HRP20020700A2 - Aryl fused azapolycyclic compounds - Google Patents

Aryl fused azapolycyclic compounds Download PDF

Info

Publication number
HRP20020700A2
HRP20020700A2 HRP20020700A HRP20020700A2 HR P20020700 A2 HRP20020700 A2 HR P20020700A2 HR P20020700 A HRP20020700 A HR P20020700A HR P20020700 A2 HRP20020700 A2 HR P20020700A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
dodeca2
pentadeca2
alkyl
8tetraene
5triene
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Paige Roanne Palmer Brooks
Jotham Wadsworth Coe
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of HRP20020700A2 publication Critical patent/HRP20020700A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Description

Pozadina izuma
Ovaj izum odnosi se na arilkondenzirane azapolicikličke spojeve, koji su pobliže definirani formulom I, niže. Spojevi formule I vežu se na specifična neuronska nikotinska acetilkolinska receptorska mjesta i korisni su u moduliranju kolinergičke funkcije. Takvi spojevi korisni su u liječenju upalne bolesti crijeva (uključujući, no ne ograničujući se na ulcerativni kolitis, pyoderma gangrenosum (gangrenozna piodermija) i Chronovu bolest), sindroma iritabilnog crijeva, spastične distonije, kronične boli, akutne boli, celijačne sprue, upale ileoanalnog rezervoara, vazokonstrikcije, anksioznosti, paničnog poremećaja, depresije, bipolarnog poremećaja, autizma, poremećaja spavanja, poremećaja uzrokovanog dugotrajnim letom avionom kroz više vremenskih zona, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), kognitivne disfunkcije, hipertenzije, bulimije, anoreksije, pretilosti, srčanih aritmija, hipersekrecije želučane kiseline, vrijeda, feokromocitoma, progresivne supranuklearne paralize, ovisnosti i navikavanja na kemijska sredstva (npr. ovisnost ili navikavanje na nikotin (i/ili duhanske proizvode), alkohol, benzodiazepine, barbiturate, opioide ili kokain), glavobolje, migrene, inzulta, traumatske ozljede mozga (traumatic brain injury, TBI), opsesivnokompulzivnog poremećaja (obsessivecompulsive disorder, OCD), psihoze, Huntingtonove koreje, tardivne diskinezije, hiperkinezije, disleksije, shizofrenije, multiinfarktne demencije, opadanja kognitivnih funkcija povezanog sa starošću, epilepsije, uključujući petit mal absence epilepsiju, senilne demencije Alzheimerovog tipa (Alzheimer's dementia, AD), Parkinsonove bolesti (Parkison's disese, PD), deficita pažnje/hiperaktivnog poremećaja (attention deficit hyperactivity disorder, ADHD) i Touretteovog sindroma.
Spojeve prema ovom izumu također može se upotrijebiti u kombinaciji s antidepresivima, poput, primjerice, tricikličkih antidepresiva ili antidepresiva inhibitora povratnog unosa serotonina (serotonin reuptake inhibitors, SRI), u liječenju kako opadanja kognitivnih funkcija, tako i depresije povezane s AD, PD, inzultom, Huntingtonovom korejom ili traumatskom ozljedom mozga (TBI); u kombinaciji s muskarinskim agonistima, kako bi se stimuliralo kako centralne muskarinske tako i nikotinske receptore u liječenju, primjerice, ALS, kognitivne disfunkcije, opadanja kognitivnih funkcija povezanog sa starošću, AD, PD, inzulta, Huntingtonove koreje i TBI; u kombinaciji s neurotrofnim čimbenicima, poput NGFa (neurotrophic growth factor), kako bi se maksimiziralo pojačanje kolinergičke aktivnosti u liječenju, primjerice, ALS, kognitivne disfunkcije, opadanja kognitivnih funkcija povezanog sa starošću, AD, PD, inzulta, Huntingtonove koreje i TBI; ili u kombinaciji sa sredstvima koja usporavaju ili zaustavljaju AD, poput pojačivača kognitivnih funkcija, inhibitora agregacije amiloida, inhibitora sekretaze, inhibitora taukinaze, neuronski aktivnih protuupalnih sredstava i nadomjesnih esterogenskih terapija.
U US Patentnoj prijavi br. 08/963,852, podnesenoj 4. studenog 1997., navodi se druge spojeve koji se vežu na neuronska nikotinska receptorska mjesta. Gore navedena prijava sadržana je u cjelini u ovoj prijavi, i kao takva navodi se kao referenca.
Bit izuma
Ovaj izum odnosi se na arilkondenzirane azapolicikličke spojeve formule
[image] ,
gdje
R1 je vodik, (C1C6)alkil, nekonjugirani (C3C6)alkenil, benzil, XC(=O)R13 ili CH2CH2O(C1C4)alkil;
R2 i R3 se neovisno bira između vodika, (C2C6)alkenila, (C2C6)alkinila, hidroksi, nitro, amino, halogena, cijano, SOq(C1C6)alkila gdje q je 0, 1 ili 2, (C1C6)alkilamino, [(C1C6)alkil]2amino, CO2R4, CONR5R6, SO2NR7R8, C(=O)R13, XC(=O)R13, aril(C0C3)alkil ili aril(C0C3)alkilO, gdje navedeni aril se bira između fenila i naftila, heteroaril(C0C3)alkil ili heteroaril(C0C3)alkilO, gdje navedeni heteroaril se bira između 5 do 7 članih aromatskih prstena s 1 do 4 heteroatoma, koje se bira između kisika, dušika i sumpora; X2(C0C6)alkil i X2(C1C6)alkoksi(C0C6)alkil, gdje X2 je odsutan, ili X2 je (C1C6)alkilamino ili [(C1C6)alkil]2amino, gdje ostaci (C0C6)alkil ili (C1C6)alkoksi(C0C6)alkil u navedenim X2(C0C6)alkil ili X2(C1C6)alkoksi(C0C6)alkil sadrže najmanje jedan atom ugljika, gdje se 1 do 3 atoma ugljika u navedenim ostacima (C0C6)alkil ili (C1C6)alkoksi(C0C6)alkil može izborno zamijeniti atomom kisika, dušika ili sumpora, uz uvjet da se bilo koja takva 2 heteroatoma mora razdvojiti s najmanje 2 atoma ugljika, gdje se bilo kojeg od alkilnih ostataka u navedenim grupama (C0C6)alkil ili (C1C6)alkoksi(C0C6)alkil može izborno supstituirati s 2 do 7 atoma fluora, gdje se jedan od atoma ugljika u svakom od alkilnih ostataka u navedenom aril(C0C3)alkil i navedenom heteroaril(C0C3)alkil može izborno zamijeniti atomom kisika, dušika ili sumpora, gdje se svaku od gore navedenih arilnih i heteroarilnih grupa može izborno supstituirati s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti 0 do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između (C1C6)alkila, izborno supstituiranog s 1 do 7 atoma fluora, (C1C6)alkoksi, izborno supstituiranog s 2 do 7 atoma fluora, halogena (npr. klora, fluora, broma ili joda), (C2C6)alkenila, (C2C6)alkinila, hidroksi, nitro, cijano, amino, (C1C6)alkilamino, [(C1C6)alkil]2amino, CO2R4, CONR5R6, SO2NR7R8, C(=O)R13 i XC(=O)R13; ili
R2 i R3, zajedno s ugljicima na koje su vezani, tvore 4 do 7 člani monociklički, ili 10 do 14 člani biciklički, karbociklički prsten, koji može biti zasićen ili nezasićen, gdje se 1 do 3 nekondenziranih atoma ugljika u navedenim monocikličkim prstenima, kao i 1 do 5 atoma ugljika u navedenim bicikličkim prstenima, koji nisu dio benzo prstena prikazanog u formuli I, može izborno i neovisno zamijeniti dušikom, kisikom ili sumporom, gdje navedeni monociklički i biciklički prsteni mogu izborno biti supstituirani s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti od 0 do 2 supstituenta za monocikličke prstene, te od 0 do 3 supstituenta za bicikličke prstene, koje se neovisno bira između (C0C6)alkil ili (C1C6)alkoksi(C0C6)alkil, gdje ukupan broj atoma ugljika ne prelazi 6 i gdje bilo koji od alkilnih ostataka može izborno biti supstituiran s 1 do 7 atoma fluora; nitro, okso, cijano, halogena, (C2C6)alkenila, (C2C6)alkinila, hidroksi, amino, (C1C6)alkilamino, [(C1C6)alkil]2amino, CO2R4, CONR5R6, SO2NR7R8, C(=O)R13 i XC(=O)R13;
svaki od R4, R5, R6, R7, R8 i R13 se neovisno bira između vodika i (C1C6)alkila, ili R5 i R6, ili R7 i R8, zajedno s dušikom na koji su vezani, tvore pirolidinski, piperidinski, morfolinski, azetidinski, piperazinski, N(C1C6)alkilpiperazinski ili tiomorfolinski prsten, ili tiomorfolinski prsten gdje sumpor iz prstena je zamijenjen sulfoksidom ili sulfonom; i
svaki X je, neovisno, (C1C6)alkilen;
uz uvjet da: (a) najmanje jedan od R1, R2 i R3 ne može biti vodik, i (b) kada R2 i R3 su vodik, R1 ne može biti vodik, (C1C6)alkil ili nekonjugirani (C3C6)alkenil, kao i farmaceutski prihvatljive soli takvih spojeva.
Primjeri mogućih heteroarilnih grupa uključenih u definiciju R2 i R3 su sljedeći: tienil, oksazoil, izoksazolil, piridil, pirimidil, tiazolil, tetrazolil, izotiazolil, triazolil, imidazolil, tetrazolil, pirolil i sljedeće grupe:
[image] ,
gdje jedan od R9 i R18 je vodik ili (C1C6)alkil, a drugi je vezan na benzo prsten formule I.
Primjeri spojeva prema ovom izumu spojevi su formule I, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje R2 i R3, zajedno s benzo prstenom formule I, tvore biciklički sustav prstena, kojeg se bira između sljedećih:
[image] ,
gdje R10 i R17 se neovisno bira između vodika, (C1C6)alkila i (C1C6)alkoksi(C0C6)alkil, gdje ukupan broj atoma ugljika ne prelazi 6 i gdje bilo koji od alkilnih ostataka može izborno biti supstituiran s 1 do 7 atoma fluora; nitro, cijano, halogena, amino, (C1C6)alkilamino, [(C1C6)alkil]2amino, CO2R4, CONR5R6, SO2NR7R8, C(=O)R13, XC(=O)R13, fenila i monocikličkog heteroarila, gdje se navedeni heteroaril definira kao što su R2 i R3 definirani u definiciji spojeva formule I, gore.
Sljedeće izvedbe ovog izuma odnose se na spojeve formule I, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje R2 i R3, zajedno s benzo prstenom formule I, tvore biciklički ili triciklički sustav prstena, kojeg se bira između sljedećih:
[image]
[image] ,
gdje R10 i R17 su definirani kao gore, a m je 0, 1 ili 2, gdje se jedan od atoma ugljika u prstenu A može izborno zamijeniti kisikom ili N(C1C6)alkilom.
Sljedeće izvedbe ovog izuma odnose se na spojeve formule I, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje ni R2 niti R3 nije vezan na benzo prsten formule I preko atoma kisika.
Sljedeće izvedbe ovog izuma odnose se na spojeve formule I, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje R2 i R3 ne tvore, zajedno s benzo prstenom formule I, biciklički ili triciklički sustav prstena.
Sljedeće izvedbe ovog izuma odnose se na spojeve formule I, gdje jedan ili svaki od R2 i R3 su C(=O)R13, gdje R13 je (C1C6)alkil. Daljnje izvedbe ovog izuma odnose se na spojeve formule I, gdje jedan ili oba od R2 i R3 su C(=O)R13, gdje R13 je (C1C6)alkil ili (C1C3)alkil, izborno supstituiran s 1 do 7 atoma fluora. Sljedeće izvedbe odnose se na spojeve formule I, gdje jedan od R2 i R3 je CF3, fluor, cijano, (C2C6)alkinil ili C2F5.
Sljedeće daljnje izvedbe ovog izuma odnose se na spojeve formule I strukture
[image] ,
gdje R1 je definiran kao gore; a R2 i R3 su vodik, (C1C6)alkil, izborno supstituiran s 1 do 7 atoma fluora; C(=O)(C1C6)alkil, cijano, hidroksi, nitro, amino, O(C1C6)alkil ili halogen;
uz uvjet da R2 i R3 ne mogu oba biti vodik kada R1 je vodik, (C1C6)alkil ili nekonjugirani (C3C6)alkenil.
Primjeri specifičnih spojeva formule I su sljedeći spojevi, koji u slučajevima postojanja centra ili centara asimetrije u molekuli, mogu činiti racemsku smjesu ili biti pojedinačni enantiomer:
5,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2,4(8),9trien6on;
6okso5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen;
2fluorN(4hidroksi10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien5il)benzamid;
6metil5tia7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen;
6metil7propil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
7metil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
6metil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
6,7dimetil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
7propil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
7butil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
6metil7izobutil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
7fenil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
6metil7fenil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
7neopentil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
6metil7neopentil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
6,7dimetil5,8,14triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
5,8,14triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
14metil5,8,14triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen;
6metil5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen;
7metil5oksa6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2,4(8),6,9tetraen;
4metil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
4nitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
4amino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
N1[10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il]acetamid;
4,5dinitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
4,5difluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
4klor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
3(10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il)5metil1,2,4oksadiazol;
10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4ol;
4,5diklor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
N4,N4dimetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4sulfonamid;
4(1pirolidinilsulfonil)10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
1(10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il)1etanon;
3trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
4trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
3fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4ilcijanid;
4fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
6metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
7metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
7etil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
8metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,7,9tetraen6on;
6klor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
6metoksi5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
6klor10fluor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
5,8,14triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,7,9tetraen6on;
6klor3fluor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli;
Sljedeće izvedbe spojeva prema ovom izumu uključuju, no ne ograničuju se na:
6metil5,7diokso6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,8trien;
6metil5okso6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,8trien;
5,7dimetil6okso5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,8trien;
5,7diokso6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,8trien;
5okso6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,8trien;
6okso5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,8trien;
6metil5tia5diokso6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen;
7dimetilamino5tia5diokso6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen;
6,7diokso5,8,14triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,9trien;
5,8dimetil6,7diokso5,8,14triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,9trien;
5oksa7metil6okso7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,8trien;
5fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4karbonitril;
4etinil5fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
5etinil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4karbonitril;
5klor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4karbonitril;
4etinil5klor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
4fluor5trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
4klor5trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
5trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4karbonitril;
4etinil5trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
4,5bistrifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Sljedeće izvedbe ovog izuma su hidrokloridne soli gore nabrojenih spojeva.
Ovaj izum također se odnosi na spojeve formule
[image] ,
gdje P je vodik, metil, COOR16, gdje R16 je (C1C6)alkil, alil, 2,2,2trikloretil ili (C1C6)alkil; C(=O)NR5R6, gdje R5 i R6 su definirani kao u formuli I, gore; C(=O)H, C(=O)(C1C6)alkil, gdje alkilni ostatak izborno može biti supstituiran s 1 do 3 atoma halogena, po mogućnosti s 1 do 3 atoma fluora ili klora; benzil ili tbutoksikarbonil (tBoc); a R14 i R15 se neovisno bira između vodika, (C1C6)alkila, izborno supstituiranog s 1 do 7 atoma fluora; C(=O)(C1C6)alkila, cijano, hidroksi, nitro, amino, O(C1C6)alkila ili halogena; uz uvjet da R14 i R15 ne mogu oba biti vodik kada P je vodik, (C1C6)alkil ili nekonjugirani (C3C6)alkenil. Takvi spojevi korisni su kao međuprodukti u sintezi spojeva formule I.
Ovaj izum također se odnosi na spojeve formule:
[image] ,
gdje R2 i R3 su definirani gore; a P' je COOR16, gdje R16 je alil, 2,2,2trikloretil ili (C1C6)alkil; C(=O)NR5R6, gdje R5 i R6 su također definirani kao gore; C(=O)H, C(=O)(C1C6)alkil, gdje se alkilni ostatak može izborno supstituirati s 1 do 3 atoma halogena, po mogućnosti s 1 do 3 atoma fluora ili klora; benzil ili tbutoksikarbonil.
Ukoliko se drugačije ne navede, izraz "halogen", kao što se ovdje upotrebljava, uključuje fluor, klor, brom i jod.
Ukoliko se drugačije ne navede, izraz "alkil", kao što se ovdje upotrebljava, uključuje ostatke nerazgranatih lanaca, a uz dovoljan broj atoma ugljika i razgranate i cikličke ostatke.
Izraz "alkoksi", kao što se ovdje upotrebljava, označuje "Oalkil" ili "alkilO", gdje "alkil" je definiran kao gore.
Izraz "alkilen", kao što se ovdje upotrebljava, označuje alkilni radikal s 2 dostupna vezna mjesta (tj. alkil), gdje "alkil" je definiran kao gore.
Ukoliko se drugačije ne navede, izraz "jedan ili više supstituenata", kao što se ovdje upotrebljava, odnosi se na jedan do maksimalnog mogućeg broja supstituenata, na temelju broja dostupnih veznih mjesta.
Izraz "liječenje", kao što se ovdje upotrebljava, odnosi se na poništavanje, ublažavanje, inhibiranje napredovanja, ili sprječavanje poremećaja ili stanja na koji se ovaj izraz odnosi, ili jednog ili više simptoma takvog stanja ili poremećaja. Izraz "liječenje", kao što se ovdje upotrebljava, odnosi se na čin liječenja, kao što je "liječenje" definirano neposredno gore.
Spojevi formule I mogu imati optičke centre i prema tome mogu postojati u različitim enantiomernim konfiguracijama. Ovaj izum uključuje sve enantiomere, dijastereoizomere i ostale stereoizomere takvih spojeva formule I, kao i njihove racemske i ostale smjese.
Poželjni enantiomeri prema ovom izumu osobito uključuju:
(+)5,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2,4(8),9trien6on;
(+)6okso5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen;
(+)2fluorN(4hidroksi10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien5il)benzamid;
(+)6metil5tia7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen;
(+)6metil7propil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
(+)7metil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
(+)6,7dimetil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
(+)7propil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
(+)7butil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
(+)6metil7izobutil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
(+)7fenil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
(+)6metil7fenil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
(+)7neopentil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
(+)6metil7neopentil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
(+)5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen;
(+)6metil5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen;
(+)7metil5oksa6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2,4(8),6,9tetraen;
(+)4metil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(+)4nitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(+)4amino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(+)N1[10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il]acetamid;
(+)4klor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(+)3(10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il)5metil1,2,4oksadiazol;
(+)10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4ol;
(+)N4,N4dimetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4sulfonamid;
(+)4(1pirolidinilsulfonil)10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(+)1(10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il)1etanon;
(+)3trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(+)4trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(+)3fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(+)10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4ilcijanid;
(+)4fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(+)6metil5okso6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,8trien;
(+)5okso6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,8trien;
(+)6metil5tia5diokso6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen;
(+)7dimetilamino5tia5diokso6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen;
(+)5oksa7metil6okso7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,8trien;
(+)5fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4karbonitril;
(+)4etinil5fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(+)5etinil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4karbonitril;
(+)5klor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4karbonitril;
(+)4etinil5klor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(+)4fluor5trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(+)4klor5trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(+)5trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4karbonitril;
(+)4etinil5trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(+)5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
(+)6metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
(+)7metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
(+)7etil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
(+)8metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
(+)5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,7,9tetraen6on;
(+)6klor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
(+)6metoksi5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
(+)6klor10fluor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
(+)5,8,14triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,7,9tetraen6on;
(+)6klor3fluor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli;
Osim toga, ostali poželjni enantiomeri spojeva prema ovom izumu uključuju:
(–)5,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2,4(8),9trien6on;
(–)6okso5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen;
(–)2fluorN(4hidroksi10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien5il)benzamid;
(–)6metil5tia7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen;
(–)6metil7propil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
(–)7metil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
(–)6,7dimetil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
(–)7propil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
(–)7butil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
(–)6metil7izobutil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
(–)7fenil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
(–)6metil7fenil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
(–)7neopentil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
(–)6metil7neopentil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen;
(–)5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen;
(–)6metil5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen;
(–)7metil5oksa6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2,4(8),6,9tetraen;
(–)4metil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(–)4nitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(–)4amino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(–)N1[10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il]acetamid;
(–)4klor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(–)3(10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il)5metil1,2,4oksadiazol;
(–)10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4ol;
(–)N4,N4dimetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4sulfonamid;
(–)4(1pirolidinilsulfonil)10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(–)1(10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il)1etanon;
(–)3trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(–)4trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(–)3fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(–)10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4ilcijanid;
(–)4fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(–)6metil5okso6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,8trien;
(–)5okso6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,8trien;
(–)6metil5tia5diokso6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen;
(–)7dimetilamino5tia5diokso6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen;
(–)5oksa7metil6okso7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,8trien;
(–)5fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4karbonitril;
(–)4etinil5fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(–)5etinil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4karbonitril;
(–)5klor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4karbonitril;
(–)4etinil5klor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(–)4fluor5trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(–)4klor5trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(–)5trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4karbonitril;
(–)4etinil5trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien;
(–)5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
(–)6metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
(–)7metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
(–)7etil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
(–)8metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
(–)5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,7,9tetraen6on;
(–)6klor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
(–)6metoksi5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
(–)6klor10fluor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
(–)5,8,14triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,7,9tetraen6on;
(–)6klor3fluor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj izum također se odnosi na sve radioaktivno obilježene oblike spojeva formule I. Poželjni radioaktivno obilježeni spojevi formule I su oni gdje se radioaktivne markere bira između 3H, 11C, 14C, 18F, 123I i 125I. Takvi radioaktivno obilježeni spojevi korisni su kao istraživačka i dijagnostička sredstva u studijama metabolizma, poput farmakokinetičkih studija itd., i u testovima vezanja kako kod životinja, tako i kod ljudi.
Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski pripravak namijenjen upotrebi u smanjivanju nikotinske navike ili pomaganju u prestajanju ili smanjivanju upotrebe duhana kod sisavca, uključujući ljudsko biće, koji sadrži količinu spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u smanjivanju nikotinske navike ili pomaganju u prestajanju ili smanjivanju upotrebe duhana, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ovaj izum također se odnosi na postupak smanjivanja nikotinske navike ili pomaganja u prestajanju ili smanjivanju upotrebe duhana kod sisavca, uključujući ljudsko biće, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u smanjivanju nikotinske navike ili pomaganju u prestajanju ili smanjivanju upotrebe duhana.
Ovaj izum također se odnosi na postupak liječenja poremećaja ili stanja koje se bira između upalne bolesti crijeva (uključujući, no ne ograničujući se na ulcerativni kolitis, pyoderma gangrenosum i Chronovu bolest), sindroma iritabilnog crijeva, spastične distonije, kronične boli, akutne boli, celijačne sprue, upale ileoanalnog rezervoara, vazokonstrikcije, anksioznosti, paničnog poremećaja, depresije, bipolarnog poremećaja, autizma, poremećaja spavanja, poremećaja uzrokovanog dugotrajnim letom avionom kroz više vremenskih zona, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), kognitivne disfunkcije, hipertenzije, bulimije, anoreksije, pretilosti, srčanih aritmija, hipersekrecije želučane kiseline, vrijeda, feokromocitoma, progresivne supranuklearne paralize, ovisnosti i navikavanja na kemijska sredstva (npr. ovisnost ili navikavanje na nikotin (i/ili duhanske proizvode), alkohol, benzodiazepine, barbiturate, opioide ili kokain), glavobolje, migrene, inzulta, traumatske ozljede mozga (TBI), opsesivnokompulzivnog poremećaja (OCD), psihoze, Huntingtonove koreje, tardivne diskinezije, hiperkinezije, disleksije, shizofrenije, multiinfarktne demencije, opadanja kognitivnih funkcija povezanog sa starošću, epilepsije, uključujući petit mal absence epilepsiju, senilne demencije Alzheimerovog tipa (AD), Parkinsonove bolesti (PD), deficita pažnje/hiperaktivnog poremećaja (ADHD) i Touretteovog sindroma kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem je potrebno takvo liječenje, količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u liječenju takvog poremećaja ili stanja.
Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski pripravak za liječenje poremećaja ili stanja koje se bira između upalne bolesti crijeva (uključujući, no ne ograničujući se na ulcerativni kolitis, pyoderma gangrenosum i Chronovu bolest), sindroma iritabilnog crijeva, spastične distonije, kronične boli, akutne boli, celijačne sprue, upale ileoanalnog rezervoara, vazokonstrikcije, anksioznosti, paničnog poremećaja, depresije, bipolarnog poremećaja, autizma, poremećaja spavanja, poremećaja uzrokovanog dugotrajnim letom avionom kroz više vremenskih zona, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), kognitivne disfunkcije, hipertenzije, bulimije, anoreksije, pretilosti, srčanih aritmija, hipersekrecije želučane kiseline, vrijeda, feokromocitoma, progresivne supranuklearne paralize, ovisnosti i navikavanja na kemijska sredstva (npr. ovisnost ili navikavanje na nikotin (i/ili duhanske proizvode), alkohol, benzodiazepine, barbiturate, opioide ili kokain), glavobolje, migrene, inzulta, traumatske ozljede mozga (TBI), opsesivnokompulzivnog poremećaja (OCD), psihoze, Huntingtonove koreje, tardivne diskinezije, hiperkinezije, disleksije, shizofrenije, multiinfarktne demencije, opadanja kognitivnih funkcija povezanog sa starošću, epilepsije, uključujući petit mal absence epilepsiju, senilne demencije Alzheimerovog tipa (AD), Parkinsonove bolesti (PD), deficita pažnje/hiperaktivnog poremećaja (ADHD) i Touretteovog sindroma kod sisavca, koji sadrži količinu spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ovaj izum također se odnosi na postupak smanjivanja nikotinske navike ili pomaganja u prestajanju ili smanjivanju upotrebe duhana kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja formule
[image] ,
gdje R19 se bira iz grupe koju čine vodik, (C1C6)alkil ili nekonjugirani (C3C6)alkenil, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u smanjivanju nikotinske navike ili pomaganju u prestajanju ili smanjivanju upotrebe duhana.
Ovaj izum također se odnosi na postupak liječenja poremećaja ili stanja koje se bira između upalne bolesti crijeva (uključujući, no ne ograničujući se na ulcerativni kolitis, pyoderma gangrenosum i Chronovu bolest), sindroma iritabilnog crijeva, spastične distonije, kronične boli, akutne boli, celijačne sprue, upale ileoanalnog rezervoara, vazokonstrikcije, anksioznosti, paničnog poremećaja, depresije, bipolarnog poremećaja, autizma, poremećaja spavanja, poremećaja uzrokovanog dugotrajnim letom avionom kroz više vremenskih zona, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), kognitivne disfunkcije, hipertenzije, bulimije, anoreksije, pretilosti, srčanih aritmija, hipersekrecije želučane kiseline, vrijeda, feokromocitoma, progresivne supranuklearne paralize, ovisnosti i navikavanja na kemijska sredstva (npr. ovisnost ili navikavanje na nikotin (i/ili duhanske proizvode), alkohol, benzodiazepine, barbiturate, opioide ili kokain), glavobolje, migrene, inzulta, traumatske ozljede mozga (TBI), opsesivnokompulzivnog poremećaja (OCD), psihoze, Huntingtonove koreje, tardivne diskinezije, hiperkinezije, disleksije, shizofrenije, multiinfarktne demencije, opadanja kognitivnih funkcija povezanog sa starošću, epilepsije, uključujući petit mal absence epilepsiju, senilne demencije Alzheimerovog tipa (AD), Parkinsonove bolesti (PD), deficita pažnje/hiperaktivnog poremećaja (ADHD) i Touretteovog sindroma kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem je potrebno takvo liječenje, količine spoja formule
[image] ,
gdje R19 je definiran gore, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u liječenju takvog poremećaja ili stanja.
Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli spojeva formule I. Primjeri farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli spojeva formule I su soli klorovodične kiseline, ptoluensulfonske kiseline, fumarne kiseline, limunske kiseline, jantarne kiseline, salicilne kiseline, oksalne kiseline, bromovodične kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, vinske kiseline, jabučne kiseline, diptoluoilvinske kiseline i bademove kiseline, kao i soli ostalih kiselina poznatih stručnjacima u ovom području tehnike, koje su dobivene od farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli bazičnih spojeva. Druge moguće kisele adicijske soli su, npr. soli koje sadrže farmaceutski prihvatljive anione, poput hidrojodidnih, nitratnih, sulfatnih ili bisulfatnih, fosfatnih ili kiselih fosfatnih, acetatnih, laktatnih, glukonatnih, glukaratnih, benzoatnih, metansulfonatnih, etansulfonatnih, benzensulfonatnih i pamoatnih (tj. 1,1'metilenbis(2hidroksi3naftoatnih) soli).
Ovaj izum također se odnosi na postupke dobivanja novih spojeva formule I. Ovaj izum odnosi se na postupak dobivanja spoja formule IA:
[image] ,
gdje R10 je definiran gore, koji uključuje:
korak reakcije spoja formule VI:
[image] ,
gdje Q je zaštitna grupa za dušik, sa spojem formule XXIIB:
[image] ,
gdje svaki od R20 i R21 neovisno je (C1C6)alkil, gdje R10 je definiran gore; i
uklanjanje zaštitne grupe Q.
Zaštitnu grupa za dušik Q može se birati između pogodnih grupa poznatih stručnjacima u ovom području tehnike, uključujući COCF3, COCCl3, COOCH2CCl3, COO(C1C6)alkil i COOCH2C6H5. Ove grupe može se postaviti ili ukloniti postupcima za svaku opisanim u T.W. Greene i G.M. Wuts: "Protective Groups in Organic Synthesis", (John Wiley & Sons, New York, (1991.)). Po mogućnosti, zaštitna grupa za dušik Q je trifluoracetilna ili tbutoksikarbonilna grupa.
