranukleärer Paralyse, Abhängigkeit von Chemikalien und Chemikaliensucht (z.B. Abhängigkeiten von Nikotin (und/oder Tabakprodukten), Alkohol, Benzodiazepinen, Barbituraten, Opioiden oder Kokain; Nikotinsucht (und/oder Tabakproduktsucht), Alkoholsucht, Benzodiazepinsucht, Barbituratsucht, Opioidsucht oder Kokainsucht), Kopfschmerzen, Migräne, Schlaganfall, traumatischer Hirnverletzung (TBI), obsessiver-kompulsiver Störung (OCD), Psychose, Huntington-Chorea, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Dyslexie, Schizophrenie, Multiinfarktdemenz, altersbedingtem geistigen Verfall, Epilepsie, einschließlich Peptit-mal-absence-Epilepsie, Demenz des Alzheimer-Typs (AD), Parkinson (PD), Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung (ADHD) und Tourette'schem Syndrom.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in Kombination mit einem Antidepressivum, wie z.B. einem tricyclischen Antidepressivum oder einem Serotoninwiederaufnahme-hemmenden Antidepressivum (SRI), verwendet werden, um sowohl den geistigen Verfall als auch Depression im Zusammenhang mit AD, PD, Schlaganfall, Huntington-Chorea oder traumatischer Hirnverletzung (TBI) zu behandeln, in Kombination mit muskarinen Agonisten, um sowohl die zentralen muskarinen als auch nicotinen Rezeptoren zu stimulieren für die Behandlung von z.B. ALS, kognitiver Dysfunktion, altersbedingtem geis tigen Verfall, AD, PD, Schlaganfall, Huntington-Chorea und TBI; in Kombination mit neurotrophen Faktoren, wie NGF, um die cholinerge Verstärkung zu maximieren, zur Behandlung von z.B. ALS, kognitiver Dysfunktion, altersbedingtem geistigen Verfall, AD, PD, Schlaganfall, Hungtington-Chorea und TBI; oder in Kombination mit Mitteln, die AD verlangsamen oder aufhalten, wie Kognitionsverstärker, Amyloidaggregationshemmer, Sekretasehemmer, Taukinasehemmer, Neuronen-Entzündungshemmer und Östrogen-ähnlich Therapie.
  • Weitere Verbindungen, die an Neuronennicotinrezeptorstellen binden, sind in der US-Patentanmeldung 08/963,852 (Anmeldetag 4. November 1997) beschrieben.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft arylkondensierte azapolycyclische Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    R1 ist Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, unkonjugiertes (C3-C6)Alkenyl, Benzyl, XC(=O)R13 oder -CH2-CH2-O-(C1-C4)Alkyl;
    R2 und R3 sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Halogen, Cyano, -SOq(C1-C6)Alkyl, worin q gleich 0, 1 oder 2 ist, (C1-C6)Alkylamino-, [(C1-C6)Alkyl]2amino-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13, Aryl-(C0-C3)alkyl- oder Aryl-(C0-C3)alkyl-O-, worin das Aryl ausgewählt ist aus Phenyl und Naphthyl, Heteroaryl-(C0-C3)alkyl- oder Heteroaryl-(C0-C3)alkyl-O-, worin das Heteroaryl ausgewählt ist aus 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ringen, enthaltend 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; X2(C0-C6)Alkyl- und X2(C1-C6)Alkoxy-(C0-C6)alkyl-, worin X2 fehlt oder X2 gleich (C1-C6)Alkylamino- oder [(C1-C6)alkyl]2amino- ist, und worin der (C0-C6)Alkyl- und (C1-C6)Alkoxy-(C0-C6)alkyl-Rest von X2(C0-C6)Alkyl- oder X2(C1-C6)Alkoxy-(C0-C6)alkyl- mindestens ein Kohlenstoffatom enthält, und worin von 1 bis 3 der Kohlenstoffatome des (C0-C6)Alkyl- oder (C1-C6)-Alkoxy-(C0-C6)alkyl-Restes gegebenenfalls ersetzt sein können durch ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom, mit der Maßgabe, dass beliebige zwei dieser Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome von einander getrennt sein müssen, und worin beliebige der Alkylreste von (C0-C6)Alkyl- oder (C1-C6)Alkoxy- (C0-C6)alkyl- gegebenenfalls mit 2 bis 7 Fluoratomen substituiert sein können, und worin eines der Kohlenstoffatome eines jeden der Alkylreste von Aryl-(C0-C3)alkyl- und von Heteroaryl-(C0-C3)alkyl- gegebenenfalls ersetzt sein kann durch ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom, und worin jede der vorstehenden Aryl- und Heteroaryl-Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise 0 bis 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, (C1-C6)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit 2 bis 7 Fluoratomen, Halogen, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, (C1-C6)Alkylamino-, [(C1-C6)Alkyl]2amino-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 und -XC(=O)R13;
    oder R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder einen 10- bis 14-gliedrigen bicyclischen, carbocyclischen Ring, der gesättigt oder ungesättigt sein kann, worin 1 bis 3 der nicht-kondensierten Kohlenstoffatome der monocyclischen Ringe und von 1 bis 5 der Kohlenstoffatome der bicyclischen Ringe, die nicht Teil des in Formel I angegebenen Benzorings sind, gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt werden können durch ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, und worin diese monocyclischen und bicyclischen Ringe gegebenenfalls substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise von 0 bis 2 Substituenten bei den monocyclischen Ringen und von 0 bis 3 Substituenten bei den bicyclischen Ringen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (C0-C6)Alkyl- oder (C1-C6)Alkoxy-(C0-C6)alkyl-, worin die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 6 nicht übersteigt und worin beliebige der Alkylreste gegebenenfalls substituiert sein können mit von 1 bis 7 Fluoratomen; Nitro, Oxo, Cyano, Halogen, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Hydroxy, Amino, (C1-C6)Alkylamino-, [(C1-C6)Alkyl]2amino-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 und -XC(=O)R13;
    worin R4, R5, R6, R7, R8 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C1-C6)Alkyl oder R5 und R6, oder R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Azetidin-, Piperazin-, -N-(C1-C6)alkylpiperazin- oder Thiomorpholin-Ring, oder einen Thiomorpholin-Ring, worin das Ringschwefelatom ersetzt ist durch ein Sulfoxid oder Sulfon, bilden; und
    jedes X unabhängig (C1-C6)Alkylen ist;
    mit der Maßgabe, dass (a) mindestens eines von R1, R2 und R3 von Wasserstoff verschieden sein muss und (b) wenn R2 und R3 Wasserstoff sind, R1 nicht Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder unkonjugiertes (C3-C6)Alkenyl sein kann;
    ausgewählt aus:
    (+)-5,13-Diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2,4(8),9-trien-6-on;
    (+)-6-Oxo-5-oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen;
    (+)-2-Fluor-N-(4-hydroxy-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-5-yl)-benzamid;
    (+)-6-Methyl-5-oxo-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trien;
    (+)-5-Oxo-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trien;
    (+)-6-Methyl-5-thia-5-dioxo-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen;
    (+)-7-Dimethylamino-5-thia-5-dioxo-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.0.sup.2,10.-0.sup.4,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen;
    (+)-5-Oxa-7-methyl-6-oxo-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trien;
    (+)-1-(10-Azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl)-1-ethanon;
    (+)-6-Methyl-5-thia-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen;
    (+)-6-Methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen;
    (+)-7-Methyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2,(10),3,5,8-tetraen;
    (+)-6,7-Dimethyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10)3,5,8-tetraen;
    (+)-7-Propyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen;
    (+)-7-Butyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen;
    (+)-6-Methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen;
    (+)-7-Phenyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen;
    (+)-6-Methyl-7-phenyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen;
    (+)-7-Neopentyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen;
    (+)-6-Methyl-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen;
    (+)-5-Oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen;
    (+)-6-Methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen;
    (+)-7-Methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraen;
    (+)-5,8,14-Triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,-7,9,-tetraen-6-on;
    (+)-4-Methyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien;
    (+)-4-Nitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien;
    (+)-4-Amino-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien;
    (+)-N1-[10-Azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl]acetamid;
    (+)-4-Chlor-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien;
    (+)-3-(10-Azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazol;
    (+)-10-Azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol;
    (+)-N4,N4-Dimethyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-sulfonamid;
    (+)-4-(1-Pyrrolidinylsulfonyl)-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien;
    (+)-5-Fluor-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-carbonitril;
    (+)-4-Ethinyl-5-fluor-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien;
    (+)-5-Ethinyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-carbonitril;
    (+)-5-Chlor-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),-3,5-trien-4-carbonitril;
    (+)-4-Ethinyl-5-chlor-10-aza-tricyclo[6.3.1.0.-sup.2,7]dodeca-2(7),3,5-trien;
    (+)-4-Fluor-5-trifluormethyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien;
    (+)-4-Chlor-5-trifluormethyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien;
    (+)-5-Trifluormethyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-carbonitril;
    (+)-4-Ethinyl-5-trifluormethyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien;
    (+)-3-Trifluormethyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7dodeca-2(7),3,5-trien;
    (+)-4-Trifluormethyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien;
    (+)-3-Fluor-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien;
    (+)-10-Azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl-cyanid;
    (+)-4-Fluor-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien;
    (+)-5,14-Diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    (+)-6-Methyl-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    (+)-7-Methyl-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    (+)-7-Ethyl-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    (+)-8-Methyl-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    (+)-5,14-Diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-on;
    (+)-6-Chlor-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    (+)-6-Methoxy-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    (+)-6-Chlor-10-fluor-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    (+)-6-Chlor-3-fluor-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Der Begriff "Behandlung", wie hierin verwendet, bezieht sich auf das Umkehren, Vermindern, Inhibieren des Fortschreitens oder das Verhindern der Störung oder des Zustandes, die ein solcher Begriff betrifft, oder von einem oder mehreren Symptomen eines solchen Zustands oder einer solchen Störung. Der Begriff "Behandlung" wie hierin verwendet, bezieht sich auf die Handlung bzw. den Vorgang des Behandelns, in der Weise wie "Behandeln" direkt hierüber definiert ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch alle radioaktiv markierten Formen der Verbindungen der Formel I. Bevorzugte radioaktiv markierte Verbindungen der Formel I sind jene, in denen die radioaktiven Markierungen aus 3H, 11C, 14C, 18F, 123I und 125I ausgewählt sind. Solche radioaktiv markierten Verbindungen sind nützlich als Forschungs- und diagnostische Werkzeuge in Metabolismusstudien, wie pharmakokinetischen Untersuchungen etc., und in Bindungsassays, sowohl bei Tieren als auch beim Mensch.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung zur Verringerung der Nikotinabhängigkeit oder zur Unterstützung bei der Aufgabe oder Verringerung der Nikotinabhängigkeit bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, die bei der Verringerung der Nikotinabhängigkeit oder der Unterstützung bei der Aufgabe oder Verringerung des Tabakkonsums wirksam ist, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung der Nikotinabhängigkeit oder zur Unterstützung bei der Aufgabe oder Verringerung des Tabakkonsums bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln einer Störung oder eines Zustands, ausgewählt aus entzündlicher Darmkrankheit (einschließlich, aber nicht beschränkt, auf Colitis ulcerosa (eitrige Colitis), Pyoderma gangrenosum und Morbus Crohn), Darmreizkrankheit, spastischer Dystonie, chronischem Schmerz, akutem Schmerz, zöliakaler Sprue, Pouchitis, Vasokonstriktion, Angstzustand, Panikzustand, Depression, bipolarer Störung, Autismus, Schlafstörungen, Störung des gewohnten Alltagsrhythmus durch die Zeitverschiebung bei Langstreckenflügen (Jet lag), amyotropher Lateralsklerose (ALS), kognitiver Dysfunktion, Bluthochdruck, Bulimie, Anorexie, Fettleibigkeit, Herzarrhythmien, Magensäurehypersekretion, Geschwüren, Phäochromozytomen, progressiver supranukleärer Paralyse bzw. Lähmung, Abhängigkeiten von Chemikalien und Chemikaliensucht (z.B. Abhängigkeiten von Nikotin (und oder Tabakprodukten), Alkohol, Benzodiazepinen, Barbituraten, Opioiden oder Kokain, Nikotinsucht (und/oder Tabakprodukte-Sucht), Alkoholsucht, Benzodiazepinsucht, Barbituratsucht, Opioidsucht oder Kokainsucht), Kopfschmerzen, Migräne, Schlaganfall, traumatischer Hirnverletzung (TBI), obsessiver-kompulsiver Störung (OCD), Psychose, Huntington-Chorea, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, Dyslexie, Schizophrenie, Multiinfarktdemenz, altersbedingtem geistigen Verfall, Epilepsie, einschließlich Petit-mal-absence-Epilepsie, seniler Demenz des Alzheimertyps (AD), Parkinson (PD), Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung (ADHD) und Tourette'schem Syndrom, bei einem Säuger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, ausgewählt aus entzündlicher Darmkrankheit (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Colitis ulcerosa (eitrige Colitis), Pyoderma gangrenosum und Morbus Crohn), Darmreizkrankheit, spastischer Dystonie, chronischem Schmerz, akutem Schmerz, zöliakaler Sprue, Pouchitis, Vasokonstriktion, Angstzustand, Panikzustand, Depression, bipolarer Störung, Autismus, Schlafstörungen, Störung des gewohnten Alltagsrhythmus durch die Zeitverschiebung bei Langstreckenflügen (Jet lag), amyotropher Lateralsklerose (ALS), kognitiver Dysfunktion, Bluthochdruck, Bulimie, Anorexie, Fettleibigkeit, Herzarrhythmien, Magensäurehypersekretion, Geschwüren, Phäochromozytomen, progressiver supranukleärer Lähmung, Abhängigkeiten von Chemikalien und Chemikaliensucht (z.B. Abhängigkeiten von Nikotin (und/oder Tabakprodukten), Alkohol, Benzodiazepinen, Barbituraten, Opioiden oder Kokain, Nikotinsucht (und/oder Tabakprodukte-Sucht), Alkoholsucht, Benzodiazepinsucht, Barbituratsucht, Opioidsucht oder Kokainsucht), Kopfschmerzen, Migräne, Schlaganfall, traumatischer Hirnverletzung (TBI), obsessiver-kompulsiver Störung (OCD), Psychose, Huntington-Chorea, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, Dyslexie, Schizophrenie, Multiinfarktdemenz, altersbedingtem geistigen Verfall, Epilepsie, einschließlich Petit-mal-absence-Epilepsie, seniler Demenz des Alzheimertyps (AD), Parkinson (PD), Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung (ADHD) und Tourette'schem Syndrom, bei einem Säuger, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I. Beispiele pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I sind die Salze der Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Oxalsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Di-p-toluoylweinsäure und Mandelsäure, sowie Salze, die von anderen Säuren gebildet wurden, von denen dem einschlägigen Fachmann bekannt ist, dass sie pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze mit basischen Verbindungen bilden. Andere mögliche Säureadditionssalze sind z.B. Salze, die pharmazeutisch verträgliche Anionen enthalten, wie das Hydroiodid, Nitrat, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saures Phosphat, Acetat, Lactat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat und Pamoat (d.h., 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)-Salze).
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Außer dort, wo es anders angegeben ist, sind R1 bis R19, m, P und P' und die Strukturformel I in den Reaktionsschemata und der Diskussion, die folgen, wie oben definiert. Die unten stehenden Schemata 1–10 veranschaulichen Verfahren zum Synthetisieren der Verbindungen der Formel I.
  • SCHEMA 1
    Figure 00080001
  • SCHEMA 2
    Figure 00080002
  • SCHEMA 3
    Figure 00090001
  • SCHEMA 4
    Figure 00090002
  • SCHEMA 5
    Figure 00090003
  • SCHEMA 6
    Figure 00100001
  • SCHEMA 7
    Figure 00100002
  • SCHEMA 7A
    Figure 00110001
  • SCHEMA 8
    Figure 00110002
  • SCHEMA 8A
    Figure 00120001
  • SCHEMA 9
    Figure 00120002
  • SCHEMA 10
    Figure 00130001
  • Bezugnehmend auf Schema 1 wird das Ausgangsmaterial der Formel III mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin zur Reaktion gebracht, um die Verbindung der Formel IV zu bilden. Diese Reaktion wird typischerweise in Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt. Andere Verfahren zum Erzeugen einer Trifluoracetatschutzgruppe, die verwendet werden können, sind dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt.
  • Die Verbindung von Formel IV wird dann durch das folgende Verfahren in das Dinitroderivat der Formel IIA umgewandelt. Die Verbindung der Formel IV wird zu einem Gemisch von vier oder mehr Äquivalenten Trifluormethansulfonsäure (CF3SO2OH) und zwei bis drei Äquivalenten Salpetersäure in einem chlorierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlorethan (DCE) oder Methylenchlorid, zugefügt. Das resultierende Gemisch wird für etwa 5 bis 24 Stunden reagieren gelassen. Beide vorhergehenden Reaktionen werden allgemein bei einer Temperatur, die von etwa –78°C bis etwa 0°C reicht, für etwa 2 Stunden durchgeführt und dann für die verbleibende Zeit auf Raumtemperatur erwärmen gelassen.
  • Die Reduktion der Verbindung der Formel IIA unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt sind, ergibt die Verbindung der Formel IIB. Diese Reduktion kann beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff und einem Palladiumkatalysator, wie Palladiumhydroxid oder Palladium-auf-Kohlenstoff, und Ablaufen lassen der Reaktion in Methanol bei etwa Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Schritte von Schema 1 können anstatt mit einer Trifluoracetylgruppe auch mit einer anderen Stickstoff-Schutzgruppe durchgeführt werden, die von dem Fachmann auf dem Gebiet für geeignet gehalten wird. Andere geeignete Stickstoff-Schutzgruppen, die in den innerhalb dieses Dokuments beschriebenen Vorgehensweisen verwendet werden können, schließen -COCF3, -COCCl3, -COOCH2CCl3, -COO(C1-C6)Alkyl und -COOCH2C6H5 ein. Diese Gruppen können durch Verfahren, die für jede in T. W. Greene und G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York, 1991) beschrieben sind, hinzugefügt oder entfernt werden.
  • Bezugnehmend auf Schema 2 wird die Verbindung der Formel IIA in die zugehörige Verbindung umgewandelt, in der die Trifluoracetyl-Schutzgruppe durch eine t-Boc-Schutzgruppe (VIA) ersetzt ist, indem sie zuerst mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- (oder Ammonium-) hydroxid oder -carbonat zur Reaktion gebracht wird und indem dann das isolierte Produkt der vorhergehenden Reaktion mit Di-t-butyldicarbonat zur Reaktion gebracht wird. Obwohl in diesem Beispiel t-Boc verwendet wird, können andere geeignete Stickstoff-Schutzgruppen, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, verwendet werden. Die Reaktion mit dem Alkali- oder Erdalkalimetall- oder Ammoniumhydroxid oder -carbonat wird allgemein in einem wässrigen Alkohol, Dioxan oder Tetrahydrofuran (THF) bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 70°C, vorzugsweise bei etwa 70°C, für etwa 1 bis etwa 24 Stunden durchgeführt. Die Reaktion des isolierten, ungeschützten Amins oder eines Säureadditionssalzes eines solchen Amins aus der obigen Reaktion mit Di-t-butyldicarbonat wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie THF, Dioxan oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa 0° bis etwa Raumtemperatur durchgeführt. Diese Reaktion kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden oder nicht. Wenn der Reaktant ein Salz des Amins ist, ist die Verwendung einer Base bevorzugt. Die resultierende Verbindung der Formel VIA kann in das zugehörige Diaminoderivat der Formel VIB, unter Verwendung der Vorgehensweise, die oben für das Umwandeln der Dinitroverbindung der Formel IIA in die zugehörige Diaminoverbindung der Formel IIB beschrieben wurde, oder von anderen allgemein anerkannten Nitrogruppenreduktionsverfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, z.B. Zink-, Zinn- oder Eisen-vermittelte Reduktionen etc., umgewandelt werden.
  • Die Umwandlung der Verbindung der Formel VIB in die gewünschte Verbindung der Formel VII kann durchgeführt werden, indem die Verbindung der Formel VIB mit einer Verbindung der Formel XXIIA zur Reaktion gebracht wird
    Figure 00150001
    worin R10 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, gegebenenfalls mit einem bis sieben Fluoratomen substituiert, Aryl-(C0-C3)alkyl, worin das Aryl aus Phenyl und Naphthyl ausgewählt ist, oder Heteroaryl-(C0-C3)alkyl ist, worin das Heteroaryl aus 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ringen ausgewählt ist, die ein bis vier Heteroatome enthalten, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und worin jede der vorhergehenden Aryl- und Heteroarylgruppen wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, vorzugsweise von 0 bis 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen, (C1-C6)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen und Cyano. Das bevorzugte Lösungsmittel für diese Reaktion ist ein 10:1-Gemisch von Ethanol/Essigsäure. Die Reaktionstemperatur kann von etwa 40°C bis etwa 100°C reichen. Sie ist bevorzugt etwa 60°C. Andere geeignete Lösungsmittel schließen Essigsäure, Ethanol und Isopropanol ein.
  • Alternative Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel VII der/den Verbindung von Formel VIB werden von Segelstein et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1897 beschrieben.
  • Die Entfernung der t-Boc-Schutzgruppe von der Verbindung der Formel VII ergibt die zugehörige Verbindung der Formel IA. Die Schutzgruppe kann unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt sind, entfernt werden. Beispielsweise kann die Verbindung der Formel VII mit einer wässrigen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure oder Trifluoressigsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, in Ethylacetat, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C, vorzugsweise von etwa Raumtemperatur bis etwa 70°C, für etwa 1 bis 24 Stunden behandelt werden.
  • Die Verbindung der Formel VII kann in die zugehörige Verbindung der Formel IB umgewandelt werden, indem sie mit einer Verbindung der Formel R17Z, worin R17 so definiert ist, wie R10 oben definiert ist, und Z eine Abgangsgruppe ist, wie ein Halogen oder Sulfonat (z.B. Chlor, Brom, Mesylat oder Tosylat), in Gegenwart einer Base, wie ein Alkalimetallhyd rid, -hydroxid oder -carbonat, vorzugsweise Kaliumhydroxid, in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, Dimethylsulfoxid (DMSO), THF oder DMF, vorzugsweise einem Gemisch aus DMSO und Wasser, zur Reaktion gebracht wird und indem dann die Schutzgruppe wie oben beschrieben entfernt wird. Die Reaktion mit R17Z wird allgemein bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 100°C, vorzugsweise bei etwa 50°C, für etwa 5 Stunden durchgeführt.
  • Schema 3 veranschaulicht ein alternatives Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel IB aus der Verbindung der Formel VIA. Dieses Verfahren ist das bevorzugte Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel IB, in der R17 eine Raum einnehmende Gruppe, wie eine Aryl- oder Heteroaryl-enthaltende Gruppe ist, oder wenn R17 nicht, wie in Schema 2 veranschaulicht, durch Alkylierungs- oder Arylsubstitutionsverfahren angefügt werden kann. Bezugnehmend auf Schema 3 wird die Verbindung der Formel VIA mit der geeigneten Verbindung der Formel R17NH2 in einem polaren Lösungsmittel, wie THF, DMF oder DMSO, vorzugsweise THF, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 100°C, vorzugsweise bei der Refluxtemperatur, für etwa 4 bis 18 Stunden reagieren gelassen. Die resultierende Verbindung der Formel XXIII wird dann in die zugehörige Verbindung der Formel XXIV umgewandelt, indem die Nitrogruppe unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt sind, zu einer Aminogruppe reduziert wird. Auf derartige Verfahren wird oben Bezug genommen für die Umwandlung der Verbindungen der Formel IIA in eine Verbindung der Formel IIB in Schema A, und sie sind exemplarisch in den Versuchsbeispielen 12B und 18B dargestellt. Der Schluss des Imidazolrings, um die zugehörige Verbindung der Formel XXV zu bilden, kann dann durchgeführt werden, indem die Verbindung der Formel XXIV aus der obigen Reaktion mit einer Verbindung der Formel XXIIA zur Reaktion gebracht wird:
    Figure 00160001
    worin R10 wie oben definiert ist, wie es oben für die Umwandlung von Verbindungen der Formel VIB in jene der Formel VII beschrieben wurde.
  • Die Entfernung der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel XXV ergibt die zugehörige Verbindung der Formel IB. Dies kann unter Verwendung von Verfahren, die im Stand der Technik gut bekannt sind, durchgeführt werden, z.B. wie oben für die Bildung von Verbindungen der Formel IA aus den zugehörigen Verbindungen der Formel VII beschrieben.
  • Schema 4 veranschaulicht ein Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel IC, worin R10 und R17 wie oben definiert sind. Bezugnehmend auf Schema 4 wird die Verbindung der Formel VIB oder in analoger Weise Formel IIB in Schema I mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00170001
    (Natriumbisulfit-Ethandion-Additionsaddukt)("sodium bisulfite ethane dione additon adduct") in Wasser oder einem anderen polaren Lösungsmittel, wie THF, DMF oder DMSO, vorzugsweise einem Gemisch aus Wasser und einem Wasser-mischbaren Lösungsmittel, wie THF, für etwa 1 bis 4 Stunden reagieren gelassen. Die Reaktionstemperatur kann von etwa 40°C bis etwa 100°C reichen und ist bevorzugt bei etwa der Refluxtemperatur.
