CZ20022778A3 - Azapolycyklické sloučeniny s anelovanou arylskupinou - Google Patents

Azapolycyklické sloučeniny s anelovanou arylskupinou Download PDF

Info

Publication number
CZ20022778A3
CZ20022778A3 CZ20022778A CZ20022778A CZ20022778A3 CZ 20022778 A3 CZ20022778 A3 CZ 20022778A3 CZ 20022778 A CZ20022778 A CZ 20022778A CZ 20022778 A CZ20022778 A CZ 20022778A CZ 20022778 A3 CZ20022778 A3 CZ 20022778A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
azatricyclo
dodeca
triene
diazatetracyclo
tetraene
Prior art date
Application number
CZ20022778A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303203B6 (cs
Inventor
Paige Roanne Palmer Brooks
Jotham Wadsworth Coe
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20022778A3 publication Critical patent/CZ20022778A3/cs
Publication of CZ303203B6 publication Critical patent/CZ303203B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Description

Oblast techniky
Vynález se týká azapolycyklických sloučenin s anelovanou arylskupinou, konkrétně sloučenin obecného vzorce I uvedeného dále. Tyto sloučeniny se vážou k neuronálním acetylcholinovým receptorovým místům specifickým pro nikotin a jsou užitečné při modulaci cholinergické funkce. Takové sloučeniny jsou užitečné při léčení zánětlivé choroby střev (jejímž neomezujícím příkladem je ulcerosní kolitis, pyoderma gangrenosum a Crohnova choroba), syndromu dráždivého střeva, spastické dystonie, chronické bolesti, akutní bolesti, celiakální sprue, pouchitis, vasokonstrikce, úzkosti, panické poruchy, deprese, bipolární poruchy, autismu, poruch spánku, syndromu jet-lag, amyotrofické laterální sklerosy (ALS), kognitivní dysfunkce, hypertense, bulimie, anorexie, obesity, srdečních arytmií, nadměrné sekrece žaludeční kyseliny, vředů, feochromocytomu, progresivní supranukleární paralýzy, závislosti na chemických látkách a návyku na ně (například závislosti na nikotinu a/nebo tabákových výrobcích, alkoholu, benzodiazepinech, barbiturátech, opioidech nebo kokainu nebo návyku na ně), bolesti hlavy, migrény, mrtvice, traumatického poškození mozku (TBI), obsedantně-kompulsivní poruchy, psychosy, Huntingtonovy chorey, tardivní dyskinese, hyperkineee, dyslexie, schizofrenie, raultiinfarktové demence, poklesu kognitivních schopností spojeného s věkem, epilepsie, včetně epilepsie s absencí a petit malý, senilní demence Alzheimerova typu (AD), Parkinsonovy choroby (PD), poruchy pozornosti spojené s hyperaktivitou (ADHD) a Tourettova syndromu.
• · · · • · • · · ·· · • · · · · · · · · • · · · · · · · · · • ········· · • ·· · · · · ···· — 2 * **** ·· ·· ·· ·· ··
Sloučenin podle vynálezu je také možno používat v kombinaci s antidepresivy, jako například tricyklickými antidepresivy nebo antidepresivy, které inhibují zpětné vychytávání serotoninu (SRI), za účelem léčení jak kognitivního úpadku, tak i deprese, které jsou spojeny s AD, PD, mrtvicí, Huntingtonovou choreou nebo traumatickým poškozením mozku (TBI); v kombinaci s muskarinovými agonisty, za účelem stimulace jak centrálních muskarinových, tak i centrálních nikotinových receptorů, například při léčení ALS, kognitivních dysfunkcí, kognitivního úpadku spojeného s věkem, AD, PD, mrtvice, Huntingtonovy chorey a TBI; v kombinaci s neurotrofními faktory, jako je NGF, za účelem maximalizace zvýšení cholinergie, například při léčení ALS, kognitivních dysfunkcí, kognitivního úpadku spojeného s věkem, AD, PD, mrtvice, Huntingtonovy chorey a TBI; nebo v kombinaci s činidly, která zpomalují nebo zastavují AD, jako jsou látky podporující kognitivní funkce, inhibitory amyloidní agregace, inhibitory sekretasy, inhibitory tau kinasy, neuronální protizánětlivá činidla a terapie estrogenového typu.
Dosavadní stav techniky
Jiné sloučeniny, které se vážou k neuronálním místům nikotinového receptorů, jsou uvedeny v US patentové přihlášce 08/963 852, podané 4. listopadu 1997, stejného majitele. Tato přihláška je zde citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou azapolycyklické sloučeniny s anelovanou arylskupinou obecného vzorce I
(I) • · · · • · kde
R1 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nekonjugovanou alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, XC(=O)R13 nebo -CH2CH2-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
R2 a R3 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, halogenu, kyanoskupiny, skupiny -SOg-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde q představuje číslo 0, 1 nebo 2, alkylamino- s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2amino- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, -CO2R4, -C0NR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=0)R13, arylalkyl- s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylalkyl-O- s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde arylová část je zvolena z fenylskupiny a naftylskupiny, heteroarylalkyl- s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkyl-O- s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde heteroarylová část je zvolena z pěti- až sedmičlenných aromatických kruhů obsahujících 1 až 4 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry, a X2-alkyl- s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a X2-alkoxyalkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde X2 chybí nebo X2 představuje alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo (alkyl)2aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, přičemž alkylový zbytek s 0 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části skupiny • · • · • ·
X2-alkyl- s O až 6 atomy uhlíku a X2-alkoxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části obsahuje alespoň jeden atom uhlíku, a přičemž 1 až 3 atomy uhlíku uvedeného alkylového zbytku s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxyalkylového zbytku s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku, dusíku nebo síry, přičemž však kterékoliv dva takové heteroatomy musí být odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku a přičemž kterákoliv z alkylovových částí uvedeného alkylového zbytku s 0 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylového zbytku s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části je popřípadě substituována 2 až 7 atomy fluoru, a přičemž jeden z atomů uhlíku každé z alkylových částí uvedené arylalkylskupiny s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteoarylalkylskupiny s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části je popřípadě nahrazen atomem kyslíku, dusíku nebo síry, přičemž každá z výše uvedených arylových a hetearylových skupin je popřípadě substituována jedním substituentem nebo větším počtem substituentů, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 7 atomy fluoru, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 2 až 7 atomy fluoru, halogenu (například chloru, fluoru, bromu nebo jodu), alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a skupiny -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 a -XC(=O)R13; nebo
R2 a R3 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, tvoří čtyř- až sedmičlenný monocyklický, nebo deseti- až čtrnáctičlenný bicyklický karbocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, přičemž 1 až 3 neanelované atomy uhlíku monocyklického kruhu a 1 až 5 atomů uhlíku bicyklického kruhu, které nejsou součástí benzokruhu znázorněného v obecném vzorci I, jsou popřípadě a nezávisle nahrazeny dusíkem, kyslíkem nebo sírou a uvedený monocyklický nebo bicyklický kruh je popřípadě subtituován jedním substituentem nebo větším počtem substituentů, přednostně 0 až 2 substituenty v případě monocyklických kruhů, a 0 až 3 substituenty v případě bicyklického kruhu, které jsou nezávisle zvoleny z alkylskupiny s 0 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde celkový počet atomů uhlíku nepřekračuje 6 a kde kterákoliv z alkylových částí je popřípadě substituována 1 až 7 atomy fluoru; nitroskupiny, oxoskupiny, kyanoskupiny, halogenu, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -co2r4, -conr5r6, -so2nr7r8, -C(=O)R13 a -XC(=O)R13;
R4, R5, R6, R7, R8 a R13 je každý nezávisle zvolen z vodíku a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R5 a R6, nebo R7 a R8 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, azetidinový, piperazinový, -N-alkylpiperazinový s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo thiomorfolinový kruh nebo thiomorfolinový • · · · ► · · ► * ··· kruh, v němž je kruhový atom síry nahrazen sulfinylskupinou nebo sulfonylskupinou; a
X představuje nezávisle alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
přičemž (a) alespoň jeden z R1, R2 a R3 musí být odlišný od vodíku, a (b) když R2 a R3 představují vodík, R^ nemůže představovat vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nekonjugovanou alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;
a farmaceuticky vhodné soli takových sloučenin.
Jako příklady heteroarylskupin, které přicházejí v úvahu jako význam každého z R2 a R3, je možno uvést thienyl-, oxazoyl-, isoxazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, thiazolyl-, tetrazolyl-, isothiazolyl-, triazolyl-, imidazolyl-, tetrazolyl-, pyrrolylskupinu a skupiny následujících vzorců
Q 1 Λ kde jeden z R a R představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a druhý představuje vazbu k benzokruhu znázorněnému v obecném vzorci I.
Jako příklady sloučenin podle vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 a R3 dohromady • ·· ·· • 4 4 9
4 444
4· ·44 · ·· · 4 s benzokruhem znázorněným v obecném vzorci I tvoří bicyklický kruhový systém zvolený z
Ω 17 kde R a R jsou nezávisle zvoleny z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde celkový počet atomů uhlíku nepřekračuje 6 a kde kterákoliv z alkylových částí je popřípadě substituována 1 až 7 atomy fluoru; nitroskupiny, kyanoskupiny, halogenu, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2~ aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -co2r4, -conr5r6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13, fenylskupiny a monocyklické heteroarylskupiny, kde heteroaryl má význam uvedený výše v definici R2 a R3 u obecného vzorce I; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Jiným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 a R3 dohromady s benzokruhem znázorněným v obecném vzorci I tvoří bicyklický nebo tricyklický kruhový systém zvolený z
N ·· ··♦·
Ί Ω 17 kde R a R mají výše uvedeny význam a m představuje číslo 0, 1 nebo 2, a jeden z atomů uhlíku kruhu A je popřípadě nahrazen kyslíkem nebo skupinou N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Jiným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 ani R3 není připojen k benzokruhu znázorněnému v obecném vzorci I přes atom kyslíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Jiným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 a R3 spolu s benzokruhem znázorněným v obecném vzorci I netvoří bicyklický nebo tricyklický kruhový systém.
Jiným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden nebo každý z R2 a R3 představuje skupinu -C(=O)R13, kde R13 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Další provedením tohoto vynálezu jsou slouče99 9999 — g M ···· *· *· 99 99 *··* niny obecného vzorce I kde jeden nebo každý z R2 a R3 předsta vuje skupinu -C(=O)R13, kde R13 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 7 atomy fluoru. Jiným provedením jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden z R2 a R3 představuje skupinu CF3, fluor, kyanoskupinu, alkynylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu C2F5.
Jiným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I odpovídající následujícímu obecnému vzorci
R1
kde R1 má výše uvedený význam? a R2 a R3 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 7 atomy fluoru, -C(=0)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen;
přičemž R2 a R3 nemohou oba představovat vodík, když R1 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nekonjugovanou alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.
Jako příklady konkrétních sloučenin obecného vzorce I lze uvést následující sloučeniny, přičemž v případě, že tyto sloučeniny obsahují centra asymetrie, mohou zahrnovat racemickou směs nebo individuální enantiomer:
5,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2,4(8),9-trien-6-on;
·· φφφφ φ φ φ φ φ φ
6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8]pentadeka2,(10),3,6,8-tetraen;
2-fluor-N-(4-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,02·7 jdodeka-2(7),3,5-trien-5-yl)benzamid;
6-methyl-5-thia-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
6- methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2·10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8 Jpentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
7- methyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 jpentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
6- methyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
6,7-dimethyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,o4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
7- propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04·8 jpentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
6- methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8 pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
7- fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4· 8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
• Φ « ·φ· φφ ·· φ φ φ φ φφφφ «φ ···· • φ φ ·· φφ φ φ · • φ φ • · φ « • Φ φφ
6- methyl-7-fenyl-5,Ί ,13-triazatetracyklo[9, 3,1,02'10,04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
7- neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04 '8 jpentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
6-methyl-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 ] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
6,7-dimethyl-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,Ο2'11,Ο4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
14-methyl-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
5- oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,04·8 Jpentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
6- methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8Ipentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
7- methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8]pentadeka-2 ,4(8),6,9-tetraen;
4-methyl-10-azatricyklo[6,3,1,Ο2·7]dodeka-2(7),3,5-trien;
4-nitro-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
4-amino-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien;
N1-[10-azatricyklo[6,3,l,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-y]-acetamid;
·♦ ·* ·· ··*· * · ♦ · · · ♦ ♦ ··· · · · • · « · · · 9 9
99 99 99
4.5- dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7), 3 ,5-trien;
4.5- difluor-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka2(7),3,5-trien; 4-chlor-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien;
3- (10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazol;
10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ol;
4.5- dichlor-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
N4,N4 *-dimethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonamid;
4- (1-pyrrolidinylsulfonyl)-10-azatricyklo[6,3,l,02,7]~ dodeka-2(7),3,5-trien;
1-(10-azatricyklo[6,3,l,02,7ldodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-1-ethanon;
3- trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien;
4- trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
3- fluor-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien; 10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylkyanid;
4- fluor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
·99·
5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
6- methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02,11,04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
7- methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
7- ethyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,l,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
8- methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
5.14- diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on;
6-chlor-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9 jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
6-methoxy-5,14-diazatetracyklo[10, 3,1,02'11,04'9 jhexadeka -2(11),3,5,7,9-pentaen;
6-chlor-10-fluor-5,14-diazatetracyklo[10,3,1, O2·11,04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
5.8.14- triazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9 Jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on;
6-chlor-3-fluor-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
·« ··*«
Φ Φ φ φ φ • φ φφφ φ φ φ φ Φ·
ΦΦ 9999
ΦΦ ··
Jako neomezující příklady sloučenin podle vynálezu je možno uvést:
6-methyl-5,7-dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,8-trien;
6-methyl-5-oxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,04 '8]pentadeka-2(10),3,8-trien;
5.7- dimethyl-6-oxo-5,7,13-triazatetracyklo[9, 3,1,02'10,04'8]pentadeka-2(10),3,8-trien;
5.7- dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 jpentadeka-2(10),3,8-trien;
5- oxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4·8 Jpentadeka-2(10),3,8-trien;
6— oxo—5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8 Jpentadeka-2(10),3,8-trien;
6- methyl-5-thia-5-dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
7- dimethylamino-5-thia-5-dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
6.7- dioxo-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,0 2'11,04'9]hexadeka2(11) ,3,9-trien;
5.8- dimethyl-6,7-dioxo-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,9-trien;
5-oxa-7-methyl-6-oxo-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02·10,O4’8]-pentadeka-2(10),3,8-trien;
♦· ·9·9 • 9 · » |>
• 9
9 9 ·»·· ·1Ι ♦
* 9 9
9 99
9 9 9
9 9
9
9 • 9 9
9 9 9
9 9
99
9·9·
5-fluor-10-azatricyklo[6,3,1,Ο2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;
4- ethynyl-5-fluor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
5- ethynyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;
5-chlor-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;
4-ethynyl-5-chlor-10azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien;
4-fluor-5-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,02'7 Jdodeka-2(7),3,5-trien;
4- chlor-5-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien;
5- trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2· 7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;
4-ethynyl-5-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,02·7]dodeka-2(7),3,5-trien;
4,5-bistrifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
a jejich farmaceuticky vhodné soli. Další provedení vynálezu představují hydrochloridové soli výše uvedených sloučenin.
Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce ·· ···· ·· ·»*·
P představuje vodík, methylskupinu, skupinu COOR16, kde R16 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, allylskupinu, 2,2,2-trichlorethylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; -C(=O)NR5R6, kde R5 a R6 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I; -C(O)H, -C(=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která je popřípadě substituována 1 až 3 atomy halogenu, přednostně 1 až 3 atomy fluoru nebo chloru; benzylskupinu nebo terc-butoxykarbonylskupinu (t-Boc); a
R14 a R15 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 7 atomy fluoru; skupiny -C(=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, skupiny -O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenu; přičemž R14 a R15 nemohou oba představovat atom vodíku, když P představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nekonjugovanou alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.
Tyto sloučeniny jsou užitečné jako meziprodukty při syntéze sloučenin obecného vzorce I.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce I
— ·1·7
R2 a R3 mají význam uvedený výše; a
P' představuje skupinu COOR16, kde R16 představuje allylskupinu, 2,2,2-trichlorethylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; skupinu -C(=O)NR5R6, kde R5 a R6 mají význam uvedený výše; -C(=O)H, -C(=O)-alkyl, jejíž alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituována 1 až 3 atomy halogenu, přednostně 1 až 3 atomy fluoru nebo chloru; benzylskupinu nebo terc-butoxykarbonylskupinu (t-Boc).
Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom a jod, pokud není uvedeno jinak.
Do rozsahu pojmu alkyl spadají alkylskupiny s řetězcem přímým, a v případě dostatečného počtu atomů uhlíku, také rozvětveným a cyklickým.
Pod pojmem alkoxy se rozumí skupina vzorce -O-alkyl nebo alkyl-O-, kde alkyl má výše uvedený význam.
Pod pojmem alkylen se rozumí alkylový zbytek se dvěma dostupnými vazebnými místy (tj. -alkyl-), kde alkyl má výše uvedený význam.
Pod pojmem jeden substituent nebo větší počet sub stituentů se rozumí jeden substituent až maximálně možný
- *8·-« • · • · · ·
počet substituentů, který je dán počtem dostupných vazebných míst.
Pod pojmem léčení se rozumí revertování, aleviace, zastavení progrese nebo prevence poruchy nebo stavu nebo jednoho nebo většího počtu ze symptomů takových poruch nebo stavů, k nimž se tento pojem vztahuje.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat optická centra, a tudíž se mohou vyskytovat v různých enantiomerních konfiguracích. Předmětem tohoto vynálezu jsou všechny enantiomery, diastereomery a jiné stereoisomery takových sloučenin obecného vzorce I, jakož i jejich racemické a jiné směsi.
Jako zvláště přednostní enantiomery podle vynálezu lze uvést:
(+)-5,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2,4(8),9 -trien-6-on;
(+)-6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2,(10),3,6,8-tetraen;
(+ )-2-fluor-N-(4-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,02'7 Jdodeka-2(7),3,5-trien-5-yl)benzamid;
(+)-6-methyl-5-thia-7,13-diazatetracyklo[9,3,l,02'10,04'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
(+)-6-methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2·10,O4'8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
(+)-7-methyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2·10,O4'8]pentadeka-2 ( 10),3,5,8-tetraen;
• · · · • ·
(+)-6, 7-dimethyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
(+)-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9, 3,1,02'10,04'8 Jpentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
(+)-7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2·10,O4·8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
(+)-6-methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
(+)-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2 (10) ,3,5,8-tetraen;
(+)-6-methyl-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2·10,O4'8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
(+)-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 Jpenta deka-2(10),3,5,8-tetraen;
(+)-6-methyl-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
(+)-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8 Jpentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
(+)-6-methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]penta deka-2(10),3,6,8-tetraen;
( + )-7-methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 jpenta deka-2,4(8),6,9-tetraen;
(+)-4-methyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
• · ♦ φ φ ·
- «ζθ (+)-4-nitro-10-azatricyklo[6, 3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
(+)-4-amino-10-azatricyklo[6,3,1,Ο2·7]dodeka-2(7),3,5-trien;
(+)—Ν1—[10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-y]-acetamid;
(+)-4-chlor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
(+)-3-(10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazol;
(+)-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ol;
(+)-N4,N4-dimethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonamid;
( + )-4-(1-pyrrolidinylsulfonyl)-10-azatricyklo[6,3,1,02'7 ]dodeka-2(7),3,5-trien;
(+)-l-(10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-1-ethanon;
(+)-3-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
(+)-4-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
(+)-3-fluor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
(+)-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylkyanid;
(+)-4-fluor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
• ·· · tft
- *2T {+)-6-methyl-5-oxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8]pentadeka-2(10),3,8-trien;
(+)-5-OXO-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,04 '8]pentadeka-2(10),3,8-trien;
(+)-6-methyl-5-thia-5-dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
(+)-7-dimethylamino-5-thia-5-dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
(+)-5-oxa-7-methyl-6-oxo-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8] -pentadeka-2(10),3,8-trien;
(+)-5-fluor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;
(+)-4-ethynyl-5-fluor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5 -trien;
(+)-5-ethynyl-10-azatricyklo[6,3,1,o2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4 -karbonitril;
(+)-5-chlor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;
(+)-4-ethynyl-5-chlor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5 -trien;
(+)-4-fluor-5-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7 Jdodeka-2(7),3,5-trien;
(+)-4-chlor-5-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
• · · · (+)-5-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;
(+)-4-ethynyl-5-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka -2(7),3,5-trien;
(+)-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
(+)-6-methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9 jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
(+)-7-methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
( +)-7-ethyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02·,O4'9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
(+)-8-methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
(+)-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9 jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on;
(+)-6-chlor-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
(+)-6-methoxy-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
(+)-6-chlor-10-fluor-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
(+)-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,O2·11,O4'9]hexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on;
• · • » · ·
- ·&3 •» ·· ·· ···· • · · · ·
(+)-6-chlor-3-fluor-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Jako jiné přednostní enantiomery sloučenin podle vynálezu lze uvést:
(-)-5,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2·10,O4'8]pentadeka-2,4(8),9 -trien-6-on;
(-)-6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4·8]pentadeka-2,(10),3,6,8-tetraen;
(-)-2-fluor-N-(4-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-5-yl)benzamid;
(-)-6-methyl-5-thia-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4·8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
(-)-6-methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
(-)-7-methyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
(-)-6,7-dimethyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,l,02,10,04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
(-)-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
(-)-7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
4 4 4
4 4 • · · 44
--•24
4 S (-)-6-methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
(-)-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
(-)-6-methyl-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
(-)-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]penta deka-2(10),3,5,8-tetraen;
(-)-6-methyl-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
(-)-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8 Jpentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
(-)-6-methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]penta deka-2(10),3,6,8-tetraen;
(-)-7-methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8Ipenta deka-2,4(8),6,9-tetraen;
(-)-4-methyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
(-)-4-nitro-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
(-)-4-amino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
(-)-N1-[10-azatricyklo[6,3,1,O2’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-y]-acetamid;
(-)-4-chlor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
« ·
4. · ·
4 · · · · 4 4
4 4 4 • · 4 · ·· 4 • · 4 · · 4 * (-)-3-(10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazol;
(-)-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7), 3 ,5-trien-4-ol;
(-)-N4,N4-dimethyl-10-azatricyklo[6,3,1, O2’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonamid;
(-)-4-(1-pyrrolidinylsulfonyl)-10-azatricyklo[6,3,l,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
(-)-1-(10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-1-ethanon;
(-)-3-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
(-)-4-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien;
(-)-3-fluor-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien;
(-)-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylkyanid;
(-)-4-fluor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
(-)-6-methyl-5-oxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,8-trien;
(-)-5-OXO-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,8-trien;
(-)-6-methyl-5-thia-5-dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
• · · · (-)-7-dimethylamino-5-thia-5-dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
(-)-5-oxa-7-methyl-6-oxo-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]-pentadeka-2(10),3,8-trien;
(-)-5-fluor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;
(-)-4-ethynyl-5-fluor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
(-)-5-ethynyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;
(-)-5-chlor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;
(-)-4-ethynyl-5-chlor-10-azatricyklo[6, 3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
(-)-4-fluor-5-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
(-)-4-chlor-5-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7 jdodeka-2(7),3,5-trien;
(-)-5-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;
(-)-4-ethynyl-5-trifluormethyl-10-azatricyklo[6, 3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
(-)-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
« · • · · ·4 » • 4 • · 44
- «S.7.
(-)-6-methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,Ο2'11,Ο4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
(-)-7-methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
(-)-7-ethyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
(-)-8-methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
(-)-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4,9 Jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on;
(-)-6-chlor-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9 jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
(-)-6-methoxy-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka -2(11),3,5,7,9-pentaen;
(-)-6-chlor-10-fluor-5,14-diazatetracyklo[10,3,l,02,11,04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
(-)-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on;
(-)-6-chlor-3-fluor-5,14-diazatetracyklo[10,3,l,02,11,04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu jsou dále všechny radioznačené formy sloučenin obecného vzorce I. Přednost se dává radioznačenýra sloučeninám obecného vzorce I, v nichž je rádio• · · *28 aktivní značka zvolena ze souboru sestávajícího z 3H, 11C, 14C, 18F, 123I a 125I. Takové radioznačené sloučeniny jsou užitečné jako zkušební diagnostické prostředky při farmakokinetických studiích a vazebných zkouškách u zvířat a lidí.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro použití při snižování závislosti na nikotinu nebo napomáhání skončení nebo snížení užívání tabáku u savců, jako člověka, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné pro snížení závislosti na nikotinu nebo pro napomáhání skončení nebo snížení užívání tabáku, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále způsob snižování závislosti na nikotinu nebo napomáhání skončení nebo snížení užívání tabáku u savců, jako člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné pro snížení závislosti na nikotinu nebo pro napomáhání skončení nebo snížení užívání tabáku.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího ze zánětlivé choroby střev (jejímž neomezujícím příkladem je ulcerosní kolitis, pyoderma gangrenosum a Crohnova choroba), syndromu dráždivého střeva, spastické dystonie, chronické bolesti, akutní bolesti, celiakální sprue, pouchitis, vasokonstrikce, úzkosti, panické poruchy, deprese, bipolární poruchy, autismu, poruch spánku, syndromu jet-lag, amyotrofické laterální sklerosy (ALS), kognitivní dysfunkce, hypertense, bulimie, anorexie, obesity, srdečních arytmií, nadměrné sekrece žaludeční kyseliny, vředů, feochromocytomu, progresivní supranukleární paralýzy, závislosti na chemických látkách a návyku na ně (například závislosti na nikotinu
4444
4 4 4 a/nebo tabákových výrobcích, alkoholu, benzodiazepinech, barbiturátech, opioidech nebo kokainu nebo návyku na ně), bolesti hlavy, mrtvice, traumatického poškození mozku (TBI), obsedantně-kompulsivní poruchy (OCD), psychosy, Huntingtonovy chorey, tardivní dyskinese, hyperkinese, dyslexie, schizofrenie, multiinfarktové demence, kognitivního ochabnutí spojeného s věkem, epilepsie, včetně epilepsie s absencí a petit malý, senilní demence Alzheimerova typu (AD), Parkinsonovy choroby (PD), nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou (ADHD) a Tourettova syndromu u savce, při němž se savci, který takové léčení potřebuje podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího ze zánětlivé choroby střev (jejímž neomezujícím příkladem je ulcerosní kolitis, pyoderma gangrenosum a Crohnova choroba), syndromu dráždivého střeva, spastické dystonie, chronické bolesti, akutní bolesti, celiakální sprue, pouchitis, vasokonstrikce, úzkosti, panické poruchy, deprese, bipolární poruchy, autismu, poruch spánku, syndromu jet-lag, amyotrofické laterální sklerosy (ALS), kognitivní dysfunkce, hypertense, bulimie, anorexie, obesity, srdečních arytmií, nadměrné sekrece žaludeční kyseliny, vředů, feochromocytomu, progresivní supranukleární paralýzy, závislosti na chemických látkách a návyku na ně (například závislosti na nikotinu a/nebo tabákových výrobcích, alkoholu, benzodiazepinech, barbiturátech, opioidech nebo kokainu nebo návyku na ně), bolesti hlavy, mrtvice, traumatického poškození mozku (TBI), obsedantně-kompulsivní poruchy (OCD), psychosy, Huntingtonovy chorey, tardivní dyskinese, hyperkinese, dyslexie, schizofrenie, multiinfarktové demence, kognitivního ochabnutí spojeného s věkem, epilepsie, včetně ♦· ·*♦·
99 • 9 9
9 999 ·· ·*·· —<·3Ό ** epilepsie s absencí a petit malý, senilní demence Alzheimerova typu (AD), Parkinsonovy choroby (PD), nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou (ADHD) a Tourettova syndromu u savce, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále způsob snižování závislosti na nikotinu nebo napomáhání skončení nebo snížení užívání tabáku u savců, jako člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává sloučenina vzorce (ί T > N-R19 kde R19 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nekonjugovanou alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné pro snížení závislosti na nikotinu nebo pro napomáhání skončení nebo snížení užívání tabáku.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího ze zánětlivé choroby střev (jejímž neomezujícím příkladem je ulcerosní kolitis, pyoderma gangrenosum a Crohnova choroba), syndromu dráždivého střeva, spastické dystonie, chronické bolesti, akutní bolesti, celiakální sprue, pouchitis, vasokonstrikce, úzkosti, panické poruchy, deprese, bipolární poruchy, autismu, poruch spánku, syndromu jet-lag, amyotrofické laterální sklerosy (ALS), kognitivní dysfunkce, hypertense, bulimie, anorexie, obesity, srdečních arytmií, nadměrné sekrece žaludeční kyseliny, vředů, feochromocytomu, progresivní supranukleární paralýzy, závislosti chemických látkách a návyku na ně (například závislosti na nikotinu • · 4·♦· —«31
4 4 4 4« * * · · 4 4 • 9 9 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 • ·· · <
• 4 a/nebo tabákových výrobcích, alkoholu, benzodiazepinech, barbiturátech, opioidech nebo kokainu nebo návyku na ně), bolesti hlavy, migrény, mrtvice, traumatického poškození mozku (TBI), obsedantně-kompulsivní poruchy (OCD), psychosy, Huntingtonovy chorey, tardivní dyskinese, hyperkinese, dyslexie, schizofrenie, multiinfarktové demence, kognitivního ochabnutí spojeného s věkem, epilepsie, včetně epilepsie s absencí a petit malý, senilní demence Alzheimerova typu (AD), Parkinsonovy choroby (PD), nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou (ADHD) a Tourettova syndromu u savce, při němž se savci, který takové léčení potřebuje podává sloučenina vzorce
kde R19 má výše uvedený význam, nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu.
Předmětem vynálezu jsou také farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Jako příklady farmaceuticky vhodných adičních solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou fumarovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou, kyselinou salicylovou, kyselinou šůavelovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou vinnou, kyselinou jablečnou, kyselinou di-p-toluoylvinnou a kyselinou mandlovou, jakož i soli vznikající s jinými kyselinami, o nichž je odborníkům v tomto oboru známo, že tvoří farmaceuticky vhodné adiční soli s bázickými sloučeninami. Jako jiné možno adiční soli s
4» · ·«♦·
- 32 »♦ ·· • 9 9
9 9 99 « 9 9 9
9 9 9
99 ··
9 9
9 9
9 9 9
9 9 9
99 kyselinami je tedy možno uvést například soli obsahující farmaceuticky vhodné anionty, jako jsou hydrojodidové, nitrátové, sulfátové, hydrogensulfátové, fosfátové, hydrogenfosfátové, acetátové, laktátové, glukonátové, sacharátové, benzoátové, methansulfonátové, ethansulfonátové, benzensulfonátové a pamoátové (tj. l,l'-methylen-bis(2-hydroxy-3-naftoátové)) soli.
Předmětem vynálezu jsou také způsoby výroby nových sloučenin obecného vzorce I. Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby sloučenin obecného vzorce IA
H
fi , , Λ , kde R ma výše uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje (i) stupeň v němž se sloučenina obecného vzorce
VI
kde Q představuje chránící skupinu dusíku, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXIIB
(XXIIB)
2Π 21 kde R a R představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a R10 má výše uvedený význam; a *···
9· ·· • · 9
9 9·· ♦ 9 9 9
9 9 9 ** *· (ii) stupeň, v němž se odstraní chránící skupina Q.