Ovaj izum također se odnosi na postupak dobivanja spoja formule IB:
[image] ,
gdje R10 i R17 su definirani gore, koji uključuje korake:
reakcije spoja formule VI:
[image] ,
gdje Q je zaštitna grupa za dušik, sa spojem formule XXIIB:
[image] ,
gdje svaki od R20 i R21 neovisno je (C1C6)alkil, gdje R10 je definiran gore; i
omogućavanja reakcije produkta iz koraka (i) sa spojem formule R17Z, gdje R17 je definiran gore, a Z je izlazna grupa, u prisustvu baze;
uklanjanja zaštitne grupe Q.
Po mogućnosti, u ovom postupku dobivanja IB izlaznu grupu se bira iz grupe koju čine halogen, halogensulfonat, mesilat i tosilat, a baza je hidrid, hidroksid ili karbonat alkalnog metala. Po mogućnosti, zaštitna grupa Q je trifluoracetilna ili tbutoksikarbonilna grupa.
Ovaj izum također se odnosi na sljedeći postupak dobivanja spoja formule IB:
[image] ,
gdje R10 i R17 su definirani gore, koji uključuje korake:
reakcije spoja formule XXIIIA:
[image] ,
gdje Q je zaštitna grupa za dušik, sa spojem formule XXIIB:
[image] ,
gdje svaki od R20 i R21 neovisno je (C1C6)alkil, gdje R10 je definiran gore; i
uklanjanja zaštitne grupe Q.
Po mogućnosti, u ovom postupku dobivanja IB zaštitna grupa Q je trifluoracetilna ili tbutoksikarbonilna grupa.
Ovaj izum također se odnosi na postupak dobivanja spoja formule IC
[image] ,
gdje R10 i R17 su definirani kao gore, koji uključuje korake:
omogućavanja reakcije spoja formule VI:
[image] ,
gdje Q je zaštitna grupa za dušik, sa spojem formule
[image] ,
gdje Y je kation alkalnog ili zemnoalkalnog metala; ili sa spojem formule
[image] ,
gdje R10 i R17 su definirani kao gore; i
uklanjanja zaštitne grupe Q.
Zaštitna grupa Q po mogućnosti je trifluoracetatna grupa ili tbutoksikarbonilna grupa. Po mogućnosti, korak (i) provodi se u polarnom otapalu, poželjnije, vodi, THFu, DMFu, DMSOu, smjesi vode i bilo kojeg od THFa, DMFa ili DMSOa. Osim toga, postupci dobivanja svakog od spojeva IA, IB i IC, po mogućnosti uključuju dodatni korak redukcije nitro grupa u spoju formule IIC:
[image] ,
gdje Q je zaštitna grupa za dušik, kako bi se dobilo spoj formule VI
[image] .
Poželjnije, redukciju se provodi u prisustvu plinovitog vodika, uz paladijski katalizator. Po mogućnosti, zaštitna grupa Q je trifluoracetilna ili tbutoksikarbonilna grupa.
Ovaj izum također se odnosi na postupak dobivanja spoja formule IE:
[image] ,
gdje R10 je definiran gore, koji uključuje korake:
redukcije nitro grupe u spoju formule VIIIA
[image] ,
gdje Q je zaštitna grupa za dušik;
omogućavanja reakcije amino produkta s kiselinskim kloridom formule R10COCl ili kiselinskim anhidridom formule (R10CO)2O, gdje R10 je (C1C6)alkil, ili spojem formule R10C((C1C6)alkoksi)3;
uklanjanja zaštitne grupe Q.
Po mogućnosti, u ovom postupku dobivanja IE redukciju iz koraka (i) provodi se hidrogeniranjem uz paladijski ili platinski katalizator. Po mogućnosti, zaštitna grupa Q je trifluoracetilna ili tbutoksikarbonilna grupa.
Ovaj izum također se odnosi na postupak dobivanja spoja formule IF:
[image] ,
gdje R10 je definiran kao gore; koji uključuje korake:
omogućavanja reakcije spoja formule XA:
[image] ,
gdje R10 je definiran kao gore, a Q je zaštitna grupa za dušik, s Lawessonovim reagensom;
omogućavanja reakcije produkta iz koraka (i) s kalijheksacijanoferatom(III) i natrijhidroksidom;
uklanjanja zaštitne grupe Q.
Po mogućnosti, zaštitna grupa Q je trifluoracetilna ili tbutoksikarbonilna grupa.
Ovaj izum također se odnosi na postupak dobivanja spojeva formule:
[image] ,
gdje R2 i R3 su definirani gore; koji uključuje korake:
podvrgavanja spoja formule XIIIB:
[image] ,
uvjetima ozonolize;
parcijalne redukcije ozonidnog produkta iz koraka (i) do dialdehida ili produkta ekvivalentnog oksidacijskog stanja;
omogućavanja reakcije produkta iz koraka (ii) s arilmetilaminom; i
uklanjanja arilmetilne grupe.
Prilikom ozonolize može se upotrijebiti bilo koje uvjete poznate stručnjacima u ovom području tehnike. Po mogućnosti, uvjeti ozonolize su ozon u metanolu ili diklormetanu, po mogućnosti metanolu. U koraku (ii) redukciju produkta ozonolize ili ozonida po mogućnosti se provodi hidrogeniranjem, npr. u prisustvu plinovitog vodika, uz platinski ili paladijski katalizator, sa ili bez ugljika/drvenog ugljena. Arilmetilamin upotrijebljen u koraku (iii) je benzilamin, 4metoksibenzilamin ili 3,4dimetoksibenzilamin, po mogućnosti benzilamin, a po mogućnosti ga doda se u prisustvu kiselinskog katalizatora, po mogućnosti mravlje kiseline. Uklanjanje arilmetilne grupe u koraku (iv) po mogućnosti je reakcija hidrogenolize, koju se provodi npr. u prisustvu plinovitog vodika, uz platinski ili paladijski katalizator, sa ili bez ugljika/drvenog ugljena, te u prisustvu kiselinskog katalizatora.
Ovaj izum također se odnosi na novi postupak dobivanja spoja formule
[image] ,
koji uključuje korake:
hidrogeniranja spoja formule XXVIII ili XXVIII':
[image] ,
gdje R2 i R3 su definirani gore;
ciklizacije aminesterskog spoja formule XXIX
[image] ,
dobivenog u koraku (i), kako bi se dobilo laktamski prsten spoja formule XXX
[image] ; i
redukcije karbonilnog ostatka.
Poželjni polazni materijal u koraku (i) je trimetilsiloksi spoj. Hidrogeniranje u koraku (i) po mogućnosti se provodi uz paladijski ili platinski katalizator, u atmosferi plinovitog vodika, po mogućnosti u prisustvu kiselinskog katalizatora. Dobivanje laktama u koraku (ii) po mogućnosti se provodi u prisustvu baze, po mogućnosti alkoksialkalidnog spoja u nevodenom protonskom otapalu, poželjnije natrijtertbutoksida u metanolu. Redukciju u koraku (iii) po mogućnosti se provodi u prisustvu borantetrahidrofuranskog kompleksa, diborana, borandimetilsulfidnog kompleksa, litijaluminijhidrida ili kombinacije natrijborhidrida i bortrifluorida, poželjnije kombinacije natrijborhidrida i bortrifluorida.
Detaljni opis izuma
Ukoliko se drugačije ne navede, R1 do R19, m, P i P' i strukturne formule I u reakcijskim shemama i raspravi niže definirani su kao gore. Sheme 110 u sljedećem tekstu ilustriraju postupke sinteze spojeva formule I.
Shema 1
[image]
Shema 2
[image]
Shema 3
[image]
Shema 4
[image]
Shema 5
[image]
Shema 6
[image]
Shema 7
[image]
Shema 7a
[image]
Shema 8
[image]
Shema 8a
[image]
Shema 9
[image]
Shema 10
[image]
U pogledu Sheme 1, polazni materijal formule III reagira s trifluoracetanhidridom, u prisustvu piridina, kako bi se dobilo spoj formule IV. Ovu reakciju tipično se provodi u metilenkloridu, na temperaturi od oko 0 °C približno do sobne temperature. Stručnjacima u ovom području tehnike dobro su poznati ostali postupci dobivanja trifluoracetatne zaštitne grupe koje se može upotrijebiti.
Spoj formule IV zatim se sljedećim postupkom prevede u dinitro derivat formule IIA. U smjesu 4 ili više ekvivalenata trifluormetansulfonske kiseline (CF3SO2OH), i 2 do 3 ekvivalenta dušične kiseline, u kloriranom ugljikovodičnom otapalu poput kloroforma, dikloretana (dichloroethane, DCE) ili metilenklorida, doda se spoj formule IV. Dobivenu smjesu pusti se reagirati približno 524 sata. Obje gore navedene reakcije općenito se približno 2 sata provodi na temperaturi u rasponu od oko –78 °C do 0 °C, zatim ostatak vremena pusti neka se zagriju do sobne temperature.
Redukcijom spoja formule IIA, postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, dobije se spoj formule IIB. Ovu redukciju može se, primjerice, provesti pomoću vodika, uz paladijski katalizator poput paladijhidroksida ili paladija na ugljiku, uz provedbu reakcije u metanolu, približno na sobnoj temperaturi. Korake Sheme 1 također se može provesti uz zaštitnu grupu za dušik, koja nije trifluoracetilna grupa, koju bi stručnjaci u ovom području tehnike smatrali pogodnom. Ostale pogodne zaštitne grupe za dušik, koje može se upotrijebiti u postupcima opisanim u ovom dokumentu, uključuju COCF3, COCCl3, COOCH2CCl3, COO(C1C6)alkil i COOCH2C6H5. Ove grupe može se postaviti ili ukloniti postupcima za svaku opisanim u T.W. Greene i G.M. Wuts: "Protective Groups in Organic Synthesis", (John Wiley & Sons, New York, (1991.)).
U pogledu Sheme 2, spoj formule IIA prevede se u odgovarajući spoj, gdje se trifluoracetilnu zaštitnu grupa zamijeni tBoc zaštitnom grupom (VIA), reakcijom najprije s hidroksidom ili karbonatom alkalnog ili zemnoalkalnog metala (ili amonija), zatim reakcijom izdvojenog produkta gore navedene reakcije s ditbutildikarbonatom. Iako je u ovom slučaju upotrijebljen tBoc, može se upotrijebiti i ostale odgovarajuće zaštitne grupe za dušik, poznate stručnjacima u ovom području tehnike. Reakciju s hidroksidima ili karbonatima alkalnih ili zemnoalkalnih metala (ili amonija) općenito se provodi u vodenoj otopini alkohola, dioksana ili tetrahidrofurana (THF), približno 124 sata na temperaturi od približno sobne temperature do oko 70°C, po mogućnosti na oko 70 °C. Reakciju izdvojenog, nezaštićenog amina, ili kisele adicijske soli takvog amina, iz gore navedene reakcije s ditbutildikarbonatom po mogućnosti se provodi u otapalu poput THFa, dioksana ili metilenklorida, na temperaturi od oko 0 °C približno do sobne temperature. Ovu reakciju može se, no ne mora, provesti u prisustvu baze. Kada je reaktant sol amina, upotreba baze je poželjna. Dobiveni spoj formule VIA može se prevesti u odgovarajući diamino derivat formule VIB, gore opisanim postupkom prevođenja dinitro spoja formule IIA u odgovarajući diamino spoj formule IIB, ili drugim opće prihvaćenim postupcima redukcije nitro grupe, poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, npr. redukcijom posredovanom cinkom, kositrom, ili željezom itd.
Prevođenje spoja formule VIB u traženi spoj formule VII može se postići reakcijom spoja formule VIB sa spojem formule XXIIA
[image] ,
gdje R10 je vodik, (C1C6)alkil, izborno supstituiran s 1 do 7 atoma fluora, aril(C0C3)alkil, gdje navedeni aril se bira između fenila ili naftila, ili heteroaril(C0C3)alkil, gdje navedeni heteroaril se bira između 5 do 7 članih aromatskih prstena s 1 do 4 heteroatoma, koje se bira između kisika, dušika i sumpora, gdje se svaku od gore navedenih arilnih i heteroarilnih grupa može izborno supstituirati s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti 0 do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između (C1C6)alkila, izborno supstituiranog s 1 do 7 atoma fluora, (C1C6)alkoksi, izborno supstituiranog s 1 do 7 atoma fluora, i cijano. Poželjno otapalo za ovu reakciju je 10:1 smjesa etanol/octena kiselina. Reakcijska temperatura može se kretati u rasponu od oko 40100 °C. Poželjno je 60 °C. Ostala odgovarajuća otapala uključuju octenu kiselinu, etanol i izopropanol.
Alternativni postupci dobivanja spojeva formule VII, spoja formule VIB, opisani su u Segelstein i drugi: "Tetrahedron Lett.", 34, 1897, (1993.).
Uklanjanjem tBoc zaštitne grupe iz spoja formule VII dobije se odgovarajući spoj formule IA. Zaštitnu grupu može se ukloniti postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Primjerice, spoj formule VII može se obraditi bezvodnom kiselinom, poput klorovodične kiseline, bromovodične kiseline, metansulfonske kiseline ili trifluoroctene kiseline, po mogućnosti klorovodičnom kiselinom u etilacetatu, na temperaturi od oko 0100 °C, po mogućnosti od približno sobne temperature do oko 70 °C, u trajanju od približno 124 sata.
Spoj formule VII može se prevesti u odgovarajući spoj formule IB reakcijom sa spojem formule R17Z, gdje R17 je definiran kao što R10 je definiran gore, a Z je izlazna grupa, poput halogena ili sulfonata (npr. klora, broma, mesilata ili tosilata), u prisustvu baze poput hidrida, hidroksida ili karbonata alkalnog metala, po mogućnosti kalijhidroksida, u polarnom otapalu poput vode, dimetilsulfoksida (DMSO), THFa ili DMFa, po mogućnosti smjesi DMSOa i vode, zatim uklanjanjem zaštitne grupe, kao što je opisano gore. Reakciju s R17Z općenito se provodi na temperaturi od približno sobne temperature do oko 100 °C, po mogućnosti na oko 50 °C, u trajanju od približno 5 sati.
Shema 3 ilustrira alternativni postupak dobivanja spojeva formule IB iz spoja formule VIA. Ovaj postupak poželjan je postupak dobivanja spojeva formule IB, gdje R17 je velika grupa, poput grupe koja sadrži aril ili heteroaril, ili kada R17 ne može biti vezan, kao što je ilustrirano u Shemi 2, postupcima alkilacije ili supstitucije arila. U pogledu Sheme 3, spoj formule VIA reagira s odgovarajućim spojem formule R17NH2 u polarnom otapalu poput THFa, DMFa ili DMSOa, po mogućnosti THFu, na temperaturi od približno sobne temperature do oko 100 °C, po mogućnosti na temperaturi refluksa, u trajanju od približno 418 sati. Dobiveni spoj formule XXIII zatim se postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike redukcijom nitro grupe u amino grupu prevede u odgovarajući spoj formule XXIV. Takve postupke navodi se gore, u pogledu prevođenja spoja formule IIA u spoj formule IIB u Shemi 1 i potkrijepljeni su primjerom u eksperimentalnim Primjerima 12B i 18B. Zatim se zatvaranje imidazolskog prstena, kako bi se dobilo odgovarajući spoj formule XXV, može provesti reakcijom spoja formule XXIV iz gore navedene reakcije sa spojem formule XXIIA:
[image] ,
gdje R10 je definiran kao gore, kao što je opisano gore, u pogledu prevođenja spoja formule VIB u one formule VII.
Uklanjanjem zaštitne grupe iz spoja formule XXV dobije se odgovarajući spoj formule IB. Ovo se može postići postupcima dobro poznatim u ovom području tehnike kao što je, primjerice, opisano gore, u pogledu dobivanja spojeva formule IA iz odgovarajućih spojeva formule VII.
Shema 4 ilustrira postupak dobivanja spoja formule IC, gdje R10 i R17 su definirani kao gore. U pogledu Sheme 4, spoj formule VIB, ili anolog formule IIB, u Shemi I, reagira sa spojem formule
[image]
(glioksalnatrijbisulfitni adicijski spoj) u vodi ili nekom drugom polarnom otapalu poput THFa, DMFa ili DMSOa, po mogućnosti smjesi vode i otapala topivog u vodi, poput THFa, u trajanju od približno jednog do četiri sata. Reakcijska temperatura može se kretati u rasponu od oko 40100 °C, po mogućnosti približno na temperaturi refluksa.
Alternativno spoj formule VIB može reagirati sa spojem formule
[image]
(reakcija dvostruke kondenzacije) u polarnom otapalu poput THFa, vode ili octene kiseline, po mogućnosti smjesi vode i THFa. Ovu reakciju tipično se provodi na temperaturi od oko 40100 °C, po mogućnosti na temperaturi refluksa, približno u trajanju od 24 sata. Traženi kinolin formule IC zatim se može dobiti uklanjanjem zaštite sa spoja dobivenog u nekoj od gore navedenih reakcija, postupkom opisanim gore, u pogledu prevođenja spoja formule VII u spoj formule IA. Alternativno se, umjesto spoja VIB u Shemi 4, analogno može upotrijebiti spoj IIB iz Sheme 1 u ovom postupku uklanjanja/ponovnog postavljanja zaštite, kao što je opisano u Shemi 2 (tj. postupak pretvorbe IIA u VIA) kako bi se konačno dobilo spoj AC. Općenito su alternativne zaštitne grupe za dušik jednako prikladne za postupak iz Sheme 4.
Shema 5 ilustrira postupak dobivanja spoja formule I, gdje R2 i R3, zajedno s benzo prstenom na koji su vezani, tvore benzoksazolski sustav prstena. Takav spoj, gdje R1 je vodik, prikazan je u Shemi 5 kao kemijska formula IE. U pogledu Sheme 5, spoj formule XXII, gdje Y je nitro, halogen, trifluormetansulfonatna ili diazonijska sol, reagira s kalijacetatom ili karboksilatom kojeg drugog alkalnog ili zemnoalkalnog metala, u otapalu poput dimetilsulfoksida (DMSO), DMFa ili acetonitrila, po mogućnosti DMSOu. Ovu reakciju općenito se pušta teći u trajanju od oko 1224 sata. Odgovarajuće reakcijske temperature kreću se u rasponu od oko 70140 °C. Poželjno je oko 100 °C.
Gore navedenom reakcijom dobije se spoj formule VIII, kojeg se zatim sljedećim postupkom može prevesti u traženi spoj formule IE. Najprije se spoj formule VIII reducira reakcijom s vodikom, uz paladijski ili platinski katalizator, poput paladijhidroksida u metanolu, na temperaturi od oko 070 °C, po mogućnosti približno na sobnoj temperaturi, kako bi se dobilo odgovarajući amino derivat. Produkt ove reakcije zatim reagira s kiselinskim kloridom formule R10COCl ili kiselinskim anhidridom formule (R10CO)2O, gdje R10 je (C1C6)alkil, ili spojem formule R10C(OC2H5)3, u odgovarajućem inertnom otapalu, poput dekalina, klorbenzena ili ksilena. Poželjna je smjesa ksilena. Ovu reakciju tipično se provodi na temperaturi od oko 120150 °C, po mogućnosti na temperaturi oko 140 °C. Kada se kao reaktant upotrebljava R10COCl, po mogućnosti se u reakcijsku smjesu doda stehiometrijska količina trietilamina (TEA), ili neke druge organske tercijarne aminske baze, i katalitička količina piridinijptoluensulfonske kiseline ili piridinijptoluensulfonata (PPT). Kada se kao reaktant upotrijebi R10C(OC2H5)3, po mogućnosti se u reakcijsku smjesu doda katalitička količina PPTa.
Uklanjanjem trifluoracetilne zaštitne grupe za dušik dobije se traženi spoj formule IE. Ovo se može postići postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, primjerice reakcijom zaštićenog spoja s nižim alkanolom i vodenom otopinom hidroksida ili karbonata alkalnog ili zemnoalkalnog metala (ili amonija), vodenom otopinom natrijkarbonata, na temperaturi od oko 50100 °C, po mogućnosti na oko 70 °C, u trajanju od približno 26 sati.
Shema 6 ilustrira dobivanje spoja formule I, gdje R1 je vodik, a R2 i R3, zajedno s benzo prstenom na koji su vezani, tvore benzotiazolski sustav prstena. U pogledu Sheme 6, spoj formule III reagira s trifluoracetanhidridom kako bi se dobilo odgovarajući spoj, gdje dušik iz prstena je zaštićen trifluoracetilnom grupom, a dobiveni spoj sa zaštićenim dušikom zatim reagira s 2 ekvivalenta trifluormetansulfonanhidrida i 1 ekvivalentom dušične kiseline, kako bi se dobilo odgovarajući spoj formule IX, s jednim nitro supstituentom na benzo prstenu. Reakciju s trifluoroctenom kiselinom tipično se provodi u prisustvu piridina. Obje gore navedene reakcije tipično se provodi u reakcijski inertnom otapalu, poput kloriranog ugljikovodičnog otapala, po mogućnosti metilenkloridu, na temperaturi od oko 0 °C približno do sobne temperature, po mogućnosti približno na sobnoj temperaturi.
Gore navedenu pretvorbu također se može postići drugim postupcima nitriranja, poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Redukciju nitro grupe u amino grupu može se postići kao što je opisano gore, kako bi se dobilo spoj formule IX'.
Spoj formule IX' zatim reagira s halogenidom ili anhidridom karboksilne kiseline formule R10COX odnosno (R10CO)2O, gdje X je halogen, a R10 je vodik ili (C1C6)alkil i piridin, TEA ili neka druga tercijarna aminska baza, kako bi se dobilo spoj formule X, kojeg se zatim reakcijom s Lawessonovim reagensom
[image]
može prevesti u traženi spoj formule XI.
Reakciju s R10COX, gdje X je halogen, ili (R10CO)2O općenito se provodi na temperaturi od oko 0 °C približno do sobne temperature, po mogućnosti na sobnoj temperaturi. Reakciju s Lawessonovim reagensom općenito se provodi u reakcijski inertnom otapalu, poput benzena ili toluena, po mogućnosti toluenu, na temperaturi od približno sobne temperature do približno temperature refluksa reakcijske smjese, po mogućnosti približno na temperaturi refluksa.
Zatvaranje benzotiazolskog prstena i uklanjanje zaštite s dušika, kako bi se dobilo traženi spoj formule IF, može se postići reakcijom spoja formule XI s kalijheksacijanoferatom(III) i natrijhidroksidom u smjesi vode i metanola (NaOH/CH3OH), na temperaturi od oko 5070 °C, po mogućnosti približno na 60 °C, u trajanju od približno 1,5 sati.
Shema 7 ilustrira postupak dobivanja spoja formule III, upotrijebljenog kao polazni materijal u postupku iz Sheme 1, ili spoja formule IG, gdje R2 i R3 tvore prsten (obilježen s "A" u Shemi), kao što je definirano gore, u definiciji spojeva formule I. U pogledu Sheme 7, spoj formule XII, gdje X1 i X2 se neovisno bira između klora, fluora, broma i joda, no gdje najmanje jedan od X1 i X2 je Br ili I, reagira s ciklopentadienom, u prisustvu magnezija, u THFu, dioksanu ili nekom drugom eterskom otapalu, na temperaturi od oko 40100 °C, po mogućnosti približno na temperaturi refluksa, kako bi se dobilo spoj formule XIII. Reakcijom dobivenog spoja formule XIII s NmetilmorfolinNoksidom (NMO) i osmijtetroksidom u acetonu, približno na sobnoj temperaturi, dobije se odgovarajući spoj formule XIIIA.
Spoj formule XIIIA zatim se sljedećim postupkom prevede u odgovarajući spoj formule XIV. Najprije spoj formule XIIIA reagira s natrijperjodatom u smjesi kloriranog ugljikovodika, po mogućnosti dikloretana (DCE) i vode ili s olovotetraacetatom u kloriranom ugljikovodičnom otapalu, na temperaturi od oko 0 °C približno do sobne temperature, kako bi se dobilo dialdehidni ili glikalni međuprodukt. Produkt ove reakcije zatim reagira s benzilaminom i natrijtriacetoksiborhidridom u kloriranom ugljikovodičnom otapalu, na temperaturi od oko 0 °C približno do sobne temperature, po mogućnosti približno na sobnoj temperaturi, kako bi se dobilo traženi spoj formule XIV. Uklanjanjem benzilne grupe iz spoja formule XIV dobije se spoj formule III (u odsustvu prstena A) ili IG (uz prsten A). Ovo se može postići postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, primjerice izbornom reakcijom slobodne baze s 1 ekvivalentom kiseline, npr. klorovodične kiseline, (kako bi se dobilo odgovarajuću kiselu adicijsku sol), nakon čega slijedi hidrogenoliza uz paladijhidroksid u metanolu, približno na sobnoj temperaturi.
U gore opisanom koraku reduktivnog aminiranja i kroz cijeli ovaj dokument također može se upotrijebiti alternative benzilaminu, poput amonijaka, hidroksilamina, alkoksiamina, metilamina, alilamina i supstituiranih benzilamina (npr. difenilmetilamina i 2 i 4alkoksi supstituiranih benzilamina). Može ih se upotrijebiti kao slobodne baze, ili kao njihove soli, po mogućnosti njihove acetatne soli, zatim ih se može ukloniti postupcima opisanim za svakog od njih, u T.W. Greene i G.M. Wuts: "Protective Groups in Organic Synthesis", (John Wiley & Sons, New York, (1991.)).
Postupak iz Sheme 7 također može se upotrijebiti u dobivanju spoja formule I, gdje R2 i R3 ne tvore prsten i oba nisu vodik, zamjenom polaznog materijala formule XII odgovarajućim spojem formule XII'
[image] .
Alternativno se spoj formule XIII može prevesti, postupcima opisanim niže i u Shemi 8, u spojeve formule XIV ili formule IG ili formule III.
Alternativni načini dobivanja spoja formule III', ili, ako je pogodno, IG', ilustrirani su u Shemi 7A. Ovaj postupak može se primijeniti u dobivanju spoja formule I, gdje R1 je vodik, a R2 i R3 su definirani kao gore, s izuzetkom kada R2 i R3 su hidroksi, amino, (C1C6)alkilamino, ((C1C6)alkil)2amino, C(=O)R13 ili (C1C6)alkilenC(=O)R13.
U pogledu Sheme 7A, korak 1 je esterificiranje karboksilne kiseline. Karboksilnu kiselinu formule XXVI obrađuje se Lewisovim kiselinskim katalizatorom, poput bortrifluorida, ili kiselinskim katalizatorom, poput sumporne kiseline, klorovodične kiseline, ptolensulfonske kiseline, metansulfonske kiseline, trifluoroctene kiseline ili bromovodična kiseline, po mogućnosti sumpornom kiselinom, u alkoholnom otapalu poput metanola, etanola, propanola, butanola, pentanola ili heksanola, po mogućnosti metanolu, na temperaturi između 25 i 120 °C, po mogućnosti na 65 °C, u trajanju od 30 minuta do 24 sata, po mogućnosti 4 sata, kako bi se dobilo spoj formule XXVIIA.
Korak 2 Sheme 7A dobivanje je cijanhidrina. Keton formule XXVIIA obradi se Lewisovim kiselinskim katalizatorom, poput cinkjodida, cinktriflata, trimetilsililtriflata, trimetilsililjodida, aluminijklorida, kositar(II)klorida ili trimetilaluminija, po mogućnosti cinkjodidom, ili uz katalizu kalijcijanidom i s [18]kruna6, te trimetilsililcijanidom, u otapalu poput acetonitrila, toluena, metilenklorida, etilacetata, izopropilacetata, metiltertbutiletera ili tetrahidrofurana, po mogućnosti smjesi acetonitrila i toluena, na temperaturi između 0 i 100 °C, po mogućnosti na 50 °C, u trajanju između 1 i 24 sata, po mogućnosti 5 sati, kako bi se dobilo spoj formule XXVIIIA.
Korak 3 Sheme 7A je reakcija hidrogenolize. Nitril formule XVIIIA obradi se kiselinskim katalizatorom poput ptoluensulfonske kiseline, metansulfonske kiseline, klorovodične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline ili trifluoroctene kiseline, po mogućnosti ptoluensulfonskom kiselinom, uz paladijski katalizator poput paladija na ugljiku ili paladijhidroksida na ugljiku, po mogućnosti paladijhidroksid na ugljiku, u otapalu poput metanola, etanola, izopropanola, butanola, propanola, etilacetata, izopropilacetata ili toluena, po mogućnosti metanolu, pod tlakom vodika od 103700 kPa (15100 psi), po mogućnosti 350 kPa (50 psi), u trajanju između 2 i 72 sata, po mogućnosti 24 sata, kako bi se dobilo spoj formule XXIXA.
Korak 4 Sheme 7A dobivanje je amida. Amin formule XXIXA obradi se bazom poput natrijtertbutoksida, natrijmetoksida, natrijetoksida, natrijhidroksida, kalijtertbutoksida, kalijmetoksida, kalijetoksida, kalijhidroksida, natrijkarbonata, kalijkarbonata, cezijkarbonata, natrijhidrida, trietilamina, metilimidazola, lutidina, piridina, metilmorfolina, etilmorfolina ili diizopropiletilamina, po mogućnosti natrijtertbutoksidom, u otapalu poput metanola, etanola, izopropanola, etilacetata, acetonitrila ili toluena, po mogućnosti metanolu, na temperaturi između 0 i 120 °C, po mogućnosti na 65 °C, u trajanju između 30 minuta i 72 sata, po mogućnosti 2 sata, kako bi se dobilo spoj formule XXX.