  • Alternativ kann die Verbindung der Formel VIB mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00170002
    (Doppelkondensationsreaktion) in einem polaren Lösungsmittel, wie THF, Wasser oder Essigsäure, vorzugsweise einem Gemisch aus Wasser und THF, zur Reaktion gebracht werden. Diese Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa 40°C bis etwa 100°C, vorzugsweise bei der Refluxtemperatur, für etwa 2 bis 4 Stunden, durchgeführt. Das gewünschte Chinoxalin ("quinoxoline") der Formel IC kann dann gebildet werden, indem die Verbindung entschützt wird, die in einer der vorherigen Reaktionen gebildet wurde, unter Verwendung des Verfahrens, das oben für die Umwandlung einer Verbindung der Formel VII in eine der Formel IA beschrieben wurde. Alternativ kann anstelle von Verbindung VIB in Schema 4 die Verbindung IIB aus Schema 1 in analoger Weise bei dieser Vorgehensweise mit Entschützen/Wieder-Schützen, wie in Schema 2 umrissen (d.h. das Verfahren des Umwandelns von IIA zu VIA) verwendet werden, um letztendlich zu Verbindung IC zu gelangen. Im Allgemeinen sind alternative Stickstoffschutzgruppen gleichermaßen für die Vergehensweise von Schema 4 geeignet.
  • Schema 5 veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 und R3, zusammen mit dem Benzo-Ring ("benzo ring"), an den sie gebunden sind, ein Benzoxazol-Ringsystem bilden. Eine solche Verbindung, in der R1 Wasserstoff ist, ist in Schema 5 als chemische Formel IE abgebildet. Bezugnehmend auf Schema 5 wird die Verbindung der Formel XXII, in der Y Nitro, Halogen, Trifluormethansulfonat oder ein Diazoniumsalz ist, mit Kaliumacetat oder einem anderen Alkali- oder Erdalkalimetallcarboxylat in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), DMF oder Acetonitril, vorzugsweise DMSO, zur Reaktion gebracht. Diese Reaktion wird allgemein für etwa 12 bis 24 Stunden ablaufen gelassen. Geeignete Reaktionstemperaturen reichen von etwa 70°C bis etwa 140°C. Näherungsweise 100°C ist bevorzugt.
  • Die obige Reaktion ergibt die Verbindung der Formel VIII, die dann in die gewünschte Verbindung mit der Formel IE durch die folgende Vorgehensweise umgewandelt werden kann. Zuerst wird die Verbindung der Formel VIII durch Reaktion mit Wasserstoff und einem Palladium- oder Platinkatalysator, wie Palladiumhydroxid in Methanol, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 70°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, reduziert, um das entsprechende Aminoderivat zu bilden. Das Produkt dieser Reaktion wird dann mit einem Säurechlorid der Formel R10COCl oder einem Säureanhydrid der Formel (R10CO)2O, worin R10 (C1-C6)Alkyl ist, oder einer Verbindung der Formel R10C(OC2H5)3 in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Decalin, Chlorbenzol oder Xylolen, zur Reaktion gebracht. Ein Gemisch von Xylolen wird bevorzugt. Diese Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa 120–150°C, vorzugsweise bei etwa 140°C, durchgeführt. Wenn R10COCl als ein Reaktant verwendet wird, ist es bevorzugt, eine stöchiometrische Menge von Triethylamin (TEA) oder einer anderen organischen tertiären Aminbase und eine katalytische Menge von Pyridinium-p-toluolsulfonsäure oder Pyridinium-p-toluolsulfonat (PPTs) zu dem Reaktionsgemisch hinzuzufügen. Wenn R10C(OC2H5)3 als ein Reaktant verwendet wird, ist es bevorzugt, eine katalytische Menge von PPTs zu dem Reaktionsgemisch hinzuzufügen.
  • Die Entfernung der Trifluoracetyl-Stickstoff-Schutzgruppe ergibt die gewünschte Verbindung der Formel IE. Dies kann unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, durchgeführt werden, z.B. in dem die geschützte Verbindung mit einem niederen Alkanol und einem wässrigen Alkali- oder Erdalkalimetall-(oder Ammonium-)hydroxid oder -carbonat, einem wässrigen Natriumcarbonat, bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa 100°C, vorzugsweise bei etwa 70°C, für etwa 2 bis 6 Stunden reagieren gelassen wird.
  • Schema 6 veranschaulicht die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist und R2 und R3 zusammen mit dem Benzo-Ring ("benzo ring"), an den sie gebunden sind, ein Benzothiazol-Ringsystem bilden. Bezugnehmend auf Schema 6 wird die Verbindung der Formel III mit Trifluoressigsäureanhydrid zur Reaktion gebracht, um die ent sprechende Verbindung zu bilden, in der der Ringstickstoff durch eine Trifluoracetyl-Gruppe geschützt ist, und die resultierende Stickstoff-geschützte Verbindung wird dann mit zwei Äquivalenten Trifluormethansulfonsäureanhydrid und einem Äquivalent Salpetersäure zur Reaktion gebracht, um die zugehörige Verbindung der Formel IX zu bilden, in der es einen einzelnen Nitro-Substituenten an dem Benzo-Ring ("benzo ring") gibt. Die Reaktion mit Trifluoressigsäure wird typischerweise in Gegenwart von Pyridin durchgeführt. Beide obigen Reaktionen werden typischerweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Die obige Umsetzung kann auch unter Verwendung anderer Nitrierungsverfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, durchgeführt werden. Die Reduktion der Nitrogruppe zu einer Aminogruppe kann, wie oben beschrieben, durchgeführt werden, um eine Verbindung der Formel IX' bereitzustellen.
  • Die Verbindung der Formel IX' wird dann mit einem Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid der Formel R10COX oder (R10CO)2O, worin X ein Halogen ist, und R10 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist und Pyridin, TEA oder einer anderen tertiären Aminbase zur Reaktion gebracht, um eine Verbindung der Formel X zu bilden, die dann in die gewünschte Verbindung mit der Formel XI umgewandelt werden kann, indem sie mit Lawessons-Reagens zur Reaktion gebracht wird:
  • Figure 00190001
  • Die Reaktion mit R10COX, worin X ein Halogen ist, oder (R10CO)2O wird allgemein bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, durchgeführt. Die Reaktion mit Lawessons Reagens wird allgemein in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, vorzugsweise Toluol, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa der Refluxtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise etwa bei der Refluxtemperatur, durchgeführt.
  • Der Schluss des Benzothiazolrings und das Entschützen des Stickstoffs unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel IF kann durchgeführt werden, indem die Verbindung der Formel XI mit Ferricyankalium und Natriumhydroxid in einer Mischung aus Wasser und Methanol (NaOH/H2O/CH3OH) bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa 70°C, vorzugsweise bei etwa 60°C, für etwa 1,5 Stunden reagieren gelassen wird.
  • Schema 7 veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel III, die als das Ausgangsmaterial für das Verfahren von Schema 1 verwendet wird, oder einer Verbindung der Formel IG, worin R2 und R3 einen Ring bilden (in dem Schema mit "A" bezeichnet), wie oben in der Definition der Verbindungen der Formel I definiert. Bezugnehmend auf Schema 7 reagierte die Verbindung der Formel XII, worin X1 und X2 unabhängig ausgewählt sind aus Chlor, Fluor, Brom und Iod, aber worin mindestens eines von X1 und X2 Br- oder I- ist, mit Cyclopentadien in Gegenwart von Magnesiummetall in einem THF-, Dioxan- oder einem anderen Ether-Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 40°C bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa bei der Refluxtemperatur, unter Bildung einer Verbindung der Formel XIII. Die Reaktion der resultierenden Verbindung der Formel XIII mit N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) und Osmiumtetroxid in Aceton bei etwa Raumtemperatur ergibt die zugehörige Verbindung der Formel XIIIA.
  • Die Verbindung mit der Formel XIIIA wird dann in die zugehörige Verbindung der Formel XIV unter Verwendung der folgenden Vorgehensweisen umgewandelt. Zuerst wird die Verbindung der Formel XIIIA mit Natriumperiodat in einem Gemisch eines chlorierten Kohlenwasserstoffs, vorzugsweise Dichlorethan (DCE), und Wasser oder mit Bleitetraacetat in einem chlorierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur zur Reaktion gebracht, um ein Dialdehyd oder Glycal-Intermediat zu erzeugen. Das Produkt dieser Reaktion wird dann mit Benzylamin und Natriumtriacetoxyborhydrid in einem chlorierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, zur Reaktion gebracht, um die gewünschte Verbindung der Formel XIV zu bilden. Die Entfernung der Benzylgruppe von der Verbindung der Formel XIV ergibt die Verbindung der Formel III (wenn der Ring A fehlt) oder IG (wenn der Ring A vorhanden ist). Dies kann unter Verwendung von Methoden, die dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt sind, durchgeführt werden, z.B. indem gegebenenfalls die freie Base mit einem Äquivalent an Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure (um das zugehörige Säureadditionssalz zu bilden) umgesetzt wird, gefolgt von Hydrogenolyse und Palladiumhydroxid in Methanol bei etwa Raumtemperatur.
  • Bei dem oben beschriebenen Schritt der reduktiven Aminierung ("animation step") und innerhalb dieses Dokuments können auch Alternativen zu Benzylamin, wie Ammoniak, Hydroxylamin, Alkoxyamine, Methylamin, Allylamin und substituierte Benzylamine (z.B. Diphenylmethylamin und 2- und 4-Alkoxy-substituierte Benzylamine) verwendet werden. Sie können als freie Basen oder als ihre Salze, vorzugsweise ihre Acetatsalze, verwendet werden und können nachfolgend durch Verfahren, die für jedes einzelne in T. W. Greene und G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York 1991) beschrieben wurden, entfernt werden.
  • Die Vorgehensweise von Schema 7 kann auch verwendet werden, um Verbindungen der Formel I herzustellen, worin R2 und R3 keinen Ring bilden und nicht beide Wasserstoff sind, indem das Ausgangsmaterial der Formel XII durch die geeignete Verbindung mit der Formel XII' ersetzt wird
    Figure 00210001
    Alternativ kann eine Verbindung der Formel XIII über Verfahren, die unten und in Schema 8 beschrieben sind, in Verbindungen der Formel XIV oder Formel IG oder Formel III umgewandelt werden.
  • Ein alternatives Mittel zur Herstellung einer Verbindung der Formel III', oder wenn zweckmäßig IG', ist in Schema 7A veranschaulicht. Dieses Verfahren kann angewendet werden, um Verbindungen der Verbindungen von Formel I herzustellen, worin R1 Wasserstoff ist und R2 und R3 wie oben definiert sind, außer, wenn R2 und R3 Hydroxy, Amino, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, -C(=O)R13 oder -(C1-C6)Alkylen-C(=O)R13 sind.
  • Bezugnehmend auf Schema 7A ist Schritt 1 davon eine Veresterung einer Carbonsäure. Eine Carbonsäure der Formel XXVI wird mit einem Lewis-Säure-Katalysator, wie Bortrifluorid, oder einem Säurekatalysator, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Bromwasserstoffsäure, vorzugsweise Schwefelsäure, in einem Alkohollösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol oder Hexanol, vorzugsweise Methanol, bei einer Temperatur zwischen 25 und 120°C, vorzugsweise 65°C, für eine Dauer von 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 4 Stunden, behandelt, um eine Verbindung der Formel XXVIIA hervorzubringen.
  • Schritt 2 van Schema 7A ist eine Cyanhydrin-Bildung. Ein Keton der Formel XXVIIA wird mit einem Lewis-Säure-Katalysator, wie Zinkiodid, Zinktriflat, Trimethylsilyltriflat, Trimethylsilyliodid, Aluminiumchlorid, Zinn(II)chlorid oder Trimethylaluminium, vorzugsweise Zinkiodid, oder mit katalytischem Kaliumcyanid und 18-Krone-6 und Trimethylsilyl cyanid in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, Toluol, Methylenchlorid, Ethylacetat, Isopropylacetat, Methyl-tert.-butylether oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise in einem Gemisch aus Acetonitril und Toluol, bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei 50°C, für eine Zeitdauer zwischen 1 und 24 Stunden, vorzugsweise 5 Stunden, behandelt, um eine Verbindung der Formel XXVIIIA hervorzubringen.
  • Schritt 3 von Schema 7A ist eine Hydrogenolysereaktion. Ein Nitril der Formel XXVIIIA wird mit einem Säurekatalysator, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, und einem Palladiumkatalysator, wie Palladium-auf-Kohlenstoff oder Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff, vorzugsweise Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Propanol, Ethylacetat, Isopropylacetat oder Toluol, vorzugsweise Methanol, unter einem Wasserstoffdruck von 15 bis 100 psi, vorzugsweise 50 psi, für eine Zeitdauer zwischen 2 und 72 Stunden, vorzugsweise 24 Stunden, behandelt, um eine Verbindung der Formel XXIXA hervorzubringen.
  • Schritt 4 von Schema 7A ist eine Amidbildung. Ein Amin der Formel XXIXA wird mit einer Base, wie Natrium-tert.-butoxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydroxid, Kalium-tert.-butoxid, Kaliummethoxid, Kaliumethoxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrid, Triethylamin, Methylimidazol, Lutidin, Pyridin, Methylmorpholin, Ethylmorpholin oder Diisopropylethylamin, vorzugsweise Natrium-tert.-butoxid, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylacetat, Acetonitril oder Toluol, vorzugsweise Methanol, bei einer Temperatur zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise 65°C, für eine Zeitdauer zwischen 30 Minuten und 72 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden, behandelt, um eine Verbindung der Formel XXX hervorzubringen.
  • Schritt 5 von Schema 7A ist eine Reduktion eines Amids. Ein Amid der Formel XXX wird mit einem Reduktionsmittel, wie einem Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, Diboran, Boran-Dimethylsulfid-Komplex, Lithiumaluminiumhydrid oder einer Kombination von Natriumborhydrid und Bortrifluorid, vorzugsweise einer Kombination von Natriumborhydrid und Bortrifluorid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan, Diisopropylether, 1,4-Dioxan oder Methyl-tert.-butylether, vorzugsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 0 und 80°C, vorzugsweise 50°C, für eine Zeitdauer zwischen 1 und 24 Stunden, vorzugsweise 5 Stunden, behandelt. Das Produkt wird durch Kristallisation als ein Salz einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Oxalsäure, Citronensäure oder Essigsäure, vorzugsweise p- Toluolsulfonsäure, in einem Lösungsmittel, wie Isopropanol, Hexan, Aceton, Ethylacetat, Methylethylketon oder Toluol, vorzugsweise Isopropanol, isoliert, um die Salzform einer Verbindung der Formel IG oder III hervorzubringen.
  • Die Schemata 8, 9 und 10 veranschaulichen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist und R2 und R3 eine Vielzahl von verschiedenen Substituenten darstellen, wie oben definiert, aber keinen Ring bilden.
  • Schema 8 veranschaulicht eine Variation des in Schema 7 gezeigten Verfahrens, die verwendet werden kann, um eine Verbindung herzustellen, die identisch zu derjenigen von Formel III ist, außer dass der Benzo-Ring ("benzo ring") mit einer Fluorgruppe, einer Alkoxygruppe oder einer anderen geeigneten R2- und/oder R3-Gruppe (R18 in Schema 8) substituiert ist. Diese Verbindung ist in Schema 8 als chemische Struktur 1H dargestellt. Bezugnehmend auf Schema 8, in dem z.B. R18 F ist, wird 1,3-Difluorbenzol mit einer starken Base, wie einem Alkalimetalldialkylamin oder einem Alkalimetallalkyl (oder -aryl) in einem Ether-Lösungsmittel, wie Ethylether oder THF, bei einer Temperatur unter –50°C zur Reaktion gebracht, gefolgt von Quenchen mit Iod oder N-Iodsuccinamid, um 1,3-Difluor-2-iodbenzol zu bilden. Die Verbindung 1,3-Difluor-2-iodbenzol (Strukturformel XVI in Schema 8) wird dann in die Verbindung der Formel IH durch eine Reihe von Reaktionen (dargestellt in Schema 8 als XVI → XVII → XVIII → XIX → IH), die analog zu der Reihe von oben beschriebenen und in Schema 7 oder Schema 8A veranschaulichten Reaktionen zur Umwandlung von Verbindungen der Formel XIII in jene der Formel IG oder III sind, umgewandelt. Die Umwandlung der Verbindung der Formel XVI in die Verbindung der Formel XVII kann auch durchgeführt werden, indem ein Gemisch der Verbindung der Formel XVI und Cyclopentadien mit einem Alkyllithiumreagens, vorzugsweise n-Butyllithium, in einem inerten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Petrolether, Toluol oder Methylcyclohexan, bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa 0°C, behandelt wird. Diese Vorgehensweise ist in gleicher Weise effektiv, um die Umwandlung, wie in Schema 7 dargelegt, ob die R18-Gruppe vorhanden ist oder nicht, zu bewirken.
  • Die Verbindung der Formel IH kann dann in das zugehörige Stickstoff-geschützte Derivat der Formel XX umgewandelt werden, unter Verwendung der oben für das Synthetisieren der Verbindung der Formel IV in Schema 1 beschriebenen Verfahren. Die Nitrierung der Verbindung der Formel XX unter Verwendung des oben für die Herstellung der Verbindung der Formel IX in Schema 6 beschriebenen Verfahrens ergibt die Verbindung der Formel XXI, worin der Benzo-Ring ("benzo ring") sowohl mit einer Fluor- als auch einer Nitrogruppe, einer Alkoxygruppe und einer Nitrogruppe oder einem R18-Substituenten und einer Nitrogruppe substituiert ist. Die Verbindung der Formel XXI kann verwendet werden, um eine Vielzahl von Verbindungen der Formel I herzustellen, worin eines von R2 und R3 Fluor ist, unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt sind, z.B. indem zuerst die Nitrogruppe in eine Aminogruppe umgewandelt wird, die Aminogruppe in eine Vielzahl von anderen Substituenten umgewandelt wird, wie in Schema 10 veranschaulicht, und dann die Stickstoff-Schutzgruppe entfernt wird.
  • Die Verbindung der Formel XXI dient als ein regioisomeres funktionelles Äquivalent der Verbindungen mit den Formeln IIA, VIA und XXII, in der Weise, dass das Fluoratom der Formel XXI in ähnlicher Weise wie die Nitro- und die Y-Gruppen der Formel IIA, VIA und XXII reagiert, und kann somit der gleichen Reihe von Reaktionen unterzogen werden, wie jene oben für die letzten drei Verbindungen beschriebenen, was ein alternatives Mittel zur Herstellung der Produkte solcher Reaktionen bereitstellt. In ähnlicher Weise kann die Alkoxygruppe der Formel XXI (R18 = Alkoxy) vor oder nach der Einführung der Nitrogruppe in eine Hydroxylgruppe umgewandelt werden und dann, wie oben beschrieben, in isomere Produkte umgewandelt werden. Auch kann der Trifluormethansulfonsäureester eines solchen Hydroxyderivats, wie beschrieben, als eine Y-Gruppe dienen.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R2 = -O(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl oder Aryl, worin Aryl wie oben in der Definition der Formel I definiert ist, ist, und R3 H oder einer der anderen oben in der Definition der Formel I beschriebenen Substituenten ist, kann, wie oben beschrieben und in Schema 8 veranschaulicht, hergestellt werden, indem eines der Fluoratome der Verbindung der Formel XV durch -O-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl bzw. Aryl, entsprechend, ersetzt wird.
  • Schema A8 veranschaulicht eine alternative Vorgehensweise zum Erhalten von Verbindungen der Formel I, worin R2 und R3 wie oben definiert sind, mit der Ausnahme von (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl oder Nitro (IH', wie gezeigt). Schritt 1 von Schema 8A ist eine Oxidation, gefolgt von einer reduktiven Aminierung. Ein Benzonorbornadien-Derivat der Formel XVII' wird zuerst zwischen 0°C und –78°C, vorzugsweise –78°C, in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Dichlormethan, vorzugsweise Methanol, mit Ozon behandelt, bis die Lösung eine blaue Farbe entwickelt. Das gebildete Ozonid wird zwischen –78°C und Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen 0°C und Raumtemperatur, durch Hydrogenolyse mit einem Platin- oder Palladiumkatalysator, wie Platinoxid, Platin-auf-Kohlenstoff, Palladium-auf-Kohlenstoff oder Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff, vorzugsweise 5% Platin-auf- Kohlenstoff, für eine Zeitdauer zwischen 5 Minuten und 6 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde, unter einer Wasserstoffatmosphäre zwischen 15 und 100 psi, vorzugsweise zwischen 30 und 50 psi, reduziert. Als Nächstes wird ein Arylmethylamin, wie Benzylamin, 4-Methoxybenzylamin oder 3,4-Dimethoxybenzylamin, vorzugsweise Benzylamin, zu dem Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur mit einem Säurekatalysator, wie Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure oder Chlorwasserstoffsäure, vorzugsweise Ameisensäure, hinzugefügt und die Hydrogenolyse wird für die Zeitdauer zwischen 1 und 12 Stunden, vorzugsweise 4 Stunden, bei einem Wasserstoffdruck zwischen 15 und 100 psi, vorzugsweise 50 psi, wieder aufgenommen, um eine Verbindung der Formel XIX' hervorzubringen, worin Ar eine Arylgruppe ist.
  • Schritt 2 von Schema 8A ist eine Hydrogenolysereaktion. Eine Verbindung der Formel II wird mit einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure oder Methansulfonsäure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, und einem Palladiumkatalysator, wie Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff oder Palladium-auf-Kohlenstoff, vorzugsweise Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylacetat oder Methylacetat, vorzugsweise Methanol, unter einem Wasserstoffdruck zwischen 15 und 100 psi, vorzugsweise 50 psi, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 60°C, vorzugsweise 40°C, für eine Zeitdauer zwischen 1 und 48 Stunden, vorzugsweise 15 Stunden, behandelt. Das Produkt wird in einem Lösungsmittel, wie Isopropanol, Hexan, Aceton, Ethylacetat, Methylethylketon oder Toluol, vorzugsweise in einem Gemisch aus Isopropanol und Hexan, abhängig von dem verwendeten Säurekatalysator als ein Salz kristallisiert, um eine Verbindung der Formel IH' hervorzubringen.
  • Schema 9 veranschaulicht Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin: (a) R1 Wasserstoff ist und R2 R7R8NO2S- ist; (b) R1 und R2 beide Chlor sind; und (c) R1 Wasserstoff ist und R2 R13C(=O)- ist. Diese Verbindungen werden in Schema 9 entsprechend als Verbindungen der Formeln IJ, IK und IL bezeichnet.
  • Bezugnehmend auf Schema 9 können die Verbindungen der Formel IJ hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel IV mit zwei oder mehr Äquivalenten einer Halogensulfonsäure, vorzugsweise Chlorsulfonsäure, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur zur Reaktion gebracht wird. Die Reaktion des so gebildeten Chlorsulfonsäurederivats mit einem Amin mit der Formel R7R8NH, worin R7 und R8 wie oben definiert sind, gefolgt von dem Entfernen der Stickstoff-Schutzgruppe, ergibt die gewünschte Verbindung mit der Formel IJ.
  • Verbindungen der Formel IK können hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel IV mit Iodtrichlorid in einem chlorierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, gefolgt von der Entfernung der Stickstoff-Schutzgruppe, zur Reaktion gebracht wird. Die Reaktion mit Iodtrichlorid wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt und wird vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur durchgeführt. In einer ähnlichen Weise können die analogen mono- oder dibromierten oder mono- oder diiodierten Verbindungen hergestellt werden, indem die Verbindung von IV mit N-Iodsuccinamid oder N-Bromsuccinimid in einem Trifluormethansulfonsäure-Lösungsmittel, gefolgt von der Entfernung der Stickstoff-Schutzgruppe, wie oben beschrieben, zur Reaktion gebracht wird.
  • Die Reaktion der Verbindung von IV mit einem Säurehalogenid der Formel R13COCl oder einem Säureanhydrid der Formel (R13CO)2O mit oder ohne ein reaktionsinertes Lösungsmittel, wie ein chloriertes Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C, gefolgt von der Entschützung des Stickstoffs, ergibt eine Verbindung der Formel IL. Die Reaktion mit dem Säurehalogenid oder -anhydrid kann unter Verwendung anderer bekannter Lewis-Säuren oder anderer Friedel-Crafts-Acylierungsverfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, durchgeführt werden.
  • Die hierin beschriebenen Reaktionen, in denen -NO2, -SO2NR7R8, -COR13, I, Br oder Cl in die Verbindung der Formel IV eingeführt werden, wie in Schema 9 abgebildet und oben beschrieben, können an jeder analogen Verbindung durchgeführt werden, in der R2 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxy oder -NHCONR7R8 ist, wobei Verbindungen der Formel I, worin R2 und R3 wie in der Definition der Verbindungen der Formel I oben definiert sind, produziert werden.
  • Verbindungen, die identisch mit jetten der Formel IL sind, die aber die Stickstoff-Schutzgruppe zurückbehalten, können in die entsprechenden O-Acyl-substituierten Verbindungen umgewandelt werden, d.h., jene, in denen die -C(=O)R13-Gruppe der Formel IL durch eine -O-C(=O)R13-Gruppe ersetzt ist, unter Verwendung von Baeyer-Villiger-Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt sind. Die resultierenden Verbindungen können teilweise hydrolysiert werden, wie in Beispiel 35 beschrieben, um die zugehörigen Hydroxy-substituierten Verbindungen zu ergeben, und dann alkyliert werden, um die zugehörigen Alkoxy-substituierten Verbindungen zu bilden. Auch können solche O-Acyl-substituierten Verbindungen, wie in Beispiel 36 beschrieben, verwendet werden, um unterschiedlich substituierte Benzisoxazole herzustellen.
  • Schema 10 veranschaulicht Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin: (a) R1 Wasserstoff ist und R2 Chlor ist; (b) R1 Wasserstoff ist und R2 Cyano ist; (c) R1 Wasserstoff ist und R2 Amino ist; und (d) R1 Wasserstoff ist und R2 R13C(=O)N(H)- ist. Diese Verbindungen werden in Schema 10 entsprechend als Verbindungen der Formeln IM, IN, IP und IQ bezeichnet.