Chrániči skupinu dusíku Q je možno volit z vhodných skupin, které jsou odborníkům v tomto oboru známy, jako je -COCF3, -COCCI-j, -COOCH2CC13, -COO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a -COOCH2CgH5. Tyto skupiny lze zavádět a odstraňovat způsoby popsanými v T. W. Greene and
G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York, USA, 1991). Přednostní chránící skupinou dusíku Q je trifluoracetylskupina nebo terc-butoxykarbonylskupina.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce IB
1Ω 17 * >
kde R a Rx/ mají výše uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje (i) stupeň, v němž se sloučenina obecného vzorce VI “ŮCG>° h2n (VI) kde Q představuje chránící skupinu dusíku, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXIIB
R20O2Ck ^COjR20
(XXIIB)
OR «4 » ·«· » 4 4 • 4 * ·4 ·
• » 44 ► 4 4 4 »4 ·4
21 kde R a R představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 , 1 o az 6 atomy uhlíku, a Rxu má výše uvedený význam;
(ii) stupeň, v němž se produkt ze stupně (i) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce kde R ma výše uvedený vyznám, a Z představuje odstupující skupinu, za přítomnosti báze; a (iii) stupeň, v němž se odstraní chránící skupina Q
Při tomto způsobu výroby sloučenin obecného vzorce IB je přednostně odstupující skupina zvolena ze souboru sestávajícího z halogenu, halogensulfonátové skupiny, methansulfonátové skupiny a p-toluensulfonátové skupiny, a bází je přednostně hydrid, hydroxid nebo uhličitan alkalického kovu. Chránící skupinou Q je přednostně trifluoracetylskupina nebo terc-butoxykarbonylskupina.
Předmětem vynálezu je také další způsob výroby sloučenin obecného vzorce IB
(IB)
Ω 17 * * * kde R a Rx mají výše uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje (i) stupeň, v němž se sloučenina obecného vzorce
XXIIIA ri7HN
n-q (XXIVA) ·« «*«·
9 9 • 9
9 9
9 9
9999 ··
- 35 *<
999
9 9 9
99
9 99 9
9 9
9 9
9 9
9 9 9
99 kde Q představuje chránící skupinu dusíku Q, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXIIB
R20O2C CO2R20 2 V 2 'OR (XXIIB) kde R20 a R21 představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 „ 1 Π az 6 atomy uhlíku, a R ma výše uvedeny význam; a (ii) stupeň, v němž se odstraní chránící skupina Q.
Při tomto způsobu výroby sloučenin obecného vzorce IB je chránící skupinou Q přednostně trifluoracetylskupina nebo terc-butoxykarbonylskupina.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce IC
NH (IC)
Ω 17 , kde R a R mají výše uvedeny význam, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje (i) stupeň, v němž se sloučenina obecného vzorce
VI
H2N
N-Q (VI)
H2N kde Q představuje chránící skupinu dusíku Q, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce • ·· «
*« ·« • · * • · ·*· • · · »♦ · · *
• · ·
9 9
9 9 9
9 9
SO3Y kde Y představuje kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin; nebo sloučeninou obecného vzorce ,10
,17
O
Ω 1 7 kde R a R ma výše uvedeny význam; a (ii) stupeň, v němž se odstraní chránící skupina Q.
Chrániči skupinou Q je přednostně trifluoracetátová skupina nebo terc-butoxykarbonylskupina. Stupeň (i) se přednostně provádí v polárním rozpouštědle, výhodněji ve vodě, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo směsi vody a kteréhokoliv z tetrahydrofuranu, dimethylformamidu a dimethylsulfoxidu. Způsoby výroby sloučenin obecného vzorce ΙΑ, IB a IC navíc přednostně zahrnují další stupeň, v němž se redukují nitroskupiny ve sloučenině obecného vzorce IIC
O2N o2n kde Q představuje chránící niny obecného vzorce VI
Η2Νχ h2nx
N-Q ' (IIC) skupinu dusíku za vzniku sloučen-q (VI).
*· φφφφ φφ ·Φ»Φ
-**3V ·· *φ ·φ φ φ φ * ···# · φ « • * φ φ · φ φ φ · • φφ · φ » · · φφ ·· φφ Φ·
Ve výhodnějším provedení se redukce provádí za přítomnosti plynného vodíku a katalyzátoru obsahujícího palladium. Chránící skupinou Q je přednostně trifluoracetylskupina nebo terc-butoxykarbonylskupina.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce IE
VIIIA
N-Q (VIIIA) skupinu dusíku;
Ί Ω kde R ma výše uvedeny význam, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje (i) stupeň, v němž se redukuje nitroskupina ve sloučenině obecného vzorce
HO kde Q představuje chránící (ií) stupeň, v němž se aminoprodukt nechá reagovat s chloridem kyseliny obecného vzorce R10COC1 nebo anhydridem kyseliny obecného vzorce (R-L0CO)2O, kde R10 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo sloučeninou obecného vzorce R10C(alkoxy)3 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí; a (iii) stupeň, v němž se odstraní chránící skupina
Q.
·* «··« φφ ·· ♦ * · · 9 Φ • · * » ·ΦΤ
-♦*38 «* ·♦* *·· φφ ··»·
Φ· 9 9
Při tomto způsobu výroby sloučenin obecného vzorce IE se redukce ve stupni (i) přednostně provádí hydrogenací za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium nebo platinu. Chrániči skupinou Q je přednostně trifluoracetylskupina nebo terc-butoxykarbonylskupina.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce IF
S
NH (IF) kde R10 má výše uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje (i) stupeň, v němž se sloučenina obecného vzorce XA ,10
N-Q (XA) η λ , kde R ma výše uvedený význam, a Q představuje chránící skupinu dusíku, nechá reagovat s Lawessonovým činidlem;
(ii) stupeň, v němž se produkt se stupně (i) nechá reagovat s ferrikyanidem a hydroxidem sodným; a (iii) stupeň, v němž se odstraní chránící skupina
Q.
Chránící skupinou Q je přednostně trifluoracetylskupina nebo terc-butoxykarbonylskupina.
• 4 4··4 *· • 4 • 444 4 4
4044
-*·3<9 *· ·· 44 44 44
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce
kde R a R mají výše uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje (i) stupeň, v němž se sloučenina obecného vzorce
XIIIB
(XIIIB) podrobí ozonolyzačním podmínkám;
(ii) stupeň, v němž se částečně redukuje ozonidový produkt získaný ve stupni (i) na dialdehyd nebo produkt v ekvivalentním oxidačním stavu;
(iii) stupeň, v němž se produkt ze stupně (ii) nechá reagovat s arylmethylaminem; a (iv) stupeň, v němž se odstraní arylmethylskupina.
Ozonolytickými podmínkami, kterých se používá, mohou být kterékoliv ozonolytické podmínky známé odborníkům v tomto oboru. Jako přednostní ozonolytické podmínky lze uvést ozon v methanolu nebo dichlormethanu, přednostně methanolu. Redukce produktu ozonolýzy nebo ozonidu ve stupni (ii) se přednostně provádí hydrogenací, například za přítomnosti plynného vodíku a katalyzátoru obsahujícího ·· • · »·»· ···· • · • · ·· ·· ·· • · • ··· • · · • · · ·· ···· • 4 • · · ·· platinu nebo palladium popřípadě na uhlíku/aktivním uhlí. Arylmethylaminem, kterého se používá ve stupni (iii) je benzylamin, 4-methoxybenzylamin nebo 3,4-dimethoxybenzylamin, přednostně benzylamin. Arylmethylamin se přednostně přidává za přítomnosti kyselého katalyzátoru, přednostně kyseliny mravenčí. Arylmethylskupina se ve stupni (iv) přednostně odstraňuje hydrogenolytickou reakcí prováděnou například za přítomnosti plynného vodíku a katalyzátoru obsahujícího platinu nebo palladium popřípadě na uhlíku/ aktivním uhlí, a za přítomnosti kyselého katalyzátoru.
Dále je předmětem vynálezu nový způsob výroby sloučenin obecného vzorce
jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje (i) stupeň, v němž se hydrogenuje sloučenina obec něho vzorce XXVIII nebo XXVIII'
CO/C^Cejalkyl
(XXVIIIJ
ČO2(C1-C6)alkyl kde R2 a R3 mají výše uvedený význam;
(ií) stupeň, v němž se cyklizuje amin-ester obecného vzorce XXIX
COýC^Cgjalkyl získaný ve stupni (i) za vzniku laktamové sloučeniny obecného vzorce XXX
(XXX) a
(iii) stupeň, v němž se redukuje karbonylový zbytek.
Přednostní výchozí látkou ve stupni (i) je trimethylsilyloxysloučenina. Hydrogenace ve stupni (i) se přednostně provádí za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium nebo platinu pod atmosférou plynného vodíku, přednostně za přítomnosti kyselého katalyzátoru. Tvorba laktamu ve stupni (ii) se přednostně provádí za přítomnosti báze, přednostně alkoxyalkalidové sloučeniny v nevodném protickém rozpouštědle, výhodněji terc-butoxidu sodného v methanolu. Redukce ve stupni (iii) se přednostně provádí za přítomnosti boran-tetrahydrofuranového komplexu, diboranu, boran-dimethylsulfidového komplexu, lithiumaluminiumhydridu nebo kombinace tetrahydroboritanu sodného a fluoridu boritého, výhodněji kombinace tetrahydroboritanu sodného a fluoridu boritého.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
• »
Obecné symboly R1 až R19, m, P, P' a obecný vzorec I v následujících schématech a diskusi mají výše uvedený význam, pokud není uvedeno jinak. Ve schématech 1 až 10 jsou ilustrovány způsoby syntézy sloučenin obecného vzorce I
HA
IIB • · · · · ·
Schéma 2 » ·· • · • · · ·
• ·* • · • · · ·
Schéma 3
IB
Schéma 5
XXII
Vlil
• · · · • · • · · · · ·
(kruh A přítomejt nebo chybí) |Q: (r a RJ tvo.-ft4 kruh A)
XIV III: (kruh A chybí) • ·· ·
- 46 · · ·» • · · · * * · · · · · · i · ......
·· ·· .
Schéma 7A
stupen 1
j3 LO
co2r4 stupen 3
stupen 4
XXVIIIA L je H- nebo ((C1-C6)alkyl)3Si-
NH
XXX stupen 5
B’je halogenid, toluensulfonát, methan sulfonát, OSO^R2 nebo OCOR2
3
IG' kde R a R tvořr kruh A (viz schéma 7)
3
ΙΙΓ kde R a R netvoři kruh • · · · • φ ,18
R
Schéma 8
» φ · · · · · » Φ Φ <
• Φ · I ·· «· ,18
OH
OH
XV (R18
XVII
XVI
XVIII
3 je např. F, (C^ ^)alkoxy nebo kterýkoliv vhodný R a/nebo R člen)
xvir
XIX'
IH' • · « ·
Schéma 9
•4 4·♦4
Při postupu podle schématu 1 se výchozí látka obecného vzorce III nechá reagovat s anhydridem trifluoroctové kyseliny za přítomnosti pyridinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV. Tato reakce se obvykle provádí v methylenchloridu při teplotě od asi 0°C do asi teploty místnosti.
Sloučenina obecného vzorce IV se poté převede na dinitroderivát obecného vzorce IIA následujícím postupem. Sloučenina obecného vzorce IV se přidá ke směsi 4 nebo více ekvivalentů trifluormethansulfonové kyseliny (CF3SO2OH) a 2 až 3 ekvivalentů kyseliny dusičné v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, jako chloroformu, dichlorethanu (DCE) nebo methylenchloridu. Výsledná směs se nechá reagovat asi 5 až 24 hodin. Obě reakce popsané výše se obvykle provádějí při teplotě v rozmezí od asi -78 do asi 0°C po dobu asi 2 hodin, • · *· · ···
- 50 načež se reakční směs nechá během zbývající doby zahřát na teplotu místnosti.
Redukcí sloučeniny obecného vzorce IIA za použití způsobů dobře známých odborníkům v tomto oboru se získá sloučenina obecného vzorce IIB. Tato reakce se provádí například za použití vodíku a katalyzátoru obsahujícího palladium, jako hydroxidu palladnatého nebo palladia na uhlíku, v methanolu, přibližně při teplotě místnosti. Stupně způsobu podle schématu 1 lze také provádět za použití jiných chránících skupin dusíku, než je trifluoracetylskupina, a to skupin, které jsou odborníky v tomto oboru považovány za vhodné. Jako jiné vhodné chránící skupiny dusíku, kterých je možno používat při způsobech popsaných v tomto dokumentu, lze uvést -COCF3, -COCC13, -COOCH2CC13, -COO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a -COOCH2C6H5. Tyto skupiny lze zavádět a odstraňovat způsoby popsanými v T. W. Greene and G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York, USA, 1991).
Při postupu podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce IIA převede na odpovídající sloučeninu, v níž je trifluoracetylová chránící skupina nahrazena chránící skupinou t-Boc, obecného vzorce VIA tak, že se nejprve nechá reagovat s hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo hydroxidem nebo uhličitanem amonným a izolovaný produkt této reakce se nechá reagovat s diterc-butyldikarbonátem. Ačkoliv se v tomto případě využívá skupiny t-Boc, lze použít jiných vhodných chránících skupin dusíku, které jsou odborníkům v tomto oboru známy. Reakce s hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo hydroxidem nebo uhličitanem amonným se obvykle provádí ve vodném alkoholu, dioxanu nebo tetrahydrofuranu (THF) při teplotě od asi teploty místnosti do asi 70°C, přednostně při asi 70°C, po dobu asi 1 hodiny až ·· *··· asi 24 hodin. Reakce izolovaného nechráněného aminu nebo adiční soli takového aminu s kyselinou z výše popsané reakce s diterc-butyldikarbonátem se přednostně provádí v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dioxanu nebo methylenchloridu, při teplotě od asi 0‘C do asi teploty místnosti. Tato reakce se provádí popřípadě za přítomnosti báze. Pokud je reaktantem sůl aminu, používá se báze přednostně. Výslednou sloučeninu obecného vzorce VIA je možno převést na odpovídající diaminoderivát obecného vzorce VIB za použití postupu poaného výše pro převod dinitrosloučeniny obecného vzorce IIA na odpovídající diaminosloučeninu obecného vzorce IIB, nebo jinými o sobě známými obecně akceptovanými způsoby redukce nitroskupiny, jako je například redukce mediovaná zinkem, cínem nebo železem atd.
Sloučeninu obecného vzorce VIB je možno na požadovanou sloučeninu obecného vzorce VII převádět tak, že se sloučenina obecného vzorce VIB nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXIIA
EtO,C CO2Et
OEt (XXIIA)
Ί Π z kde R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 7 atomy fluoru, arylalkylskupinu s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž arylová část je zvolena z fenylskupiny a naftylskupiny, nebo heteroarylalkylskupiny s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž heteroarylová část je zvolena z pěti- až sedmičlenných aromatických kruhů obsahujících 1 až 4 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry, přičemž každá z výše uvedených aryl- a heteroarylskupin je popřípadě substituována ·» ♦··· • · » * · · 9 « < 4 · « * 9 « · *» «♦ jedním nebo více, přednostně 0 až 2, substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 7 atomy fluoru, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 7 atomy fluoru a kyanoskupiny. Přednostním rozpouštědlem pro tuto reakci je směs ethanolu a kyseliny octové v poměru 10 : 1. Reakční teplota leží v rozmezí od asi 40 do asi 100°C, a přednostně je asi 60 °C. Jako jiná vhodná rozpouštědla je možno uvést kyselinu octovou, ethanol a isopropylalkohol.
Alternativní způsoby výroby sloučenin obecného vzorce VII ze sloučenin obecného vzorce VIB jsou popsány v Segelstein et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1897.
Odstraněním chrániči skupiny t-Boc ze sloučeniny obecného vzorce VII se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce IA. Chrániči skupinu je možno odstraňovat za použití způsobů dobře známých odborníkům v tomto oboru. Sloučeninu obecného vzorce VII je například možno nechat reagovat s bezvodou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou methansulfonovou nebo kyselinou trifluoroctovou, přednostně kyselinou chlorovodíkovou v ethylacetátu, při teplotě od asi 0 do asi 100°C, přednostně při asi teplotě místnosti až asi 70°C, po dobu 1 hodiny až 24 hodin.
Sloučeninu obecného vzorce VII je možno převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IB reakcí se sloučeninou obecného vzorce R Z, kde RA' ma význam jako R definovaný výše, a Z představuje odstupující skupinu, jako halogen nebo sulfonátovou skupinu, například chlor, brom, methansulfonátovou nebo p-toluensulfonátovou skupinu, za přítomnosti báze, jako hydridu, hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, přednostně hydroxidu draselného, v ·· ·♦·· polárním rozpouštědle, jako vodě, dimethylsulfoxidu (DMSO), tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu, přednostně směsi dimethylsulfoxidu a vody, načež se výše popsaným způsobem odstraní chránící skupina. Reakce se sloučeninou obecného vzorce R17Z se obvykle provádí při teplotě od asi teploty místnosti do asi 100°C, přednostně při asi 50°C, po dobu asi 5 hodin.
Schéma 3 ilustruje alternativní způsob výroby sloučenin obecného vzorce IB ze sloučenin obecného vzorce VIA. Tomuto způsobu se dává přednost při výrobě sloučenin obecného vzorce IB, kde R17 představuje objemnou skupinu, jako skupinu obsahující aryl nebo heteroaryl, nebo v případě, že skupina R17 nemůže být připojena, jak je to znázorněno ve schématu 2, za použití alkylace nebo substituce arylu. Při postupu podle schématu 3 se sloučenina obecného vzorce VIA nechá reagovat s vhodnou sloučeninou obecného vzorce R17NH2 v polárním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, přednostně tetrahydrofuranu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 100’C, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu asi 4 až 18 hodin. Výsledná sloučenina obecného vzorce XXIII se poté převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXIV redukcí nitroskupiny na aminoskupinu za použití způsobů dobře známých odborníkům v tomto oboru. Takové způsoby jsou například uvedeny výše v souvislosti s konverzí sloučenin obecného vzorce IIA na sloučeninu obecného vzorce IIB podle schématu 1, a blíže popsány v příkladech provedení 12B a 18B. Uzavření imidazolového kruhu za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXV je možno dosáhnout tak, že se sloučenina obecného vzorce XXIV z výše popsané reakce nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXIIA
EtO2C CO2Et
R10/^OEt (XXIIA) .··♦ ·*·:
4
- 54 π η ζ kde R ma vyse uvedeny vyznám, za použití způsobu popsaného v souvislosti s převáděním sloučenin obecného vzorce VIB na sloučeniny obecného vzorce VII.
Odstraněním chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XXV se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce IB. Toto odstranění je možno provést za použití způsobů dobře známých odborníkům v tomto oboru, například způsobů, které jsou popsány výše v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce IA z odpovídajících sloučenin obecného vzorce VII.
Ve schématu 4 je ilustrován způsob výroby sloučenin ΊΟ 17 obecného vzorce IC, kde Rx a R·*·' mají výše uvedený význam. Při postupu podle schématu 4 se sloučenina obecného vzorce VIB, nebo podobně obecného vzorce IIB ve schématu 1, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
OH
NaO3S
SO3Na
OH (adičním produktem hydrogensiřičitanu sodného s ethandionovou sloučeninou) ve vodě nebo jiném polárním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, přednostně směsi vody a rozpouštědla mísitelného s vodou, jako tetrahydrofuranu, po dobu asi 1 až 4 hodin. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 40°C do asi 100°C, přednostně při teplotě zpětného toku.
Alternativně možno nechat reagovat je sloučeninu obecného vzorce VIB se sloučeninou obecného vzorce
O
O
*»♦ 9
9 (dvojitá kondenzační reakce) v polárním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, vodě nebo kyselině octové, přednostně směsi vody a tetrahydrofuranu. Tato reakce se typicky provádí při teplotě od asi 40 do asi 100°C, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu asi 2 až 4 hodin.
Požadovaný chinoxolin obecného vzorce IC je poté možno připravit deprotekcí sloučenin z obou výše popsaných reakcí za použití způsobů popsaných výše v souvislosti s převodem sloučeniny obecného vzorce VII na jednu ze sloučenin obecného vzorce IA. Alternativně je namísto sloučeniny obecného vzorce VIB při postupu podle schématu 4 možno použít sloučeniny obecného vzorce IIB uvedeného ve schématu 1, přičemž deprotekce/reprotekce se provádí způsobem znázorněným ve schématu 2 (tj. způsobem popsaným pro převod sloučeniny obecného vzorce IIA na sloučeninu obecného vzorce VIA), čímž se nakonec získá sloučenina obecného vzorce IC. Pro postup podle schématu 4 jsou obvykle stejně vhodné alternativní chránící skupiny dusíku.
Ve schématu 5 je ilustrován způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R2 a R3, dohromady s benzokruhem, k němuž jsou připojeny, tvoří benzoxazolový kruhový systém, π
Takova sloučenina, kde Rx představuje vodík, je ve schématu 5 znázorněna vzorcem IE. Při postupu podle schématu 5 se sloučenina obecného vzorce XXII, kde Y představuje nitroskupinu, halogen, trifluormethansulfonátovou skupinu nebo diazoniovou sůl, nechá reagovat s octanem draselným nebo jiným karboxylátem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, v rozpouštědle, jako dimethylsulfoxidu (DMSO), dimethylformamidu nebo acetonitrilu, přednostně dimethylsulfoxidu. Tato reakce se obvykle provádí po dobu 12 až 24 hodin. Vhodná teplota leží v rozmezí od asi 70 do asi 140°C, a přednost se dává teplotě asi 100°C.
* ·« · ·» *·♦· • ··» • · ♦
Výše popsanou reakcí se získá sloučenina obecného vzorce VIII, kterou je poté možno převést na požadovanou sloučeninu obecného vzorce IE následujícím postupem. Nejprve se sloučenina obecného vzorce VIII redukuje reakcí s vodíkem a katalyzátorem obsahujícím palladium nebo platinu, jako hydroxidem palladnatým v methanolu při teplotě od asi 0 do asi 70°C, přednostně při teplotě místností, za vzniku odpovídajícího aminoderivátu. Produkt této reakce se poté nechá reagovat s chloridem kyseliny obecného vzorce R10COC1 nebo anhydridem kyseliny obecného vzorce (R10CO)2O, kde R10 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo sloučenou obecného vzorce R10C(OC2H5)3, ve vhodném inertním rozpouštědle, jako dekalinu, chlorbenzenu nebo xylenech, přičemž přednost se dává směsi xylenů. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě od asi 120 do 150°C, přednostně při asi 140°C. V případě, že se jako reaktantu použije 1 Ω sloučeniny obecného vzorce RCOCl, k reakční směsi se přednostně přidává stechiometrické množství triethylaminu (TEA) nebo jiné organické terciární aminové báze a katalytické množství pyridinium-p-toluensulfonové kyseliny nebo pyridinium-p-toluensulfonátu (PPTs). Pokud se jako reaktantu použije sloučeniny obecného vzorce R10C(OC2H5)3, k reakční směsi se přednostně přidává katalytické množství PPTs.
Odstraněním trifluoracetylové chránící skupiny dusíku se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce IE. Tato reakce se provádí za použití způsobů dobře známých odborníkům v tomto oboru, například tak, že se chráněná sloučenina nechá reagovat s nižším alkanolem a vodným hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo hydroxidem nebo uhličitanem amonným, například vodným uhličitanem sodným, při teplotě od asi 50 do asi 100°C, přednostně při asi 70°C, po dobu asi 2 až 6 hodin.
·♦ · · • ♦ · 1 *· * · · * · · • ♦ · • · · ♦ ♦· ··
Ve schématu 6 je ilustrován způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje vodík a R2 a R3 dohromady s benzokruhem, k němuž jsou připojeny, tvoří benzothiazolový kruhový systém. Při postupu podle schématu 6 se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat s anhydridem trifluoroctové kyseliny za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž je kruhový dusík chráněn trifluoracetylskupinou a výsledná sloučenina s chráněným dusíkem se poté nechá reagovat se dvěma ekvivalenty anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny a jedním ekvivalentem kyseliny dusičné za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce IX s jediným nitrosubstituentem na benzokruhu. Reakce s trifluoroctovou kyselinou se obvykle provádí za přítomnosti pyridinu. Obě výše popsané reakce se obvykle provádějí v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, přednostně methylenchloridu, při teplotě od asi 0°C do asi teploty místnosti, přednostně přibližně při teplotě místnosti.
Výše uvedené transformace lze také provádět za použití jiných nitračních postupů známých odborníkům v tomto oboru.
Redukce nitroskupiny na aminoskupinu je možno dosáhnout způsobem popsaným výše za vzniku součeniny obecného vzorce IX'.
Sloučenina obecného vzorce IX' se poté nechá reagovat s halogenidem nebo anhyridem karboxylové kyseliny obecného vzorce R^COX nebo (r1®C0)20, kde X představuje halogen a R10 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a pyridinem, TEA nebo jinou terciární aminovou bází, za vzniku sloučeniny obecného vzorce X, kterou je možno převést na požadovanou sloučeninu obecného vzorce XI reakcí s Lawessonovým činidlem vzorce »· «<<« ♦* ··«·
Reakce se sloučeninou obecného vzorce R10COX, kde X představuje halogen, nebo (R10CO)2O se obvykle provádí při teplotě od asi 0°C do asi teploty místnosti, přednostně přibližně při teplotě místnosti. Reakce s Lawessonovým činidlem se obvykle provádí v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako benzenu nebo toluenu, přednostně toluenu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku reakční směsi, přednostně přibližně při teplotě zpětného toku.
Uzavření benzothiazolového kruhu a deprotekce dusíku za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce IF je možno provádět tak, že se sloučenina obecného vzorce XI nechá reagovat s ferrikyanidem draselným nebo hydroxidem sodným ve směsi vody a methanolu (Na0H/H20/CH30H) při teplotě od asi 50 do asi 70°C, přednostně při asi 60°C po dobu asi 1,5 hodiny.
Ve schématu 7 je ilustrován způsob výroby sloučenin obecného vzorce III, kterých se používá jako výchozích látek při způsobu podle schématu 1, nebo sloučenin obecného vzorce IG, kde R2 a R3 tvoří kruh (ve schématu označen jako A), jak je uvedeno v definici sloučenin obecného vzorce I. Při postupu podle schématu 7 se sloučenina obecného vzorce XII, kde X1 a X2 jsou nezávisle zvoleny z chloru, fluoru, bromu a jodu, přičemž alespoň jeden z X1 a X2 představuje brom nebo jod, nechá reagovat s cyklopentadienem za přítomnosti kovového hořčíku, v tetrahydrofuranu, dioxanu nebo jiném ««<·
• ··* » • · 4 4 .
• ♦ 4 4
44»« etherovém rozpouštědle, při teplotě od asi 40 do asi 100°C, přednostně přibližně při teplotě zpětného toku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII. Reakcí výsledné sloučeniny obecného vzorce XIII s N-methylmorfolin-N-oxidem (NMO) a oxidem osmičelým v acetonu při asi teplotě místnosti se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce XIIIA.
Sloučeninu obecného vzorce XIIIA je poté možno převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XIV za použití následujícího postupu. Nejprve se sloučenina obecného vzorce XIIIA nechá reagovat s jodistanem sodným ve směsi chlorovaného uhlovodíku, přednostně dichlorethanu (DCE) a vody, nebo octanem olovičitým v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, při teplotě od asi 0°C do asi teploty místnosti, za vzniku dialdehydového nebo glykalového meziproduktu. Produkt této reakce se poté nechá reagovat s benzylaminem a triacetoxyborhydridem sodným v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle při teplotě od asi 0’C do asi teploty místnosti, přednostně přibližně při teplotě míststi, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce XIV. Odstraněním benzylové chránící skupiny ze sloučeniny obecho vzorce XIV se získá sloučenina obecného vzorce III (když kruh A chybí) nebo IG (když je kruh A přítomen). Popsanou deprotekci je možno provádět postupy dobře známými odborníkům v tomto oboru, například popřípadě reakcí volné báze s jedním ekvivalentem kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové (za vzniku odpovídající adiční soli s kyselinou) a následnnou reakcí s vodíkem a hydroxidem palladnatým v methanolu při asi teplotě místnosti.
Ve stupni reduktivní aminace popsaném výše a dále v tomto textu, je jako alternativy k benzylaminu také možno použít amoniaku, hydroxylaminu, alkoxyaminů, methylaminu, allylaminu a substituovaných benzylaminů (například difenylmethylaminu a 2- a 4-alkoxysubstituovaných benzylaminů).
♦« φφ·φ ·* ·* • ♦ <
φ · *φφ * * · · φ • · φ φ *· »« φ* «»»«
Tyto sloučeniny je možno použít ve formě volné báze nebo soli, přednostně acetátové soli a lze je následně odstranit způsoby popsanými pro každou z těchto sloučenin v publikaci T. W. Greene a G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 1991, John Wiley & Sons, New York, NY, USA.
Způsobu podle schématu 7 je rovněž možno použít pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R2 a R3 dohromady netvoří kruh a nepředstavují oba atomy vodíku, tak, že se výchozí sloučenina obecného vzorce XII nahradí vhodnou sloučeninou obecného vzorce XII'
Alternativně je sloučeninu obecného vzorce XIII možno způsoby popsanými dále a ve schématu 8 převést na sloučeniny obecného vzorce XIV nebo IG nebo III.
Alternativní způsob výroby sloučenin obecného vzorce III' nebo IG' je ilustrován ve schamtu 7A. Tohoto způsobu je možno použít při výrobě sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje vodík, a R2 a R3 mají výše uvedený význam s výjimkou případu, kdy R2 a R3 představují hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -C(=0)R13 nebo -alkylen-C(=OR)R13 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části.
Při postupu podle schématu 7A se ve stupni 1 esterifikuje karboxylová kyselina. Karboxylová kyselina obecného vzorce XXVI se nechá reagovat s katalytickou Lewisovou kyselinou, jako fluoridem boritým, nebo kyselým katalyzátorem, ·♦ ·*»· ,»· ·.
• 4 • · 4 · • · »· jako kyselinou sírovou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou bromovodíkovou, přednostně kyselinou sírovou, v alkoholickém rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, propanolu, butanolu, pentanolu nebo hexanolu, přednostně methanolu, při teplotě od 25 do 120°C, přednostně při 65 °C, po dobu 30 minut až 24 hodin, přednostně 4 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXVIIA.
Ve stupni 2 postupu podle schématu 7A se vytvoří kyanohydrin. Keton obecného vzorce XXVIIA se nechá reagovat s katalytickou Lewisovou kyselinou, jako jodidem zinečnatým, trifluormethansulfonanem zinečnatým, trimethylsilyltrifluormethansulfonátem, trimethylsilyljodidem, chloridem hlinitým, chloridem cínatým nebo trimethylaluminiem, přednostně jodidem zinečnatým, nebo katalytickým kyanidem draselným a 18-crown-6, a trimethylsilylkyanidem, v rozpouštědle, jako acetonitrilu, toluenu, methylenchloridu, ethylacetátu, isopropylacetátu, methylterc-butyletheru nebo tetrahydrofuranu, přednostně směsi acetonitrilu a toluenu, při teplotě od 0 do 100°C, přednostně při 50°C, po dobu 1 hodiny až 24 hodin, přednostně 5 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXVIIIA.