Korak 5 Sheme 7A redukcija je amida. Amid formule XXX obrađuje se reducensom, poput borantetrahidrofuranskog kompleksa, diborana, borandimetilsulfidnog kompleksa, litijaluminijhidrida ili kombinacijom natrijborhidrida i bortrifluorida, po mogućnosti kombinacijom natrijborhidrida i bortrifluorida, u otapalu poput tetrahidrofurana, 1,2dimetoksietana, 1,2dietoksietana, diizopropiletera, 1,4dioksana ili metiltertbutiletera, po mogućnosti tetrahidrofuranu, na temperaturi između 0 i 80 °C, po mogućnosti na 50 °C, u trajanju između 1 i 24 sata, po mogućnosti 5 sati. Produkt se izdvoji kristaliziranjem, u obliku soli kiseline poput ptoluensulfonske kiseline, metansulfonske kiseline, klorovodične kiseline, oksalne kiseline, limunske kiseline ili octene kiseline, po mogućnosti ptoluensulfonske kiseline, u otapalu poput izopropanola, heksana, acetona, etilacetata, metiletilketona ili toluena, po mogućnosti izopropanolu, kako bi se dobilo solni oblik spojeva formule IG ili III.
Sheme 8, 9 i 10 ilustriraju postupke dobivanja spoja formule I, gdje R1 je vodik, a R2 i R3 predstavljaju niz različitih supstituenata, kao što je definirano gore, no ne tvore prsten.
Shema 8 ilustrira varijaciju postupka prikazanog u Shemi 7, kojeg se može upotrijebiti u dobivanju spoja istovjetnog spoju formule III, s tim što je benzo prsten supstituiran s grupom fluor, grupom alkoksi ili bilo kojom drugom pogodnom grupom R2 i/ili R3 (R18 u Shemi 8). Ovaj spoj prikazan je u Shemi 8 kao kemijska struktura 1H. U pogledu Sheme 8, gdje, primjerice, R18 je F, 1,3difluorbenzen reagira s jakom bazom poput dialkilamida alkalnog metala ili alkiliranog (ili ariliranog) alkalnog metala u eterskom otapalu poput etiletera ili THFa, na temperaturi ispod –50 °C, nakon čega slijedi gašenje jodom ili Njodsukcinamidom kako bi se dobilo 1,3difluor2jodbenzen. Spoj 1,3difluor2jodbenzen (strukturna formula XVI u Shemi 8) zatim se nizom reakcija (predstavljenih u Shemi 8 kao XVI�XVII�XVIII�XIX�IH), analognim nizu reakcija opisanih gore i ilustriranih u Shemi 7 ili Shemi 8A, u prevođenju spojeva formule XIII u one formule IG ili III, prevede u spoj formule IH. Prevođenje spoja formule XVI u spoj formule XVII također se može postići obradom smjese spoja formule XVI i ciklopentadiena alkillitijskim reagensom, po mogućnosti nbutillitijem, u inertnom ugljikovodičnom otapalu poput petroletera, toluena ili metilcikloheksana, na temperaturi od oko –20 °C približno do sobne temperature, po mogućnosti na oko 0 °C. Ovaj postupak jednako je djelotvoran u postizanju prevođenja, kao što je iznijeto niže, u Shemi 7, sa ili bez prisutne grupe R18.
Spoj formule IH zatim se postupcima opisanim gore za sintezu spoja formule IV u Shemi 1 može prevesti u odgovarajući derivat formule XX sa zaštićenim dušikom. Nitriranjem spoja formule XX, postupkom opisanim gore u dobivanju spoja formule IX u Shemi 6, dobije se spoj formule XXI, gdje benzo prsten je istodobno supstituiran grupama fluor i nitro, grupama alkoksi i nitro, odnosno supstituentom R18 i nitro grupom. Spoj formule XXI može se upotrijebiti u dobivanju niza spojeva formule I, gdje jedan od R2 i R3 je fluor, postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, primjerice, najprije prevođenjem nitro grupe u amino grupu, te prevođenjem amino grupe u niz drugih supstituenata, kao što je ilustrirano u Shemi 10, zatim uklanjanjem zaštitne grupe za dušik.
Spoj formule XXI ponaša se kao regioizomerni funkcionalni ekvivalent spojeva formula IIA, VIA i XXII po tome što atom fluora u formuli XXI reagira slično grupama nitro i Y u formulama IIA, VIA i XXII, te ga se, prema tome, može podvrgnuti istom nizu reakcija, kao što je opisano gore za potonja tri spoja, pružajući alternativne načine dobivanja produkata takvih reakcija. Slično tome, grupu alkoksi u formuli XXI (R18 = alkoksi) može se prevesti u izomerne produkte, kao što je opisano gore. Također se trifluormetansulfonatni ester takvog hidroksi derivata može ponašati poput Ygrupe, kao što je opisano gore.
Dobivanje spojeva formule I, gdje R2 = O(C1C6)alkil, (C1C6)alkil ili aril, gdje aril je definiran kao gore u definiciji formule I, a R3 je H ili jedan od ostalih supstituenata opisanih gore u definiciji formule I, može se provesti kao što je opisano gore i ilustrirano u Shemi 8 zamjenom jednog od atoma fluora u spoju formule XV O(C1C6)alkilom, (C1C6)alkilom odnosno arilom.
Shema 8A ilustrira alternativni postupak dobivanja spoja formule I, gdje R2 i R3 su definirani kao gore, s izuzetkom (C2C6)alkenila, (C2C6)alkinila ili nitro (IH', kao što je prikazano). Korak 1 Sheme 8A je oksidiranje, nakon kojeg slijedi reduktivno aminiranje. Benzonorbornadienski derivat formule XVII' najprije se obrađuje ozonom dok otopina ne poplavi, na temperaturi između 0 °C i –78 °C, po mogućnosti –78 °C, u otapalu poput metanola ili diklormetana, po mogućnosti metanolu. Dobiveni ozonid reducira se hidrogenolizom, na temperaturi između –78 °C i sobne temperature, po mogućnosti između 0 °C i sobne temperature, uz platinski ili paladijski katalizator, poput platinaoksida, platine na ugljiku, paladija na ugljiku ili paladija na ugljiku, po mogućnosti 5 % platine na ugljiku, u trajanju između 5 minuta i 6 sati, po mogućnosti 1 sat, u atmosferi vodika, pod tlakom između 103 i 700 kPa (15 i 100 psi), po mogućnosti između 207 i 350 kPa (30 i 50 psi). Dalje se u reakcijsku smjesu doda arilmetilamin, poput benzilamina, 4metoksibenzilamina ili 3,4dimetoksibenzilamina, po mogućnosti benzilamina, na sobnoj temperaturi, uz kiselinski katalizator poput mravlje kiseline, octene kiseline, ptoluensulfonske kiseline, oksalne kiseline ili klorovodične kiseline, po mogućnosti mravlju kiselinu, a hidrogenolizu se nastavi u trajanju između 1 i 12 sati, po mogućnosti 4 sata, pod tlakom vodika između 103 i 700 kPa (15 i 100 psi), po mogućnosti 350 kPa (50 psi), kako bi se dobilo spoj formule XIX', gdje Ar je arilna grupa.
Korak 2 Sheme 8A reakcija je hidrogenolize. Spoj formule II obrađuje se kiselinom poput ptoluensulfonske kiseline, klorovodične kiseline, sumporne kiseline, octene kiseline, mravlje kiseline ili metansulfonske kiseline, po mogućnosti ptoluensulfonskom kiselinom, uz paladijski katalizator poput paladijhidroksida na ugljiku ili paladija na ugljiku, po mogućnosti paladijhidroksid na ugljiku, u otapalu poput metanola, etanola, izopropanola, etilacetata ili metilacetata, po mogućnosti metanolu, pod tlakom vodika između 103 i 700 kPa (15 i 100 psi), po mogućnosti 350 kPa (50 psi), na temperaturi između sobne temperature i 60 °C, po mogućnosti 40 °C, u trajanju između 1 i 48 sati, po mogućnosti 15 sati. Produkt kristalizira u obliku soli, ovisno o tome koju kiselinu se upotrijebi kao katalizator, u otapalu poput izopropanola, heksana, acetona, etilacetata, metiletilketona ili toluena, po mogućnosti u smjesi izopropanola i heksana, kako bi se dobilo spoj formule IH'.
Shema 9 ilustrira postupke dobivanja spoja formule I, gdje: (a) R1 je vodik, a R2 je R7R8NO2S; (b) i R1 i R2 su klor; i (c) R1 je vodik, a R2 je R13C(=O). Ovi spojevi prikazani su u Shemi 9 kao spojevi formula IJ, IK odnosno IL.
U pogledu Sheme 9, spojeve formule IJ može se dobiti reakcijom spoja formule IV s 2 ili više ekvivalenata halogensulfonske kiseline, po mogućnosti klorsulfonske kiseline, na temperaturi od oko 0 °C približno do sobne temperature. Reakcijom tako dobivenog derivata klorsulfonske kiseline s aminom formule R7R8NH, gdje R7 i R8 su definirani kao gore, nakon čega slijedi uklanjanje zaštitne grupe za dušik, dobije se traženi spoj formule IJ.
Spojeve formule IK može se dobiti reakcijom spoja formule IV s jodtrikloridom u kloriranom ugljikovodičnom otapalu, nakon čega slijedi uklanjanje zaštitne grupe za dušik. Reakciju s jodtrikloridom tipično se provodi na temperaturi od oko 0 °C do približno sobne temperature, a po mogućnosti se provodi približno na sobnoj temperaturi. Na sličan način se reakcijom spoja IV s Njodsukcinamidom ili Nbromsukcinimidom, u trifluormetansulfonskoj kiselini kao otapalu, može dobiti mono ili dibromirane ili mono ili dijodirane spojeve, nakon čega slijedi uklanjanje zaštitne grupe za dušik, kao što je opisano gore.
Reakcijom spoja formule IV s kiselinskim halogenidom formule R13COCl ili kiselinskim anhidridom formule (R13CO)2O, u ili bez reakcijski inertnog otapala, poput kloriranog ugljikovodičnog otapala, po mogućnosti metilenkloridu, u prisustvu Lewisove kiseline poput aluminijklorida, na temperaturi od oko 0100 °C, nakon čega slijedi uklanjanje zaštite s dušika, dobije se spoj formule IL. Reakciju s kiselinskim halogenidom ili anhidridom može se provesti uz ostale poznate Lewisove kiseline ili postupcima FriedelCraftsovog aciliranja, poznatih u ovom području tehnike.
Ovdje opisane reakcije u kojima se NO2, SO2NR7R8, COR13, I, Br ili Cl uvađa u spoj formule IV, kao što je prikazano u Shemi 9 i opisano gore, može se provesti na bilo kojem analognom spoju gdje R2 je vodik, (C1C6)alkil, halogen, (C1C6)alkoksi ili NHCONR7R8, kako bi se dobilo spojeve formule I, gdje R2 i R3 su definirani kao u definiciji spojeva formule I, gore.
Spojeve istovjetne onima formule II, no koji zadržavaju zaštitnu grupu za dušik, može se prevesti u odgovarajuće Oacil supstituirane spojeve, tj. spojeve kod kojih je grupa C(=O)R13 u formuli IL zamijenjena grupom OC(=O)R13, BaeyerVilligerovim postupcima, dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Dobivene spojeve može se djelomično hidrolizirati, kao što je opisano u Primjeru 35, kako bi se dobilo odgovarajuće hidroksi supstituirane spojeve, zatim alkilirati kako bi se dobilo odgovarajuće alkoksi supstituirane spojeve. Također, kao što je opisano u Primjeru 36, takve Oacil supstituirane spojeve može se upotrijebiti u dobivanju različito supstituiranih benzizoksazola.
Shema 10 ilustrira postupke dobivanja spojeva formule, gdje: (a) R1 je vodik, a R2 je klor; (b) R1 je vodik, a R2 je cijano; (c) R1 je vodik, a R2 je amino; i (d) R1 je vodik, a R2 je R13C(=O)N(H). Ovi spojevi prikazani su u Shemi 10 kao spojevi formule IM, IN, IP odnosno IQ.
Spojeve formule IM može se dobiti iz spojeva formule IX' tvorbom diazonijske soli pomoću, primjerice, nitrita alkalnog metala uz jaku mineralnu kiselinu (npr. klorovodičnu kiselinu, bromovodičnu kiselinu) u vodi, nakon čega slijedi reakcija s halogenidnom sol bakra, poput bakar(I)klorida. Uklanjanjem zaštite s dušika postupcima opisanim gore dobiva se traženi spoj formule IM. Također se može upotrijebiti alternativne postupke dobivanja diazonijske soli, što stručnjaci u ovom području tehnike poznaju i upotrebljavaju u praksi. Gore navedenu reakciju općenito se provodi u rasponu temperatura od oko 060 °C, po mogućnosti na oko 60 °C, u trajanju od oko 15 minuta do jednog sata.
Reakcijom diazonijske soli, dobivene kao što je opisano gore, s kalijjodidom u vodenom mediju osigurava se analogni jodidni derivat. Ovu reakcija općenito se provodi na temperaturi od oko 0 °C približno do sobne temperature, po mogućnosti približno na sobnoj temperaturi. Dobiveni spoj, ili njegov Ntertbutilkarbonatom zaštićeni oblik, može se upotrijebiti u dobivanju odgovarajućeg cijano derivata reakcijom s bakar(I)cijanidom i natrijcijanidom u DMFu, N,Ndimetilpropilurei (DMPU) ili DMSOu, po mogućnosti DMFu, na temperaturi od oko 50180 °C, po mogućnosti oko 150 °C. Uklanjanjem zaštite s dušika, kao što je opisano gore, dobije se traženi spoj formule IM.
Gore opisani jodidni derivat također može se upotrijebiti u dobivanju niza drugih supstituenata, poput arilnih, acetilenskih i vinilnih supstituenata, kao i odgovarajućih karbonilnih estera i amida, postupcima uz katalizu paladijem ili niklom, poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, poput Heckove, Suzukijeve i Stilleove kondenzacije i Heckovog karboniliranja. Ove spojeve i one druge gdje R2 je halogen, alkil, alkoksi itd. može se slično derivirati funkcionalnim grupama kako bi se dobilo spojeve gdje R2 i R3 su definirani kao gore.
Uklanjanjem zaštite s dušika u spoju formule IX' dobije se spoj formule IP. Spoj formule IX' može reagirati s acilnom grupom formule R13COCl ili (R13CO)2O, postupcima opisanim gore, nakon čega slijedi uklanjanje zaštite s dušika, kako bi se dobilo spojeve formule IQ. Na sličan način se obradom zaštićenog amina spojem formule R13SO2X, gdje X je klor ili brom, nakon čega slijedi uklanjanje zaštite s dušika, dobije odgovarajući sulfonamidni derivat.
Kao što je napomenuto gore, pogodne zaštitne grupe za amine, koje se, alternativno, može upotrijebiti u postupcima opisanim u ovom dokumentu, uključuju COCF3, COCCl3, COOCH2CCl3, COO(C1C6)alkil i COOCH2C6H5. Ove grupe može se ukloniti postupcima za svaku opisanim u Greene i drugi: "Protective Groups in Organic Chemistry", kao što se navodi gore. Slučajevi gdje se bi zaštitne grupe modificiralo pod reakcijskim uvjetima, poput, npr. grupe COOCH2C6H5 tijekom nitriranja, još uvijek dopuštaju da se u navedenim postupcima postupa, kao što je opisano, s navedenom modificiranom zaštitnom grupom. Gdje je to pogodno, moguće je modificirati redoslijed ugradnje zaštitnih grupa i/ili postupke uvođenja ili modifikacije funkcionalnih grupa.
U svakoj od reakcija razmatranih gore ili ilustriranih u Shemama 110, gore, tlak nije kritičan, osim ako se drugačije ne navede. Općenito su prihvatljivi tlakovi od oko 51510 kPa (oko 0,55 atm), gdje je poželjan atmosferski tlak, tj. oko 100 kPa (oko 1 atm), s obzirom na jednostavnost upotrebe.
Spojeve formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli (nadalje "aktivni spojevi") može se primijeniti oralno, transdermalno (npr. flasterom), intranazalno, sublingvalno, rektalno, parenteralno ili topikalno. Poželjna je transdermalna i oralna primjena. Ove spojeve najpoželjnije se primjenjuje u obliku doziranja u rasponu od oko 0,011500 mg dnevno, po mogućnosti od oko 0,1300 mg dnevno, u pojedinačnoj ili podijeljenim dozama, iako su nužno moguće varijacije, ovisno o tjelesnoj težini i stanju subjekta kojeg se liječi, te određenom odabranom načinu primjene. Međutim, najpoželjnije se upotrebljava razinu doziranja u rasponu od oko 0,00110 mg/kg tjelesne težine dnevno. Osim toga, varijacije su moguće i ovisno o tjelesnoj težini i stanju osoba koje se liječi i njihovih individualnih odgovora na navedeni lijek, kao i o tipu odabrane farmaceutske formulacije i trajanju i intervalu provođenja primjene. U nekim slučajevima, razine doziranja niže od donje granice gore navedenog raspona mogu biti više no adekvatne, dok u drugim slučajevima može se upotrijebiti i veće doze, bez izazivanja bilo kakvih štetnih nuspojava, uz uvjet da se takve veće doze najprije podijeli u nekoliko malih doza namijenjenih primjeni u trajanju od dana.
Aktivne spojeve može se primijeniti kao takve, ili u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim podlogama ili razrjeđivačima, bilo kojim od nekoliko gore navedenih načina. Osobito se aktivne spojeve može primijeniti u nizu različitih oblika doziranja, npr. može ih se kombinirati s različitim farmaceutski prihvatljivim inertnim podlogama u obliku tableta, kapsula, transdermalnih flastera, pastila, dražeja, tvrdih bombona, prašaka, sprejeva, krema, melema, supozitorija, želea, gelova, pasta, losiona, masti, vodenih suspenzija, otopina za injekcije, ljekovitih napitaka, sirupa i sl. Takve podloge uključuju krute razrjeđivače ili punila, sterilne vodene medije i različite netoksična organska otapala. Osim toga, oralne farmaceutske kompozicije može se pogodno zasladiti i/ili aromatizirati. Općenito, aktivni spojevi dolaze u takvim oblicima doziranja u razinama koncentriranja raspona od oko 5,070 %, težinski.
Prilikom oralne primjene tablete koje sadrže različita inertna pomoćna sredstva, poput mikrokristalne celuloze, natrijcitrata, kalcijkarbonata, dikalcijfosfata i glicina, može se upotrijebiti uz različita sredstva za raspadanje, poput škroba (po mogućnosti kukuruznog, krumpirovog ili topiokinog škroba), alginske kiseline i određenih složenih silikata, zajedno s granulirajućim vezivima, poput polivinilpirolidona, saharoze, želatine i arapske gume. Osim toga, prilikom tabletiranja može se upotrijebiti i maziva, poput magnezijstearata, natrijlaurilsulfata i talka. Krute pripravke sličnog tipa također može se upotrijebiti kao punila u želatinskim kapsulama; poželjni materijali s tim u vezi također uključuju laktozu odnosno mliječni šećer, kao i visokomolekulske polietilenglikole. Kada su prilikom oralne primjene poželjne vodene suspenzije i/ili ljekoviti napici, aktivni sastojak može se kombinirati s različitim sladilima i aromama, bojama i, ako se želi, emulgirajućim (emulgatori) i/ili suspendirajućim sredstvima, zajedno s razrjeđivačima poput vode, etanola, propilenglikola, glicerola i različitih njihovih kombinacija.
Prilikom parenteralne primjene može se upotrijebiti otopinu aktivnog spoja bilo u sezamovom ili kikirikijevom ulju ili u vodenoj otopini propilenglikola. Vodene otopine trebalo bi pogodno puferirati (po mogućnosti na pH > 8), a po potrebi najprije izotonizirati tekući razrjeđivač. Vodene otopine pogodne su za intravenske injekcije. Uljne otopine pogodne su za intraartikularne, intramuskularne i supkutane injekcije. Pripravu svih ovih otopina pod sterilnim uvjetima lako se postiže standardnim farmaceutskim tehnikama dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.
Aktivne spojeve također se može primijeniti i topikalno, a to se može provesti kremama, flasterima, želeima, gelovima, pastama, mastima i sl., u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.
BIOLOŠKI TEST
Djelotvornost aktivnih spojeva u supresiji vezanja nikotina na specifična receptorska mjesta određuje se sljedećim postupkom, koji je modifikacija postupaka koje osigurali P.M. Lippiello i K.G. Fernandes ("The Binding of l[3H]Nicotine To A Single Class of HighAffinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm.", 29, 44854, (1986.)); i D.J. Anderson i S.P. Arneric ("Nicotinic Receptor Binding of 3HCytisine, 3HNicotine and 3HMethylcarmbamylcholine in Rat Brain, European J. Pharm.", 253, 26167, (1994.)).
Postupak
Mužjake SpragueDawley štakora (200300 g), dobavljene od strane firme Charles River, smješta se u grupe u visećim kavezima od nehrđajuće čelične žice i održava na 12 satnom ciklusu svjetlo/mrak (period svjetla od 7 sati ujutro do 7 sati uvečer). Drži ih se na standardnoj Purina Rat Chow smjesi i vodi bez ograničenja.
Štakore se žrtvuje dekapitiranjem (obezglavljenjem). Mozgove se ukloni odmah nakon dekapitiranja. Membrane se dobije iz moždanog tkiva, postupcima Lippiello i Fernandez ("Molec. Pharmacol.", 29, 448454, (1986.)), uz izvjesne modifikacije. Izvadi se cijele mozgove, ispere ledeno hladnim puferom i homogenizira na temperaturi od 0 °C, u 10 volumena pufera (tež./vol.), uz upotrebu uređaja Brinkmann Polytron™, podiok 6, 30 sekundi. Pufer je 50 mM Tris HCl, na pH 7,5, na sobnoj temperaturi. Homogenat se sedimentira centrifugiranjem (10 minuta; 50.000 × g; na temperaturi od 04 °C). Supernatant se odlije, a membrane blago resuspendira na uređaju Polytron, te ponovo centrifugira (10 minuta; 50.000 × g; 04 °C. Nakon drugog centrifugiranja membrane se resuspendira u puferu za testiranje, koncentracije 0,1 g/100 ml. Sastav standardnog pufera za testiranje je 50 mM Tris HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, uz pH 7,4 na sobnoj temperaturi.
Rutinske testove provodi se u epruvetama od borosilikatnog stakla. Smjesu za testiranje tipično čini 0,9 mg membranskog proteina u konačnom inkubacijskom volumenu od 1,0 ml. Pripremi se tri grupe epruveta, gdje epruvete u svakoj grupi sadrže 50 µl vehikuluma, kontrolu, odnosno otopinu ispitivanog spoja. U svaku epruvetu doda se 200 µl [3H]nikotina u puferu za testiranje, nakon čega se doda 750 µl suspenzije membrana. Konačna koncentracija nikotina u svakoj epruveti iznosi 0,9 nM. Konačna koncentracija citizina u kontroli iznosi 1 µM. Vehikulum čini deionizirana vode s 30 µl 1 N octene kiseline na 50 ml vode. Ispitivane spojeve i citizin otopi se u vehikulumu. Testove se započne vrtloženjem nakon dodavanja suspenzije membrana u epruvetu. Uzorke se inkubira na temperaturi od 04 °C, u vodenoj kupelji na ledu, uz trešnju. Inkubacije se završi brzim filtriranjem pod vakuumom kroz Whatman GF/B™ filtre od staklenih vlakana, uz pomoć Brandel™ uređaja za prikupljanje velike količine tkiva. Nakon početnog filtriranja smjese za testiranje filtre se 2 × ispere ledeno hladnim puferom za testiranje (5 m svaki). Filtre se zatim stavi u fijale za odbrojavanje i snažno miješa s 20 ml Ready Safe™ (Beckman) scintilacijske tekućine prije kvantificiranja radioaktivnosti. Uzorke se mjeri u LKB Wallach Rackbeta™ tekućinskom scintilacijskom brojaču, djelotvornosti od 4050 %. Sve konačne vrijednosti daje se u triplikatu.
Proračuni
Specifično vezanje (C) na membranu razlika je između ukupnog vezanja u uzorcima koji sadrže samo vehikulum i membranu (A) i nespecifičnog vezanja u uzorcima koji sadrže membranu i citizin (B), tj.
Specifično vezanje (C) = (A) – (B).
Specifično vezanje u prisustvu ispitivanog spoja (E) razlika je između ukupnog vezanja u prisustvu ispitivanog spoja (D) i nespecifičnog vezanja (B), tj. (E) = (D) – (B).
% inhibicije = [1 – (E)/(C)] × 100.
Spojevi prema ovom izumu ispitivani u gore navedenom testu pokazuju IC50 vrijednosti < 10 µM.
Sljedeći eksperimentalni primjeri ilustriraju, no ne ograničuju opseg zaštite ovog izuma.
Primjer 1
10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien
1,4dihidro1,4metanonaftalen
(Utemeljeno posve ili djelomice na a) G. Wittig i E. Knauss: "Chem. Ber.", 91, 895, (1958.); b) D.J. Muir i J.B. Stothers: "Can. J. Chem.", 71, 1290., (1993.))
Magnezijeve strugotine (36,5 g, 1,5 M) miješa su u bezvodnom THFu (250 ml) u suhoj trogrloj tikvici od 2 l okruglog dna, opremljenoj neegalizirajućim lijevkom za dodavanje od 250 ml, adapterom za protok dušika (N2), mehaničkom miješalicom i djelotvornim kondenzatorom, opremljenim adapterom za protok N2. Tikvicu se miješa i grije do refluksa uklonjivim plaštem za grijanje. Doda se 2fluorbrombenzen (2 g), zatim i 1 ml 3 N etilmagnezijbromida (EtMgBr u THFu). Lijevak za dodavanje napuni se smjesom ciklopentadiena (94,4 g, 1,43 M, dobiven postupkom opisanim u: "Org. Syn., Col.", svezak V, 414418) i bromfluorbenzena (250 g, 1,43 M) koju se u odvojenoj tikvici održava na 0 °C u ledenoj kupelji, te kanilom prebaci u lijevak za dodavanje. Kako bi se olakšalo inicijaciju dodaje se (~4 ×) male obroke (~1 ml) smjese. Reakciju se započne (egzotermna, kondenziranje pare) nakon ~15 minuta, plašt za grijanje ukloni, a sadržaj lijevka za dodavanje ukapava brzinom kojom se održava refluks (1,5 sati). Ponovno se postavi plašt za grijanje, a refluks održava 1,5 sati.
(TLC: (thin layer chromatography, tankoslojna kromatografija): 100 % heksani, Rf 0,67).
Reakcijsku smjesu ohladi se do sobne temperature i ugasi s H2O (500 ml), te pažljivo s 1 N HCl (200 ml; u reakciji s nepotrošenim Mg razvija se H2). Kako bi se otopilo krutine doda se ~50 ml koncentrirane HCl. Ukupno trajanje dodavanja/gašenja je ~1 sat. Doda se zasićena vodena otopina natrijklorida (NaCl) (300 ml), a produkt ekstrahira heksanima do potrošnje aktivnog produkta kalijpermanganata (KMnO4). (4 × ~250 ml). Prikupljeni organski sloj ispere se zasićenom otopinom NaHCO3 (250 ml), osuši natrijbikarbonatom (?!) (Na2SO4) i koncentrira do ulja (~200 g). Produkt se destilira na 7883 °C na 15 mm (stupca žive?) (131 g, 64 %). (Alternativni radni postupak opisali su Fieser i Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", svezak I, str. 419, Wiley, NY. NY., (1967.)).
1,2,3,4tetrahidro1,4metanonaftalen2,3diol
(Osim za radni postupak i upotrijebljenu količinu OsO4, na temelju V. VanRheenen, D.Y. Cha i W.M. Hartley: "Org. Syn.", 6, 342, (1988.).)
U troglu tikvicu od 2 l okruglog dna, opremljenoj adapterom za protok dušika (N2), te mehaničkom miješalicom, prebaci se 1,4dihidro1,4metanonaftalen (79,5 g, 560 mmol) miješan u acetonu (800 ml) i H2O (100 ml) i NmetilmorfolinNoksid (67,5 g, 576 mmol). Tome se doda osmijtetroksid (OsO4) (15 ml 15 mol. % otopine tbutilalkohola, 1,48 mmol, 0,26 mol. %), a smjesu snažno promiješa. Nakon 60 sati reakcijsku smjesu se filtrira, a bijeli produkt ispere acetonom i osuši na zraku (60,9 g). Matičnu tekućinu koncentrira se do uljaste krutine: trituriranjem acetonom, filtriranjem i ispiranjem acetonom dobije se (27,4 g, ukupno 88,3 g, 89 %).
(TLC: 50 % etilacetat/heksani Rf ~0,5).
Talište: 176177,5 °C.
10benzil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien
(Na temelju A.F. AbdelMagid, K.G. Carson, B.D. Harris, C.A. Maryanoff i R.D. Shah: "J. Org. Chem.", 61, 3849, (1996.); te PH. Mazzocchi i B.C. Stahly: "J. Med. Chem.", 22, 455, (1979.)).
U tikvici od 2 l okruglog dna u atmosferi dušika, s hladnom vodenom kupelji (~10 °C), 1,2,3,4tetrahidro1,4metanonaftalen2,3diol (40 g, 227,3 mmol) miješa se u H2O (1050 ml) i 1,2dikloretanu (DCE) (420 ml). Tome se doda natrijperjodat (NaIO4) (51 g, 239 mmol) i trietilbenzilamonijklorid (Et3BnNCl) (50 mg). Dobivenu smjesu miješa se 1 sat (blaga početna egzoterma), zatim se slojeve razdvoji, a vodeni sloj ekstrahira DCEom (200 ml). Organski sloj ispere se s H2O (4 × 200 ml, ili do prestanka opažanja reakcije na škrobjodid u vodenoj tekućini za ispiranje) zatim osuši kroz pamučni čep. Tome se doda benzilamin (25,5 g, 238,6 mmol), smjesu miješa 2 minute, zatim odmah prebaci u natrijtriacetoksiborhidrid NaHB(OAc)3/DCE (vidjeti niže), u trajanju od 10 minuta.