  • Verbindungen der Formel IM können aus Verbindungen der Formel IX' hergestellt werden, indem ein Diazoniumsalz mit z.B. einem Alkalimetallnitrit und einer starken Mineralsäure (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure) in Wasser, gefolgt von einer Reaktion mit einem Kupferhalogenidsalz, wie Kupfer(I)chlorid, erzeugt wird. Das Entschützen des Stickstoffs durch die oben beschriebenen Verfahren ergibt die gewünschte Verbindung der Formel IM. Alternative Verfahren für die Erzeugung der Diazoniumsalze, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind und von ihm durchgeführt werden, können ebenfalls verwendet werden. Die vorhergehende Reaktion wird allgemein bei Temperaturen, die von etwa 0°C bis etwa 60°C reichen, vorzugsweise bei etwa 60°C, für etwa 15 Minuten bis 1 Stunde durchgeführt.
  • Die Reaktion des wie oben beschrieben hergestellten Diazoniumsalzes ("diazodium salt") mit Kaliumiodid in einem wässrigen Medium stellt die analogen Iodidderivate bereit. Diese Reaktion wird allgemein bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, durchgeführt. Die resultierende Verbindung oder ihre analoge N-tert.-Butylcarbonat-geschützte Form kann verwendet werden, um das zugehörige Cyanoderivat durch Reaktion mit Kupfer(I)cyanid und Natriumcyanid in DMF, N,N-Dimethylpropylharnstoff (DMPU) oder DMSO, vorzugsweise DMF, bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa 180°C, vorzugsweise etwa 150°C, herzustellen. Das Entschützen des Stickstoffs, wie oben beschrieben, stellt die gewünschte Verbindung der Formel IM bereit.
  • Das oben beschriebene Iodidderivat kann auch dazu verwendet werden, eine Vielzahl anderer Substituenten, wie Aryl-, Acetylen- und Vinylsubstituenten, zugänglich zu machen sowie die zugehörigen Carbonylester und -amide, durch Palladium- und Nickel-katalysierte Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, wie Heck-, Suzuki- und Stille-Kopplungen und Heck-Carbonylierungen. Diese Verbindungen und andere, worin R2 Halogen, Alkyl, Alkoxy, etc. ist, können in ähnlicher Weise funktionalisiert werden, um Verbindungen zu erzeugen, worin R2 und R3 wie oben definiert sind.
  • Die Entschützung des Stickstoffs der Verbindung der Formel IX' stellt die Verbindung der Formel IP bereit. Die Verbindung der Formel IX' kann mit einer Acylgruppe mit der For mel R13COCl oder (R13CO)2O unter Verwendung der oben beschriebenen Verfahren, gefolgt von der Entschützung des Stickstoffs, zur Reaktion gebracht werden, um Verbindungen der Formel IQ bereitzustellen. In einer ähnlichen Weise stellt die Behandlung des geschützten Amins mit einer Verbindung mit der Formel R13SO2X, wenn X Chlor oder Brom ist, gefolgt von der Entschützung des Stickstoffs, das zugehörige Sulfonamidderivat bereit.
  • Wie oben angemerkt, schließen geeignete Amin-Schutzgruppen, die alternativ in den innerhalb dieses Dokuments beschriebenen Vorgehensweisen verwendet werden können, -COCF3, -COCCl3, -COOCH2CCl3, -COO(C1-C6)Alkyl und -COOCH2C6H5 ein. Diese Gruppen können durch Verfahren entfernt werden, die für jede einzelne in Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, worauf oben Bezug genommen wurde, beschrieben sind. Beispiele, in denen die Schutzgruppen unter den Reaktionsbedingungen modifiziert würden, wie z.B. eine -COOCH2C6H5-Gruppe während der Nitrierung, erlauben es immer noch, dass die Vorgehensweisen wie beschrieben mit der modifizierten Schutzgruppe arbeiten. Das Modifizieren der Reihenfolge des Schutzgruppen-Einbaus und/oder Verfahren zur Einführung einer funktionellen Gruppe oder zur Modifikation können, wo sie angemessen sind, ebenfalls angewendet werden.
  • In jeder der Reaktionen, die oben diskutiert wurden oder in Schemata 1 bis 10 oben veranschaulicht wurden, ist der Druck, soweit nicht anders angegeben, nicht kritisch. Drücke von etwa 0,5 Atmosphären bis etwa 5 Atmosphären sind allgemein annehmbar, wobei Umgebungsdruck, d.h., etwa 1 Atmosphäre, aus Gründen der Einfachheit bevorzugt wird.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze (nachstehend "die aktiven Verbindungen") können entweder über die oralen, transdermalen (z.B. durch die Verwendung eines Pflasters), intranasalen, sublingualen, rektalen, parenteralen oder topischen Wege verabreicht werden. Transdermale und orale Verabreichung sind bevorzugt. Diese Verbindungen werden, in der am meisten gewünschten Weise, in Dosierungen verabreicht, die von etwa 0,01 mg bis zu etwa 1.500 mg pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 300 mg pro Tag, in Einzel- oder geteilten Dosen, reichen, obwohl Variationen notwendiger Weise in Abhängigkeit von dem Gewicht und dem Zustand des behandelten Subjekts und dem im Besonderen ausgewählten Weg der Verabreichung auftreten werden. Jedoch ist es am wünschenswertesten, dass ein Dosierungslevel, der in dem Bereich von etwa 0,001 mg bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, angewendet wird. Nichtsdestoweniger können Variationen in Abhängigkeit vom Gewicht und dem Zustand der behandelten Personen und ihren individuellen Reaktionen auf dieses Medikament sowie von dem Typ der ge wählten pharmazeutischen Formulierung und der Zeitdauer und dem Intervall, während derer eine solche Verabreichung durchgeführt wird, auftreten. In manchen Fällen können Dosierungslevel unterhalb der unteren Grenze des zuvor genannten Bereichs mehr als angemessen sein, während in anderen Fällen sogar noch größere angewendet werden können, ohne dass irgendwelche schädlichen Nebenwirkungen verursacht werden, vorausgesetzt dass solche größeren Dosen in mehrere kleine Dosen für die Verabreichung während eines Tages aufgeteilt werden.
  • Die aktiven Verbindungen können alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln auf irgendeinem der zuvor angegebenen verschiedenen Wege verabreicht werden. Spezieller können die aktiven Verbindungen in einer breiten Vielfalt von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, z.B. können sie mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in der Form von Tabletten, Kapseln, transdermalen Pflastern, Pastillen bzw. Bonbons ("lozenges"), Pastillen ("troches"), harten Bonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees ("jellies"), Gelen, Pasten, Lotionen, Salben bzw. Heilsalben, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel ein. Zusätzlich können orale pharmazeutische Zusammensetzungen in geeigneter Weise gesüßt und/oder aromatisiert werden. Im Allgemeinen sind die aktiven Verbindungen in solchen Dosierungsformen in Konzentrationsleveln, die von etwa 5,0 Gew.-% bis etwa 70 Gew.-% reichen, vorhanden.
  • Für die orale Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Exzipienzien, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin enthalten, einhergehend mit verschiedenen Zerfallsförderern, wie Stärke (vorzugsweise Korn- bzw. Mais-, Kartoffel- oder Tapiocastärke), Alginsäure und verschiedenen komplexen Silikaten, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi ("acacia"), verwendet werden. Zusätzlich können Schmier- bzw. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk für die Zwecke des Tablettierens verwendet werden. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang schließen auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für eine orale Verabreichung gewünscht werden, kann der aktive Inhaltsstoff mit verschiedenen Süßungs- oder A romatisierungsmitteln, färbenden Substanzen und, falls so gewünscht, emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln, zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen davon, kombiniert werden.
  • Für eine parenterale Verabreichung kann eine Lösung einer aktiven Verbindung entweder in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol eingesetzt werden. Die wässrigen Lösungen sollten in geeigneter Weise gepuffert sein (vorzugsweise pH größer als 8), falls erforderlich, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind zum Zweck der intravenösen Injektion geeignet. Die öligen Lösungen sind zum Zweck der intraartikulären, intramuskulären und subkutanen Injektion geeignet. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird leicht durch pharmazeutische Standardtechniken erreicht, die dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt sind.
  • Es ist auch möglich, die aktiven Verbindungen topisch zu verabreichen, und dies kann über Cremes, ein Pflaster, Gelees, Gele, Pasten, Salben und dergleichen in Übereinstimmung mit pharmazeutischen Standardpraktiken erfolgen.
  • BIOLOGISCHER ASSAY
  • Die Wirksamkeit der aktiven Verbindungen beim Unterdrücken der Nicotinbindung an spezifische Rezeptorstellen wird durch die folgende Vorgehensweise bestimmt, die eine Modifikation der Methoden von Lippiello, P. M. und Fernandes, K. G. (in The Binding of L-[3H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29, 448–54 (1986)) und Anderson, D. J. und Arneric, S. P. (in Nicotinic Receptor Bindung of 3H-Cystisine, 3H-Nicotine and 3H-Methylcarmbamylcholine in Rat Brain, European J. Pharm., 253, 261–67 (1994)) ist.
  • VORGEHENSWEISE
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (200–300 g) von Charles River wurden in Gruppen in hängenden Drahtkäfigen aus rostfreiem Stahl gehalten und wurden bei einem 12-Stunden-Licht/Dunkel-Zyklus (7 Uhr bis 19 Uhr Lichtperiode) gehalten. Sie erhielten Standard-Purina Rat Chow und Wasser ad libitum.
  • Die Ratten wurden durch Enthauptung getötet. Die Gehirne wurden unmittelbar auf die Enthauptung folgend entfernt. Die Membranen wurden aus dem Hirngewebe gemäß den Verfahren von Lippiello und Fernandez (Molec. Pharmacol. 29, 448–454 (1986) mit einigen Modifikationen präpariert. Die gesamten Gehirne wurden entfernt, mit eiskaltem Puffer gespült und bei 0°C in 10 Volumina Puffer (G/V) unter Verwendung eines Brinkmann PolytronTM, Einstellung 6, für 30 Sekunden homogenisiert. Der Puffer bestand aus 50 mM Tris-HCl bei einem pH von 7,5 bei Raumtemperatur. Das Homogenat wurde mittels Zentrifugation (10 Minuten, 50.000 × g; 0 bis 4°C) sedimentiert. Der Überstand wurde abgegossen und die Membranen wurden vorsichtig mit dem Polytron resuspendiert und erneut zentrifugiert (10 Minuten, 50.000 × g; 0 bis 4°C). Nach der zweiten Zentrifugation wurden die Membranen in Assaypuffer bei einer Konzentration von 1,0 g/100 ml resuspendiert. Die Zusammensetzung des Standard-Assaypuffers war 50 mM Tris-HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, und er hatte einen pH von 7,4 bei Raumtemperatur.
  • Routine-Assays wurden in Borosilikatglas-Teströhrchen durchgeführt. Das Assaygemisch bestand typischerweise aus 0,9 mg Membranprotein in einem Inkubationsendvolumen von 1,0 ml. Drei Sätze von Röhrchen wurden präpariert, wobei die Röhrchen in jedem Satz 50 μl des Vehikels, der Blindprobe bzw. der Lösung der Testverbindung enthielten. Zu jedem Röhrchen wurden 200 μl von [3H]-Nicotin in Assaypuffer, gefolgt von 750 μl der Membransuspension, zugefügt. Die Nicotinendkonzentration in jedem Röhrchen war 0,9 nM. Die Cytisinendkonzentration in der Blindprobe war 1 μM. Das Vehikel bestand aus entionisiertem Wasser, das 30 μl von 1 N Essigsäure pro 50 ml Wasser enthielt. Die Testverbindungen und Cytisin wurden in dem Vehikel aufgelöst. Die Assays wurden durch Verwirbeln ("vortexing") nach Zugabe der Membransuspension zu dem Röhrchen gestartet. Die Proben wurden bei 0 bis 4°C in einem eisgekühlten Schüttelwasserbad inkubiert. Die Inkubationen wurden durch rasche Filtration unter Vakuum durch Whatman Gf/BTM-Glasfaserfilter unter Verwendung einer BrandelTM-Multi-Mehrfach-Gewebeerntevorrichtung ("multi-manifold tissue harvester") beendet. Auf die anfängliche Filtration des Assaygemischs folgend wurden die Filter zweimal mit eiskaltem Assaypuffer (5 m jeweils) gewaschen. Die Filter wurden dann in Zählphiolen platziert und kräftig mit 20 ml Ready SafeTM (Beckman) vor der Quantifizierung der Radioaktivität vermischt. Die Proben wurden in einem LKB Wallach RackbetaTM-Flüssigkeitsszintillationszähler ("lquid scintillation counter") bei einer Effizienz von 40 bis 50% ausgezählt. Alle Bestimmungen wurden dreifach durchgeführt.
  • BERECHNUNGEN
  • Die spezifische Bindung (C) an die Membran ist die Differenz zwischen der Gesamtbindung in den Proben, die nur Vehikel und Membran (A) enthielten, und der nicht-spezifischen Bindung in den Proben, die die Membran und Cytisin (B) enthielten, d.h., Spezifische Bindung = (C) = (A) – (B).
  • Die spezifische Bindung in Gegenwart der Testverbindung (E) ist die Differenz zwischen der Gesamtbindung in Gegenwart der Testverbindung (D) und der nicht-spezifischen Bindung (B), d.h., (E) = (D) – (B). % Inhibierung = (1 – ((E)/(C)) × 100.
  • Die Verbindungen der Erfindung, die in dem obigen Assay getestet wurden, wiesen IC50-Werte von weniger als 10 μM auf.
  • Die folgenden experimentellen Beispiele veranschaulichen, wie die Verbindungen der Formel I hergestellt werden können.
  • BEISPIEL 1
  • 10-AZA-TRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN
  • A) 1,4-Dihydro-1,4-methanonaphthalin
    • (Basierend vollständig oder in Teilen auf a) Wittig, G.; Knauss, E., Chem. Ber. 1958, 91, 895; b) Muir, D. J.; Stothers, J. B. Can., J. Chem. 1993, 71 (1290).
  • Magnesiumspäne (36,5 g, 1,5 M) wurden in wasserfreiem THF (250 ml) in einem getrockneten 2 Liter-Dreihalsrundkolben, der mit einem 250 ml nicht-ausgleichenden ("non-equalizing") Tropftrichter mit einem Stickstoff-(N2)-Flussadapter, einem mechanischen Rührer und einem wirksamen Kühler, ausgerüstet mit einem N2-Flussadapter, ausgerüstet war, gerührt. Der Kolben wurde gerührt und zum Refluxieren mittels eines entfernbaren Heizmantels erwärmt. 2-Fluorbrombenzol (2 g) wurde, gefolgt von 1 ml 3 N Ethylmagnesiumbromid (EtMgBr in THF) hinzugefügt. Der Tropftrichter wurde mit einem Gemisch von Cyclopentadien (94,4 g, 1,43 M, hergestellt durch das Verfahren, beschrieben in: Org. Syn. Col., Band V, 414–418) und Bromfluorbenzol (250 g, 1,43 M), das in einem separaten Kolben durch ein Eisbad bei 0°C gehalten und über eine Kanüle in den Tropftrichter überführt wurde, beladen. Kleine Portionen (~1 ml) des innigen Gemisches wurden eingeführt, um die Initiierung zu unterstützen (~4 mal). Nach ~15 Minuten begann die Reaktion (exotherm, Dampfkondensation), wurde der Heizmantel entfernt und wurden die Inhalte des Tropftrichters tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass das Refluxieren beibehalten wurde (1,5 Stunden). Der Heizmantel wurde wieder angebracht und ein Refluxieren für 1,5 Stunden aufrechterhalten. (DC 100% Hexane, Rf 0,67).
  • Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit H2O (500 ml) und vorsichtig mit 1 N HCl (200 ml, erzeugt H2-Bildung aus dem unverbrauchten Mg) gequencht. Zu diesen ~50 ml wurde konzentrierte HCl zugefügt, um Feststoffe zu lösen. Gesamte Zugabe- /Quench-Zeit ~1 Stunde. Gesättigte wässrige Natriumchlorid-(NaCl-) Lösung (300 ml) wurde zugefügt und das Produkt mit Hexanen extrahiert, bis kein Kaliumpermanganat-(KMnO4-) aktives Produkt mehr entfernt wird. (4 × ~250 ml). Die vereinigte organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung (250 ml), Natriumhydrogencarbonat, gewaschen, Na2SO4 getrocknet und zu einem Öl aufkonzentriert (~200 g). Das Produkt wurde bei 78–83°C bei 15 mm (131 g, 64%) destilliert. (Eine alternative Aufarbeitung wird auf S. 419 von Fieser und Fieser, Band I, Reagents for Organic Synthesis, Wiley, N.Y., NY.; 1967 beschrieben.)
  • B) 1,2,3,4-Tetrahydro-1,4-methanonaphthalin-2,3-diol
    • (Abgesehen von dem Aufarbeitungsverfahren und der verwendeten OsO4-Menge, basierend auf VanRheenen, V.; Cha, D. Y.; Hartley, W. M., Org. Syn. 1988, 6, 342.)
  • In einen 2 Liter-Dreihalsrundkolben, ausgerüstet mit einem N2-Flussadapter, einem mechanischen Rührer, wurde 1,4-Dihydro-1,4-methanonaphthalin (79,5 g, 560 mmol) eingebracht, in Aceton (800 ml) und Wasser (100 ml) und N-Methylmorpholin-N-oxid (67,5 g, 576 mmol) gerührt. Dazu wurde Osmiumtetroxid (OsO4) (15 ml einer 15 mol%igen t-Butylalkohol-Lösung, 1,48 mmol, 0,26 mol%) hinzugefügt, und die Mischung wurde kräftig gerührt. Nach 60 Stunden wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, und das weiße Produkt wurde mit Aceton gewaschen und luftgetrocknet (60,9 g). Die Stammlösung wurde zu einem öligen Feststoff aufkonzentriert: Acetonverreibung, Filtration und Spülen mit Aceton ergaben (27,4 g, insgesamt 88,3 g, 89%). (DC 50% Ethylacetat/Hexane, Rf ~0,5). Smp. 176–177,5°C.
  • C) 10-Benzyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien
    • (Basierend auf Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849; und Mazzocchi, P. H.; Stahly, B. C., J. Med. Chem. 1979, 22, 455)
  • 1,2,3,4-Tetrahydro-1,4-methanonaphthalin-2,3-diol (40 g, 227,3 mmol) wurde in Wasser (1050 ml) und 1,2-Dichlorethan (DCE) (420 ml) in einen 2 Liter-Rundkolben unter Stickstoff mit einem Kühlwasserbad (~10°C) gerührt. Dazu wurden Natriumperiodat (NaIO4) (51 g, 239 mmol) und Triethylbenzylammoniumchlorid (Et3BnNCl) (50 mg) hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt (anfänglich leicht exotherm), dann wurden die Schichten getrennt und die wässrige Schicht mit DCE (200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H2O (4 × 200 ml, oder bis keine Reaktion mit Stärkeiodid in der wässrigen Waschlösung mehr beobachtet wurde) gewaschen, dann durch einen Wattepfropfen getrock net. Dazu wurde Benzylamin (25,5 g, 238,6 mmol) hinzugefügt und das Gemisch wurde für 2 Minuten gerührt, dann unmittelbar über 10 Minuten in das Natriumtriacetoxyborhydrid NaHB(OAc)3/DCE (siehe unten) überführt.
  • In einem separaten 2 Liter-Rundkolben unter Stickstoff wurde NaHB(OAc)3 (154 g, 0,727 mmol) in DCE (800 ml) bei 0°C (Eisbad) magnetisch gerührt. Dazu wurde das obige Gemisch über 10 Minuten ohne Verzögerung, nachdem das Dialdehyd und das Amin gemischt worden waren, hinzugefügt. Das resultierende orangefarbene Gemisch wurde auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und für 30 bis 60 Minuten gerührt.
  • Die Reaktion wurde durch Zugabe einer gesättigten Natriumcarbonat-(Na2CO3) Lösung (~300 ml) zunächst vorsichtig gequencht, und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt (pH 9). Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (2 × 300 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung (200 ml) gewaschen, durch einen Wattepfropfen getrocknet, dann zu einem roten Öl eingedampft. Dieses wurde in einem Minimum an Et2O aufgelöst und durch ein Siliciumdioxidkissen (3 × 4 inch) filtriert, mit 15% Ethylacetat (Ethylacetat)/Hexane + 1% einer 37%igen wässrigen Ammoniumhydroxid-(NH4OH) Lösung eluiert, um die Grundlinie der roten Farbe ("baseline red color") zu entfernen. Die Konzentrierung bringt ein hellgelbes Öl hervor (48,5 g, 194,8 mmol, 85,7%). (DC 10% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,75).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,16 (m, 7H), 6,89 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,80 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,42 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,67 (d, J = 10,0 Hz, 1H). APCI-MS m/e 250,3 [(M + 1)+].
  • D) 10-Aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-20,3,5-trien
    • (Für eine alternative Synthese, siehe, Mazzocchi, P. H.; Stahly, B. C., J. Med. Chem. 1979, 22, 455.)
  • 10-Benzyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien (70,65 g, 284 mmol) wurde in Ethylacetat (250 ml) gerührt und mit 3 N HCl Ethylacetat (1,03 Äq.) langsam unter Kühlung (Eisbad) behandelt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Die Feststoffe wurden in Methanol (250 ml) in einer Parr-Flasche gelöst. Dazu wurde Pd(OH)2 (7 g von 20 Gew.-%/C) hinzugefügt, und das Gemisch wurde unter 50 bis 40 psi H2 für 24 Stunden geschüttelt oder bis zur Fertigstellung, bestimmt durch DC. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celite-Kissen abfiltriert und zu einem öligen Feststoff aufkonzentriert. Dieser wurde mit Methanol (Methanol) (3 mal) azeotrop gereinigt ("azeotroped"), dann mit Aceton verrieben, mit Ethylether (Et2O) behandelt, um das Produkt auszufällen, und abfiltriert. Die Konzentrierung der Stammlösungen und eine zweite Behandlung ergaben einen cremefarbenen Feststoff (48,95 g, 251 mmol, 88%). (DC 10% Methanol/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,2). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,18 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,68 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 1,95 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
    APCI-MS m/e 160,2 [(M + 1)+].
  • BEISPIEL 2
  • 4-FLUOR-10-AZA-TRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID
  • A) 6-Fluor-1,4-dihydro-1,4-methanonaphthalin
    • (Eisch, J. J.; Burlinson, N. E., J. Amer. Chem. Soc. 1976, 98, 753–761, Paquette, L. A.; Cottrell, D. M.; Snow R. A., J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99, 3723–3733.)
  • Magnesiumspäne (0,66 g, 27,2 mmol) wurden in wasserfreiem THF (10 ml) in einem flammengetrockneten 75 ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem nicht-ausgleichenden ("non-equalizing") Tropftrichter mit einem N2-Flussadapter, einem Magnetrührer und einem wirksamen Kühler, ausgerüstet mit einem N2-Flussadapter, ausgestattet war, gerührt. Der Kolben wurde gerührt und zum Refluxieren mittels eines entfernbaren Heizmantels erwärmt. 2,5-Difluorbrombenzol (0,1 g) wurde, gefolgt von 3 N EtMgBr in THF (0,1 ml), hinzugefügt. Der Tropftrichter wurde mit einem innigen Gemisch aus Cyclopentadien (1,71 g, 25,9 mmol) und 2,5-Difluorbrombenzol (5,0 g, 25,9 mmol) beladen. Kleine Portionen (~0,2 ml) des innigen Gemischs wurden eingeführt, um die Initiierung zu unterstützen (~4 mal). Nach ~15 Minuten begann die Reaktion (exotherm und Dampfkondensation), und das Erhitzen wurde in der Art, wie es notwendig war, während der Zugabe der Inhalte des Tropftrichters beibehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann für 1 Stunde am Refluxieren gehalten.
  • Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und gequencht mit H2O (20 ml), gefolgt von wässriger 1 N HCl-Lösung (20 ml), um die Feststoffe zu lösen. Gesättigte wässrige NaCl-Lösung (30 ml) wurde hinzugefügt, und das Produkt wurde mit Hexanen (4 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), durch einen Siliciumdioxidpfropfen filtriert, mit Hexanen gewaschen und bis zu einem Öl aufkonzentriert. Chromatographie an Silikagel, Eluieren mit Hexanen, ergab ein Öl (780 mg, 19%). (DC Hexane, Rf 0,38). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,10 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (br s, 1H), 6,78 (br s, 1H), 6,59 (m, 1H), 3,87 (br s, 2H), 2,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 7,0 Hz; 1H).
  • B) 6-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanonaphthalin-2,3-diol
  • 6-Fluor-1,4-dihydro-1,4-methanonaphthalin (680 mg, 4,22 mmol) und N-Methylmorpholin-N-oxid (599 mg, 4,43 mmol) wurden in Aceton (50 ml) und H2O (5 ml) gerührt. Dazu wurde eine Lösung von OsO4 (0,2 ml, 2,5 Gew.-% Lösung in t-Butylalkohol, 0,02 mmol) hinzugefügt. Nach 72 Stunden wurden Florisil (5 g) und gesättigte wässrige NaHSO3-Lösung (3 ml) hinzugefügt und für 1 Stunde gerührt. Das Florisil wurde abfiltriert und das Filtrat aufkonzentriert, um ein kristallines Produkt herzustellen, das mit Aceton verrieben wurde und filtriert wurde (524 mg, 64%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,10 (dd, 3 = 8,0, 5,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 6,75 (ddd, J = 8,0, 8,0, 2,3 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,18 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 2,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,92 (dd, J = 10,0, 1,5 Hz, 1H).
    GC-MS m/e 194 (M+).