Ve stupni 3 postupu podle schématu 7A se provede hydrogenolytická reakce. Nitril obecného vzorce XXVIIIA se nechá reagovat s kyselým katalyzátorem, jako p-toluensulfonovou kyselinou, methansulfonovou kyselinou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou nebo kyselinou trifluoroctovou, přednostně kyselinou p-toluensulfonovou, a katalyzátorem obsahujícím palladium, jako palladiem na uhlíku nebo hydroxidem palladnatým na uhlíku, přednostně hydroxidem palladnatým na uhlíku, v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, butanolu, ·*·· ·* φ
··· • ·»φ φ ···· ·« propanolu, ethylacetátu, isopropylacetátu nebo toluenu, přednostně methanolu, za tlaku vodíku 103 až 687 kPa, přednostně 343 kPa, po dobu 2 až 72 hodin, přednostně 24 hodin, čímž se získá sloučenina ubecného vzorce XXIXA.
Ve stupni 4 postupu podle schématu 7A se vytvoří amid. Amin obecného vzorce XXIXA se nechá reagovat s bází, jako terc-butoxidem sodným, methoxidem sodným, ethoxidem sodným, hydroxidem sodným, terc-butoxidem draselný, methoxidem draselným, ethoxidem draselným, hydroxidem draselným, uhličitanem sodným, uhličitanem draselným, uhličitanem česným, hydridem sodným, triethylaminem, methylimidazolem, lutidinem, pyridinem, methylmorfolinem, ethylmorfolinem nebo diisopropylethylaminem, přednostně terc-butoxidem sodným, v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, ethylacetátu, acetonitrilu nebo toluenu, přednostně methanolu, při teplotě od 0 do 120°C, přednostně při 65°C, po dobu 30 minut až 72 hodin, přednostně 2 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXX.
Ve stupni 5 postupu podle schamtu 7A se redukuje amid. Amid obecného vzorce XXX se nechá reagovat s redukčním činidlem, jako boran-tetrahydrofuranovým komplexem, diboranem, boran-dimethylsulfidovým komplexem, lithiumaluminiumhydridem nebo kombinací tetrahydroboritanu sodného a fluoridu boritého, přednostně kombinací tetrahydroboritanu sodného a fluoridu boritého, v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu,
1,2-dimethoxyethanu, 1,2-diethoxyethanu, diisopropyletheru, 1,4-dioxanu nebo methylterc-butyletheru, přednostně tetrahydrof uranu, při teplotě 0 až 80°C, přednostně při 50°C, po dobu 1 hodiny až 24 hodin, přednostně 5 hodin. Produkt se izoluje krystalizací ve formě soli kyseliny, jako p-toluensulfonové kyseliny, methansulfonové kyseliny, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny šťavelové, kyseliny citrónové nebo kyseliny octové, přednostně kyseliny p-toluensulfonové, ·♦ ···· • · « ···· ·* ·· ·· * · · > · ··« • · · <4 ·· *· ·44· χ · · • · · • · » • · · · ·· ·· v rozpouštědle, jako isopropylalkoholu, hexanu, acetonu, ethylacetatu, methylethylketonu nebo toluenu, přednostně v isopropylalkoholu, čímž se získá sloučneina obecného vzorce IG nebo III.
Ve schématech 8, 9 a 10 jsou ilustrovány způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje vodík, a R2 a R3 představují řadu různých substituentů definovaných výše, ale netvoří kruh.
Ve schématu 8 je ilustrována varianta způsobu znázorněného ve schématu 7, které lze použít pro výrobu sloučenin, které jsou shodné se sloučeninami obecného vzorce III s tím rozdílem, že benzokruh je substituován skupinou fluoru, alkoxyskupinou nebo jinou vhodnou skupinou R2 a/nebo R3 (R18 ve schématu 8). Tato sloučenina je ve schématu 8 znázorněna vzorcem 1H. Při postupu podle schématu 8, když například R18 představuje fluor, se 1,3-difluorbenzen nechá reagovat se silnou bází, jako dialkylaminem alkalického kovu nebo alkylovou nebo arylovou sloučeninou alkalického kovu v etherovém rozpouštědle, jako ethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při teplotě nižší než -50°C, načež se reakční směs rozloží jodem nebo N-jodsukcinamidem za vzniku 1,3-difluor-2-jodbenzenu. Sloučenina 1,3-difluor-2-jodbenzen (ve schématu 8 vzorce XVI) se poté převede na sloučeninu obecného vzorce IH řadou reakcí (která je ve schématu 8 znázorněna jako XVI -> XVII -> XVIII -> xix -> IH), která je analogická řadě reakcí popsané výše a znázorněné ve schématu 7 nebo 8A v souvislosti s převáděním sloučenin obecného vzorce XIII na sloučeniny obecného vzorce IG nebo III. Sloučeninu obecného vzorce XVI je na sloučeninu obecného vzorce XVII také možno převést reakcí směsi sloučeniny obecného vzorce XVI a cyklopenta- dienu s alkyllithným činidlem, přednostně n-butyllithiem, v inertním uhlovodíkovém rozpouštědle, jako petroletheru nebo methylcyklo64 ···· *·«· • · • ··· : · · > ·· hexanu, při teplotě od asi -20°C do asi teploty místnosti, přednostně při asi 0°C. Tento postup je stejně efektivní při provádění konverze znázorněné ve schématu 7 za případné přítomnosti skupiny R .
Sloučeninu obecného vzorce IH lze poté převést na odpovídající derivát obecného vzorce XX s chráněným dusíkem za použití způsobu popsaných výše pro syntézu sloučeniny obecného vzorce IV podle schématu 1. Nitrací sloučeniny obecného vzorce XX za použití způsobu popsaného výše pro výrobu sloučeniny obecného vzorce IX podle schématu 6 se získá sloučenina obecného vzorce XXI, kde benzokruh je substituován zároveň fluorem a nitroskupinou, nebo alkoxyskupinou a nitroskupinou, nebo substituentem R18 a nitroskupinou. Sloučeniny obecného vzorce XXI je možno použít pro o
výrobu různých sloučenin obecného vzorce I, kde jeden z R a R3 představuje fluor, za použití způsobů, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy, například tak, že se nitroskupina nejprve převede na aminoskupinu, aminoskupina se způsobem znázorněným ve schématu 10 převede na jiný substituent a poté se odstraní chránící skupina dusíku.
Sloučenina obecného vzorce XXI působí jako regioisomerní funkční ekvivalent sloučenin obecného vzorce IIA, VIA a XXII tak, že atom fluoru sloučeniny obecného vzorce XXI reaguje podobně jako nitroskupina a skupina Y ve sloučeninách obecného vzorce IIA, VIA a XXII, takže je možno ji podrobit stejné řadě reakcí popsaných výše v souvislosti s posledně uvedenými třemi sloučeninami, což poskytuje alternativní způsob výroby produktů takových reakcí. Podobně je alkoxyskupinu ve sloučenině obecného vzorce XXI (R = alkoxy) před zavedením nebo po zavedení nitroskupiny možno převést na hydroxyskupinu a výslednou sloučeninu výše popsaným způsobem převést na isomerní produkty. Jako výše • · · · · · • ·· · • · · · • · · • · ···
- 65 *** popsaná skupina Y také může účinkovat trifluormethansulfonátový ester takového hydroxyderivátu.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu -O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 stomy uhlíku nebo arylskupinu, kde aryl” má význam uvedený v definici obecného vzorce I, a R3 představuje vodík nebo jeden ze zbývajících substituentů popsaných výše v definici obecného vzorce I, je možno připravovat způsobem popsaným výše a znázorněným ve schématu 8, při němž se jeden z atomů fluoru sloučeniny obecného vzorce XV nahradí -O-alkylskupinou s l až 6 atomy uhlíku, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinou.
Ve schématu 8A je ilustrován alternativní způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R2 a R3 mají výše uvedený význam s výjimkou alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku nebo nitroskupiny (znázorněn jako IH'). Ve stupni 1 postupu podle schématu 8A se provede oxidace následovaná redukční aminací. Na benzonorbornadienový derivát obecného vzorce XVII' se nejprve působí ozonem dokud se nevyvine modré zabarvení roztoku, při teplotě od 0 do -78°C, přendostně při -78°C, v rozpouštědle, jako methanolu nebo dichlormethanu, přednostně methanolu. Vzniklý ozonid se hydrogenolyticky reduluje při -78°C až teplotě místnosti, přednostně při 0°C až teplotě místnosti, za použití katalyzátoru obsahujícího platinu nebo palladium, jako oxidu platičitého, platiny na uhlíku, palladia na uhlíku nebo hydroxidu palladnatého na uhlíku, přednostně 5% platiny na uhlíku, po dobu 5 minut až 6 hodin, přednostně 1 hodiny, za tlaku vodíku 103 až 687 kPa, přednostně 206 až 343 kPa. K reakční směsi se poté při teplotě místnosti přidá arylmethylamin, jako benzylamin, 4-methoxybenzylamin nebo 3,4-dimethoxybenzylamid, přednostně benzylamin, s kyselým katalyzátorem, jako kyselinou mravenčí, • · · · · · • · • «
- 66 ·-*·· kyselinou octovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou šťavelovou nebo kyselinou chlorovodíkovou, přednostně kyselinou mravenčí, a v hydrogenolýze se pokračuje po dobu 1 hodiny až 12 hodin, přednostně 4 hodin, za tlaku vodíku 103 až 687 kPa, přednostně 343 kPa, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XIX', kde Ar představuje arylskupinu.
Ve stupni 2 postupu podle schématu 8A se provede hydrogenolytická reakce. Sloučenina obecnéhov zorce II se nechá reagovat s kyselinou, jako kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou mravenčí nebo kyselinou methansulfonovou, přednostně kyselinou p-toluensulfonovou, a katalyzátorem obsahujícím palladium, jako hydroxidem palladnatým na uhlíku nebo palladiem na uhlíku, přednostně hydroxidem palladnatým na uhlíku, v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, ethylacetátu nebo methylacetátu, přednostně methanolu, za tlaku vodíku 103 až 687 kPa, přednostně 343 kPa, při teplotě místností až 60°C, přednostně při 40°C, po dobu 1 hodiny až 48 hodin, přednostně po dobu 15 hodin. Produkt vykrystaluje ve formě soli v závislosti na použitém kyselém katalyzátoru, v rozpouštědle, jako isopropylalkoholu, hexanu, acetonu, ethylacetátu, methylethylketonu nebo toluenu, přednostně ve směsi isopropylalkoholu a hexanu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IH'.
Ve schématu 9 jsou ilustrovány způsoby výroby sloučeniny obecného vzorce I, kde (a) R1 představuje vodík a R2 představuje skupinu R7R8NO2S-; (b) R1 a R2 oba představují chlor; a (c) R1 představuje vodík a R2 představuje skupinu R13C(=O)-. Tyto sloučeniny jsou ve schématu 9 uvedeny jako (a) sloučeniny obecného vzorce IJ, (b) sloučeniny obecného vzorce IK a (c) sloučeniny obecného vzorce IL.
• · · ·
• · · · «·
Podle schématu 9 je možno sloučeniny obecného vzorce IJ připravovat reakcí sloučeniny vzorce IV se dvěma nebo větším počtem ekvivalentů halogensulfonové kyseliny, přednostně chlorsulfonové kyseliny, při teplotě od asi 0°C do asi teploty místnosti. Reakcí takto vzniklého derivátu chlorsulfonové kyseliny s aminem obecného vzorce R7R8NH, kde R7 a R8 mají výše uvedený význam, a následným odštěpením chránící skupiny dusíku, se získá požadovaná sloučenina vzorce IJ.
Sloučeniny obecného vzorce IK je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s jodtrichloridem v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, po níž následuje odstranění chránící skupiny dusíku. Reakce s jodtrichloridem se obvykle provádí při teplotě od asi 0°C do asi teploty místnosti, přednostně při asi teplotě místnosti. Podobně je možno připravovat analogické mono- nebo dibromované nebo mono- nebo dijodované sloučeniny tak, že se sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat s N-jodsukcinimidem nebo N-bromsukcinimidem v rozpouštědle obsahujícím trifluormethansulfonovou kyselinu a poté se výše popsaným způsobem odstraní chránící skupina dusíku.
Reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s halogenidem kyseliny obecného vzorce R13COC1 nebo anhydridem kyseliny obecného vzorce (RXJCO)2O, popřípadě za přítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakci, jako chlorovaného uhlovodíkového rozpouštědla, přednostně methylenchloridu, za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako chloridu hlinitého, při teplotě od asi 0 do asi 100°C, a následnou deprotekcí dusíku, se získá sloučenina obecného vzorce IL. Reakci s halogenidem nebo anhydridem kyseliny lze provádět za použití jiných známých Lewisových kyselin nebo jiných způsobů Fridel-Craftsovy acylace, které jsou odborníkům v tomto oboru známy.
• · • · · · • « • · · ·
Λ·· · ··
Uváděné reakce, v nichž se do sloučeniny obecného vzorce IV zavádí skupina -N02, -SO2NR7R8, -COR13, jod, brom nebo chlor, znázorněné ve schématu 9 a popsané výše lze provádět za použití analogických sloučenin, kde R2 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -NHCONR7R8, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R2 a R3 mají význam uvedený výše v definici sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny, které jsou shodné se sloučeninami obecného vzorce IL, ale stále obsahují chránící skupinu dusíku, je možno převést na odpovídající O-acylsubstituované sloučeniny, tj. sloučeniny v nichž je skupina -C(=O)R13 v obecném vzorci IL nahrazena skupinou -O-C(=O)R13, za použití Baeyer-Villigerova způsobu známého odborníkům v tomto oboru. Výsledné sloučeniny je možno částečně hydrolyzovat, jak je popsáno například v příkladu 35, za vzniku odpovídajících hydroxysubstituovaných sloučenin, které lze následně alkylovat na odpovídající alkoxysubstituované sloučeniny. Jak je popsáno v příkladu 36 je takových O-acylsubstituovaných sloučenin také možno použít pro výrobu různě substituovaných benzisoxazolů.
Ve schématu 10 jsou ilustrovány způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I, kde (a) R1 představuje vodík a R2 představuje chlor; (b) R1 představuje vodík a R2 představuje kyanokupinu; (c) R1 představuje vodík a R2 představuje aminoskupinu; a (d) R1 představuje vodík a R2 představuje skupinu R13C(=0)N(H)-. Tyto sloučeniny jsou ve schématu 10 označeny jako sloučeniny vzorce (a) IM, (b) IN, (c) IP a (d) IQ.
Sloučeniny obecného vzorce IM je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce IX' tak, že se vytvoří diazoniová sůl, například s dusitanem alkalického kovu a silnou • · · · • · • 444
4*4 • 4 1
- 69 minerální kyselinou (například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou bromovodíkovou) ve vodě, načež následuje reakce s halogenidovou solí mědi, například chloridem měďným. Deprotekcí dusíku za použití výše popsaných způsobů se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce IM. Také je možno využít alternativních způsobů tvorby diazoniových solí, které jsou známé a využívané odborníky v tomto oboru. Výše uvedená reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 60°C, přednostně při asi 60°C, po dobu asi 15 minut až l hodiny.
Reakcí diazoniové soli připravené výše popsaným způsobem s jodidem draselným ve vodném médiu se získají analogické jodové deriváty. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě od asi 0°C do asi teploty místnosti, přednostně při asi teplotě místnosti. Výsledné sloučeniny nebo její analogické N-terc-butylkarbonátové chráněné formy je možno použít pro výrobu odpovídajících kyanoderivátů při reakci s kyanidem měďným a kyanidem sodným v dimethylformamidu, Ν,Ν-dimethylpropylmočovině (DMPU) nebo dimethylsulfoxidu, přednostně dimethylformamidu, při teplotě od asi 50 do asi 180°C, přednostně při asi 150°C. Deprotekcí dusíku výše popsaným způsobem se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce IM.
Výše popsaných jodidových derivátů je také možno použít pro zavedení různých jiných substituentů, jako jsou arylové, acetylenové a vinylové substituenty, jakož i přípravu odpovídajících karbonylesterů a amidů, způsoby katalyzovanými palladiem nebo niklem, známými odborníkům v tomto oboru, jako je Heckova, Suzukiho a Stilleho kopulace a Heckova karbonylace. Tyto a jiné sloučeniny, kde R2 představuje halogen, alkylskupinu, alkoxyskupinu atd., je podobným způsobem možno funkcionalizovat za vzniku sloučenin, kde R2 a R3 mají výše uvedený význam.
• · • * · · • · · ·
I · 9
- 70 Deprotekcí dusíku sloučeniny obecného vzorce IX' se získá sloučenina obecného vzorce IP.
Sloučeninu obecného vzorce IX’ je možno acylovat sloučeninou obecného vzorce R13COC1 nebo (R13CO)2O za použití způsobů popsaných výše. Poté je možno provést deprotekcí dusíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce IQ. Podobným způsobem se po reakci chráněného aminu se sloučeninou obecného vzorce R13SO2X, kde X představuje chlor nebo brom, a následné deprotekcí dusíku získá odpovídající sulfonamidový derivát.
Jak již bylo uvedeno výše, jako jiné vhodné chránící skupiny aminoskupiny, kterých je alternativně možno použít při způsobech popsaných v tomto textu, lze uvést -COCF3, -COCC13, -COOCH2CC13, -COO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a -COOCH2C6H5. Tyto skupiny lze odstraňovat způsoby popsanými v publikaci Greene, Protective Groups in Organic Chemistry citované výše. Případy, kdy by za reakčních podmínek došlo k modifikaci chránících skupin, jako například skupiny -COOCH2C6H5 během nitrace, stále ještě umožňují provádět tyto způsoby výše popsaným způsobem za použití uvedených modifikovaných chránících skupin. Pokud je to vhodné, lze také změnit pořadí zavádění chránících skupin a/nebo způsoby zavádění nebo modifikace funkčních skupin.
Ve všech výše diskutovaných reakcích nebo reakcích znázorněných ve schématech 1 až 10 tlak nepředstavuje kritickou veličinu, pokud není uvedeno jinak. Pro tyto postupy jsou obecně přijatelné tlaky od asi 50 do asi 500 kPa, přednost se však dává okolnímu tlaku, tj. tlaku okolo 100 kPa, s ohledem na účelnost.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli (účinné sloučeniny) je možno podávat perorální, transdermální (například za použití transdermálních náplastí), intranasální, sublinguální, rektální, parenterální nebo topickou cestou. Přednost se dává transdermálnímu a perorálnímu podávání. Obvykle se tyto sloučeniny nejvhodněji podávají v dávkách v rozmezí od asi 0,01 mg do asi 1500 mg za den, přednostně od asi 0,1 do asi 300 mg za den, ve formě jediné nebo několika dílčích dávek, přestože se samozřejmě budou vyskytovat odchylky od těchto dávek v závislos ti na hmotnosti a stavu léčeného subjektu a konkrétně zvolené cestě podávání. Nejvýhodnější denní dávka leží v rozmezí od asi 0,001 mg do asi 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti. Nicméně se mohou vyskytovat odchylky od tohoto rozmezí v závislosti na hmotnosti a stavu léčené osoby a individuální odpovědi na toto léčivo, jakož i na typu zvoleného farmaceutického prostředku a časovém období a intervalu, v němž se léčivo podává. V některých případech může být výhodnější nižší úroveň dávkování, než je výše uvedená spodní hranice, zatímco v jiných případech může být vhodnější použít i dávek přesahujících výše uvedenou horní hranici, aniž by to vyvolalo nějaké škodlivé vedlejší účinky, za předpokladu, že takové vyšší dávky se nejprve rozdělí do několika menších dílčích dávek, jejichž podání se rozloží v průběhu dne.
Účinné sloučeniny se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některou z výše uvedených několika cest. Účinné sloučeniny se mohou podávat ve formě nejrůznějších dávkovačích forem, v nichž mohou být smísena s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracována do podoby tablet, tobolek, transdermálních náplastí, pastilek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, • 4 sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické kompozice pro perorální podávání mohou kromě toho přídavně obsahovat sladidla a/nebo aromatizační přísady. Účinné sloučeniny podle vynálezu jsou v takových dávkových formách obvykle přítomny v koncentraci od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.
Pro perorální podávání se může použít tablet obsahu jících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin, spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty, spolu s granulačními pojivý , jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro tabletovaci účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné kompozice podobného typu mohou být také přítomny jako náplně v želatinových tobolkách.
V tomto případě obsahují použité kompozice přednostně také laktosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání, se může účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.
Pro parenterální podávání se může použít roztoků účinných sloučenin podle vynálezu buď v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být, pokud je to nutné, účelně pufrovány (přednostně na pH vyšší než 8) a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenosní injekční podávání. Olejové roztoky se hodí pro *4 ···· >» intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat topicky ve formě krémů, náplastí, želé, gelů, past, mastí apod., v souladu se standardní farmaceutickou praxí.
Biologické zkoušky
Schopnost účinných sloučenin potlačovat vazbu nikotinu ke specifickým receptorovým místům se stanoví následujícím postupem, který je modifikací způsobů popsaných v Lippiello, P. M. a Fernandes, K. G., The Binding of L-[3H]Nicotine To A single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29, 448 až 454, 1986 a Anderson, D. J. a Arneric, S. P., Nicotinic Receptor Binding of 3H-Cytisine, 3H-Nicotine and 3H-Methylkarbamylcholine In Rat Brain, European J. Pharm., 253, 261 až 267, 1994.
Postup
Samci potkana Sprague-Dawley (200 až 300 g) od firmy Charles River se chovají ve skupinách v zavěšených drátěných klecích z nerezové oceli za podmínek 12hodinového cyklu světlo/tma (světlo od 7 do 19 hodin). Podává se jim standardní krmivo Purina Rat Chow a voda ad libitum.
Potkani se usmrtí dekapitací. Mozky se vyjmou ihned po dekapitaci a způsobem popsaným v Lippiello a Fernandez (Molec. Pharmacol, 29, 448 až 454, 1986) s určitými modifikacemi se z mozkové tkáně získají membrány. Celé mozky se
4«
4 4 4 • ·
4
444» ·· ·· *4 44 44
- 74 vyjmou, opláchnou v ledově chladném pufru a během 30 sekund při 0°C homogenizují v 10 objemech pufru (hmotnost/objem) za použití zařízení Brinkmann Polytron^R^ nastaveného na 6.
Pufr je tvořen 50mM Tris HCl o pH 7,5 o teplotě místnosti. Homogenát se sedimentuje centrifugací (10 minut, 50 000 x g, teplota 0 až 4°C), supernatant se slije a membrány se za použití zařízení Polytron opatrně resuspenduji. Výsledná suspenze se znovu centrifuguje (10 minut, 50 000 x g, 0 až 4°C). Po druhé centrifugací se membrány resuspendují ve zkouškovém pufru na koncentraci 1,0 g/100 ml. Složení standardního zkouškového pufru je následující: 50mM Tris HCl, 120mM chlorid sodný, 5mM chlorid hořečnatý a 2mM chlorid vápenatý. Tento pufr má pH 7,4 a teplotu místnosti.
Rutinní zkoušky se provádějí ve zkumavkách z borosilikátového skla. Zkoušková směs obvykle sestává z 0,9 mg membránového proteinu v konečném inkubačním objemu 1,0 ml. Připraví se tři sady zkumavek, přičemž zkumavky v každé sadě obsahují 50 μΐ vehikula, slepý pokus nebo roztok zkoušené sloučeniny. Do každé zkumavky se přidá 200 μΐ [3H]-nikotinu ve zkouškovém pufru a poté 750 μΐ membránové suspenze. Konečná koncentrace nikotinu v každé zkumavce je 0,9nM. Konečná koncentrace cytisinu při slepém pokusu je ΙμΜ. Vehikulum sestává z deionizované vody obsahující 30 μΐ 1M kyseliny octové na 50 ml vody. Zkoušené sloučeniny a cytisin jsou rozpuštěny ve vehikulu. Po přídavku membránové suspenze do zkumavek se zkouška zahájí vortexováním. Vzorky se inkubují při 0 až 4°C v ledem chlazené třepané vodní lázni. Inkubace se zakončí rychlou vakuovou filtrací přes filtry Whatman GF/b(R) ze skleněných vláken za použití zařízení pro vícečetnou sklizeň tkáňových kultur Brandel^RA Po počáteční filtraci zkouškové směsi se filtry dvakrát opláchnou ledově chladným zkouškovým pufrem (vždy 5 ml) a poté umístí do čítačích zkumavek a před kvantifikací radioaktivity intenzivně promísí se 20 ml přípravku Ready Safe^R^ Beckman. V čítači ·« * ·» * *· ·*· · • · » t » * » «··· · ♦ · • · · » « a
9· ♦· · » «4
LKB Wallach Rackbeta^R^ pro kapalinovou scintilaci s účinností 40 až 50 % se stanoví počet impulzů vzorků. Všechna stanovení se provádějí trojmo.
Výpočty
Specifickou vazbu (C) k membráně představuje rozdíl mezi celkovou vazbou ve vzorcích obsahujících pouze vehikulum a membránu (A) a nespecifickou vazbou ve vzorcích obsahujících membránu a cytisin (B), tj.
Specifická vazba = (C) = (A) - (B)
Specifickou vazbu za přítomnosti zkoušené sloučeniny (E) představuje rozdíl mezi celkovou vazbou za přítomnosti zkoušené sloučeniny (D) a nespecifickou vazbou (B), tj.
(E) = (D) - (B).
% Inhibice = (1-((E)/(C)) x 100
Sloučeniny podle vynálezu, které byly podrobeny výše popsané zkoušce vykázaly hodnotu IC5O méně než ΙΟμΜ.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
* ·♦«
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
10-Azatricyklo[6, 3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien
A) 1,4-Dihydro-l,4-methanonaftalen
Způsob zcela nebo zčásti založený na a) Wittig G., Knauss, E., Chem. Ber. 1958, 91, 895; b) Muir, D. J., Stothers, J. B. Can. J. Chem. 1993, 71, 1290.
Hořčíkové hobliny (36,5 g, 1,5 mol) se míchají v bezvodém tetrahydrofuranu (250 ml) v suché 21itrové tříhrdlé nádobě s kulatým dnem vybavené 250ml neekvalizační kapací nálevkou s adaptérem pro proud dusíku, mechanickým míchadlem a výkonným chladičem s adaptérem pro proud dusíku. Obsah nádoby se za použití odnímatelného topného pláště za míchání zahřívá ke zpětnému toku. Ke vzniklé směsi se přidá 2-fluorbrombenzen (2 g) a poté 1 ml 3M ethylmagnesiumbromidu (EtMgBr v tetrahydrofuranu). Kapací nálevka se naplní směsí cyklopentadienu (94,4 g, 1,43 mol, připraveného způsobem popsaným v Org. Syn. sv. V, 414 až 418) a bromfluorbenzenu (250 g, 1,43 mol, která se v oddělené nádobě pomocí chladicí lázně udržuje při 0°C a kanylou převede do kapací nálevky.
K obsahu reakční nádoby se přidají malé dávky (asi 1 ml) homogenní směsi (asi 4 x), což napomůže zahájení reakce. Asi po 15 minutách je reakce zahájena (exotermie a kondenzace par), topný plášt se odejme a obsah kapací nálevky se přikapává takovou rychlostí, aby se udržel zpětný tok (1,5 hodiny). Topný plášt se znovu připevní a zpětný tok se udržuje 1,5 hodiny (TLC 100% hexany Rf 0,67).
Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozloží vodou (500 ml) a opatrným přidáním 1M kyseliny •4 4444 • 4 4 44 4 «4 4*44 4« ·
4 44444 4« 4 • 444 44 444 4 · *4 4444 4444 • 444 ·4 ·· *4 ·♦ *- 77 chlorovodíkové (200 ml, reakcí s nespotřebovaným hořčíkem dojde k vývoji plynného vodíku). Ke vzniklé směsi se přidá asi 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, aby se rozpustila pevná látka. Celková doba přídavku/rozkládání reakční směsi je asi 1 hodina. Přidá se nasycený vodný roztok chloridu sodného (300 ml) a produkt se extrahuje hexany tak dlouho, až se již neodstraňuje produkt reaktivní vůči manganistanu draselnému (asi 4 x 250 ml). Spojené organické vrstvy se promyji nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (250 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje na olej (asi 200 g). Produkt se předestiluje při 78 až 83°C za tlaku 2 kPa (131 g, 64 %). (Alternativní zpracování je popsáno na str. 419, Fieser a Fieser, sv. I, Reagents for Organic Synthesis, Wiley, NY, NY, USA, 1967.)
B) 1,2,3,4-Tetrahydro-l,4-methanonaftalen-2,3-diol
S výjimkou zpracování a množství oxidu osmičelého je způsob založen na VanRheenen, V., Cha, D. Y., Hartley, W. M. Org. Syn. 1988, 6, 342.
Do 2litrové tříhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené adaptérem pro proud dusíku a mechanickým míchadlem se předloží 1,4-dihydro-l,4-methanonaftalen (79,5 g, 560 mmol) míchaný v acetonu (800 ml) a vodě (100 ml) a N-methylmorfolin-N-oxid (67,5 g, 576 mmol). Ke vzniklé směsi se přidá oxid osmičelý (0s04) (15 ml 15 mol% terc-butanolového roztoku, 1,48 mmol, 0,26 mol%). Výsledná směs se intenzivně míchá a po 60 hodinách přefiltruje. Bílý produkt se opláchne acetonem a vysuší za vzduchu (60,9 g). Matečný louh se zkoncentruje na olejovitou pevnou látku. Po trituraci s acetonem, odfiltrování a opláchnutí acetonem se získá 27,4 g produktu. Celkový výtěžek je 88,3 g (89 %). (TLC 50% ethylacetát v hexanech Rf asi 0,5). Teplota tání 176 až 177,5°C.
·· * ·· « — 78 ·*»* • · · » 9 9 ·
9 9 *· * · * · »·» »· * * * » * • · · 9 9 9 9 · 9 » ·· »» » · · ·
C) 10-Benzyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien
Způsob založený na Abdel-Magid, A. F., Carson, K.
G., Harris, B. D., Maryanoff, C. A., Shah, R. D., J. Org. Chem., 1996, 61, 3849 a Mazzocchi, P. H., Stáhly, B. C., J. Med. Chem., 1979, 22, 455.
1,2,3,4-Tetrahydro-l,4-methanonaftalen-2,3-diol (40 g, 227,3 mmol) se ve 21itrové nádobě s kulatým dnem pod atmosférou dusíku za chlazení ve vodní lázni (asi 10°C) míchá ve vodě (1050 ml) a 1,2-dichlorethanu (DCE) (420 ml). Ke vzniklé směsi se přidá jodistan sodný (NaIO4) (51 g, 239 mmol) a triethylbenzylamoniumchlorid (EtgBnNCl) (50 mg). Reakční směs se 1 hodinu míchá (mírná počáteční exotermie). Poté se oddělí vrstvy a vodná vrstva se extrahuje DCE (200 ml). Organická vrstva se promyje vodou (4 x 200 ml, nebo dokud u vodného promývacího louhu není pozorována žádná reakce škrob-jodid), poté vysuší smotkem vaty a přidá se k ní benzylamin (25,5 g, 238,6 mmol). Výsledná směs se 2 minuty míchá a ihned poté během 10 minut přidá ke směsi natriumtriacetoxyborhydridu (NaHB(0Ac)3) v 1,2-dichlorethanu (viz dále).
V oddělené 21itrové nádobě s kulatým dnem se pod atmosférou dusíku při 0°C za chlazení v ledové lázni magnetickým míchadlem míchá natriumtriacetoxyborhydrid (154 g, 0,727 mmol) v 1,2-dichlorethanu (800 ml) K této směsi se během 10 minut přidá směs připravená podle předchozího odstavce, a to ihned po smísení dialdehydu a aminu. Výsledná oranžová směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 30 až 60 minut míchá.