U odvojenoj tikvici od 2 l okruglog dna u atmosferi dušika magnetski se miješa NaHB(OAc)3 (154 g, 0,727 mmol) u DCEu (800 ml) na 0 °C (ledena kupelj). Tome se 10 minuta dodaje gore navedena smjesa, odmah nakon što se pomiješa dialdehid i amin. Dobivenu narančastu smjesu pusti se neka se zagrije do sobne temperature i miješa 3060 minuta.
Reakcijsku smjesu ugasi se dodavanjem zasićene otopine natrijkarbonata (Na2CO3) (~300 ml), najprije pažljivo, a smjesu miješa 1 sat (pH 9). Slojeve se razdvoji, a vodeni sloj ekstrahira s CH2Cl2 (2 × 300 ml). Organski sloj ispere se zasićenom vodenom otopinom NaCl (200 ml), osuši kroz pamučni čep, zatim otparava do crvenog ulja. Ulje se otopi u minimalnoj količini Et2O i filtrira kroz jastučić od silicijdioksida (7,610 cm (3 × 4 in)), uz eluiranje 15 % etilacetatom (etilacetat)/heksanima + 1 % 37 % vodene otopine amonijhidroksida (NH4OH), kako bi se uklonilo osnovnu crvenu boju. Koncentriranjem se dobije svijetložuto ulje (48,5 g, 194,8 mmol, 85,7 %).
(TLC: 10 % etilacetat/heksani Rf 0,75).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,16 (m, 7H), 6,89 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,80 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,42 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,67 (d, J = 10,0 Hz, 1H).
APCI MS m/e 250,3 [(M + 1)+].
10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien
(U pogledu alternativne sinteze vidjeti PH. Mazzocchi i B.C. Stahly: "J. Med. Chem.", 22, 455, (1979.).)
10benzil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien (70,65 g, 284 mmol) miješa se u etilacetatu (250 ml) i polako i uz hlađenje (ledena kupelj) obradi s 3 N HCl u etilacetatu (1,03 ekv.). Dobiveni talog filtrira se i ispere etilacetatom. Krutine se otopi u metanolu (250 ml), u Parrovoj boci. Tome se doda Pd(OH)2 (7 g 20 % tež./C), a smjesu 24 sata trese pod tlakom H2 od 280350 kPa (4050 psi) ili do gašenja TLCom. Reakcijsku smjesu filtrira se kroz jastučić od Celite i koncentrira do uljaste krutine. Istu se azeotropira metanolom (metanol) (3 ×), zatim triturira acetonom, te obradi etileterom (Et2O) kako bi se istaložilo i filtriralo produkt. Koncentriranjem matičnih tekućina i daljnjom obradom dobije se prljavobijelu krutinu (48,95 g, 251 mmol, 88 %).
(TLC: 10 % metanol/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,2).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,18 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,68 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 1,95 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
APCI MS m/e 160,2 [(M + 1)+].
Primjer 2
4fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trienhidroklorid
6fluor1,4dihidro1,4metanonaftalen
(J.J. Eisch i N.E. Burlinson: "J. Amer. Chem. Soc.", 98, 753761, (1976.), te L.A. Paquette, D.M. Cottrell i R.A. Snow: "J. Amer. Chem. Soc.", 99, 37233733, (1977.).)
Magnezijeve strugotine (0,66 g, 27,2 mmol) miješa se u bezvodnom THFu (10 ml) u trogrloj tikvici od 75 ml okruglog dna osušenoj na plamenu, opremljenoj neegalizirajućim lijevkom za dodavanje, adapterom za protok dušika (N2), mehaničkom miješalicom i djelotvornim kondenzatorom, opremljenim adapterom za protok N2. Tikvicu se miješa i grije do refluksa uklonjivim plaštem za grijanje. Doda se 2,5difluorbrombenzen (0,1 g), zatim i 3 N EtMgBr u THFu. Lijevak za dodavanje napuni se homogenom smjesom ciklopentadiena (1,71 g, 25,9 mmol) i 2,5difluorbrombenzena (5,0 g, 25,9 mmol). Kako bi se olakšalo inicijaciju uvodi se (~4 ×) male obroke (~0,2 ml) homogene smjese. Nakon ~15 minuta Reakcijsku smjesu se započne (egzotermija i kondenziranje pare), a grijanje, po potrebi, održava tijekom dodavanja sadržaja iz lijevka za dodavanje. Reakcijsku smjesu se zatim 1 sat drži na refluksu.
Reakcijsku smjesu ohladi se do sobne temperature i ugasi s H2O (20 ml), nakon čega slijedi vodena otopina 1 N HCl (20 ml) kako bi se otopilo krutine. Doda se zasićena vodena otopina NaCl (30 ml), a produkt ekstrahira heksanima (4 × 25 ml). Prikupljeni organski sloj ispere se zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (25 ml), osuši (Na2SO4), filtrira kroz jastučić od silicijdioksida, uz ispiranje heksanima, i koncentrira do ulja. Kromatografijom na silikagelu, uz eluiranje heksanima, dobije se ulje (780 mg, 19 %).
(TLC: heksani Rf 0,38).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,10 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (br s, 1H), 6,78 (br s, 1H), 6,59 (m, 1H), 3,87 (br s, 2H), 2,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
6fluor1,2,3,4tetrahidro1,4metanonaftalen2,3diol
6fluor1,4dihidro1,4metanonaftalen (680 mg, 4,22 mmol) i NmetilmorfolinNoksid (599 mg, 4,43 mmol) miješa se u acetonu (50 ml) i H2O (5 ml). Tome se doda otopina OsO4 (0,2 ml, 2,5 %, težinski, otopina u tbutilalkoholu, 0,02 mmol). Nakon 72 sata doda se Florisil (5 g) i zasićena vodena otopina NaHSO3 (3 ml), te miješa 1 sat. Florisil se odfiltrira, a filtrat koncentrira kako bi se dobilo kristalni produkt, kojeg se triturira acetonom i filtrira (524 mg, 64 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,10 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 6,75 (ddd, J = 8,0, 8,0, 2,3 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,18 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 2,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,92 (dd, J = 10,0, 1,5 Hz, 1H).
GCMS (gass cromatographymass spectrometry, plinska kromatografijaspektrometrija masa) m/e 194 (M+).
10benzil4fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien
6fluor1,2,3,4tetrahidro1,4metanonaftalen2,3diol (524 mg, 2,68 mmol) i Et3NBnCl (10 mg) snažno se miješa u dikloretanu (15 ml) i H2O (45 ml), zatim obradi natrijperjodatom (0,603 mg, 2,82 mmol). Nakon 1,5 sati slojeve se razdvoji, a vodeni sloj ekstrahira DCEom (2 × 20 ml). Prikupljeni organski sloj ispere se s H2O (4 × 20 ml) do prestanka opažanja reakcije na škrobjodid u vodenoj tekućini za ispiranje, zatim zasićenom vodenom otopinom NaCl (20 ml). Organski sloj osuši se kroz pamučni čep, obradi benzilaminom (0,308 ml, 2,82 mmol) i miješa 2 minute, zatim prebaci u lijevak za dodavanje. Ovu otopinu ~10 minuta se dodaje u snažno promiješanu hladnu (0 °C) smjesu NaHB(OAc)3 (1,82 g, 8,58 mmol) u DCEu (50 ml). Nakon završetka dodavanja smjesu se 2 sata miješa bez hlađenja. Smjesu se ugasi zasićenom vodenom otopinom Na2CO3 (100 ml) i miješa 1 sat, zatim se slojeve razdvoji, a vodeni sloj ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 30 ml). Prikupljeni organski sloj ispere se zasićenom vodenom otopinom NaCl (50 ml), osuši kroz pamučni čep i koncentrira. Kromatografijom na silikagelu dobije se ulje (520 mg, 80 %).
(TLC: 2 % aceton/CH2Cl2 Rf 0,40).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,18 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,69 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
4fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trienhidroklorid
10benzil4fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien (390 mg, 1,461 mmol), amonijformijat (3,04 g, 48,2 mmol) i 10 % Pd(OH)2/C (30 mg) pomiješa se u metanolu (50 ml) i dovede na refluks u atmosferi N2, u trajanju od 1,5 sati. Doda se amonijformijat (1,0 g), a s refluksom nastavi još 30 minuta. Reakcijsku smjesu filtrira se kroz jastučić od Celite, kojeg se ispere metanolom. Filtrat se koncentrira. Ostatke se obradi zasićenom vodenom otopinom Na2CO3 (30 ml), a produkt ekstrahira metilenkloridom (CH2Cl2) (3 × 25 ml). Organski sloj ispere se zasićenom vodenom otopinom NaCl (50 ml), osuši kroz pamučni čep i koncentrira. Ostatak se obradi s 2 N HCl u metanolu (5 ml) i koncentrira, zatim prebaci u minimalnu količinu metanola i zasiti s Et2O. Nakon 18 sati miješanja bijele kristale prikupi se filtriranjem (86 mg, 28 %).
(TLC: 5 % metanol/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,27).
(podaci za slobodnu bazu) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,06 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 2,61 (dd, J = 12,0 Hz, 2H), 2,37 (m, 1H), 1,87 (d, J = 11,5 Hz, 1H).
APCI MS m/e 178,2 [(M + 1)+].
(HCl sol) Talište: 260262 °C.
Primjer 3
4metil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trienhidroklorid
Naslovni spoj dobije se postupcima opisanim u Primjerima 1 i 2, počevši s 2fluor5metilbrombenzenom.
(podaci za slobodnu bazu) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,982,90 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,87 (d, J = 11,5 Hz, 1H).
APCI MS m/e 174,2 [(M + 1)+].
(HCl sol) Talište: 254255 °C.
Analiza:
Izračunato za: C12H12F3N·HCl·1/3H2O:
C, 53,44; H, 5,11; N, 5,19.
Opaženo: C, 53,73; H, 4,82; N, 5,15.
Primjer 4
4trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trienhidroklorid
(Vidjeti G.L. Grunewald, V.M. Paradkar, B. Pazhenchevsky, M.A. Pleiss, D.J. Sall, W.L. Seibel i T.J. Reitz: "J. Org. Chem.", 48, 23212327, (1983.), te G.L. Grunewald, K.M. Markovich i D.J. Sall: "J. Med. Chem.", 30, 21912208, (1987.).)
Naslovni spoj dobije se postupcima opisanim u Primjerima 1 i 2, počevši s 2fluor-5trifluormetilbrombenzenom.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,71 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,46 (m, 4H), 3,21 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,16 (d, J = 11,5 Hz, 1H).
APCI MS m/e 228,2 [(M + 1)+].
(HCl sol) Talište: 244246 °C.
Analiza:
Izračunato za: C12H12F3N·HCl·1/3H2O:
C, 53,44; H, 5,11; N, 5,19.
Opaženo: C, 53,77; H, 4,82; N, 5,18.
Primjer 5
3trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trienhidroklorid
(Vidjeti G.L. Grunewald, V.M. Paradkar, B. Pazhenchevsky, M.A. Pleiss, D.J. Sall, W.L. Seibel i T.J. Reitz: "J. Org. Chem.", 48, 23212327, (1983.), te G.L. Grunewald, K.M. Markovich i D.J. Sall: "J. Med. Chem.", 30, 21912208, (1987.).)
Naslovni spoj dobije se postupcima opisanim u Primjerima 1 i 2, počevši s 2fluor-6trifluormetilbrombenzenom.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,677,50 (3H), 3,65 (br s, 1H), 3,493,42 (m, 2H), 3,29 (s, 1H), 3,283,16 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,18 (d, J = 11,5 Hz, 1H).
APCI MS m/e 228,2 [(M + 1)+].
(HCl sol) Talište: 275277 °C.
Analiza:
Izračunato za: C12H12F3N·HCl·1/3H2O:
C, 53,44; H, 5,11; N, 5,19.
Opaženo: C, 53,73; H, 4,83; N, 5,16.
Primjer 6
3fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trienhidroklorid
2,6difluorjodbenzen
(A.M. Roe, R.A. Burton, G.L. Willey, M.W. Baines i A.C. Rasmussen: "J. Med. Chem.", 11, 814819, (1968.), C. Tamborski i E. Soloski: "J. Org. Chem.", 31, 746749, (1966.), te G.L. Grunewald, H.S. Arrington, W.J. Barlett, T.J. Reitz i D.J. Sall: "J. Med. Chem.", 29, 19721982, (1986.).)
U promiješanu otopinu nbutillitija (nBuLi) (200 ml, 2,5 M/heksani, 0,5 M) i THFa (500 ml) u atmosferi N2 doda se 1,3difluorbenzen (57,05 g, 0,5 M) u THFu (75 ml) na –78 °C. Kontroliranjem brzine dodavanja unutrašnju temperaturu drži se ispod –70 °C. Ukupno trajanje dodavanja je ~30 minuta. Dobiveni mulj miješa se još 30 minuta, zatim se disperziju obradi otopinom joda (126,9 g, 0,5 M) u THFu (300 ml), brzinom kojom se unutrašnju temperaturu drži ispod –70 °C. Nakon završetka dodavanja smjesu se pusti neka se zagrije do sobne temperature, obradi s H2O (100 ml) i 10 % vodenom otopinom Na2S2O3 (100 ml), te miješa. Slojeve se razdvoji, a vodeni sloj ekstrahira heksanima (2 × 250 ml). Prikupljeni organski sloj ispere se 10 % vodenom otopinom Na2S2O3 (100 ml), H2O (100 ml), zasićenom vodenom otopinom NaCl (100 ml), osuši (Na2SO4), filtrira i koncentrira kako bi se dobilo žuto ulje (106,5 g). Destilacijom na ~15 mm na ~80 °C dobije se svijetložuto ulje (89,5 g, 75 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,30 (m, 1H), 6,87 (m, 2H).
GCMS m/e 240 (M+).
5fluor1,4dihidro1,4metanonaftalen
Otopina 2,6difluorjodbenzena (5,0 g, 20,8 mmol) i ciklopentadiena (2,07 g, 31,3 mmol) miješa se na 0 °C u p. eteru (?) (70 ml, 4060°C) u atmosferi N2 i obradi s nBuLi (8,74 ml, 2,5 M u heksanima, 21,8 mmol), kojeg se ukapava 10 minuta. Reakcijsku smjesu se ugasi nakon 15 minuta dodavanjem 1 N vodene otopine HCl, a produkt ekstrahira heksanima (3 × 50 ml). Prikupljeni organski sloj ispere se s H2O (50 ml), zasićenom vodenom otopinom NaCl (50 ml), osuši (MgSO4), filtrira i otpari. Kromatografijom na silikagelu dobije se produkt u obliku ulja (1,5 g, 45 %).
(TLC: heksani Rf 0,55).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,08 (ddd, J = 7,0, 1,0, 0,8 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 8,5, 8,3, 7,0 Hz, 1H), 6,86 (br s, 2H), 6,72 (ddd, J = 8,5, 8,3, 0,8 Hz, 1H), 4,25 (br s, 1H), 3,98 (br s, 1H), 2,36 (ddd, J = 7,2, 1,7, 1,7 Hz, 1H), 2,30 (ddd, J = 7,2, 1,7, 1,5 Hz, 1H).
GCMS m/e 160 (M+).
3fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trienhidroklorid
Naslovni spoj dobije se postupcima opisanim u Primjerima 2B, C i D, počevši s 5fluor1,4dihidro1,4metanonaftalenom.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,36 (ddd, J = 8,3, 7,3, 5,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,62 (br s, 1H), 3,423,30 (m, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,12 (d, J = 11,5 Hz, 1H).
APCI MS m/e 178,4 [(M + 1)+].
Talište: 269271 °C.
Primjer 7
4nitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trienhidroklorid
1(10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon
10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trienhidrokloridnu sol (12,4 g, 63,9 mmol) miješa se u CH2Cl2 (200 ml). Ovu otopinu zatim se ohladi (ledena kupelj) i 10 minuta obrađuje piridinom (12,65 g, 160 mmol), zatim trifluoracetanhidridom (trifluoroacetic anhydride, TFAA) (16,8 g, 11,3 ml, 80 mmol) iz lijevka za dodavanje. Nakon ~3 sata otopinu se prebaci u 0,5 N vodenu otopinu HCl (200 ml), a slojeve razdvoji. Vodeni sloj ekstrahira se s CH2Cl2 (3 × 50 ml), a prikupljeni organski sloj ispere 0,5 N vodenom otopinom HCl (50 ml), s H2O (2 × 50 ml) i zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (50 ml). Ovu otopinu osuši se kroz pamučni čep, zatim razrijedi ~3 % etilacetatom i filtrira kroz jastučić od silicijdioksida od 5 cm (2 in), uz eluiranje smjesom ~3 % etilacetat/CH2Cl2. Koncentriranjem se dobije bistro ulje, koje kristalizira kako bi se dobilo bijele iglice (15,35 g, 60,2 mmol, 94 %).
(TLC: 30 % etilacetat/heksani Rf 0,53).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,18 (m, 4H), 4,29 (br d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,84 (br d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 12,6, 1,5 Hz, 1H), 3,21 (br s, 1H), 3,10 (br s, 1H), 3,10 (br d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,92 (d, J = 10,8 Hz, 1H).
GCMS m/e 255 (M+).
Talište: 6768 °C.
1(4nitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon
(Na temelju postupka opisanog u C.L. Coon, W.G. Blucher i M.E. Hill: "J. Org. Chem.", 25, 4243, (1973.).)
U otopinu trifluormetansulfonske kiseline (2,4 ml, 13,7 mmol) u CH2Cl2 (10 ml), koju se miješa na 0 °C, polako se dodaje dušična kiselina (0,58 ml, 27,4 mmol), čime se dobije bijeli talog. Nakon 10 minuta dobivenu smjesu ohladi se do –78 °C i 5 minuta obrađuje ukapavanjem 1(10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)-2,2,2trifluoretanona (3,5 g, 13,7 mmol) u CH2Cl2 (15 ml) iz lijevka za dodavanje. Reakcijsku smjesu 30 minuta se miješa na –78 °C, zatim 1 sat grije do 0 °C. Reakcijsku smjesu prebaci se u snažno promiješani led (100 g). Slojeve se razdvoji, a vodeni sloj ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 30 ml). Organski sloj prikupi se i ispere s H2O (3 × 30 ml). Prikupljeni organski sloj ispere se zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (20 ml) i H2O (20 ml), zatim osuši kroz pamučni čep i koncentrira kako bi se dobilo narančasto ulje, koje se prilikom stajanja skrutne (4,2 g). Kromatografijom se dobije čisti produkt, u obliku kristalne krutine (3,2 g, 78 %).
(TLC: 30 % etilacetat/heksani Rf 0,23).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (br s, 1H), 7,37 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,38 (br d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,94 (br d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,59 (br d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,433,35 (m, 2H), 3,18 (br d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,07 (d, J = 10,8 Hz, 1H).
GCMS m/e 300 (M+).
4nitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trienhidroklorid
1(4nitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon (182 mg, 0,61 mmol) 18 sati se miješa s Na2CO3 (160 mg, 1,21 mmol) u metanolu (3 ml) i H2O (1 ml) na 70 °C. Smjesu se koncentrira, doda se voda, a produkt ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj ekstrahira se 1 N vodenom otopinom HCl (3 × 20 ml), a kiseli sloj ispere s CH2Cl2 (2 × 20 ml). Vodeni sloj s Na2CO3(s) se zaluži do pH ~10, a produkt ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 30 ml). Organski sloj osuši se kroz pamučni čep i koncentrira do ulja. Istog se otopi u metanolu i obradi s 1 N HCl u metanolu, koncentrira do krutina, koje se prekristalizira iz smjese metanol/Et2O kako bi se dobilo produkt, u obliku bijele krutine (73 mg, 50 %).
(TLC: 5 % metanol/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,38).
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8,21 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,43 (br s, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,07 (dd, J = 13,0, 13,0 Hz, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,5 Hz, 1H).
APCI MS m/e 205,1 [(M + 1)+].
Talište: 265270 °C.
Primjer 8
4amino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trienhidroklorid
4nitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien (500 mg, 2,08 mmol) miješa se u 1,4dioksanu (40 ml) i obradi zasićenom vodenom otopinom Na2CO3 (15 ml). Tome se doda ditbutildikarbonat (1,8 g, 8,31 mmol). Nakon 18 sati miješanja reakcijsku smjesu obradi se s H2O (50 ml), ekstrahira s CH2Cl2 (4 × 30 ml), osuši kroz pamučni čep i koncentrira kako bi se dobilo ulje (500 mg, 91 %).
Ovo ulje (500 mg, 1,64 mmol) otopi se u metanolu (30 ml), obradi s 10 % Pd/C (~50 mg) i 1 sat hidrogenira u atmosferi H2 (310 kPa (45 psi)). Smjesu se filtrira kroz jastučić od Celite i koncentrira do bistrog ulja (397 mg, 88 %).
Ovo ulje (50 mg, 0,18 mmol) 2 sata se miješa u 3 N HCl u etilacetatu (3 ml), zatim koncentrira do bijele krutine (25 mg, 56 %).
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7,387,10 (3H), 3,60 (br s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H).
APCI MS m/e 175,1 [(M + 1)+].
Talište: 189192 °C.
Primjer 9
N1[10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il]acetamidhidroklorid
1(4amino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon
Hidrogeniranjem 1(4nitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanona (2,0 g, 6,66 mmol) u atmosferi H2 (280 kPa (40 psi)) i 10 % Pd/C (200 mg) u metanolu u trajanju od 1,5 sati, filtriranjem kroz Celit i koncentriranjem dobije se žuto ulje (1,7 g).
(TLC: 50 % etilacetat/heksani Rf 0,27).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,99 (m, 1H), 6,64 (br s, 1H), 6,57 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,173,07 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,90 (d, J = 10,8 Hz, 1H).
GCMS m/e 270 (M+).
N(10trifluoracetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il)acetamid
1(4amino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon (850 mg, 3,14 mmol) miješa se u CH2Cl2 (5 ml) i obradi trietilaminom (0,53 ml, 3,76 mmol) i acetilkloridom (0,23 ml, 3,2 mmol), zatim miješa 18 sati. Standardnom obradom s NaHCO3 dobije se ulje, koje se kromatografira kako bi se dobilo bistro ulje (850 mg, 87 %).
(50 % etilacetat/heksani Rf 0,28).
N1[10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il]acetamidhidroklorid
N(10trifluoracetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il)acetamid (100 mg, 0,32 mmol) 18 sati se miješa s Na2CO3 (70 mg, 0,64 mmol) u metanolu (10 ml) i H2O (2 ml) na 70 °C. Smjesu se koncentrira, doda se voda, a produkt ekstrahira etilacetatom. Organski sloj ekstrahira se 1 N vodenom otopinom HCl (3 × 20 ml), a kiseli sloj ispere etilacetatom (2 × 20 ml). Vodeni sloj s Na2CO3(s) se zaluži do pH ~10, a produkt ekstrahira etilacetatom (3 × 20 ml). Organski sloj osuši se (natrijsulfat (Na2SO4)) i koncentrira do ulja. Ovaj materijal otopi se u metanolu i obradi s 3 N HCl u etilacetatu (3 ml), koncentrira i prekristalizira iz metnola/Et2O kako bi se dobilo krutinu (40 mg, 50 %).
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9,98 (s, 1H), 9,02 (br m, NH), 7,65 (s, 1H), 7,55 (br s, NH), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,33 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,96 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
APCI MS m/e 217,2 [(M + 1)+].
Talište: 225230 °C.
Primjer 10
6metil5tia7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraenhidroklorid
N(10trifluortioacetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il)tioacetamid
N(10trifluoracetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il)acetamid (850 mg, 2,72 mmol) i 2,4bis(4metoksifenil)1,3ditia2,4difosfetan2,4disulfid (Lawessonov reagens) (1,1 g, 2,72 mmol) pomiješa se u toluenu (10 ml) i tijekom 1,5 sati dovede na refluks. Nakon hlađenja reakcijsku smjesu obradi se smjesom etilacetat/zasićena vodena otopina NaHCO3. Organski sloj osuši se (Na2SO4), filtrira, koncentrira i kromatografira na silikagelu kako bi se dobilo produkt (410 mg, 44 %).
(50 % etilacetat/heksani Rf 0,38).
6metil5tia7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraenhidroklorid
Gore navedeno ulje, 2,2,2trifluorN(10trifluortioacetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien-4il)tioacetamid (360 mg, 1,05 mmol), otopi se u metanolu (10 ml) i 1 N NaOH (5 ml), te doda kalijheksacijanoferatu(III) (K3Fe(CN)6)(1,72 g, 5,23 mmol) u H2O (10 ml). Ovu smjesu 1,5 sati se grije do 60 °C, ohladi, koncentrira i obradi smjesom etilacetat/H2O. Ovaj materijal miješa se u dioksanu (20 ml) i obradi s H2O (50 ml) i Na2CO3 kako bi se postiglo pH 10. Tome se doda ditbutildikarbonat (436 mg, 2,0 mmol), a smjesu miješa 18 sati. Reakcijsku smjesu se koncentrira, obradi s H2O i ekstrahira s CH2Cl2. Produkt se kromatografira (silikagel 30 % etilacetat/heksani Rf 0,41) kako bi se dobilo ulje (100 mg).
Gore navedeni produkt obradi se smjesom 3 N HCl/etilacetat (3 ml) i ~15 minuta grije do refluksa, zatim koncentrira do krutine, koju se azeotropira s CH2Cl2 (2 ×). Ove krutine otopi se u minimalnoj količini metanola, zatim zasiti s Et2O i miješa. Dobiveni bijeli kristalni prah prikupi se filtriranjem (40 mg, 14 %).
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9,46 (s, NH), 7,65 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (br m, NH), 3,36 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,06 (d, J = 10,8 Hz, 1H).
APCI MS m/e 231,1 [(M + 1)+].
Talište: 183184 °C.
Primjer 11
4,5dinitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien
1(4,5dinitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon
(Na temelju postupka opisanog u C.L. Coon, W.G. Blucher i M.E. Hill: "J. Org. Chem.", 25, 4243, (1973.). U pogledu dodatnog sličnog primjera dinitriranja vidjeti: H. Tanida, H. Ishitobi, T. Irie i T.J. Tsushima: "Am. Chem. Soc.", 91, 4512, (1969.).)
U otopinu trifluormetansulfonske kiseline (79,8 ml, 902,1 mmol) u CH2Cl2 (550 ml), koju se miješa na 0 °C, polako se dodaje dušična kiselina (19,1 ml, 450,9 mmol), čime se dobije bijeli talog. Nakon 10 minuta 30 minuta se iz lijevka za dodavanje ukapava 1(10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)-2,2,2trifluoretanon (50 mg, 196 mmol) u CH2Cl2 (300 ml). Reakcijsku smjesu 2,5 sata se miješa na 0 °C, zatim se 24 sata miješa na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu prebaci se u snažno promiješanu smjesu H2O (500 ml) i leda (400 g). Slojeve se razdvoji, a vodeni sloj protusmjerno ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 300 ml). Organski sloj prikupi se i ispere s H2O (3 × 300 ml). Prikupljene organske slojeve reekstrahira se s CH2Cl2 (2 × 100 ml). Organski sloj prikupi se i ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (200 ml) i H2O (200 ml), zatim osuši kroz pamučni čep i koncentrira do krutine. Trituriranjem smjesom etilacetat/heksani dobije se prljavobijele krutine, koje se filtrira i osuši (52 g, 151 mmol, 77 %). Matičnu tekućinu kromatografira se kako bi se dobilo još 4,0 g za ukupno 56,0 g (82,8 %).
(TLC: 50 % etilacetat/heksani Rf 0,29).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 4,39 (br d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,98 (br d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,49 (br s, 1H), 3,44 (br s, 1H), 3,24 (br d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,14 (d, J = 11,5 Hz, 1H).
GCMS m/e 345 (M+).
4,5dinitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien
1(4,5dinitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon (3,7 g, 10,7 mmol) i Na2CO3 (2,3 g, 21,4 mmol) pomiješa se u metanolu (50 ml) i H2O (20 ml), zatim 18 sati grije do refluksa. Reakcijsku smjesu ohladi se, koncentrira, obradi s H2O i ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 50 ml), zatim osuši kroz pamučni čep. Nakon koncentriranja ostatak se kromatografira kako bi se dobilo smeđe krutine. (1,9 g, 71 %).
(TLC: 5 % metanol/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,36).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 (s, 2H), 3,17 (br s, 2H), 3,11 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,07 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
GCMS m/e 249 (M+).
Primjer 12
6metil7propil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraenhidroklorid
tertbutil4,5dinitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10karboksilat
4,5dinitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien (1,9 g, 7,6 mmol) miješa se u 1,4dioksanu (75 ml) i obradi zasićenom vodenom otopinom Na2CO3 (10 ml). Tome se doda ditbutildikarbonat (3,31 g, 15,2 mmol). Nakon 6 sati miješanja reakcijsku smjesu obradi se s H2O (50 ml) i ekstrahira etilacetatom (4 × 25 ml), osuši (Na2SO4), filtrira, koncentrira i kromatografira kako bi se dobilo produkt (1,9 g, 71 %).
(TLC: 30 % etilacetat/heksani (NH3) Rf 0,58).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (br s, 1H), 7,72 (br s, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,39 (br s, 1H), 3,27 (br s, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
tertbutil4,5diamino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10karboksilat
tertbutil4,5dinitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10karboksilat (1,9 g, 5,44 mmol) hidrogenira se u metanolu u atmosferi H2 (310 kPa (45 psi)) preko 10 % PD/C (100 mg) 1,5 sati, zatim filtrira kroz jastučić od Celite i koncentrira do bijele krutine (1,57 g, 100 %).
(TLC: 5 % metanol/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,14).
tertbutil6metil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen13karboksilat
(U pogledu uvjeta vidjeti: B.E. Segelstein, B.L. Chenard, J.E. Macor i R.J. Post: "Tetrahedron Lett.", 34, 1897, (1993.).)
tertbutil4,5diamino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10karboksilat (700 mg, 2,42 mmol) otopi se u etanolu (10 ml) i octenoj kiselini (HOAc) (1 ml) i obradi 1etoksietilenmalononitrilom (329 mg, 2,42 mmol). Dobivenu smjesu grije se do 60 °C i miješa 18 sati. Reakcijsku smjesu ohladi se, koncentrira, obradi s H2O i zasićenom vodenom otopinom Na2CO3, ekstrahira etilacetatom (3 × 50 ml), zatim osuši (Na2SO4). Nakon filtriranja i koncentriranja ostatak se kromatografira kako bi se dobilo smeđe krutine (247 mg, 36 %).
(TLC: 5 % metanol/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,28).
tertbutil6metil7propil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen13karboksilat
(U pogledu uvjeta vidjeti: B. Pilarski: "Liebigs Ann. Chem.", 1078, (1983.).)
tertbutil6metil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen13karboksilat (80 mg, 0,267 mmol) miješa se u 50 % vodenoj otopini NaOH (3 ml) i DMSOu (1 ml), zatim obradi 1jodpropanom (0,03 ml, 0,321 mmol). Ovu smjesu 2 sata se grije do 40 °C, zatim ohladi, obradi s H2O i ekstrahira etilacetatom. Organski sloj ispere se s H2O (3 ×), zatim osuši (Na2SO4), filtrira i koncentrira do ulja (90 mg, 0,253 mmol).
(TLC: 5 % metanol/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,15).
6metil7propil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraenhidroklorid
tertbutil6metil7propil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen13karboksilat (90 mg, 0,253 mmol) otopi se u 3 N HCl u etilacetatu (5 ml) i 30 minuta grije do 100 °C. Smjesu se ohladi, koncentrira, istaloži u etilacetatu i filtrira kako bi se dobilo bijelu krutinu (25 mg, 34 %).
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9,56 (s, NH), 7,91 (s, 1H), 7,83 (br m, NH), 7,74 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,85 (m, 2H), 0,97 (m, 3H).
Talište: 147150 °C.
Primjer 13
5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraenhidroklorid
tertbutil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen13karboksilat
(U pogledu uvjeta vidjeti: B.E. Segelstein, B.L. Chenard, J.E. Macor i R.J. Post: "Tetrahedron Lett.", 34, 1897, (1993.).)
tertbutil4,5diamino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10karboksilat (1,0 g, 3,45 mmol) otopi se u etanolu (10 ml) i HOAc (1 ml) i obradi etoksimetilenmalononitrilom (421 mg, 3,45 mmol). Dobivenu smjesu grije se do 60 °C i miješa 18 sati. Reakcijsku smjesu ohladi se, koncentrira, obradi s H2O i zasićenom vodenom otopinom Na2CO3, ekstrahira etilacetatom (3 × 50 ml), zatim osuši (Na2SO4). Nakon filtriranja i koncentriranja ostatak se kromatografira kako bi se dobilo smeđe krutine (580 mg, 56 %).
(TLC: 5 % metanol/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,28).
5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraenhidroklorid
tertbutil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen13karboksilat prevede se u naslovni spoj postupcima opisanim u Primjeru 12E.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8,95 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 3,45 (br s, 2H), 3,31 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,13 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,99 (d, J = 11,5 Hz, 1H).
APCI MS m/e 200,1 [(M + 1)+].
Talište: >250 °C.
Primjer 14
7metil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraenhidroklorid
tertbutil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen13karboksilat prevede se, postupcima opisanim u Primjeru 12D, u naslovni spoj reakcijom s jodmetanom, nakon čega slijedi uklanjanje zaštite, kao što je opisano u Primjeru 12E.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8,97 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,33 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,14 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,5 Hz, 1H).
APCI MS m/e 214,2 [(M + 1)+].
Primjer 15
6metil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraenhidroklorid
tertbutil6metil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen13karboksilat prevede se u naslovni spoj postupcima opisanim u Primjeru 12E.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9,40 (br m, NH), 7,77 (br m, NH), 7,70 (s, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,05 (br d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,10 (d, J = 10,8 Hz, 1H).
GCMS m/e 213,5 (M+).
Primjer 16
6,7dimetil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraenhidroklorid
tertbutil6metil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen13karboksilat prevede se postupcima opisanim u Primjeru 12D, u naslovni spoj reakcijom s jodmetanom, nakon čega slijedi uklanjanje zaštite kao što je opisano u Primjeru 12E.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9,52 (s, NH), 7,84 (s, 1H), 7,82 (br m, NH), 7,72 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,12 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
APCI MS m/e 228,2 [(M + 1)+].
Talište: 225230 °C.
Primjer 17
7propil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraenhidroklorid
tertbutil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen13karboksilat prevede se, postupcima opisanim u Primjeru 12D, u naslovni spoj reakcijom s jodmetanom, nakon čega slijedi uklanjanje zaštite, kao što je opisano u Primjeru 12E.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9,52 (s, 1H), 9,45 (br s, NH), 7,97 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,83 (br m, NH), 4,43 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,92 (m, 2H), 0,93 (m, 3H).
APCI MS m/e 242,2 [(M + 1)+].
Talište: 170171 °C (subl.).
Primjer 18
7butil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraenhidroklorid
tertbutil4butilamino5nitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10karboksilat
(U pogledu uvjeta vidjeti: M.D. Senskey, J.D. Bradshaw, C.A. Tessier i W.J. Youngs: "Tetrahedron Lett.", 36, 6217, (1995.).)
tertbutil4,5dinitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10karboksilat (500 mg, 1,43 mmol) i 1butilamin (1,42 ml, 14,3 mmol) pomiješa se u THFu (5 ml) i miješa 4 sata. Smjesu se razrijedi etilacetatom (50 ml) i ispere s H2O (3 × 30 ml), zatim osuši (Na2SO4), filtrira i koncentrira do ulja. Ovo ulje propusti se kroz filtarski stupac silikagela kako bi se uklonilo osnovne nečistoće, uz eluiranje smjesom 30 % etilacetat/heksani (510 mg, 1,41 mmol, 99 %).
tertbutil4butilamino5amino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10karboksilat
tertbutil4butilamino5nitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10karboksilat (460 mg, 1,27 mmol) obradi se amonijformijatom (850 mg, 12,7 mmol) i s 10 % Pd(OH)2/C (50 mg) u metanolu (20 ml), te u trajanju od 1 sata dovede do refluksa, zatim filtrira kroz jastučić od Celite i koncentrira. Krutine se obradi zasićenom vodenom otopinom Na2CO3, ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 30 ml) i osuši filtriranjem kroz pamučni čep kako bi se dobilo ulje (440 mg, 100 %).
tertbutil7butil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen13karboksilat
tertbutil4butilamino5amino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10karboksilat (440 mg, 1,27 mmol) otopi se u etanolu (20 ml) i HOAc (2 ml) i obradi etoksimetilenmalononitrilom (186 mg, 1,52 mmol). Dobivenu smjesu grije se do 60 °C i miješa 18 sati. Reakcijsku smjesu ohladi se, koncentrira, obradi s H2O i zasićenom vodenom otopinom Na2CO3, zatim ekstrahira etilacetatom (3 × 50 ml) i osuši (Na2SO4). Nakon filtriranja i koncentriranja ostatak se kromatografira kako bi se dobilo žuto ulje (400 mg, 89 %).
(TLC: 5 % metanol/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,70).
7butil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraenhidroklorid
tertbutil7butil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen13karboksilat prevede se u naslovni spoj postupcima opisanim u Primjeru 12E.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9,93 (br s, NH), 9,68 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (br m, NH), 7,87 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
APCI MS m/e 256,2 [(M + 1)+].
Talište: 204208 °C.
Primjer 19
7izobutil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraenhidroklorid
tertbutil4,5dinitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10karboksilat i izobutilamin prevede se u naslovni spoj postupcima opisanim u Primjeru 18AD.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,74 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,90 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 2H), 3,042,97 (m, 4H), 2,70 (dd, J = 12,8, 2,3 Hz, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,98 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 0,93 (m, 6H).
APCI MS m/e 256,2 [(M + 1)+].
Talište: 147150 °C (subl.).
Primjer 20
6metil7izobutil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraenhidroklorid
tertbutil6metil7izobutil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen-13karboksilat
tertbutil4amino5izobutilamino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10karboksilat (250 mg, 0,74 mmol) iz Primjera 19B otopi se u etanolu (10 ml) i HOAc (2 ml) i obradi 1etoksietilenmalononitrilom (118 mg, 0,87 mmol). Reakciju se nastavi kao u Primjeru 18C (18 sati) i doradi na sličan način kako bi se dobilo produkt.
(TLC: 3 % metanol/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,57).
6metil7izobutil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraenhidroklorid
tertbutil6metil7izobutil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen13karboksilat prevede se u naslovni spoj postupcima opisanim u Primjeru 12E.
APCI MS m/e 270,3 [(M + 1)+].
Talište: 129130 °C (subl.).
Primjer 21
7fenil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraenhidroklorid
tertbutil4,5dinitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10karboksilat i anilin 4 sata se prevodi, postupcima opisanim u Primjeru 18A, u tertbutil4fenilamino5nitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5trien10karboksilat na 75 °C u koraku kondenzacije. Ovaj spoj zatim se prevede u naslovni spoj postupcima opisanim u Primjeru 18B, C, D.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9,08 (1H), 7,787,57 (m, 7H), 3,473,00 (m, 6H), 2,23 (m, 1H), 2,09 (d, J = 11,5 Hz, 1H).
APCI MS m/e 276,2 [(M + 1)+].
Talište: 210213 °C.
Primjer 22
6metil7fenil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraenhidroklorid
Postupcima opisanim u Primjeru 21 i Primjeru 20, tertbutil4,5dinitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5trien10karboksilat i anilin prevede se u naslovni spoj.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7,79 (s, 1H), 7,737,56 (m, 5H), 7,32 (s, 1H), 3,462,99 (m, 6H), 2,66 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
APCI MS m/e 290,2 [(M + 1)+].
Talište: >250 °C.
Primjer 23
7neopentil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraenhidroklorid
Postupcima opisanim u Primjeru 18AD, tertbutil4,5dinitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien-10karboksilat i neopentilamin prevede se u naslovni spoj. tBoc preteča GCMS m/e 369 (M+).
(HCl sol) Talište: >250°C.
Primjer 24
6metil7neopentil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraenhidroklorid
Postupcima opisanim u Primjerima 21 i 20, tertbutil4,5dinitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien-10karboksilat i neopentilamin prevede se u naslovni spoj.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7,31 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,02 (br s, NH), 4,41 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,473,26 (m, 6H), 2,20 (m, 1H), 2,00 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 0,90 (s, 9H).
tBoc preteča APCI MS m/e 384,2 [(M + 1)+].
Talište: >250 °C.
Primjer 25
6,7dimetil5,8,14triazatetraciklo[9.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaenhidroklorid
(Na temelju sljedećeg postupka: R.G. Jones i K.C. McLaughlin: "Org. Syn.", 4, 824, (1963.), b) J. Ehrlich i M.T. Bobert: "J. Org. Chem.", 522, (1947.).)
tertbutil4,5diamino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10karboksilat (100 mg, 0,35 mmol) grije se do 80 °C u H2O (5 ml). Ovome se 2 sata dodaje butan2,3dion (0,034 ml, 0,38 mmol) u atmosferi N2. Reakcijsku smjesu ohladi se do sobne temperature i ekstrahira etilacetatom (3 × 40 ml). Prikupljeni organski sloj ispere se s H2O (2 × 30 ml), osuši (Na2SO4), filtrira, koncentrira i kromatografira na silikagelu kako bi se dobilo ulje (120 mg, 100 %). Ulje se otopi u 2 N HCl u metanolu (5 ml) i 30 minuta grije do refluksa, zatim koncentrira. Prekristaliziranjem iz metanol/Et2O dobije se bijeli prah (50 mg, 43 %).
(TLC: etilacetat Rf 0,14).
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7,85 (s, 2H), 3,50 (br s, 2H), 3,32 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,10 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,24 (m, 1H), 2,13 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
tBoc preteča APCI MS m/e 340,3 [(M + 1)+].
Primjer 26
5,8,14triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaenhidroklorid
1(4,5diamino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon
1(4,5dinitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon (3,0 g, 8,70 mmol) hidrogenira se u metanolu (30 ml), u atmosferi H2 (310 kPa (45 psi)), preko Pd(OH)2 (300 mg 20 tež.%/C, 10 tež.%). Nakon 2,5 sata reakcijsku smjesu filtrira se kroz jastučić od Celite i ispere metanolom (30 ml). Otopinu se koncentrira do svijetlosmeđeg ulja, koje kristalizira (2,42 g, 96 %).
(TLC: 10 % metanol/CH2Cl2 Rf 0,56).
APCI MS m/e 286,2 [(M + 1)+].
Talište: 129131 °C.
1(5,8,14triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen)2,2,2trifluoretanon
1(4,5diamino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon (500 mg, 1,75 mmol) miješa se u THFu (2 ml). Smjesu se obradi s H2O (2 ml) i hidratom glioksalnatrijbisulfitni adicijskog spoja (931 mg, 3,50 mmol), zatim 2,5 sata miješa na 55 °C. Reakcijsku smjesu ohladi se do sobne temperature i ekstrahira etilacetatom (3 × 40 ml). Prikupljeni organski sloj ispere se s H2O (2 × 30 ml), osuši (Na2SO4), filtrira, koncentrira i kromatografira na silikagelu kako bi se dobilo prljavobijeli prah (329 mg, 60 %).
(TLC: 25 % etilacetat/heksani Rf 0,40).
Talište: 164166 °C.
5,8,14triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaenhidroklorid
1(5,8,14triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen)2,2,2trifluoretanon (320 mg, 1,04 mmol) razmulji se u metanolu (2,0 ml) i obradi s Na2CO3 (21 mg, 2,08 mmol) u H2O (2,0 ml). Smjesu se 2 sata grije do 70 °C, zatim koncentrira, obradi s H2O (20 ml) i ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 10 ml). Organski sloj osuši se kroz pamučni čep i koncentrira kako bi se dobilo svijetložuto ulje (183 mg, 83 %), koje se skrutne prilikom stajanja (talište: 138140 °C). Ovaj materijal otopi se u metanolu (10 ml), obradi smjesom 3 M HCl/etilacetat (3 ml), koncentrira i azeotropira metanolom (2 × 20 ml) kako bi se dobilo krutinu, koju se prekristalizira iz smjese metanol/Et2O kako bi se dobilo produkt u obliku bijele krutine (208 mg, 97 %).
(TLC: 5 % metanol/CH2Cl2 Rf 0,26).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,94 (s, 2H), 8,12 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,54 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
GCMS m/e 211 (M+).
Talište: 225230 °C.
Primjer 27
14metil5,8,14triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaenhidroklorid
5,8,14triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen (207 mg, 0,98 mmol) obradi se 37 % vodenom otopinom formalina (1 ml) i mravljom kiselinom (1 ml), zatim 1 sat grije do 80 °C. Reakcijsku smjesu prebaci se u vodu, zaluži (NaOH, pH ~11) i ekstrahira etilacetatom. Organski sloj osuši se (Na2SO4), koncentrira i kromatografira na silikagelu kako bi se dobilo žutu krutinu, koju se miješa u metanolu (2 ml) i obradi s 3 N HCl u etilacetatu (2 ml). Nakon koncentriranja krutine se prekristalizira iz smjese metanol/Et2O kako bi se dobilo produkt u obliku bijele krutine (70 mg, 27 %).
(2 % metanol/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,47).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (s, 2H), 7,80 (s, 2H), 3,37 (br s, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,18 (br s, 3H), 1,84 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
APCI MS m/e 226,2 [(M + 1)+].
Talište: >250 °C.
Primjer 28
5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraenhidroklorid
2,2,2trifluor1(4hidroksi5nitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)etanon
1(4,5dinitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon (900 mg, 2,61 mmol) i kalijacetat (KOAc) (2,6 g, 26,1 mmol) otopi se u DMSOu (10 ml) i uz miješanje 16 sati grije do 100 °C. Smjesu se ohladi i razrijedi s H2O (50 ml), zatim ekstrahira smjesom 80 % etilacetat/heksani (6 × 25 ml). Organski sloj ispere se s H2O (3 × 20 ml), osuši (Na2SO4), filtrira, koncentrira i pročisti kromatografijom kako bi se dobilo ulje (575 mg, 70 %).
(TLC: 50 % etilacetat/heksani (NH3) Rf 0,56).
2,2,2trifluor1(4hidroksi5amino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)etanon
1(4,5dinitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)etanon (575 mg, 1,82 mmol) 1,5 sati se hidrogenira u metanolu u atmosferi H2 (310 kPa (45 psi)), preko 10 % Pd/C (80 mg), zatim filtrira kroz jastučić od Celite i koncentrira do bijelih krutina (450 mg, 86 %).
(TLC: 5 % metanol/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,6).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6,676,59 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,94 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
GCMS m/e 286 (M+).
2,2,2trifluor1(5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen)etanon
(S.W. Goldstein i P.J. Dambek: "J. Het. Chem.", 27, 335, (1990.).)
2,2,2trifluor1(4hidroksi5amino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)etanon (150 mg, 0,524 mmol), trimetilortoformijat (0,19 ml, 1,73 mmol), piridinijptoluensulfonsku kiselinu (PPTS, 18 mg, 0,07 mmol) i ksilene (10 ml) pomiješa se u atmosferi dušika i 18 sati miješa na 135 °C. Smjesu se ohladi, obradi s H2O i ekstrahira etilacetatom. Ekstrakte se osuši (Na2SO4), filtrira, koncentrira i pročisti kromatografijom kako bi se dobilo ulje (110 mg, 71 %).
(TLC: 20 % etilacetat/heksani Rf 0,40).
5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraenhidroklorid
2,2,2trifluor1(5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen)etanon (110 mg, 0,37 mmol) miješa se u metanolu (5 ml) i obradi s Na2CO3 (78 mg, 0,74 mmol) u H2O (2 ml). Promiješanu smjesu 2 sata se grije do 80 °C, koncentrira do krutine, razrijedi s H2O i ekstrahira etilacetatom (3 × 40 ml). Produkt se ekstrahira u 1 N vodenu otopinu HCl (2 × 40 ml), koju se ispere etilacetatom, zatim zasićenom vodenom otopinom Na2CO3 neutralizira do pH ~10. Produkt se ekstrahira etilacetatom (3 × 40 ml), osuši (Na2SO4), koncentrira i kromatografira na silikagelu kako bi se dobilo ulje.
(TLC: 5 % metanol/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,19).
Ulje se otopi u metanolu i obradi s 3 N HCl u etilacetatu (4 ml), zatim koncentrira, miješa u minimalnoj količini CH2Cl2 i zasiti heksanima. Nakon 18 sati produkt se prikupi filtriranjem (55 mg, 63 %).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,47 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
APCI MS m/e 201,03 [(M + 1)+].
Primjer 29
6metil5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraenhidroklorid
2,2,2trifluor1(6metil5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen)etanon
2,2,2trifluor1(4hidroksi5amino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)etanon (150 mg, 0,524 mmol), trietilortoacetat (0,34 ml, 1,83 mmol), piridinijptoluensulfonsku kiselinu (PPTS, 20 mg, 0,08 mmol) i ksilene (10 ml) pomiješa se u atmosferi dušika i 18 sati miješa na 135 °C. Obradom, izdvajanjem i pročišćavanjem kao u Primjeru 28C dobije se naslovni spoj (90 mg, 55 %).
6metil5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraenhidroklorid
2,2,2trifluor1(6metil5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen)etanon (90 mg, 0,30 mmol) miješa se u metanolu (5 ml) i obradi s Na2CO3 (61 mg, 0,58 mmol) u H2O (2 ml). Promiješanu smjesu 2 sata se grije do 80 °C, koncentrira do krutine, razrijedi s H2O i ekstrahira etilacetatom (3 × 40 ml). Otopinu se osuši (Na2SO4), koncentrira i kromatografira na silikagelu kako bi se dobilo ulje.
(TLC: 10 % metanol/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,18).
1H NMR (slobodna baza) (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,052,98 (m, 4H), 2,72 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 1,98 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
Ulje se otopi u metanolu i obradi s 3 N HCl u etilacetatu (4 ml), zatim koncentrira, miješa u minimalnoj količini CH2Cl2 i zasiti heksanima. Nakon 18 sati produkt se prikupi filtriranjem (10 mg, 13 %).
APCI MS m/e 215,2 [(M + 1)+].
Talište: >250 °C.
Primjer 30
2fluorN(4hidroksi10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien5il)benzamidhidroklorid
2,2,2trifluor1(4hidroksi5amino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)etanon (150 mg, 0,524 mmol), 2fluorbenzoilklorid (0,07 ml, 0,576 mmol), piridinijptoluensulfonsku kiselinu (PPTS, 20 mg, 0,08 mmol), piridin (0,046 ml, 0,576 mmol) i ksilene (5 ml) pomiješa se u atmosferi dušika i 18 sati miješa na 135 °C. Nakon 24 sata doda se još PPTSa (50 mg), a materijal još 24 sata miješa na 135 °C. Obradom poput gore navedene dobije se sirovi produkt (145 mg, 0,375 mmol), kojeg se pomiješa s Na2CO3(s) (80 mg, 0,75 mmol) u metanolu (5 ml) i H2O (2 ml) i grije do refluksa. Nakon 3 sata reakcijsku smjesu se ohladi i razrijedi vodom, zatim ekstrahira s CH2Cl2 (4 × 40 ml), osuši kroz pamučni čep, zatim kromatografira kako bi se uklonilo osnovne nečistoće (5 % metanol/CH2Cl2 (NH3)). Sirovi materijal pročisti se s 3 N HCl u etilacetatu u suvišku i koncentrira, zatim otopi u minimalnoj količini metanola, a otopinu zasiti s Et2O i miješa. Nakon 4 sata miješanja produkt se prikupi filtriranjem (85 mg, 68 %).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,99 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,367,23 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,96 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
APCI MS m/e 313,1 [(M + 1)+].
Talište: 125130 °C (subl.).
Primjer 31
2klor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trienhidroklorid
1(4klor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon
Bakar(I)klorid (CuCl) dobije se na sljedeći način: CuSO4 (4,3 g) i NaCl (1,2 g) otopi se u vrućoj H2O (14 ml). Natrijbisulfit (NaHSO3) (1 g) i natrijhidroksid (NaOH) (690 mg) otopi se u H2O (7 ml) i 5 minuta dodaje u vruću kiselu otopinu. Istaložene bijele krutine filtrira se i ispere vodom.
1(4amino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon (460 mg, 1,7 mmol) otopi se u H2O (2 ml) i koncentriranoj otopini HCl (1 ml), zatim ohladi do 0 °C, te obradi ukapavanjem otopine natrijnitrita (NaNO2) (275 mg) u H2O (1 ml). U dobivenu otopinu 10 minuta se dodaje CuCl (202 mg, dobiven kao što je opisano gore, 2,04 mmol) u koncentriranoj otopini HCl (2 ml) (opaža se razvijanje plina). Dobivenu otopinu 15 minuta se grije do 60 °C, zatim ohladi do sobne temperature i ekstrahira etilacetatom (4 × 30 ml). Nakon sušenja preko Na2SO4, otopinu se filtrira i koncentrira do ulja, koje se filtrira kroz jastučić od silicijdioksida kako bi se uklonilo osnovni materijal, uz eluiranje smjesom 50 % etilacetat/heksani, kako bi se dobilo ulje (470 mg, 95 %).
4klor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trienhidroklorid
1(4klor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon (470 mg, 1,62 mmol) i Na2CO3 (344 mg, 3,24 mmol) u metanolu (30 ml) i H2O (10 ml) grije se do refluksa. Nakon 2 sata reakcijsku smjesu se ohladi i razrijedi vodom, zatim ekstrahira etilacetatom (4 × 40 ml), osuši (Na2SO4), filtrira i koncentrira do žutog ulja. Sirovi materijal obradi se s 3 N HCl u etilacetatu u suvišku i koncentrira, zatim otopi u minimalnoj količini CH2Cl2, a otopinu zasiti heksanima i miješa. Nakon 4 sata miješanja produkt se prikupi filtriranjem (155 mg, 42 %).
1H NMR (slobodna baza) (400 MHz, CDCl3) δ 7,15 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,002,94 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 1,92 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
1H NMR (HCl sol) (400 MHz, DMSOd6) δ 7,307,20 (m, 3H), 3,303,15 (m, 6H), 2,37 (m, 1H), 1,89 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
APCI MS m/e 194,1 [(M + 1)+].
Primjer 32
10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4ilcijanidhidroklorid
1(4jod10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon
1(4amino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon (500 mg, 1,85 mmol) otopi se u H2O (5 ml) i koncentriranoj otopini H2SO4 (0,5 ml), zatim ohladi do 0 °C i obradi ukapavanjem otopine natrij��nitrita (NaNO2) (140 mg, 2,04 mmol) u H2O (2 ml). 10 minuta se dodaje kalijjodid (460 mg, 2,78 mmol) u 1 N otopini H2SO4 (0,5 ml) (reakcijska smjesa postaje tamnocrvena). Dobivenu otopinu grije se do sobne temperature i miješa 18 sati. Reakcijsku smjesu se ugasi s NaHSO3 i vodom (pH 2,5), zatim ekstrahira etilacetatom (4 × 30 ml). Nakon sušenja (Na2SO4), otopinu se filtrira i koncentrira do žutog ulja, koje se kromatografira na silikagelu kako bi se dobilo žuto ulje (260 mg, 37 %).
(TLC: 30 % etilacetat/heksani Rf 0,70).
(U 5,4 g mjerilu provedenom kao gore dobije se 5 g, 67 %).
tertbutil4jod10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10karboksilat
1(4jod10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon (5 g, 13,1 mmol) i 37 % zasićenu vodenu otopinu NH4OH (50 ml) 2 sata se miješa u metanolu (250 ml), zatim koncentrira i azeotropira metanolom (2 × 50 ml). Dobiveni produkt miješa se u 1,4dioksanu (75 ml) i obradi zasićenom otopinom Na2CO3 (15 ml). Tome se doda ditbutildikarbonat (5,71 g, 26,2 mmol). Nakon 18 sati miješanja reakcijsku smjesu obradi se s H2O (50 ml) i ekstrahira s CH2Cl2 (4 × 30 ml), osuši (Na2SO4), filtrira, koncentrira i kromatografira na silikagelu (TLC: 20 % etilacetat/heksani) kako bi se dobilo produkt u obliku ulja (4,9 g, 98 %).
tertbutil4cijano10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10karboksilat
(Postupcima opisanim u: H.O. House i W.F. Fischer: "J. Org. Chem.", 3626, (1969.).)
CuCN (108 mg, 1,21 mmol) i NaCN (59 mg, 1,21 mmol) pomiješa se u suhom DMFu (6 ml) i grije do 150 °C u atmosferi N2. Otopinu se dobije u roku od 20 minuta. Tome se doda tertbutil4jod-10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10karboksilat (232 mg, 0,6 mmol) u DMFu (3,5 ml), a smjesu 18 sati miješa na 150 °C. Reakcijsku smjesu ohladi se i razrijedi 50 % zasićenom vodenom otopinom NaCl i ekstrahira 50 % etilacetat/heksanima (3 × 30 ml). Nakon sušenja (Na2SO4), filtriranja i koncentriranja produkt se izdvoji kromatografijom (86 mg, 50 %).
(TLC: 20 % etilacetat/heksani Rf 0,28).
10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4ilcijanidhidroklorid
tertbutil4cijano10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10karboksilat obradi se s 3 N HCl u etilacetatu (6 ml) i 2 sata grije do refluksa, zatim koncentrira, otopi u minimalnoj količini metanola zasićenog s Et2O i miješa 18 sati. Produkt se prikupi filtriranjem (49 mg, 73 %).
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9,66 (br s, NH), 7,86 (br s, NH), 7,747,70 (m, 2H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,332,97 (m, 6H), 2,17 (m, 1H), 2,01 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
GCMS m/e 184 (M+).
Talište: 268273 °C.
Primjer 33
3(10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il)5metil1,2,4oksadiazolhidroklorid
tertbutil1cijano10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10karboksilat (300 mg, 1,1 mmol) miješa se u etanolu (10 ml). Tome se doda hidroksilaminhidroklorid (382 mg, 5,5 mmol) i NaOH (242 mg, 6,05 mmol), a smjesu grije do refluksa. Nakon 45 minuta reakcijsku smjesu se ohladi, razrijedi s H2O i ekstrahira etilacetatom. Organski sloj osuši se (Na2SO4) i koncentrira kako bi se dobilo žutu krutinu (110 mg, 0,35 mmol). Ovu krutinu otopi se u piridinu (1 ml) i obradi acetilkloridom (0,03 ml, 0,415 mmol) i 18 sati grije do 100 °C. Reakcijsku smjesu se ohladi, obradi s H2O i ekstrahira etilacetatom. Organske ekstrakte ispere se vodom i zasićenom vodenom otopinom NaCl, osuši (Na2SO4) i koncentrira. Kromatografijom na silikagelu dobije se produkt (50 mg, 0,15 mmol). (25 % etilacetat/heksani Rf 0,18). Ovaj produkt obradi se s 2 N HCl u metanolu (10 ml), 1 sat grije do 70 °C, ohladi, koncentrira i prekristalizira iz smjese metanol/Et2O kako bi se dobilo produkt (15 mg).
APCI MS m/e 242,2 [(M + 1)+].
Primjer 34
1(10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il)1etanonhidroklorid
1(4acetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon
1(10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon (253 mg, 1,0 mmol) i AcCl (0,68 ml, 10 mmol) otopi se u DCEu (3 ml) i obradi aluminijkloridom (AlCl3) (667 mg, 5,0 mmol). Dobivenu žutu smjesu miješa se 30 minuta, zatim prebaci na led i zasićenu vodenu otopinu NaHCO3. Nakon 20 minuta miješanja smjesu se ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 30 ml). Organski sloj osuši se kroz pamučni čep, zatim koncentrira do narančastožutog ulja (255 mg, 86 %).
tertbutil4acetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10karboksilat
1(4acetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon (1,3 g, 4,37 mmol) i 37 % vodenu otopinu NH4OH (10 ml) 3 sata se miješa u metanolu (30 ml), zatim koncentrira i azeotropira metanolom (2 × 50 ml). (Ovaj produkt može se izravno prevesti u HCl sol: vidjeti sljedeći primjer.) Dobiveni produkt miješa se u 1,4dioksanu (20 ml) i obradi zasićenom vodenom otopinom Na2CO3 (5 ml). Tome se doda ditbutildikarbonat (1,91 g, 8,74 mmol). Nakon 2 sata miješanja reakcijsku smjesu se obradi s H2O (50 ml), ekstrahira s CH2Cl2 (4 × 30 ml), osuši (Na2SO4), filtrira, koncentrira i kromatografira kako bi se dobilo ulje (1,3 g, 100 %).
(TLC: 40 % etilacetat/heksani Rf 0,56).
1(10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il)1etanonhidroklorid
tertbutil4acetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10karboksilat (190 mg, 0,63 mmol) obradi se s 3 N HCl u etilacetatu u suvišku i 1 sat grije do 70 °C, zatim koncentrira i otopi u minimalnoj količini metanola. Dobivenu otopinu zasiti se s Et2O i miješa. Nakon 18 sati bijeli kristalni produkt prikupi se filtriranjem (81 mg, 54 %).
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9,75 (br s, NH), 7,89 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (br s, NH), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,33 (br s, 2H), 3,22 (br s, 2H), 3,00 (br m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
GCMS m/e 201 (M+).
Talište: 198202 °C.
Primjer 35
10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4olhidroklorid
10trifluoracetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4ilacetat
1(4acetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon (2,5 mg, 8,41 mm) i 3klorperoksibenzojevu kiselinu (mCPBA, mchlorperoxybenzoic acid) (7,5 g, 42 mmol) miješa se u CH2Cl2 (20 ml) i 18 sati grije do 40 °C. Smjesu se ohladi do sobne temperature, zatim obradi dimetilsulfidom (Me2S) (3 ml, 40,8 mmol) i miješa 24 sata. Dobivenu smjesu prebaci se na led i zasićenu vodenu otopinu Na2CO3 (100 ml), zatim ekstrahira s Et2O (4 × 40 ml). Organski sloj ispere se zasićenom vodenom otopinom Na2CO3 (3 × 40 ml), zatim osuši (Na2SO4), filtrira i koncentrira kako bi se dobilo ulje (1,83 g, 69 %).
(TLC: etilacetat Rf 0,80).
2,2,2trifluor1(4hidroksi10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)etanon
10trifluoracetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4ilacetat (900 mg, 2,87 mmol) 48 sati se miješa u metanolu (20 ml) i zasićenoj vodenoj otopini NaHCO3 (15 ml). Smjesu se koncentrira, razrijedi s H2O i ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 20 ml), zatim osuši kroz pamučni čep. Kromatografijom na silikagelu dobije se čisti produkt (420 mg, 54 %).
(TLC: 5 % metanol/CH2Cl2 Rf 0,44).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,05 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,21 (br s, 1H), 3,16 (br s, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,97 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4olhidroklorid
2,2,2trifluor1(4hidroksi10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)etanon (50 mg, 0,184 mmol) otopi se u metanolu/H2O (3/1, 5 ml), obradi s Na2CO3(s) (40 mg, 0,369 mmol) i 2 sata grije do 65 °C. Smjesu se koncentrira, razrijedi vodom i ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 20 ml), zatim osuši kroz pamučni čep. Filtriranjem kroz čep od silikagela dobije se ulje (10 % metanol/CH2Cl2), koje se obradi s 3 N HCl u etilacetatu (3 ml), zatim koncentrira, otopi u minimalnoj količini metanola zasićenog s Et2O i miješa. Nakon 18 sati bijeli kristalni produkt prikupi se filtriranjem (10 mg, 26 %).
1H NMR (400 MHz, CDOCl3) δ 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,323,28 (4H), 3,09 (dd, J = 14,5, 12,0 Hz, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
APCI MS m/e 176,2 [(M + 1)+].
Talište: 308 (razgr.) °C.
Primjer 36
7metil5oksa6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2,4(8),6,9tetraenhidroklorid
1(4acetil5hidroksi10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon
10trifluoracetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4ilacetat (800 mg, 2,55 mmol) pomiješa se s AlCl3 (1,0 g, 7,65 mmol) i 2 sata grije do 170 °C. Smjesu se ohladi i obradi 1 N vodenom otopinom HCl (20 ml), ekstrahira etilacetatom i osuši (Na2SO4). Kromatografijom se dobije ulje (190 mg, 24 %).
(TLC: etilacetat Rf 0,75).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12,58 (s, 0,5H), 12,52 (s, 0,5H), 7,53 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,28 (br s, 1H), 3,24 (br s, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,97 (br d, J = 11,2 Hz, 1H).
2,2,2trifluor1[4hidroksi5(1hidroksiiminoetil)10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il]-etanon
1(4acetil5hidroksi10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon (190 mg, 0,605 mmol), hidroksilamin·HCl (99 mg, 1,21 mmol) i natrijacetat (118 mg, 1,21 mmol) pomiješa se u metanolu (4 ml) i H2O (1 ml) i 18 sati grije do 65 °C. Smjesu se ohladi, razrijedi s H2O i ekstrahira etilacetatom, kojeg se osuši (Na2SO4), filtrira i koncentrira kako bi se dobilo žuto ulje (177 mg, 93 %).
2,2,2trifluor7metil5oksa6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2,4(7),6,9tetraenetanon
Gore navedeno ulje, 2,2,2trifluor1[4hidroksi5(1hidroksiiminoetil)10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5trien10il]etanon (177 mg, 0,54 mmol), miješa se u DCEu (3 ml), obradi trietilaminom (0,4 ml, 2,8 mmol) i acetanhidridom (Ac2O) (0,3 ml, 2,8 mmol), zatim miješa 18 sati. Reakcijsku smjesu obradi se s H2O i ekstrahira etilacetatom. Ekstrakte se osuši (Na2SO4), filtrira i koncentrira do žutog ulja, koje se otopi u bezvodnom DMFu (3 ml) i obradi sa 60 % NaH u ulju (32 mg, 1,08 mmol). Nakon 18 sati miješanja doda se još 60 % NaH u ulju (33 mg), a smjesu miješa 2 sata. Reakcijsku smjesu se ugasi s H2O (5 ml) i ekstrahira smjesom 80 % etilacetat/heksani (3 × 30 ml). Organski sloj ispere se s H2O (3 × 20 ml), osuši (Na2SO4), filtrira, koncentrira i kromatografira kako bi se dobilo ulje (40 % etilacetat/heksani Rf 0,56).
7metil5oksa6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2,4(7),6,9tetraenhidroklorird
Postupcima opisanim u Primjeru 9C, 2,2,2trifluor7metil5oksa-6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8] pentadeka2,4(7),6,9tetraenetanon prevede se u naslovni spoj. Istog se obradi s 3 N HCl u etilacetatu (3 ml), koncentrira i otopi u minimalnoj količini CH2Cl2 zasićenog heksanima i miješa. Nakon 18 sati bijeli kristalni produkt prikupi se filtriranjem (18 mg, ukupno 13 %).
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7,72 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 3,422,98 (m, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
APCI MS m/e 215,2 [(M + 1)+].
Primjer 37
4(2metil2Hpirazol3il)10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trienhidroklorid i
4(1metil1Hpirazol3il)10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trienhidroklorid
1(4acetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon (1,0 g, 3,3 mmol) i dimetilformamiddimetilacetal (DMFDMA) (4,0 g, 33,6 mmol) 18 sati se grije do 140 °C. Nakon hlađenja kristalni talog se filtrira i ispere etilacetatom (690 mg, 58 %).
Gore navedenu krutinu, 3dimetilamino1(10trifluoracetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il)-propenon (200 mg, 0,56 mmol), otopi se u etanolu (2 ml) i obradi s 5 N HCl u etanolu (0,1 ml), zatim i metilhidrazinom (0,6 mmol). Dobivenu smjesu 4 sata se grije do 70 °C. Smjesu se ohladi, razrijedi vodom i ekstrahira etilacetatom, osuši (Na2SO4) i koncentrira. Kromatografijom na silikagelu dobije se 3/1 smjesu regioizomernih produkata (130 mg, 68 %).
(TLC: 50 % etilacetat/heksani Rf 0,40).
Gore navedeno ulje (130 mg, 0,388 mmol) i Na2CO3(s) (82 mg, 0,775 mmol) 18 sati se miješa u metanolu (10 ml) i H2O (5 ml). Nakon hlađenja reakciju smjesu se razrijedi vodom, ekstrahira s CH2Cl2, osuši kroz pamučni čep i koncentrira. Produkt se pročisti kromatografijom na silikagelu i koncentrira do ulja. S 2 N HCl u metanolu dobije se sol, koncentrira i prekristalizira iz smjese metanol/etilacetat kako bi se dobilo 3/1 smjesu regioizomernih pirazola (85 mg, 58 %).
(5 % metanol/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,25).
TFApreteča APCI MS m/e 336,2 [(M + 1)+].
Primjer 38
4,5diklor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trienhidroklorid
1(4,5diklor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon
(Na temelju E. Campaigne i W. Thompson: "J. Org. Chem.", 72, 629, (1950.).)
1(10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon (539 mg, 2,1 mmol) miješa se u CH2Cl2 (5 ml) i obradi s ICl3(s) (982 mg, 4,21 mmol). Dobivenu narančastu otopinu miješa se 30 minuta, prebaci u zasićenu vodenu otopinu NaHSO3 (25 ml), ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 25 ml), osuši kroz pamučni čep i koncentrira do ulja (570 mg, 84 %).
(TLC: 50 % etilacetat/heksani Rf 0,62).
4,5diklor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trienhidroklorid
1(4,5diklor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon (570 mg, 1,75 mmol) miješa se u metanolu (25 ml) i obradi s Na2CO3(s) (5 g, 47 mmol) u H2O (5 ml). Promiješanu smjesu 4 sata se grije do 70 °C, koncentrira do krutine, razrijedi s H2O i ekstrahira etilacetatom (3 × 40 ml). Produkt se ekstrahira u 1 N vodenu otopinu HCl (2 × 40 ml), koju se ispere etilacetatom, zatim zasićenom vodenom otopinom Na2CO3 neutralizira do pH ~10. Produkt se ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 40 ml), filtrira kroz pamučni čep i koncentrira do ulja (400 mg, 100 %).
Ulje se otopi u metanolu, obradi s 3 N HCl u etilacetatu (4 ml) i koncentrira, zatim otopi u minimalnoj količini metanola zasićenog s Et2O i miješa 18 sati. Produkt se prikupi filtriranjem (210 mg, 45 %).
(TLC: 50 % etilacetat/heksani (NH3) Rf 0,08).
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7,58 (s, 2H), 3,332,97 (m, 6H), 2,18 (m, 1H), 1,99 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSOd6) δ 141,02, 130,60, 126,58, 45,54, 40,55, 38,30.
GCMS m/e 227, 229 (M+).
Talište: 283291 °C.
Primjer 39
N4,N4dimetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4sulfonamidhidroklorid
10trifluoracetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4sulfonilklorid
1(10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon (530 mg, 2,1 mmol) doda se u klorsulfonsku kiselinu (2 ml, 30 mmol) i miješa 5 minuta. Smjesu se ugasi ledom, ekstrahira etilacetatom, osuši (Na2SO4), filtrira i koncentrira kako bi se dobilo ulje (640 mg, 87 %).
(TLC: 30 % etilacetat/heksani Rf 0,15).
N4,N4dimetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4sulfonamidhidroklorid
10trifluoracetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4sulfonilklorid (320 mg, 0,9 mmol) miješa se u THFu (10 ml) i obradi s 40 % Me2NH/H2O (1,5 ml). Nakon 10 minuta smjesu se koncentrira i kromatografira na silikagelu (TLC: 30 % etilacetat/heksani Rf 0,31) kako bi se dobilo ulje (256 mg, 78 %). Ovaj materijal otopi se u metanolu (6 ml) i NH4OH (2 ml) i miješa 18 sati. Smjesu se koncentrira i azeotropira iz metanola (3 ×). Dobiveno ulje otopi se u metanolu i obradi s 3 N HCl u etilacetatu (4 ml), koncentrira, otopi u minimalnoj količini metanola zasićenog s Et2O i miješa 18 sati. Produkt se prikupi filtriranjem u obliku bijelog praha (163 mg, 59 %).
(TLC: 10 % metanol/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,54).
1H NMR (podaci za slobodnu bazu) (400 MHz, CDCl3) δ 7,64 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,20 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,07 (dd, J = 12,5, 2,2 Hz, 2H), 2,69 (s, 6H), 2,45 (m, 1H), 2,00 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 128,43, 124,16, 122,75, 46,67, 46,67, 46,55, 42,11, 39,44, 37,81.
GCMS m/e 266 (M+).
(podaci za HCl sol) 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7,687,52 (3H), 3,38 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,04 (m, H), 2,58 (s, 6H), 2,22 (m, 1H), 2,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
GCMS m/e 266 (M+).
Analiza:
Izračunato za: C13H18N2O2·HCl:
C, 51,56; H, 6,32; N, 9,25.
Opaženo: C, 51,36; H, 6,09; N, 9,09.
Primjer 40
4(1pirolidinilsulfonil)10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trienhidroklorid
Pirolidinski analog dobije se iz 10trifluoracetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4sulfonilklorida (320 mg, 0,9 mmol), primjerice zamjenom pirolina u koraku kondenzacije, opisanom u Primjeru 39B. TFA produkt izdvoji se u obliku ulja (314 mg, 89 %). Uklanjanjem zaštite i prevođenjem u sol, kao u Primjeru 39B, dobije se bijeli prah (189 mg, 63 %).
(TLC: 10 % metanol/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,60).
(TLC: 50 % etilacetat/heksani Rf 0,65).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,303,15 (m, 8H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 1,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,72 (m, 4H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 146,91, 144,08, 136,65, 127,90, 124,18, 122,36, 50,43, 47,87, 46,80, 46,63, 42,11, 39,63, 25,10.
APCI MS m/e 293 [(M + 1)+]. (podaci HCl sol).
(podaci za HCl sol) 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9,78 (br s, NH), 8,1 (br s, NH), 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 0,8, 1,5 Hz, 1H),7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,393,01 (10H), 2,21 (m, 1H), 2,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,66 (m, 4H).
GCMS m/e 292 (M+).
Analiza:
Izračunato za: C13H18N2O2·HCl·1/2metanol:
C, 54,07; H, 6,47; N, 8,51.
Opaženo: C, 53,98; H, 6,72; N, 8,12.
Primjer 41
5,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2,4(8),9trien6onhidroklorid
(Naslovni spoj dobije se postupcima opisanim u G.J. Quallich i P.M. Morrissey: "Synthesis", 5153, (1993.), obradom tertbutil4,5dinitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10karboksilata, kao ekvivalenta orthofluorfenilnom ostatku.).
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 10,42 (s, NH), 9,88 (br s, NH), 7,52 (br s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,41 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,353,13 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,95 (d, J = 11,5 Hz, 1H).
APCI MS m/e 215,2 [(M + 1)+].
Primjer 42
6okso5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraenhidroklorid
(U pogledu referenci vidjeti: R.J. Nachman: "J. Het. Chem.", 1545, (1982.).)
2,2,2trifluor1(4hidroksi5amino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)etanon (317 mg, 1,11 mmol) miješa se u THFu (10 ml), obradi karbonildiimidazolom (269 mg, 1,66 mmol) i 18 sati grije do 60 °C. Smjesu se koncentrira, razrijedi s CH2Cl2 (50 ml) i ispere 1 N vodenom otopinom HCl (3 × 10 ml). Organski sloj osuši se kroz pamučni čep, koncentrira i kromatografira na silikagelu (50 % etilacetat/heksani) kako bi se dobilo ulje (130 mg). Ovaj materijal prevede se u naslovni spoj postupcima opisanim u Primjeru 9C.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 11,78 (s, NH), 9,56 (br s, NH), 7,63 (br s, NH), 7,24 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,26 (br s, 2H), 3,16 (br t, J = 9,5 Hz, 1H), 2,93 (br s, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,97 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
APCI MS m/e 217,2 [(M + 1)+].
Primjer 43
6benzil5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraenhidroklorid
2,2,2trifluor1(4hidroksi5amino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)etanon i fenilacetil-klorid prevede se u naslovni spoj postupcima opisanim u Primjeru 47.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,63 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,367,24 (5H), 4,29 (s, 2H), 3,46 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,18 (2H), 2,42 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,5 Hz, 1H).
APCI MS m/e 291,2 [(M + 1)+].
Primjer 44
3fenil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trienhidroklorid
5fluor1,4dihidro1,4metanonaftalen i
5jod1,4dihidro1,4metanonaftalen
(J.J. Eisch i N.E. Burlinson: "J. Amer. Chem. Soc.", 98, 753761, (1976.), te L.A. Paquette, D.M. Cottrell i R.A. Snow: "J. Amer. Chem. Soc.", 99, 37233733, (1977.).)
Magnezijeve strugotine (9,37 g, 385 mmol) miješa se u bezvodnom THFu (1000 ml) u plamenom osušenoj trogrloj tikvici od 2 l okruglog dna, opremljenoj neegalizirajućim lijevkom za dodavanje od 250 ml, adapterom za protok dušika (N2), mehaničkom miješalicom i djelotvornim kondenzatorom, opremljenim adapterom za protok N2. Tikvicu se miješa i grije do refluksa uklonjivim plaštem za grijanje. Doda se 2,6difluorjodbenzen (0,3 g), zatim i 3 N EtMgBr u THFu (0,3 ml). Lijevak za dodavanje napuni se homogenom smjesom ciklopentadiena (24,24 g, 367 mmol) i 2,6difluorjodbenzena (88,0 g, 367 mmol). Kako bi se olakšalo inicijaciju dodaje se male obroke (~1 ml) homogene smjese (~4 ×). Nakon ~15 minuta reakciju se započne (egzotermija, uz kondenziranje pare), a grijanje održava, po potrebi, tijekom dodavanja sadržaja iz lijevka za dodavanje. Reakcijsku smjesu se zatim ~1 sat drži na refluksu (bez SM po GCMS).
Reakcijsku smjesu ohladi se do sobne temperature i ugasi s H2O (200 ml), nakon čega slijedi 1 N vodena otopina HCl (200 ml) kako bi se otopilo krutine. Produkt se ekstrahira heksanima (4 × 150 ml). Prikupljeni organski sloj ispere se zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (150 ml), osuši (Na2SO4), filtrira kroz čep od silicijdioksida, uz ispiranje heksanima, i koncentrira do ulja (70 g). Kromatografijom na silikagelu, uz eluiranje heksanima, dobije se 2 obroka (9,0 i 21,0 g), koji prvenstveno sadrže 5jod1,4dihidro1,4metanonaftalen.
(TLC: heksani Rf 0,63).
5jod1,2,3,4tetrahidro1,4metanonaftalen2,3diol
5jod1,4dihidro1,4metanonaftalen (20 g) i NmetilmorfolinNoksid (17,61 g, 130 mmol) miješa se u acetonu (90 ml) i H2O (13 ml). Tome se doda otopina OsO4 (0,2 ml, 2,5 tež.% otopine u tbutanolu, 0,02 mmol). Nakon 144 sati doda se Florisil (5 g) i zasićenu vodenu otopinu NaHSO3 (3 ml) i miješa 30 minuta. Smjesu se filtrira kroz jastučić od Celite, a filtrat koncentrira kako bi se dobilo ulje, koje se pročisti kromatografijom na silikagelu, uz eluiranje gradijentom heksana do 100 % etilacetata, kako bi se dobilo žutu krutinu (13,73 g).
APCI MS m/e 301,1 [(M – 1)+].
10benzil3jod10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien
5jod1,2,3,4tetrahidro1,4metanonaftalen2,3diol (8,33 g, 27,6 mmol) i Et3NBnCl (10 mg) snažno se miješa u dikloretanu (25 ml) i H2O (75 ml), zatim obradi natrijperjodatom (6,17 g, 29,0 mmol). Nakon 1,5 sati slojeve se razdvoji, a vodeni sloj ekstrahira DCEom (2 × 40 ml). Prikupljeni organski sloj ispere se s H2O (4 × 30 ml) do prestanka opažanja reakcije na škrobjodidni papir, zatim zasićenom vodenom otopinom NaCl (30 ml). Organski sloj osuši se kroz pamučni čep i obradi benzilaminom (3,16 ml, 29,0 mmol) i miješa 2 minute, zatim prebaci u lijevak za dodavanje. Ovu otopinu se ~10 minuta dodaje u snažno promiješanu ohlađenu (0 °C) smjesu NaHB(OAc)3 (18,72 g, 88,0 mmol) u DCEu (150 ml). Nakon završetka dodavanja smjesu se 2 sata miješa bez hlađenja. Smjesu se ugasi zasićenom vodenom otopinom Na2CO3 (100 ml) i miješa 1 sat, zatim se slojeve razdvoji, a vodeni sloj ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 50 ml). Prikupljeni organski sloj ispere se zasićenom vodenom otopinom NaCl (50 ml), osuši kroz pamučni čep i koncentrira. Kromatografijom na silikagelu dobije se ulje (6,3 g, 61 %).
(TLC: 5 % etilacetat/heksani Rf 0,10).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,287,22 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,986,94 (m, 3H), 3,58 (AB dd, J = 14,2 Hz, 2H), 3,26 (br s, 1H), 3,21 (br s, 1H), 3,04 (br d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,83 (br d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,72 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
APCI MS m/e 376,0 [(M + 1)+].
10benzil3fenil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien
(U pogledu rasprave vidjeti: N. Miyaura i A. Suzuki: "Chem. Rev.", 95, 24572483, (1995.).)
10benzil3jod10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien (375,3 mg, 1,0 mmol), kalijacetat (785 mg, 8,0 mmol) i fenilboronsku kiselinu (183 mg, 1,5 mmol) pomiješa se u smjesi 10/1 etanol/H2O (5 ml). Smjesu se degazira (3 ciklusa vakuum/N2), obradi tetrakis(trifenilfosfin)paladijem(0) (57,5 mg, 0,05 mmol) i 18 sati grije do 90 °C. Reakcijsku smjesu ohladi se, razrijedi s H2O i ekstrahira s Et2O (3 × 50 ml). Organski sloj ispere se slanom vodom (50 ml), osuši (MgSO4), filtrira i koncentrira kako bi se dobilo ulje (180 mg, 55 %).
(TLC: 4 % etilacetat/heksani Rf 0,18).
GCMS m/e 325 (M)+.
3fenil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trienhidroklorid
10benzil3fenil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien prevede se u naslovni spoj uz uvjete opisane u Primjeru 2D.
(TLC: 10 % metanol/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,30).
(podaci za slobodnu bazu) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,467,15 (8H), 3,17 (br s, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,93 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 10,5, 2,5 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 10,5, 2,5 Hz, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,91 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
APCI MS m/e 236,2 [(M + 1)+].
(HCl sol) Talište: 262265 °C.
Analiza:
Izračunato za: C17H17N·HCl·1/3H2O:
C, 73,26; H, 6,86; N, 5,19.
Opaženo: C, 73,50; H, 6,77; N, 5,04.
Primjer 45
3hidroksi10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trienhidroklorid
10benzil3boronska kiselina10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien
10benzil3jod10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trienhidroklorid (3,0 g, 7,99 mmol) miješa se u bezvodnom THFu (40 ml) na –78 °C u atmosferi dušika i obradi ukapavanjem nBuLi (3,84 ml 2,5 M otopina u heksanima, 9,59 mmol). Nakon 10 minuta ukapa se triizopropilborat (4,61 ml, 20,0 mmol). Nakon ~30 minuta reakcijsku smjesu prebaci se u zasićenu vodenu otopinu NaHCO3, miješa 5 minuta, ekstrahira etilacetatom (3 × 50 ml) i koncentrira. Ostatak se otopi u smjesi 30 % Et2O/heksani i ekstrahira 1 N vodenom otopinom NaOH (4 × 50 ml). Prikupljeni vodeni bazični sloj obradi se koncentriranim HCl, kako bi se postiglo pH 8, te ekstrahira etilacetatom (4 × 25 ml), osuši (Na2SO4) i skine. Kromatografijom na silikagelu, uz eluiranje najprije 3 % etilacetat/heksanima kako bi se uklonilo nepolarne komponente, zatim smjesom 5 % metanol/CH2Cl2, dobije se naslovni spoj.
(TLC: 25 % etilacetat/heksani Rf 0,60).
10benzil3hidroksi10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien
10benzil3boronska kiselina10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien (140 mg, 0,48 mmol) otopljen u THFu (5 ml) obradi se NmetilmorfolinNoksidom (64,5 mg, 0,48 mmol), te u trajanju od 1 sata dovede do refluksa. Reakcijsku smjesu koncentrira se i kromatografira na silikagelu kako bi se dobilo produkt.
(TLC: 25 % etilacetat/heksani Rf 0,18).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,187,15 (3H), 7,04 (dd, J = 8,0, 7,0 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,75 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 3,53 (br s, OH), 3,51 (AB d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,28 (br s, 1H), 3,06 (br s, 1H), 2,91 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 2,79 (ddd, J = 8,5, 1,5, 1,5 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,65 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
APCI MS m/e 266,5 [(M + 1)+].
3hidroksi10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trienhidroklorid
10benzil3hidroksi10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien (160 mg, 0,60 mmol) prevede se u naslovni spoj postupcima opisanim u Primjeru 1D.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,15 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,51 (br s, 1H), 3,333,25 (3H), 3,16 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
APCI MS m/e 175,8 [(M + 1)+].
(HCl sol) Talište: 253255 °C.
Primjer 46
4,5difluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trienhidroklorid
Naslovni spoj dobije se postupcima opisanim u Primjerima 1 i 2, počevši s 2,4,5trifluorbrombenzenom.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,483,13 (6H), 2,38 (m, 1H), 2,11 (d, J = 11,5 Hz, 1H).
APCI MS m/e 196,2 [(M + 1)+].
(HCl sol) Talište: 301303 °C.
Analiza:
Izračunato za: C11H11F2N·HCl·1/6H2O:
C, 56,30; H, 5,30; N, 5,97.
Opaženo: C, 56,66; H, 5,41; N, 5,96.
Primjer 47
6etil5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraenhidroklorid
2,2,2trifluor1(4hidroksi5amino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)etanon i propionil-klorid prevede se u naslovni spoj postupcima opisanim u Primjeru 30, te S.W. Goldstein i P.J. Dambek: "J. Het. Chem.", 27, 335, (1990.).
1H NMR (400 MHz, CDOCl3) δ 7,64 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 3,48 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,41 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,20 (2H), 3,01 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,17 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
APCI MS m/e 229,2 [(M + 1)+].
Primjer 48
6izopropil5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraenhidroklorid
2,2,2trifluor1(4hidroksi5amino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)etanon i izobutiril-klorid prevede se u naslovni spoj postupcima opisanim u Primjeru 47.
(TLC: 25 % etilacetat/heksani Rf 0,14).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,65 (2H), 3,49 (br s, 2H), 3,41 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,333,19 (3H), 2,45 (m, 1H), 2,18 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
APCI MS m/e 243,2 [(M + 1)+].
(HCl sol) Talište: 249251 °C.
Primjer 49
5,4diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaenhidroklorid
1(5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen10il)2,2,2trifluoretanon
(Na temelju postupka u K.N. Campbell i I.J. Scaffner: "J. Am. Chem. Soc.", 67, 86, (1945.).)
1(4amino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon (607 mg, 1,98 mmol) otopi se u smjesi 95 % etanol/H2O (5 ml) i obradi s FeCl3·6H2O (800 mg, 2,97 mmol), ZnCl2 (27 ml, 0,20 mmol) u etanolu (2 ml). Smjesu se 15 minuta grije do 65 °C, obradi akroleinom (0,2 ml, 2,97 mmol) i 2,5 sati grije do refluksa. Smjesu se procijeni dovršenom na temelju TLC, ohladi i ugasi u zasićenoj vodenoj otopini NaHCO3 (40 ml). Smjesu (pH 8,5) ekstrahira se s CH2Cl2 (8 × 30 ml). Organski sloj ispere se s H2O i zasićenom vodenom otopinom NaCl, zatim osuši kroz pamučni čep. Koncentriranjem se dobije tamno ulje, koje se kromatografira na silikagelu kako bi se dobilo žuto ulje (105 mg, 17 %).
(TLC: 50 % etilacetat/heksani Rf 0,08).
5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaenhidroklorid
1(5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen10il)2,2,2trifluoretanon (94,7 mg, 0,31 mmol) prevede se u naslovni spoj postupcima opisanim u Primjeru 7 kako bi se dobilo kristalnu krutinu (36,9 mg).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,19 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 8,3, 5,6 Hz, 1H), 3,78 (br s, 1H), 3,74 (br s, 1H), 3,58 (br d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,40 (M, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,34 (d, J = 11,6 Hz, 1H).
APCI MS m/e 210,9 [(M + 1)+].
Talište: 260 °C (razgr.).
Analiza:
Izračunato za: C14H14N2·2HCl:
C, 59,38; H, 5,69; N, 9,89.
Opaženo: C, 59,69; H, 5,82; N, 9,79.
Primjer 50
6metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaenhidroklorid
1(6metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen10il)2,2,2trifluoretanon
Postupkom opisanim u Primjeru 49A 1(4amino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)-2,2,2trifluoretanon (686 mg, 2,00 mmol) reagira s (E)2butenalom (0,2 ml, 2,97 mmol) kako bi se dobilo žuto ulje. (335,6 mg, 52 %).
(TLC: 75 % etilacetat/heksani Rf 0,25).
6metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaenhidroklorid
Postupcima opisanim u Primjeru 1(6metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9pentaen10il)2,2,2trifluoretanon (308 mg, 0,96 mmol) se prevede u naslovni spoj 7 kako bi se dobilo krutinu (186 mg).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,00 (d, J = 8,5, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,76 (br s, 1H), 3,71 (br s, 1H), 3,57 (br d, J = 11,8 Hz, 2H), 3,38 (M, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,49 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H).
APCI MS m/e 225,2 [(M + 1)+].
Talište: >300 °C (razgr.).
Analiza:
Izračunato za: C15H15N2·2HCl·1/2H2O:
C, 58,83; H, 6,25; N, 9,15.
Opaženo: C, 58,49; H, 6,22; N, 9,02.
Primjer 51
7metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaenhidroklorid
1(7metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen10il)2,2,2trifluoretanon
Postupkom opisanim u Primjeru 49A, 1(4amino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)-2,2,2trifluoretanon (686 mg, 2,00 mmol) reagira s 2metilpropenalom (0,25 ml, 3,00 mmol) kako bi se dobilo žuto ulje (94 mg, 15 %).
(TLC: 10 % metanol/CH2Cl2 Rf 0,16).
7metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaenhidroklorid
Postupcima opisanim u Primjeru 7 1(7metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9pentaen10il)2,2,2trifluoretanon (86 mg, 0,27 mmol) se prevede u naslovni spoj kako bi se dobilo kristalnu krutinu (12,6 mg).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,10 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 3,76 (br s, 1H), 3,72 (br s, 1H), 3,57 (br d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,39 (M, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H).
APCI MS m/e 225,0 [(M + 1)+].
Primjer 52
7etil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaenhidroklorid
1(7etil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen10il)2,2,2trifluoretanon
Postupkom opisanim u Primjeru 49A, 1(4amino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)-2,2,2trifluoretanon (686 mg, 2,00 mmol) reagira s 2etilpropenalom (0,35 ml, 3,60 mmol) kako bi se dobilo žuto ulje (110 mg, 16 %).
(TLC: 75 % etilacetat/heksani Rf 0,32).
7etil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaenhidroklorid
Postupcima opisanim u Primjeru 1(7etil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9pentaen10il)2,2,2trifluoretanon (94 mg, 0,28 mmol) se prevede u naslovni spoj 7 kako bi se dobilo kristalnu krutinu (33 mg).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,12 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 3,76 (br s, 1H), 3,72 (br s, 1H), 3,56 (br d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,37 (M, 2H), 3,05 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,44 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
APCI MS m/e 239,1 [(M + 1)+].
Talište: 288291 °C (razgr.).
Analiza:
Izračunato za: C16H16N2·2HCl·H2O:
C, 58,36; H, 6,73; N, 8,51.
Opaženo: C, 57,98; H, 5,99; N, 8,41.
Primjer 53
8metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaenhidroklorid
1(8metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen10il)2,2,2trifluoretanon
Postupkom opisanim u Primjeru 49A 1(4amino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)-2,2,2trifluoretanon (775 mg, 2,52 mmol) reagira s 1buten3onom (0,32 ml, 3,79 mmol) kako bi se dobilo žuto ulje (424 mg, 52 %).
(TLC: 50 % etilacetat/heksani Rf 0,08).
8metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaenhidroklorid
Postupcima opisanim u Primjeru 7 1(8metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9pentaen10il)2,2,2trifluoretanon (403 mg, 1,26 mmol) se prevede u naslovni spoj kako bi se dobilo kristalnu krutinu (266 mg).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,76 (br m, 2H), 3,58 (br d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,33 (d, J = 11,6 Hz, 1H).
Analiza:
Izračunato za: C15H16N2·2HCl·H2O:
C, 57,15; H, 6,39; N, 8,89.
Opaženo: C, 57,43; H, 6,44; N, 8,82.
Primjer 54
5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,7,9tetraen6onhidroklorid
Litij3,3dimetoksipropanoat
(U pogledu postupaka u C. T. Alabaster i drugi: "J. Med. Chem.", 31, 20482056, (1988.).)
Metil3,3dimetoksipropanoat (14,25 g, 96,2 mmol) u THFu (100 ml) obradi se s LiOH·H2O (2,5 g, 106 mmol) i H2O (2 ml). Smjesu se tijekom 4 sata dovede do refluksa, ohladi do sobne temperature i azetropski osuši iz THFa (4 ×) kako bi se dobilo bijele krutine (13,3 g).
1(4(N3',3'dimetoksipropionamid)10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluor-etanon
Litij3,3dimetoksipropanoat (840 mg, 6,0 mmol) u THFu (15 ml) obradi se ukapavanjem trifluoracetanhidrida (0,85 ml, 6,0 mmol) i miješa 15 minuta. Dobivenu žutu otopinu ukapa se u snažno promiješanu smjesu 1(4amino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanona (540 mg, 2 mmol) u THFu (5 ml) i zasićene vodene otopine NaHCO3 (2 ml). Nakon 3 sata reakcijsku smjesu se razrijedi s H2O i ekstrahira etilacetatom (3 ×). Organski sloj ispere se slanom vodom, osuši preko Na2SO4, filtrira i koncentrira do ulja, koje se pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo bijelu krutinu (477 mg, 62 %).
(TLC: 50 % etilacetat/heksani Rf 0,37).
1(5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,7,9tetraen6on10il)2,2,2trifluoretanon
1(4(N3',3'dimetoksipropionamid)10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluor-etanon (460 mg, 1,19 mmol) obradi se trifluoroctenom kiselinom (4 ml) i miješa 18 sati, koncentrira, razrijedi s CH2Cl2 i H2O. Vodeni sloj ekstrahira se s CH2Cl2 (4 ×), a organski sloj ispere zasićenom vodenom otopinom NaCl, zatim osuši kroz pamučni čep. Koncentriranjem se dobije žuta krutina (320 mg, 83 %).
5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,7,9tetraen6onhidroklorid
1(5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,7,9tetraen6on10il)2,2,2trifluoretanon (540 mg, 2 mmol) prevede se u naslovni spoj postupcima opisanim u Primjeru 7 kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku ružičaste kristalne krutine (72 mg, 71 %).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,59 (br s, 1H), 3,56 (br s, 1H), 3,49 (dd, J = 12,4, 5,8 Hz, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,23 (d, J = 11,6 Hz, 1H).
APCI MS m/e 227 [(M + 1)+].
Talište: 300 °C (razgr.).
Analiza:
Izračunato za: C14H14N2·2HCl:
C, 56,20; H, 5,39; N, 9,36.
Opaženo: C, 56,40; H, 5,63; N, 9,25.
Primjer 55
6klor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaenhidroklorid
1(6klor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen10il)2,2,2trifluoretanon
1(5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,7,9tetraen6on10il)2,2,2trifluoretanon (156 mg, 0,49 mmol) obradi se s POCl3 (5 ml) i uz miješanje 3 sata grije do 100 °C. Nakon koncentriranja u vakuumu ostatak se razrijedi s CH2Cl2 (15 ml) i uz miješanje pažljivo obradi zasićenom otopinom NaHCO3 (10 ml). Kad se razvijanje CO2 uspori, smjesu se razdvoji, a vodeni sloj ekstrahira s CH2Cl2 (3 ×). Organski sloj ispere se s H2O i zasićenom otopinom NaCl, filtrira kroz pamuk i koncentrira do smeđeg ulja (217 mg, 93 %).
(TLC: etilacetat, Rf 0,3).
1H NMR (400 MHz, 2HCCl3) δ 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,10 (d, J = 11,6 Hz, 1H).
APCI MS m/e 341,1 [(M + 1)+].
6klor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaenhidroklorid
1(6klor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen10il)2,2,2trifluoretanon (26 mg, 0,076 mmol) prevede se u naslovni spoj postupcima opisanim u Primjeru 7 kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku krutine (5,8 mg, 24 %).
1H NMR (slobodna baza, 400 MHz, 2HCCl3) δ 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,28 (br s, 1H), 3,24 (br s, 1H), 3,12 (br d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,96 (br d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,6 Hz, 1H).
APCI MS m/e 245,1 [(M + 1)+].
Primjer 56
6metoksi5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaenhidroklorid
tertbutil6klor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen10karboksilat
6klor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen (2,82 g, 11,53 mmol) prevede se u naslovni spoj, kao što je opisano u Primjeru 12 A, kako bi se dobilo smeđe ulje (3,55 g, 89 %).
(TLC: 5 % metanol/CH2Cl2 Rf 0,37).
tertbutil6metoksi5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen10karboksilat
Metalni natrij (~12 mg) otopi se uz miješanje u metanolu (1 ml) u atmosferi dušika i obradi otopinom tertbutil6klor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen10karboksilata (118 mg, 0,33 mmol) u metanolu (3 ml) i tijekom 18 sati dovede do refluksa. Smjesu se ohladi, koncentrira, obradi s H2O i ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj ispere se zasićenom otopinom NaCl i filtrira kroz pamučni čep, zatim koncentrira do ulja (165 mg).
(TLC: 5 % metanol/CH2Cl2 Rf 0,55).
6metoksi5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaenhidroklorid
tertbutil6metoksi5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen10karboksilat (138 mg, 0,41 mmol) otopi se u trifluoroctenoj kiselini (4 ml) i tijekom 4 sata dovede do refluksa. Smjesu se ohladi i koncentrira do ulja, koje se otopi u etilacetatu i obradi 3 N HCl/etilacetatom (1 ml). Nakon koncentriranja ostatak prekristalizira iz metanol/dietiletera kako bi se dobilo krutinu bež boje (51 mg, 26 %).
1H NMR (slobodna baza, 400 MHz, CD3OD) δ 8,77 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,54 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,30 (s, 3H), 3,65 (br s, 1H), 3,61 (br s, 1H), 3,50 (dd, J = 12,4, 3,8 Hz, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,24 (d, J = 11,6 Hz, 1H).
APCI MS m/e 241,2 [(M + 1)+].
Talište: 240, (zatamnjenje), 275 °C (razgr.).
(TLC: 10 % metanol (NH3)/CH2Cl2, Rf 0,38).
Primjer 57
6klor10fluor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaenhidroklorid
1(6klor10fluor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen10il)2,2,2trifluoretanon
3fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien prevede se u 1(3fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka 2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon postupcima opisanim u Primjeru 7A. Ovaj produkt nitrira se kao što je opisano u Primjeru 7B. Dobivenu smjesu nitriranih produkata reducira se kao što je opisano u Primjeru 8, zatim prevede u klorkinolin, kao što je opisano u Primjerima 54 i 55. Ove produkte razdvoji se kromatografijom na stupcu silikagela kako bi se dobilo naslovni spoj.
(TLC: 50 % etilacetat/heksani, Rf 0,50).
6klor10fluor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaenhidroklorid
1(6klor10fluor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen10il)2,2,2trifluoretanon prevede se u 6klor10fluor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen postupcima opisanim u Primjeru 7C.
1H NMR (slobodna baza, 400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,52 (br s, 1H), 3,16 (br s, 1H), 3,11 (dd, J = 12,8, 1,6 Hz, 2H), 2,97 (ddd, J = 12,8, 2,5, 2,5 Hz, 1H), 2,85 (ddd, J = 12,8, 2,5, 2,5 Hz, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,06 (d, J = 10,8 Hz, 1H).
EI MS m/e 263 [M + ].
Ovaj materijal prevede se u naslovni spoj, kao što je opisano u Primjeru 7C.
Primjer 58
5,8,14triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,7,9tetraen6onhidroklorid
1(5,8,14triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,7,9tetraen6on10il)2,2,2trifluoretanon
1(4,5diamino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien10il)2,2,2trifluoretanon (536 mg, 1,88 mmol) miješa se u etanolu (4 ml). Ovu smjesu se obradi metil2hidroksil2metoksiacetatom (0,203 ml, 2,07 mmol) i 2,5 sata miješa na 70 °C. Reakcijsku smjesu ohladi se do sobne temperature i koncentrira. Trituriranjem metanolom i filtriranjem dobije se svijetložute krutine (337 mg, 55 %).
(TLC: 10 % metanol/CH2Cl2 Rf 0,57).
5,8,14triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,7,9tetraen6onhidroklorid
1(5,8,14triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,7,9tetraen6on10il)2,2,2trifluoretanon (145 mg, 0,45 mmol) prevede se u naslovni spoj postupcima opisanim u Primjeru 7C kako bi se dobilo smeđu krutinu (26 mg, 46 %).
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7,94 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,39 (br s, 2H), 3,28 (br d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,12 (br d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,99 (d, J = 12,0 Hz, 1H).
APCI MS m/e 228,2 [(M + 1)+].
Talište: 296, (zatamnjenje), 310 °C (razgr.).
(TLC: 10 % CH2Cl2/metanol (NH3) Rf 0,10).
Primjer 59
10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trientosilat
3Nbenzil2,3,4,5tetrahidro1,5metano1H3benzazepin
Struju ozona propuše se kroz otopinu 4,00 g benzonorbornadiena (1,4dihidro1,4metanonaftalena) (28,1 mmol, 1,0 ekvivalent) u 80 ml metanola na –78°C. Nakon što otopina poplavi razvijanje ozona se zaustavi nakon nekoliko minuta, te se pet minuta propuhuje kisik kako bi se uklonilo plavu boju. Zatim se otopinu 2040 minuta propuhuje dušikom kako bi se dezoksigeniralo otopinu. U hladnu otopinu doda se 0,199 g 5 % platine na ugljiku, 55 % vlažnosti, težinski, (0,281 mmol, 0,001 ekvivalent). Sustav se pasivizira vodikom, stavi pod tlak od 280 kPa (40 psi) vodika i postupno grije do sobne temperature. Nakon što se ozonid posve reducira (unutar 4560 minuta), u reakcijsku smjesu doda se još 0,798 g 5 % platine na ugljiku (0,112 mmol, 0,004 ekvivalent) na 0°C, zatim i 3,07 ml benzilamina (28,1 mmol, 1,0 ekvivalent) i 0,561 ml 96 % mravlje kiseline (14,0 mmol, 0,50 ekvivalent). Sustav se ponovno stavi pod tlak do 350 kPa (50 psi) vodika i pusti neka se zagrije do sobne temperature. Nakon 4 sata reakcijsku smjesu se izvadi iz reaktora i filtrira kroz čep od Celite, uz ispiranje s 20 ml metanola. Ovu reakcijsku smjesu upotrijebi se u sljedećem koraku (Primjer 59B), no izdvajanje međuprodukta provede se na sljedeći način: filtrat se koncentrira u vakuumu i razdijeli između 40 ml metilenklorida i 30 ml zasićene vodene otopine natrijkarbonata; vodeni sloj ekstrahira se s još 30 ml metilenklorida; prikupljene organske slojeve osuši se preko bezvodnog natrijsulfata i koncentrira; ostatak se otopi u 10 ml 9:1 heksan/etilacetata i propusti kroz čep od silikagela; a nakon koncentriranja filtrata naslovni spoj dobije se u obliku ulja (3,34 g, 48 %).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,227,19 (m, 7H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,133,11 (m, 2H), 2,85 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,47 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,322,29 (m, 1H), 1,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H).
2,3,4,5tetrahidro1,5metano1H3benzazepintosilat
Tlačni reaktor napuni se sirovim 3Nbenzil2,3,4,5tetrahidro1,5metano1H3benzazepinom (iz Primjera 59A prije obrade) u 100 ml metanola. U reakcijsku smjesu doda se 3,74 g monohidrata ptoluensulfonske kiseline (19,7 mmol, 0,7 ekvivalent) i 0,986 g 20 % paladijhidroksida na ugljiku, 50 % vlažnosti, težinski (0,703 mmol, 0,025 ekvivalent). Reaktor se stavi pod tlak do 350 kPa (50 psi) vodika i grije do 40 °C. Nakon 15 sati grijanja reaktor se ohladi do sobne temperature. Reakcijsku smjesu filtrira se kroz Celite, uz ispiranje s metanolom. Filtrat se koncentrira u vakuumu i skine s 20 ml izopropanola. Ostatak se ponovno otopi u 32 ml izopropanola i grije do 70°C. U vruću otopinu doda se 16 ml heksana, a dobivenu otopinu pusti neka se polako hladi uz miješanje. Dobiveni kristali 12 sati se miješa na sobnoj temperaturi. Bijele kristale filtrira se i osuši kako bi se dobilo 2,65 g (28 %) tosilatne soli 2,3,4,5tetrahidro1,5metano1H3benzazepintosilata;
Talište: 207208 °C;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,437,32 (m, 4H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,37 (d, J = 11,2 Hz, 4H), 3,30 (bs, 2H), 3,15 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,402,35 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,2 Hz, 1H).
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 140,8, 140,5, 139,1, 127,2, 127,2, 124,3, 122,3, 45,1, 39,7, 37,3, 18,7.
IR (KBr, cm1): 3438, 3021, 2958, 2822, 2758, 2719, 2683, 2611, 2424, 1925, 1606, 1497, 1473, 1428, 1339, 1302, 1259, 1228, 1219, 1176, 1160, 1137, 1122, 1087, 1078, 945, 914, 876, 847, 829, 818, 801, 801, 710, 492.
Analiza:
Izračunato za: C18H21NO3S:
C, 65,23; H, 6,39; N, 4,23;
Opaženo: C, 65,05; H, 6,48; N, 4,26.
Primjer 60
10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trientosilat
Metil3oksoindan1karboksilat
Otopinu 10,0 g 3oksoindan1karboksilne kiseline (56,8 mmol, 1,0 ekvivalent) i 0,25 ml koncentrirane sumporne kiseline u 20 ml metanola 4 sata se grije do refluksa. Reakcijske smjesu zatim se ohladi do sobne temperature i razrijedi sa 100 ml metiltertbutilalkohola. Organsku otopinu 2 × se ispere sa 60 ml zasićene vodene otopine natrijbikarbonata i 1 × s 50 ml zasićene vodene otopine natrijklorida. Organski sloj osuši se preko bezvodnog natrijsulfata i koncentrira. Naslovni spoj kristalizira u obliku bijele krutine nakon koncentriranja (10,4 g, 96 %).
Talište: 4647 °C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 8,0, 3,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,13 (dd, J = 19,1, 3,4 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 19,1, 8,0 Hz, 1H).
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 204,4, 172,5, 151,3, 136,5, 135,2, 129,1, 126,7, 124,1, 52,9, 43,8, 39,7.
IR (čisto, cm1): 2954, 1710, 1602, 1462, 1435, 1403, 1319, 1241, 1206, 1168, 1092, 1044, 1014, 986, 881, 837, 760, 686, 580, 538.
Metil3cijano3trimetilsilaniloksiindan1karboksilat
U otopinu 3,80 g metil3oksoindankarboksilne kiseline (20,0 mmol, 1 ekvivalent) u 6 ml toluena i 2 ml acetonitrila doda se 192 mg cinkjodida (0,600 mmol, 0,03 ekvivalent), zatim i 3,47 ml trimetilsililcijanida (26,0 mmol, 1,3 ekvivalent). Reakcijsku smjesu 5 sati se grije do 50 °C. Reakcijsku smjesu zatim se ohladi do sobne temperature i razrijedi s 12 ml toluena i 8 ml zasićene vodene otopine natrijbikarbonata. Nakon 1 sata miješanja smjese slojeve se razdvoji. Organski sloj ispere se s još 8 ml zasićene vodene otopine natrijbikarbonata, zatim i s 8 ml zasićene vodene otopine natrijklorida. Organski sloj osuši se preko bezvodnog natrijsulfata i koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo metil3cijano3metilsilaniloksiindan1karboksilat, u obliku ulja (5,61 g, 97 %). Sililirani cijanhidrinski naslovni spoj dobije se u obliku smjese 2 dijastereoizomera, u odnosu 2:1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (glavni izomer) δ 7,547,50 (m, 1H), 7,427,38 (m, 3H), 4,14 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,01 (dd, J = 13,3, 7,5 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 13,3, 7,5 Hz, 1H), 0,26 (s, 9H); (pobočni izomer) δ 7,597,55 (m, 1H), 7,487,44 (m, 3H), 4,29 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,03 (dd, J = 13,7, 7,5 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 13,7, 7,5 Hz, 1H), 0,14 (s, 9H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (neodređeno) δ 172,3, 172,0, 142,3, 142,1, 140,1, 138,8, 130,8, 130,5, 129,1, 125,8, 125,6, 124,7, 124,3, 120,8, 120,6, 75,4, 75,3, 52,7, 52,7, 47,4, 46,8, 45,6, 45,3, 1,4, 1,3.
IR (čisto, cm1): 2956, 1739, 1477, 1436, 1253, 1197, 1169, 1135, 1092, 1033, 1011, 880, 843, 756, 623.
Analiza:
Izračunato za: C15H19NO3Si:
C, 62,25; H, 6,62; N, 4,84;
Opaženo: C, 62,20; H, 6,53; N, 4,92.
Metil3aminometilindan1karboksilat
U otopinu 5,79 g metil3cijano3trimetilsilaniloksiindan1karboksilata (20,0 mmol, 1,0 ekvivalent) u 25 ml metanola doda se 5,71 g monohidrata ptoluensulfonske kiseline (30,0 mmol, 1,5 ekvivalent). Otopinu se miješa 15 minuta, zatim se doda 4,21 20 % paladijhidroksida na ugljiku, 50 % vlažnosti, težinski, (3,00 mmol, 0,15 ekvivalent). Reakcijsku smjesu podvrgne se hidrogenolizi pod tlakom od 350 kPa (50 psi) vodika, u trajanju od 24 sata. Nakon tog vremena reakcijsku smjesu se filtrira kroz Celite, a filtrat na tipičan način upotrijebi u sljedećem koraku (Primjer 60D). Izdvajanje naslovnog spoja provede se na sljedeći način: filtrat se koncentrira u vakuumu; ostatak se razdijeli između 30 ml metilenklorida i 20 ml zasićene vodene otopine natrijkarbonata; vodeni sloj ekstrahira se s 15 ml metilenklorida; prikupljene vodene slojeve ispere se s 40 ml zasićene vodene otopine natrijklorida; organsku otopinu osuši se preko bezvodnog natrijsulfata i koncentrira kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku ulja (3,65 g, 89 %), uz približan odnos dijastereoizomera od 10:1.
(glavni dijastereoizomer) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,43 (dd, J = 6,9, 1,6 Hz, 1H), 7,297,25 (m, 3H), 4,09 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,313,24 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 12,8, 4,7 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 12,8, 7,3 Hz, 1H), 2,622,52 (m, 1H), 2,312,42 (m, 1H), 1,3 (bs, 2H).
D) 9okso10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien
U otopinu metil3aminometilindan1karboksilata (uzeto 20,0 mmol, 1 ekvivalent) u 50 ml metanola (ovo je bila sirova reakcijska smjesa iz prethodnog koraka, Primjer 60C) doda se 3,84 g natrijtertbutoksida (40,0 mmol, 2,0 ekvivalent). Reakcijsku smjesu 2 sata se grije do refluksa. Reakcijsku smjesu ohladi se do sobne temperature i koncentrira u vakuumu. Ostatak se razdijeli između 60 ml etilacetata i 40 ml 5 % vodene otopine natrijbikarbonata. Vodeni sloj još 2 × se ekstrahira s 50 ml etilacetata. Prikupljene organske slojeve osuši se preko bezvodnog natrijsulfata i koncentrira kako bi se dobilo kruti materijal. Prekristaliziranjem krutine iz 10 ml toluena dobije se bijele kristale naslovnog spoja (1,78 g, 51 %).
Talište: 172173 °C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 3,68 (dd, J = 11,2, 4,1 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,433,37 (m, 1H), 3,18 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,522,45 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,2 Hz, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173,6, 144,7, 144,6, 128,0, 127,7, 123,2, 122,9, 49,3, 47,9, 39,1, 38,4.
IR (čisto, cm1): 3218, 2949, 2872, 1666, 1485, 1459, 1400, 1328, 1303, 1288, 1250, 1215, 1122, 1104, 1045, 1004, 946, 910, 756, 730, 643, 613.
Analiza:
Izračunato za: C11H121NO:
C, 76,28; H, 6,40; N, 8,09;
Opaženo: C, 75,94; H, 6,27; N, 7,99.
E) 10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trientosilat
U otopinu 1,38 g 9okso10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5triena (8,00 mmol, 1 ekvivalent) u 8 ml tetrahidrofurana doda se 603 mg natrijborhidrida (16,0 mmol, 2,0 ekvivalent), nakon čega se polako dodaje 2,77 ml bortrifluorid dietileterata (21,6 mmol, 2,7 ekvivalent). Kada se pjenjenje smanji, reakcijsku smjesu 5 sati se grije do 50 °C. Reakcijsku smjesu se zatim ohladi do sobne temperature, radi dodavanja 10 ml metanola (najprije ga se ukapava) i 0,125 ml koncentrirane klorovodične kiseline. Grijanje se nastavi na refluksu, u trajanju od 12 sati. Reakcijsku smjesu zatim se ohladi do sobne temperature i koncentrira u vakuumu. Ostatak se razrijedi s 20 ml 20 % vodene otopine natrijhidroksida, zatim s 30 ml metiltertbutiletera. Smjesu se miješa 30 minuta, a zatim se vodeni sloj ekstrahira s još 30 ml metiltertbutiletera. Prikupljene organske slojeve ispere se s 40 ml zasićene vodene otopine natrijklorida i osuši preko bezvodnog natrijsulfata. Nakon koncentriranja u vakuumu doda se 1,67 g monohidrata ptoluensulfonske kiseline (8,80 mmol, 1,1 ekvivalent) i 20 ml izopropanola. Otopinu se grije do homogenosti, a zatim je se pusti neka se postupno hladi do sobne temperature uz miješanje. Dobije se bijele kristale naslovnog spoja, te ih se prikupi filtriranjem (2,17 g, 81 %).
Talište: 207208°C; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,437,32 (m, 4H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,37 (d, J = 11,2 Hz, 4H), 3,30 (bs, 2H), 3,15 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,402,35 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,2 Hz, 1H).
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 140,8, 140,5, 139,1, 127,2, 127,2, 124,3, 122,3, 45,1, 39,7, 37,3, 18,7.
IR (čisto, cm1): 3438, 3021, 2958, 2822, 2758, 2719, 2683, 2611, 2424, 1925, 1606, 1497, 1473, 1428, 1339, 1302, 1259, 1228, 1219, 1176, 1160, 1137, 1122, 1087, 1078, 945, 914, 876, 847, 829, 818, 801, 710, 492.
Analiza:
Izračunato za: C18H21NO3S:
C, 65,23; H, 6,39; N, 4,23;
Opaženo: C, 65,05; H, 6,48; N, 4,26.

Claims (32)

1. Spoj formule [image] , naznačen time što R1 je vodik, (C1C6)alkil, nekonjugirani (C3C6)alkenil, benzil, XC(=O)R13 ili CH2CH2O(C1C4)alkil; R2 i R3 se neovisno bira između vodika, (C2C6)alkenila, (C2C6)alkinila, hidroksi, nitro, amino, halogena, cijano, SOq(C1C6)alkila gdje q je 0, 1 ili 2, (C1C6)alkilamino, [(C1C6)alkil]2amino, CO2R4, CONR5R6, SO2NR7R8, C(=O)R13, XC(=O)R13, aril(C0C3)alkil ili aril(C0C3)alkilO, gdje navedeni aril se bira između fenila i naftila, heteroaril(C0C3)alkil ili heteroaril(C0C3)alkilO, gdje navedeni heteroaril se bira između 5 do 7 članih aromatskih prstena s 1 do 4 heteroatoma, koje se bira između kisika, dušika i sumpora; X2(C0C6)alkil i X2(C1C6)alkoksi(C0C6)alkil, gdje X2 je odsutan, ili X2 je (C1C6)alkilamino ili [(C1C6)alkil]2amino, gdje ostaci (C0C6)alkil ili (C1C6)alkoksi(C0C6)alkil u navedenim X2(C0C6)alkil ili X2(C1C6)alkoksi(C0C6)alkil sadrže najmanje jedan atom ugljika, gdje se 1 do 3 atoma ugljika u navedenim ostacima (C0C6)alkil ili (C1C6)alkoksi(C0C6)alkil može izborno zamijeniti atomom kisika, dušika ili sumpora, uz uvjet da se bilo koja takva 2 heteroatoma mora razdvojiti s najmanje 2 atoma ugljika, gdje se bilo kojeg od alkilnih ostataka u navedenim grupama (C0C6)alkil ili (C1C6)alkoksi(C0C6)alkil može izborno supstituirati s 2 do 7 atoma fluora, gdje se jedan od atoma ugljika u svakom od alkilnih ostataka u navedenom aril(C0C3)alkil i navedenom heteroaril(C0C3)alkil može izborno zamijeniti atomom kisika, dušika ili sumpora, gdje se svaku od gore navedenih arilnih i heteroarilnih grupa može izborno supstituirati s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti 0 do 2 supstituenta, koje se neovisno bira između (C1C6)alkila, izborno supstituiranog s 1 do 7 atoma fluora, (C1C6)alkoksi, izborno supstituiranog s 2 do 7 atoma fluora, halogena, (C2C6)alkenila, (C2C6)alkinila, hidroksi, nitro, cijano, amino, (C1C6)alkilamino, [(C1C6)alkil]2amino, CO2R4, CONR5R6, SO2NR7R8, C(=O)R13 i XC(=O)R13; ili R2 i R3, zajedno s ugljicima na koje su vezani, tvore 4 do 7 člani monociklički, ili 10 do 14 člani biciklički, karbociklički prsten, koji može biti zasićen ili nezasićen, gdje se 1 do 3 nekondenziranih atoma ugljika u navedenim monocikličkim prstenima, kao i 1 do 5 atoma ugljika u navedenim bicikličkim prstenima, koji nisu dio benzo prstena prikazanog u formuli I, može izborno i neovisno zamijeniti dušikom, kisikom ili sumporom, gdje navedeni monociklički i biciklički prsteni mogu izborno biti supstituirani s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti 0 do 2 supstituenta za monocikličke prstene, odnosno od 0 do 3 supstituenta za bicikličke prstene, koje se neovisno bira između (C0C6)alkil ili (C1C6)alkoksi(C0C6)alkil, gdje ukupan broj atoma ugljika ne prelazi 6 i gdje bilo koji od alkilnih ostataka može izborno biti supstituiran s 1 do 7 atoma fluora; nitro, okso, cijano, halogena, (C2C6)alkenila, (C2C6)alkinila, hidroksi, amino, (C1C6)alkilamino, [(C1C6)alkil]2amino, CO2R4, CONR5R6, SO2NR7R8, C(=O)R13 i XC(=O)R13; gdje R4, R5, R6, R7, R8 i R13 se neovisno bira između vodika i (C1C6)alkila, ili R5 i R6, ili R7 i R8, zajedno s dušikom na koji su vezani, tvore pirolidinski, piperidinski, morfolinski, azetidinski, piperazinski, N(C1C6)alkilpiperazinski ili tiomorfolinski prsten, ili tiomorfolinski prsten gdje sumpor iz prstena je zamijenjen sulfoksidom ili sulfonom; i svaki X je, neovisno, (C1C6)alkilen; uz uvjet da: (a) najmanje jedan od R1, R2 i R3 ne može biti vodik, i (b) kada R2 i R3 su vodik, R1 ne može biti vodik, (C1C6)alkil ili nekonjugirani (C3C6)alkenil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R2 i R3, zajedno s benzo prstenom formule I, tvore biciklički sustav prstena, kojeg se bira između sljedećeg: [image] , gdje R10 i R17 se neovisno bira između vodika, (C1C6)alkila i (C1C6)alkoksi(C0C6)alkil, gdje ukupan broj atoma ugljika ne prelazi 6 i gdje bilo koji od alkilnih ostataka može izborno biti supstituiran s 1 do 7 atoma fluora; nitro, cijano, halogena, amino, (C1C6)alkilamino, [(C1C6)alkil]2amino, CO2R4, CONR5R6, SO2NR7R8, C(=O)R13, XC(=O)R13, fenila i monocikličkog heteroarila, gdje navedeni heteroaril se bira između 5 do 7 članih aromatskih prstena s 1 do 4 heteroatoma, koje se bira između kisika, dušika i sumpora, gdje R4, R5, R6, R7, R8 i R13 su definirani kao u zahtjevu 1.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R2 i R3 ne tvore biciklički ili triciklički sustav prstena zajedno s benzo prstenom formule I.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što jedan od R2 i R3 ili oba su –C(=O)R13, gdje R13 je (C1C6)alkil.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što jedan od R2 i R3 je COR13, gdje R13 je (C1C6)alkil ili (C1C3)alkil, izborno supstituiran s 1 do 7 atoma fluora.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što jedan od R2 i R3 je CF3, fluor, cijano, (C2C6)alkinil ili C2F5.
7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R2 i R3, zajedno s benzo prstenom formule I, tvore biciklički ili triciklički sustav prstena, kojeg se bira između sljedećeg: [image] [image] , gdje R10 i R17 su definirani kao u patentnom zahtjevu 1, a m je 0, 1 ili 2, gdje se jedan od atoma ugljika u prstenu A može izborno zamijeniti kisikom ili N(C1C6)alkilom.
8. Farmaceutski pripravak namijenjen upotrebi u smanjivanju nikotinske ovisnosti ili pomaganje u prestajanju ili smanjivanju upotrebe duhana kod sisavca, naznačen time što sadrži količinu spoja prema zahtjevu 1, djelotvornu u smanjivanju nikotinske ovisnosti ili pomaganju u prestajanju ili smanjivanju upotrebe duhana, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
9. Postupak smanjivanja nikotinske ovisnosti ili pomaganja u prestajanju ili smanjivanju upotrebe duhana kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni količine spoja prema zahtjevu 1, djelotvorne u smanjivanju nikotinske ovisnosti ili pomaganju u prestajanju ili smanjivanju upotrebe duhana.
10. Farmaceutski pripravak za liječenje poremećaja ili stanja koje se bira između upalne bolesti crijeva, ulcerativnog kolitisa, pyoderma gangrenosum, Chronove bolesti, sindroma iritabilnog crijeva, spastične distonije, kronične boli, akutne boli, celijačne sprue, upale ileoanalnog rezervoara, vazokonstrikcije, anksioznosti, paničnog poremećaja, depresije, bipolarnog poremećaja, autizma, poremećaja spavanja, poremećaja uzrokovanog dugotrajnim letom avionom kroz više vremenskih zona, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), kognitivne disfunkcije, hipertenzije, bulimije, anoreksije, pretilosti, srčanih aritmija, hipersekrecije želučane kiseline, vrijeda, feokromocitoma, progresivne supranuklearne paralize; ovisnosti i navikavanja na kemijska sredstva; ovisnosti o nikotinu, duhanskim produktima, alkoholu, benzodiazepinima, barbituratima, opioidima ili kokainu; glavobolje, migrene, inzulta, traumatske ozljede mozga, opsesivnokompulzivnog poremećaja, psihoze, Huntingtonove koreje, tardivne diskinezije, hiperkinezije, disleksije, shizofrenije, multiinfarktne demencije, opadanja kognitivnih funkcija povezanog sa starošću, epilepsije, uključujući petit mal absence epilepsiju, senilne demencije Alzheimerovog tipa, Parkinsonove bolesti, deficita pažnje/hiperaktivnog poremećaja i Touretteovog sindroma kod sisavca, naznačen time što sadrži količinu spoja prema zahtjevu 1, djelotvornu u liječenju takvog poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
11. Postupak liječenja poremećaja ili stanja koje se bira između upalne bolesti crijeva, ulcerativnog kolitisa, pyoderma gangrenosum, Chronove bolesti, sindroma iritabilnog crijeva, spastične distonije, kronične boli, akutne boli, celijačne sprue, upale ileoanalnog rezervoara, vazokonstrikcije, anksioznosti, paničnog poremećaja, depresije, bipolarnog poremećaja, autizma, poremećaja spavanja, poremećaja uzrokovanog dugotrajnim letom avionom kroz više vremenskih zona, amiotrofične lateralne skleroze, kognitivne disfunkcije, hipertenzije, bulimije, anoreksije, pretilosti, srčanih aritmija, hipersekrecije želučane kiseline, vrijeda, feokromocitoma, progresivne supranuklearne paralize; ovisnosti i navikavanja na kemijska sredstva; ovisnosti o nikotinu, duhanskim produktima, alkoholu, benzodiazepinima, barbituratima, opioidima ili kokainu; glavobolje, migrene, inzulta, traumatske ozljede mozga, opsesivnokompulzivnog poremećaja, psihoze, Huntingtonove koreje, tardivne diskinezije, hiperkinezije, disleksije, shizofrenije, multiinfarktne demencije, opadanja kognitivnih funkcija povezanog sa starošću, epilepsije, uključujući petit mal absence epilepsiju, senilne demencije Alzheimerovog tipa, Parkinsonove bolesti, deficita pažnje/hiperaktivnog poremećaja i Touretteovog sindroma kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem je potrebno takvo liječenje, količine spoja prema zahtjevu 1, djelotvorne u liječenju takvog poremećaja ili stanja.
12. Spoj formule [image] , naznačen time što P je vodik, metil, COOR16, gdje R16 je (C1C6)alkil, alil ili 2,2,2trikloretil; C(=O)NR5R6, gdje R5 i R6 su definirani kao u zahtjevu 1; C(=O)H, C(=O)(C1C6)alkil, gdje alkilni ostatak izborno može biti supstituiran s 1 do 3 atoma halogena, po mogućnosti s 1 do 3 atoma fluora ili klora; benzil ili tbutoksikarbonil ili trifluoracetil; i R14 i R15 se neovisno bira između vodika, (C1C6)alkila, izborno supstituiranog s 1 do 7 atoma fluora; C(=O)(C1C6)alkila, cijano, hidroksi, nitro, amino, O(C1C6)alkila i halogena; uz uvjet da R14 i R15 ne mogu oba biti vodik kada P je vodik, (C1C6)alkil ili nekonjugirani (C3C6)alkenil.
13. Postupak smanjivanja nikotinske ovisnosti ili pomaganja u prestajanju ili smanjivanju upotrebe duhana kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja koji sadrži količinu spoja formule [image] , gdje R19 se bira iz grupe koju čine vodik, (C1C6)alkil ili nekonjugirani (C3C6)alkenil, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u smanjivanju nikotinske ovisnosti ili pomaganju prilikom prestanka ili smanjenja upotrebe duhana.
14. Postupak liječenja poremećaja ili stanja koje se bira između upalne bolesti crijeva, ulcerativnog kolitisa, pyoderma gangrenosum, Chronove bolesti, sindroma iritabilnog crijeva, spastične distonije, kronične boli, akutne boli, celijačne sprue, upale ileoanalnog rezervoara, vazokonstrikcije, anksioznosti, paničnog poremećaja, depresije, bipolarnog poremećaja, autizma, poremećaja spavanja, poremećaja uzrokovanog dugotrajnim letom avionom kroz više vremenskih zona, amiotrofične lateralne skleroze, kognitivne disfunkcije, hipertenzije, bulimije, anoreksije, pretilosti, srčanih aritmija, hipersekrecije želučane kiseline, vrijeda, feokromocitoma, progresivne supranuklearne paralize; ovisnosti i navikavanja na kemijska sredstva; ovisnosti o nikotinu, duhanskim produktima, alkoholu, benzodiazepinima, barbituratima, opioidima ili kokainu; glavobolje, migrene, inzulta, traumatske ozljede mozga, opsesivnokompulzivnog poremećaja, psihoze, Huntingtonove koreje, tardivne diskinezije, hiperkinezije, disleksije, shizofrenije, multiinfarktne demencije, opadanja kognitivnih funkcija povezanog sa starošću, epilepsije, uključujući petit mal absence epilepsiju, senilne demencije Alzheimerovog tipa, Parkinsonove bolesti, deficita pažnje/hiperaktivnog poremećaja i Touretteovog sindroma kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem je potrebno takvo liječenje, količine spoja formule [image] , gdje R19 se bira iz grupe koju čine vodik, (C1C6)alkil ili nekonjugirani (C3C6)alkenil, ili njegove farmaceutski prihvatljive sol, djelotvorne u liječenju takvog poremećaja ili stanja.
15. Spoj formule [image] , naznačen time što R2 i R3 su definirani kao u zahtjevu 1; a P' je COOR16, gdje R16 je alil, 2,2,2trikloretil ili (C1C6)alkil; C(=O)NR5R6, gdje R5 i R6 su definirani kao u zahtjevu 1; C(=O)H, C(=O)(C1C6)alkil, gdje alkilni ostatak izborno može biti supstituiran s 1 do 3 atoma halogena, po mogućnosti s 1 do 3 atoma fluora ili klora; benzil ili tbutoksikarbonil.
16. Spoj prema zahtjevu 1 formule [image] naznačen time što R1 je definiran kao u zahtjevu 1; R2 i R3 oba su vodik, (C1C6)alkil, izborno supstituiran s 1 do 7 atoma fluora; C(=O)(C1C6)alkil, cijano, hidroksi, nitro, amino, (C1C6)alkil ili halogen; uz uvjet da R2 i R3 ne mogu oba biti vodik kada P je vodik, (C1C6)alkil ili nekonjugirani (C3C6)alkenil.
17. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ga se bira iz grupe koju čine 5,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2,4(8),9trien6on; 6okso5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen; 2fluorN(4hidroksi10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien5il)benzamid; 6metil5,7diokso6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,8trien; 6metil5okso6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,8trien; 5,7dimetil6okso5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,8trien; 5,7diokso6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,8trien; 5okso6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,8trien; 6okso5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,8trien; 6metil5tia5diokso6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10)3,6,8tetraen; 7dimetilamino5tia5diokso6,13diazatetraciklo[10.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen; 6,7diokso5,8,14triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,9trien; 5,8dimetil6,7diokso5,8,14triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,9trien; 5oksa7metil6okso7,13diazatetraciklo[10.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,8trien; 1(10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il)1etanon; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
18. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što ga se bira iz grupe koju čine: 6metil5tia7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen; 6metil7propil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; 5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; 7metil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; 6metil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; 6,7dimetil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; 7propil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; 7butil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; 6metil7izobutil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; 7fenil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; 6metil7fenil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; 7neopentil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; 6metil7neopentil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; 6,7dimetil5,8,14triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; 5,8,14triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; 14metil5,8,14triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; 5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen; 6metil5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen; 7metil5oksa6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2,4(8),6,9tetraen; 5,8,14triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,7,9tetraen6on; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
19. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što ga se bira iz grupe koju čine: 4metil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; 4nitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; 4amino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; N1[10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il]acetamid; 4,5dinitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; 4,5difluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; 4klor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; 3(10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il)5metil1,2,4oksadiazol; 10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4ol; 4,5diklor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; N4,N4dimetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4sulfonamid; 4(1pirolidinilsulfonil)10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; 5fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4karbonitril; 4etinil5fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; 5etinil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4karbonitril; 5klor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4karbonitril; 4etinil5klor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; 4fluor5trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; 4klor5trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; 5trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4karbonitril; 4etinil5trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; 4,5bistrifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
20. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time što ga se bira iz grupe koju čine: 3trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; 4trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; 3fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; 10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4ilcijanid; 4fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
21. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time što ga se bira iz grupe koju čine: 5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; 6metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; 7metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; 7etil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; 8metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; 5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,7,9tetraen6on; 6klor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; 6metoksi5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; 6klor10fluor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; 6klor3fluor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
22. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je racemska smjesa.
23. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ga se bira iz grupe koju čine: (+)5,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2,4(8),9trien6on; (+)6okso5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen; (+)2fluorN(4hidroksi10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien5il)benzamid; (+)6metil5okso6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,8trien; (+)5okso6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,8trien; (+)6metil5tia5diokso6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen; (+)7dimetilamino5tia5diokso6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen; (+)5oksa7metil6okso7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,8trien; (+)1(10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il)1etanon; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
24. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što ga se bira iz grupe koju čine: (+)6metil5tia7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen; (+)6metil7propil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; (+)7metil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; (+)6,7dimetil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; (+)7propil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; (+)7butil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; (+)6metil7izobutil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; (+)7fenil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; (+)6metil7fenil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; (+)7neopentil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; (+)6metil7neopentil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; (+)5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen; (+)6metil5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen; (+)7metil5oksa6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2,4(8),6,9tetraen; (+)5,8,14triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,7,9tetraen6on; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
25. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što ga se bira iz grupe koju čine: (+)4metil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; (+)4nitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; (+)4amino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; (+)N1[10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il]acetamid; (+)4klor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; (+)3(10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il)5metil1,2,4oksadiazol; (+)10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4ol; (+)N4,N4dimetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4sulfonamid; (+)4(1pirolidinilsulfonil)10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; (+)5fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4karbonitril; (+)4etinil5fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; (+)5etinil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4karbonitril; (+)5klor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4karbonitril; (+)4etinil5klor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; (+)4fluor5trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; (+)4klor5trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; (+)5trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4karbonitril; (+)4etinil5trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
26. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time što ga se bira iz grupe koju čine: (+)3trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; (+)4trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; (+)3fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; (+)10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4ilcijanid; (+)4fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
27. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time što ga se bira iz grupe koju čine: (+)5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; (+)6metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; (+)7metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; (+)7etil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; (+)8metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; (+)5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,7,9tetraen6on; (+)6klor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; (+)6metoksi5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; (+)6klor10fluor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; (+)6klor3fluor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
28. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ga se bira iz grupe koju čine: (–)5,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2,4(8),9trien6on; (–)6okso5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen; (–)2fluorN(4hidroksi10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien5il)benzamid; (–)6metil5okso6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,8trien; (–)5okso6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,8trien; (–)6metil5tia5diokso6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen; (–)7dimetilamino5tia5diokso6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen; (–)5oksa7metil6okso7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,8trien; (–)1(10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il)1etanon; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
29. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što ga se bira iz grupe koju čine: (–)6metil5tia7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen; (–)6metil7propil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; (–)7metil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; (–)6,7dimetil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; (–)7propil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; (–)7butil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; (–)6metil7izobutil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; (–)7fenil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; (–)6metil7fenil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; (–)7neopentil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; (–)6metil7neopentil5,7,13triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,5,8tetraen; (–)5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen; (–)6metil5oksa7,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2(10),3,6,8tetraen; (–)7metil5oksa6,13diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2,4(8),6,9tetraen; (–)5,8,14triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,7,9tetraen6on; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
30. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što ga se bira iz grupe koju čine: (–)4metil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; (–)4nitro10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; (–)4amino10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; (–)N1[10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il]acetamid; (–)4klor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; (–)3(10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4il)5metil1,2,4oksadiazol; (–)10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4ol; (–)N4,N4dimetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4sulfonamid; (–)4(1pirolidinilsulfonil)10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; (–)5fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4karbonitril; (–)4etinil5fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; (–)5etinil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4karbonitril; (–)5klor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4karbonitril; (–)4etinil5klor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; (–)4fluor5trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; (–)4klor5trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; (–)5trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4karbonitril; (–)4etinil5trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
31. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time što ga se bira iz grupe koju čine: (–)3trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; (–)4trifluormetil10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; (–)3fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; (–)10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien4ilcijanid; (–)4fluor10azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka2(7),3,5trien; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
32. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time što ga se bira iz grupe koju čine: (–)5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; (–)6metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; (–)7metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; (–)7etil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; (–)8metil5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; (–)5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,7,9tetraen6on; (–)6klor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; (–)6metoksi5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; (–)6klor10fluor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; (–)6klor3fluor5,14diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9pentaen; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
HRP20020700 2000-02-25 2002-08-26 Aryl fused azapolycyclic compounds HRP20020700A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/514,002 US6605610B1 (en) 1997-12-31 2000-02-25 Aryl fused azapolycyclic compounds
PCT/IB2001/000153 WO2001062736A1 (en) 2000-02-25 2001-02-08 Aryl fused azapolycyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020700A2 true HRP20020700A2 (en) 2004-12-31

Family

ID=24045406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20020700 HRP20020700A2 (en) 2000-02-25 2002-08-26 Aryl fused azapolycyclic compounds

Country Status (40)

Country Link
US (3) US6605610B1 (hr)
EP (2) EP1259489B1 (hr)
JP (1) JP2003524002A (hr)
KR (1) KR100537976B1 (hr)
CN (1) CN1263745C (hr)
AP (1) AP1860A (hr)
AT (2) ATE328872T1 (hr)
AU (2) AU784081B2 (hr)
BG (1) BG65891B1 (hr)
BR (1) BR0108610A (hr)
CA (1) CA2401229C (hr)
CR (1) CR6726A (hr)
CU (1) CU23148A3 (hr)
CY (1) CY1105301T1 (hr)
CZ (1) CZ303203B6 (hr)
DE (2) DE60140965D1 (hr)
DK (2) DK1619192T3 (hr)
DZ (1) DZ3328A1 (hr)
EA (1) EA005316B1 (hr)
EE (1) EE200200475A (hr)
ES (2) ES2336800T3 (hr)
GE (1) GEP20053454B (hr)
HK (1) HK1050894A1 (hr)
HR (1) HRP20020700A2 (hr)
HU (1) HU229482B1 (hr)
IL (2) IL150639A0 (hr)
IS (1) IS2293B (hr)
MA (1) MA26875A1 (hr)
MX (1) MXPA02008311A (hr)
NO (1) NO323608B1 (hr)
NZ (1) NZ519973A (hr)
OA (1) OA12181A (hr)
PL (1) PL365163A1 (hr)
PT (1) PT1259489E (hr)
RS (1) RS51123B (hr)
SI (1) SI1259489T1 (hr)
SK (1) SK12042002A3 (hr)
UA (1) UA74813C2 (hr)
WO (1) WO2001062736A1 (hr)
ZA (1) ZA200206768B (hr)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1715280A (zh) * 1997-12-31 2006-01-04 辉瑞产品公司 芳基稠合氮杂多环化合物
DK1383733T3 (da) * 2001-04-20 2008-06-09 Pfizer Prod Inc Fremgangsmåde til fremstilling af 1,3-substituerede indener og aryl-sammenföjede azapolycykliske forbindelser
EP1439836A1 (en) * 2001-10-31 2004-07-28 Pfizer Products Inc. Nicotinic acetylcholine receptor agonists in the treatment of restless legs syndrome
CA2468717A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-05 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
IL161857A0 (en) * 2001-11-30 2005-11-20 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions of 5,7,14-triazatetracycloÄ10.3.1.0(2,11).0(4,9)Ü-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene
EP2392345A3 (en) 2002-07-18 2012-03-07 Cytos Biotechnology AG Hapten-carrier conjugates comprising virus like particles and uses thereof
US7309458B2 (en) * 2002-10-22 2007-12-18 Millipore Corporation Multi-sided immersion formation of composite structures and method
KR100655848B1 (ko) * 2002-11-25 2006-12-11 화이자 프로덕츠 인크. 1,3-치환된 인덴의 개선된 제조 방법
MXPA05007565A (es) * 2003-01-15 2005-09-21 Pfizer Prod Inc Procedimiento mejorado de preparacion de lactamas policiclicas fusionadas con arilos.
EP1633358A1 (en) * 2003-05-20 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of varenicline
MXPA05013084A (es) * 2003-06-04 2006-03-02 Pfizer Prod Inc Preparacion de quinoxalinas sustituidas a partir de la dianilina con 2,3-dihidroxi-1,4-dioxano.
JP2006528170A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク アリール縮合型アザ多環式化合物
US8580842B2 (en) * 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
SG147437A1 (en) 2003-10-14 2008-11-28 Xenoport Inc Crystalline form of gamma-aminobutyric acid analog
MXPA06007213A (es) * 2003-12-23 2006-08-18 Pfizer Prod Inc Combinacion terapeutica para la mejora de la cognicion y trastornos sicoticos.
WO2006006071A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-19 Pfizer Products Inc. Resolution of an aryl-fused azapolycyclic compound
BRPI0607838A2 (pt) * 2005-02-24 2009-06-13 Pfizer Prod Inc preparação de uma quinoxalina substituìda de pureza elevada
EP2012757A2 (en) * 2006-04-24 2009-01-14 Pfizer Products Incorporated Asymmetric membranes for drug delivery devices
BRPI0718600A2 (pt) * 2006-11-09 2013-12-10 Pfizer Prod Inc Polimorfos de intermediários nicotínicos.
US20080167286A1 (en) * 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US8486979B2 (en) * 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
UY30846A1 (es) * 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
US20090062257A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched varenicline
WO2009034431A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Pfizer Inc. Controlled-release dosage forms for varenicline
WO2009065872A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Medichem, S.A. Improved processes for the synthesis of varenicline l-tartrate
BRPI0820668A2 (pt) * 2007-12-07 2017-08-22 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de oxindol substituídos por 5-halogênio e seu uso para tratar doenças dependentes de vasopressina
JP5645217B2 (ja) * 2007-12-07 2014-12-24 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー ５，６−二置換オキシンドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患を治療するためのこれらの使用
US8703774B2 (en) * 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
JP5701607B2 (ja) 2007-12-07 2015-04-15 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミドメチル置換オキシインドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患の治療へのこれらの使用
US8383657B2 (en) 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
JP2011516489A (ja) * 2008-03-31 2011-05-26 ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ 疾患誘発性運動失調症および非運動失調性平衡異常の治療法
WO2009143347A2 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate
WO2009155403A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
US20100010221A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Revital Lifshitz-Liron Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
US8314235B2 (en) * 2008-09-01 2012-11-20 Actavis Group Ptc Ehf Process for preparing varenicline, varenicline intermediates, pharmaceutically acceptable salts thereof
CA2752073A1 (en) * 2009-02-11 2010-08-19 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
US9040568B2 (en) 2009-05-29 2015-05-26 Abbvie Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
EP2438054A1 (en) * 2009-06-22 2012-04-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states forms of varenicline salts and processes for preparation thereof
JP7137850B2 (ja) 2017-03-03 2022-09-15 シーティーシー バイオ インク バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩の包接複合体を含む口腔投与用製剤
JP2023509453A (ja) * 2020-01-03 2023-03-08 ブルー オーク ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｎｓ障害を処置するための化合物および組成物
CN115322105A (zh) * 2021-05-11 2022-11-11 江苏润安制药有限公司 一种合成艾拉莫德关键中间体的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3471503A (en) 1967-05-05 1969-10-07 Mcneilab Inc 1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-phenethyl-2,6-methano-4h-4- benzazonin-12-ols
CN1715280A (zh) * 1997-12-31 2006-01-04 辉瑞产品公司 芳基稠合氮杂多环化合物
EP0955301A3 (en) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
DE69914594T2 (de) 1998-04-29 2004-12-09 Pfizer Products Inc., Groton Aryl-annellierte azapolycyclische verbindungen
CN1636996A (zh) * 1999-01-29 2005-07-13 艾博特公司 用作烟碱性乙酰胆碱受体配体的二氮杂二环衍生物
FR2788982B1 (fr) * 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
JP2004532826A (ja) * 2001-03-19 2004-10-28 スローン−ケッタリング インスティトゥート フォー カンサー リサーチ （ｓ，ｒ，ｒ）−（−）−アクチノニンおよびそのアナログの不斉合成、ならびにそれらの使用
JP2006528170A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク アリール縮合型アザ多環式化合物
US8123947B2 (en) 2007-10-22 2012-02-28 Baxter International Inc. Priming and air removal systems and methods for dialysis

Also Published As

Publication number Publication date
CA2401229C (en) 2007-10-02
UA74813C2 (en) 2006-02-15
BG106908A (bg) 2003-04-30
EP1619192B1 (en) 2009-12-30
CN1263745C (zh) 2006-07-12
OA12181A (en) 2006-05-09
EE200200475A (et) 2003-12-15
CU23148A3 (es) 2006-06-29
HK1050894A1 (en) 2003-07-11
KR100537976B1 (ko) 2005-12-21
AU2005234671B2 (en) 2008-04-17
NO20024042D0 (no) 2002-08-23
EA005316B1 (ru) 2004-12-30
RS51123B (sr) 2010-10-31
DK1619192T3 (da) 2010-03-29
DZ3328A1 (hr) 2001-08-30
PT1259489E (pt) 2006-08-31
GEP20053454B (en) 2005-02-25
IL150639A (en) 2011-10-31
HUP0204580A2 (hu) 2003-04-28
ES2263640T3 (es) 2006-12-16
BG65891B1 (bg) 2010-04-30
DK1259489T3 (da) 2006-10-09
AU2005234671A1 (en) 2005-12-15
YU59602A (sh) 2005-06-10
EP1619192A2 (en) 2006-01-25
CR6726A (es) 2003-10-28
DE60120366T2 (de) 2007-07-05
CY1105301T1 (el) 2010-03-03
IS2293B (is) 2007-10-15
CZ20022778A3 (cs) 2003-09-17
EP1259489B1 (en) 2006-06-07
CN1406227A (zh) 2003-03-26
ES2336800T3 (es) 2010-04-16
JP2003524002A (ja) 2003-08-12
EA200200716A1 (ru) 2003-02-27
DE60120366D1 (de) 2006-07-20
AU784081B2 (en) 2006-02-02
NO323608B1 (no) 2007-06-18
NO20024042L (no) 2002-10-17
NZ519973A (en) 2004-04-30
SK12042002A3 (sk) 2004-02-03
PL365163A1 (en) 2004-12-27
HU229482B1 (en) 2014-01-28
US20030130260A1 (en) 2003-07-10
KR20030005209A (ko) 2003-01-17
US6605610B1 (en) 2003-08-12
ATE453643T1 (de) 2010-01-15
BR0108610A (pt) 2002-11-19
ATE328872T1 (de) 2006-06-15
IL150639A0 (en) 2003-02-12
US20030130261A1 (en) 2003-07-10
EP1619192A3 (en) 2006-03-22
AP2002002604A0 (en) 2002-09-30
MXPA02008311A (es) 2002-12-09
SI1259489T1 (sl) 2006-10-31
HUP0204580A3 (en) 2005-04-28
IS6459A (is) 2002-07-05
DE60140965D1 (de) 2010-02-11
ZA200206768B (en) 2003-09-23
AU2874801A (en) 2001-09-03
CA2401229A1 (en) 2001-08-30
CZ303203B6 (cs) 2012-05-23
AP1860A (en) 2008-07-02
WO2001062736A1 (en) 2001-08-30
EP1259489A1 (en) 2002-11-27
US7144882B2 (en) 2006-12-05
US7205300B2 (en) 2007-04-17
MA26875A1 (fr) 2004-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20020700A2 (en) Aryl fused azapolycyclic compounds
ES2301210T5 (es) Compuestos azapolicíclicos condensados con un arilo
US7186870B2 (en) Process for the preparation of 1,3-substituted indenes and aryl-fused azapolycyclic compounds
AU2002234836A1 (en) Process for the preparation of 1,3-substituted indenes and aryl-fused azapolycyclic compounds
US20050020616A1 (en) Aryl fused azapolycyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20050204

Year of fee payment: 5

OBST Application withdrawn