  • C) 10-Benzyl-4-fluor-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien
  • 6-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanonaphthalin-2,3-diol (524 mg, 2,68 mmol) und Et3NBnCl (10 mg) wurden in Dichlorethan (15 ml) und H2O (45 ml) heftig gerührt und dann mit Natriumperiodat (0,603 mg, 2,82 mmol) behandelt. Nach 1,5 Stunden wurden die Schichten getrennt und die wässrige Schicht wurde mit DCE (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit H2O (4 × 20 ml) gewaschen, bis keine Reaktion mit Stärkeiodid-Papier mehr beobachtet wurde, dann mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung (20 ml). Die organische Schicht wurde durch einen Wattepfropfen getrocknet und mit Benzylamin (0,308 ml, 2,82 mmol) behandelt und für 2 Minuten gerührt, dann in einen Tropftrichter überführt. Diese Lösung wurde über ~10 Minuten zu einem heftig gerührten gekühlten (0°C) Gemisch von NaHB(OAc)3 (1,82 g, 8,58 mmol) in DCE (50 ml) hinzugefügt. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Gemisch ohne Kühlen für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässriger Na2CO3-Lösung (100 ml) gequencht und für 1 Stunde gerührt, dann wurden die Schichten getrennt und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, durch einen Wattepfropfen getrocknet und konzentriert. Chromatographie an Silikagel ergab ein Öl (520 mg, 80%). (DC 2% Aceton/CH2Cl2, Rf 0,40). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,18 (m, 1H), 6,88 ( m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,69 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
  • D) 4-Fluor-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-Hydrochlorid
  • 10-Benzyl-4-fluor-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7)dodeca-2(7),3,5-trien (390 mg, 1,461 mmol), Ammoniumformiat (3,04 g, 48,2 mmol) und 10% Pd(OH)2/C (30 mg) wurden in Methanol (50 ml) vereinigt und unter N2 für 1,5 Stunden zum Refluxieren gebracht. Am moniumformiat (1,0 g) wurde hinzugefügt und das Refluxieren für 0,5 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celite-Kissen filtriert, das mit Methanol gespült war. Das Filtrat wurde aufkonzentriert. Die Reste wurden mit gesättigter wässriger Na2CO3-Lösung (30 ml) behandelt und das Produkt wurde an Methylenchlorid (CH2Cl2) (3 × 25 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde gesättigter wässriger NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, durch einen Wattepfropfen getrocknet und aufkonzentriert. Der Rest wurde mit 2 N HCl in Methanol (5 ml) behandelt und aufkonzentriert, dann in einem Minimum an Methanol aufgenommen und mit Et2O gesättigt. Nach 18-stündigem Rühren wurden weiße Kristalle durch Filtration gesammelt (86 mg, 28%). (DC 5% Methanol/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,27). (Daten für die freie Base) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,06 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 2,61 (dd, J = 12,0 Hz, 2H), 2,37 (m, 1H), 1,87 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI-MS m/e 178,2 [(M + 1)+]. (HCl-Salz) Smp.: 260–262°C.
  • BEISPIEL 3
  • 4-METHYL-10-AZA-TRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID
  • Die Titelverbindung wurde mittels der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren, ausgehend von 2-Fluor-5-methylbrombenzol, hergestellt. (Daten für die freie Base) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,98–2,90 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,87 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI-MS m/e 174,2 [(M + 1)+]. (HCl-Salz) Smp. 254–255°C. Anal. berechnet für C12H12F3N·HCl·1/3H2O: C, 53,44; H, 5,11; N, 5,19; gefunden: C, 53,73; H, 4,82; N, 5,15.
  • BEISPIEL 4
  • 4-TRIFLUORMETHYL-10-AZA-TRICYCLO[6.3.1.02,7]-DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID
    • (Siehe Grunewald, G. L.; Paradkar, V. M.; Pazhenchevsky, B.; Pleiss, M. A.; Sall, D. J.; Seibel, W. L.; Reitz, T. J., J. Org. Chem. 1983, 48, 2321–2327. Grunewald, G. L.; Markovich K. M.; Sall, D. J., J. Med. Chem. 1987, 30, 2191–2208.)
  • Die Titelverbindung wurde durch die in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren, ausgehend von 2-Fluor-5-trifluormethylbrombenzol, hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,71 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,46 (m, 4H), 3,21 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,16 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI-MS m/e 228,2 [(M + 1)+]. (HCl-Salz). Smp. 244–246°C. Anal. berechnet für C12H12F3N·HCl·1/3H2O: C, 53,44; H, 5,11; N, 5,19; gefunden: C, 53,77; H, 4,82; N, 5,18.
  • BEISPIEL 5
  • 3-TRIFLUORMETHYL-10-AZA-TRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID
    • (Siehe Grunewald, G. L.; Paradkar, V. M.; Pazhenchevsky, B.; Pleiss, M. A.; Sall, D. J.; Seibel, W. L.; Reitz, T. J., J. Org. Chem. 1983, 48, 2321–2327. Grunewald, G. L.; Markovich, K. M.; Sall, D. J., J. Med. Chem. 1987, 30, 2191–2208.)
  • Die Titelverbindung wurde durch die in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren, ausgehend von 2-Fluor-6-trifluormethylbrombenzol, hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,67–7,50 (3H), 3,65 (br s, 1H), 3,49–3,42 (m, 2H), 3,29 (s, 1H), 3,28–3,16 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,18 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI-MS m/e 228,2 [(M + 1)+]. (HCl-Salz). Smp. 275–277°C. Anal. berechnet für C12H12F3N·HCl·1/3H2O: C, 53,44; H, 5,11; N, 5,19; gefunden: C, 53,73; H, 4,83; N, 5,16.
  • BEISPIEL 6
  • 3-FLUOR-10-AZA-TRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID
  • A) 2,6-Difluoriodbenzol
  • (Roe, A. M.; Burton, R. A.; Willey, G. L.; Baines, M. W.; Rasmussen, A. C., J. Med. Chem. 1968, 11, 814–819. Tamborski, C.; Soloski, E., J. Org. Chem. 1966, 31, 746–749. Grunewald, G. L.; Arrington, H. S.; Bartlett, W. J.; Reitz, T. J.; Sall, D. J., J. Med. Chem. 1986, 29, 1972–1982.) 1,3-Difluorbenzol (57,05 g, 0,5 M) in THF (75 ml) wurde zu einer –78°C (kalten) gerührten Lösung von n-Butyllithium (n-BuLi) (200 ml, 2,5 M/Hexane, 0,5 M) und THF (500 ml) unter N2 hinzugefügt. Durch Kontrolle der Zugabegeschwindigkeit wurde die interne Temperatur unter –70°C gehalten. Die Gesamtzugabezeit war ~1/2 Stunde. Die resultierende Aufschlämmung wurde eine weitere 1/2 Stunde gerührt, dann wurde die Dispersion mit einer Iodlösung (126,9 g, 0,5 M) in THF (300 ml) bei einer Geschwindigkeit behandelt, die eine interne Temperatur unter –70°C aufrecht erhielt. Nach der vollständigen Zugabe wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde mit H2O (100 ml) und 10%iger wässriger Na2S2O3-Lösung (100 ml) behandelt und gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Hexanen (2 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit 10%iger wässriger Na2S2O3-Lösung (100 ml), H2O (100 ml), gesättigter wässriger NaCl-Lösung (100 ml), gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und aufkonzentriert, um ein gelbes Öl (106,5 g) zu ergeben. Eine Destillation bei ~1–5 mm bei ~80°C ergab ein hellgelbes Öl (89,5 g, 75%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,30 (m, 1H), 6,87 (m, 2H), GC-MS m/e 240 (M+).
  • B) 5-Fluor-1,4-dihydro-1,4-methanonaphthalin
  • Eine Lösung von 2,6-Difluoriodbenzol (5,0 g, 20,8 mmol) und Cyclopentadien (2,07 g, 31,3 mmol) wurde bei 0°C in P.-Ether (70 ml, 40–60°C) unter N2 gerührt und mit n-BuLi (8,74 ml, 2,5 M in Hexanen, 21,8 mmol) tropfenweise über 10 Minuten behandelt. Die Reaktion wurde nach 15 Minuten durch Zugabe von wässriger 1 N HCl-Lösung gequencht, und das Produkt wurde mit Hexanen (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit H2O (50 ml), gesättigter wässriger NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Chromatographie an Silikagel ergab das Produkt als ein Öl (1,5 g, 45%). (DC Hexane, Rf 0,55). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,08 (ddd, J = 7,0, 1,0, 0,8 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 8,5, 8,3, 7,0 Hz, 1H), 6,86 (br s, 2H), 6,72 (ddd, J = 8,5, 8,3, 0,8 Hz, 1H), 4,25 (br s, 1H), 3,98 (br s, 1H), 2,36 (ddd, J = 7,2, 1,7, 1,7 Hz, 1H), 2,30 (ddd, J = 7,2, 1,7, 1,5 Hz, 1H). GC-MS m/e 160 (M+).
  • C) 3-Fluor-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde durch die in den Beispielen 2B, C und D beschriebenen Verfahren, ausgehend von 5-Fluor-1,4-dihydro-1,4-methanonaphthalin, hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,36 (ddd, J = 8,3, 7,3, 5,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,62 (br s, 1H), 3,42–3,30 (m, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,12 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI-MS m/e 178,4 [(M + 1)+]. Smp. 269–271°C.
  • BEISPIEL 7
  • 4-NITRO-10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID
  • A) 1-(10-Aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
  • 10-Aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-Hydrochloridsalz (12,4 g, 63,9 mmol) wurde in CH2Cl2 (200 ml) gerührt. Dies wurde gekühlt (Eisbad) und mit Pyridin (12,65 g, 160 mmol), gefolgt von Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA) (16,8 g, 11,3 ml, 80 mmol) aus einem Tropftrichter über 10 Minuten behandelt. Nach ~3 Stunden wurde die Lösung in 0,5 N wässriges HCl (200 ml) gegossen und die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert und die vereinigte organische Schicht wurde mit 0,5 N wässriger HCl (50 ml), H2O (2 × 50 ml) und gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (50 ml) gewaschen. Diese Lösung wurde durch einen Wattepfropfen getrocknet, dann mit ~3% Ethylacetat verdünnt und durch ein 2-inch-Siliciumdioxid-Kissen filtriert, das mit ~3% Ethylacetat/CH2Cl2 eluiert wurde. Die Konzentrierung brachte ein klares Öl hervor, das unter Erhalt weißer Nadeln kristallisierte (15,35 g, 60,2 mmol, 94%). (DC 30% Ethylace tat/Hexane, Rf 0,53). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,18 (m, 4H), 4,29 (br d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,84 (br d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 12,6, 1,5 Hz, 1H), 3,21 (br s, 1H), 3,10 (br s, 1H), 3,10 (br d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,92 (d, J = 10,8 Hz, 1H). GC-MS m/e 255 (M+). Smp. 67–68°C.
  • B) 1-(4-Nitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
  • (Basierend auf dem Verfahren, beschrieben von Coon, C. L.; Blucher, W. G.; Hill, M. E., J. Org. Chem. 1973, 25, 4243.) Zu einer Lösung von Trifluormethansulfonsäure (2,4 ml, 13,7 mmol) in CH2Cl2 (10 ml), gerührt bei 0°C, wurde langsam Salpetersäure (0,58 ml, 27,4 mmol) hinzugefügt, was einen weißen Niederschlag erzeugte. Nach 10 Minuten wurde das resultierende Gemisch auf –78°C abgekühlt und mit 1-(10-Aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (3,5 g, 13,7 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) tropfenweise aus einem Tropftrichter über 5 Minuten behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 30 Minuten gerührt, dann für 1 Stunde auf 0°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein heftig gerührtes Eis (100 g) gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde vereinigt und mit H2O (3 × 30 ml) gewaschen. Die vereinigte organische Phase wurde mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (20 ml) und H2O (20 ml) gewaschen, dann über einen Wattepfropfen getrocknet und zum Erhalt eines orangefarbenen Öls aufkonzentriert, das sich beim Stehenlassen verfestigte (4,2 g). Eine Chromatographie ergab das reine Produkt als einen kristallinen Feststoff (3,2 g, 78%). (DC 30% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,23). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (br s, 1H), 7,37 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,38 (br d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,94 (br d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,59 (br d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,43–3,35 (m, 2H), 3,18 (br d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,07 (d, J = 10,8 Hz, 1H).
    GC-MS m/e 300 (M+).
  • C) 4-Nitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-Hydrochlorid
  • 1-(4-Nitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (182 mg, 0,61 mmol) wurde mit Na2CO3 (160 mg, 1,21 mmol) in Methanol (3 ml) und H2O (1 ml) bei 70°C für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde aufkonzentriert, Wasser wurde hinzugefügt und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 N wässriger HCl (3 × 20 ml) extrahiert und die saure Schicht wurde mit CH2Cl2 (2 × 20 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Na2CO3(s) bis auf pH ~10 basisch gemacht, und das Produkt wurde mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über einen Wattepfropfen getrocknet und bis zu einem Öl aufkonzentriert. Dieses wurde in Methanol gelöst und mit 1 N HCl in Methanol behandelt, zu Feststoffen aufkonzentriert, die aus Methanol/Et2O umkristallisiert wurden, um das Produkt als einen weißen Feststoff hervorzubringen (73 mg, 50%). (DC 5% Methanol/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,38).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,43 (br s, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,07 (dd, J = 13,0, 13,0 Hz, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI-MS m/e 205,1 [(M + 1)+] Smp. 265–270°C.
  • EXAMPLE 8
  • 4-AMINO-10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID
  • 4-Nitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien (500 mg, 2,08 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (40 ml) gerührt und mit gesättigter wässriger Na2CO3-Lösung (15 ml) behandelt. Dazu wurde Di-t-butyldicarbonat (1,8 g, 8,31 mmol) hinzugefügt. Nach 18-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit H2O (50 ml) behandelt, mit CH2Cl2 (4 × 30 ml) extrahiert, über einen Wattepfropfen getrocknet und unter Erhalt eines Öls (500 mg, 91%) konzentriert.
  • Dieses Öl (500 mg, 1,64 mmol) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, mit 10% PD/C (~50 mg) behandelt und unter einer H2-Atmosphäre (45 psi) für 1 Stunde hydriert. Das Gemisch wurde durch ein Celite-Kissen abfiltriert und bis zu einem klaren Öl aufkonzentriert (397 mg, 88%).
  • Dieses Öl (50 mg, 0,18 mmol) wurde in 3 N HCl in Ethylacetat (3 ml) für 2 Stunden gerührt, dann bis zu einem weißen Feststoff aufkonzentriert (25 mg, 56%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,38–7,10 (3H), 3,60 (br s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI-MS m/e 175,1 [(M + 1)+], Smp.: 189–192°C.
  • BEISPIEL 9
  • N1-[10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-YL]-ACETAMID-HYDROCHLORID
  • A) 1-(4-Amino-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
  • Hydrieren von 1-(4-Nitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (2,0 g, 6,66 mmol) unter einer H2-Atmosphäre (40 psi) und mit 10% Pd/C (200 mg) in Methanol über 1,5 Stunden, Filtration durch Celite und Konzentrierung bringt ein gelbes Öl hervor (1,7 g). (DC 50% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,27). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,99 (m, 1H), 6,64 (br s, 1H), 6,57 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,17–3,07 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,90 (d, J = 10,8 Hz, 1H). GC-MS m/e 270 (M+).
  • B) N-(10-Trifluoracetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl)-acetamid
  • 1-(4-Amino-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (850 mg, 3,14 mmol) wurde in CH2Cl2 (5 ml) gerührt und mit Triethylamin (0,53 ml, 3,76 mmol) und Acetylchlorid (0,23 ml, 3,2 mmol) behandelt, dann 18 Stunden lang gerührt. Eine standardmäßige NaHCO3-Aufarbeitung ergab ein Öl, das unter Erhalt eines klaren Öls chromatographiert wurde (850 mg, 87%). (50% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,28).
  • C) N1-(10-Azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl]acetamid-Hydrochlorid
  • N-(10-Trifluoracetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl)-acetamid (100 mg, 0,32 mmol) wurde mit Na2CO3 (70 mg, 0,64 mmol) in Methanol (10 ml) und H2O (2 ml) bei 70°C für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde aufkonzentriert, Wasser wurde hinzugefügt und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 N wässriger HCl (3 × 20 ml) extrahiert und die saure Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Na2CO3(s) auf pH ~10 basisch gemacht, und das Produkt wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat (Na2SO4)) und zu einem Öl aufkonzentriert. Dieses Material wurde in Methanol gelöst und mit 3 N HCl in Ethylacetat (3 ml) behandelt, konzentriert und unter Erhalt eines Feststoffs (40 mg, 50%) aus Methanol/Et2O umkristallisiert. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,98 (s, 1H), 9,02 (br m, NH), 7,65 (s, 1H), 7,55 (br s, NH), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,33 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,96 (d, J = 10,5 Hz, 1H), APCI-MS m/e 217,2 [(M + 1)+]. Smp. 225–230°C.
  • BEISPIEL 10
  • 6-METHYL-5-THIA-7,13-DIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,6,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • A) N-(10-Trifluorthioacetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl)-thioacetamid
  • N-(10-Trifluoracetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl)-acetamid (850 mg, 2,72 mmol) und 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid (Lawessons Reagens) (1,1 g, 2,72 mmol) wurden in Toluol (10 ml) vereinigt und für 1,5 Stunden zum Refluxieren gebracht. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat/gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung aufgearbeitet. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert, konzentriert und an Silikagel chromatographiert, um das Produkt (410 mg, 44%) herzustellen. (50% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,38).
  • B) 6-Methyl-5-thia-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen-Hydrochlorid
  • Das obige Öl, 2,2,2-Trifluor-N-(10-trifluorthioacetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl)-thioacetamid (360 mg, 1,05 mmol) wurde in Methanol (10 ml) und 1 N NaOH (5 ml) gelöst und zu Kaliumhexacyanoferrat(III) (K3Fe(CN)6) (1,72 g, 5,23 mmol) in H2O (10 ml) hinzugefügt. Dieses Gemisch wurde für 1,5 Stunden auf 60°C erwärmt, abgekühlt, aufkonzentriert und mit Ethylacetat/H2O aufgearbeitet. Dieses Material wurde in Dioxan (20 ml) gerührt und mit H2O (50 ml) und Na2CO3 behandelt, um pH 10 zu erreichen. Dazu wurde Di-t-butyldicarbonat (436 mg, 2,0 mmol) hinzugefügt, und das Gemisch wurde für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, mit H2O behandelt und mit CH2Cl2 extrahiert. Das Produkt wurde chromatographiert (Siliciumdioxid 30% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,41) unter Erhalt eines Öls (100 mg).
  • Das obige Produkt wurde mit 3 N HCl/Ethylacetat (3 ml) behandelt und für ~15 Minuten zum Refluxieren erwärmt, dann zu einem Feststoff aufkonzentriert, der mit CH2Cl2 (zweimal) azeotrop gereinigt wurde ("azeotroped"). Diese Feststoffe wurden in einer minimalen Menge Methanol gelöst, dann mit Et2O gesättigt und gerührt. Das resultierende weiße kristalline Pulver wurde durch Filtration gesammelt (40 mg, 14%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,46 (s, NH), 7,65 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (br m, NH), 3,36 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,06 (d, J = 10,8 Hz, 1H). APCI-MS m/e 231,1 [(M + 1)+]. Smp. 183–184°C.
  • BEISPIEL 11
  • 4,5-DINITRO-10-AZA-TRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN
  • A) 1-(4,5-Dinitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
    • (Basierend auf dem Verfahren, beschrieben in Coon, C. L.; Blucher, W. G.; Hill, M. E., J. Org. Chem. 1973, 25, 4243. Für ein zusätzliches zugehöriges Beispiel einer Dinitrierung siehe: Tanida, H.; Ishitobi, H.; Irie, T.; Tsushima, T., J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 4512).
  • Zu einer Lösung von Trifluormethansulfonsäure (79,8 ml, 902,1 mmol) in CH2Cl2 (550 ml), gerührt bei 0°C, wurde langsam Salpetersäure (19,1 ml, 450,9 mmol) hinzugefügt, was einen weißen Niederschlag erzeugte. Nach 10 Minuten wurde 1-(10-Aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (50 g, 196 mmol) in CH2Cl2 (300 ml) tropfenweise aus einem Tropftrichter über 30 Minuten hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 2,5 Stunden gerührt und dann bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein heftig gerührtes Gemisch von H2O (500 ml) und Eis (400 g) gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit CH2Cl2 (3 × 300 ml) zurück extrahiert. Die organische Schicht wurde vereinigt und mit H2O (3 × 300 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit CH2Cl2 (2 × 100 ml) erneut extrahiert. Die organische Schicht wurde kombiniert und mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (200 ml) und H2O (200 ml) gewaschen, dann durch einen Wattepfropfen getrocknet und zu Feststoffen aufkonzentriert. Verreibung mit Ethylacetat/Hexanen erzeugte cremefarbige Feststoffe, die abfiltriert und getrocknet wurden (52 g, 151 mmol, 77%). Die Stammlösung wurde chromatographiert unter Erhalt von zusätzlichen 4,0 g für eine Gesamtmenge von 56,0 g (82,8%). (DC 50% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,29). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 4,39 (br d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,98 (br d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,49 (br s, 1H), 3,44 (br s, 1H), 3,24 (br d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,14 (d, J = 11,5 Hz, 1H). GC-MS m/e 345 (M+).
  • B) 4,5-Dinitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien
  • 1-(4,5-Dinitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (3,7 g, 10,7 mmol) und Na2CO3 (2,3 g, 21,4 mmol) wurden in Methanol (50 ml) und H2O (20 ml) vereinigt, dann für 18 Stunden zum Refluxieren erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, aufkonzentriert, mit H2O behandelt und mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert, und dann über einen Wattepfropfen getrocknet. Nach der Konzentrierung wurde der Rückstand unter Erhalt von braunen Feststoffen chromatographiert (1,9 g, 71%).
    (DC 5% Methanol/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,36). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 (s, 2H), 3,17 (br s, 2H), 3,11 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,07 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
    GC-MS m/e 249 (M+).
  • BEISPIEL 12
  • 6-METHYL-7-PROPYL-5,7,13-TRIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]-PENTADECA-2(10),3,5,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • A) 4,5-Dinitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester
  • 4,5-Dinitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien (1,9 g, 7,6 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (75 ml) gerührt und mit gesättigter wässriger Na2CO3-Lösung (10 ml) behandelt. Dazu wurde Di-t-butyldicarbonat (3,31 g, 15,2 mmol) hinzugefügt. Nach 6-stündigen Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit H2O (50 ml) behandelt und mit Ethylacetat (4 × 25 ml) ext rahiert, getrocknet (Na2SO4), filtriert, aufkonzentriert und unter Erhalt des Produktes (1,9 g, 71%) chromatographiert. (DC 30% Ethylacetat/Hexane (NH3), Rf 0,58).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (br s, 1H), 7,72 (br s, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,39 (br s, 1H), 3,27 (br s, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
  • B) 4,5-Diamino-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester
  • Dinitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester (1,9 g, 5,44 mmol) wurde in Methanol unter einer H2-Atmosphäre (45 psi) über 10% Pd/C (100 mg) für 1,5 Stunden hydriert, dann durch ein Celite-Kissen filtriert und bis zu weißen Feststoffen aufkonzentriert (1,57 g, 100%). (DC 5% Methanol/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,14).
  • C) 6-Methyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,7.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester
    • (Für Bedingungen siehe: Segelstein, B. E.; Chenard, B. L.; Macor, J. E.; Post, R. J., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1897.)
  • 4,5-Diamino-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester (700 mg, 2,42 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) und Essigsäure (HOAc) (1 ml) gelöst und mit 1-Ethoxyethylenmalononitril (329 mg, 2,42 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde auf 60°C erwärmt und 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, aufkonzentriert, mit H2O und gesättigter wässriger Na2CO3-Lösung behandelt und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, dann getrocknet (Na2SO4). Nach Filtration und Konzentrierung wurde der Rückstand unter Erhalt brauner Feststoffe chromatographiert (247 mg, 36%). (DC 5% Methanol/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,28).
  • D) 6-Methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester
  • (Für Bedingungen siehe: Pilarski, B., Liebigs Ann. Chem. 1983, 1078.) 6-Methyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester (80 mg, 0,267 mmol) wurde in 50%iger wässriger NaOH-Lösung (3 ml) und DMSO (1 ml) gerührt, dann mit 1-Iodpropan (0,03 ml, 0,321 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde für 2 Stunden auf 40°C erwärmt, dann abgekühlt, mit H2O behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H2O gewaschen (3 mal), dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und bis zu einem Öl aufkonzentriert (90 mg, 0,253 mmol). (DC 5% Methanol/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,15).
  • E) 6-Methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-Hydrochlorid
  • 6-Methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester (90 mg, 0,253 mmol) wurde in 3 N HCl Ethylacetat (5 ml) gelöst und für 1/2 Stunde auf 100°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, aufkonzentriert, in Ethylacetat aufgeschlämmt und unter Erhalt eines weißen Feststoffs abfiltriert (25 mg, 34%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (s, NH), 7,91 (s, 1H), 7,83 (br m, NH), 7,74 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H) 1,85 (m, 2H), 0,97 (m, 3H). Smp. 147–150°C.
  • BEISPIEL 13
  • 5,7,13-TRIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,5,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • A) 5,7,13-Triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester
    • (Für Bedingungen siehe: Segelstein, B. E.; Chenard, B. L.; Macor, J. E.; Post, R. J., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1897)
  • 4,5-Diamino-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester (1,0 g, 3,45 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) und HOAc (1 ml) gelöst und mit Ethoxymethylenmalononitril (421 mg, 3,45 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde auf 60°C erwärmt und 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, aufkonzentriert, mit H2O und gesättigter wässriger Na2CO3-Lösung behandelt und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, dann getrocknet (Na2SO4). Nach Filtration und Konzentrierung wurde der Rückstand unter Erhalt brauner Feststoffe chromatographiert (580 mg, 56%). (DC 5% Methanol/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,28).