Reakční směs se nejprve rozloží opatrným přídavkem nasyceného roztoku uhličitanu sodného (Na2CO3) (asi 300 ml) a vzniklá směs se 1 hodinu míchá (pH 9). Vrstvy se oddělí « · « «·· ·* ♦··*
- 79 a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x 300 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (200 ml), vysuší smotkem vaty a odpaří na červený olej. Tento zbytek se rozpustí v minimálním diethyletheru a diethyletherový roztok se nechá projít přes vrstvu silikagelu (7,62 x 10,16 cm) za použití 15% ethylacetátu (EtOAc) v hexanech s 1 % 37% vodného roztoku hydroxidu amonného (NH4OH), aby se odstranilo výchozí červené zabarvení. Filtrát se zkoncentruje na světle žlutý olej (48,5 g, 194,8 mmol, 85,7 %). (TLC 10% ethylacetát v hexanech, Rf 0,75).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,16 (m, 7H), 6,89 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,80 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,42 (d,
J = 9,5 Hz, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,67 (d, J = 10,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 250,3 [(M+l)+]
D) 10-Azatricyklo[6.3.1.O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien
Alternativní způsob syntézy viz Mazzocchi, P. Η., Stáhly, B. C., J. Med. Chem. 1979, 22, 455.
10-Benzyl-10-azatricyklo[6.3.1.O2'7]dodeka-2(7)3,5-trien (70,65 g, 284 mmol) se míchá v ethylacetátu (250 ml) a pomalu za chlazení v ledové lázni smísí s 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (1,03 ekv.). Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje ethylacetátem. Pevná látka se rozpustí v methanolu (250 ml) v Parrově nádobě. Ke vzniklému roztoku se přidá hydroxid palladnatý (7 g 20% hmotn./na uhlíku).
Vzniklá směs se třepe za tlaku vodíku 343,5 až 274,8 kPa po dobu 24 hodin, nebo dokud reakce není podle TLC dokončena. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu celitu a zkoncentruje. Olejovitý pevný zbytek se azeotropicky předestiluje s methanolem (3 x), poté trituruje s acetonem a smísí s ethyletherem (Et2O), aby se vysrážel produkt, který se poté odfiltruje. Po zkoncentrování matečných louhů a druhém zpracování se získá špinavě bílá pevná látka (48,95 g, 251 • 4 ·«·« ·· ·444 • 44« •4 * » * · • 4 >
««« 9444 44 • 44 · ·4 44 ·· ··
- 80 mmol, 88 %). (TLC 10% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,2). 1H NMR (400 MHZ, CDC13); 5 7,18 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,68 (d,
J = 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 1,95 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 160,2 [(M+l)+]
Příklad 2
4-Fluor-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trienhydrochlorid
A) 6-Fluor-l,4-dihydro-l,4-methanonaftalen
Eisch, J. J., Burlinson, N. E., J. Amer. Chem.,
Soc. 1976, 98, 753 až 761; Paquette, L. A., Cottrell, D. Μ. , Snow, R. A., J. Amer. Chem. Soc. 1997, 99, 3723 až 3733
V 75ml tříhrdlé nádobě s kulatým dnem vysušené plamenem, která je vybavena neekvalizační kapací nálevkou s adaptérem pro proud dusíku, magnetickým míchadlem a výkonným chladičem s adaptérem pro proud dusíku se míchají hořčíkové hobliny (0,66 g, 27,2 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml). Obsah nádoby se za použití odnímatelného topného pláště za míchání zahřívá ke zpětnému toku. Ke vzniklé směsi se přidá 2,5-difluorbrombenzen (0,1 g) a poté 3M ethylmagnesiumbromid (EtMgBr) v tetrahydrofuranu (0,1 ml). Kapací nálevka se naplní homogenní směsí cyklopentadienu (1,71 g, 25,9 mmol) a 2,5-difluorbrombenzenu (5,0 g, 25,9 mmol).
K obsahu reakční nádoby se přidají malé dávky (asi 0,2 ml) homogenní směsi (asi 4 x), což napomůže zahájení reakce. Asi po 15 minutách je reakce zahájena (exotermie a kondenzace par). Směs se během přidávání obsahu kapací nálevky podle potřeby zahřívá. Reakční směs se poté 1 hodinu udržuje při zpětnému toku.
ΦΦ ·Φ·Φ • » · • · • φ • φ φ •φφφ »» • φ- φ » · φφφ • φ φ φ • φ φ ·
ΦΦ *·
φ φ φ φ· ΦΦ
Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozloží vodou (20 ml), načež se k ní přidá 1M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (20 ml), aby se rozpustila pevná látka. Ke směsi se přidá nasycený vodný roztok chloridu sodného (30 ml) a produkt se extrahuje hexany (4 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), vysuší síranem sodným, přefiltrují přes vrstvu silikagelu za použití hexanů, jako promývací kapaliny. Filtrát se zkoncentruje a olejovitý zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití hexanů, jako elučního činidla. Získá se olej (780 mg, 19 %). (TLC hexany Rf 0,38). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,10 (m, IH), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,80 (brs, IH), 6,78 (brs, IH), 6,59 (m, IH), 3,87 (brs, 2H), 2,32 (d, J = 7,0 Hz, IH), ě,25 (d, J = 7,0 Hz, IH).
B) 6-Fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-methanonaftalen-2,3-diol
6-Fluor-l,4-dihydro-l,4-methanonaftalen (680 mg, 4,22 mmol) a N-methylmorfolin-N-oxid (599 mg, 4,43 mmol) se míchají v acetonu (50 ml) a vodě (5 ml). Ke vzniklé směsi se přidá roztok oxidu osmičelého (0,2 ml, 2,5% hmotn. roztok v terc-butanolu, 0,02 mmol). Po 72 hodinách se k výsledné směsi přidá fluorisil (5 g) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (3 ml). Získaná směs se 1 hodinu míchá, načež se z ní odfiltruje fluorisil. Filtrát se zkoncentruje na krystalický produkt, který se trituruje s acetonem a odfiltruje (524 mg, 64 %). NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,10 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, IH), 6,90 (dd, J = 8,0, 2,3 HZ, IH), 6,75 (ddd, J = 8,0, 8,0, 2,3 Hz, IH), 3,79 (s, 2H), 3,18 (d, J = 1,5 HZ, 2H), 2,22 (d, J = 10,0 Hz, IH), 1,92 (dd, J = 10,0, 1,5 HZ, IH). GCMS m/z 194 (M+)
C) 10-Benzyl-4-fluor-10-azatricyklo[6,3,1,02'7 Jdodeka-2(7),3,5-trien • φ φφφφ • » · • φ • φ ♦ « φ φφφφ »* ** φφ * · φ φ φ φφφ * φ φ φ * φ < φ ·· ·· • Φφφ
6-Fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-methanonaftalen-2,3-diol (524 mg, 2,68 mmol) a triethylbenzylamoniumchlorid (EtgBnNCl) (10 mg) se intenzivně míchají v dichlorethanu (15 ml) a vodě (45 ml). Vzniklá směs se poté smísí s jodistanem sodným (0,603 mg, 2,82 mmol). Po 1,5 hodiny se oddělí vrstvy a vodná vrstva se extrahuje 1,2-dichlorethanem (DCE) (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se promývají vodou (4 x 20 ml), dokud na škrobovém-jodidovém papírku není pozorována žádná reakce, a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (20 ml). Organická vrstva se vysuší smotkem vaty a smísí s benzylaminem (0,308 ml, 2,82 mmol). Vzniklá směs se 2 minuty míchá a převede do kapací nálevky. Tento roztok se během asi 10 minut přidá k intenzivně míchané směsi natriumtriacetoxyborhydridu (1,82 g, 8,58 mmol) (chlazené na 0’C) v 1,2-dichlorethanu (50 ml). Po dokončení přídavku se reakční směs bez chlazení 2 hodiny míchá a rozloží nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (100 ml). Výsledná směs se 1 hodinu míchá, oddělí se vrstvy a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší smotkem vaty a zkoncentrují. Chromatografií na silikagelu se získá olej (520 mg, 80 %). (TLC 2% aceton/dichlormethan Rj 0,40).
NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,18 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 3,č8 (s, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,27 (m,
1H), 1,69 (d, J = 10,5 Hz, 1H)
D) 4-Fluor-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
10-Benzyl-4-fluor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7 jdodeka-2(7),3,5-trien (390 mg, 1,461 mmol), mravenčan amonný (3,04 g, 48,2 mmol) a 10% hydroxid palladnatý na uhlíku (30 mg) se smísí v methanolu (50 ml). Vzniklá směs se 1,5 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, přidá se k ·· «444
• · « 4 • · 4
4 • 4 ♦ 4 4
4444 44
4 4 444 • 4 *
4 « ní mravenčan amonný (1,0 g) a v refluxování se pokračuje 0,5 hodiny. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu celitu, která se opláchne methanolem. Filtrát se zkoncentruje. Zbytek se smísí s nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (30 ml) a produkt se extrahuje methylenchloridem (3 x 25 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší smotkem vaty a zkoncentruje. Zbytek se smísí s 2M chlorovodíkem v methanolu (5 ml) a vzniklá směs se zkoncentruje. Zbytek se vyjme do minimálního methanolu a methanolický roztok se nasytí diethyletherem. Po 18hodinovém míchání se filtrací shromáždí bílé krystaly (86 mg, 28 %). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,27). (data pro volnou bázi) 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,06 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 2,61 (dd, J = 12,0 Hz, 2), 2,37 (m, 1H), 1,87 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 178,2 [(M+l)+]. Teplota tání hydrochloridové soli: 260 až 262°C.
Příklad 3
4-Methyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1 a 2 za použití 2-fluor-5-methylbrombenzenu, jako výchozí látky, (data pro volnou bázi) 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,04 (d, J = 7,5 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,98 (d, J = 7,5, 1H), 2,98 - 2,90 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,87 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 174,2 [(M+l)+]. (hydrochloridová sůl): teplota tání 254 až 255°C. Analýza pro C12H12F3N.HC1.1/3H2O: vypočteno: 53,44, H 5,11, N 5,19, nalezeno: 53,73, H 4,82, N 5,15 *4 • »« · • · · · · · ·· « • r 4 · ♦·* · « · * ········« 9 • <·· · · · · « · « · • 449 44 9« ·· 44 94
- 84 Příklad 4
4-Trifluormethyl-10-azatricyklo[6, 3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
Viz Grunewald, G. L., Paradkar, V. M. , Pazhenchevsky B., Pleiss, M. A., Sall, D. J. , Seibel, W. L., Reitz, T. J., J. Org. Chem., 1983, 48, 2321 až 2327. Grunewald, G. L., Markovich, K. M., Sall, D. J., J. Med. Chem. 1987, 30, 2191 až 2208.
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1 a 2 za použití 2-fluor-5-trifluormethyl brombenzenu, jako výchozí látky. 1H NMR (400 MHz, CD3OD):
7,71 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0, Hz, 1H), 3,46 (m, 4H), 3,21 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,16 (d, J = 11,5 Hz, 1H. APCI MS m/e 228,2 [(M+l)+]. (hydrochloridová sůl): teplota tání 244 až 246°C. Analýza pro C12 h12F3N,HC^’!/3H2O: vypočteno: C 53,44, H 5,11,
N 5,19, nalezeno: C 53,77, H 4,82, N 5,18
Příklad 5
3-Trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
Viz Grunewald, G. L., Paradkar, V. M., Pazhenchevsky B., Pleiss, M. A., Sall, D. J., Seibel, W. L., Reitz, T. J., J. Org. Chem., 1983, 48, 2321 až 2327. Grunewald, G. L., Markovich, K. M., Sall, D. J., J. Med. Chem. 1987, 30, 2191 až 2208.
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1 a 2 za použití 2-fluor-6-trifluormethyl brombenzenu, jako výchozí látky. ^H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ·· φφφφ • Φ φ φ φφφφ φφ φ φ · φ φ ΦΦΦ φ φ · φ φφφφφφφφφ φ φ φφ φφφφ φφφφ «ΦΦΦ φφ φφ φφ φφ φφ
- 85 7,67-7,50 (3Η), 3,65 (brs, 1Η), 3,49 - 3,42 (m, 2Η), 3,29 (s, 1Η), 3,28 - 3,16 (m, 2Η), 2,42 (m, 1Η), 2,18 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 228,2 [(M+l)+]. Teplota tání hydrochloridové soli: 275 až 277’C. Analýza pro
C12 hi2F3N,HC·’- · 1/3H2O: vypočteno: C 53,44, H 5,11,
N 5,19, nalezeno: C 53,73, H 4,83, N 5,16
Příklad 6
3-Fluor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
A) 2,6-Difluorjodbenzen
Viz Roe, A. Μ., Burton, R. A., Willey, G. L., Baines, M. W., Rasmussen, A. C., J. Med. Chem. 1968, 11, 814 až 819; Tamborski, C., Soloski, E., J. Org. Chem. 1966, 31, 746 až 749; Grunewald, G. L., Arrington, H. S., Bartlett, W. J., Reitz, T. J., Sall, D. J., J. Med. Chem. 1986, 29, 1972 až 1982.
1,3-Difluorbenzen (57,05 g, 0,5M) v tetrahydrofuranu (75 ml) se při -78°C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku n-butyllithia (n-BuLi) (200 ml, 2,5M v hexanech, 0,5 mol) a tetrahydrofuranu (500 ml). Přidávání se provádí tak, aby se vnitřní teplota udržela pod -70°C. Celková doba přídavku činí asi 1/2 hodiny. Výsledná suspenze se míchá další půl hodiny a výsledná disperze se smísí s roztokem jodu (126,9 g, 0,5 mol) v tetrahydrofuranu (300 ml) takovou rychlostí, aby se vnitřní teplota udržela pod -70°C. Po dokončení přídavku se reakční směs nechá zahřát na teplotu místnosti a smísí s vodou (100 ml) a 10% vodným roztokem thiosíranu sodného (100 ml) a míchá. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje hexany (2 x 250 ml). Spojené organické vrstvy se promyji 10% vodným roztokem
4* 4 *44 • * 4' 4 4 · *·
4 * 4 · * 44 4
4 4 4 444 4 4 4
444 44 444 4 4 • 44 4444 »444
4444 44 44 44 4« 44
- 86 thiosíranu sodného (100 ml), vodou (100 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem sodným a přefiltrují. Fitrát se zkoncentruje na žlutý olejovitý zbytek (106,5 g). Destilací za tlaku asi 133 až 667 Pa při asi 80°C se získá světle žlutý olej (89,5 g, 75 %). l-H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,30 (m, 1H) , 6,87 (m, 2H). GCMS m/e 240 (M+)
B) 5-Fluor-l,4-dihydro-l,4-methanonaftalen
Roztok 2,6-difluorjodbenzenu (5,0 g, 20,8 mmol) a cyklopentadienu (2,07 g, 31,3 mmol) se pod atmosférou dusíku při 0°C míchá v petroletheru (70 ml, 40 až 60°C). Vzniklá směs se po kapkách během 10 minut smísí s n-butyllithiem (8,74 ml, 2,5M v hexanech, 21,8 mmol). Po 15 minutách se reakční směs rozloží přídavkem vodného IM roztoku kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje hexany (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Chromátografii na silikagelu se získá produkt ve formě oleje (1,5 g, 45 %). (TLC hexany Rf 0,55). NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,08 (ddd,
J = 7,0, 1,0, 0,8 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 8,5, 8,3, 7,0 Hz, 1H), 6,86 (brs, 2H), 6,72 (ddd, J = 8,5, 3,0, 0,8 Hz, 1H), 4,25 (brs, 1H), 3,98 (brs, 1H), 2,36 (ddd, J = 7,2, 1,7, 1,7 Hz, 1H), 2,30 (ddd, J = 7,2, 1,7, 1,5 Hz, 1H), GCMS m/e 160 (M+)
C) 3-Fluor-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsoby popsanými v příkladu 2 B, C a D za použití 5-fluor-l,4-dihydro-l ,4-methanonaftalenu, jako výchozí látky. 1H NMR (400
MHz, CD3OD): δ 7,36 (ddd, J = 8,3, 7,3, 5,0 Hz, 1H), 7,21
- 87 ·* ·*·· ·· ·* ·» ···· » ♦ · I» · · «· · • * · · ··· · · · • ·····«··· · • «· · · · ···» «·«» «· ·· ·» ·· ·· (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,62 (brs, 1H), 3,42 - 3,30 (m, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,12 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 178,4 [(M+l)+]. Teplota tání 269 až 271°C.
Příklad 7
4-Nitro-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
A) 1-(10-Azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
Hydrochloridová sůl 10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trienu (12,4 g, 63,9 mmol) se míchá v dichlormethanu (200 ml). Výsledná směs se ochladí v ledové lázní a smísí s pyridinem (12,65 g, 160 mmol) a poté během 10 minut s trifluoroctovou kyselinou (TFAA) (16,8 g, 11,3 ml, 80 mmol) z kapací nálevky. Po asi 3 hodinách se vzniklý roztok nalije do 0,5M vodné kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 0,5M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), vodou (2 x 50 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Roztok se vysuší filtrací přes vrstvu vaty, zředí asi 3% ethylacetátem a přefiltruje přes 5cm vrstvu silikagelu eluovanou asi 3% ethylacetátem v dichlormethanu. Po zkoncentrování se získá čirý olej, který vykrystaluje za vzniku bílých jehliček (15,35 g, 60,2 mmol, 94 %). (TLC 30% ethylacetát v hexanech Rf 0,53). 3H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,18 (m, 4H), 4,29 (brd, J = 12,6 Hz, 1H), 3,84 (brd,
J = 12,6 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 12,6, 1,5 Hz, 1H), 3,21 (brs, 1H), 3,10 (brs, 1H), 3,10 (brd, J = 12,6 Hz, 1H),
2,37 (m, 1H), 1,92 (d, J = 10,8 Hz, 1H). GCMS m/e 255 (M+). Teplota tání 67 až 68°C.
- 88 ·· «·«* ·· ·· ·· ····' • · ···· · » · • · · · ··· · · · • ········· · • · · · · · · ···· ···* ·· ·* ·· ··
B) l-(4-Nitro-10-azatricyklo[6, 3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (založenono na způsobu popsaném v Coon, C. L., Blucher, W. G., Hill. Μ. E.,
J. Org. Chem. 1973, 25, 4243)
K roztoku trifluormethansulfonové kyseliny (2,4 ml,
13,7 mmol) v dichlormethanu (10 ml) míchaném při 0°C se pomalu přidá kyselina dusičná (0,58 ml, 27,4 mmol) za vzniku bílé sraženiny. Po 10 minutách se vzniklá směs ochladí na -78°C a během 5 minut po kapkách smísí s 1-(10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanonem (3,5 g, 13,7 mmol) v dichlormethanu (15 ml) z kapací nálevky. Reakční směs se 30 minut míchá při -78°C, poté na 1 hodinu zahřeje na 0°C a nalije k intenzivně míchanému ledu (100 g). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Organické vrstvy se spojí a promyjí vodou (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhičitanu sodného (20 ml) a vodou (20 ml), vysuší přes vrstvu vaty a zkoncentrují na oranžový olej, který během stání ztuhne (4,2 g). Chromátografií se získá čistý produkt ve formě krystalické pevné látky (3,2 g, 78 %). (TLC 30% ethylacetát v hexanech Rf 0,23). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,12 (brd, J = 8,0 Hz,
1H), 8,08 (brs, 1H), 7,37 (brd, J = 8,0 Hz, 1H), 4,38 (brd,
J = 12,6 Hz, 1H), 3,94 (brd, J = 12,6 Hz, 1H), 3,59 (brd,
J = 12,6 Hz, 1H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 3,18 (brd, J = 12,6 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,07 (d, J = 10,8 Hz, 1H). GCMS m/e 300 (M+)
C) 4-Nitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
1-(4-Nitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (182 mg, 0,61 mmol) se 18 hodin při 70°C míchá s uhličitanem sodným (160 mg, 1,21 • · · · • · • · • · mmol) v methanolu (3 ml) a vodou (1 ml). Výsledná směs se zkoncentruje a ke zbytku se přidá voda. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se extrahuje 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (3 x 20 ml) a kyselá vrstva se promyje dichlormethanem (2 x 20 ml). Vodná vrstva se zalkalizuje na pH asi 10 pevným uhličitanem sodným a produkt se extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Organická vrstva se vysuší filtrací přes vrstvu vaty a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se rozpustí v methanolu a methanolický roztok se smísí s 1M chlorovodíkem v methanolu. Výsledná směs se zkoncentruje na pevný zbytek, který se překrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky (73 mg, 50 %). (TLC 5% methanol v dichlormethanu s NH3 Rf 0,38). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,21 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,43 (brs, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,07 (dd, J = 13,0, 13,0 HZ, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/z 205,1 [(M+l)+]. Teplota tání: 265 až 270°C
Příklad 8
4-Amino-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
4-Nitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien (500 mg, 2,08 mmol) se míchá v 1,4-dioxanu (40 ml). Vzniklá směs se smísí s nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (15 ml). K výsledné směsi se přidá diterc-butyldikarbonát (1,8 g, 8,31 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá a smísí s vodou (50 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (4 x 30 ml), vysuší filtrací přes vrstvu vaty a filtrát se zkoncentruje na olejovitý zbytek (500 mg, 91 %).
Tento olej (500 mg, 1,64 mmol) se rozpustí v methanolu (30 ml). Methanolický roztok se smísí s 10% palladiem • · • · na uhlíku (asi 50 mg). Reakční směs se 1 hodinu hydrogenuje pod atmosférou vodíku za tlaku 309,15 kPa, přefiltruje přes celit a zkoncentruje na čirý olej (397 mg, 88 %).
Tento olej (50 mg, 0,18 mmol) se 2 hodiny míchá v 3M chlorovodíku v ethylacetátu (3 ml). Výsledná směs se zkoncentruje na bilou pevnou látku (25 mg, 56 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 7,38 - 7,10 (3H), 3,60 (brs, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,98 (d, J = 11,5 Hz,
1H). APCI MS m/e 175,1 [(M+l)+]. Teplota tání: 189 až 192°C
Příklad 9
N1-[10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-y]-acetamid-hydrochlorid
A) 1- (4-Amino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien -10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
Hydrogenací 1-(4-nitro-10-azatricyklo[6,3,l,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanonu (2,0 g, 6,66 mmol) pod atmosférou vodíku za tlaku 274,8 kPa za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (200 mg) v methanolu po dobu 1,5 hodiny a po filtraci přes celit a zkoncentrování se získá žlutý olej (1,7 g). (TLC 50% ethylacetát/hexany Rf 0,27). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,99 (m, 1H), 6,64 (brs, 1H), 6,57 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,17 - 3,07 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,90 (d, J = 10,8 Hz,
1H). GCMS m/z 270 (M+)
B) N-(10-Trifluoracetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)acetamid
1-(4-Amino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5 -trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (850 mg, 3,14 mmol) se ·· ·««·
- 91 míchá v dichlormethanu (5 ml). Vzniklá směs se smísí s triethylaminem (0,53 ml, 3,76 mmol) a acetylchloridem (0,23 ml, 3,2 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá a standardně zpracuje hydrogenuhličitanem sodným. Výsledný olej se chromatografuje, čímž se získá čirý olej (850 mg, 87 %). (50% ethylacetát v hexanech R^ 0,28).
C) N^-t10-azatricyklo[6, 3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-y]-acetamid-hydrochlorid
N-(10-Trifluoracetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7 ]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)acetamid (100 mg, 0,32 mmol) se 18 hodin při 70°C míchá s uhličitanem sodným (70 mg, 0,64 mmol) v methanolu (10 ml) a vodě (2 ml). Výsledná směs se zkoncentruje a přidá se k ní voda. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se extrahuje 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (3 x 20 ml). Kyselá vrstva se promyje ethylacetátem (2 x 20 ml). Vodná vrstva se pevným uhličitanem sodným zalkalizuje na pH asi 10 a produkt se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se rozpustí v methanolu a methanolický roztok se smísí se 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (3 ml). Výsledná směs se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru, čímž se získá pevná látka (40 mg, 50 %).
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,98 (s, 1H), 9,02 (brm, NH), 7,65 (s, 1H), 7,55 (brs, NH) 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,33 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 2,13 (m, 1H),
2,00 (s, 3H), 1,96 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI MS m/z 217,2 [(M+l)+]. Teplota tání 225 až 230°C.
Příklad 10
6-Methyl-5-thia-7,13-diazatetracyklo[9,3,l,02'10,04'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid
- 92 A) N-(10-Trifluorthioacetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)thioacetamid
N-(10-Trifluoracetyl-10-azatricyklo[6,3,l,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)acetamid (850 mg, 2,72 mmol) a
2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (Lawessonovo činidlo) (1,1 g, 2,72 mmol) se smísí v toluenu (10 ml). Vzniklá směs se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zpracuje ethylacetátem/nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 410 mg (44 %) produktu. (50% ethylacetát v hexanech Rf 0,38) .
B. 6-Methyl-5-thia-7,13-diazatetracyklo[9,3,l,02'10,04'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid
Výše uvedený olej, 2,2,2-trifluor-N-(10-trifluorthioacetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)thioacetamid (360 mg, 1,05 mmol) se rozpustí v methanolu (10 ml) a IM hydroxidu sodném (5 ml). Vzniklý roztok se přidá k ferrikyanidu draselnému (K3Fe(CN)6) (1,72 g, 5,23 mmol) ve vodě (10 ml). Výsledná směs se 1,5 hodiny zahřívá na 60°C, ochladí, zkoncentruje a zpracuje ethylacetátem/vodou Tato látka se míchá v dioxanu (20 ml) a smísí v vodou (50 ml). K vodné směsi se přidá uhličitan sodný, aby se dosáhlo pH 10. K takto získané směsi se přidá diterc-butyldikarbonát (436 mg, 2,00 mmol). Vzniklá směs se 18 hodin míchá a poté zkoncentruje. Zbytek se smísí s vodou a vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Produkt se chromatografuje na silikagelu (30% ethylacetát v hexanech, Rf 0,41), čímž se získá olej (100 mg).
- 93 φφ ··· φ · · φ» ·Φ · ·· * • · · · · · · · · • · ····· · · ·
Získaný produkt se smísí s 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (3 ml) a vzniklá směs se asi 15 minut zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje. Pevný zbytek se podrobí azeotropické destilaci s dichlormethanem (2 x).
Pevný produkt se rozpustí v minimálním množství methanolu a methanolický roztok se nasytí diethyletherem a míchá. Filtrací se shromáždí bílý krystalický prášek (40 mg, 14 %). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-dg): δ 9,46 (s, NH), 7,65 (s, 1H),
7,82 (s, 1H), 7,65 (brm, NH), 3,36 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,06 (d, J = 10,8 Hz, 1H). APCI MS m/e 231,1 [(M+l)+]. Teplota tání 183 až 184 °C.
Příklad 11
4,5-Dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien
A) 1-(4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (Založeno na způsobu popsaném v Coon, C. L., Blucher, W. G., Hill, Μ. E., J. Org. Chem., 1973, 25, 4243. Další příbuzný příklad dinitrace viz Tanida, Η., Ishitobi, Η., Irie, T., Tsushima, T., J. Am. Chem. Soc., 1969, 91, 4512.)
K roztoku trifluormethansulfonové kyseliny (79,8 ml, 902,1 mmol) v dichlormethanu (550 ml) míchanému při 0°C se pomalu přidá kyselina dusičná (19,1 ml, 450,9 mmol), přičemž dojde ke vzniku bílé sraženiny. Po 10 minutách se ke vzniklé směsi z kapací nálevky během 30 minut přikape l-(10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (50 g, 196 mmol) v dichlormethanu (300 ml). Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při 0°C, poté 24 hodin při teplotě místnosti a nalije do intenzivně míchané směsi vody (500 ml) a ledu (400 g). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje dichlormethanem (3 x 300 ml). Organic• 4 4444
4*44
4* *4 • 4 4444 44
4 44444 «4
444 44 444 4
4444 4 4 44 4 * *4
- 94 ké vrstvy se spojí a promyjí vodou (3 x 300 ml). Spojené vodné vrstvy se reextrahují dichlormethanem (2 x 100 ml). Organické vrstvy se spojí a promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a vodou (200 ml), vysuší filtrací přes vrstvu vaty a zkoncentruji. Pevný zbytek se trituruje se směsi ethylacetátu a hexanů, výsledná bílá pevná látka se odfiltruje a vysuší (52 g, 151 mmol, 77 %). Matečný louh se chromatografuje, čímž se získá ještě 4,0 g produktu. Celkem se získá 56,0 g (82,8 %) produktu. (TLC 50% ethylacetát v hexanech Rf 0,29). -^H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 4,39 (brd, J = 13,0 Hz, 1H), 3,98 (brd, J = 13,0 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,49 (brs, 1H), 3,44 (brs, 1H), 3,24 (brd, J = 12,6 Hz, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,14 (d, J = 11,5 Hz, 1H). GCMS m/e 345 (M+)
B) 4,5-Dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien
1-(4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7 jdodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (3,7 g, 10,7 mmol) a uhličitan sodný (2,3 g, 21,4 mmol) se smísí v methanolu (50 ml) a vodě (20 ml). Výsledná směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje. Zbytek se smísí s vodou a vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Po vysušení filtrací přes vrstvu vaty a zkoncentrování se zbytek chromatografuje. Získá se hnědá pevná látka (1,9 g, 71 %). (TLC 5% methanol v dichlormethanu +
NH3 Rf 0,36). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,69 (s, 2H), 3,17 (brs, 2H), 3,11 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,07 (d,
J = 11,0 HZ, 1H). GCMS m/e 249 (M+)
- 95 99 9999
9* 99
9*9« »· 4
9 9 9 99« 4 9 9 • 949 99 999 9 9
9999 9* 94 9« ·♦ 94
Příklad 12
6-Methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4·8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid
A) terc-Butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,l,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny
4,5-Dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien (1,9 g, 7,6 mmol) se míchá v 1,4-dioxanu (75 ml). Vzniklá směs se smísí s nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (10 ml). K výsledné směsi se přidá diterc-butyldikarbonát (3,31 g, 15,2 mmol). Reakční směs se míchá 6 hodin a poté smísí s vodou (50 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (4 x 25 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se podrobí chromatografii, čímž se získá produkt (1,9 g, 71 %). (TLC 30% EtOAc/hexany (NH3) Rf 0,58) 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,77 (brs, 1H), 7,72 (brs, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,92 (m, 1H),
3,39 (brs, 1H), 3,27 (brs, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,18 (m, 1H),
2,46 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H)
B) terc-Butylester 4,5-diamino-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny terc-Butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7] dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (1,9 g, 5,44 mmol) se hydrogenuje v methanolu za tlaku vodíku 309,15 kPa za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (100 mg) po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se zkoncentruje na bílou pevnou látku (1,57 g, 100 %). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,14).
• ···
C) terc-Butylester 6-methyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny (podmínky viz Segelstein, B. E., Chenard,
B. L., Macor, J. E., Post, R. J., Tetrahedron Lett. 1993,
34, 1897) terc-Butylester 4,5-diamino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (700 mg, 2,42 mmol) se rozpustí v ethanolu (10 ml) a kyselině octové (HOAc) (1 ml). Výsledný roztok se smísí s 1-ethoxyethylenmalononitrilem (329 mg, 2,42 mmol). Výsledná směs se zahřeje na 60°C a 18 hodin míchá, poté ochladí a zkoncentruje. Zbytek se smísí s vodou a nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml), vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se podrobí chromatografii, čímž se získá hnědá pevná látka (247 mg, 36 %). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,28).
D) terc-Butylester 6-methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny (podmínky viz Pilarski, B., Liebigs. Ann. Chem. 1983, 1078) terc-Butylester 6-methyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'18,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny (80 mg, 0,267 mmol) se míchá v 50% vodném roztoku hydroxidu sodného (3 ml) a DMSO (1 ml). Vzniklá směs se smísí s 1-jodpropanem (0,03 ml, 0,321 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 40°C, ochladí a smísí s vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou (3 x), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje na olej (90 mg, 0,253 mmol). (TLC 5%
MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,15).
• · · · • · • · ··· ·
E) 6-Methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid terc-Butylester 6-methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo [9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny (90 mg, 0,253 mmol) se rozpustí ve 3M chlorovodíku v ethylacetátu (5 ml). Výsledný roztok se 0,5 hodiny zahřívá na 100°C, poté ochladí a zkoncentruje. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu a výsledná suspenze se přefiltruje. Získá se bílá pevná látka (25 mg, 34 %) NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 9,56 (s, NH), 7,91 (s, IH), 7,83 (brm, NH), 7,74 (S, IH), 4,38 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,28 (m, IH), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, IH), 1,85 (m, 2H), 0,97 (m, 3H). Teplota tání 147 až 150°C.
Příklad 13
5,7,13-Triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 Jpentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid
A) terc-Butylester 5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4·8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny (podmínky viz Segelstein, B. E., Chenard, B. L., Macor,
J. E., Post, R. J., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1897) terc-Butylester 4,5-diamino-10-azatricyklo[6,3,1,O2· dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (1,0 g, 3,45 mmol) se rozpustí v ethanolu (10 ml) a kyselině octové (HOAc) (1 ml). Výsledný roztok se smísí s ethoxymethylenmalononitrilem (421 mg, 3,45 mmol). Výsledná směs se zahřeje na 60°C a 18 hodin míchá, poté ochladí a zkoncentruje. Zbytek se smísí s vodou a nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml), vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se • · * ·
- 98 • · · 4 · · 4 · · ·
4·· ·· · · · · ·
4444 44 · 4 ·· · · · · podrobí chromatografii, čímž se získá hnědá pevná látka (580 mg, 56 %). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,28).
B) 5,7,13-Triazatetracyklo[9,3,1,02/1°,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid terc-Butylester 5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,10,o4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny se převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu způsobem popsaným v příkladu 12E. NMR (400 MHz, D2O): δ 8,95 (s, 1H),7,67 (s, 2H), 3,45 (brs, 2H), 3,31 (d, J = 12,5 HZ, 2H), 3,13 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,99 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 200,1 [(M+l)+]. Teplota tání nad 250°C.
Příklad 14
7-Methyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 jpentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid
Za použití způsobů popsaných v příkladu 12D se terc-butylester 5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny převede na titulní sloučeninu reakcí s jodmethanem a následnou deprotekcí podle příkladu 12E. 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8,97 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,33 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,14 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 214,2 [(M+l)+]
Příklad 15
6-Methyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 jpentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid • · · · • · · · • · * · terc-Butylester 6-methyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,0 2'10,04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny se převede na titulní sloučeninu způsobem popsaným v příkladu 12E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 9,40 (brm, NH), 7,77 (brm, NH), 7,70 (s, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,05 (brd, J = 11,0 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,10 (d, J = 10,8 Hz, 1H). GCMS m/e 213,5 (M+)
Příklad 16
6,7-Dimethyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 Jpentadeka -2(10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid
Za použití způsobů popsaných v příkladu 12D se terc-butylester 6-methyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,l,02'10,04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-l3-karboxylové kyseliny převede na titulní sloučeninu reakcí s jodmethanem a následnou deprotekcí podle příkladu 12E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 9,52 (s, NH), 7,84 (s, 1H), 7,82 (brm, NH), 7,72 (s, 1H),
3,90 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,04 (m, 2H),
2,82 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,12 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 228,2 [(M+l)+J. Teplota tání 225 až 230°C.
Příklad 17
7-Propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,O4'8 Jpentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid
Za použití způsobů popsaných v příkladu 12D se terc-butylester 5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny převede na titulní sloučeninu reakcí s jodpropanem a následnou deprotekcí podle příkladu 12E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 9,52 (s, 1H), 9,45 (brs, NH), 7,97 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,83 (brm, NH), 4,43 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,33 · 4 ·
44 4 • « 4 4 4 4 * · ···« · » • · 44444 4 4
4 4 4· 4 4 44 44 4 4 4 4
““ 100
(m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,28 (m, 1H) , 7,83 (brm, NH), 4,43
(m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,33 (m, 2H) , 3,08 (m, 2H :), 2,28 (m,
1H), 2,15 (d, J = 11,0 HZ, 1H), 1,92 (m, 2H), 0, 93 (m, 3H).
APCI MS m/e 242,2 [(M+l)+]. Teplota tání 170 až 171°C
(subl.) P ř i k 1 a d 1 8
7-Butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid
A) terc-Butylester 4-butylamino-5-nitro-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (podmínky viz Senskey, M. D., Bradshaw, J. D., Tessier,
C. A., Youngs, W. J., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6217) terc-Butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7] dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (500 mg, 1,43 mmol) a 1-butylamin (1,42 ml, 14,3 mmol) se smísí v tetrahydrofuranu (5 ml). Vzniká směs se 4 hodiny míchá a poté zředí ethylacetátem (50 ml). Ethylacetátová směs se promyje vodou (3 x 30 ml), vysuší síranem sodným a přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Olejovitý zbytek se nechá projít přes filtrační sloupec silikagelu, aby se odstranily výchozí nečistoty, za použití 30% ethylacetátu v hexanech (510 mg,
1,41 mmol, 99 %).
B) terc-Butylester 4-butylamino-5-amino-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny terc-Butylester 4-butylamino-5-nitro-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (460 mg, 1,27 mmol) se mísí s mravenčanem amonným (850 mg,
12,7 mmol) a 10% hydroxidem palladnatým na uhlíku (50 mg) v methanolu (20 ml), 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku a • ·· φ ·♦ ·· ·» > - · · ♦ * • · · · ··· · · · ♦ ;·· ·· · ♦ · · ·
- 101 - ..............
přefiltruje přes vrstvu celitu a zkoncentruje. Pevná látka se smísí s nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml) a vysuší filtrací přes vrstvu vaty. Získá se produkt ve formě oleje (440 mg, 100 %).
C) terc-Butylester 7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny terc-Butylester 4-butylamino-5-amino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (440 mg, 1,27 mmol) se rozpustí v ethanolu (20 ml) a kyselině octové (2 ml). Vzniklý roztok se smísí s ethoxymethylenmalononitrilem (186 mg, 1,52 mmol). Reakční směs se zahřeje na 60°C, 18 hodin míchá, ochladí a zkoncentruje. Zbytek se smísí s vodou a nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml), vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek podrobí chromatografii. Získá se produkt ve formě žlutého oleje (400 mg, 89 %). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,70)
D) 7-Butyl-5,7,l3-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 jpentadeka -2(10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid terc-Butylester 7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8 Jpentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny se převede na titulní sloučeninu způsoby popsanými v příkladu 12E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,93 (brs, NH), 9,68 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (brm, NH), 7,87 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,0 Hz, 3H). APCI MS m/e 256,2 [(M+l)+j. Teplota tání 204 až 208°C • ·· · ·· ···· • · 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 999 99 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
- 102 Příklad 19
7-Isobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4·8 jpentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid terc-Butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,l,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny a isobutylamin se za použití způsobů popsaných v příkladu 18A až D převedou na titulní sloučeninu. ^H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,74 (s,
1H), 7,52 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,90 (dd, J =
7,5, 2,0 Hz, 2H), 3,04 - 2,97 (m, 4H), 2,70 (dd, J = 12,8,
2,3 HZ, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,98 (d, J = 10,5 HZ, 1H), 0,93 (m, 6H). APCI MS m/e 256,2 [(M+l)+]. Teplota tání 147 až 150°C (sublimace)
Příklad 20
6-Methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9, 3,1,02'10,04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid
A) terc-Butylester 6-methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,O4 '8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny terc-Butylester 4-amino-5-isobutylamino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (250 mg, 0,74 mmol) z příkladu 19B se rozpustí v ethanolu (10 ml) a kyselině octové (2 ml). Vzniklá směs se smísí s 1-ethoxyethylenmalononitrilem (118 mg, 0,87 mmol).
Reakční směs se podrobí postupu popsanému v příkladu 18C (18 hodin) a poté podobným způsobem zpracuje. Získá se produkt (TLC 3% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,57)
B) 6-Methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,l,02'10,04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid
4444 ·· ·· ♦ · · 4 4 · * « 4 4444 • 4 · 4 4 4 · 4 4 4 4 ·♦·· ·· 44 44
- 103 terc-Butylester 6-methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4·8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny se převede na titulní sloučeninu způsobem popsaným v příkladu 12E. APCI MS m/e 270,3 [(M+l)+]. Teplota tání 129 až 130°C (subl.)
Příklad 21
7-Fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid *
Za použití způsobů popsaných v příkladu 18A se terc-butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6, 3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny a anilin po čtyřhodinové reakci při 75°C v kopulačním stupni, převedou na terc-butylester 4-fenylamino-5-nitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny. Tato sloučenina se za použití způsobů popsaných v příkladu 18B, C a D převede na titulní sloučeninu. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 9,08 (1H), 7,78 - 7,57 (m, 7H), 3,47 - 3,00 (m, 6H), 2,23 (m, 1H), 2,09 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 276,2 [(M+l)+]. Teplota tání 210 až 213°C.
Příklad 22
6-Methyl-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02·10,04 ·8 ]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid
Za použití způsobů popsaných v příkladech 21 a 20 se terc-butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny a anilin převedou na titulní sloučeninu. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 7,79 (s, 1H), 7,73 - 7,56 (m, 5H), 7,32 (s, 1H), 3,46 2,99 (m, 6H), 2,66 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 290,2 [(M+l)+]. Teplota tání nad 250°C • · ·
- 104 ·· ·«·· • ·· ·
I · · 4 » · · 4 ·· ··
Příklad 23
7-Neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2·10,O4·8]pentadeka-2 ( 10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid
Za použití způsobů popsaných v příkladu 18A-D se terc-butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6, 3,1,o2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny a neopentylamin převedou na titulní sloučeninu. t-Boc prekurzor: GCMS m/e 369 (M+). Hydrochloridové sůl: teplota tání nad 250°C
Příklad 24
6-Methyl-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9, 3,1,02'10,04'8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid
Za použití způsobů popsaných v příkladech 21 a 20 se terc-butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny a neopentylamin převedou na titulní sloučeninu. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 7,31 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,02 (brs, NH), 4,41 (t, J = 13,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,47 - 3,26 (m, 6H),
2,20 (m, 1H), 2,00 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 0,90 (s, 9H). t-Boc prekurzor: APCI MS m/e 384,2 [(M+l)+j. Teplota tání nad 250°C
Příklad 25
6,7-Dimethyl-5,8,l4-triazatetracyklo[10,3,1,O2'11o4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid (Založeno na následujících postupech: Jones, R. G. , McLaughlin, K. C., Org. Syn. 1963, 4, 824; Ehrlich, J. Bobert, Μ. T., J. Org. Chem., 1947, 522)
4444
444
44* 44 444 4 4 * · 4 4444 4444
4·· 44 44 44 44 44
- 105 terc-Butylester 4,5-diamino-10-azatricyklo[6,3,1,Ο2·7] dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,35 mmol) se ve vodě (5 ml) zahřeje na 80 °C. Ke vzniklé směsi se pod atmosférou dusíku během 2 hodin přidá butan-2,3-dion (0,034 ml, 0,38 mmol). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2 x 30 ml), vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje.
Zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá olej (120 mg, 100 %). Tento olej se rozpustí ve 2M chlorovodíku v methanolu (5 ml). Výsledný roztok se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje. Překrystalováním ze směsi methanolu a diethyletheru se získá bílý prášek (50 mg, 43 %). (TLC EtOAc Rf 0,14). XH NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 7,85 (s, 2H), 3,50 (brs, 2H), 3,32 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,10 (d,
J = 12,5 Hz, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,24 (m, 1H), 2,13 (d, J =
11,0 Hz, 1H). t-Boc prekurzor: APCI MS m/e 340,3 [(M+l)+].
Příklad 26
5,8,14-Triazatetracyklo[10,3,1,02'11,O4'9 jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
A) 1-(4,5-Diamino-10-azatricyklo[6,3,1,02'7 Jdodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
1-(4,5-Dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7 Jdodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (3,0 g, 8,70 mmol) v methanolu (30 ml) se hydrogenuje za tlaku vodíku 309,15 kPa za přítomnosti hydroxidu palladnatého (300 mg,
20% hmotn. na uhlíku, 10% hmotn.). Po 2,5 hodiny se reakční směs přefiltruje přes vrstvu celitu a opláchne methanolem (30 ml). Výsledný roztok se zkoncentruje na světle hnědý olej, který vykrystaluje (2,42 g, 96 %). (TLC 10% • Φ · φφφ φφ ΦΦΦ· ·· φ φ φ φ ♦ 1» • φ φ φ ··· φ · ♦ φφφ ·· · · · · · • ·· ···· · · · · ···· ·· φφ φφ φφ Φ·
- 106 MeOH/CH2Cl2 Rf 0,56). APCI MS m/e 286,2 [(M+l)+]. Teplota tání 129 až 131°C
B) 1-(5,8,14-Triazatetracyklo[ 10, 3,1,02'11,04'9 Jhexadeka2(11),3,5,7,9-pentaen)-2,2,2-trifluorethanon
1-(4,5-Diamino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7jdodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (500 mg, 1,75 mmol) se míchá v tetrahydrofuranu (2 ml). Výsledná směs se smísí s vodou (2 ml) a hydrátem adiční sloučeniny glyoxal-hydrogensiřičitan sodný (931 mg, 3,50 mmol). Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při 55°C, poté ochladí na teplotu místnosti a extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2 x 30 ml), vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje.
Zbytek se chromátografuje na silikagelu, čímž se získá špinavě bílý prášek (329 mg, 60 %). (TLC 25% EtOAc/hexany Rf 0,40). Teplota tání 164 až 166°C
C) 5,8,14-Triazatetracyklo[10,3,1,02·11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
1-(5,8,14-Triazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 jhexadeka 2(11),3,5,7,9-pentaen)-2,2,2-trifluorethanon (320 mg, 1,04 mmol) se suspenduje v methanolu (2,0 ml). Vzniklá suspenze se smísí s uhličitanem sodným (221 mg, 2,08 mmol) ve vodě (2,0 ml). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 70°C, poté zkoncentruje a zbytek se smísí s vodou (20 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml). Organická vrstva se vysuší přes vrstvu vaty a zkoncentruje. Získá se světle žlutý olej (183 mg, 83 %), který během stání ztuhne (teplota tání 138 až 140°C). Tato látka se rozpustí v methanolu (10 ml). Methanolická směs se smísí s 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (3 ml). Výsledná směs se zkoncentruje a azeotropicky odpaří s methanolem (2 x 20 ml). Pevná látka se překrystalu»· ·*·· ·· ··· · je se směsi methanolu a diethyletheru. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky (208 mg, 97 %). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,26). 1H NMR (400 MHz, CD-jOD): δ 8,94 (s, 2H) ,
8,12 (S, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,54 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,0 Hz,
1H). GCMS m/e 211 (M+). Teplota tání 225 až 230°C
Příklad 27
14-Methyl-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka -2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
5,8,14-Triazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen (207 mg, 0,98 mmol) se smísí s 37% vodným roztokem formaldehydu (1 ml) a kyselinou mravenčí (1 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá na 80°C a poté nalije do vody. Vodná směs se hydroxidem sodným zalkalizuje na pH asi 11 a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Výsledná žlutá pevná látka se míchá v methanolu (2 ml) a smísí s 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (2 ml). Po zkoncentrování se pevný zbytek překrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky (70 mg, 27 %). (2% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,47).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,71 (s, 2H), 7,80 (s, 2H), 3,37 (brs, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,18 (brs, 1H), 2,18 (brs, 3H), 1,84 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 226,2 [(M+l)+]. Teplota tání nad 250°C
Příklad 28
5-Oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 Jpentadeka-2(10) ,3,6,8-tetraen-hydrochlorid
- 108 »· ·**·
Φ Φ · · φ · • · · ♦ ··· • φ · · · · • · φ φ · · ···· ·< 99 φφ ··»« ·· ··
Α) 2,2,2-Trifluor-l-(4-hydroxy-5-nitro-10-azatricyklo[6,3,1,Ο2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)ethanon
1-(4,5-Dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (900 mg, 2,61 mmol) a octan draselný (KOAc) (2,6 g, 26,1 mmol) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (10 ml). Výsledná směs se za míchání zahřívá na 100°C, ochladí a zředí vodou (50 ml). Vodná směs se extrahuje 80% ethylacetátem v hexanech (6 x 25 ml). Organická vrstva se promyje vodou (3 x 20 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje.
Zbytek se podrobí chromatografii, čímž se získá olej (575 mg, 70 %). (TLC 50% EtOAc/hexany (NH3) Rf 0,56)
B) 2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)ethanon
2.2.2- Trifluor-1-(4-hydroxy-5-nitro-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)ethanon (575 mg,
1,82 mmol) v methanolu se 1,5 hodiny hydrogenuje za tlaku vodíku 309,15 kPa za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (80 mg) a poté přefiltruje přes vrstvu celitu. Filtrát se zkoncentruje na bílou pevnou látku (450 mg, 86 %). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,6). XH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6,67 6,59 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,94 (d, J = 10,5 Hz, 1H). GCMS m/e 286 (M+)
C) 2,2,2-Trifluor-1-(5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen)ethanon (Goldstein, S. W., Dambek, P. J., J. Het. Chem., 1990,
27, 335)
2.2.2- Trifluor-1-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)ethanon (150 mg,
- 109 *· *·«·· • ·« • 9 ft 4 · « •499 94
0,524 nunol), trimethylorthoformiát (0,19 ml, 1,73 mmol), pyridinium-p-toluensulfonová kyselina (PPTS, 18 mg, 0,07 mmol) a xyleny (10 ml) se smísí pod atmosférou dusíku a výsledná směs se míchá 18 hodin při 135°C. Reakční směs se ochladí, smísí s vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se vysuší sírnanem sodným, přefiltrují a zkoncentruji. Zbytek se přečistí chromatografií, čímž se získá olej (110 mg, 71 %). (TLC 20% EtOAc/hexany Rf 0,40)
D) 5-Oxa-7,13-diazatetracyklo[9, 3,1,02'10,04'8 jpentadeka-2(10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid
2,2,2-Trifluor-l-(5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraenJethanon (110 mg, 0,37 mmol) se míchá v methanolu. Výsledná směs se smísí s uhličitanem sodným (78 mg, 0,74 mmol) ve vodě (2 ml). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 80°C a zkoncentruje na pevný zbytek, který se zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml). Produkt se extrahuje do vodného 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové (2 x 40 ml), který se promyje ethylacetátem a zneutralizuje nasyceným vodným rozto kem uhličitanu sodného na pH asi 10. Produkt se extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml), vysuší síranem sodným, zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá Olej. (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,19)
Tento olej se rozpustí v methanolu a methanolický roztok se smísí s 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (4 ml). Vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se míchá s minimálním množstvím dichlormethanu a nasytí hexany. Po 18 hodinách se filtrací shromáždí produkt (55 mg, 63 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,47 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 201,03 [(M+l)+].
- 110 ·· ·«*· «« ·> • * · 9 9 9
9 9 999
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9999 99 99 99
9999
9 9
9 9
Příklad 29
6-Methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9, 3,1,02'10,04'8 Jpentadeka-2(10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid
A) 2,2,2-Trifluor-l-(6-methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen)ethanon
2.2.2- Trifluor-1-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylJethanon (150 mg,
0,524 mmol), triethylorthoacetát (0,34 ml, 1,83 mmol), pyridinium-p-toluensulfonová kyselina (PPTS, 20 mg, 0,08 mmol) a xyleny (10 ml) se smísí pod atmosférou dusíku a výsledná směs se míchá 18 hodin při 135°C. Po zpracování, izolaci a přečištění popsaném v příkladu 28C se získá titulní sloučenina (90 mg, 55 %).
B) 6-Methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 Jpenta deka-2(10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid
2.2.2- Trifluor-1-(6-methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen)ethanon (90 mg, 0,30 mmol) se míchá v methanolu (5 ml). Methanolická směs se smísí s uhličitanem sodným (61 mg, 0,58 mmol) ve vodě (2 ml). Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá na 80°C a poté zkoncentruje na pevný zbytek, který se zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml). Výsledný roztok se vysuší síranem sodným, zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se produkt ve formě oleje. (TLC 10% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,18). 1H NMR (volná báze) (400 MHz, CDC13): δ 7,40 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,05 - 2,98 (m, 4H), 2,72 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H),
2,46 (m, 1H), 1,98 (d, J = 10,5 Hz, 1H)
- 111 *« «··· • * · • · • · • · · ···· <fc • · ·· ·· • · • ··· • · · • · · ·*·· · · • · · • · · • · · · ·· ·»
Tento olej se rozpustí v methanolu a methanolický roztok se smísí s 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (4 ml). Vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se míchá s minimálním množstvím dichlormethanu a nasytí hexany. Po 18 hodinách se filtrací shromáždí produkt (10 mg, 13 %). APCI MS m/e 215,2 [(M+l)+]. Teplota tání nad 250°C
Příklad 30
2-Fluor-N-(4-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7 Jdodeka-2(7),3,5-trien-5-yl)benzamidhydrochlorid
2,2,2-Trifluor-l-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylJethanon (150 mg, 0,524 mmol), 2-fluorbenzoylchlorid (0,07 ml, 0,576 mmol), pyridinium-p-toluensulfonová kyselina (PPTS, 20 mg, 0,08 mmol), pyridin (0,046 ml, 0,576 mmol) a xyleny (5 ml) se smísí pod atmosférou dusíku a výsledná směs se 18 hodin míchá při 135°C. Po 24 hodinách se k ní přidá další PPTS (50 mg) a v míchání při 135°C se pokračuje dalších 24 hodin. Po výše popsaném zpracování se získá surový produkt (145 mg, 0,375 mmol), který se smísí s pevným uhličitanem sodným (80 mg, 0,75 mmol) v methanolu (5 ml) a vodě (2 ml). Vzniklá směs se zahřívá ke zpětnému toku, po 3 hodinách ochladí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (4 x 40 ml), vysuší přes vrstvu vaty a chromátografuje, aby se odstranila výchozí nečistota, za použití 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3). Surová látka se smísí s nadbytkem 3M chlorovodíku v ethylacetátu. Vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v minimálním množství methanolu. Methanolický roztok se nasytí diethyletherem a míchá. Po čtyřhodinovém míchání se odfiltruje produkt (85 mg, 68 %). NMR (400 MHz,
CD3OD): δ 7,99 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,36 - 7,23 (m, 2H), 6,82 (S, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), • · · ·
- 112 • · · ·
1,96 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 313,1 [(M+l)+].
Teplota tání 125 až 130°C (sublimace)
Příklad 31
4-Chlor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
A) l-(4-Chlor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien -10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
Následujícím způsobem se připraví chlorid měďný: Síran měďnatý (4,3 g) a chlorid sodný (CuSO4) (1,2 g) se rozpustí v horké vodě (14 ml). K horkému kyselému roztoku se během 5 minut přidají hydrogensiřičitan sodný (NaHSO3) (1 g) a hydroxid sodný (NaOH) (690 mg) rozpuštěné ve vodě (7 ml). Vysrážená pevná látka se odfiltruje a opláchne vodou.
1-(4-Amino-10-azatricyklot 6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (460 mg, 1,7 mmol) se rozpustí ve vodě (2 ml) a koncentrovaném roztoku kyseliny chlorovodíkové (1 ml). Výsledná směs se poté ochladí na 0’C a po kapkách smísí s roztokem dusitanu sodného (NaNO2) (275 mg) ve vodě (1 ml). Ke vzniklému roztoku se během 10 minut přidá chlorid mědný (připravený výše popsaným způsobem, 202 mg, 2,04 mmol) v koncentrovaném roztoku kyseliny chlorovodíkové (2 ml) (pozorován vývoj plynu). Reakční roztok se 15 minut zahřívá na 60°C, poté ochladí na teplotu místnosti a extrahuje ethylacetátem (4 x 30 ml). Po vysušení síranem sodným se roztok přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Olejovitý zbytek se přefiltruje přes vrstvu silikagelu, aby se odstranila nečistota, za použití 50% ethylacetátu v hexanech. Získá se olej (470 mg, 95 %).
• · · ·
- 113
44 4 • 4 · ···· ··
B) 4-Chlor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid l-(4-Chlor-10-azatricyklo[6, 3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (470 mg, 1,62 mmol) a uhličitan sodný (344 mg, 3,24 mmol) v methanolu (30 ml) a vodě (10 ml) se zahřívají ke zpětnému toku. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (4 x 40 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Žlutý olejovitý surový produkt se smísí s nadbytkem chlorovodíku v ethylacetátu a výsledná směs se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v minimálním množství dichlormethanu a dichlormethanový roztok se nasytí hexany a míchá. Po čtyřhodinovém míchání se produkt shromáždí filtrací (155 mg, 42 %). 1H NMR (volná báze) (400 MHz, CDC13): δ 7,15 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, IH), 3,00 - 2,94 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,38 (m, IH), 1,92 (d, J =
10,5 Hz, IH). -^H NMR (hydrochloridová sůl) (400 MHz,
DMSO-dg): δ 7,30 - 7,20 (m, 3H), 3,30 - 3,15 (m, 6H), 2,37 (m, IH), 1,89 (d, J = 11,0 Hz, IH). APCI MS m/e 194,1 [(M+l)+].
Příklad 32
10-Azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylkyanid-hydrochlorid
A) l-(4-Jod-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon l-(4-Amino-10-azatricyklo[6, 3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5 -trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (500 mg, 1,85 mmol) se rozpustí ve vodě (5 ml) a koncentrovaném roztoku kyseliny sírové (0,5 ml). Vzniklý roztok se ochladí na 0°C a po kapkách smísí s roztokem dusitanu sodného (NaNO2, 140 mg, 2,04 • ·
- 114 -
mmol) ve vodě (2 ml). K reakční směsi se během 10 minut přidá jodid draselný (460 mg, 2,78 mmol) v 1M roztoku kyseliny sírové (0,5 ml) (reakční směs nabyde tmavě červeného zbarvení). Výsledný roztok se zahřeje na teplotu místnosti a 18 hodin míchá. Reakční směs se rozloží hydrogensiřičitanem sodným a vodou (pH 2,5) a extrahuje ethylacetátem (4 x 30 ml). Organický roztok se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Žlutý olejovitý zbytek se chromátografuje na silikagelu, čímž se získá žlutý olej (260 mg, 37 %). (TLC 30% EtOAc/hexany Rf 0,70). (Výše popsaným způsobem prováděným v měřítku 5,4 g se získá 5 g, 67 %).
B) terc-Butylester 4-jod-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny
1-(4-Jod-10-azatricyklo[6,3,1,02·7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (5 g, 13,1 mmol) a 37% nasycený vodný roztok hydroxidu amonného (50 ml) se 2 hodiny míchají v methanolu (250 ml). Vzniklá směs se poté zkoncentruje a azeotropicky odpaří s methanolem (2 x 50 ml). Výsledný produkt se míchá v 1,4-dioxanu (75 ml) a smísí s nasyceným roztokem uhličitanu sodného (15 ml). K výsledné směsi se přidá diterc-butyldikarbonát (5,71 g, 26,2 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá a smísí s vodou (50 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (4 x 30 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (TLC 20% EtOAc/hexany), čímž se získá produkt ve formě oleje (4,9 g, 98 %).
C) terc-Butylester 4-kyano-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7Jdodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (za použití způsobů popsaných v House, H. O., Fischer,
W. F. , J. Org. Chem., 1969, 3626)
- 115
Kyanid měďný (108 mg, 1,21 mmol) a kyanid sodný (59 mg, 1,21 mmol) se smísí v suchém dimethylformamidu (6 ml). Vzniklá směs se pod atmosférou dusíku zahřívá na 150“C. Po 20 minutách vznikne roztok, k němuž se přidá terc-butylester 4-jod-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (232 mg, 0,6 mmol) v dimethylformamidu (3,5 ml). Výsledná směs se 18 hodin míchá při 150°C, ochladí a zředí 50% nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a extrahuje 50% ethylacetátem v hexanech (3 x 30 ml). Po vysušení síranem sodným, filtraci a zkoncentrování se chromatograficky izoluje produkt (86 mg, 50 %). EtOAc/hexany Rf 0,28)
D) 10-Azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylkyanid -hydrochlorid terc-Butylester 4-kyano-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny se smísí se 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (6 ml). Vzniklá směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v minimálním methanolu nasyceném diethyletherem a výsledný roztok se 18 hodin míchá. Filtrací se shromáždí produkt (49 mg, 73 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 9,66 (brs, NH), 7,86 (brs, NH), 7,74 - 7,70 (m, 2H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,33 - 2,97 (m, 6H), 2,17 (m, 1H), 2,01 (d, J = 11,0 Hz, 1H). GCMS m/e 184 (M+). Teplota tání 268 až 273“C.
Příklad 33
3-(10-Azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazol-hydrochlorid terc-Butylester 4-kyano-10-azatricyklo[6, 3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (300 mg, 1,1 mmol) se míchá v ethanolu (10 ml). Ke vzniklé směsi se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (382 mg, 5,5 mmol) a • · · hydroxid sodný (242 mg, 6,05 mmol). Výsledná směs se zahřívá ke zpětnému toku, po 45 minutách ochladí a zředí vodou.
Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje na žlutou pevnou látku (110 mg, 0,35 mmol). Tato látka se rozpustí v pyridinu (1 ml) a vzniklý roztok se smísí s acetylchloridem (0,03 ml, 0,415 mmol). Výsledná směs se 18 hodin zahřívá na 100°C, ochladí a smísí s vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruji. Chromatografii na silikagelu se získá produkt (50 mg, 0,15 mmol). (25% EtOAc/hexany Rf 0,18). Tento produkt se smísí se 2M methanolickým chlorovodíkem (10 ml), vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá na 70°C, ochladí a zkoncentruje. Zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru, čímž se získá produkt (15 mg). APCI MS m/e 242,2 f(M+l)+].
Příklad 34
1-(10-Azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-1-ethanon-hydrochlorid
A) 1-(4-Acetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
1-(10-Azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (253 mg, 1,0 mmol) a acetylchlorid (0,68 ml, 10 mmol) se rozpustí v 1,2-dichlorethanu (3 ml). Vzniklý roztok se smísí s chloridem hlinitým (A1C13) (667 mg, 5,0 mmol). Výsledná žlutá směs se 30 minut míchá a poté nalije na led a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se 20 minut míchá extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Organická vrstva se vysuší * · · · * · • · 9 9
99 999
- 117 přes vrstvu vaty a zkoncentruje na oranžovožlutý olej (255 mg, 86 %).
B) terc-Butylester 4-acetyl-l0-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny
1-(4-Acetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (1,3 g, 4,37 mmol) a 37% vodný roztok hydroxidu amonného (10 ml) se 3 hodiny míchají v methanolu (30 ml). Výsledná směs se poté zkoncentruje a azeotropicky odpaří s methanolem (2 x 50 ml). (Tento produkt je možno převést přímo na hydrochloridovou sůl - viz následující příklad.) Výsledný produkt se míchá v 1,4-dioxanu (20 ml) a vzniklá směs se smísí s nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (5 ml), načež se k ní přidá diterc-butyldikarbonát (1,91 g, 8,74 mmol). Po dvouhodinovém míchání se reakční směs smísí s vodou (50 ml) a vodná směs se extrahuje dichlormethanem (4 x 30 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se podrobí chromatograf ii, čímž se získá olej (1,3 g, 100 %). (TLC 40% EtOAc/hexany Rf 0,56).
C) 1-(10-Azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-1-ethanon-hydrochlorid terc-Butylester 4-acetyl-10-azatricyklo[6, 3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (190 mg, 0,63 mmol) se smísí s přebytkem 3M chlorovodíku v ethylacetátu. Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá na 70°C a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v minimálním methanolu. Methanolický roztok se nasytí diethyletherem a míchá. Po 18 hodinách se filtrací shromáždí bílý krystalický produkt (81 mg, 54 %).
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,75 (brs, NH), 7,89 (s, 1H),
7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (brs, NH), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,33 (brs, 2H), 3,22 (brs, 2H), 3,00 (br m, 2H),
- 118 ·· ··*· ♦ ·· · ··· · ··
2,54 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H) . GCMS m/e 201 (M+). Teplota tání 198 až 202°C.
Příklad 35
10-Azatricyklo[6,3,1,o2·7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ol-hydrochlorid
A) 10-Trifluoracetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7 Jdodeka2(7),3,5-trien-4-ylester octové kyseliny l-(4-Acetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (2,5 g, 8,41 mmol) a 3-chlorperoxybenzoová kyselina (m-CPBA) (7,5 g, 42 mmol) se míchá v dichlormethanu (20 ml) a 18 hodin zahřívá na 40 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a smísí s dimethylsulfidem (Me2S) (3 ml, 40,8 mmol). Výsledná směs se nalije do směsi ledu a nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného (100 ml). Vzniklá směs se extrahuje diethyletherem (4 x 40 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (3 x 40 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se olej (1,83 g, 69 %). (TLC EtOAc Rf 0,80).
B) 2,2,2-Trifluor-l-(4-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)ethanon
10-Trifluoracetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02 ·7]dodeka2(7),3,5-trien-4-ylester octové kyseliny (900 mg, 2,87 mmol) se 48 hodin míchá v methanolu (20 ml) a nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (15 ml). Výsledná směs se zkoncentruje a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 20 ml) a vysuší smotkem vaty. Chromatografií na silikagelu se získá čistý produkt (420 mg, 54 %). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 Rf 0,44). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,05 (m,
- 119 • ·· · • · · ·♦· · ··
1H), 6,70 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,21 (brs, 1H), 3,16 (brs, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,97 (d, J = 11,0 Hz, 1H)
C) 10-Azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ol-hydrochlorid
2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7] dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)ethanon (50 mg, 0,184 mmol) se rozpustí ve směsi methanolu a vody (v poměru 3 : 1, 5 ml). Vzniklý roztok se smísí s pevným uhličitanem sodným (40 mg, 0,369 mmol). Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá na 65°C a poté zkoncentruje. Zbytek se zředí vodou, vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 20 ml) a vysuší vrstvou vaty.
Po filtraci přes vrstvu silikagelu se získá olej (10% MeOH/CH2Cl2), který se smísí s 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (3 ml). Vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v minimálním methanolu a nasytí diethyletherem. Výsledná směs se míchá a po 18 hodinách se filtrací shromáždí bílý krystalický produkt (10 mg, 26 %). NMR (400 MHZ, CDOD3): δ 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,32 - 3,28 (4H), 3,09 (dd, J = 14,5, 12,0 Hz, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 176,2 [(M+l)+J. Teplota tání 308°C (za rozkladu).
Příklad 36
7-Methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,04 >8 Jpentadeka-2,4(8),6,9-tetraen-hydrochlorid
A) l-(4-Acetyl-5-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
4· ·♦·· ·* ·« ·♦ 4 · · ·
4 · 4 · · · • 4 ·«· · • ·· 4 4 · «
444· ·· ·« «·
120 10-Trifluoracetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka2(7),3,5-trien-4-ylester octové kyseliny (800 mg, 2,55 mmol) se smísí s chloridem hlinitým (1,0 g, 7,65 mmol). Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá na 170°C, poté ochladí a smísí s 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (20 ml). Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem a vysuší síranem sodným. Chromatografii se získá olej (190 mg, 24 %). (TLC EtOAc, Rf
0,75) . XH NMR (400 MHZ , cdci3: ): δ 12,58 (S, 0,5H), 12 ,52 (s,
0,5H) , 7, 53 (s , ih; 1, 6, 86 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 3 ,91 (m,
1H) , 3,56 (m, 1H) , 3,28 (brs, 1H), 3,24 (brs, 1H), 3, 14 (m,
1H) , 2,35 (m, 1H) , 1,97 (brd, J = 11,2 Hz, 1H)
B) 2,2,2-Trifluor-l-[4-hydroxy-5-(1-hydroxyiminoethyl)-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl]ethanon
1-(4-Acetyl-5-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,l,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (190 mg, 0,605 mmol), hydrochlorid hydroxylaminu (99 mg, 1,21 mmol) a octan sodný (118 mg, 1,21 mmol) se smísí v methanolu (4 ml) a vodě (1 ml). Výsledná směs se 18 hodin zahřívá na 65°C, poté ochladí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se žlutý olej (177 mg, 93 %)
C) 2,2,2-Trifluor-7-methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,04'8]pentadeka-2,4(8),6,9-tetraen-ethanon
Výše uvedený olej, 2,2,2-trifluor-l-[4-hydroxy-5(1-hydroxyiminoethyl)-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka2(7),3,5-trien-10-yl]ethanon (177 mg, 0,54 mmol) se míchá v 1,2-dichlorethanu (3 ml). Vzniklá směs se smísí s triethylaminem (0,4 ml, 2,8 mmol) a acetanhydridem (Ac2O) (0,3 ml, 2,8 mmol). Výsledná směs se 18 hodin míchá a smísí s vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se «· ·♦«·
- 121 vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují na žlutý olej, který se rozpustí v bezvodém dimethylformamidu (3 ml). Dimethylformamidový roztok se smísí se 60% hydridem sodným v oleji (32 mg, 1,08 mmol). Ke vzniklé směsi se po 18 hodinách přidá další 60% hydrid sodný v oleji (33 mg). Reakční směs se 2 hodiny míchá, poté rozloží vodou (5 ml) a extrahuje 80% ethylacetátem v hexanech (3 x 30 ml). Organická vrstva se promyje vodou (3 x 20 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se podrobí chromatografii, čímž se získá olej (40% EtOAc/hexany Rf 0,56).
D) 7-Methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8] pentadeka-2,4(8),6,9-tetraen-hydrochlorid
Způsobem popsaným v příkladu 9C e 2,2,2-trifluor-7methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo-[9,3,1,O2'10]pentadeka-2,4(8),6,9-tetraen-ethanon převede na titulní sloučeninu.
Ta se smísí se 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (3 ml), vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v minimálním dichlormethanu nasyceném hexany. Roztok se míchá a po 18 hodinách se filtrací shromáždí bílý krystalický produkt (18 mg, celkový výtěžek 13 %). NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,72 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 3,42 - 2,98 (m, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 215,2 [(M+l)+].
Příklad 37
4-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka- 2(7),3,5-trien-hydrochlorid a 4-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid l-(4-Acetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5 -10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (1,0 g, 3,3 mmol) a dimethylformamid-dimethylacetal (DMS-DMA) (4,0 g, 33,6 mmol) se 18
- 122 • · • φφφ • φ φφ • φ φ φ · φφφ φ · · φ φ φ φ · φ φφ ·· hodin zahřívají na 140°C. Po ochlazení se odfiltruje krystalická sraženina, která se opláchne ethylacetátem (690 mg, 58 %).
Takto získaná pevná látka 3-dimethylamino-l-(10-trifluoracetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)propenon (200 mg, 0,56 mmol) se rozpustí v ethanolu (2 ml) a vzniklý roztok se smísí s 5M chlorovodíkem v ethanolu (0,1 ml) a poté methylhydrazinem (0,6 mmol). Výsledná směs se 4 hodiny zahřívá na 70°C, poté ochladí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu se získá směs regioisomerních produktů v poměru 3 : 1 (130 mg, 68 %). (TLC 50% EtOAc/hexany Rf 0,40).
Olej získaný podle předchozího odstavce (130 mg, 0,388 mmol) a pevný uhličitan sodný (82 mg, 0,775 mmol) se míchají v methanolu (10 ml) a vodě (5 ml) po dobu 18 hodin. Po ochlazení se reakční směs zředí vodou a vodná směs se extrahuje dichlormethanem, vysuší přes vrstvu vaty a zkoncentruje. Produkt se přečistí chromatografii na silikagelu a zkoncentruje na olej. Sůl se získá tak, že se tento produkt smísí s 2M chlorovodíkem v methanolu, směs se zkoncentruje a sůl se překrystaluje ze směsi methanolu a ethylacetátu. Získá se směs regioisomerních pyrazolů v poměru 3 : 1 (85 mg, 58 %). (5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,25). TFA-prekursor APCI MS m/e 336,2 [(M+l)+].
Příklad 38
4,5-Dichlor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien -hydrochlorid
- 123 ·♦ ·*«* • * · » 4 • 4 • · 4 •«»4 »4 • 4 4 • *444 • * · 4 · • · · 4 ·· 44 »* *W4* • · 4 • « 4 • · 4 « · · · »* 44
Α) 1-(4,5-Dichlor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (na základě Campaigne, E., Thompson, W., J. Org. Chem., 1950, 72, 629)
1-(10-Azatricyklot 6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (539 mg, 2,1 mmol) se míchá v dichlormethanu (5 ml). Vzniklá směs se smísí s pevným jodtrichloridem (IC13) (982 mg, 4,21 mmol). Výsledný oranžový roztok se 0,5 hodiny míchá a nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného (25 ml). Získaná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml), vysuší přes vrstvu vaty a zkoncentruje na olej (570 mg, 84 %). (TLC 50%
EtOAc/hexany, Rf 0,62).
B) 4,5-Dichlor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien -hydrochlorid
1-(4,5-Dichlor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (570 mg, 1,75 mmol) se míchá v methanolu (25 ml). Vzniklá směs se smísí s pevným uhličitanem sodným (5 g, 47 mmol) ve vodě (5 ml). Reakční směs se za míchání 4 hodiny zahřívá na 70°C a poté zkoncentruje na pevný zbytek, který se zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml). Produkt se extrahuje do 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (2 x 40 ml), který se promyje ethylacetátem a poté zneutralizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného na pH asi 10. Produkt se extrahuje dichlormethanem (3 x 40 ml), přefiltruje přes vrstvu vaty a zkoncentruje na olej (400 mg, 100 %).
Tento olej se rozpustí v methanolu a methanolický roztok se smísí s 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (4 ml). Výsledná směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v minimálním množství methanolu a nasytí diethyletherem. Získaná směs se 18 hodin míchá. Filtrací se shromáždí produkt
- 124 ·* ··♦· ··* • · · • · ··* (210 mg, 45 %). (TLC 50% EtOAc/hexany (NH3) Rf 0,08). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-dg): δ 7,58 (s, 2H), 3,33 - 2,97 (m, 6H),
2,18 (m, 1H), 1,99 (d, J = 10,5 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-dg): δ 141,02, 130,60, 126,58, 45,54, 40,55, 38,30.
GCMS m/e 227, 229 (M+). Teplota tání 283 až 291°C
Příklad 39
N4,N4-Dimethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonamid-hydrochlorid
A) 10-Trifluoracetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonylchlorid
1-(10-Azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (530 mg, 2,1 mmol) se přidá ke chlorsulfonové kyselině (2 ml, 30 mmol). Vzniklá směs se 5 minut míchá a poté rozloží ledem a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se olej (640 mg, 87 %). (TLC 30% EtOAc/hexany Rf 0,15).
B) N4,N4-Dimethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonamid-hydrochlorid
10-Trifluoracetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonylchlorid (320 mg, 0,9 mmol) se míchá v tetrahydrofuranu (10 ml) a smísí se 40% dimethylaminem ve vodě (1,5 ml). Po 10 minutách se vzniklá směs zkoncentruje a zbytek se chromátografuje na silikagelu (TLC 30% EtOAc/hexany Rf 0,31), čímž se získá olej (256 mg, 78 %). Tento olej se rozpustí v methanolu (6 ml) a hydroxidu amonném (2 ml). Výsledná směs se 18 hodin míchá a poté zkoncentruje. Zbytek se azeotropicky odpaří s methanolem (3 x). Výsledný olej se rozpustí v methanolu a methanolický • · · · · ·
- 125 • · ···· ·· roztok se smísí se 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (4 ml). Vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v minimálním methanolu a nasytí diethyletherem. Vzniklá směs se 18 hodin míchá. Filtrací se shromáždí produkt ve formě bílého prášku (163 mg, 59 %). (TLC 10% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,54). Volná báze: 3H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,64 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,20 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,07 (dd, J = 12,5, 2,2 Hz, 2H), 2,69 (s, 6H),
2,45 (m, 1H), 2,00 (d, J = 11,0 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 128,43, 124,16, 122,75, 46,67, 46,55, 42,11, 39,44, 37,81. GCMS m/e 266 (M+). Hydrochloridová sůl 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 7,68 - 7,52 (3H), 3,38 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,22 (m, 1H), 2,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H). GCMS m/e 266 (M+). Analýza pro C13H18N2°2-HC1: C 52'56' H 6/32, N 9,25, nalezeno: C 51,36, H 6,09, N 9,09.
Příklad 40
4-(1-Pyrrolidinylsulfonyl)-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
Pyrrolidinový analog se připraví z 10-trifluoracetyl -10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonylchloridu (320 mg, 0,9 mmol) způsobem popsaným v příkladu 39B. TFA produkt se izoluje ve formě oleje (314 mg, 89 %).
Po deprotekci a převedení na sůl způsobem popsaným v příkladu 39B se získá bílý prášek (189 mg, 63 %). (TLC 10% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,60). (TLC 50% EtOAc/hexany Rf 0,65). l-H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,64 (S, +H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,30 - 3,15 (m, 8H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 1,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,72 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 146,91, 144,08, 136,65, 127,90, 124,18, 122,36, 50,43, 47,87, 46,80, 46,63, 42,11, 39,63, 25,10. APCI MS m/e 293 [(M+l)+]. Hydrochloridová sůl:
- 126 » · · · , • · · • · ·· ·· 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 9,78 (brs, NH) , 8,1 (brs, NH), 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,39 - 3,01 (10H), 2,21 (m, 1H), 2,04 (d, J = 11,0 (Hz, 1H), 1,66 (m, 4H), GCMS m/e 292 (M+) Analýza pro C13H18N2O2.HCl.l/2MeOH: vypočteno: C 54,07,
H 6,47, N 8,51, nalezeno: C 53,98, H 6,72, N 8,12
Příklad
5,13-Diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2,4(8),9-trien-6-on-hydrochlorid
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v Quallich, G. J., Morrissey, P. M., Synthesis 1993, 51 až 53, reakcí terc-butylesteru 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7 -dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny jako ekvivalentu orthofluorfenylového zbytku. ^H NMR (400 MHz,
DMSO-dg): δ 10,42 (s, NH), 9,88 (brs, NH), 7,52 (brs, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,41 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,35 3,13 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,95 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 215,2 [(M+l)+].
Příklad 42
6-Oxo-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,O4'8]pentadeka2,(10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid (viz Nachman, R. J., J. Het
Chem., 1982, 1545)
2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)ethanon (317 mg, 1,11 mmol) se míchá v tetrahydrofuranu (10 ml), smísí s karbonyldiimidazolem (269 mg, 1,66 mmol). Vzniklá směs se 18 hodin zahřívá na 60°C, zkoncentruje a zbytek se zředí dichlormethanem (50 ml). Dichlormethanová směs se promyje 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 x 10 ml).
• · ··
- 127 Organická vrstva se vysuší přes vrstvu vaty a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla, čímž se zíslá olej (130 mg). Tento olej se převede na titulní sloučeninu způsoby popsanými v příkladu 9C. -^H NMR (400 MHz, DMSO-dg): S 11,78 (s, NH), 9,56 (brs, NH), 7,63 (brs, NH), 7,24 (s, IH), 7,07 (s, IH), 3,26 (brs, 2H), 3,16 (brt, J = 9,5 Hz, IH), 2,93 (brs, IH), 2,18 (m, IH), 1,97 (d, J = 11,0 Hz, IH), APCI MS m/e 217,2 [(M+l)+].
Příklad 43
6-Benzyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,O4'8]pentadeka-2(20),3,6,8-tetraen-hydrochlorid
2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo[6,3,l,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-l-yl)ethanon a fenylacetylchlorid se způsoby popsanými v příkladu 47 převedou na sloučeninu uvedenou v nadpisu. 3H NMR (400 MHz, CDgOD): δ 7,63 (s, IH), 7,58 (s, IH), 7,36 - 7,24 (5H), 4,29 (s, 2H), 3,46 (d, J = 2,5 HZ, 2H), 3,39 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,18 (2H), 2,42 (m, IH), 2,15 (d, J = 11,5 Hz, IH). APCI MS m/e 291,2 [(M+l)+]
Příklad 44
3-Fenyl-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]-dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
A) 5-fluor-1,4-dihydro-l,4-methanonaftalen a 5-jod-l,4-dihydro-1,4-methanonaftalen (Eisch, J. J., Burlinson, N. E., J. Amer. Chem. Soc., 1976, 98, 753 až 761. Paquette, L. A., Cottrell, D.
- 128 • ·· ·
Μ. , Snow, R. A 3733)
J. Amer. Chem. Soc.,
1977,
99, 3723 až
Ve 2litrové tříhrdlé nádobě s kulatým dnem vysušené plamenem, která je vybavena neekvalizační kapací nálevkou s adaptérem pro proud dusíku, magnetickým míchadlem a výkonným chladičem s adaptérem pro proud dusíku se míchají hořčíkové hobliny (9,37 g, 385 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (1000 ml). Obsah nádoby se za použití odnímatelného topného pláště za míchání zahřívá ke zpětnému toku. Ke vzniklé směsi se přidá 2,6-difluorjodbenzen (0,3 g) a poté 3M ethylmagnesiumbromid (EtMgBr) v tetrahydrofuranu (0,3 ml). Kapací nálevka se naplní homogenní směsí cyklopentadienu (24,24 g, 367 mmol) a 2,6-difluorjodbenzenu (88,0 g, 367 mmol).
K obsahu reakční nádoby se přidají malé dávky (asi 1 ml) homogenní směsi (asi 4 x), což napomůže zahájení reakce. Asi po 15 minutách je reakce zahájena (exotermie a kondenzace par). Směs se během přidávání obsahu kapací nálevky podle potřeby zahřívá. Reakční směs se poté 1 hodinu udržuje při zpětném toku (podle GCMS bez SM).
Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozloží vodou (200 ml), načež se k ní přidá 1M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (200 ml), aby se rozpustila pevná látka. Produkt se extrahuje hexany (4 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (150 ml), vysuší síranem sodným, přefiltrují přes vrstvu silikagelu za použití hexanů, jako promývací kapaliny. Filtrát se zkoncentruje a olejovitý zbytek (70 mg) se chromátografuje na siikagelu za použití hexanů, jako elučního činidla. Získají se dvě frakce (9,0 a 21,0 g), které obsahují převážně 5-jod-1,4-dihydro-l,4-methanonaftalen (TLC hexany Rf 0,63).
- 129 .·*. ···: ” ·· ··.··♦· ♦. . · · · · ··· · · * · · · · · ·
Β) 5-Jod-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-methanonaftalen-2,3-diol
5-Jod-l,4-dihydro-l,4-methanonaftalen (20 g) a N-methylmorfolin-N-oxid (17,61 g, 130 mmol) se míchají v acetonu (90 ml) a vodě (13 ml). Ke vzniklé směsi se přidá roztok oxidu osmičelého (0,2 ml, 2,5% hmotn. roztok v terc-butanolu, 0,02 mmol). Po 144 hodinách se k výsledné směsi přidá fluorisil (5 g) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (3 ml). Získaná směs se 0,5 hodiny míchá, načež se přefiltruje přes vrstvu celitu. Filtrát se zkoncentruje na olejovitý zbytek, který se přečistí chromatografií na silikagelu za použití gradientu hexany až 100% ethylacetát. Získá se žlutá pevná látka (13,73 g). APCI MS m/e 301,1 [(M-l)+].
C) 10-Benzyl-3-jod-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien
5-Jod-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-methanonaftalen-2,3-diol (8,33 g, 27,6 mmol) a triethylbenzylamoniumchlorid (EtgBnNCl) (10 mg) se intenzivně míchají v dichlorethanu (25 ml) a vodě (75 ml). Vzniklá směs se poté smísí s jodistanem sodným (6,17 g, 29,0 mmol). Po 1,5 hodiny se oddělí vrstvy a vodná vrstva se extrahuje 1,2-dichlorethanem (DCE) (2 x 40 ml). Spojené organické vrstvy se promývají vodou (4 x 30 ml), dokud není na škrobovém-jodidovém papírku pozorována žádná reakce, a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (30 ml). Organická vrstva se vysuší přes vrstvu vaty a smísí s benzylaminem (3,16 ml, 29,0 mmol). Vzniklá směs se 2 minuty míchá a převede do kapací nálevky. Tento roztok se během asi 10 minut přidá k intenzivně míchané směsi natriumtriacetoxyborhydridu (18,72 g, 88,0 mmol) v 1,2-dichlorethanu (150 ml) ochlazené na 0°C. Po dokončení přídavku se reakční směs bez chlazení 2 hodiny míchá a rozloží nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (100 ml). Výsledná směs
- 130 ·· ··· .
se 1 hodinu míchá, oddělí se vrstvy a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší smotkem vaty a zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu se získá olej (6,3 g, 61 %). (TLC 5%
EtOAc/hexany Rf 0,10). NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 - 6,94 (m, 3H), 3,58 (AB, dd, J = 14,2 Hz,
2H), 3,26 (brs, 1H), 3,21 (brs, 1H), 3,04 (brd, J = 10,2 Hz 1H), 2,83 (brd, J = 10,2 Hz, 1H), 2,47 (d, J = 10,0 Hz,
1H), 2,39 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,72 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 376,0 [(M+l)+].
D) 10-Benzyl-3-fenyl-10-azatricyklo[6,3,1,02'7 Jdodeka2(7),3,5-trien (diskuse viz Miyaura, N., Suzuki, A., A. Chem. Rev.
1995, 95, 2457 až 2483)
10-Benzyl-3-jod-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7 Jdodeka-2(7),3,5-trien (375,3 mg, 1,0 mmol), octan draselný (785 mg, 8,0 mmol) a fenylboronová kyselina (183 mg, 1,5 mmol) se smísí ve směsi ethanolu a vody v poměru 10 : 1 (5 ml). Výsledná směs se odplyní (3 cykly vakuum/N2) a smísí s tetrakis(trifenylfosfin)palladiem(0) (57,5 mg, 0,05 mmol). Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 90°C, poté ochladí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje diethyletherem (3 x 50 ml). Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se olej (180 mg, 55 %). (TLC 4% EtOAc/hexany Rf 0,18). GCMS m/e 325 (M)+
E) 3-Fenyl-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
- 131 ·*' φφφφ » ·· • φ φφφφ φ φ φ φ ♦ « • φφ ► Φ · 4 ♦Φ ΦΦ
10-Benzyl-3-fenyl-10-azatricyklo[6,3,1,Ο2· 7jdodeka2(7),3,5-trien se převede na titulní sloučeninu způsobem popsaným v příkladu 2D. (TLC 10% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,30) (Data pro volnou bázi) 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,46 7,15 (8H), 3,17 (brs, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,93 (d, J = 13,0 HZ, 1H), 2,72 (dd, J = 10,5, 2,5 Hz, 1H), 2,63 (dd, J =
10,5, 2,5 Hz, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,91 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 236,2 [(M+l)+]. (Hydrochloridová sůl) Teplota tání; 262 až 265°C. Analýza pro C17H17N.HC1.1/3H2O: vypočteno; C 73,26, H 6,86, N 5,19, nalezeno: C 73,50, H 6,77, N 5,04
Příklad 45
3-Hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,O2·']dodeka2(7),3,5-trien-hydrochlorid
A) 10-Benzyl-3-boronová kyselina-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien
10-Benzyl-3-jod-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7Jdodeka-2(7),3,5-trien (3,0 g, 7,99 mmol) se při -78°C pod atmosférou dusíku míchá v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml) a po kapkách smísí s n-butyllithiem (3,84 ml 2,5M roztoku v hexanech, 9,59 mmol). Po 10 minutách se ke vzniklé směsi přikape triisopropylborát (4,61 ml, 20,0 mmol). Po asi 0,5 hodiny se reakční směs nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se 5 minut míchá a poté extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml) a zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve 30% diethyletheru v hexanech a vzniklý roztok se extrahuje vodným roztokem hydroxidu sodného (4 x 50 ml). Spojené vodné zásadité vrstvy se smísí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, aby se dosáhlo pH 8 a extrahují ethylacetátem (4 x 25 ml). Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Chromatografií na silikagelu za
- 132 * · · · ► · « « · · « * · a použití nejprve 3% ethylacetátu v hexanech, kterým se odstraní nepolární složky, a poté 5% methanolu v dichlormethanu, jako elučních činidel, se získá titulní sloučenina (TLC 25% EtOAc/hexany Rf 0,60).
B) 10-Benzyl-3-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7 Jdodeka-2(7),3,5-trien
10-Benzyl-3-boronová kyselina-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien (140 mg, 0,48 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml). Vzniklý roztok se smísí s N-methylmorfolin-N-oxidem (64,5 mg, 0,48 mmol) a 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Poté se reakční směs zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá požadovaný produkt. (TLC 25% EtOAc/hexany Rf 0,18). ^H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,18 - 7,15 (3H), 7,04 (dd, J = 8,0, 7,0 HZ, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,75 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 3,53 (brs, OH), 3,51 (AB d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,28 (brs, 1H), 3,06 (brs, 1H), 2,91 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 2,79 (ddd, J = 8,5, 1,5, 1,5 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,65 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 266,5 [(M+l)+].
C) 3-Hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka2(7),3,5-trien-hydrochlorid
10-Benzyl-3-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,02'7 Jdodeka -2(7),3,5-trien (160 mg, 0,60 mmol) se způsobem popsaným v příkladu ID převede na titulní sloučeninu. XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,15 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,5 HZ, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,51 (brs, 1H), 3,33 3,25 (3H), 3,16 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), APCI MS m/e
175,8 [(M+l)+]. (Hydrochloridová sůl) teplota tání: 253 až 255°C.
• ·
- 133 Příklad 46
4,5-Difluor-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka2(7),3,5-trien-hydrochlorid
Titulní sloučenina se připraví způsoby popsanými v příkladech 1 a 2 za použití 2,4,5-trifluorbrombenzenu, jako výchozí látky. 3H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,31 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,48 - 3,13 (6H), 2,38 (m, 1H), 2,11 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 196,2 [(M+l)+]. (Hydrochloridová sůl) Teplota tání 301 až 303°C. Analýza pro C11H11F2N.HC1.1/6H2O: vypočteno: C 56,30, H 5,30, N 5,97, nalezeno: C 56,66, H 5,41, N 5,96
Příklad 47
6-Ethyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 Jpentadeka 2(10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid
2,2,2-Trifluor-l-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylJethanon a propionylchlorid se způsobem popsaným v příkladu 30 a Goldstein S.,
W., Dambek, P. J., J. Het. Chem. 1990, 27, 335 převedou na titulní sloučeninu. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,64 (s, 1H), 7,62 (S, 1H), 3,48 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,41 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,20 (2H), 3,01 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,17 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 3H). APCI MS m/e 229,2 [(M+l)+].
Příklad 48
6-Isopropyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8 Jpenta deka-2(10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid
- 134 4« 4 44 4 *« 44 • 4 4 4
4 4··
4 4 4 « ·
4» ··
2,2,2-Trifluor-1-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-ylJethanon a isobutyryl chlorid se způsobem popsaným v příkladu 47 převedou na titulní sloučeninu. (TLC 25% EtOAc/hexany Rf 0,14). ^H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,65 (2H), 3,49 (brs, 2H), 3,41 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,33 - 3,19 (3H), 2,45 (m, IH), 2,18 (d, J = 11,5 Hz, IH), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 6H). APCI MS m/e 243,2 [(M+l)+]. (Hydrochloridová sůl) teplota tání: 249 až 251°C.
Příklad 49
5,14-Diazatetracyklo[10,3,1,02'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
A) 1-(5,14-Diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (za základě způsobu popsaného v Campbell, K. N.; Schaffner, I. J., J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 86) l-(4-Amino-10-azatricyklot 6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (607 mg, 1,98 mmol) se rozpustí v 95% ethanolu ve vodě (5 ml). Vzniklý roztok se smísí s hexahydrátem chloridu železitého (800 mg, 2,97 mmol), chloridem zinečnatým (27 mg, 0,20 mmol) v ethanolu (2 ml). Výsledná směs se 15 minut zahřívá na 65°C a poté smísí s akroleinem (0,2 ml, 2,97 mmol). Vzniklá směs se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Úplnost reakce se posoudí pomocí TLC. Reakční směs se ochladí a rozloží v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (40 ml). Výsledná směs (pH 8,5) se extrahuje dichlormethanem (8 x 30 ml). Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší smotkem vaty a zkoncentruje. Tmavý olejovitý zbytek se chromátografuje na silikagelu, čímž se získá žlutý olej (105 mg, 17 %). (TLC 50% EtOAc/hexany Rf 0,08).
» · * *« · ♦ · ··· « ·· · • · · ·
- 135 Β) 5,14-Diazatetracyklo[10,3,1,Ο2·11,Ο4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
1-(5,14-Diazatetracyklo[10,3,1,Ο2'11,Ο4'9]hexadeka -2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (94,7 mg, 0,31 mmol) se způsoby popsanými v příkladu 7 převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu, která se získá ve formě krystalické pevné látky (36,9 mg). NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,19 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 8,3, 5,6 Hz), 3,78 (brs, 1H), 3,74 (brs, 1H), 3,58 (brd, J 11,4 HZ, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,34 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 210,9 [(M+l)+]. Teplota tání 260°C (za rozkladu). Analýza pro C14H14N2.2HC1: vypočteno: C 59,38, H 5,69, N 9,89, nalzeeno: C 59,69, H 5,82, N 9,79
Příklad 50
6-Methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
A) 1-((6-Methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexa deka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
Způsobem popsaným v příkladu 49A se l-(4-amino-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (686 mg, 2,00 mmol) nechá reagovat s (E)-2 -butenalem (0,2 ml, 2,97 mmol). Získá se žlutý olej (335,6 mg, 52 %). (TLC 75% EtOAc/hexany Rf 0,25).
B) 6-Methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9Jhexadeka -2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
1-(6-methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,l,02·11,04'9 hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (308 mg, 0,96 mmol) se způsobem popsaným v příkladu 7 převe • ♦· ·
- 136 de na sloučeninu uvedenou v nadpisu ve formě krystalické pevné látky (186 mg). XH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,76 (brs, 1H), 3,71 (brs, 1H), 3,57 (brd, J = 11,8 HZ, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,49 (m, 1H), 2,32 (d,
J = 11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 225,2 [(M+l)+]. Teplota tání nad 300°C (za rozkladu). Analýza pro C15H16N2.2HC1.1/2 H2O: vypočteno: C 58,83, H 6,25, N 9,15, nalezeno: C 58,49, H 6,22, N 9,02
Příklad 51
7-Methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
A) l-(7-Methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
Způsobem popsaným v příkladu 49A se l-(4-amino-l0-azatricyklo[6,3,1,02·7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (686 mg, 2,00 mmol) nechá reagovat s 2-methylpropenalem (0,25 ml, 3,00 mmol). Získá se žlutý olej (94 mg, 15 %). (TLC 10% methanol/dichlormethan Rf 0,16).
B) 7-Methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid l-(7-Methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4·9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (86 mg, 0,27 mmol) se způsobem popsaným v příkladu 7 převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu ve formě krystalické pevné látky (12,6 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,10 (s, 1H), 9,00 (S, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 3,76 (brs, 1H), 3,72 (brs, 1H), 3,57 (brd, J = 11,5 Hz, 2H), 3,39 (m, ** *««·
99· *** · «· ··
- 137 2H), 2,71 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 225,0 [(M+l)+].
Příklad 52
7-Ethyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02’11,04'9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
A) l-(7-Ethyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
Způsobem popsaným v příkladu 49A se l-(4-amino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (686 mg, 2,00 mmol) nechá reagovat s 2-ethylpropenalem (0,35 ml, 3,60 mmol). Získá se žlutý olej (110 mg, 16 %). (TLC 10% EtOAc/hexany Rf 0,32).
B) 7-Ethyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
1-(7-Ethyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 ] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (94 mg, 0,28 mmol) se způsobem popsaným v příkladu 7 převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu ve formě krystalické pevné látky (33 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,12 (s,
1H), 9,00 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 3,76 (brs,
1), 3,72 (brs, 1H), 3,56 (brd, J = 11,5 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,05 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,44 (t, J = 7,5 Hz, 3H). APCI MS m/e 239,1 [(M+l)+]. Teplota tání 288 až 291 (za rozkladu). Analýza pro c16Hi8N2·2HC1·Η20: vypočteno; C 58,36, H 6,73, N 8,51, nalezeno; C 57,98, H 5,99, N 8,41 • 138 ··*· «
* ♦ ♦ ♦ • · ·♦ ·« • 9 • ΦΦΦ • » Φ • · a ·· «··· •
• Φ Φ ♦ Φ
Příklad 53
8-Methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
A) 1-(8-Methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,Ο2·11,Ο4'9Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
Způsobem popsaným v příkladu 49A se 1-(4-amino-10-azatricyklo[6,3,l,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (775 mg, 2,52 mmol) nechá reagovat s 1buten-3-onem (0,32 ml, 3,79 mmol). Získá se žlutý olej (424 mg, 52 %). (TLC 10% methanol/dichlormethan Rf 0,08).
B) 8-Methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 jhexadeka -2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
1-(8-Methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9 hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (403 mg, 1,26 mmol) se způsobem popsaným v příkladu 7 převe de na sloučeninu uvedenou v nadpisu ve formě krystalické pevné látky (266 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,76 (brm, 2H), 3,58 (brd, J = 11,5 Hz, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,06 (m, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,33 (d, J = 11,6 Hz, 1H). Analýza pro C15H16N2.2HCl.H2O: vypočteno: C 57,15, H 6,39, N 8,89, nalezeno: C 57,43, H 6,44, N 8,82.
Příklad 54
5,14-Diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-hydrochlorid ·· ··»« ·« ♦···
- 139 A) Lithná sůl 3,3-dimethoxypropanové kyseliny (viz způsoby popsané v Alabaster, C. T. et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 2048 až 2056)
Methylester 3,3-dimethoxypropanové kyseliny (14,25 g, 96,2 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se smísí s LiOH.H2O (2,5 g, 106 mmol) a vodou (2 ml). Výsledná směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a vysuší azeotropickou destilací z tetrahydrofuranu (4 x). Získá se bílá pevná látka (13,3 g).
B) 1-(4-(N-3',3'-Dimethoxypropionamid)-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
Lithná sůl 3,3-dimethoxypropanové kyseliny (840 mg, 6,0 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se po kapkách smísí s anhydridem trifluoroctové kyseliny (0,85 ml, 6,0 mmol). Výsledná směs se 15 minut míchá. Vzniklý žlutý roztok se přikape k intenzivně míchané směsi 1-(4-amino-10-azabicyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanonu (540 mg, 2 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) a nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (2 ml). Po 3 hodinách se reakční směs zředí vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x). Organická vrstva se pormyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu, čímž se získá bílá pevná látka (477 mg, 62 %). (TLC 50 % ethylacetát/hexany Rj 0,37).
C) l-(5,14-Diazatetracyklo[10, 3,1,02'11,04'9Jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
- 140 • *· · • · · ···« 99 • 99
9 •9 99 9 9 * • 9 9 ► ·· ·· ····
1— (4—(N— 3',3'-Dimethoxypropionamid)-10-azatricyklo [6, 3,1,O2·7]dodeka-2(7), 3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (460 mg, 1,19 mmol) se smísí s trifluoroctovou kyše linou (4 ml). Výsledná směs se 18 hodin míchá, zkoncentruje a zředí dichlormethanem a vodou. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (4x). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (40 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší smotkem vaty a zkoncentruje. Získá se žlutá pevná látka (320 mg, 83 %).
D) 5,14-Diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9 Jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-hydrochlorid
1-(5,14-Diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 jhexadeka -2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (540 mg, 2 mmol) se způsoby popsanými v příkladu 7 převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu ve formě růžové krystalické pevné látky (72 mg, 71 %). 1H NMR (400 MHz, CDgOD): δ 8,42 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,90 (s, IH), 7,66 (s, IH), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, IH), 3,59 (brs, IH), 3,56 (brs, IH), 3,49 (dd, J 12,4, 5,8 Hz, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,42 (m, IH), 2,23 (d, J = 11,6 Hz, IH). APCI MS m/e 227 [(M+l)+j. Teplota tání 300°C (za rozkladu). Analýza pro C14H14N2O.2HC1: vypočteno: C 56,20, H 5,39, N 9,36, nalezeno: C 56,40, H 5,63, N 9,25
Příklad 55
6-Chlor-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9 jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
A) l-(6-Chlor-5,14-diazatetracyklot10,3,1,02'11,O4'9 jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon l-(5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 jhexadeka -2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (156 ·* »»»·
- 141 •· ·· • 9 9 • ·99 9 i · · · • 9 9 9 ·« ·· * · · · ·♦ ♦« mg, 0,49 mmol) se smísí s oxychloridem fosforečným (5 ml). Vzniklá směs se 3 hodiny za míchání zahřívá na 100°C a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí dichlormethanem (15 ml). Dichlormethanová směs se opatrně za míchání smísí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Po zmírnění vývoje oxidu uhličitého se směs rozdělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3x). Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, přefiltruje přes vatu a zkoncentruje na hnědý olej (217 mg, 93 %). (TLC ethylacetát, Rf 0,3). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,10 (d, J = 11,6 HZ, 1H). APCI MS m/e 341,1 [(M+l)+]
B) 6-Chlor-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02·11,O4'9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid l-(6-Chlor-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02 ,04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (26 mg, 0,076 mmol) se způsoby popsanými v příkladu 7 převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu. Získá se produkt ve formě pevné látky (5,8 mg, 24 %). ^H NMR (volná báze,
400 MHz, CDC13): δ 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,28 (brs, 1H), 3,24 (brs, 1H), 3,12 (brd, J = 12,5 Hz, 2H), 2,96 (brd, J = 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 245,1 [(M+l)+]
Příklad 56
6-Methoxy-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04·9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
- 142 • · ·· • « * · ·»* ·* · *· · * * · 1 ♦♦ ·«
A) terc-Butylester 6-chlor-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-karboxylové kyseliny
6-Chlor-5,14-diazatetracyklo[10,3,l,02,11,04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen (2,82 g, 11,53 mmol) se způsobem popsaným v příkladu 12A převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu. Získá se hnědý olej (3,55 g, 89 %). (TLC: 5% methanol/dichlormethan, Rf 0,37).
B) terc-Butylester 6-methoxy-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-karboxylové kyseliny
Sodík (asi 12 mg) se pod atmosférou dusíku za míchání rozpustí v methanolu (1 ml). Methanolický roztok se smísí s roztokem terc-butylesteru 6-chlor-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-karboxylové kyseliny (118 mg, 0,33 mmol) v methanolu (3 ml). Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje. Zbytek se smísí s vodou a vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, přefiltruje přes vrstvu vaty a zkoncentruje na olej (165 mg). (TLC: 5% methanol/dichlormethan, Rf 0,55).
C) 6-Methoxy-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,O4'9]hexadeka -2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid terc-Butylester 6-methoxy-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-karboxylové kyseliny (138 mg, 0,41 mmol) se rozpustí v trifluoroctové kyselině (4 ml). Vzniklý roztok se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový
- 143 «Φ • · φ
♦ • ••φ »*/♦ * · * Φ · 9 * ΦΦ Φ * · · Φ * Φ Φ *
ΦΦ w *4 ·*««
9Φ roztok se smísí s 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (1 ml). Výsledná směs se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru. Získá se béžová pevná látka (51 mg, 26 %). NMR (400 MHz, CDgOD) : δ 8,77 (d, J = 9,5 HZ, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 9,5 Hz,
1H), 4,30 (s, 3H), 3,65 (brs, 1H), 3,61 (brs, 1H), 3,50 (dd,
J = 12,4, 3,8 HZ, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,24 (d,
J = 11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 241,2 [(M+l)+]. Teplota tání 240'C (tmavnutí), 275 °C (rozklad). (TLC: 10% methanol (NH3)/ /dichlormethan, Rf 0,38).
Příklad 57
6-Chlor-10-fluor-5,14-diazatetracyklo[10, 3,1,02'11,04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
A) 1-(6-Chlor-10-fluor-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04 ·9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
3-Fluor-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien se způsoby popsanými v příkladu 7A převede na l-(3-fluor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon. Tento produkt se nitruje způsobem popsaným v příkladu 7B. Výsledná směs nitrovaných produktů se redukuje způsobem popsaným v příkladu 8 a poté za použití způsobů popsaných v příkladech 54 a 55 převede na chlorchinolin. Tyto produkty se rozdělí sloupcovou chromatograf ií na silikagelu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (TLC: 50% EtOAc/hexany, Rf 0,50)
B) 6-Chlor-10-fluor-5,14-diazatetracyklo[10,3,l,02,11,04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
1-(6-Chlor-10-fluor-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)- 144 ·* »φφφ
ΦΦ • * φφφ ; · · « ·* φφ
Φ<
-2,2,2-trifluorethanon se způsoby popsanými v příkladu 7C převede na 6-chlor-10-fluor-5,14-diazatetracyklo[10,3,1, O2'11,04·9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,03 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,52 (brs, 1H), 3,16 (brs, 1H), 3,11 (dd, J = 12,8, 1,6 Hz, 2H), 2,97 (ddd, J = 12,8, 2,5, 2,5 HZ, 1H), 2,85 (ddd, J = 12,8, 2,5, 2,5 Hz, 1H) ,
2,46 (m, 1H), 2,06 (d, J = 10,8 Hz, 1H). El MS m/e 263 [M+]. Tato látka se způsobem popsaným v příkladu 7C převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu.
Příklad 58
5,8,14-Triazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9 jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-hydrochlorid
A) 1-(5,8,14-Triazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9 jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
1-(4,5-Diamino-10-azatricyklo[6,3,1,02·7 jdodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (536 mg, 1,88 mmol) se míchá v ethanolu (4 ml). Vzniklá směs se smísí s methyl-2-hydroxyl-2-methoxyacetátem (0,203 ml, 2,07 mmol). Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při 70°C, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje. Po trituraci s methanolem se odfiltruje světle žlutá pevná látka (337 mg, 55 %). (TLC 10% methanol/dichlormethan, Rf 0,57)
B) 5,8,14-Triazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-hydrochlorid
1-(5,8,14-Triazatetracyklo[10,3,1,O2'11,04'9 jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (145 mg, 0,45 mmol) se způsoby popsanými v příkladu 7C převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu. Získá se produkt • 4 * · · ·»·· *·
- 145 • · 4 • *444
J * · 4 • * · 4 ΧΗ NMR (400 MHz, (s, 1H), 3,39 (br ve formě hnědé pevné látky (26 mg, 46 %)
D20): δ 7,94 (S, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,18 s, 2H), 3,28 (br d, J = 12, 5 Hz, 1H), 3,12 (br d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,99 (d, J = 12,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 228,2 [(M+l)+J. Teplota tání: 296°C (tmavnutí), 310°C (rozklad). (TLC: 10% dichlormethan/methanol (NH3), Rf 0,10)
Příklad 59
10-Azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-p-toluensulfonát
A) 3-N-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-methano-lH-3-benzazepin
Roztokem 4,00 g benzonorbornadienu (1,4-dihydro-l,4 -methanonaftalenu) (28,1 mmol, 1,0 ekvivalentu) v 80 ml methanolu se při -78°C nechá procházet proud ozonu. Po několika minutách po vyvinutí modrého zbarvení roztoku se vyvíjení ozonu zastaví a roztokem se 5 minut probublává kyslík, čímž se modré zbarvení odstraní. Poté se roztok odkysličí 20 až 40minutovým promýváním dusíkem. K chladnému roztoku se přidá 0,199 g 5% platiny na uhlíku (55% hmotn. za vlhka, 0,0281 mmol, 0,001 ekvivalentu). Systém se pasivuje vodíkem, natlakuje vodíkem na 275 kPa a postupně zahřeje na teplotu místnosti. Po úplné redukci ozonidu (během 45 až 60 minut) se k reakční směsi při 0°C přidá další 5% platina na uhlíku (0,112 mmol, 0,004 ekvivalentu) a poté 3,07 ml benzylaminu (28,1 mmol, 1,0 ekvivalentu) a 0,561 ml 96% kyseliny mravenčí (14,0 mmol, 0,50 ekvivalentu). System se natlakuje vodíkem na 344 kPa a nechá zahřát na teplotu místnosti. Po 4 hodinách se reakční směs vyjme z reakční nádoby a přefiltruje přes vrstvu celitu (promytí 20 ml methanolu). Této směsi se použije v následujícím stupni (59B). Meziprodukt je však možno izolovat následujícím postupem: Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezí 40 ml ·· ···· • 4
- 146 ··«· ♦· * · · • · ·>· i · · · • 4 · 4 • 4 «4 *► >*«· • 4 • 4 • 4 •4 ·
4» methylenchloridu a 30 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dalšími 30 ml methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruji. Zbytek se rozpustí v 10 ml směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1. Výsledný roztok se nechá projít vrstvou silikagelu a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (3,34 g, 48 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,22 - 7,19 (m, 7H), 6,93 (d, J = 8,0 HZ, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,13 - 3,11 (m, 2H), 2,85 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,47 (d, J = 9,5 HZ, 2H), 2,32 - 2,29 (m, 1H), 1,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H)
B) 2,3,4,5-Tetrahydro-l,5-methano-lH-3-benzazepin-p-toluensulfonát
Do tlakové reakční nádoby se předloží surový 3-N-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-methano-lH-3-benzazepin (z příkladu 59A, před zpracováním) ve 100 ml methanolu. K výsledné směsi se přidá 3,74 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (19,7 mmol, 0,7 ekvivalentu) a 0,986 g 20% hydroxidu palladnatého na uhlíku (50% hmotn. vodná vlhkost) (0,703 mmol, 0,025 ekvivalentu). Reakční nádoba se natlakuje vodíkem na 344 kPa a zahřívá na 40°C. Po 15 hodinách zahřívání se reakční nádoba ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se přefiltruje přes celit (promytí methanolem). Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a odpaří s 20 ml isopropylalkoholu. Zbytek se rozpustí ve 32 ml isopropylalkoholu a vzniklý roztok se za míchání nechá pomalu zchladnout. Vytvoří se krystaly a vzniklá suspenze se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Bílé krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 2,65 g (28 %) p-toluensulfonátové soli 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-methano-lH-3-benzazepinu o teplotě tání 207 až 208°C. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,43 - 7,32 (m, 4H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,37 (d, J = 11,2 Hz, 4H), 3,30 (bs, 2H), 3,15 (d, J = 12,4 Hz, 2H), ·♦ ···· • · · .··..·· • · ··· • · · · · • · · · ·· ·· ···· » » » · · ·* ··
- 147 2,36 (s, 3H), 2,40 - 2,35 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,2 Hz,
1H). 13C NMR (100 MHZ, CD3OD): δ 140,8, 140,5, 139,1,
127,2, 127,2, 124,3, 122,3, 45,1, 39,7, 37,3, 18,7. IR (KBr, cm1)’. 3438, 3021, 2958, 2822, 2758, 2719, 2683, 2611,
2424, 1925, 1606, 1497, 1473, 1428, 1339, 1302, 1259, 1228, 1219, 1176, 1160, 1137, 1122, 1087, 1078, 945, 914, 876,
847, 829, 818, 801, 710, 492. Analýza pro ci8H21NO3S: vypočteno: C 65,23, H 6,39, N 4,23, nalezeno: C 65,05,
H 6,48, N 4,26
Příklad 60
10-Azatricyklo[6,3,1,O2'7Jdodeka-2(7),3,5-trien-p-toluensulfonát
A) Methylester 3-oxoindan-l-karboxylové kyseliny
Roztok 10,0 g 3-oxoindan-l-karboxylové kyseliny (56,8 mmol, 1,0 ekvivalentu) a 0,25 ml koncentrované kyseliny sírové ve 20 ml methanolu se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti a zředí 100 ml methylterc-butanolu. Organický roztok se promyje 2 x 60 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 1 x 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje. Po zkoncentrování sloučenina uvedená v nadpisu vykrystaluje ve formě bílé pevné látky (10,4 g,
%) o teplotě tání 46 až 47°C. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,29 (dd,
J = 8,0, 3,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,13 (dd, J = 19,1, 3,4 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 19,1, 8,0 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 204,4, 172,5, 151,3, 136,5, 135,2, 129,1, 126,7, 124,1, 52,9, 43,8, 39,7. IR (in substancia, cm-1): 2954,
1710, 1602, 1462, 1435, 1403, 1319, 1241, 1206, 1168, 1092, 1044, 1014, 986, 881, 837, 760, 686, 580, 538.
Β) Methylester 3-kyano-3-trimethylsilanyloxyindan-l-karboxylové kyseliny
K roztoku 3,80 g methylesteru 3-oxoindan-l-karboxylové kyseliny (20,0 mmol, 1 ekvivalent) v 6 ml toluenu a 2 ml acetonitrilu se přidá 192 mg jodidu zinečnatého (0,600 mmol, 0,03 ekvivalentu a poté 3,47 ml trimethylsilylkyanidu (26,0 mmol, 1,3 ekvivalentu). Reakční směs se 5 hodin zahřívá na 50°C, poté ochladí na teplotu místnosti a zředí 12 ml toluenu a 8 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se 1 hodinu míchá. Oddělí se vrstvy a organická vrstva se promyje dalšími 8 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté 8 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se methylester 3-kyano-3-trimethylsilanyloxyindan-l-karboxylové kyseliny ve formě oleje (5,61 g, 97 %). Titulní silylovaný kyanohydrin se získá jako směs dvou diastereomerů v poměru 2 : 1. 1H NMR (400 MHz, CDC13) (převažující isomer): 8 7,54 - 7,50 (m, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 3H), 4,14 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,78 (S, 3H), 3,01 (dd, J = 13,3, 7,5 Hz), 2,79 (dd, J = 13,3, 7,5 Hz, 1H), 0,26 (s, 9H); (menšinový isomer): δ 7,59 - 7,55 (m, 1H), 7,48 - 7,44 (m, 3H), 4,29 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,03 (dd, J = 13,7, 7,5 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 13,7, 7,5 Hz, 1H), 0,14 (s, 9H). 13C
NMR (100 MHz, CDC13) (neurčeno): δ 172,3, 172,0, 142,3,
142,1, 140,1, 138,8, 130,8, 130,5, 129,1, 128,9, 125,8,
125,6, 124,7, 124,3, 120,8, 120,6, 75,4, 75,3, 52,7, 52,7,
47,4, 46,8, 45,6, 45,3, 1,4, 1,3. IR (in substancia, cm“1):
2956, 1739, 1477, 1436, 1253, 1197, 1169, 1135, 1092, 1033,
1011, 880, 843, 756, 623. Analýza pro C15H19NO3Si:
• · ···· ·· ·· • · · · · · • · · · ··· • · · · · · • · · · · · • · · · ·· ·· ··
- 149 vypočteno: C 62,25, H 6,62, N 4,84, nalezeno: C 62,20, H 6,53, N 4,92
C) Methylester 3-aminomethylindan-l-karboxylové kyseliny
K roztoku 5,79 g methylesteru 3-kyano-3-trimethylsilanyloxyindan-l-karboxylové kyseliny (20,0 mmol, 1,0 ekvivalentu) ve 25 ml methanolu se přidá 5,71 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (30,0 mmol, 1,5 ekvivalentu). Vzniklý roztok se 15 minut míchá a poté se k němu přidá 4,21 g 20% hydroxidu palladnatého na uhlíku (50% hmotn. vodná vlhkost, 3,00 mmol, 0,15 ekvivalentu). Reakční směs se na 24 hodin podrobí hydrogenolýze za tlaku vodíku 344 kPa, poté se přefiltruje přes celit. Filtrátu se obvykle použije v následujícím stupni (příklad 60D). Sloučenina uvedená v nadpisu se izoluje následujícím postupem: Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 30 ml methylenchloridu a 20 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje 15 ml methylenchloridu. Spojené vodné vrstvy se promyjí 40 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organický roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (3,65 g, 89 %), jako směs diastereomerů v poměru přibližně 10 : 1. ^-H NMR (400 MHz, CDClg) (převažující diastereomer): δ 7,43 (dd, J = 6,9, 1,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,25 (m, 3H), 4,09 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,31 - 3,24 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 12,8, 4,7 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 12,8, 7,3 Hz, 1H), 2,62 - 2,52 (m, 1H), 2,31 - 2,42 (m, 1H), 1,3 (br s, 2H).
D) 9-Oxo-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien
K roztoku methylesteru 3-aminomethylindan-l-karboxylové kyseliny (předpoklad 20,0 mmol, 1 ekvivalent) v 50 ml methanolu (tj. surové reakční směsi z předchozího stupně,
- 150 příkladu 60C) se přidá 3,84 g terc-butoxidu sodného (40,0 mmol, 2,0 ekvivalentu). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 60 ml ethylacetátu a 40 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje ještě 2 x 50 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují. Pevný zbytek se překrystaluje z 10 ml toluenu, získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílých krystalů (1,78 g, 51 %) o teplotě tání 172 až 173°C. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (t, J =
7.6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 3,68 (dd,, J = 11,2, 4,1 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 HZ, 1H), 5,62 (s, 1H), 3,68 (dd, J = 11,2, 4,1 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,43 - 3,37 (m, 1H), 3,18 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,52 - 2,45 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,2 HZ, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 173,6, 144,7, 144,6, 128,0, 127,7, 123,2, 122,9, 49,3, 47,9, 39,1, 38,4. IR (in substancia, cm-1): 3218, 2949, 2872, 1666, 1485, 1459, 1400, 1328, 1303, 1288, 1250, 1215, 1122, 1104, 1045, 1004, 946, 910, 756, 730, 643, 613. Analýza pro C11H21NO: vypočteno: C 76,28, H 6,40,, N 8,09, nalezeno: C 75,94, H 6,27, N 7,99.
E) 10-Azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-p-toluensulfonát
K roztoku 1,38 g 9-oxo-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trienu (8,00 mmol, 1 ekvivalent) v 8 ml tetrahydrofuranu se přidá 603 mg tetrahydroboritanu sodného (16,0 mmol, 2,0 ekvivalentu). Ke vzniklé směsi se pomalu přidá 2,77 ml diethyletherátu fluoridu boritého (21,6 mmol,
2.7 ekvivalentu). Po ukončení vývoje plynu se reakční směs 5 hodin zahřívá na 50°C, poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní (nejprve přikape) 10 ml methanolu a 0,125 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se 12
- 151 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí 20 ml 20% vodného roztoku hydroxidu sodného a poté 30 ml methylterc-butyletheru. Zředěná směs se 30 minut míchá a vodná vrstva se extrahuje dalšími 30 ml methylterc-butyletheru. Spojené organické vrstvy se promyji 40 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 1,67 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (8,80 mmol,
1,1 ekvivalentu) spolu se 20 ml isopropylalkoholu. Výsledný roztok se míchá, dokud se nedosáhne úplného rozpuštění a poté za míchání postupně ochladí na teplotu místnosti. Filtrací se izolují bílé krystaly sloučeniny uvedené v nadpisu (2,17 g, 81 %) o teplotě tání 207 až 208°C. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,43 - 7,32 (m, 4H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,37 (d, J = 11,2 Hz,
4H), 3,30 (br s, 2H), 3,15 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,40 - 2,35 (m, IH), 2,08 (d, J = 11,2 Hz, IH).
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 140,8, 140,5, 139,1, 127,2,
127,2 , 124,3, 122,3, 45,1, 39,7, 37 ,3, 18,7. IR (KBr, cm“1):
3438, 3021, 2958, 2822 , 2758, 2719, 2683, 2611, 2424 , 1925,
1606, 1497, 1473, 1428, 1339, 1302, 1259, 1228, 1219, 1176,
1160, 1137, 1122, 1087 , 1078, 945, 914, 876, 847 , 829 , 818,
801, 710, 492. Analýza pro C18H21NO3S: vypočteno: C 65,23, H 6,39, N 4,23, nalezeno: C 65,05, H 6,48, N 4,26.
- lM·-·

Claims (32)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Azapolycyklické sloučeniny s anelovanou arylskupinou obecného vzorce I
    Ί
    R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nekonjugovanou alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, XC(=O)R13 nebo -CH2CH2-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
  2. 2 3
    R a R jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, halogenu, kyanoskupiny, skupiny -SOg-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde q představuje číslo 0, 1 nebo 2, alkylamino- s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2amino- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13, arylalkyl- s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylalkyl-O- s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde arylová část je zvolena z fenylskupiny a naftylskupiny, heteroarylalkyl- s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkyl-O- s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde heteroarylová část je zvolena z pěti- až sedmičlenných aromatických kruhů obsahujících 1 až 4 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry, a X2-alkyl- s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a X2-alkoxyalkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 0 až 6 • ·
    150·-·· atomy uhlíku v alkylové části, kde X2 chybí nebo X2 představuje alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo (alkyl)2aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, přičemž alkylový zbytek s O až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a O až 6 atomy uhlíku v alkylové části skupiny X2-alkyl- s O až 6 atomy uhlíku a X2-alkoxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a O až 6 atomy uhlíku v alkylové části obsahuje alespoň jeden atom uhlíku, a přičemž 1 až 3 atomy uhlíku uvedeného alkylového zbytku s O až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxyalkylového zbytku s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a O až 6 atomy uhlíku v alkylové části jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku, dusíku nebo síry, přičemž však kterékoliv dva takové heteroatomy musí být odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku a přičemž kterákoliv z alkylových částí uvedeného alkylového zbytku s O až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylového zbytku s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a O až 6 atomy uhlíku v alkylové části je popřípadě substituována 2 až 7 atomy fluoru, a přičemž jeden z atomů uhlíku každé z alkylových částí uvedené arylalkylskupiny s O až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteoarylalkylskupiny s O až 3 atomy uhlíku v alkylové části je popřípadě nahrazen atomem kyslíku, dusíku nebo síry, přičemž každá z výše uvedených arylových a hetearylových skupin je popřípadě substituována jedním substituentem nebo větším počtem substituentů, přednostně O až 2 substituenty, nezávisle zvolenými z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 7 atomy fluoru, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 2 až 7 atomy fluoru, halogenu (například chloru,
    44 4444
    44 4444
    4 4 4 444 • 4 4
    - 15V-·· fluoru, bromu nebo jodu), alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a skupiny -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 a -XC(=O)R13; nebo
    9 o
    R a R dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, tvoří čtyř- až sedmičlenný monocyklický nebo deseti- až čtrnáctičlenný bicyklický karbocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, přičemž 1 až 3 neanelované atomy uhlíku monocyklického kruhu a 1 až 5 atomů uhlíku bicyklického kruhu, které nejsou součástí benzokruhu znázorněného v obecném vzorci I, jsou popřípadě a nezávisle nahrazeny dusíkem, kyslíkem nebo sírou a uvedený monocyklický nebo bicyklický kruh je popřípadě subtituován jedním substituentem nebo větším počtem substituentů, přednostně 0 až 2 substituenty v případě monocyklických kruhů, a 0 až 3 substituenty v případě bicyklického kruhu, které jsou nezávisle zvoleny z alkylskupiny s 0 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylskupiny s l až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde celkový počet atomů uhlíku nepřekračuje 6 a kde kterákoliv z alkylových částí je popřípadě substituována 1 až 7 atomy fluoru; nitroskupiny, oxoskupiny, kyanoskupiny, halogenu, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 a -XC(=O)R13;
    ···· ··
    - 155 ♦ · ·· • · · • · ··· • · · · • 9 9
    99 ·9 ·· ··· ·
    R4, R5, R6, R7, R8 a R13 je každý nezávisle zvolen z vodíku a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R5 a R6, nebo R7 a R8 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, azetidinový, piperazinový, -N-alkylpiperazinový s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo thiomorfolinový kruh nebo thiomorfolinový kruh, v němž je kruhový atom síry nahrazen sulfinylskupinou nebo sulfonylskupinou; a
    X představuje nezávisle alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    přičemž (a) alespoň jeden z R1, R2 a R3 musí být odlišný od vodíku, a (b) když R2 a R3 představují vodík, R1 nemůže představovat vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nekonjugovanou alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    2. Azapolycyklické sloučeniny podle nároku 1, kde
    R2 a R3 dohromady s benzokruhem znázorněným v obecném vzorci I tvoří bicyklický kruhový systém zvolený z
    O
    44 »Μ· ·» 4444
    4 4 4 4 4
    4 4 444 4 4 • 4 4 4 4 4
    4 4 4 4 4 4 kde R a R jsou nezávisle zvoleny z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž v této alkoxyalkylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části celkový počet atomů uhlíku nepřekračuje 6, a přičemž kterákoliv z výše uvedených alkylových částí je popřípadě substituována 1 až 7 atomy fluoru; nitroskupiny, kyanoskupiny, halogenu, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8 *, -C(=O)R13, -XC(=O)R , fenylskupiny a monocyklické heteroarylskupiny, kde heteroaryl zvolen z pěti- až sedmičlenných aromatických kruhů obsahujících 1 až 4 heteroatorny zvolené z kyslíku, dusíku a síry, a R4, R5, R6, R7, R8 a R13 mají význam uvedený v nároku 1.
  3. 3. Azapolycyklické sloučeniny podle nároku 1, kde
    R a R dohromady s benzokruhem znázorněným v obecném vzorci I netvoří bicyklický nebo tricyklický kruhový systém.
  4. 4. Azapolycyklické sloučeniny podle nároku 1, kde kde jeden nebo každý z R2 a R3 představuje skupinu -C(=O)R13 kde R13 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
  5. 5. Azapolycyklické sloučeniny podle nároku 1, kde jeden z R2 a R3 představuje skupinu -C(O)R13, kde R13 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 7 atomy fluoru.
  6. 6. Azapolycyklické sloučeniny podle nároku 1, kde kde jeden z Ra R představuje skupinu CF3, fluor, kyanoskupinu, alkynylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu C2F5.
    99 »·«« « φ · • · • * * » · ♦ ·«·«
    - 157 9 * * Φ ♦ · · » · »·* « · · · · ♦ · · · «* ·*
  7. 7. Azapolycyklické sloučeniny podle nároku 1, kde R a R dohromady s benzokruhem znázorněným v obecném vzorci I tvoří bicyklický nebo tricyklický kruhový systém zvolený z
    Ί Ω 17 kde R a Rx' mají význam uvedený v nároku 1, a m představuje číslo 0, 1 nebo 2, a jeden z atomů uhlíku kruhu A je popřípadě nahrazen kyslíkem nebo skupinou N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku.
  8. 8. Farmaceutická kompozice pro použití při snižování závislosti na nikotinu nebo napomáhání skončení nebo snížení užívání tabáku u savců, vyznačuj ící se t i m , že obsahuje azapolycyklickou sloučeninu podle nároku 1 v množství, které je účinné pro snížení závislosti • 4 4444
    44 44*4 • · 4 4 ·
    4444 «4
    44 Μ
  9. 9 » · • 4 »44 «4 · · <
    • 4 4 · • 4 44 r 4 4
    4 · · • 44 · • 4 4 4 • t 44
    - 158 na nikotinu nebo pro napomáhání skončení nebo snížení užívání tabáku, a farmaceuticky vhodný nosič.
    9. Způsob snižování závislosti na nikotinu nebo napomáhání skončení nebo snížení užívání tabáku u savců, vyznačující se tím, že se takovému savci podává azapolycyklická sloučenina podle nároku 1 v množství, které je účinné pro snížení závislosti na nikotinu nebo pro napomáhání skončení nebo snížení užívání tabáku.
  10. 10. Farmaceutická kompozice pro léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího ze zánětlivé choroby střev, ulcerosní kolitis, pyoderma gangrenosum, Crohnova choroba, syndromu dráždivého střeva, spastické dystonie, chronické bolesti, akutní bolesti, celiakální sprue, pouchitis, vasokonstrikce, úzkosti, panické poruchy, deprese, bipolární poruchy, autismu, poruch spánku, syndromu jet-lag amyotrofické laterální sklerosy, kognitivní dysfunkce, hypertense, bulimie, anorexie, obejity, srdečních arytmií, nadměrné sekrece žaludeční kyseliny, vředů, feochromocytomu, progresivní supranukleární paralýzy, závislosti na chemických látkách a návyku na ně, závislosti na nikotinu, tabákových výrobcích, alkoholu, benzodiazepinech, barbiturátech, opioidech nebo kokainu nebo návyku na ně, bolesti hlavy, mrtvice, traumatického poškození mozku, obsedantně-kompulsivní poruchy, psychosy, Huntingtonovy chorey, tardivní dyskinese, hyperkinese, dyslexie, schizofrenie, multiinfarktové demence, kognitivního ochabnutí spojeného s věkem, epilepsie, včetně epilepsie s absencí a petit malý, senilní demence Alzheimerova typu, Parkinsonovy choroby, nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou a Tourettova syndromu u savce, vyznačující se tím, že obsahuje azapolycyklickou sloučeninu podle nároku 1 v množství, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu, a farmaceuticky vhodný nosič.
    • ·· ·
    - 159**·*·* ··
  11. 11. Způsob léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího ze zánětlivé choroby střev, ulcerosní kolitis, pyoderma gangrenosum, Crohnova choroba, syndromu dráždivého střeva, spastické dystonie, chronické bolesti, akutní bolesti, celiakální sprue, pouchitis, vasokonstrikce, úzkosti, panické poruchy, deprese, bipolární poruchy, autismu, poruch spánku, syndromu jet-lag, amyotrofické laterální sklerosy, kognitivní dysfunkce, hypertense, bulimie, anorexie, obesity, srdečních arytmií, nadměrné sekrece žaludeční kyseliny, vředů, feochromocytomu, progresivní supranukleární paralýzy, závislosti na chemických látkách a návyku na ně, závislosti na nikotinu, tabákových výrobcích, alkoholu, benzodiazepinech, barbiturátech opioidech nebo kokainu nebo návyku na ně, bolesti hlavy, mrtvice, traumatického poškození mozku, obsedantně-kompulsivní poruchy, psychosy, Huntingtonovy chorey, tardivní dyskinese, hyperkinese, dyslexie, schizofrenie, multiinfarktové demence, kognitivního ochabnutí spojeného s věkem, epilepsie, včetně epilepsie s absencí a petit malý, senilní demence Alzheimerova typu, Parkinsonovy choroby, nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou a Tourettova syndromu u savce, vyznačuj ícísetím, že se savci, který takové léčení potřebuje podává azapolycyklická sloučenina podle nároku 1 v množství, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu.
  12. 12. Sloučeniny obecného vzorce kde
    160
    P představuje vodík, methylskupinu, skupinu COOR16, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, allylskupinu nebo 2,2,2-trichlorethylskupinu; -C(=O)NR5R6, kde R5 a R6 mají význam uvedený v nároku 1; -C(=O)H, -C(=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která je popřípadě substituována 1 až 3 atomy halogenu, přednostně 1 až 3 atomy fluoru nebo chloru; benzylskupinu, terc-butoxykarbonylskupinu nebo trifluoracetylskupinu; a
    R14 a R15 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 7 atomy fluoru; skupiny -C(=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, skupiny -O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenu; přičemž R14 a R15 nemohou oba představovat atom vodíku, když P představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nekonjugovanou alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.
  13. 13. Způsob snižování závislosti na nikotinu nebo napomáhání skončení nebo snížení užívání tabáku u savců, vyznačující se tím, že se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce
    N-R
    - 161···*· ·· kde R19 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nekonjugovanou alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné pro snížení závislosti na nikotinu nebo pro napomáhání skončení nebo snížení užívání tabáku.
  14. 14. Způsob léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího ze zánětlivé choroby střev, ulcerosní kolitis, pyoderma gangrenosum, Crohnova choroba, syndromu dráždivého střeva, spastické dystonie, chronické bolesti, akutní bolesti, celiakální sprue, pouchitis, vasokonstrikce, úzkosti, panické poruchy, deprese, bipolární poruchy, autismu, poruch spánku, syndromu jet-lag, amyotrofické laterální sklerosy, kognitivní dysfunkce, hypertense, bulimie, anorexie, obesity, srdečních arytmií, nadměrné sekrece žaludeční kyseliny, vředů, feochromocytomu, progresivní supranukleární paralýzy, závislosti na chemických látkách a návyku na ně, závislosti na nikotinu, tabákových výrobcích, alkoholu, benzodiazepinech, barbiturátech, opioidech nebo kokainu nebo návyku na ně, bolesti hlavy, mrtvice, traumatického poškození mozku, obsedantně-kompulsivní poruchy, psychosy, Huntingtonovy chorey, tardivní dyskinese, hyperkinese, dyslexie, schizofrenie, multiinfarktové demence, kognitivního ochabnutí spojeného s věkem, epilepsie, včetně epilepsie s absencí a petit malý, senilní demence Alzheimerova typu, Parkinsonovy choroby, nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou a Tourettova syndromu u savce, vyznačuj ícísetím, že se savci, který takové léčení potřebuje podává sloučenina obecného vzorce
    N-R • · • 4 • ·
    4 4··
    - 162·” (···· ·· kde R19 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nekonjugovanou alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné pro léčení takové poruchy nebo stavu.
  15. 15. Sloučeniny obecného vzorce 1' o o
    R a R mají význam uvedený v nároku 1; a
    P' představuje skupinu COOR16, kde R16 představuje allylskupinu, 2,2,2-trichlorethylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; skupinu -C(=O)NR5R6, kde R5 a R6 mají význam uvedený v nároku 1; -C(=O)H, -C(=0)-alkyl, jejíž alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituována 1 až 3 atomy halogenu, přednostně 1 až 3 atomy fluoru nebo chloru; benzylskupinu nebo terc-butoxykarbonylskupinu.
  16. 16. Azapolycyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce «
    I kde R1 má význam uvedený v nároku 1; a R2 a R3 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě
    - 163 • · · · · φ φ · · · ► 9 9 9 9 9 • · Φ · »·· substituovanou 1 až 7 atomy fluoru, -C(=O)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen;
    přičemž R a R nemohou oba představovat vodík, když P představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nekonjugovanou alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.
  17. 17. Azapolycyklické sloučeniny podle nároku 1, kterými jsou
    5,13-diazatetracyklo[9, 3,1,02'10,04'8]pentadeka-2,4(8) ,9-trien-6-on;
    6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8 jpentadeka2,(10),3,6,8-tetraen;
    2-fluor-N-(4-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,02'7 jdodeka-2(7),3,5-trien-5-yl)benzamid;
    6-methyl-5,7-dioxo-6,l3-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,8-trien;
    6-methyl-5-oxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 jpentadeka-2(10),3,8-trien;
    5.7- dimethyl-6-oxo-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,04'8]pentadeka-2(10),3,8-trien;
    5.7- dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02·10,04'8 jpentadeka-2(10),3,8-trien;
    5-oxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,8-trien;
    - 164 ♦ · ·♦ • · · • · · · · ♦* ·· ··
    6-οχο-5,Ί,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04 '8]pentadeka-2(10),3,8-trien;
    6- methyl-5-thia-5-dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,Ο4'8] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
    7- dimethylamino-5-thia-5-dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
    6.7- dioxo-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,Ο2'11,Ο4'9]hexadeka2(11),3,9-trien;
    5.8- dimethyl-6,7-dioxo-5,8,14-triazatetracyklo[10,3 ,1,Ο2'11,Ο4'9]hexadeka-2(11),3,9-trien;
    5- oxa-7-methyl-6-oxo-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02,1θ,04'8]-pentadeka-2(10),3,8-trien;
    l-(10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-1-ethanon;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  18. 18. Azapolycyklické sloučeniny podle nároku 2, kterými jsou
    6- methyl-5-thia-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02Ίθ,04'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
    6-methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
    5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2',O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
    - 165 • 999
    9 99 9 ••Jt· 9 9 » 9 9 99 » · · « ·· ··
    7-methyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8 Jpentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
    6- methyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 Jpentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
    6.7- dimethyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 Jpentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
    7- propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 Jpentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
    7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
    6- methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
    7- fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 Jpentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
    6- methyl-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
    7- neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,ο2'10,04'8 Jpentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
    6-methyl-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8 pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
    6.7- dimethyl-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,Ο2'11,Ο4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    - 166 ·· ···· ·· ·. .. ··«« • * ·.♦» · · .
    • · .··»· · * .
    » · ·* · · ·· «· · 4
    14-methyl-5,8,14-triazatetracyklo[10, 3,1,02'11,04'9 Jhexadeka -2(11),3,5,7,9-pentaen;
    5- oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 Jpentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
    6- methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8]pentadeka-2 ( 10 ),3,6,8-tetraen;
    7- methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 Jpentadeka-2 ,4(8),6,9-tetraen;
    5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,02'11,04·9 Jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  19. 19. Azapolycyklické sloučeniny podle nároku 3, kterými jsou
    4-methyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    4-nitro-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    4-amino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    N1-[10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-y]-acetamid;
    4.5- dinitro-10-azatricyklo[6, 3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    4.5- difluor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka2(7),3,5-trien;
    4-chlor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    3- (10-azatricyklo[6, 3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazol;
    10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ol;
    4,5-dichlor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    N4,N4-dimethyl-10-azatricyklo[6, 3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonamid;
    4- (1-pyrrolidinylsulfonyl)-10-azatricyklo[6,3,1,02'7 ]dodeka-2(7),3,5-trien;
    5- fluor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;
    4- ethynyl-5-fluor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    5- ethynyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;
    5-chlor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;
    4-ethynyl-5-chlor-10-azatricyklo[6, 3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5 -trien;
    4-fluor-5-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7 Jdodeka-2(7),3,5-trien;
    4-chlor-5-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    - 168 ·· • ♦ i • · ·
    5-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;
    4-ethynyl-5-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7Jdodeka -2(7),3,5-trien;
    4,5-bistrifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7 Jdodeka-2(7),3,5-trien;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  20. 20. Azapolycyklické sloučeniny podle nároku 6, kterými jsou
    3- trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    4- trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    3- fluor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylkyanid;
    4- fluor-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  21. 21. Anapolycyklické sloučeniny podle nároku 7, kterými jsou
    5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    - 169
    6- methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    7- methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2,11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    7- ethyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02·11,04·9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    8- methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02·11,04’9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2·11,O4'9 Jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on;
    6-chlor-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    6-methoxy-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka -2(11),3,5,7,9-pentaen;
    6-chlor-10-fluor-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 ] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    6-chlor-3-fluor-5,14-diazatetracyklo[10,3,l,02,11,04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  22. 22. Azapolycyklická sloučenina podle nároku 1, která je racemickou směsí.
  23. 23. Azapolycyklické sloučeniny podle nároku 1, kterými jsou ♦ · ♦*·· »· ·«··
    - 170 (+)-5,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8]pentadeka-2,4(8),9-trien-6-on;
    (+)-6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2,(10),3,6,8-tetraen;
    (+)-2-fluor-N-(4-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7 Jdodeka-2(7),3,5-trien-5-yl)benzamid;
    (+)-6-methyl-5-oxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]penta deka-2(10),3,8-trien;
    (+)-5-OXO-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,8-trien;
    (+)-6-methyl-5-thia-5-dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
    (+)-7-dimethylamino-5-thia-5-dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
    (+)-5-oxa-7-methyl-6-oxo-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8 -pentadeka-2(10),3,8-trien;
    (+)-1-(10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-1-ethanon;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  24. 24. Azapolycyklické sloučeniny podle nároku 2, kterými jsou (+)-6-methyl-5-thia-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
    44 4444
    4« 4 44 4
    4» 44 • 4 4 * 4 4 4 4 • ·4
    4 4 «4 (+)-6-methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8 pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
    (+)-7-methyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2 ( 10),3,5,8-tetraen;
    (+)-6,7-dimethyl-5,7,l3-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
    (+)-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02·10,O4·8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
    (+)-7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4·8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
    (+)-6-methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'18,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
    (+)-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
    (+)-6-methyl-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'18,O4'8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
    (+)-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2·18,O4·8]penta deka-2(10),3,5,8-tetraen;
    (+)-6-methyl-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
    (+)-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'18,O4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
    (+)-6-methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
    - 172 φφ Φ·Φ· φ
    φφφφ
    Φ* ·· φ φ · · • · φ φ · · * φ φ φ φ ♦· ·· φφ φφφφ ♦
    φ • φ (+)-7-methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8]pentadeka-2,4(8),6,9-tetraen;
    (+)-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,Ο2'11,Ο4'9 Jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  25. 25. Azapolycyklické sloučeniny podle nároku 3, kterými j sou (+)-4-methyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    (+)-4-nitro-10-azatricyklo[6,3,1,02ř 7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    (+)-4-amino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    (+)-N1-[10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-y]-acetamid;
    (+)-4-chlor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    (+)-3-(10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazol;
    (+)-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ol;
    (+)-N4,N4-dimethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonamid;
    (+)-4-(1-pyrrolidinylsulfonyl)-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    (+)-5-fluor-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien-4 -karbonitril;
    ·· ··«·
    - 173*·-** ·« ·* • · · * » »·· • * · ♦ *· ·· ·« • · * • · » • « · • * · · • · · · (+)-4-ethynyl-5-fluor-10-azatricyklo[6,3,1,Ο2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    (+)-5-ethynyl-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;
    (+)-5-chlor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;
    (+)-4-ethynyl-5-chlor-10-azatricyklo[6,3,1,02·7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    (+)-4-fluor-5-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7 Jdodeka-2(7),3,5-trien;
    (+)-4-chlor-5-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    (+)-5-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,02·7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;
    (+)-4-ethynyl-5-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  26. 26. Azapolycyklické sloučeniny podle nároku 6, kterými j sou (+)-3-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    (+)-4-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    • 4 4444 » »4
    4 4
    4 44 4 • 4 4 4*4 * 4 4 1 • 4 ·4 (+)-3-fluor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7), 3 ,5-trien; (+)-10-azatricyklo[6, 3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylkyanid; (+)-4-fluor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  27. 27. Anapolycyklické sloučeniny podle nároku 7, kterými jsou ( + )-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    (+)-6-methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    (+)-7-methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    (+)-7-ethyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    (+)-8-methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    (+)-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9 Jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on;
    ( + )-6-chlor-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    (+)-6-methoxy-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2,11,O4'9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    44 ·««·
    - 175 4 4 ·
    4444 44
    4 4 4 *44 •4 4444
    4 4 4 4 4
    44 44 (+)-6-chlor-10-fluor-5,14-diazatetracyklo[10,3,l,02,11,04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    (+)-6-chlor-3-fluor-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  28. 28. Azapolycyklické sloučeniny podle nároku 1, kterými jsou (-)-5,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2,4(8),9-trien-6-on;
    (-)-6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 Jpentadeka-2,(10),3,6,8-tetraen;
    (-)-2-fluor-N-(4-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-5-yl)benzamid;
    (-)-6-methyl-5-oxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02·10,04'8 jpentadeka-2(10),3,8-trien;
    (-)-5-OXO-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,8-trien;
    (-)-6-methyl-5-thia-5-dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02 >10,04·8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
    (-)-7-dimethylamino-5-thia-5-dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
    (-)-5-oxa-7-methyl-6-oxo-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4·8]
    -pentadeka-2(10),3,8-trien;
    • Φ φφφφ
    - 176*-* ** » φφ • · • ··· • · · • φ φ (-)-1-(10-azatricyklo[6,3,1,Ο2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-1-ethanon;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  29. 29. Azapolycyklické sloučeniny podle nároku 2, kterými jsou (-)-6-methyl-5-thia-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4·8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
    (-)-6-methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8 pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
    (-)-7-methyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 jpentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
    (-)-6,7-dimethyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,l,02,10,04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
    (-)-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4' 8]pentadeka-2 (10) ,3,5,8-tetraen;
    (-)-7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2 (10) ,3,5,8-tetraen;
    (-)-6-methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen ?
    (-)-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8jpentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
    (-)-6-methyl-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
    - 177 *· ···♦ ·»♦· • « ·« > · • · «·· « , ·♦· «» ·♦· • · · · · · . »· ·· ·· (-)-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,Ο4'8 Jpenta deka-2(10),3,5,8-tetraen;
    (-)-6-methyl-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
    (-)-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8 Jpentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
    (-)-6-methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,l,02'10,04'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
    (-)-7-methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,l,02,10,04'8]pentadeka-2,4(8),6,9-tetraen;
    (-)-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 Jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  30. 30. Azapolycyklické sloučeniny podle nároku 3, kterými jsou (-)-4-methyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    (-)-4-nitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    (-)-4-amino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    (-) -N^-[10-azatricyklo[6,3,1,02'7 ]dodeka-2 (7 ) , 3,5-trien-4-y ]-acetamid;
    (- )-4-chlor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    - 178 44 4444
    4 ··♦·
    4 4 4
    4 4 4* φ *
    4 4 « ♦ « 4 • » 4 4 • 4 4 4 • 4 44 (-)-3-(10-azatricyklo[6,3,1,Ο2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazol;
    (-)-10-azatricyklo[6,3,1,Ο2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ol;
    (-)-Ν4,N4-dimethyl-10-azatricyklo[6,3,1,Ο2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonamid;
    (-)-4-(1-pyrrolidinylsulfonyl)-10-azatricyklo[6,3,l,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    (-)-5-fluor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;
    (-)-4-ethynyl-5-fluor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5 -trien;
    (-)-5-ethynyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien-4 -karbonitril;
    (-)-5-chlor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;
    (-)-4-ethynyl-5-chlor-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5 -trien;
    (-)-4-fluor-5-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7 jdodeka-2(7),3,5-trien;
    (-)-4-chlor-5-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,02·7 Jdodeka-2(7),3,5-trien;
    (-)-5-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;
    - 179 •4 444«
    44 4444 • · »44 •••4 ί· (-)-4-ethynyl-5-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,02'7 Jdodeka -2(7),3,5-trien;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  31. 31. Azapolycyklické sloučeniny podle nároku 6, kterými j sou (-)-3-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    (-)-4-trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    (-)-3-fluor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    (-)-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylkyanid;
    (-)—4—fluor-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  32. 32. Anapolycyklické sloučeniny podle nároku 7, kterými jsou (-)-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9 jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    (-)-6-methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    (-)-7-methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    • Λ ♦· »···
    - 180 (-)-7-ethyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,Ο2'11,Ο4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    (-)-8-methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,Ο2'11,Ο4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    (-)-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on;
    (-)-6-chlor-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    (-)-6-methoxy-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 Jhexadeka -2(11),3,5,7,9-pentaen;
    (-)-6-chlor-10-fluor-5,14-diazatetracyklo[10,3,l,02,11,04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    (-)-6-chlor-3-fluor-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
CZ20022778A 2000-02-25 2001-02-08 Azapolycyklická sloucenina s anelovanou arylskupinou a lécivo s jejím obsahem CZ303203B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/514,002 US6605610B1 (en) 1997-12-31 2000-02-25 Aryl fused azapolycyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022778A3 true CZ20022778A3 (cs) 2003-09-17
CZ303203B6 CZ303203B6 (cs) 2012-05-23

Family

ID=24045406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022778A CZ303203B6 (cs) 2000-02-25 2001-02-08 Azapolycyklická sloucenina s anelovanou arylskupinou a lécivo s jejím obsahem

Country Status (40)

Country Link
US (3) US6605610B1 (cs)
EP (2) EP1259489B1 (cs)
JP (1) JP2003524002A (cs)
KR (1) KR100537976B1 (cs)
CN (1) CN1263745C (cs)
AP (1) AP1860A (cs)
AT (2) ATE328872T1 (cs)
AU (2) AU784081B2 (cs)
BG (1) BG65891B1 (cs)
BR (1) BR0108610A (cs)
CA (1) CA2401229C (cs)
CR (1) CR6726A (cs)
CU (1) CU23148A3 (cs)
CY (1) CY1105301T1 (cs)
CZ (1) CZ303203B6 (cs)
DE (2) DE60140965D1 (cs)
DK (2) DK1619192T3 (cs)
DZ (1) DZ3328A1 (cs)
EA (1) EA005316B1 (cs)
EE (1) EE200200475A (cs)
ES (2) ES2336800T3 (cs)
GE (1) GEP20053454B (cs)
HK (1) HK1050894A1 (cs)
HR (1) HRP20020700A2 (cs)
HU (1) HU229482B1 (cs)
IL (2) IL150639A0 (cs)
IS (1) IS2293B (cs)
MA (1) MA26875A1 (cs)
MX (1) MXPA02008311A (cs)
NO (1) NO323608B1 (cs)
NZ (1) NZ519973A (cs)
OA (1) OA12181A (cs)
PL (1) PL365163A1 (cs)
PT (1) PT1259489E (cs)
RS (1) RS51123B (cs)
SI (1) SI1259489T1 (cs)
SK (1) SK12042002A3 (cs)
UA (1) UA74813C2 (cs)
WO (1) WO2001062736A1 (cs)
ZA (1) ZA200206768B (cs)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1715280A (zh) * 1997-12-31 2006-01-04 辉瑞产品公司 芳基稠合氮杂多环化合物
DK1383733T3 (da) * 2001-04-20 2008-06-09 Pfizer Prod Inc Fremgangsmåde til fremstilling af 1,3-substituerede indener og aryl-sammenföjede azapolycykliske forbindelser
EP1439836A1 (en) * 2001-10-31 2004-07-28 Pfizer Products Inc. Nicotinic acetylcholine receptor agonists in the treatment of restless legs syndrome
CA2468717A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-05 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
IL161857A0 (en) * 2001-11-30 2005-11-20 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions of 5,7,14-triazatetracycloÄ10.3.1.0(2,11).0(4,9)Ü-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene
EP2392345A3 (en) 2002-07-18 2012-03-07 Cytos Biotechnology AG Hapten-carrier conjugates comprising virus like particles and uses thereof
US7309458B2 (en) * 2002-10-22 2007-12-18 Millipore Corporation Multi-sided immersion formation of composite structures and method
KR100655848B1 (ko) * 2002-11-25 2006-12-11 화이자 프로덕츠 인크. 1,3-치환된 인덴의 개선된 제조 방법
MXPA05007565A (es) * 2003-01-15 2005-09-21 Pfizer Prod Inc Procedimiento mejorado de preparacion de lactamas policiclicas fusionadas con arilos.
EP1633358A1 (en) * 2003-05-20 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of varenicline
MXPA05013084A (es) * 2003-06-04 2006-03-02 Pfizer Prod Inc Preparacion de quinoxalinas sustituidas a partir de la dianilina con 2,3-dihidroxi-1,4-dioxano.
JP2006528170A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク アリール縮合型アザ多環式化合物
US8580842B2 (en) * 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
SG147437A1 (en) 2003-10-14 2008-11-28 Xenoport Inc Crystalline form of gamma-aminobutyric acid analog
MXPA06007213A (es) * 2003-12-23 2006-08-18 Pfizer Prod Inc Combinacion terapeutica para la mejora de la cognicion y trastornos sicoticos.
WO2006006071A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-19 Pfizer Products Inc. Resolution of an aryl-fused azapolycyclic compound
BRPI0607838A2 (pt) * 2005-02-24 2009-06-13 Pfizer Prod Inc preparação de uma quinoxalina substituìda de pureza elevada
EP2012757A2 (en) * 2006-04-24 2009-01-14 Pfizer Products Incorporated Asymmetric membranes for drug delivery devices
BRPI0718600A2 (pt) * 2006-11-09 2013-12-10 Pfizer Prod Inc Polimorfos de intermediários nicotínicos.
US20080167286A1 (en) * 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US8486979B2 (en) * 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
UY30846A1 (es) * 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
US20090062257A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched varenicline
WO2009034431A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Pfizer Inc. Controlled-release dosage forms for varenicline
WO2009065872A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Medichem, S.A. Improved processes for the synthesis of varenicline l-tartrate
BRPI0820668A2 (pt) * 2007-12-07 2017-08-22 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de oxindol substituídos por 5-halogênio e seu uso para tratar doenças dependentes de vasopressina
JP5645217B2 (ja) * 2007-12-07 2014-12-24 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー ５，６−二置換オキシンドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患を治療するためのこれらの使用
US8703774B2 (en) * 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
JP5701607B2 (ja) 2007-12-07 2015-04-15 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミドメチル置換オキシインドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患の治療へのこれらの使用
US8383657B2 (en) 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
JP2011516489A (ja) * 2008-03-31 2011-05-26 ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ 疾患誘発性運動失調症および非運動失調性平衡異常の治療法
WO2009143347A2 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate
WO2009155403A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
US20100010221A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Revital Lifshitz-Liron Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
US8314235B2 (en) * 2008-09-01 2012-11-20 Actavis Group Ptc Ehf Process for preparing varenicline, varenicline intermediates, pharmaceutically acceptable salts thereof
CA2752073A1 (en) * 2009-02-11 2010-08-19 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
US9040568B2 (en) 2009-05-29 2015-05-26 Abbvie Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
EP2438054A1 (en) * 2009-06-22 2012-04-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states forms of varenicline salts and processes for preparation thereof
JP7137850B2 (ja) 2017-03-03 2022-09-15 シーティーシー バイオ インク バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩の包接複合体を含む口腔投与用製剤
JP2023509453A (ja) * 2020-01-03 2023-03-08 ブルー オーク ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｎｓ障害を処置するための化合物および組成物
CN115322105A (zh) * 2021-05-11 2022-11-11 江苏润安制药有限公司 一种合成艾拉莫德关键中间体的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3471503A (en) 1967-05-05 1969-10-07 Mcneilab Inc 1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-phenethyl-2,6-methano-4h-4- benzazonin-12-ols
CN1715280A (zh) * 1997-12-31 2006-01-04 辉瑞产品公司 芳基稠合氮杂多环化合物
EP0955301A3 (en) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
DE69914594T2 (de) 1998-04-29 2004-12-09 Pfizer Products Inc., Groton Aryl-annellierte azapolycyclische verbindungen
CN1636996A (zh) * 1999-01-29 2005-07-13 艾博特公司 用作烟碱性乙酰胆碱受体配体的二氮杂二环衍生物
FR2788982B1 (fr) * 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
JP2004532826A (ja) * 2001-03-19 2004-10-28 スローン−ケッタリング インスティトゥート フォー カンサー リサーチ （ｓ，ｒ，ｒ）−（−）−アクチノニンおよびそのアナログの不斉合成、ならびにそれらの使用
JP2006528170A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク アリール縮合型アザ多環式化合物
US8123947B2 (en) 2007-10-22 2012-02-28 Baxter International Inc. Priming and air removal systems and methods for dialysis

Also Published As

Publication number Publication date
CA2401229C (en) 2007-10-02
UA74813C2 (en) 2006-02-15
BG106908A (bg) 2003-04-30
EP1619192B1 (en) 2009-12-30
CN1263745C (zh) 2006-07-12
OA12181A (en) 2006-05-09
EE200200475A (et) 2003-12-15
CU23148A3 (es) 2006-06-29
HK1050894A1 (en) 2003-07-11
KR100537976B1 (ko) 2005-12-21
AU2005234671B2 (en) 2008-04-17
NO20024042D0 (no) 2002-08-23
EA005316B1 (ru) 2004-12-30
RS51123B (sr) 2010-10-31
DK1619192T3 (da) 2010-03-29
DZ3328A1 (cs) 2001-08-30
PT1259489E (pt) 2006-08-31
GEP20053454B (en) 2005-02-25
IL150639A (en) 2011-10-31
HUP0204580A2 (hu) 2003-04-28
ES2263640T3 (es) 2006-12-16
BG65891B1 (bg) 2010-04-30
DK1259489T3 (da) 2006-10-09
AU2005234671A1 (en) 2005-12-15
YU59602A (sh) 2005-06-10
EP1619192A2 (en) 2006-01-25
CR6726A (es) 2003-10-28
DE60120366T2 (de) 2007-07-05
CY1105301T1 (el) 2010-03-03
IS2293B (is) 2007-10-15
EP1259489B1 (en) 2006-06-07
CN1406227A (zh) 2003-03-26
ES2336800T3 (es) 2010-04-16
JP2003524002A (ja) 2003-08-12
EA200200716A1 (ru) 2003-02-27
DE60120366D1 (de) 2006-07-20
AU784081B2 (en) 2006-02-02
NO323608B1 (no) 2007-06-18
NO20024042L (no) 2002-10-17
NZ519973A (en) 2004-04-30
SK12042002A3 (sk) 2004-02-03
PL365163A1 (en) 2004-12-27
HU229482B1 (en) 2014-01-28
US20030130260A1 (en) 2003-07-10
KR20030005209A (ko) 2003-01-17
US6605610B1 (en) 2003-08-12
ATE453643T1 (de) 2010-01-15
BR0108610A (pt) 2002-11-19
ATE328872T1 (de) 2006-06-15
IL150639A0 (en) 2003-02-12
US20030130261A1 (en) 2003-07-10
EP1619192A3 (en) 2006-03-22
AP2002002604A0 (en) 2002-09-30
MXPA02008311A (es) 2002-12-09
SI1259489T1 (sl) 2006-10-31
HUP0204580A3 (en) 2005-04-28
IS6459A (is) 2002-07-05
DE60140965D1 (de) 2010-02-11
HRP20020700A2 (en) 2004-12-31
ZA200206768B (en) 2003-09-23
AU2874801A (en) 2001-09-03
CA2401229A1 (en) 2001-08-30
CZ303203B6 (cs) 2012-05-23
AP1860A (en) 2008-07-02
WO2001062736A1 (en) 2001-08-30
EP1259489A1 (en) 2002-11-27
US7144882B2 (en) 2006-12-05
US7205300B2 (en) 2007-04-17
MA26875A1 (fr) 2004-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022778A3 (cs) Azapolycyklické sloučeniny s anelovanou arylskupinou
EP1044189B2 (en) Aryl fused azapolycyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150208