  • B) 5,7,13-Triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-Hydrochlorid
  • 5,7,13-Triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester wurde durch die in Beispiel 12E beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt. 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 8,95 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 3,45 (br s, 2H), 3,31 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,13 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,99 (d, J = 11,5 Hz, 1H).
    APCI-MS m/e 200,1 [(M + 1)+]. Smp. > 250°C.
  • BEISPIEL 14
  • 7-METHYL-5,7,13-TRIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,5,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • Unter Anwendung der im Beispiel 12D beschriebenen Verfahren wurde 5,7,13-Triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester durch Reaktion mit Iodmethan, gefolgt von Entschützung, wie in Beispiel 12E beschrieben, in die Titelverbindung umgewandelt. 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 8,97 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,33 (d, J = 12,2 Hz, 2H). 3,14 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI-MS m/e 214,2 [(M + 1)+].
  • BEISPIEL 15
  • 6-METHYL-5,7,13-TRIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,5,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • 6-Methyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester wurde durch die in Beispiel 12D beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (br m, NH), 7,77 (br m, NH), 7,70 (s, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,05 (br d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,10 (d, J = 10,8 Hz, 1H). GC-MS m/e 213,5 (M+).
  • BEISPIEL 16
  • 6,7-DIMETHYL-5,7,13-TRIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,5,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • Unter Anwendung der in Beispiel 12D beschriebenen Verfahren wurde 6-Methyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester durch Reaktion mit Iodmethan, gefolgt von Entschützen, wie in Beispiel 12E beschrieben, in die Titelverbindung umgewandelt. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, NH), 7,84 (s, 1H), 7,82 (br m, NH), 7,72 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,12 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI-MS m/e 228,2 [(M + 1)+].
    Smp. 225–230°C.
  • BEISPIEL 17
  • 7-PROPYL-5,7,13-TRIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,5,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • Unter Anwendung der in Beispiel 12D beschriebenen Verfahren wurde 5,7,13-Triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester durch Reaktion mit Iodpropan, gefolgt von Entschützen, wie in Beispiel 12E beschrieben, in die Titelverbindung umgewandelt. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 9,45 (br s, NH), 7,97 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,83 (br m, NH), 4,43 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,92 (m, 2H), 0,93 (m, 3H).
    APCI-MS m/e 242,2 [(M + 1)+]. Smp. 170–171°C (sobl.).
  • BEISPIEL 18
  • 7-BUTYL-5,7,13-TRIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,5, 8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • A) 4-Butylamino-5-nitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,10.04,8]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester
    • (Für Bedingungen siehe: Senskey, M. D.; Bradshaw, J. D.; Tessier, C. A.; Youngs, W. J., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6217.)
  • 4,5-Dinitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester (500 mg, 1,43 mmol) und 1-Butylamin (1,42 ml, 14,3 mmol) wurden in THF (5 ml) vereinigt und 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit H2O (3 × 30 ml) gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und zu einem Öl aufkonzentriert. Dieses Öl wurde durch eine Silikagel-Filter-Säule hindurchgeleitet, um Grundlinienverunreinigungen ("base live impurities") zu entfernen, wobei mit 30% Ethylacetat/Hexane eluiert wurde (510 mg, 1,41 mmol, 99%).
  • B) 4-Butylamino-5-amino-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester
  • 4-Butylamino-5-nitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester (460 mg, 1,27 mmol) wurde mit Ammoniumformiat (850 mg, 12,7 mmol) und 10% Pd(OH)2/C (50 mg) in Methanol (20 ml) behandelt und für 1 Stunde zum Refluxieren gebracht, dann durch ein Celite-Kissen filtriert und aufkonzentriert. Die Feststoffe wurden mit gesättigter wässriger Na2CO3-Lösung behandelt, mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) extrahiert und durch Filtration durch einen Wattepfropfen unter Erhalt eines Öls getrocknet (440 mg, 100%).
  • C) 7-Butyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester
  • 4-Butylamino-5-amino-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester (440 mg, 1,27 mmol) wurde in Ethanol (20 ml) and HOAc (2 ml) gelöst und mit Ethoxymethylenmalononitril (186 mg, 1,52 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde auf 60°C erwärmt und 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, aufkonzentriert, mit H2O und gesättigter wässriger Na2CO3-Lösung behandelt, dann mit Ethylacetat extrahiert (3 × 50 ml) and getrocknet (Na2SO4). Nach Filtration und Konzentrierung wurde der Rückstand unter Erhalt eines gelben Öls chromatographiert (400 mg, 89%). (DC 5% Methanol/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,70).
  • D) 7-Butyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-Hydrochlorid
  • 7-Butyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester wurde durch die in Beispiel 12E beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (br s, NH), 9,68 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (br m, NH), 7,87 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,0 Hz, 3H). APCI-MS m/e 256,2 [(M + 1)+]. Smp. 204–208°C.
  • BEISPIEL 19
  • 7-ISOBUTYL-5,7,13-TRIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,5,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • 4,5-Dinitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester und Isobutylamin wurden unter Anwendung der in Beispiel 18A–D beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,74 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,90 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 2H), 3,04–2,97 (m, 4H), 2,70 (dd, J = 12,8, 2,3 Hz, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,98 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 0,93 (m, 6H).
    APCI-MS m/e 256,2 [(M + 1)+]. Smp. 147–150°C (sobl.).
  • BEISPIEL 20
  • 6-METHYL-7-ISOBUTYL-5,7,13-TRIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,5,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • A) 6-Methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester
  • 4-Amino-5-isobutylamino-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester (250 mg, 0,74 mmol) aus Beispiel 19B wurde in Ethanol (10 ml) und HOAc (2 ml) gelöst und mit 1-Ethoxyethylenmalononitril (118 mg, 0,87 mmol) behandelt. Die Reaktion lief wie in Beispiel 18C ab (18 Stunden) und wurde in ähnlicher Weise unter Erhalt des Produkts aufgearbeitet (DC 3% Methanol/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,57).
  • B) 6-Methyl-7-isobutyl-5.7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-Hydrochlorid
  • 6-Methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen-13-carbonsäure-tert.-butylester wurde durch die in Beispiel 12E beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt. APCI-MS m/e 270,3 [(M + 1)+].
    Smp. 129–130°C (sobl.).
  • BEISPIEL 21
  • 7-PHENYL-5,7,13-TRIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,5,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • Unter Anwendung der in Beispiel 18A beschriebenen Verfahren wurden 4,5-Dinitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester und Anilin in 4-Phenylamino-5-nitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butyl bei 75°C für 4 Stunden in dem Kopplungsschritt umgewandelt. Dies wurde dann unter Anwendung der in Beispiel 18B, C, D beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (1H), 7,78–7,57 (m, 7H), 3,47–3,00 (m, 6H), 2,23 (m, 1H), 2,09 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI-MS m/e 276,2 [(M + 1)+].
    Smp. 210–213°C.
  • BEISPIEL 22
  • 6-METHYL-7-PHENYL-5,7,13-TRIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,5,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • Unter Anwendung der in Beispiel 21 und Beispiel 20 beschriebenen Verfahren wurden 4,5-Dinitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester und Anilin in die Titelverbindung umgewandelt. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 (s, 1H), 7,73–7,56 (m, 5H), 7,32 (s, 1H), 3,46–2,99 (m, 6H), 2,66 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI-MS m/e 290,2 [(M + 1)+]. Smp. > 250°C.
  • BEISPIEL 23
  • 7-NEOPENTYL-5,7,13-TRIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,5,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • Unter Anwendung der in Beispiel 18A–D beschriebenen Verfahren wurden 4,5-Dinitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester und Neopentylamin in die Titelverbindung umgewandelt. t-Boc-Vorläufer GC-MS m/e 369 (M+). (HCl-Salz)
    Smp. > 250°C.
  • BEISPIEL 24
  • 6-METHYL-7-NEOPENTYL-5,7,13-TRIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]-PENTADECA-2(10),3,5,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • Unter Anwendung der in den Beispielen 21 und 20 beschriebenen Verfahren wurden 4,5-Dinitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester und Neopentylamin in die Titelverbindung umgewandelt. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,31 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,02 (br s, NH), 4,41 (t, J = 13,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,47–3,26 (m, 6H), 2,20 (m, 1H), 2,00 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 0,90 (s, 9H). t-Boc-Vorläufer APCI-MS m/e 384,2 [(M + 1)+]. Smp. > 250°C.
  • BEISPIEL 25
  • 6,7-DIMETHYL-5,8,14-TRIAZATETRACYCLO[10.3.1.02,11.04,9]HEXADECA-2(11),3,5,7,9-PENTAEN-HYDROCHLORID
    • (basierend auf der folgenden Vorgehensweise: Jones, R. G.; McLaughlin, K. C., Org. Syn. 1963, 4, 824. b) Ehrlich J., Bobert, M. T., J. Org. Chem. 1947, 522.)
  • 4,5-Diamino-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester (100 mg, 0,35 mmol) wurde auf 80°C in H2O (5 ml) erwärmt. Dazu wurde Butan-2,3-dion (0,034 ml, 0,38 mmol) unter N2 für 2 Stunden hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit H2O (2 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, aufkonzentriert und an Silikagel unter Erhalt eines Öls (120 mg, 100%) chromatographiert. Das Öl wurde in 2 N HCl Methanol (5 ml) gelöst und für 30 Minuten zum Refluxieren erwärmt, dann aufkonzentriert. Umkristallisieren aus Methanol/Et2O ergab ein weißes Pulver (50 mg, 43%). (DC Ethylacetat, Rf 0,14). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (s, 2H), 3,50 (br s, 2H), 3,32 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,10 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,24 (m, 1H), 2,13 (d, J = 11,0 Hz, 1H). t-Boc-Vorläufer APCI-MS m/e 340,3 [(M + 1)+].
  • BEISPIEL 26
  • 5,8,14-TRIAZATETRACYCLO[10.3.1.02,11.04,9]HEXADECA-2(11),3,5,7,9-PENTAEN-HYDROCHLORID
  • A) 1-(4,5-Diamino-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
  • 1-(4,5-Dinitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (3,0 g, 8,70 mmol) wurde in Methanol (30 ml) unter H2 (45 psi) über Pd(OH)2 (300 mg von 20 Gew.-%/C, 10 Gew.-%) hydriert. Nach 2,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch durch ein Celite-Kissen filtriert und mit Methanol (30 ml) gespült. Die Lösung wurde zu einem hellbraunen Öl aufkonzentriert, das kristallisierte (2,42 g, 96%). (DC 10% Methanol/CH2Cl2, Rf 0,56). APCI-MS m/e 286,2 [(M + 1)+] Smp. 129–131°C.
  • B) 1-(5,8,14-Triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen)-2,2,2-trifluorethanon
  • 1-(4,5-Diamino-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (500 mg, 1,75 mmol) wurde in THF (2 ml) gerührt. Das Gemisch wurde mit H2O (2 ml) und dem Hydrat einer Glyoxal-Natriumbisulfit-Additionsverbindung (931 mg, 3,50 mmol) behandelt, dann bei 55°C für 2,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit H2O (2 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, aufkonzentriert und an Silikagel unter Erhalt eines cremefarbigen Pulvers chromatographiert (329 mg, 60%). (DC 25% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,40). Smp. 164–166°C.
  • C) 5,8,14-Triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-Hydrochlorid
  • 1-(5,8,14-Triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen)-2,2,2-trifluorethanon (320 mg, 1,04 mmol) wurde in Methanol (2,0 ml) aufgeschlämmt und mit Na2CO3 (221 mg, 2,08 mmol) in H2O (2,0 ml) behandelt. Das Gemisch wurde für 2 Stunden auf 70°C erwärmt, dann aufkonzentriert, mit H2O (20 ml) behandelt und mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über einen Wattepfropfen getrocknet und aufkonzentriert unter Erhalt eines hellgelben Öls (183 mg, 83%), das sich beim Stehenlassen verfestigte (Smp. 138–140°C). Dieses Material wurde in Methanol (10 ml) gelöst, mit 3 M HCl/Ethylacetat (3 ml) behandelt, aufkonzentriert und mit Methanol (2 × 20 ml) unter Erhalt von Feststoffen azeotrop gereinigt ("azeotroped"), die aus Methanol/Et2O umkristallisiert wurden, um das Produkt als einen weißen Feststoff hervorzubringen (208 mg, 97%). (DC 5% Methanol/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,26).
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,94 (s, 2H), 8,12 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,54 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
    GC-MS m/e 211 (M+). Smp. 225–230°C.
  • BEISPIEL 27
  • 14-METHYL-5,8,14-TRIAZATETRACYCLO[10.3.1.02,11.04,9]HEXADECA-2(11),3,5,7,9-PENTAEN-HYDROCHLORID
  • 5,8,14-Triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen (207 mg, 0,98 mmol) wurde mit einer 37%igen wässrigen Formalin-Lösung (1 ml) und Ameisensäure (1 ml) behandelt, dann für 1 Stunde auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, basisch gemacht (NaOH, pH ~11) und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), aufkonzentriert und an Silikagel unter Erhalt eines gelben Feststoffs chromatographiert. Dieser wurde in Methanol (2 ml) gerührt und mit 3 N HCl Ethylacetat (2 ml) behandelt. Nach Konzentrierung wurden die Feststoffe aus Methanol/Et2O umkristallisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff hervorzubringen (70 mg, 27%). (2% Methanol/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,47). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (s, 2H), 7,80 (s, 2H), 3,37 (br s, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,18 (br s, 3H), 1,84 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI-MS m/e 226,2 [(M + 1)+]. Smp. > 250°C.
  • BEISPIEL 28
  • 5-OXA-7,13-DIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,6,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • A) 2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-5-nitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-ethanon
  • 1-(4,5-Dinitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (900 mg, 2,61 mmol) and Kaliumacetat (KOAc) (2,6 g, 26,1 mmol) wurden in DMSO (10 ml) gelöst und unter Rühren für 16 Stunden auf 100°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit H2O (50 ml) verdünnt, dann mit 80% Ethylacetat/Hexane (6 × 25 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H2O (3 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und aufkonzentriert und über Chromatographie unter Erhalt eines Öls aufgereinigt (575 mg, 70%). (DC 50% Ethylacetat/Hexane (NH3), Rf 0,56).
  • B) 2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-5-amino-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-ethanon
  • 2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-5-nitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-ethanon (575 mg, 1,82 mmol) wurde in Methanol unter einer H2-Atmosphäre bei (45 psi) über 10% Pd/C (80 mg) für 1,5 Stunden hydriert, dann durch ein Celite-Kissen filtriert und zu weißen Feststoffen aufkonzentriert (450 mg, 86%). (DC 5% Methanol/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,6). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6,67–6,59 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,94 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
    GC-MS m/e 286 (M+).
  • C) 2,2,2-Trifluor-1-(5-oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen)-ethanon
    • (Goldstein,. S. W.; Dambek, P. J., J. Het. Chem. 1990, 27, 335.)
  • 2,2,2-Trifluoro-1-(4-hydroxy-5-amino-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-ethanon (150 mg, 0,524 mmol), Trimethylorthoformiat (0,19 ml, 1,73 mmol), Pyridinium-p-toluolsulfonsäure (PPTS, 18 mg, 0,07 mmol) und Xylol (10 ml) wurden unter Stickstoff vereinigt und für 18 Stunden bei 135°C gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit H2O behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert, aufkonzentriert und unter Erhalt eines Öls durch Chromatographie aufgereinigt (110 mg, 71%). (DC 20% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,40).
  • D) 5-Oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen-Hydrochlorid
  • 2,2,2-Trifluor-1-(5-oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen)-ethanon (110 mg, 0,37 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gerührt und mit Na2CO3 (78 mg, 0,74 mmol) in H2O (2 ml) behandelt. Das gerührte Gemisch wurde für 2 Stunden auf 80°C erwärmt, zu Feststoffen aufkonzentriert, mit H2O verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 40 ml) extrahiert. Das Produkt wurde in wässrige 1 N HCl-Lösung (2 × 40 ml) extrahiert, was mit Ethylacetat gewaschen wurde, dann mit gesättigter wässriger Na2CO3-Lösung bis pH ~ 10 neutralisiert. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (3 × 40 ml) extrahiert, getrocknet (Na2SO4), aufkonzentriert und zum Herstellen eines Öls an Silikagel chromatographiert. (DC 5% Methanol/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,19).
  • Das Öl wurde in Methanol aufgelöst und mit 3 N HCl Ethylacetat (4 ml) behandelt, dann aufkonzentriert, in einem Minimum von CH2Cl2 gerührt und mit Hexanen gesättigt. Nach 18 Stunden wurde das Produkt durch Filtration gesammelt (55 mg, 63%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,47 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H),
    APCI-MS m/e 201,03 [(M + 1)+].
  • BEISPIEL 29
  • 6-METHYL-5-OXA-7,13-DIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]-PENTADECA-2(10),3,6,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • A) 2,2,2-Trifluor-1-(6-methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen)-ethanon
  • 2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-5-amino-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-ethanon (150 mg, 0,524 mmol), Triethylorthoacetat (0,34 ml, 1,83 mmol), Pyridinium-p-toluolsulfonsäure (PPTS, 20 mg, 0,08 mmol) und Xylole (10 ml) wurden unter Stickstoff vereinigt und für 18 Stunden bei 135°C gerührt. Aufarbeitung, Isolierung und Aufreinigung wie in Beispiel 28C ergaben die Titelverbindung (90 mg, 55%).
  • B) 6-Methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6.8-tetraen-Hydrochlorid
  • 2,2,2-Trifluor-1-(6-methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen)-ethanon (90 mg, 0,30 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gerührt und mit Na2CO3 (61 mg, 0,58 mmol) in H2O (2 ml) behandelt. Das gerührte Gemisch wurde für 2 Stunden auf 80°C erwärmt, zu Feststoffen aufkonzentriert, mit H2O verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 40 ml) extrahiert. Die Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), aufkonzentriert und zur Herstellung eines Öls an Silikagel chromatographiert. (DC 10% Methanol/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,18). 1H-NMR (freie Base) (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,05–2,98 (m, 4H), 2,72 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 1,98 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
  • Das Öl wurde in Methanol gelöst und mit 3 N HCl Ethylacetat (4 ml) behandelt, dann aufkonzentriert, in ein Minimum von CH2Cl2 gerührt und mit Hexanen gesättigt. Nach 18 Stunden wurde das Produkt durch Filtration gesammelt (10 mg, 13%).
    APCI-MS m/e 215,2 [(M + 1)+]. Smp. > 250 C.
  • BEISPIEL 30
  • 2-FLUOR-N-(4-HYDROXY-10-AZA-TRICYCLO[6.3.1.02,7]-DODECA-2(7),3,5-TRIEN-5-YL)-BENZAMID-HYDROCHLORID
  • 2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-5-amino-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-ethanon (150 mg, 0,524 mmol), 2-Fluorbenzoylchlorid (0,07 ml, 0,576 mmol), Pyridinium-p-toluolsulfonsäure (PPTS, 20 mg, 0,08 mmol), Pyridin (0,046 ml, 0,576 mmol) und Xylole (5 ml) wurden unter Stickstoff vereinigt und für 18 Stunden bei 135°C gerührt. Nach 24 Stunden wurde zusätzliche PPTS (50 mg) hinzugefügt und das Material bei 135°C für zusätzliche 24 Stunden gerührt. Die Aufarbeitung wie oben ergab ein Rohprodukt (145 mg, 0,375 mmol), das mit Na2CO3 (s) (80 mg, 0,75 mmol) in Methanol (5 ml) und H2O (2 ml) vereinigt wurde und zum Refluxieren erhitzt wurde. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser verdünnt, dann mit CH2Cl2 (4 × 40 ml) extrahiert, über einen Wattepfropfen getrocknet, dann zum Entfernen der Grundlinienverunreinigung ("base line impurity") chromatographiert (5% Methanol/CH2Cl2 (NH3)). Das Rohmaterial wurde mit 3 N HCl Ethylacetat im Überschuss behandelt und aufkonzentriert, dann in einem Minimum an Methanol aufgelöst und die Lösung wurde mit Et2O gesättigt und gerührt. Nach 4-stündigem Rühren wurde das Produkt durch Filtration gesammelt (85 mg, 68%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,99 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,36–7,23 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,96 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI-MS m/e 313,1 [(M + 1)+]. Smp. 125–130°C (sobl.).
  • BEISPIEL 31
  • 4-CHLOR-10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID
  • A) 1-(4-Chlor-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
  • Kupfer(I)chlorid (CuCl) wurde wie folgt hergestellt: CuSO4 (4,3 g) und NaCl (1,2 g) wurden in heißem H2O (14 ml) gelöst. Natriumhydrogensulfit (NaHSO3) (1 g) und Natriumhydroxid (NaOH) (690 mg) wurden in H2O (7 ml) gelöst und zu der heißen sauren Lösung über 5 Minuten hinzugefügt. Die ausgefällten weißen Feststoffe wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
  • 1-(4-Amino-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (460 mg, 1,7 mmol) wurde in H2O (2 ml) und konzentrierter HCl-Lösung (1 ml) gelöst, dann auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von Natriumnitrit (NaNO2) (275 mg) in H2O (1 ml) tropfenweise behandelt. Zu der resultierenden Lösung wurde ein CuCl (202 mg, hergestellt wie oben beschrieben, 2,04 mmol) in konzentrierter HCl-Lösung (2 ml) über 10 Minuten hinzugefügt (Gasbildung beobachtet). Die resultierende Lösung wurde für 15 Minuten auf 60°C erwärmt, dann wurde sie auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat (4 × 30 ml) extrahiert. Nach Trocknen über Na2SO4 wurde die Lösung filtriert und zu einem Öl aufkonzentriert, das durch ein Siliciumdioxid-Kissen filtriert wurde, um das Grundlinienmaterial ("base line material") zu entfernen, wobei mit 50% Ethylacetat/Hexane unter Erhalt eines Öls eluiert wurde (470 mg, 95%).
  • B) 4-Chlor-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-Hydrochlorid
  • 1-(4-Chlor-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (470 mg, 1,62 mmol) und Na2CO3 (344 mg, 3,24 mmol) in Methanol (30 ml) und H2O (10 ml) wurden zum Refluxieren erhitzt. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und mit Wasser verdünnt, dann mit Ethylacetat (4 × 40 ml) extrahiert, getrocknet (Na2SO4), filtriert und zu einem gelben Öl aufkonzentriert. Das Rohmaterial wurde mit 3 N HCl Ethylacetat im Überschuss behandelt und aufkonzentriert, dann in einem Minimum von CH2Cl2 aufgelöst, und die Lösung wurde mit Hexanen gesättigt und gerührt. Nach 4-stündigem Rühren wurde das Produkt durch Filtration gesammelt (155 mg, 42%).
    1H-NMR (freie Base) (400 MHz, CDCl3) δ 7,15 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,00–2,94 (m, 4H), 2,68, (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 1,92 (d, J = 10,5 Hz, 1H). 1H-NMR (HCl-Salz) (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,30–7,20 (m, 3H), 3,30–3,15 (m, 6H), 2,37 (m, 1H), 1,89 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI-MS m/e 194,1 [(M + 1)+].
  • BEISPIEL 32
  • 10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-YL-CYANID-HYDROCHLORID
  • A) 1-(4-Iod-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
  • 1-(4-Amino-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (500 mg, 1,85 mmol) wurde in H2O (5 ml) und konzentrierter H2SO4-Lösung (0,5 ml) gelöst, dann auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von Natriumnitrit (NaNO2) (140 mg, 2,04 mmol) in H2O (2 ml) tropfenweise behandelt. Kaliumiodid (460 mg, 2,78 mmol) in 1 N H2SO4-Lösung (0,5 ml) wurde über 10 Minuten hinzugefügt (das Reaktionsgemisch wird dunkelrot). Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit NaHSO3 und Wasser (pH 2,5) gequencht, dann mit Ethylacetat extrahiert (4 × 30 ml). Nach Trocknen (Na2SO4) wurde die Lösung filtriert und zu einem gelben Öl aufkonzentriert, das an Silikagel unter Erhalt eines gelben Öls chromatographiert wurde (260 mg, 37%). (DC 30% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,70). (Ein 5,4 g-Maßstab, durchgeführt wie oben, ergab 5 g, 67%).
  • B) 4-Iod-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester
  • 1-(4-Iod-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (5 g, 13,1 mmol) und 37%ige gesättigte wässrige NH4OH-Lösung (50 ml) wurden für 2 Stunden in Methanol (250 ml) gerührt, dann aufkonzentriert und mit Methanol (2 × 50 ml) azeotrop gereinigt ("azeotroped"). Das resultierende Produkt wurde in 1,4-Dioxan (75 ml) gerührt und mit gesättigter Na2CO3-Lösung (15 ml) behandelt. Dazu wurde Di-t-butyldicarbonat (5,71 g, 26,2 mmol) hinzugefügt. Nach 18-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit H2O (50 ml) behandelt und mit CH2Cl2 (4 × 30 ml) extrahiert, getrocknet (Na2SO4), filtriert, aufkonzentriert und an Silikagel chromatographiert (DC 20% Ethylacetat/Hexane), um das Produkt als ein Öl bereitzustellen (4,9 g, 98%).
  • C) 4-Cyano-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester
    • (Anwenden der Verfahren, beschrieben in: House, H. O.; Fischer, W. F., J. Org. Chem. 1969, 3626.)
  • CuCN (108 mg, 1,21 mmol) und NaCN (59 mg, 1,21 mmol) wurden in trockenem DMF (6 ml) vereinigt und unter N2 auf 150°C erwärmt. Die Lösung erfolgt in 20 Minuten. Dazu wurde 4-Iod-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester (232 mg, 0,6 mmol) in DMF (3,5 ml) hinzugefügt und die Mischung wurde für 18 Stunden bei 150°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 50% gesättigter wässriger NaCl-Lösung verdünnt und mit 50% Ethylacetat/Hexane (3 × 30 ml) extrahiert. Nach Trocknen (Na2SO4), Filtration und Konzentrierung wurde das Produkt durch Chromatographie isoliert (86 mg, 50%). (DC 20% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,28).
  • D) 10-Azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl-cyanid-Hydrochlorid
  • 4-Cyano-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester wurde mit 3 N HCl Ethylacetat (6 ml) behandelt und für 2 Stunden zum Refluxieren erwärmt, dann aufkonzentriert, in einem Minimum von Methanol gelöst, das mit Et2O gesättigt war, und 18 Stunden gerührt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt. (49 mg, 73%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (br s, NH), 7,86 (br s, NH), 7,74–7,70 (m, 2H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,33–2,97 (m, 6H), 2,17 (m, 1H), 2,01 (d, J = 11,0 Hz, 1H). GC-MS m/e 184 (M+). Smp. 268–273°C.
  • BEISPIEL 33
  • 3-(10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-YL)-5-METHYL-1,2,4-OXADIAZOL-HYDROCHLORID
  • 4-Cyano-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester (300 mg, 1,1 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) gerührt. Dazu wurden Hydroxylamin-Hydrochlorid (382 mg, 5,5 mmol) und NaOH (242 mg, 6,05 mmol) hinzugefügt und das Gemisch wurde zum Refluxieren erwärmt. Nach 45 Minuten wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit H2O verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und zum Erhalt eines gelben Feststoffs aufkonzentriert (110 mg, 0,35 mmol). Dieser Feststoff wurde in Pyridin (1 ml) gelöst und mit Acetylchlorid (0,03 ml, 0,415 mmol) behandelt und für 18 Stunden auf 100°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit H2O behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert. Chromatographie an Silikagel brachte das Produkt hervor (50 mg, 0,15 mmol). (25% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,18). Dieses Produkt wurde mit 2 N HCl Methanol (10 ml) behandelt, auf 70°C für 1 Stunde erhitzt, abgekühlt, aufkonzentriert und aus Methanol/Et2O unter Erhalt des Produkts (15 mg), umkristallisiert. APCI-MS m/e 242,2 [(M + 1)+].
  • BEISPIEL 34
  • 1-(10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-YL)-1-ETHANON-HYDROCHLORID
  • A) 1-(4-Acetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
  • 1-(10-Aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (253 mg, 1,0 mmol) and AcCl (0,68 ml, 10 mmol) wurde in DCE (3 ml) gelöst und mit Aluminiumchlorid (AlCl3) (667 mg, 5,0 mmol) behandelt. Das resultierende gelbe Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt, dann über Eis und gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung gegossen. Nach 20-minütigem Rühren wurde das Gemisch mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über einen Wattepfropfen getrocknet, dann zu einem orange-gelben Öl aufkonzentriert (255 mg, 86%).
  • B) 4-Acetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester
  • 1-(4-Acetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (1,3 g, 4,37 mmol) und 37%ige wässrige NH4OH-Lösung (10 ml) wurden in Methanol (30 ml) für 3 Stunden gerührt, dann aufkonzentriert und mit Methanol (2 × 50 ml) azeotrop gereinigt ("azeotroped"). (Dieses Produkt könnte direkt in ein HCl-Salz umgewandelt werden: siehe das nächste Beispiel.) Das resultierende Produkt wurde in 1,4-Dioxan (20 ml) gerührt und mit gesättigter wässriger Na2CO3-Lösung (5 ml) behandelt. Dazu wurde Di-t-butyldicarbonat (1,91 g, 8,74 mmol) hinzugefügt. Nach 2-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit H2O (50 ml) behandelt, mit CH2Cl2 (4 × 30 ml) extrahiert, getrocknet (Na2SO4), filtriert, aufkonzentriert und unter Erhalt eines Öls chromatographiert (1,3 g, 100%). (DC 40% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,56).
  • C) 1-(10-Azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl)-1-ethanon-Hydrochlorid
  • 4-Acetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester (190 mg, 0,63 mmol) wurde mit 3 N HCl Ethylacetat im Überschuss behandelt und für 1 Stunde auf 70°C erwärmt, dann aufkonzentriert und in einem Minimum von Methanol aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Et2O gesättigt und gerührt. Nach 18 Stunden wurde das weiße kristalline Produkt durch Filtration gesammelt (81 mg, 54%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,75 (br s, NH), 7,89 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (br s, NH), 7,44 (d, 3 = 8,0 Hz, 1H), 3,33 (br s, 2H), 3,22 (br s, 2H), 3,00 (br m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H). GC-MS m/e 201 (M+). Smp. 198–202°C.
  • BEISPIEL 35
  • 10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-OL-HYDROCHLORID
  • A) Essigsäure-10-trifluoracetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl-ester
  • 1-(4-Acetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (2,5 g, 8,41 mmol) und 3-Chlorperoxybenzoesäure (m-CPBA) (7,5 g, 42 mmol) wurden in CH2Cl2 (20 ml) gerührt und für 18 Stunden auf 40°C erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann mit Dimethylsulfid (Me2S) (3 ml, 40,8 mmol) behandelt und 24 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wurde in Eis und gesättigte wässrige Na2CO3-Lösung (100 ml) gegossen, dann mit Et2O (4 × 40 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Na2CO3-Lösung (3 × 40 ml) gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Erhalt eines Öls aufkonzentriert (1,83 g, 69%).
    (DC Ethylacetat, Rf 0,80).
  • B) 2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-ethanon
  • Essigsäure-10-trifluoracetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl-ester (900 mg, 2,87 mmol) wurde in Methanol (20 ml) und gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (15 ml) für 48 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde aufkonzentriert, mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 (3 × 20 ml) extrahiert, dann über einen Wattepfropfen getrocknet. Chromatographie an Silikagel stellte das reine Produkte bereit (420 mg, 54%).
    (DC 5% Methanol/CH2Cl2, Rf 0,44). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,05 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,21 (br s, 1H), 3,16 (br s, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,97 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
  • C) 10-Azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol-Hydrochlorid
  • 2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-ethanon (50 mg, 0,184 mmol) wurde in Methanol/H2O (311, 5 ml) gelöst, mit Na2CO3(s) (40 mg, 0,369 mmol) behandelt und für 2 Stunden auf 65°C erwärmt. Das Gemisch wurde aufkonzentriert, mit H2O verdünnt und mit CH2Cl2 (3 × 20 ml) extrahiert, dann über einen Wattepfropfen getrocknet. Filtration über einen Silikagelpfropfen stellte ein Öl bereit (10% Methanol/CH2Cl2) das mit 3 N HCl Ethylacetat (3 ml) behandelt wurde, dann aufkonzentriert wurde, in einem Minimum von Methanol gelöst wurde, der mit Et2O gesättigt war, und gerührt wurde. Nach 18 Stunden wurde das weiße kristalline Produkt durch Filtration gesammelt (10 mg, 26%). 1H-NMR (400 MHz, CDOD3) δ 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,32–3,28 (4H), 3,09 (dd, J = 14,5, 12,0 Hz, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI-MS m/e 176,2 [(M + 1)+].
    Smp. 308 (Zers.)°C.
  • BEISPIEL 36
  • 7-METHYL-5-OXA-6,13-DIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2,4(8),6,9-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • A) 1-(4-Acetyl-5-hydroxy-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
  • Essigsäure-10-trifluoracetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl-ester (800 mg, 2,55 mmol) wurde mit AlCl3 (1,0 g, 7,65 mmol) vereinigt und für 2 Stunden auf 170°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit 1 N wässriger HCl-Lösung (20 ml) behandelt, mit Ethylacetat extrahiert und getrocknet (Na2SO4). Die Chromatographie bringt ein Öl hervor (190 mg, 24%). (DC Ethylacetat, Rf 0,75). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12,58 (s, 0,5H), 12,52 (s, 0,5H), 7,53 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,28 (br s, 1H), 3,24 (br s, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,97 (br d, J = 11,2 Hz, 1H).
  • B) 2,2,2-Trifluor-1-[4-hydroxy-5-(1-hydroxyimino-ethyl)-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]-dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl]-ethanon
  • 1-(4-Acetyl-5-hydroxy-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (190 mg, 0,605 mmol), Hydroxylamin-HCl (99 mg, 1,21 mmol) und Natriumacetat (118 mg, 1,21 mmol) wurden in Methanol (4 ml) und H2O (1 ml) vereinigt und für 18 Stunden auf 65°C erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit H2O verdünnt und mit Ethylacetat, das getrocknet war (Na2SO4), extrahiert, filtriert und unter Erhalt eines gelben Öls aufkonzentriert (177 mg, 93%).
  • C) 2,2,2-Trifluor-7-methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraenethanon
  • Das obige Öl, 2,2,2-Trifluor-1-[4-hydroxy-5-(1-hydroxyiminoethyl)-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl]-ethanon (177 mg, 0,54 mmol) wurde in DCE (3 ml) gerührt, mit Triethylamin (0,4 ml, 2,8 mmol) und Essigsäureanhydrid (Ac2O) (0,3 ml, 2,8 mmol) behandelt, dann 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit H2O behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und zu einem gelben Öl aufkonzentriert, das in wasserfreiem DMF (3 ml) aufgelöst wurde und mit 60% NaH in Öl (32 mg, 1,08 mmol) behandelt wurde. Nach 18-stündigem Rühren wurde zusätzliches 60%iges NaH in Öl eingeführt (33 mg), und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit H2O (5 ml) gequencht und mit 80% Ethylace tat/Hexane (3 × 30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H2O (3 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und aufkonzentriert und unter Erhalt eines Öls chromatographiert (40% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,56).
  • D) 7-Methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraen-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung der in Beispiel 9C beschriebenen Verfahren wurde 2,2,2-Trifluor-7-methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraenethanon in die Titelverbindung umgewandelt. Diese wurde 3 N HCl Ethylacetat (3 ml) behandelt, aufkonzentriert und in einem Minimum von CH2Cl2 aufgelöst, das mit Hexanen gesättigt war, und gerührt. Nach 18 Stunden wurde das weiße kristalline Produkt durch Filtration gesammelt (18 mg, 13% ingesamt). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 3,42–2,98 (m, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI-MS m/e 215,2 [(M + 1)+].
  • BEISPIEL 37
  • 4-(2-METHYL-2H-PYRAZOL-3-YL)-10-AZA-TRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID und 4-(1-METHYL-1H-PYRAZOL-3-YL)-10-AZA-TRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID
  • 1-(4-Acetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (1,0 g, 3,3 mmol) und Dimethylformamid-Dimethylacetal (DMF-DMA) (4,0 g, 33,6 mmol) wurden für 18 Stunden auf 140°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde ein kristalliner Niederschlag abfiltriert und mit Ethylacetat gespült (690 mg, 58%). Der obige Feststoff, 3-Dimethylamino-1-(10-trifluoracetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl)-propenon, (200 mg, 0,56 mmol) wurde in Ethanol (2 ml) gelöst und mit 5 N HCl in Ethanol (0,1 ml), gefolgt von Methylhydrazin (0,6 mmol), behandelt. Das resultierende Gemisch wurde für 4 Stunden auf 70°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert. Chromatographie an Silikagel stellte ein 3/1-Gemisch von regioisomeren Produkten bereit (130 mg, 68%). (DC 50% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,40).
  • Das obige Öl (130 mg, 0,388 mmol) und Na2CO3(s) (82 mg, 0,775 mmol) wurden in Methanol (10 ml) und H2O (5 ml) für 18 Stunden gerüht. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit CH2Cl2 extrahiert, über einen Wattepfropfen getrocknet und aufkonzentriert. Das Produkt wurde mittels Chromatographie an Silikagel aufgereinigt und zu einem Öl aufkonzentriert. Das Salz wurde mit 2 N HCl Methanol erzeugt, auf konzentriert und aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert, um ein 3/1-Gemisch von regioisomeren Pyrazolen bereitzustellen (85 mg, 58%). (5% Methanol/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,25).
    TFA-Vorläufer APCI-MS m/e 336,2 [(M + 1)+].
  • BEISPIEL 38
  • 4,5-DICHLOR-10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID
  • A) 1-(4,5-Dichlor-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
    • (basierend auf Campaigne, E.; Thompson, W., J. Org. Chem. 1950, 72, 629.)
  • 1-(10-Aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (539 mg, 2,1 mmol) wurde in CH2Cl2 (5 ml) gerührt und mit ICl3(s) (982 mg, 4,21 mmol) behandelt. Die resultierende orangefarbene Lösung wurde 0,5 Stunden gerührt, in gesättigte wässrige NaHSO3-Lösung (25 ml) gegossen, mit CH2Cl2 (3 × 25 ml) extrahiert, über einen Wattepfropfen getrocknet und zu einem Öl aufkonzentriert (570 mg, 84%). (DC 50% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,62).
  • B) 4,5-Dichlor-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-Hydrochlorid
  • 1-(4,5-Dichlor-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (570 mg, 1,75 mmol) wurde in Methanol (25 ml) gerührt und mit Na2CO3(s) (5 g, 47 mmol) in H2O (5 ml) behandelt. Das gerührte Gemisch wurde für 4 Stunden auf 70°C erwärmt, zu Feststoffen aufkonzentriert, mit H2O verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 40 ml) extrahiert. Das Produkt wurde in 1 N wässrige HCl-Lösung (2 × 40 ml) extrahiert, die mit Ethylacetat gewaschen war, dann mit gesättigter wässriger Na2CO3-Lösung auf pH ~10 neutralisiert. Das Produkt wurde mit CH2Cl2 (3 × 40 ml) extrahiert, über einen Wattepfropfen filtriert und zu einem Öl aufkonzentriert (400 mg, 100%).
  • Das Öl wurde in Methanol gelöst und mit 3 N HCl Ethylacetat (4 ml) behandelt und aufkonzentriert, dann in einem Minimum von Methanol aufgelöst, und der mit Et2O gesättigt war, und 18 Stunden gerührt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt (210 mg, 45%).
    (DC 50% Ethylacetat/Hexane (NH3), Rf 0,08). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,58 (s, 2H), 3,33–2,97 (m, 6H), 2,18 (m, 1H), 1,99 (d, J = 10,5 Hz, 1H). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 141,02, 130,60, 126,58, 45,54, 40,55, 38,30. GC-MS m/e 227, 229 (M+). Smp. 283–291°C.
  • BEISPIEL 39
  • N4,N4-DIMETHYL-10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-SULFONAMID-HYDROCHLORID
  • A) 10-Trifluoracetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-sulfonylchlorid
  • 1-(10-Aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (530 mg, 2,1 mmol) wurde zu Chlorsulfonsäure (2 ml, 30 mmol) hinzugefügt und für 5 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde mit Eis gequencht, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na2SO4), filtriert und zum Erhalt eines Öls aufkonzentriert (640 mg, 87%). (DC 30% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,15).
  • B) N4,N4-Dimethyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-sulfonamid-Hydrochlorid
  • 10-Trifluoracetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-sulfonylchlorid (320 mg, 0,9 mmol) wurde in THF (10 ml) gerührt und mit 40% Me2NH/H2O (1,5 ml) behandelt. Nach 10 Minuten wurde das Gemisch aufkonzentriert und an Silikagel (DC 30% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,31) unter Erhalt eines Öls (256 mg, 78%) chromatographiert. Dieses Material wurde in Methanol (6 ml) und NH4OH (2 ml) gelöst und 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde aufkonzentriert und aus Methanol (3 mal) azeotrop gereinigt ("azeotroped"). Das resultierende Öl wurde Methanol aufgelöst und mit 3 N HCl Ethylacetat (4 ml) behandelt, aufkonzentriert, in einem Minimum von Methanol aufgelöst, der mit Et2O gesättigt war, und 18 Stunden gerührt. Das Produkt wurde durch Filtration als ein weißes Pulver gesammelt (163 mg, 59%). (DC 10% Methanol/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,54).
    1H-NMR (Daten, freie Base) (400 MHz, CDCl3) δ 7,64 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,20 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,07 (dd, J = 12,5, 2,2 Hz, 2H), 2,69 (s, 6H), 2,45, (m, 1H), 2,00 (d, J = 11,0 Hz, 1H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 128,43, 124,16, 122,75, 46,67, 46,55, 42,11, 39,44, 37,81. GC-MS m/e 266 (M+). (Daten, HCl-Salz). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,68–7,52 (3H), 3,38 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,22 (m, 1H), 2,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H). GC-MS m/e 266 (M+). Anal. berechnet für C13H18N2O2HCl, C, 51,56; H, 6,32; N, 9,25. Gefunden: C, 51,36; H, 6,09; N, 9,09.
  • BEISPIEL 40
  • 4-(1-PYRROLIDINYLSULFONYL)-10-AZATRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID
  • Das Pyrrolidin-Analogon wurde aus 10-Trifluoracetyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-sulfonylchlorid (320 mg, 0,9 mmol) durch Ersetzen des Pyrrolins in dem in Beispiel 39B beschriebenen Kopplungsschritt hergestellt. Das TFA-Produkt wurde als ein Öl (314 mg, 89%) isoliert. Entschützen und Umwandlung in das Salz, wie in Beispiel 39B, bringt ein weißes Pulver hervor (189 mg, 63%). (DC 10% Methanol/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,60). (DC 50% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,65). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,30–3,15 (m, 8H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 1,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,72 (m, 4H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 146,91, 144,08, 136,65, 127,90, 124,18, 122,36, 50,43, 47,87, 46,80, 46,63, 42,11, 39,63, 25,10.
    APCI-MS m/e 293 [(M + 1)+]. (Daten, HCl-Salz). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,78 (br s, NH), 8,1 (br s, NH), 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,39–3,01 (10H), 2,21 (m, 1H), 2,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,66 (m, 4H). GC-MS m/e 292 (M+). Anal. berechnet für C13H18N2O2HCl: 1/2 Methanol: C, 54,07; H, 6,47; N, 8,51. Gefunden: C, 53,98; H, 6,72; N, 8,12.
  • BEISPIEL 41
  • 5,13-DIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2,4(8),9-TRIEN-6-ON-HYDROCHLORID
  • (Die Titelverbindung wurde den Vorgehensweisen folgend hergestellt, die in Quallich, G. J.; Morrissey, P. M., Synthesis 1993, 51–53 beschrieben sind, wobei 4,5-Dinitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carbonsäure-tert.-butylester als ein Äquivalent zu einer ortho-Fluorphenyl-Gruppierung behandelt wurde.) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,42 (s, NH), 9,88 (br s, NH), 7,52 (br s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,41 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,35–3,13 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,95 (d, J = 11,5 Hz, 1H).
    APCI-MS m/e 215,2 [(M + 1)+].
  • BEISPIEL 42
  • 6-OXO-5-OXA-7,13-DIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,6,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
    • (Für Literaturverweise, siehe: Nachman, R. J., J. Het. Chem. 1982, 1545.)
  • 2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-5-amino-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-ethanon (317 mg, 1,11 mmol) wurde in THF (10 ml) gerührt, mit Carbonyldiimidazol (269 mg, 1,66 mmol) behandelt und für 18 Stunden auf 60°C erwärmt. Das Gemisch wurde aufkonzentriert, mit CH2Cl2 (50 ml) verdünnt und mit 1 N wässriger HCl-Lösung (3 × 10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über einen Wattepfropfen getrocknet, aufkonzentriert und an Silikagel (50% Ethylacetat/Hexane) unter Erhalt eines Öls (130 mg) chromatographiert. Dieses Material wurde durch die in Beispiel 9C beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,78 (s, NH), 9,56 (br s, NH), 7,63 (br s, NH), 7,24 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,26 (br s, 2H), 3,16 (br t, J = 9,5 Hz, 1H), 2,93 (br s, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,97 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI-MS m/e 217,2 [(M + 1)+].
  • BEISPIEL 43
  • 6-BENZYL-5-OXA-7,13-DIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,6,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • 2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-5-amino-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-ethanon und Phenylacetylchlorid wurden den in Beispiel 47 beschriebenen Vorgehensweisen folgend in die Titelverbindung umgewandelt. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,63 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36–7,24 (5H), 4,29 (s, 2H), 3,46 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,18 (2H), 2,42 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI-MS m/e 291,2 [(M + 1)+].
  • BEISPIEL 44
  • 3-PHENYL-10-AZA-TRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID
  • A) 5-Fluor-1,4-dihydro-1,4-methanonaphthalin und 5-Iod-1,4-dihydro-1,4-methanonaphthalin
    • (Eisch, J. J.; Burlinson, N. E., J. Amer. Chem. Soc. 1976, 98, 753–761. Paquette, L. A., Cottrell, D. M.; Snow, R. A., J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99, 3723–3733.)
  • Magnesiumspäne (9,37 g, 385 mmol) wurden in wasserfreiem THF (1000 ml) in einem Flammen-getrockneten 2 Liter-Dreihalsrundkolben, der mit einem nicht-ausgleichenden ("non-equalizing") Tropftrichter mit einem N2-Flussadapter, einem magnetischen Rührer und einem wirksamen Kühler, ausgerüstet mit einem N2-Flussadapter, ausgerüstet war, gerührt. Der Kolben wurde gerührt und zum Refluxieren mittels eines entfernbaren Heizmantels erwärmt. 2,6-Difluor-iodbenzol (0,3 g) wurde, gefolgt von 3 N EtMgBr in THF (0,3 ml), hinzugefügt. Der Tropftrichter wurde mit einem innigen Gemisch von Cyclopentadien (24,24 g, 367 mmol) und 2,6-Difluor-iodbenzol (88,0 g, 367 mmol) beladen. Kleine Portionen (~1 ml) des innigen Gemisches wurden eingeführt, um die Initiierung zu unterstützen (~4 mal). Nach ~15 Minuten begann die Reaktion (exotherm und Dampfkondensation), und das Erhitzen wurde, wenn notwendig, während der Zugabe der Inhalte des Tropftrichters beibehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann für ~1 Stunde (kein SM, durch GC-MS) am Refluxieren gehalten.
  • Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und gequencht mit H2O (200 ml), gefolgt von wässriger 1 N HCl-Lösung (200 ml), um die Feststoffe zu lösen. Das Produkt wurde mit Hexanen (4 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), über einen Siliziumdioxidpfropfen filtriert, mit Hexanen gespült und zu einem Öl aufkonzentriert (70 g). Chromatographie an Silikagel, Eluieren mit Hexanen, stellte zwei Chargen (9,0 und 21,0 g) bereit, die hauptsächlich 5-Iod-1,4-dihydro-1,4-methanonaphthalin enthielten. (DC Hexane, Rf 0,63).
  • B) 5-Iod-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanonaphthalin-2,3-diol
  • 5-Iod-1,4-dihydro-1,4-methanonaphthalin (20 g) und N-Methylmorpholin-N-oxid (17,61 g, 130 mmol) wurden in Aceton (90 ml) und H2O (13 ml) gerührt. Dazu wurde eine Lösung von OsO4 (0,2 ml, 2,5 Gew.-% Lösung in t-Butanol, 0,02 mmol) hinzugefügt. Nach 144 Stunden wurden Florisil (5 g) und gesättigte wässrige NaHSO3-Lösung (3 ml) hinzugefügt und für 1/2 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Celite-Kissen filtriert und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Öls aufkonzentriert, das mittels Chromatographie an Silikagel, Eluieren mit einem Gradienten von Hexanen bis 100% Ethylacetat, unter Erhalt eines gelben Feststoffs aufgereinigt wurde (13,73 g). APCI-MS m/e 301,1 [(M – 1)+].
  • C) 10-Benzyl-3-iod-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien
  • 5-Iod-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanonaphthalin-2,3-diol (8,33 g, 27,6 mmol) und Et3NBnCl (10 mg) wurden in Dichlorethan (25 ml) und H2O (75 ml) kräftig gerührt, dann mit Natriumperiodat (6,17 g, 29,0 mmol) behandelt. Nach 1,5 Stunden wurden die Schichten getrennt und die wässrige Schicht wurde mit DCE (2 ×4 0 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit H2O (4 × 30 ml) gewaschen, bis keine Reaktion mit Stärkeiodid-Papier mehr beobachtet wurde, dann mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung (30 ml). Die organische Schicht wurde über einen Wattepfropfen getrocknet und mit Benzylamin (3,16 ml, 29,0 mmol) behandelt und für 2 Minuten gerührt, dann in einen Tropftrichter überführt. Diese Lösung wurde über ~10 Minuten zu einem kräftig gerührten, gekühlten (0°C) Gemisch aus NaHB(OAc)3 (18,72 g, 88,0 mmol) in DCE (150 ml) hinzugefügt. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Gemisch ohne Kühlung für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässriger Na2CO3-Lösung (100 ml) gequencht und für 1 Stunde gerührt, dann wurden die Schichten getrennt und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, über einen Wattepfropfen getrocknet und aufkonzentriert. Chromatographie an Silikagel stellte ein Öl bereit (6,3 g, 61%). (DC 5% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,10). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28–7,22 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98–6,94 (m, 3H), 3,58 (AB dd, J = 14,2 Hz, 2H), 3,26 (br s, 1H), 3,21 (br s, 1H), 3,04 (br d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,83 (br d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,72 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI-MS m/e 376,0 [(M + 1)+].
  • D) 10-Benzyl-3-phenyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien
  • (Für eine Diskussion, siehe: Miyaura, N.; Suzuki, A., Chem. Rev. 1995, 95, 2457–2483.) 10-Benzyl-3-iod-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien (375,3 mg, 1,0 mmol), Kaliumacetat (785 mg, 8,0 mmol) und Phenylboronsäure (183 mg, 1,5 mmol) wurden in 10/l Ethanol/H2O (5 ml) vereinigt. Das Gemisch wurde entgast (3 Vakuum/N2-Zyklen), mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (57,5 mg, 0,05 mmol) behandelt und für 18 Stunden auf 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit H2O verdünnt und mit Et2O (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zum Erhalt eines Öls aufkonzentriert (180 mg, 55%). (DC 4% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,18). GC-MS m/e 325 (M)+.
  • E) 3-Phenyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-Hydrochlorid
  • 10-Benzyl-3-phenyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien wurde unter Anwendung der in Beispiel 2D beschriebenen Bedingungen in die Titelverbindung umgewandelt. (DC 10% Methanol/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,30). (Daten für freie Base) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46–7,15 (8H), 3,17 (br s, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,93 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 10,5, 2,5 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 10,5, 2,5 Hz, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,91 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI-MS m/e 236,2 [(M + 1)+]. (HCl-Salz) Smp. 262–265°C. Anal. berechnet für C17H17N·HCl·1/3H2O: C, 73,26; H, 6,86; N, 5,19. Gefunden: C, 73,50; H, 6,77; N, 5,04.
  • BEISPIEL 45
  • 3-HYDROXY-10-AZA-TRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID
  • A) 10-Benzyl-3-boronsäure-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien
  • 10-Benzyl-3-iod-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien (3,0 g, 7,99 mmol) wurde in wasserfreiem THF (40 ml) bei –78°C unter Stickstoff gerührt und tropfenweise mit n-BuLi (3,84 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen, 9,59 mmol) behandelt. Nach 10 Minuten wurde Triisopropylborat (4,61 ml, 20,0 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach ~1/2 Stunde wurde das Reaktionsgemisch in gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung gegossen, 5 Minuten gerührt und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 30% Et2O/Hexane gelöst und mit 1 N NaOH, wässrige Lösung, (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigte wässrige basische Schicht wurde mit konzentrierter HCl behandelt, um pH 8 zu erreichen, und mit Ethylacetat (4 × 25 ml) extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und abgezogen. Chromatographie an Silikagel, wobei zuerst mit 3% Ethylacetat/Hexane eluiert wurde, um die nicht-polaren Komponenten zu entfernen, dann mit 5% Methanol/CH2Cl2, stellt die Titelverbindung bereit. (DC 25% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,60).
  • B) 10-Benzyl-3-hydroxy-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien
  • 10-Benzyl-3-boronsäure-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien (140 mg, 0,48 mmol), gelöst in THF (5 ml), wurde mit N-Methylmorpholin-N-oxid (64,5 mg, 0,48 mmol) behandelt und für 1 Stunde zum Refluxieren gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert und an Silikagel unter Erhalt des Produkts chromatographiert. (DC 25% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,18). 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7,18–7,15 (3H), 7,04 (dd, J = 8,0, 7,0 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,75 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 3,53 (br s, OH), 3,51 (AB d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,28 (br s, 1H), 3,06 (br s, 1H), 2,91 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 2,79 (ddd, J = 8,5, 1,5, 1,5 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,65 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI-MS m/e 266,5 [(M + 1)+].
  • C) 3-Hydroxy-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-Hydrochlorid
  • 10-Benzyl-3-hydroxy-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien (160 mg, 0,60 mmol) wurde durch die in Beispiel 1D beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,15 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,51 (br s, 1H), 3,33–3,25 (3H), 3,16 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI-MS m/e 175,8 [(M + 1)+]. (HCl-Salz) Smp. 253–255°C.
  • BEISPIEL 46
  • 4,5-DIFLUOR-10-AZA-TRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-HYDROCHLORID
  • Die Titelverbindung wurde durch die in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren, ausgehend von 2,4,5-Trifluorbrombenzol, hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,48–3,13 (6H), 2,38 (m, 1H), 2,11 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI-MS m/e 196,2 [(M + 1)+]. (HCl-Salz) Smp. 301–303°C. Anal. berechnet für C11H11F2N·HCl·1/6H2O: C, 56,30; H, 5,30; N, 5,97. Gefunden: C, 56,66; H, 5,41; N, 5,96.
  • BEISPIEL 47
  • 6-ETHYL-5-OXA-7,13-DIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,6,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • 2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-5-amino-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-ethanon und Propionylchlorid wurden den in Beispiel 30 und bei Goldstein, S. W.; Dambek, P. J., J. Het. Chem. 1990, 27, 335 beschriebenen Vorgehensweisen folgend in die Titelverbindung umgewandelt. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,64 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 3,48 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,41 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,20 (2H), 3,01 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,17 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 3H). APCI-MS m/e 229,2 [(M + 1)+].
  • BEISPIEL 48
  • 6-ISOPROPYL-5-OXA-7,13-DIAZATETRACYCLO[9.3.1.02,10.04,8]PENTADECA-2(10),3,6,8-TETRAEN-HYDROCHLORID
  • 2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-5-amino-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-ethanon und Isobutyrylchlorid wurden den in Beispiel 47 beschriebenen Vorgehensweisen folgend in die Titelverbindung umgewandelt. (DC 25% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,14).
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,65 (2H), 3,49 (br s, 2H), 3,41 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,33–3,19 (3H), 2,45 (m, 1H), 2,18 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 6H). APCI-MS m/e 243,2 [(M + 1)+]. (HCl-Salz) Smp. 249–251°C.
  • BEISPIEL 49
  • 5,14-DIAZATETRACYCLO[10.3.1.02,11.04,9]HEXADECA-2(11),3,5,7,9-PENTAEN-HYDROCHLORID
  • A) 1-(5,14-Diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
    • (basierend auf dem Verfahren von Campbell, K. N., Schaffner, I. J., J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 86.)
  • 1-(4-Amino-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (607 mg, 1,98 mmol) wurde in 95% Ethanol/H2O (5 ml) gelöst und mit FeCl3·6H2O (800 mg, 2,97 mmol), ZnCl2 (27 mg, 0,20 mmol) in Ethanol (2 ml) behandelt. Das Gemisch wurde für 15 Minuten auf 65°C erwärmt, mit Acrolein (0,2 ml, 2,97 mmol) behandelt und für 2,5 Stunden zum Refluxieren erwärmt. Das Gemisch wurde mittels DC als vollständig beurteilt, abgekühlt und in gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung (40 ml) gequencht. Das Gemisch (pH 8,5) wurde mit CH2Cl2 (8 × 30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H2O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, dann über einen Wattepfropfen getrocknet. Die Konzentrierung brachte ein dunkles Öl hervor, das an Silikagel unter Erhalt eines gelben Öls chromatographiert wurde (105 mg, 17%). (DC 50% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,08).
  • B) 5,14-Diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-Hydrochlorid
  • 1-(5,14-Diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (94,7 mg, 0,31 mmol) wurde unter Verwendung der in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren unter Erhalt eines kristallinen Feststoffs (36,9 mg) in die Titelverbindung umgewandelt. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,19 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 8,3, 5,6 Hz, 1H), 3,78 (br s, 1H), 3,74 (br s, 1H), 3,58 (br d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,40 (M, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,34 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI-MS m/e 210,9 [(M + 1)+); Smp. 260°C (Zers.); Anal. berechnet für C14H14N2·2HCl: C, 59.38; H, 5,69; N, 9,89. Gefunden: C, 59,69; H, 5,82; N, 9,79.
  • BEISPIEL 50
  • 6-METHYL-5,14-DIAZATERACYCLO[10.3.1.02,11.04,9]HEXADECA-2(11),3,5,7,9-PENTAEN-HYDROCHLORID
  • A) 1-((6-Methyl-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
  • Dem in Beispiel 49 beschriebenen Verfahren folgendend wurde 1-(4-Amino-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (686 mg, 2,00 mmol) mit (E)-2-Butenal (0,2 ml, 2,97 mmol) unter Erhalt eines gelben Öls zur Reaktion gebracht. (335,6 mg, 52%). (DC 75% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,25).
  • B) 6-Methyl-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-Hydrochlorid
  • 1-(6-Methyl-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (308 mg, 0,96 mmol) wurde unter Verwendung der in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren unter Erhalt eines kristallinen Feststoffs (186 mg) in die Titelverbindung umgewandelt. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,76 (br s, 1H), 3,71 (br s, 1H), 3,57 (br d, J = 11,8 Hz, 2H), 3,38 (M, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,49 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H).
    APCI-MS m/e 225,2 [(M + 1)+]; Smp. > 300°C (Zers.); Anal. berechnet für C15H16N2·2HCl·1/2H2O: C, 58,83; H, 6,25; N, 9,15. Gefunden: C, 58,49; H, 6,22; N, 9,02.
  • BEISPIEL 51
  • 7-METHYL-5,14-DIAZATETRACYCLO[10.3.1.02,11.04,9]HEXADECA-2(11),3,5,7,9-PENTAEN-HYDROCHLORID
  • A) 1-(7-Methyl-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
  • Dem in Beispiel 49A beschriebenen Verfahren folgend, wurde 1-(4-Amino-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (686 mg, 2,00 mmol) mit 2-Methylpropenal (0,25 ml, 3,00 mmol) unter Erhalt eines gelben Öls (94 mg, 15%) zur Reaktion gebracht. (DC 10% Methanol/CH2Cl2, Rf 0,16).
  • B) 7-Methyl-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-Hydrochlorid
  • 1-(7-Methyl-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (86 mg, 0,27 mmol) wurde unter Verwendung der in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren unter Erhalt eines kristallinen Feststoffs (12,6 mg) in die Titelverbindung umgewandelt. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,10 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 3,76 (br s, 1H), 3,72 (br s, 1H), 3,57 (br d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,39 (M, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H).
    APCI-MS m/e 225,0 [(M + 1)+].
  • BEISPIEL 52
  • 7-ETHYL-5,14-DIAZATETRACYCLO[10.3.1.02,11.04,9]HEXADECA-2(11),3,5,7,9-PENTAN-HYDROCHLORID
  • A) 1-(7-Ethyl-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
  • Dem in Beispiel 49A beschriebenen Verfahren folgend, wurde 1-(4-Amino-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (686 mg, 2,00 mmol) mit 2-Ethylpropenal (0,35 ml, 3,60 mmol) unter Erhalt eines gelben Öls (110 mg, 16%) zur Reaktion gebracht. (DC 75% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,32).
  • B) 7-Ethyl-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-Hydrochlorid
  • 1-(7-Ethyl-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (94 mg, 0,28 mmol) wurde unter Verwendung der in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren unter Erhalt eines kristallinen Feststoffs (33 mg) in die Titelverbindung umgewandelt. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,12 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 3,76 (br s, 1H), 3,72 (br s, 1H), 3,56 (br d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,37 (M, 2H), 3,05 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,44 (t, J = 7,5 Hz, 3H). APCI- MS m/e 239,1 [(M + 1)+]; Smp. 288–291°C (Zers.); Anal. berechnet für C16H18N2·2HCl·H2O: C, 58,36; H, 6,73; N, 8,51. Gefunden: C, 57,98; H, 5,99; N, 8,41.
  • BEISPIEL 53
  • 8-METHYL-5,14-DIAZATETRACYCLO[10.3.1.02,11.04,9]HEXADECA-2(11),3,5,7,9-PENTAEN-HYDROCHLORID
  • A) 1-(8-Methyl-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
  • Dem in Beispiel 49A beschriebenen Verfahren folgend, wurde 1-(4-Amino-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (775 mg, 2,52 mmol) mit 1-Buten-3-on (0,32 ml, 3,79 mmol) unter Erhalt eines gelben Öls zur Reaktion gebracht (424 mg, 52%). (DC 50% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,08).
  • B) 8-Methyl-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-Hydrochlorid
  • 1-(8-Methyl-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,1104,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (403 mg, 1,26 mmol) wurde unter Verwendung der in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren unter Erhalt eines kristallinen Feststoffs (266 mg) in die Titelverbindung umgewandelt. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,76 (br m, 2H), 3,58 (br d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,33 (d, J = 11,6 Hz, 1H). Anal. berechnet für C15H16N2·2HCl·H2O: C, 57,15; H, 6,39; N, 8,89. Gefunden: C, 57,43; H, 6,44; N, 8,82.
  • BEISPIEL 54
  • 5,14-DIAZATETRACYCLO[10.3.1.02,11.04,9]HEXADECA-2(11),3,7,9-TETRAEN-6-ON-HYDROCHLORID
  • A) 3,3-Dimethoxypropansäure-Lithiumsalz
    • (Bezug nehmend auf die Verfahren, die in Alabaster, C. T. et.al., J. Med. Chem. 1988, 31, 2048–2056 beschrieben sind.)
  • 3,3-Dimethoxypropansäuremethylester (14,25 g, 96,2 mmol) in THF (100 ml) wurde mit LiOH·H2O (2,5 g, 106 mmol) und H2O (2 ml) behandelt. Das Gemisch wurde für 4 Stunden zum Refluxieren gebracht, auf Raumtemperatur abgekühlt und azeotrop von THF (4 mal) unter Erhalt von weißen Feststoffen (13,3 g) getrocknet.
  • B) 1-(4-(N-3',3'-Dimethoxypropionamid)-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
  • 3,3-Dimethoxypropansäure-Lithiumsalz (840 mg, 6,0 mmol) in THF (15 ml) wurde mit Trifluoressigsäureanhydrid (0,85 ml, 6,0 mmol) tropfenweise behandelt und für 15 Minuten gerührt. Die resultierende gelbe Lösung wurde tropfenweise zu einem kräftig gerührten Gemisch von 1-(4-Amino-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (540 mg, 2 mmol) in THF (5 ml) und gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (2 ml) hinzugefügt. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 mal) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl aufkonzentriert, das mittels Chromatographie an Silikagel unter Erhalt eines weißen Feststoffs aufgereinigt wurde (477 mg, 62%). (DC 50% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,37).
  • C) 1-(5,14-Diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
  • 1-(4-(N-3',3'-Dimethoxypropionamid)-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (460 mg, 1,19 mmol) wurde mit Trifluoressigsäure (4 ml) behandelt und 18 Stunden gerührt, konzentriert, mit CH2Cl2 und H2O verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (4 mal) extrahiert und die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (40 ml) und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, dann über einen Wattepfropfen getrocknet. Die Konzentrierung brachte einen gelben Feststoff hervor (320 mg, 83%).
  • D) 5,14-Diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-Hydrochlorid
  • 1-(5,14-Diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (540 mg, 2 mmol) wurde unter Verwendung der in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt, um die Titelverbindung als einen pinkfarbenen kristallinen Feststoff bereitzustellen (72 mg, 71%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,59 (br s, 1H), 3,56 (br s, 1H), 3,49 (dd, J = 12,4, 5,8 Hz, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,23 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI-MS m/e 227 [(M + 1)+]; Smp. 300°C (Zers.); Anal. berechnet für C14H14N2O·2HCl: C, 56,20; H, 5,39; N, 9,36. Gefunden: C, 56,40; H, 5,63; N, 9,25.
  • BEISPIEL 55
  • 6-CHLOR-5,14-DIAZATERACYCLO[10.3.1.02,11.04,9]HEXADECA-2(11),3,5,7,9-PENTAEN-HYDROCHLORID
  • A) 1-(6-Chlor-5,14-dazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
  • 1-(5,14-Diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (156 mg, 0,49 mmol) wurde mit POCl3 (5 ml) behandelt und unter Rühren für 3 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach dem Konzentrieren im Vakuum wurde der Rückstand mit CH2Cl2 (15 ml) verdünnt und vorsichtig mit gesättigter NaHCO3-Lösung (10 ml) unter Rühren behandelt. Sobald die CO2-Bildung langsamer wurde, wurde das Gemisch getrennt und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 mal) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H2O und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Baumwolle filtriert und zu einem braunen Öl aufkonzentriert (217 mg, 93%). (DC Ethylacetat, Rf 0,3) 1H-NMR (400 MHz, 2HCCl3) δ 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,10 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI-MS m/e 341,1 [(M + 1)+].
  • B) 6-Chlor-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-Hydrochlorid
  • 1-(6-Chlor-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (26 mg, 0,076 mmol) wurde unter Verwendung der in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren unter Erhalt der Titelverbindung als einen Feststoff (5,8 mg, 24%) in die Titelverbindung umgewandelt. 1H-NMR (freie Base, 400 MHz, 2HCCl3) δ 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,28 (br s, 1H), 3,24 (br s, 1H), 3,12 (br d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,96 (br d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI-MS m/e 245,1 [(M + 1)+].
  • BEISPIEL 56
  • 6-METHOXY-5,14-DIAZATETRACYCLO[10.3.1.02,11.04,9]HEXADECA-2(11),3,5,7,9-PENTAEN-HYDROCHLORID
  • A) 6-Chlor-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-carbonsäure-tert.-butylester
  • 6-Chlor-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen (2,82 g, 11,53 mmol) wurde wie in Beispiel 12A beschrieben unter Erhalt eines braunen Öls (3,55 g, 89%) in die Titelverbindung umgewandelt. (DC: 5% Methanol/CH2Cl2, Rf 0,37).
  • B) 6-Methoxy-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-carbonsäure-tert.-butylester
  • Natriummetall (~12 mg) wurde in Methanol (1 ml) unter Stickstoff und Rühren gelöst und mit einer Lösung von 6-Chlor-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-carbonsäure-tert.-butylester (118 mg, 0,33 mmol) in Methanol (3 ml) behandelt und für 18 Stunden zum Refluxieren gebracht. Das Gemisch wurde gekühlt, aufkonzentriert, mit H2O behandelt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über einen Wattepfropfen filtriert, dann zu einem Öl aufkonzentriert (165 mg). (DC: 5% Methanol/CH2Cl2, Rf 0,55).
  • C) 6-Methoxy-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-Hydrochlorid
  • 6-Methoxy-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-carbonsäure-tert.-butylester (138 mg, 0,41 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (4 ml) gelöst und für 4 Stunden zum Refluxieren gebracht. Das Gemisch wurde abgekühlt und zu einem Öl aufkonzentriert, das in Ethylacetat gelöst wurde und mit 3 N HCl/Ethylacetat (1 ml) behandelt wurde. Nach der Konzentrierung wurde der Rückstand aus Methanol/Diethylether unter Erhalt eines beigen Feststoffs (51 mg, 26%) umkristallisiert. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,77 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,54 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,30 (s, 3H), 3,65 (br s, 1H), 3,61 (br s, 1H), 3,50 (dd, J = 12,4, 3,8 Hz, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,24 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI-MS m/e 241,2 [(M + 1)+]; Smp. 240, (wird dunkler), 275°C (Zers.); (DC: 10% Methanol (NH3)/CH2Cl2, Rf 0,38).
  • BEISPIEL 57
  • 6-CHLOR-10-FLUOR-5,14-DIAZATETRACYCLO[10.3.1.02,11.04,9]HEXADECA-2(11),3,5,7,9-PENTAEN-HYDROCHLORID
  • A) 1-(6-Chlor-10-fluor-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
  • 3-Fluor-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien wurde in 1-(3-Fluor-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon durch die in Beispiel 7A beschriebenen Verfahren umgewandelt. Dieses Produkt wurde wie in Beispiel 7B beschrieben nitriert. Das resultierende Gemisch nitrierter Produkte wurde wie in Beispiel 8 beschrieben reduziert, dann wie in den Beispielen 54 und 55 beschrieben in ein Chlorchinolin umgewandelt. Diese Produkte wurden mittels Säulenchromatographie an Silikagel unter Erhalt der Titelverbindung getrennt (DC: 50% Ethylacetat/Hexane, Rf 0,50).
  • B) 6-Chlor-10-fluor-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-Hydrochlorid
  • 1-(6-Chlor-10-fluor-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon wurde in 6-Chlor-10-fluor-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen durch in Beispiel 7C beschriebenen Verfahren umgewandelt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,52 (br s, 1H), 3,16 (br s, 1H), 3,11 (dd, J = 12,8, 1,6 Hz, 2H), 2,97 (ddd, J = 12,8, 2,5, 2,5 Hz, 1H), 2,85 (ddd, J = 12,8, 2,5, 2,5 Hz, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,06 (d, J = 10,8 Hz, 1H). El-MS m/e 263 [M+]. Dieses Material wurde wie in Beispiel 7C beschrieben in die Titelverbindung umgewandelt.
  • BEISPIEL 58
  • 5,8,14-TRIAZATETRACYCLO[10.3.1.02,11.04,9]HEXADECA-2(11),3,7,9-TETRAEN-6-ON-HYDROCHLORID
  • A) 1-(5,8,14-Triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
  • 1-(4,5-Diamino-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (536 mg, 1,88 mmol) wurde in Ethanol (4 ml) gerührt. Dieses Gemisch wurde mit Methyl-2-hydroxyl-2-methoxyacetat (0,203 ml, 2,07 mmol) behandelt und für 2,5 Stunden bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und konzentriert. Verreiben mit Methanol und Filtration stellten hellgelbe Feststoffe bereit (337 mg, 55%).
    (DC 10% Methanol/CH2Cl2, Rf 0,57).
  • B) 5,8,14-Triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-hydrochlorid
  • 1-(5,8,14-Triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (145 mg, 0,45 mmol) wurde durch die in Beispiel 7C beschriebenen Verfahren unter Erhalt eines braunen Feststoffs (26 mg, 46%) in die Titelverbindung umgewandelt. 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 7,94 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,39 (br s, 2H), 3,28 (br d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,12 (br d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,99 (d, J = 12,0 Hz, 1H). APCI-MS m/e 228,2 [(M + 1)+]; Smp. 296, (wird dunkler), 310°C (Zers.); (DC: 10% CH2Cl2/Methanol/(NH3), Rf 0,10).
  • BEISPIEL 59
  • 10-AZA-TRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIENTOSYLAT
  • A) 3-N-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-methano-1H-3-benzazepin
  • Ein Ozonstrom wurde durch eine Lösung von 4,00 g Benzonorbornadien (1,4-Dihydro-1,4-methanonaphthalin) (28,1 mmol, 1,0 Äquivalente) in 80 ml Methanol bei –78°C hindurchperlen gelassen. Sobald die Lösung eine blaue Farbe entwickelte, wurde die Ozonerzeugung nach wenigen weiteren Minuten gestoppt und dann wurde Sauerstoff für 5 Minuten hindurchperlen gelassen, um die blaue Farbe abzubauen. Dann wurde die Lösung mit Stickstoff für 20 bis 40 Minuten gespült, um die Lösung von Sauerstoff zu befreien. Zu der kalten Lösung wurden 0,199 g von 5%igem Platin-auf-Kohlenstoff, 55% Feuchte pro Gewicht (0,0281 mmol, 0,001 Äquivalente) hinzugefügt. Das System wurde mit Wasserstoff passiviert, auf einen Druck von 40 psi Wasserstoff eingestellt und allmählich auf Raumtemperatur erwärmt. Sobald das Ozonid vollständig reduziert war (innerhalb von 45–60 Minuten), wurden zusätzliche 0,798 g von 5%igem Platin-auf-Kohlenstoff (0,112 mmol, 0,004 Äquivalente) zu dem Reaktionsgemisch bei 0°C hinzugefügt, gefolgt von 3,07 ml Benzylamin (28,1 mmol, 1,0 Äquivalente) und 0,561 ml 96%iger Ameisensäure (14,0 mmol, 0,50 Äquivalente). Der Wasserstoffdruck des Systems wurde erneut auf 50 psi eingestellt und das System wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 4 Stunden wurde das Reaktionsgemisch aus dem Reaktor entfernt und über ein Kissen aus Celite unter Waschen mit 20 ml Methanol filtriert. Dieses Reaktionsgemisch wurde in dem nächsten Schritt (Beispiel 59B) verwendet, aber die Isolierung des Intermediats wurde wie folgt durchgeführt: Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und zwischen 40 ml Methylenchlorid und 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung verteilt; die wässrige Schicht wurde mit weiteren 30 ml Methylenchlorid extrahiert; die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert; der Rückstand wurde in 10 ml von 9:1 Hexan/Ethylacetat aufgelöst und durch einen Stopfen aus Silikagel hindurchgeleitet; und nach der Konzentrierung des Filtrats wurde die Titelverbindung als ein Öl erhalten (3,34 g, 48%):
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,22–7,19 (m, 7H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,13–3,11 (m, 2H), 2,85 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,47 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,32–2,29 (m, 1H), 1,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H).
  • B) 2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-methano-1H-3-benzazepintosylat
  • Ein Druckreaktor wurde mit dem rohen 3-N-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-methano-1H-3-benzazepin (aus Beispiel 59A vor der Aufarbeitung) in 100 ml Methanol beladen. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 3,74 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (19,7 mmol, 0,7 Äquivalente) und 0,986 g von 20%igem Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff, 50% Feuchtigkeit pro Gewicht (0,703 mmol, 0,025 Äquivalente) hinzugefügt. Der Wasserstoffdruck des Reaktors wurde auf 50 psi eingestellt und der Reaktor wurde auf 40°C erhitzt. Nach 15-stündigem Erhitzen wurde der Reaktor auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Waschen mit Methanol durch Celite gefiltert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und von 20 ml Isopropanol abgenommen ("stripped down"). Der Rückstand wurde in 32 ml Isopropanol wieder aufgelöst und auf 70°C erhitzt. Zu der heißen Lö sung wurden 16 ml Hexan hinzugefügt und die resultierende Lösung wurde langsam unter Rühren abkühlen gelassen. Es wurden Kristalle gebildet, und sie wurden bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Die weißen Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt von 2,65 g (28%) des Tosylatsalzes von 2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-methano-1H-3-benzazepintosylat getrocknet; Smp.: 207–208°C; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,43–7,32 (m, 4H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,37 (d, J = 11,2 Hz, 4H), 3,30 (bs, 2H), 3,15 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,40–2,35 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,2 Hz, 1H);
    13C-NMR (100 MHz, CD3OD): δ 140,8, 140,5, 139,1, 127,2, 127,2, 124,3, 122,3, 45,1, 39,7, 37,3, 18,7; IR (KBr, cm–1): 3438, 3021, 2958, 2822, 2758, 2719, 2683, 2611, 2424, 1925, 1606, 1497, 1473, 1428, 1339, 1302, 1259, 1228, 1219, 1176, 1160, 1137, 1122, 1087, 1078, 945, 914, 876, 847, 829, 818, 801, 710, 492; Anal. berechnet für C18H21NO3S: C, 65,23; H, 6,39; N, 4,23; gefunden: C, 65,05; H, 6,48; N, 4,26.
  • BEISPIEL 60
  • 10-AZA-TRICYCLO[6.3.1.02,7]DODECA-2(7),3,5-TRIENTOSYLAT
  • A) 3-Oxo-indan-1-carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von 10,0 g 3-Oxo-indan-1-carbonsäure (56,8 mmol, 1,0 Äquivalente) und 0,25 ml konzentrierte Schwefelsäure in 20 ml Methanol wurde für 4 Stunden zum Refluxieren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 ml Methyl-tert.-butylalkohol verdünnt. Die organische Lösung wurde zweimal mit 60 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Die Titelverbindung kristallisierte als ein weißer Feststoff bei der Konzentration aus (10,4 g, 96%); Smp.: 46–47°C; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 8,0, 3,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,13 (dd, J = 19,1, 3,4 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 19,1, 8,0 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): δ 204,4, 172,5, 151,3, 136,5, 135,2, 129,1, 126,7, 124,1, 52,9, 43,8, 39,7; IR (nahe ("neat"), cm–1): 2954, 1710, 1602, 1462, 1435, 1403, 1319, 1241, 1206, 1168, 1092, 1044, 1014, 986, 881, 837, 760, 686, 580, 538.
  • B) 3-Cyano-3-trimethylsilanyloxy-indan-1-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 3,80 g 3-Oxo-indan-1-carbonsäuremethylester (20,0 mmol, 1 Äquivalent) in 6 ml Toluol und 2 ml Acetonitril wurden 192 mg Zinkiodid (0,600 mmol, 0,03 Äquivalente), gefolgt von 3,47 ml Trimethylsilylcyanid (26,0 mmol, 1,3 Äquivalente) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 5 Stunden auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 12 ml Toluol und 8 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt. Nach einstündigem Rühren des Gemisches wurden die Schichten getrennt. Die organische Phase wurde mit weiteren 8 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, gefolgt von 8 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um 3-Cyano-3-trimethylsilanyloxy-indan-1-carbonsäuremethylester als ein Öl (5,61 g, 97%) zu ergeben. Die silylierte Cyanohydrin-Titelverbindung wurde als ein Gemisch von zwei Diastereomeren in einem 2:1-Verhältnis erhalten: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): (Hauptisomer) δ 7,54–7,50 (m, 1H), 7,42–7,38 (m, 3H), 4,14 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,01 (dd, J = 13,3, 7,5 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 13,3, 7,5 Hz, 1H), 0,26 (s, 9H); (Nebenisomer) δ 7,59–7,55 (m, 1H), 7,48–7,44 (m, 3H), 4,29 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,03 (dd, J = 13,7, 7,5 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 13,7, 7,5 Hz, 1H), 0,14 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): (nicht zugeordnet) δ 172,3, 172,0, 142,3, 142,1, 140,1, 138,8, 130,8, 130,5, 129,1, 128,9, 125,8, 125,6, 124,7, 124,3, 120,8, 120,6, 75,4, 75,3, 52,7, 52,7, 47,4, 46,8, 45,6, 45,3, 1,4, 1,3; IR (nahe ("neat"), cm–1): 2956, 1739, 1477, 1436, 1253, 1197, 1169, 1135, 1092, 1033, 1011, 880, 843, 756, 623; Anal. berechnet für C15Hl19NO3Si: C, 62,25; H, 6,62; N, 4,84; gefunden: C, 62,20; H, 6,53; N, 4,92.
  • C) 3-Aminomethyl-indan-1-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 5,79 g 3-Cyano-3-trimethylsilanyloxy-indan-1-carbonsäuremethylester (20,0 mmol, 1,0 Äquivalente) in 25 ml Methanol wurden 5,71 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (30,0 mmol, 1,5 Äquivalente) hinzugefügt. Die Lösung wurde für 15 Minuten gerührt, und dann wurden 4,21 g 20%iges Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff, 50% Feuchtigkeit pro Gewicht (3,00 mmol, 0,15 Äquivalente) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Hydrogenolyse bei 50 psi Wasserstoff über 24 Stunden unterzogen. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch durch Celite gefiltert und typischerweise wurde das Filtrat in dem nächsten Schritt (Beispiel 60D) verwendet. Die Isolierung der Titelverbindung wurde wie folgt durchgeführt: Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert; der Rückstand wurde zwischen 30 ml Methylenchlorid und 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung verteilt; die wässrige Schicht wurde mit 15 ml Methylenchlorid extrahiert; die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit 40 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen; die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Hervorbringen der Titelverbindung als ein Öl aufkonzentriert (3,65 g, 89 %), mit näherungsweise einem 10:1-Verhältnis der Diastereomere; (Hauptdiastereomer) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,43 (dd, J = 6,9, 1,6 Hz, 1H), 7,29–7,25 (m, 3H), 4,09 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,31–3,24 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 12,8, 4,7 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 12,8, 7,3 Hz, 1H), 2,62–2,52 (m, 1H), 2,31–2,42 (m, 1H), 1,3 (bs, 2H).
  • D) 9-Oxo-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien
  • Zu einer Lösung von 3-Aminomethyl-indan-1-carbonsäuremethylester (ausgehend von 20,0 mmol, 1 Äquivalent) in 50 ml Methanol (dies war das Roh-Reaktionsgemisch des vorherigen Schrittes, Beispiel 60C) wurden 3,84 g Natrium-tert.-butoxid (40,0 mmol, 2,0 Äquivalente) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden zum Refluxieren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen 60 ml Ethylacetat und 40 ml einer 5%igen wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die wässrige Schicht wurde noch zweimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Erhalt eines festen Materials aufkonzentriert. Umkristallisieren des Feststoffs aus 10 ml Toluol stellte weiße Kristalle der Titelverbindung bereit (1,78 g, 51%). Smp. = 172–173°C; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 3,68 (dd, J = 11,2, 4,1 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,43-3,37 (m, 1H), 3,18 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,52–2,45 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,2 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173,6, 144,7,144,6, 128,0, 127,7, 123,2, 122,9, 49,3, 47,9, 39,1, 38,4; IR (nahe ("neat"), cm–1): 3218, 2949, 2872, 1666, 1485, 1459, 1400, 1328, 1303, 1288, 1250, 1215, 1122, 1104, 1045, 1004, 946, 910, 756, 730, 643, 613; Anal. berechnet für C11Hl21,NO: C, 76,28; H, 6,40; N, 8,09; gefunden: C, 75,94; H, 6,27; N, 7,99.
  • E) 10-Aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-20,3,5-trientosylat
  • Zu einer Lösung von 1,38 g 9-Oxo-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien (8,00 mmol, 1 Äquivalent) in 8 ml Tetrahydrofuran wurden 603 mg Natriumborhydrid (16,0 mmol, 2,0 Äquivalente), gefolgt von langsamer Zugabe von 2,77 ml Bortrifluoriddiethyletherat (21,6 mmol, 2,7 Äquivalente) hinzugefügt. Sobald das Sprudeln nachließ, wurde das Reaktionsgemisch für 5 Stunden auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, um 10 ml Methanol (zuerst tropfenweise zugefügt) und 0,125 ml konz. Chlorwasserstoffsäure hinzuzufügen. Das Erhitzen wurde bei Refluxieren für 12 Stunden wieder aufgenommen. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit 20 ml 20%igem wässrigem Natri umhydroxid, gefolgt von 30 ml Methyl-tert.-butylether, verdünnt. Das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt, und dann wurde die wässrige Schicht mit weiteren 30 ml Methyl-tert.-butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 40 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Aufkonzentrieren im Vakuum wurden 1,67 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (8,80 mmol, 1,1 Äquivalente) mit 20 ml Isopropanol hinzugefügt. Die Lösung wurde erhitzt, bis sie homogen war, und dann unter Rühren allmählich auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Es bildeten sich weiße Kristalle der Titelverbindung, und sie wurden durch Filtration gesammelt (2,17 g, 81%). Smp: 207–208°C; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,43–7,32 (m, 4H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,37 (d, J = 11,2 Hz, 4H), 3,30 (bs, 2H), 3,15 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,40–2,35 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,2 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): δ 140,8, 140,5, 139,1,127,2, 127,2, 124,3, 122,3, 45,1, 39,7, 37,3, 18,7; IR (KBr, cm–1): 3438, 3021, 2958, 2822, 2758, 2719, 2683, 2611, 2424, 1925, 1606, 1497, 1473, 1428, 1339, 1302, 1259, 1228, 1219, 1176, 1160, 1137, 1122, 1087, 1078, 945, 914, 876, 847, 829, 818, 801, 710, 492;
    Anal. berechnet für C18H21NO3S: C, 65,23; H, 6,39; N, 4,23; gefunden: C, 65,05; H, 6,48; N, 4,26.

Claims (10)

  1. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (+)-5,13-Diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2,4(8),9-trien-6-on; (+)-6-Oxo-5-oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraene; (+)-2-Fluor-N-(4-hydroxy-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-5-yl)-benzamid; (+)-6-Methyl-5-oxo-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trien; (+)-5-Oxo-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trien; (+)-6-Methyl-5-thia-5-dioxo-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen; (+)-7-Dimethylamino-5-thia-5-dioxo-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.0.sup.2,10.-0.sup.4,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen; (+)-5-Oxa-7-methyl-6-oxo-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trien; (+)-1-(10-Azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl)-1-ethanon; (+)-6-Methyl-5-thia-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen; (+)-6-Methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-7-Methyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-6,7-Dimethyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-7-Propyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-7-Butyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-6-Methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-7-Phenyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-6-Methyl-7-phenyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-7-Neopentyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-6-Methyl-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-5-Oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen; (+)-6-Methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen; (+)-7-Methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraen; (+)-5,8,14-Triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,-7,9,-tetraen-6-on; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  2. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (+)-4-Methyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien; (+)-4-Nitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien; (+)-4-Amino-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien; (+)-N1-[10-Azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl]acetamid; (+)-4-Chlor-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien; (+)-3-(10-Azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazol; (+)-10-Azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol; (+)-N4,N4-Dimethyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-sulfonamid; (+)-4-(1-Pyrrolidinylsulfonyl)-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien; (+)-5-Fluor-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-carbonitril; (+)-4-Ethinyl-5-fluor-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien; (+)-5-Ethinyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-carbonitril; (+)-5-Chlor-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),-3,5-trien-4-carbonitril; (+)-4-Ethinyl-5-chlor-10-aza-tricyclo[6.3.1.0.sup.2,7]dodeca-2(7),3,5-trien; (+)-4-Fluor-5-trifluormethyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien; (+)-4-Chlor-5-trifluormethyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien; (+)-5-Trifluoromethyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-carbonitril; (+)-4-Ethinyl-5-trifluormethyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  3. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (+)-3-Trifluormethyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien; (+)-4-Trifluormethyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien; (+)-3-Fluor-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien; (+)-10-Azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl-cyanid; (+)-4-Fluor-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  4. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (+)-5,14-Diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen; (+)-6-Methyl-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen; (+)-7-Methyl-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen; (+)-7-Ethyl-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen; (+)-8-Methyl-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen; (+)-5,14-Diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-on; (+)-6-Chlor-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen; (+)-6-Methoxy-5,14-diazatetracyclo(10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen; (+)-6-Chlor-10-fluor-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen; (+)-6-Chlor-3-fluor-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als Medikament.
  7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung der Nikotinabhängigkeit oder zur Unterstützung bei der Aufgabe oder Verringerung des Tabakkonsums bei einem Säuger.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines, Medikaments zur Behandlung einer Störung oder eines Zustandes, ausgewählt aus entzündlicher Darmkrankheit, eitriger Colitis, Pyoderma gangrenosum, Morbus Crohn, Darmreizkrankheit, spastischer Dystonie, chronischem Schmerz, akutem Schmerz, zöliakaler Sprue, Pouchitis, Vasokonstriktion, Angstzustand, Panikzustand, Depression, bipolarer Störung, Autismus, Schlafstörungen, Störung des gewohnten Alltagsrhythmus durch die Zeitverschiebung bei Langstreckenflugreisen (Jet lag), amyotropher Lateralsklerose (ALS), kognitiver Dysfunktion, Bluthochdruck, Bulimie, Anorexie, Fettleibigkeit, Herzarrhythmien, Magensäurehypersekretion, Geschwüren, Phäochromozytomen, progressiver supranukleärer Paralyse, Abhängigkeiten von Chemikalien und Chemikaliensucht, Abhängigkeiten von Nikotin, Tabakprodukten, Alkohol, Benzodiazepinen, Barbituraten, Opioiden oder Kokain, Nikotinsucht, Tabakproduktsucht, Alkoholsucht, Benzodiazepinsucht, Barbituratsucht, Opioidsucht oder Kokainsucht, Kopfschmerzen, Migrä ne, Schlaganfall, traumatischer Hirnverletzung, obsessiver-kompulsiver Störung, Psychose, Huntington-Chorea, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Dyslexie, Schizophrenie, Multiinfarktdemens, altersbedingtem geistigen Verfall, Epilepsie, einschließlich Petit-mal-absence-Epilepsie, seniler Demens des Alzheimertyps, Parkinson, Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung und Tourette'schem Syndrom.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei das Medikament zur Behandlung von Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 8, wobei das Medikament zur Behandlung des Tourrette'schen Syndroms ist.
DE60120366T 2000-02-25 2001-02-08 Aryl-kondensierte azopolycyclische Verbindungen Expired - Lifetime DE60120366T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/514,002 US6605610B1 (en) 1997-12-31 2000-02-25 Aryl fused azapolycyclic compounds
US514002 2000-02-25
PCT/IB2001/000153 WO2001062736A1 (en) 2000-02-25 2001-02-08 Aryl fused azapolycyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60120366D1 DE60120366D1 (de) 2006-07-20
DE60120366T2 true DE60120366T2 (de) 2007-07-05

Family

ID=24045406

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60140965T Expired - Lifetime DE60140965D1 (de) 2000-02-25 2001-02-08 Arylkondensierte azapolycyclische derivate
DE60120366T Expired - Lifetime DE60120366T2 (de) 2000-02-25 2001-02-08 Aryl-kondensierte azopolycyclische Verbindungen

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60140965T Expired - Lifetime DE60140965D1 (de) 2000-02-25 2001-02-08 Arylkondensierte azapolycyclische derivate

Country Status (40)

Country Link
US (3) US6605610B1 (de)
EP (2) EP1259489B1 (de)
JP (1) JP2003524002A (de)
KR (1) KR100537976B1 (de)
CN (1) CN1263745C (de)
AP (1) AP1860A (de)
AT (2) ATE328872T1 (de)
AU (2) AU784081B2 (de)
BG (1) BG65891B1 (de)
BR (1) BR0108610A (de)
CA (1) CA2401229C (de)
CR (1) CR6726A (de)
CU (1) CU23148A3 (de)
CY (1) CY1105301T1 (de)
CZ (1) CZ303203B6 (de)
DE (2) DE60140965D1 (de)
DK (2) DK1619192T3 (de)
DZ (1) DZ3328A1 (de)
EA (1) EA005316B1 (de)
EE (1) EE200200475A (de)
ES (2) ES2336800T3 (de)
GE (1) GEP20053454B (de)
HK (1) HK1050894A1 (de)
HR (1) HRP20020700A2 (de)
HU (1) HU229482B1 (de)
IL (2) IL150639A0 (de)
IS (1) IS2293B (de)
MA (1) MA26875A1 (de)
MX (1) MXPA02008311A (de)
NO (1) NO323608B1 (de)
NZ (1) NZ519973A (de)
OA (1) OA12181A (de)
PL (1) PL365163A1 (de)
PT (1) PT1259489E (de)
RS (1) RS51123B (de)
SI (1) SI1259489T1 (de)
SK (1) SK12042002A3 (de)
UA (1) UA74813C2 (de)
WO (1) WO2001062736A1 (de)
ZA (1) ZA200206768B (de)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1715280A (zh) * 1997-12-31 2006-01-04 辉瑞产品公司 芳基稠合氮杂多环化合物
DK1383733T3 (da) * 2001-04-20 2008-06-09 Pfizer Prod Inc Fremgangsmåde til fremstilling af 1,3-substituerede indener og aryl-sammenföjede azapolycykliske forbindelser
EP1439836A1 (de) * 2001-10-31 2004-07-28 Pfizer Products Inc. Nicotinsäureacetylcholin-rezeptor-agonisten bei der behandlung des syndroms der ruhelosen beine
CA2468717A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-05 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
IL161857A0 (en) * 2001-11-30 2005-11-20 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions of 5,7,14-triazatetracycloÄ10.3.1.0(2,11).0(4,9)Ü-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene
EP2392345A3 (de) 2002-07-18 2012-03-07 Cytos Biotechnology AG Haptenträgerkonjugate mit virusähnlichen Partikeln und Verwendungen davon
US7309458B2 (en) * 2002-10-22 2007-12-18 Millipore Corporation Multi-sided immersion formation of composite structures and method
KR100655848B1 (ko) * 2002-11-25 2006-12-11 화이자 프로덕츠 인크. 1,3-치환된 인덴의 개선된 제조 방법
MXPA05007565A (es) * 2003-01-15 2005-09-21 Pfizer Prod Inc Procedimiento mejorado de preparacion de lactamas policiclicas fusionadas con arilos.
EP1633358A1 (de) * 2003-05-20 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend varenicline
MXPA05013084A (es) * 2003-06-04 2006-03-02 Pfizer Prod Inc Preparacion de quinoxalinas sustituidas a partir de la dianilina con 2,3-dihidroxi-1,4-dioxano.
JP2006528170A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク アリール縮合型アザ多環式化合物
US8580842B2 (en) * 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
SG147437A1 (en) 2003-10-14 2008-11-28 Xenoport Inc Crystalline form of gamma-aminobutyric acid analog
MXPA06007213A (es) * 2003-12-23 2006-08-18 Pfizer Prod Inc Combinacion terapeutica para la mejora de la cognicion y trastornos sicoticos.
WO2006006071A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-19 Pfizer Products Inc. Resolution of an aryl-fused azapolycyclic compound
BRPI0607838A2 (pt) * 2005-02-24 2009-06-13 Pfizer Prod Inc preparação de uma quinoxalina substituìda de pureza elevada
EP2012757A2 (de) * 2006-04-24 2009-01-14 Pfizer Products Incorporated Asymmetrische membrane für arzneiabgabevorrichtungen
BRPI0718600A2 (pt) * 2006-11-09 2013-12-10 Pfizer Prod Inc Polimorfos de intermediários nicotínicos.
US20080167286A1 (en) * 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US8486979B2 (en) * 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
UY30846A1 (es) * 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
US20090062257A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched varenicline
WO2009034431A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Pfizer Inc. Controlled-release dosage forms for varenicline
WO2009065872A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Medichem, S.A. Improved processes for the synthesis of varenicline l-tartrate
BRPI0820668A2 (pt) * 2007-12-07 2017-08-22 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de oxindol substituídos por 5-halogênio e seu uso para tratar doenças dependentes de vasopressina
JP5645217B2 (ja) * 2007-12-07 2014-12-24 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー ５，６−二置換オキシンドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患を治療するためのこれらの使用
US8703774B2 (en) * 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
JP5701607B2 (ja) 2007-12-07 2015-04-15 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミドメチル置換オキシインドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患の治療へのこれらの使用
US8383657B2 (en) 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
JP2011516489A (ja) * 2008-03-31 2011-05-26 ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ 疾患誘発性運動失調症および非運動失調性平衡異常の治療法
WO2009143347A2 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate
WO2009155403A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
US20100010221A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Revital Lifshitz-Liron Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
US8314235B2 (en) * 2008-09-01 2012-11-20 Actavis Group Ptc Ehf Process for preparing varenicline, varenicline intermediates, pharmaceutically acceptable salts thereof
CA2752073A1 (en) * 2009-02-11 2010-08-19 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
US9040568B2 (en) 2009-05-29 2015-05-26 Abbvie Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
EP2438054A1 (de) * 2009-06-22 2012-04-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Festkörperformen von vareniclinsalzen und herstellungsverfahren dafür
JP7137850B2 (ja) 2017-03-03 2022-09-15 シーティーシー バイオ インク バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩の包接複合体を含む口腔投与用製剤
JP2023509453A (ja) * 2020-01-03 2023-03-08 ブルー オーク ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｎｓ障害を処置するための化合物および組成物
CN115322105A (zh) * 2021-05-11 2022-11-11 江苏润安制药有限公司 一种合成艾拉莫德关键中间体的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3471503A (en) 1967-05-05 1969-10-07 Mcneilab Inc 1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-phenethyl-2,6-methano-4h-4- benzazonin-12-ols
CN1715280A (zh) * 1997-12-31 2006-01-04 辉瑞产品公司 芳基稠合氮杂多环化合物
EP0955301A3 (de) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-Aza-bicyclo[2.2.1]-heptan Derivate, deren Herstellung und Verwendung aufgrund ihrer Affinität für neuronale nikotinische Acetylcholin Rezeptoren
DE69914594T2 (de) 1998-04-29 2004-12-09 Pfizer Products Inc., Groton Aryl-annellierte azapolycyclische verbindungen
CN1636996A (zh) * 1999-01-29 2005-07-13 艾博特公司 用作烟碱性乙酰胆碱受体配体的二氮杂二环衍生物
FR2788982B1 (fr) * 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
JP2004532826A (ja) * 2001-03-19 2004-10-28 スローン−ケッタリング インスティトゥート フォー カンサー リサーチ （ｓ，ｒ，ｒ）−（−）−アクチノニンおよびそのアナログの不斉合成、ならびにそれらの使用
JP2006528170A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク アリール縮合型アザ多環式化合物
US8123947B2 (en) 2007-10-22 2012-02-28 Baxter International Inc. Priming and air removal systems and methods for dialysis

Also Published As

Publication number Publication date
CA2401229C (en) 2007-10-02
UA74813C2 (en) 2006-02-15
BG106908A (bg) 2003-04-30
EP1619192B1 (de) 2009-12-30
CN1263745C (zh) 2006-07-12
OA12181A (en) 2006-05-09
EE200200475A (et) 2003-12-15
CU23148A3 (es) 2006-06-29
HK1050894A1 (en) 2003-07-11
KR100537976B1 (ko) 2005-12-21
AU2005234671B2 (en) 2008-04-17
NO20024042D0 (no) 2002-08-23
EA005316B1 (ru) 2004-12-30
RS51123B (sr) 2010-10-31
DK1619192T3 (da) 2010-03-29
DZ3328A1 (de) 2001-08-30
PT1259489E (pt) 2006-08-31
GEP20053454B (en) 2005-02-25
IL150639A (en) 2011-10-31
HUP0204580A2 (hu) 2003-04-28
ES2263640T3 (es) 2006-12-16
BG65891B1 (bg) 2010-04-30
DK1259489T3 (da) 2006-10-09
AU2005234671A1 (en) 2005-12-15
YU59602A (sh) 2005-06-10
EP1619192A2 (de) 2006-01-25
CR6726A (es) 2003-10-28
CY1105301T1 (el) 2010-03-03
IS2293B (is) 2007-10-15
CZ20022778A3 (cs) 2003-09-17
EP1259489B1 (de) 2006-06-07
CN1406227A (zh) 2003-03-26
ES2336800T3 (es) 2010-04-16
JP2003524002A (ja) 2003-08-12
EA200200716A1 (ru) 2003-02-27
DE60120366D1 (de) 2006-07-20
AU784081B2 (en) 2006-02-02
NO323608B1 (no) 2007-06-18
NO20024042L (no) 2002-10-17
NZ519973A (en) 2004-04-30
SK12042002A3 (sk) 2004-02-03
PL365163A1 (en) 2004-12-27
HU229482B1 (en) 2014-01-28
US20030130260A1 (en) 2003-07-10
KR20030005209A (ko) 2003-01-17
US6605610B1 (en) 2003-08-12
ATE453643T1 (de) 2010-01-15
BR0108610A (pt) 2002-11-19
ATE328872T1 (de) 2006-06-15
IL150639A0 (en) 2003-02-12
US20030130261A1 (en) 2003-07-10
EP1619192A3 (de) 2006-03-22
AP2002002604A0 (en) 2002-09-30
MXPA02008311A (es) 2002-12-09
SI1259489T1 (sl) 2006-10-31
HUP0204580A3 (en) 2005-04-28
IS6459A (is) 2002-07-05
DE60140965D1 (de) 2010-02-11
HRP20020700A2 (en) 2004-12-31
ZA200206768B (en) 2003-09-23
AU2874801A (en) 2001-09-03
CA2401229A1 (en) 2001-08-30
CZ303203B6 (cs) 2012-05-23
AP1860A (en) 2008-07-02
WO2001062736A1 (en) 2001-08-30
EP1259489A1 (de) 2002-11-27
US7144882B2 (en) 2006-12-05
US7205300B2 (en) 2007-04-17
MA26875A1 (fr) 2004-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60120366T2 (de) Aryl-kondensierte azopolycyclische Verbindungen
DE69839131T2 (de) Arylkondensierte azapolycyclische derivate

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition