ES2336800T3 - Compuestos azapoliciclicos aril-condensados. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: (-)-5,13-diazatetraciclo[9.3.1.0,10,04,8]pentadeca-2,4(8),9-trien-6-ona; (-)-6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; (-)-2-fluoro-N-(4-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-5-il)benzamida; (-)-6-metil-5-oxo-6,13-diazatetraciclo-[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; (-)-5-oxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]-pentadeca-2(1),3,8-trieno; (-)-6-metil-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetraciclo-[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6-8-trieno; (-)-7-dimetilamino-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.42,10.04,8]pentadeca2(10),3,6,8-tetraeno; (-)-5-oxa-7-metil-6-oxo-7,13-diazatetraciclo-[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; (-)-1-(10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanona; (-)-metil-5-tia-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; (-)-6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; (-)-7-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno (-)-6,7-dimetil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; (-)-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; (-)-7-butil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; (-)-6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5-8-tetraeno; (-)-7-fenil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; (-)-6-metil-7-fenil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5-8-tetraeno; (-)-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; (-)-6-metil-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5-8-tetraeno; (-)-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; (-)-6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo-[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; (-)-7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo-[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraeno; (-)-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Compuestos azapolicíclicos
aril-condensados.
La presente invención se refiere a compuestos
azapolicíclicos aril-condensados, como se definen en
las reivindicaciones 1-4, que se definen más
generalmente por medio de la fórmula I posterior. Los compuestos de
fórmula I se unen a sitios de receptores específicos de
acetilcolina nicotínica neuronal y son útiles para modular la
función colinérgica. Estos compuestos son útiles en el tratamiento
de la enfermedad de inflamación intestinal (que incluye, pero sin
limitación, colitis ulcerativa, piodermia gangrenosa y enfermedad de
Cronh), síndrome de irritación intestinal, distonía espástica,
dolor crónico, dolor agudo, enfermedad celíaca, bolsitis,
vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión,
trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, desambientación
fisiológica, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), disfunción
cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias
cardiacas, hipersecreción de ácidos gástricos, úlceras,
feocromocitoma, parálisis supranuclear progresiva, dependencias y
adicciones de productos químicos (por ejemplo, dependencias o
adicciones a la nicotina y/o productos del tabaco), alcohol,
benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína), cefalea,
migraña, apoplejía, lesión cerebral traumática (TBI), trastorno
obsesivo-compulsivo (OCD), psicosis, corea de
Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia,
esquizofrenia, demencia por infarto múltiple, declive cognitivo
relacionado con la edad, epilepsia, incluida epilepsia de ausencia
menor, demencia senil o de tipo Alzheimer (AD), enfermedad de
Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad con déficit de atención
(ADHD) y síndrome de Tourette.
Los compuestos de la invención pueden ser usados
también en combinación con un antidepresivo como, por ejemplo, un
antidepresivo tricíclico o un antidepresivo inhibidor de la
reabsorción de serotonina (SRI), con el fin de tratar tanto el
declive cognitivo como la depresión asociados con AD, PD, apoplejía,
corea de Huntington o lesión cerebral traumática (TBI); en
combinación con agonistas muscarínicos con el fin de estimular los
receptores centrales tanto muscarínicos como nicotínicos para el
tratamiento, por ejemplo, de ALS, disfunción cognitiva, declive
cognitivo relacionado con la edad, AD, PD, apoplejía, corea de
Huntington y TBI; en combinación con factores neurotróficos como
NGF, con el fin de hacer máximo el aumento colinérgico para el
tratamiento, por ejemplo, de ALS, disfunción cognitiva, declive
cognitivo relacionado con la edad, AD, PD, apoplejía, corea de
Huntington y TBI; o en combinación con agentes que ralentizan o
detienen la AD como mejoradores de la cognición, inhibidores de la
agregación amiloide, inhibidores de secretasa, inhibidores de
tau-quinasa, agentes antiinflamatorios neuronales y
terapia de tipo estrógenos.
Otros compuestos que se unen a sitios de
receptores nicotínicos neuronales son citados en la solicitud de
patente de Estados Unidos 08/963.652, que se presentó el 4 de
noviembre de 1997. La solicitud que antecede es poseída en común con
la presente solicitud.
La presente invención se refiere a compuestos
azapolicíclicos ari-condensados de fórmula
R^{1} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{3}-C_{6}) conjugado, bencilo,
XC(=O)R^{13} o
-CH_{2}-CH_{2}-O-alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{2} y R^{3} se seleccionan,
independientemente, entre hidrógeno, alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), hidroxi, nitro, amino, halo,
ciano, -SO_{q}-alquilo
(C_{1}-C_{6}) en el que q es cero, uno o dos,
alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
-CO_{2}R^{4}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{7}R^{8},
-C(=O)R^{13}, -XC(=O)R^{13},
aril-alquilo (C_{0}-C_{3}) o
aril-alquilo
(C_{0}-C_{3})-O- en que dicho
arilo se selecciona entre fenilo y naftilo,
heteroaril-alquilo (C_{0}-C_{3})
o heteroaril-alquil
(C_{0}-C_{3})-O- en que dicho
heteroarilo se selecciona entre anillos aromáticos de cinco a siete
miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados
entre oxígeno, nitrógeno y azufre; X^{2}-alquilo
(C_{0}-C_{6}) y X^{2}-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{0}-C_{6}), en que X^{2} está ausente o
X^{2} es alquil amino (C_{1}-C_{6}) o [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino y en
que los restos alquilo (C_{0}-C_{6}) o alquilo
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{0}-C_{6}) de dicho
X^{2}-alquilo (C_{0}-C_{6}) o
X^{2}-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{0}-C_{6}) contiene al menos un átomo de
carbono y en que uno a tres de los átomos de carbono de dichos
restos alquilo (C_{0}-C_{6}) o alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{0}-C_{6}) puede estar opcionalmente
sustituido con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la
condición de que cualesquiera dos de estos heteroátomos deben estar
separados por al menos dos átomos de carbono y que cualquiera de
los restos alquilo de dichos grupos alquilo
(C_{0}-C_{6}) o alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{0}-C_{6}) puede estar opcionalmente
sustituido con dos a siete átomos de flúor y en que uno de los
átomos de carbono de cada uno de los restos alquilo de dicho
aril-alquilo (C_{0}-C_{3})- y
dicho heteroaril-alquilo
(C_{0}-C_{3}) puede estar opcionalmente
sustituido con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre y en que
cada uno de los grupos arilo y heteroarilo que anteceden pueden
estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes,
preferentemente de cero a dos sustituyentes, independientemente
seleccionados entre alquilo (C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con dos a
siete átomos de flúor, halo (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o
yodo), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), hidroxi, nitro, ciano, amino,
alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}amino, -CO_{2}R^{4},
-CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -C(=O)R^{13}
y -XC(=O)R^{13};
o R^{2} y R^{3}, junto con los átomos de
carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico,
monocíclico de cuatro a siete miembros o bicíclico de 10 a 14
miembros, que puede ser saturado o insaturado y en el que uno a
tres de los átomos de carbono no condensados de dicho anillos
monocíclicos, y de uno a cinco de los átomos de carbono de dichos
anillos bicíclicos que no son parte del anillo benzo mostrado en la
fórmula I, pueden estar opcional e independientemente sustituidos
con nitrógeno, oxígeno o azufre y en que dichos anillos
monocíclicos y bicíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con
uno o más sustituyentes, preferentemente de cero a dos
sustituyentes para los anillos monocíclicos y de cero a tres
sustituyentes para los anillos bicíclicos, que se seleccionan
independientemente entre alquilo (C_{0}-C_{6}) o
alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{0}-C_{6}) en que el número total de átomos
de carbono sobrepasa seis y en que cualquiera de los restos alquilo
puede estar opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de
flúor; nitro, oxo, ciano, halo, alquenilo
(C_{2}-C_{8}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), hidroxi, amino, alquilamino
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}amino, -CO_{2}R^{4},
-CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -C(=O)R^{13}
y -XC(=O)R^{13};
cada uno de R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8} y R^{13} se selecciona independientemente, entre
hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}) o R^{5} y
R^{6}, o R^{7} y R^{8}, junto con el átomos de nitrógeno al
que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, piperidina,
morfolina, acetidina, piperazina, N-alquil
(C_{1}-C_{6})-piperazina o
tiomorfolina o un anillo de tiomorfolina en que el átomo de azufre
del anillo está sustituido con un sulfóxido o sulfona; y
cada X es independientemente alquileno
(C_{1}-C_{6});
con la condición de que (a) al menos uno de
R^{1}, R^{2} y R^{3} debe ser distinto de hidrógeno y (b)
cuando R^{2}, R^{3} son hidrógeno, R^{1} no puede ser
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquenilo
(C_{3}-C_{6}) sin conjugar; en que el compuesto
de fórmula I es un compuesto seleccionado entre el grupo que
consiste en:
(-)-5,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0,0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),9-trien-6-ona;
(-)-6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(-)-2-fluoro-N-(4-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-5-il)benzamida;
(-)-6-metil-5-oxo-6,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
(-)-5-oxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(1),3,8-trieno;
(-)-6-metil-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6-8-trieno;
(-)-7-dimetilamino-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.4^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca2(10),3,6,8-tetraeno;
(-)-5-oxa-7-metil-6-oxo-7,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
(-)-1-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanona;
(-)-metil-5-tia-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(-)-6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(-)-7-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
(-)-6,7-dimetil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(-)-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(-)-7-butil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(-)-6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5-8-tetraeno;
(-)-7-fenil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(-)-6-metil-7-fenil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5-8-tetraeno;
(-)-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(-)-6-metil-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10},0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5-8-tetraeno;
(-)-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(-)-6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(-)-7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraeno;
(-)-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona;
\vskip1.000000\baselineskip
o en que el compuesto de fórmula I es un
compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
(-)-4-metil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-4-nitro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-4-amino-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-N^{1}-[10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il]acetamida;
(-)-4-cloro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-3-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-5-metil-1,2,4-oxadiazol;
(-)-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien4-ol;
(-)-N4,N4-dimetil-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-sulfonamida;
(-)-4-(1-pirrolidinilsulfonil)-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-5-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
(-)-4-etinil-5-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-5-etinil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
(-)-5-cloro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
(-)-4-etinil-5-cloro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-4-fluoro-5-trifluorometil-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-4-cloro-5-trifluorometil-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-5-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
(-)-4-etinil-5-trifluorometil-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
\vskip1.000000\baselineskip
o en que el compuesto de fórmula I es un
compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
(-)-3-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-4-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-3-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilo-cianuro;
(-)-4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
\vskip1.000000\baselineskip
o en que compuesto de fórmula I es un compuesto
seleccionado entre el grupo que consiste en:
(-)-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-6-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-7-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-7-etil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-8-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.02,11.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona;
(-)-6-cloro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-6-metoxi-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-6-cloro-10-fluoro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-6-cloro-3-fluoro-5,14-diazatetraciclo-[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno.
y sus sales farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Salvo que se indique otra cosa, el término
"halo", como se usa en la memoria descriptiva, incluye flúor,
cloro, bromo y yodo.
Salvo que se indique otra cosa, el término
"alquilo", como se usa en la presente memoria descriptiva,
incluye restos de cadena lineal y en los que el número de átomos de
carbono es suficiente para los restos ramificados y cíclicos.
El término "alcoxi", como se usa en la
presente memoria descriptiva, significa
"-O-alquilo" o
"alquilo-O-" en que "alquilo" se define
como anteriormente.
El término "alquileno" como se usa en la
presente memoria descriptiva, significa un radical alquilo que tiene
dos sitios de enlace disponibles (es decir, -alquilo-), en que
"alquilo" se define como anteriormente.
Salvo que se indique otra cosa, la expresión
"uno o más sustituyentes", como se usa en la presente memoria
descriptiva, se refiere a uno del número máximo de sustituyentes
posibles basado en el número de sitios de enlace disponibles.
El término "tratamiento", como se usa en la
presente memoria descriptiva, se refiere a invertir, aliviar o
inhibir el progreso o prevenir el trastorno o estado al que se
aplica el término o uno o más síntomas de este estado o trastorno.
El término "tratamiento" como se usa en la presente memoria
descriptiva, se refiere al acto de tratar, como se define
"tratamiento" inmediatamente con anterioridad.
La presente invención se refiere también a todas
las formas radiomarcadas de los compuestos de fórmula I. Los
compuestos radio marcados de fórmula I son aquellos en lo que los
radio marcadores se seleccionan entre ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C,
^{18}F, ^{123}I y preferentemente ^{125}I. Estos compuestos
radiomarcados son útiles como herramientas de investigación y
diagnóstico en estudios de metabolismo como estudios
farmacocinéticos, etc., y en ensayos de unión en animales y en el
hombre.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica para ser usada en la reducción de la
adicción a la nicotina o para ayudar a cesar o disminuir el uso de
tabaco en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una
cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable en el mismo, que es eficaz para reducir la adicción de la
nicotina o ayudar a cesar o disminuir el uso de tabaco y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para ser usado en la reducción de la adicción a la nicotina o
ayudar a cesar o disminuir el uso de tabaco en un mamífero, incluido
un ser humano.
La presente invención se refiere también a un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéutica aceptable del mismo,
para ser usado en el tratamiento de un trastorno o estado
seleccionado entre enfermedad de inflamación intestinal (incluida
pero sin limitación, colitis ulcerativa, pioderma gangrenosa y
enfermedad de Crohn), síndrome de irritación intestinal, distonía
espástica, dolor crónico, dolor agudo, enfermedad celíaca, bolsitis,
vasconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión,
trastorno bipolar, autismo, trastorno del sueño, disritmia
circadiana, esclerosis lateral amiofrófica (ALS), disfunción
cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias
cardiacas, hipersecreción de ácidos gástricos, úlceras,
feocromocitomas, parálisis supranuclear progresiva, dependencias y
adicciones de productos químicos (por ejemplo, dependencias o
adicciones a la nicotina (y/o productos del tabaco alcohol,
benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína), cefalea,
migraña, apoplejía, lesión cerebral traumática (TBI), trastorno
obsesivo-compulsivo (OCD) psicosis, corea de
Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia,
esquizofrenia, demencia por infarto múltiple, declive cognitivo
relacionado con la edad, epilepsia, incluida epilepsia de ausencia
menor, demencia senil o de tipo Alzheimer (AD), enfermedad de
Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad con déficit de atención
(ADHD) y síndrome de Tourette en un animal.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica para tratar un desorden o estado
seleccionado entre enfermedad de irritación intestinal (incluida,
pero sin limitación, colitis ulcerativa, piodermia gangrenosa y
enfermedad de Crohn), síndrome de irritación intestinal, distonía
espástica, dolor crónico, dolor agudo, enfermedad celíaca,
bolsitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico,
depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño,
desambientación fisiológica, esclerosis lateral amiotrófica (ALS),
disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad,
arritmias cardiacas, hipersecreción de ácidos gástricos, úlceras,
feocromocitoma, parálisis supranuclear progresiva, dependencias y
adicciones de productos químicos (por ejemplo, dependencias o
adicciones a la nicotina y/o productos del tabaco), alcohol,
benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína), cefalea,
migraña, apoplejía, lesión cerebral traumática (TBI), trastorno
obsesivo-compulsivo (OCD), psicosis, corea de
Huntington, disquinsesia tardía, hiperquinesia, dislexia,
esquizofrenia, demencia por infarto múltiple, declive cognitivo
relacionado con la edad, epilepsia, incluida epilepsia de ausencia
menor, demencia senil o de tipo Alzheimer (AD), enfermedad de
Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad con déficit de atención
(ADHD) y síndrome de Tourette en un mamífero, que comprende una
cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente
captable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a sales
por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula I. Ejemplos de sales por adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I son las
sales de ácido clorhídrico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico,
ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido bromhídrico,
ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido tartárico, ácido
málico, ácido
di-p-toluil-tartárico
y ácido mandélico, así como sales formadas a partir de otros ácidos
conocidos por los expertos en la técnica para formar sales por
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables para compuestos
básicos. Otras posibles sales por adición de ácidos son, por
ejemplo, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables,
como sales de hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o
fosfato ácido, acetato, lactato, gluconato, sacarato, benzoato,
metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato y pamoato (es
decir,
1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
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Excepto cuando se establezca otra cosa, R^{1}
a R^{18} y la fórmula estructural I en los Esquemas de reacción y
en la exposición que sigue son como se definieron anteriormente. Los
Esquemas 1-10 siguientes ilustran procedimientos
para sintetizar compuestos de fórmula I.
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Esquema
1
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\newpage
Esquema
2
en las que R^{10} a R^{17} se
seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}) y alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{0}-C_{6}) en los que el número total de
átomos de carbono no sobrepasa seis y en que cualquiera de los
restos alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a siete
átomos de flúor, nitro, ciano, halo, amino, alquilamino
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
-CO_{2}R^{4}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{7}R^{8},
-C(=O)R^{13}, -XC(=O)R^{13}, fenilo y heteroarilo
monocíclico en los que dicho heteroarilo se define como se
definieron en R^{2} y R^{3} en la definición de los compuestos
de fórmula I
anterior;
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Esquema
3
Esquema
4
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Esquema
5
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Esquema
6
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Esquema
7
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Esquema
7ª
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Esquema
8
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Esquema
8ª
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Esquema
9
Esquema
10
Haciendo referencia al Esquema 1, el material de
partida de fórmula III se hace reaccionar con anhídrido
trifluoroacético, en presencia de piridina, para formar el compuesto
de fórmula IV. Esta reacción se realiza normalmente en cloruro de
metileno a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente
temperatura ambiente. Otros procedimientos para generar un grupo
protector de trifluoroacetato que puede ser usado serán reconocidos
por los expertos en la técnica.
El compuesto de fórmula IV es convertido
seguidamente en el derivado dinitro de fórmula IIA mediante el
siguiente procedimiento. El compuesto de fórmula IV es añadido a
una mezcla de 4 o más equivalentes de ácido trifluorometanosulfónico
(CF_{3}SO_{2}OH) y 2 a 3 equivalentes de ácido nítrico, en un
disolvente de hidrocarburo clorado como cloroformo, dicloroetano
(DCE) o cloruro de metileno. La mezcla resultante se deja reaccionar
durante aproximadamente 5 a 24 horas. Las dos reacciones que
anteceden se realizan generalmente a una temperatura que varía en el
intervalo de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC durante
aproximadamente 2 horas y seguidamente se deja calentar a
temperatura ambiente durante el tiempo restante.
La reducción del compuesto de fórmula IIA usando
procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica,
produce el compuesto de fórmula IIB. Esta reducción se puede
realizar, por ejemplo, usando hidrógeno y un catalizador de paladio
como hidróxido de paladio o paladio sobre carbono y realizando la
reacción en metanol a temperatura ambiente. Las etapas del Esquema
1 se pueden realizar también con un grupo protector de nitrógeno,
distinto de un grupo trifluoroacetilo, que se considere adecuado por
los expertos en la técnica. Otros grupos protectores de nitrógeno
adecuados que pueden ser usados en los procedimientos descritos en
todo este documento incluyen -COCF_{3}, -COCCl_{3},
-COOCH_{2}CCl_{3}, -COO-alquilo
(C_{1}-C_{8}) y -COOCH_{2}C_{6}H_{5}.
Estos grupos pueden ser añadidos o suprimidos mediante
procedimientos descritos para cada uno por T.W. Greene y G. M.
Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons.
New York, 1991).
Haciendo referencia al Esquema 2, el compuesto
de fórmula IIA es convertido en el correspondiente compuesto en el
que el grupo protector trifluoroacetilo es sustituido por un grupo
protector t-Boc (VIA), haciéndolo reaccionar en
primer lugar con un hidróxido o carbonato de metal alcalino o metal
alcalinotérreo (o de amonio) y haciendo reaccionar seguidamente el
producto aislado de la reacción que antecede con dicarbonato de
di-t-butilo. Aunque es usado
t-Boc, en este caso pueden ser usados otros grupos
protectores de nitrógeno apropiados conocidos por los expertos en
la técnica. La reacción con el hidróxido o carbonato de metal
alcalino o alcalinotérreo (o de amonio) se lleva a cabo
generalmente en un alcohol acuoso, diaoxano o tetrahidrofurano (THF)
a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a
aproximadamente 70ºC, preferentemente a aproximadamente 70ºC durante
aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. La reacción de la
amina aislada sin proteger o una sal por adición de ácidos de esta
amina, a partir de la reacción anterior con dicarbonato de
di-t-butilo, se lleva a cabo
preferentemente en un disolvente como THF, dioxano o cloruro de
metileno a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente
temperatura ambiente. Esta reacción se puede realizar o no en
presencia de una base. Cuando el reactante es una sal de la amina,
se prefiere en uso de una base. El compuesto resultante de fórmula
VIA puede ser convertido en el correspondiente derivado de diamina
de fórmula VIB usando el procedimiento anteriormente descrito para
convertir el compuesto dinitro de fórmula IIA en el correspondiente
compuesto de diamina de fórmula IIB, u otros procedimientos de
reducción del grupo nitro generalmente acepatado, conocidos por los
expertos en la técnica, por ejemplo, reducciones mediadas por zinc,
estaño o hierro, etc.
La conversión del compuesto de fórmula VIB en el
compuesto deseado de fórmula VII se puede realizar haciendo
reaccionar el compuesto de fórmula VIB con un compuesto de fórmula
XXIIA.
en la que R^{10} es hidrógeno,
alquilo (C_{0}-C_{6}) opcionalmente sustituido
con 1 a 7 átomos de flúor, aril-alquilo
(C_{0}-C_{3}) en el que dicho arilo se
selecciona entre fenilo y naftilo o
heteroaril-alquilo
(C_{0}-C_{3}) en el que dicho heteroarilo se
selecciona entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que
contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno,
nitrógeno y azufre y en el que cada uno de los grupos heteroarilo
que anteceden pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes, preferentemente de cero a dos sustituyentes
independientemente seleccionado entre alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno
a siete átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor y ciano el
disolvente preferido para esta reacción es una mezcla 10:1 de
etanol/ácido acético. La temperatura de la reacción puede variar en
el intervalo de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC.
Preferentemente es de aproximadamente 60ºC. Otros disolventes
apropiados incluyen ácido acético, etanol e
isopropanol.
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Procedimientos alternativos para preparar
compuestos de fórmula VII a partir del compuesto VIB se describen
por Segeistein et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1897.
La separación del grupo protector
t-Boc a partir del compuesto de fórmula VII produce
el correspondiente compuesto de fórmula IA. El grupo protector
puede ser separado usando procedimientos bien conocidos por los
expertos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de fórmula VII
puede ser tratado con un ácido anhidro como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético,
preferentemente ácido clorhídrico en acetato de etilo, a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC
preferentemente desde aproximadamente temperatura ambiente hasta
aproximadamente 70ºC durante aproximadamente una a 20 horas.
El compuesto de fórmula VII puede ser convertido
en el correspondiente compuesto de fórmula IB haciéndolo reaccionar
con un compuesto de fórmula R^{17}Z, en el que R^{17} es como se
definió R^{10} con anterioridad y Z es un grupo lábil como halo o
sulfonato (por ejemplo, cloro, bromo, mesilato o tosilato) en
presencia de una base como un hidruro, hidróxido o carbonato de
metal alcalino, preferentemente hidróxido de potasio, en un
disolvente polar como agua, dimetilsulfóxido (DMSO), THF o DMF,
preferentemente una mezcla de DMSO y agua, separando seguidamente
el grupo protector como se describió anteriormente. La reacción con
R^{17}Z se lleva a cabo generalmente a una temperatura desde
aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 100ºC,
preferentemente aproximadamente 50ºC, durante aproximadamente cinco
horas.
El Esquema 3 ilustra un procedimiento
alternativo para preparar compuestos de fórmula IB a partir del
compuesto de fórmula VIA. Este procedimiento es el procedimiento
preferido para preparar compuestos de fórmula IB en la que R^{17}
es un grupo voluminoso, como un grupo que contiene arilo o
heteroarilo, o cuando R^{17} no puede estar unido, como se
ilustra en el Esquema 2, mediante alquilación o procedimientos de
sustitución de arilo. Haciendo referencia al Esquema 3, el
compuesto de fórmula VIA se hace reaccionar con el compuesto
apropiado de fórmula R^{17}NH_{2} en un disolvente polar como
THF, DMF o DMSO, preferentemente THF, a una temperatura desde
aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 100ºC,
preferentemente a la temperatura de reflujo, durante
aproximadamente cuatro a dieciocho horas. El compuesto resultante de
fórmula XXIII es seguidamente convertido en el correspondiente
compuesto de fórmula XXIV reduciendo el grupo nitro a un grupo
amino usando procedimientos bien conocido por los expertos en la
técnica. Estos procedimientos han sido citados con anterioridad
para la conversión de los compuestos de fórmula IIA en un compuesto
de fórmula IIB en el Esquema I y se han dado ejemplos en los
ejemplos experimentales 12B y 18B. El cierre del anillo de imidazol
para formar el correspondiente compuesto de fórmula XXV se puede
realizar seguidamente haciendo reaccionar el compuesto de fórmula
XXIV de la reacción anterior con un compuesto de fórmula XXIIA,
en la que R^{10} es como se
definió anteriormente, como se describió con anterioridad para
convertir compuestos de fórmula VIB en los de fórmula
VII.
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La separación del grupo protector del compuesto
de fórmula XXV produce el correspondiente compuesto de fórmula IB.
Estos se puede realizar usando procedimientos bien conocidos en la
técnica, por ejemplo, como se describió anteriormente para formar
compuestos de fórmula IA a partir de los correspondiente compuestos
de fórmula VII.
El Esquema 4 ilustra un procedimiento para
preparar compuestos de fórmula IC en la que R^{16} y R^{17} son
como se definieron anteriormente. Haciendo referencia al Esquema 4
el compuesto de fórmula VIB o, análogamente, de fórmula IIB en el
Esquema I, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
(aducto de adición de bisulfito de
sodio-etanodiona) en agua u otro disolvente polar,
THF, DMF o DMSO, preferentemente una mezcla de agua y un disolvente
miscible con agua como THF, durante aproximadamente una a cuatro
horas. La temperatura de la reacción puede variar en el intervalo
de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC y está
preferentemente a aproximadamente la temperatura de reflujo.
Alternativamente, el compuesto de fórmula VIB se puede hacer
reaccionar con un compuesto de
fórmula
(reacción de condensación doble) en
un disolvente polar como THF, agua o ácido acético, preferentemente
una mezcla de agua y THF. Esta reacción se lleva a cabo normalmente
a una temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC,
preferentemente a la temperatura de reflujo, durante aproximadamente
dos a cuatro horas. La quinoxolina deseada de fórmula IC se puede
formar seguidamente desprotegiendo el compuesto formado en
cualquiera de las reacciones que anteceden, usando el procedimiento
anteriormente descrito para convertir un compuesto de fórmula VII
en uno de fórmula IA. Alternativamente, en lugar del compuesto VIB
en el Esquema 4, puede ser usado análogamente el compuesto IIB del
Esquema 1 en este procedimiento con una desprotección/reprotección
como se indica en el Esquema 2 (es decir, el procedimiento de
transformar IIA en VIA) con el fin de llegar finalmente en el
compuesto 10. En general, los grupos de protección de nitrógeno
alternativos son igualmente adecuados para el procedimiento del
Esquema
4.
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El Esquema 5 ilustra un procedimiento para
preparar compuestos de fórmula I en la que R^{2} y R^{3}, junto
con el anillo benzo al que están unidos, forman un sistema de
anillos de benzoxazol. Este compuesto, en el que R^{1} es
hidrógeno, es expuesto en el Esquema 5 como la fórmula química IE.
Haciendo referencia al Esquema 5, el compuesto de fórmula XXII, en
el que Y es nitro, halo, trifluorometanosulfonato o una sal de
diazonio, se hace reaccionar con acetato de potasio u otro
carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo en un disolvente como
dimetilsulfóxido (DMSO), DMF o acetonitrilo, preferentemente DMSO.
Esta reacción se deja generalmente se realice durante
aproximadamente 12-24 horas. Las temperaturas de
reacción apropiadas varían en el intervalo de aproximadamente 70ºC a
aproximadamente 140ºC. Se prefieren aproximadamente 100ºC.
La reacción anterior produce el compuesto de
fórmula VIII que puede ser seguidamente convertido en el compuesto
deseado que tiene la fórmula IE mediante el siguiente procedimiento.
En primer lugar, el compuesto de fórmula VIII es reducido mediante
una reacción con hidrógeno en un catalizador de paladio o platino,
como hidróxido de paladio en metanol, a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 70ºC, preferentemente a
aproximadamente temperatura ambiente, para formar el correspondiente
derivado amino. El producto de esta reacción se hace reaccionar
seguidamente con un cloruro de ácido de fórmula R^{10}COCl o un
anhídrido de ácido de fórmula (R^{10}CO)_{2}O en la que
R^{10} es alquilo (C_{1}-C_{6}), o un
compuesto de fórmula R^{10}(OC_{2}H_{5})_{3},
en un disolvente inerte apropiado como decalina, clorobenceno o
xilenos. Es preferida una mezcla de xilenos. Esta reacción se
realiza normalmente a una temperatura de aproximadamente
12-150ºC, preferentemente a aproximadamente 140ºC.
Cuando se usa R^{10}COCl como un reactante, es preferido añadir
una cantidad estequiométrica de trietilamina (TEA) u otra base de
amina porfiaría orgánica y una cantidad catalítica de ácido
piridinio-p-toluenosulfónico o
p-toluenosulfonato de piridinio (PPT) a la mezcla de
reacción. Cuando se usa
R^{10}C(OC_{2}H_{5})_{3} como un reactante,
es preferible añadir una cantidad catalítica de PPT a la mezcla de
reacción.
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La separación del grupo protector de nitrógeno
de trifluoroacetilo produce el compuesto deseado de fórmula IE.
Esto se puede realizar usando procedimientos bien conocidos por los
expertos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar el
compuesto protegido con un alcanol inferior y un hidróxido o
carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo (o amonio) carbonato
de sodio acuoso, a una temperatura de aproximadamente 50ºC a
aproximadamente 100ºc, preferentemente a aproximadamente 70ºC,
durante aproximadamente dos a seis horas.
El Esquema 6 ilustra la preparación de
compuestos de fórmula I en la que R^{1} es hidrógeno y R^{2} y
R^{3}, junto con el anillo benzo al que están unidos, forman un
sistema de anillos de benzodiazol. Haciendo referencia al Esquema
6, el compuesto de fórmula III se hace reaccionar con anhídrido
trifluoroacético para formar el correspondiente compuesto en el que
el átomo de nitrógeno del anillo está protegido con un grupo
trifluoroacetilo y el compuesto resultante protegido con nitrógeno
se hace reaccionar seguidamente con dos equivalentes de anhídrido
trifluorometanosulfónico y equivalente de ácido nítrico para formar
un correspondiente compuesto de fórmula IX, en la que hay un único
sustituyente nitro en el anillo benzo. La reacción con ácido
trifluoroacético se realiza normalmente en presencia de piridina.
Las dos reacciones anteriores se realizan normalmente en un
disolvente inerte para la reacción como un disolvente hidrocarburo
clorado, preferentemente cloruro de metileno, a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente,
preferentemente a aproximadamente temperatura ambiente.
La transformación anterior se puede realizar
también usando otros procedimientos de nitración conocidos por los
expertos en la técnica. La reducción del grupo nitro a un grupo de
amidas se puede realizar como se describió anteriormente para
proporcionar un compuesto de fórmula IX'.
El compuesto de fórmula IX' se hace reaccionar
seguidamente con un haluro o anhídrido de ácido carboxílico de
fórmula R^{10}COX o (R^{10}CO)_{2}O en la que X es halo
y R^{10} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6})
y piridina, TEA u otra base de amina terciaria, para formar un
compuesto de fórmula X, que puede ser seguidamente convertido en el
compuesto deseado que tiene la fórmula XI haciéndolo reaccionar con
reactivo de Lawesson:
La reacción con R^{10}COX, en que X es halo o
(R^{10}CO)_{2}O, se lleva a cabo generalmente a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura
ambiente, preferentemente a aproximadamente temperatura ambiente.
La reacción con el reactivo de Lawesson se lleva a cabo generalmente
en un disolvente inerte para la reacción como benceno o tolueno,
preferentemente tolueno, a una temperatura desde aproximadamente
temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de
reflujo de la mezcla de reacción, preferentemente a aproximadamente
la temperatura de reflujo.
El cierre del anillo de benzostiazol y la
desprotección de nitrógeno para formar el compuesto deseado de
fórmula IF se pueden realizar haciendo reaccionar el compuesto de
fórmula XI con ferricianuro de potasio e hidróxido de sodio en una
mezcla de agua y metanol (NaOH/H_{2}O/CH_{3}OH) a una
temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 70ºC,
preferentemente a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 1,5
horas.
El Esquema 7 ilustra un procedimiento para
preparar el compuesto de fórmula III, que es usado como el material
de partida para el procedimiento del Esquema 1, o un compuesto de
fórmula IG, en el que R^{2} y R^{3} forman un anillo (marcado
"A" en el Esquema) como se definió anteriormente en la
definición de compuestos de fórmula I. Haciendo referencia al
Esquema 7, el compuesto de fórmula XII, en la que X^{1} y X^{2}
se seleccionan, independientemente, entre cloro, flúor, bromo y
yodo, pero en el que al menos uno de X^{1} y X^{2} es Br- o I-
reaccionó con ciclopentanodieno, en presencia de un metal de
magnesio, en un disolvente de THF, dioxano u otro etéreo, a una
temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC,
preferentemente a aproximadamente la temperatura de reflujo, para
formar un compuesto de fórmula XIII. La reacción del compuesto
resultante de fórmula XIII con
N-metilmorfolina-N-óxido (NMO) y
tetróxido de osmio en acetona a aproximadamente temperatura ambiente
produce el correspondiente compuesto de fórmula XIIIA.
El compuesto que tiene la fórmula XIIIA es
seguidamente convertido en el correspondiente compuesto de fórmula
XIV usando el siguiente procedimiento. El primer lugar, el compuesto
de fórmula XIIIA se hace reaccionar con peryodato de sodio en una
mezcla de un hidrocarburo clorado, preferentemente dicloetano (DCE)
y agua, o con tetraacetato de plomo en un disolvente de
hidrocarburo clorado a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente temperatura ambiente, para generar un intermedio de
dialdehído o glical. El producto de esta reacción se hace
reaccionar seguidamente con bencilamina y triacetoxiborohidruro de
sodio en un disolvente de hidrocarburo clorado a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente,
preferentemente a aproximadamente temperatura ambiente, para formar
el compuesto deseado de fórmula XIV. La separación del grupo
bencilo del compuesto de fórmula XIV produce el compuesto de fórmula
III (cuando está ausente el anillo A) o IG (cuando esta presente el
anillo A). Esto se puede realizar usando procedimientos bien
conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, habiendo
reaccionar opcionalmente la base libre con un equivalente de ácido,
por ejemplo, ácido clorhídrico (para formar la correspondiente sal
por adicción de ácidos) seguido de hidrogenolisis e hidróxido de
paladio en metanol a aproximadamente temperatura ambiente.
En la etapa de aminación reductora anteriormente
descrita y en todo este documento, pueden ser usadas también
alternativas para la bencilamina, como amoníaco, hidroxilamina,
alcoxiaminas, metilamina, alilamina y bencilaminas sustituidas (por
ejemplo, difenilmetilamina y bencilaminas 2- y 4-
alcoxi-sustituidas). Se pueden usar en forma de
bases libres o en forma de sus sales, preferentemente sus sales de
acetato y pueden ser posteriormente separadas mediante
procedimientos descritos para cada uno por T.W. Greene y G.M. Wuts.
Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New
York 1991).
El procedimiento del Esquema 7 puede ser usado
también para preparar compuestos de fórmula I en la que R^{2} y
R^{3} no forman un anillo y no son los dos hidrógeno sustituyendo
el material de partida de fórmula XII con el compuesto apropiado que
tiene la fórmula XII'
Alternativamente, un compuesto de fórmula XIII
puede ser convertido, a través de procedimientos descritos a
continuación y en el Esquema 8, en compuesto de fórmula XIV o de
fórmula IG o de fórmula III.
Un medio alternativo para preparar un compuesto
de fórmula III', o en la forma apropiada IC' es ilustrado en el
Esquema 7A. Este procedimiento puede ser aplicado para producir
compuesto de fórmula I en la que R^{1} es hidrógeno y R^{2} y
R^{3} son como se definieron anteriormente, con la excepción de
cuando R^{2} y R^{3} son hidroxi, amino, alquilamino
(C_{1}-C_{6}), (alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino,
-C(=O)R^{13} o -alquileno
(C_{1}-C_{8})-C(=O)R^{13}.
Haciendo referencia al Esquema 7A, la etapa 1 es
una esterificación de un ácido carboxílico. Un ácido carboxílico de
fórmula XXVI es tratado con un catalizador de ácido de Lewis como
trifluoruro de boro o con un catalizador ácido como ácido
sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
trifluoroacético o ácido bromhídrico, preferentemente ácido
sulfúrico, en un disolvente de alcohol como metanol, etanol,
propanol, butanol, pentanol o hexanol, preferentemente metanol, a
una temperatura entre 25 y 120ºC, preferentemente 65ºC, durante un
período de 30 minutos a 24 horas, preferentemente 4 horas, para
proporcionar un compuesto de fórmula XXVIIA.
La etapa 2 del Esquema 7A es una formación de
cianohidrina. Una cetona de fórmula XXVIIIA es tratada con un
catalizador de ácido de Lewis como yoduro de zinc, triflato de zinc,
triflato de trimetilsililo, yoduro de trimetilsililo, cloruro de
aluminio, cloruro de estaño (II) o
trimetil-aluminio, preferentemente yoduro de zinc o
con cianuro de potasio catalítico y 18- corona-6 y
cianuro de trimetilsililo en un disolvente como acetonitrilo,
tolueno, cloruro de metileno, acetato de etilo, acetato de
isopropilo, metil-terc-butil-éter o
tetrahidrofurano, preferentemente una mezcla de acetonitrilo y
tolueno, a una temperatura entre 0 y 100ºC, preferentemente a 50ºC,
durante un período de tiempo entre 1 y 24 horas, preferentemente 5
horas, para proporcionar un compuesto de fórmula XXVIIIA.
La etapa 3 del Esquema 7A es una reacción de
hidrogenolisis. Un nitrilo de fórmula XXVIIA es tratado con un
catalizador ácido como ácido p-toluenosulfónico,
ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico o ácido trifluoroacético, preferentemente ácido
p-toluenosulfónico y un catalizador de paladio como
paladio sobre carbono o hidróxido de paladio sobre carbono,
preferentemente hidróxido de paladio sobre carbono, en un
disolvente como metanol, etanol, isopropanol, butanol, propanol,
acetato de etilo, acetato de isopropilo o tolueno, preferentemente
metanol, bajo una presión de hidrógeno de 1,03 a 6,89 bares,
preferentemente 3,45 bares, durante un período de tiempo entre 2 y
72 horas, preferentemente 24 horas, para proporcionar un compuesto
de fórmula XXIXA.
La etapa 4 del Esquema 7A es una formación de
amida. Una amida de fórmula XXIXA es tratada con una base como
terc-butóxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido
de sodio, hidróxido de sodio, terc-butóxido de
potasio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, hidróxido de
potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de
cesio, hidruro de sodio, trietilamina,
metil-imidazol, lutidina, piridina, metilmorfolina,
etilformolina o diisopropieletilamina, preferentemente
terc-butóxido de sodio, en un disolvente como
metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetonitrilo o
tolueno, preferentemente metanol, a una temperatura entre 0 y 120ºC,
preferentemente 65ºC, durante un período de tiempo entre 30 minutos
y 72 horas, preferentemente 2 horas, para proporcionar un compuesto
de fórmula XXX.
La etapa 5 del Esquema 7A es una reducción de
una amida. Una amida de fórmula XXX es tratada con un agente
reductor, como un complejo de
borano-tertrahidrofurano diborano, complejo de
borano-sulfuro de dimetilo, hidruro de
litio-aluminio o una combinación de borohidruro de
sodio y trifluoruro de boro, preferentemente una combinación de
borohidruro de sodio y trifluoruro de sodio en un disolvente como
terahidrofurano, 1,2-dimetoxietano,
1,2-dietoxietano, diisopropil-éter,
1,4-dioxano o
metil-terc-butil-éter,
preferentemente tetrahidrofurano, a una temperatura entre 0 y 80ºC,
preferentemente 50ºC, durante un período de tiempo entre 1 y 24
horas, preferentemente 5 horas. El producto es aislado por
cristalización de forma de una sal de un ácido como ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
clorhídrico, ácido oxálico, ácido cítrico o ácido acético,
preferentemente ácido p-toluenosulfónico en un
disolvente como isopropanol, hexano, acetona, acetato de etilo,
metil-etil-cetona o tolueno,
preferentemente isopropanol, para proporcionar la forma de sal de
un compuesto de fórmula IG o III.
Los Esquemas 8, 9 y 10 ilustran procedimientos
para preparar compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} representan una diversidad de sustituyentes diferentes, como
se mencionó anteriormente, pero no forman un anillo.
El Esquema 8 ilustra una variación del
procedimiento mostrado en el Esquema 7, que puede ser usado para
preparar un compuesto igual al de la fórmula III, con la excepción
de que el anillo benzo está sustituido con un grupo flúor, un grupo
alcoxi o cualquier otro grupo R^{2} y/o R^{3} adecuado (R^{18}
en el Esquema 8). Este compuesto es expuesto en el Esquema 8 como
la estructura química 1H. Haciendo referencia al Esquema 8 en el
que, por ejemplo, R^{10} es F, se hace reaccionar
1,3-difluorobenceno con una base fuerte como
dialquilamina de metal alcalino o un alquilo (o arilo) de metal
alcalino en un disolvente etéreo como etil-éter o THF, a una
temperatura por debajo de -50ºC, seguido de inactivación con yodo o
N-yodosuccinamida, para formar
1,3-difluoro-2-yodobenceno.
El compuesto
1,3-difluoro-2-yodobenceno
(fórmula estructural XVI en el Esquema 8) es seguidamente convertido
en el compuesto de fórmula IH mediante una serie de reacciones
(representadas en el Esquema 8 como
XVI\rightarrowXVII\rightarrowXVIII\rightarrowXIX\rightarrowIH)
que son análogas a la serie de reacciones anteriormente descritas e
ilustradas en el Esquema 7 o Esquema 8A para convertir compuestos
de fórmula XIII en lo de fórmula IG o III. La conversión del
compuesto de fórmula XVI en el compuesto de fórmula XVII se puede
realizar también tratando una mezcla del compuesto de fórmula XVI y
ciclopentadieno con un reactivo de alquil-litio,
preferentemente n-butil-litio, en un
disolvente de hidrocarburo inerte como éter de petróleo, tolueno o
metil-ciclohexano, a una temperatura de
aproximadamente -20ºC a aproximadamente temperatura ambiente,
preferentemente a aproximadamente 0ºC. Este procedimiento es
igualmente eficaz para efectuar la conversión como se expone en el
Esquema 7 con o sin el grupo R^{18} presente.
El compuesto de fórmula IH puede ser
seguidamente convertido en el correspondiente derivado protegido con
nitrógeno de fórmula XX, usando los procedimientos anteriormente
descritos para sintetizar el compuesto de fórmula IV en el Esquema
1. La nitración del compuesto de fórmula XX usando el procedimiento
anteriormente descrito para preparar el compuesto de fórmula IX en
el Esquema 6, produce el compuesto de fórmula XXI en el que el
grupo benzo está sustituido con un grupo de flúor y uno nitro, un
grupo alcoxi y un grupo nitro o un sustituyente R^{18} y un grupo
nitro. El compuesto de fórmula XXI puede ser usado para preparar una
diversidad de compuestos de fórmula I en la que uno de R^{2} y
R^{3} es flúor, usando procedimientos que son bien conocidos por
los expertos en la técnica, por ejemplo, convirtiendo primero el
grupo nitro en un grupo amino, convirtiendo el grupo amino en una
diversidad de otros sustituyentes, como se ilustra en ele Esquema
10, y suprimiendo seguidamente el grupo protector de nitrógeno.
El compuesto de fórmula XXI actúa como un
equivalente funcional regioisómero de los compuestos que tienen las
fórmulas IIA, VIA y XXII, en cuanto que el átomo de su flúor de la
fórmula XXI actúa análogamente al nitro y los grupos Y de fórmula
IIA, VIA y XXII y, por tanto, puede ser sometido a la misma serie de
reacciones anteriormente descritas para los tres últimos
compuestos, proporcionando un medio alternativo para preparar los
productos de estas reacciones. Análogamente el grupo alcoxi de
fórmula XXI (R^{18} = alcoxi) puede ser convertido en un grupo
hidroxilo antes o después de la introducción del grupo nitro y ser
seguidamente convertido en productos isómeros, como se describió
anteriormente. También, el éster de trifluorometanosulfonato de este
derivado hidroxi puede actuar como un grupo Y, como se
describió.
La preparación de compuestos de fórmula I en la
que R^{2} = -O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}) o arilo en que el arilo se define
como anteriormente en la definición de la fórmula I y R^{3} es H o
uno de los otros sustituyentes anteriormente descritos en la
definición de la fórmula I, puede ser preparada como se describió
anteriormente y se ilustró en el Esquema 8 sustituyendo uno de los
átomos de flúor del compuesto de fórmula XV con
-O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilo,
respectivamente.
El Esquema 8A ilustra un procedimiento
alternativo para obtener compuestos de fórmula I, en la que R^{2}
y R^{3} son como se definieron anteriormente, con la excepción de
alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}) o nitro (IH', como se expone). La
etapa 1 del Esquema 8A es una oxidación seguida de una aminación
reductora. Un derivado de benzonorbornadieno de fórmula XVII' es
tratado en primer lugar con ozono hasta que la solución desarrolla
un color azul entre 0ºC y -78ºC, preferentemente -78ºC, en un
disolvente como metano o diclorometano, preferentemente metanol. El
ozónido formado es reducido mediante hidrogenolisis entre -78ºc y
temperatura ambiente, preferentemente entre 0ºC y temperatura
ambiente, con catalizador de platino o paladio como óxido de
platino, platino sobre carbono, paladio sobre carbono o hidróxido de
paladio sobre carbono, preferentemente 5% de platino sobre carbono,
durante un período de tiempo entre 5 minutos y 6 horas,
preferentemente 1 hora bajo una atmósfera de hidrógeno entre 1,03 y
6,89 bares, preferentemente entre 2,07 y 3,45 bares. Seguidamente
una arilmetilamina, como bencilamina,
4-metoxibencilamina o
3,4-dimetoxibencilamina, preferentemente
bencilamina, es añadida a la mezcla de reacción a temperatura
ambiente con un catalizador ácido como ácido fórmico, ácido
acético, ácido p-toluenosulfónico, ácido oxálico o
ácido clorhídrico, preferentemente ácido fórmico, y se retoma la
hidrogenolisis durante un período de tiempo entre 1 y 12 horas,
preferentemente 4 horas a una presión de hidrógeno entre 1,03 y
6,89 bares, preferentemente 3,45 bares, para proporcionar un
compuesto de fórmula XIX' en la que Ar es un grupo arilo.
La etapa 2 del Esquema 8A es una reacción de
hidrogenolisis. Un compuesto de fórmula II es tratado con un ácido
como ácido p-toluenosulfónico, ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fórmico o ácido
metanosulfónico, preferentemente ácido
p-toluenosulfónico y un catalizador de paladio como
hidróxido de paladio sobre carbono o paladio sobre carbono,
preferentemente hidróxido de paladio sobre carbono, en un disolvente
como metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo o acetato de
metilo, preferentemente metanol, bajo una presión de hidrógeno
entre 1,03 y 6,89 bares, preferentemente 3,45 bares, a una
temperatura entre temperatura ambiente y 60ºC preferentemente
40ºC, durante un período de tiempo entre 1 y 48 horas,
preferentemente 15 horas. El producto es cristalizado en forma de
una sal dependiendo del catalizador que se use en un disolvente
como isopropanol, hexano, acetona, acetato de etilo,
metil-etil-cetona o tolueno,
preferentemente en una mezcla de isopropanol y hexano para
proporcionar un compuestos de fórmula IH':
El Esquema 9 ilustra procedimientos para
preparar compuestos de fórmula I en la cual: (a) R^{1} es
hidrógeno y R^{2} es R^{7}R^{8}NO_{2}S-; (b) R^{1} y
R^{2} son ambos cloro y (c) R^{1} es hidrógeno y R^{2} es
R^{13}C(=O)-. Estos compuestos son citados en el Esquema 9,
respectivamente, como compuestos de fórmulas IJ, IK, IL.
Haciendo referencia al Esquema 9, los compuestos
de fórmula IJ pueden ser preparados haciendo reaccionar el
compuesto de fórmula IV con dos o más equivalentes de un ácido
halosulfónico, preferentemente ácido clorosulfónico, a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura
ambiente. La reacción del derivado de ácido clorosulfónico así
formado con una amina que tiene la fórmula R^{7}R^{8}NH, en la
que R^{7} y R^{8} son como se definieron anteriormente, seguido
de la separación del grupo protector de nitrógeno, produce el
compuesto deseado que tiene la fórmula IJ.
Los compuestos de fórmula IK pueden ser
preparados haciendo reaccionar el compuesto de fórmula IV con
tricloruro de yodo en un disolvente de hidrocarburo clorados,
seguido de la separación del grupo protector de nitrógeno. La
reacción con tricloruro de yodo se lleva a cabo normalmente a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura
ambiente y se lleva a cabo preferentemente a aproximadamente
temperatura ambiente. De una forma similar, los compuestos análogos
mono- o di-bromados o mono- o
di-yodados pueden ser preparados haciendo
reaccionar el compuesto de fórmula IV con
N-yodosuccinamida o
N-bromosuccinimida en un disolvente de ácido
trifluorometanosulfónico, seguido de la separación del grupo
protector de nitrógeno como se describió anteriormente.
La reacción del compuesto de fórmula IV con un
haluro de ácido de fórmula R^{13}COCl o un anhídrido de ácido de
fórmula (R^{13}CO)_{2}O, con o sin un disolvente inerte
para la reacción como un disolvente de hidrocarburo clorado,
preferentemente cloruro de metileno, en presencia de un ácido de
Lewis como cloruro de aluminio, a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, seguido de
desprotección de nitrógeno, produce el compuesto de fórmula IL. La
reacción con un haluro o anhídrido de ácido se puede llevar a cabo
usando otros ácidos de Lewis conocidos u otros procedimientos de
acilación de Friedel-Crafts que son conocidos en la
técnica.
La reacciones descritas en la presente memoria
descriptiva en el las que son introducidos -NO_{2},
-SO_{2}NR^{7}R^{8},
-COR^{13}, I, Br o Cl en el compuesto de fórmula IV como se expone en el Esquema 9 y se describió anteriormente, se pueden realizar en cualquier compuesto análogo en el que R^{2} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o -NHCONR^{7}R^{8}, produciendo compuestos de fórmula I en la que R^{2} y R^{3} son como se definen en la definición de los compuestos de fórmula I anterior.
-COR^{13}, I, Br o Cl en el compuesto de fórmula IV como se expone en el Esquema 9 y se describió anteriormente, se pueden realizar en cualquier compuesto análogo en el que R^{2} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o -NHCONR^{7}R^{8}, produciendo compuestos de fórmula I en la que R^{2} y R^{3} son como se definen en la definición de los compuestos de fórmula I anterior.
Los compuestos que son iguales a los de fórmula
IL pero que retienen el grupo protector de nitrógeno, pueden ser
convertidos en los correspondientes compuestos sustituidos con
O-acilo, es decir, aquellos en los que el grupo
-C(=O)R^{13} de fórmula IL, es sustituido con un grupo
O-O-C(=O)R^{13}, usando
procedimientos de Baeyer-Villiger bien conocidos
por los expertos en la técnica. Los compuestos resultantes pueden
ser parcialmente hidrolizados, como se describe en el ejemplo 35,
para producir los correspondientes compuestos sustituidos con
hidroxi y seguidamente alquilados para formar los correspondientes
compuestos sustituidos con alcoxi. También, como se describe en el
ejemplo 36, estos compuestos sustituidos con O-acilo
pueden ser usados para preparar bencisoxazoles sustituidos de forma
variable.
El Esquema 10 ilustra procedimientos para
preparar compuestos de fórmula I en la cual: (a) R^{1} es
hidrógeno y R^{2} es cloro; (b) R^{1} es hidrógeno y R^{2} es
ciano; (c) R^{1} es hidrógeno y R^{2} es amino; y (d) R^{1}
es hidrógeno y R^{2} es R^{13}C(=O)N(H)-. Estos
compuestos son citados en el Esquema 10, respectivamente, como
compuestos de fórmulas IM, IN, IP, IQ.
Los compuestos de fórmula IM pueden ser
preparados a partir de compuestos de fórmula IX' mediante la
generación de una sal de diazonio con, por ejemplo, un nitrito de
metal alcalino y un ácido mineral fuerte (por ejemplo, ácido
clorhídrico, ácido clorosulfúrico o ácido bromhídrico) en agua,
seguido de reacción con una sal de haluro de cobre, como cloruro de
cobre (I). La desprotección de nitrógeno mediante los procedimientos
anteriormente descritos produce el compuesto deseado de fórmula IM
pueden ser usados también procedimientos alternativos para la
generación de sales de diazonio, como es conocido y practicado por
los expertos en la técnica. La reacción que antecede se lleva a
cabo generalmente por medio de temperaturas que varían en el
intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC,
preferentemente de aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 15
minutos a 1 hora.
La reacción de la sal de diazonio, preparada
como se describió anteriormente, con yoduro de potasio en un medio
acuoso, proporciona el derivado de yodo análogo. Esta reacción se
lleva a cabo generalmente a una temperatura de aproximadamente 0ºC
a aproximadamente temperatura ambiente, preferentemente a
aproximadamente temperatura ambiente. El compuesto resultante, o su
forma protegida análoga de
L-terc-butil-carbonato,
puede ser usado para preparar el correspondiente derivado de ciano
mediante reacción con cianuro de cobre (I) y cianuro de sodio en
DMF, N,N-dimetilpropilurea (DMPU) o DMSO,
preferentemente DMF, a una temperatura de aproximadamente 50ºC a
aproximadamente 180ºC, preferentemente a aproximadamente 150ºC. La
desprotección de nitrógeno como se describió anteriormente
proporciona el compuesto deseado de fórmula IM.
El derivado de yoduro anteriormente descrito
puede ser usado para acceder a una diversidad de otros sustituyentes
como sustituyentes arilo, acetileno y vinilo, así como los
correspondientes ésteres y amidas de carbonilo, mediante
procedimientos catalizados por paladio y níquel conocidos por los
expertos en la técnica como acoplamientos de Heck como Suzuki y
Stille y carbonilaciones de Heck. Estos compuestos y otros, en los
que R^{2} es halo, alquilo, alcoxi, etc., pueden ser análogamente
funcionalizados para general compuestos en los que R^{2} y R^{3}
son como se definieron anteriormente.
La desprotección de nitrógeno del compuesto de
fórmula IX' proporciona en compuesto de fórmula IP. El compuesto de
fórmula IX' se puede hacer reaccionar con un grupo acilo que tienen
la fórmula R^{13}COCl o (R^{13}CO)_{2}O usando los
procedimientos anteriormente descritos, seguido de desprotección de
nitrógeno para proporcionar compuestos de fórmula IQ. De una forma
similar, el tratamiento de la amina protegida con un compuesto que
tiene la fórmula F^{13}SO_{2}X en la que X es cloro o bromo,
seguida de desprotección de nitrógeno, proporciona el
correspondiente derivado de sulfonamida.
Como se indicó anteriormente, los grupos
protectores de aminas adecuados que pueden ser usados
alternativamente, en los procedimientos descritos en todo este
documento incluyen -COCF_{3}, -COCCl_{3}, -COOCH_{2}CCl_{3},
-COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) y
-COOCH_{2}C_{6}H_{5}. Estos grupos pueden ser suprimidos
mediante procedimientos descritos para cada uno por Greene et
al. Protective Groups in Organic Chemistry, citado con
anterioridad. En los casos en que los grupos protectores fueran
modificados bajo las condiciones de la reacción, como por ejemplo,
un grupo -COOCH_{2}C_{6}H_{5} durante la nitración permite
todavía que dichos procedimientos funcionen como se describió con
dicho grupo protector modificado. La modificación del orden de
incorporación del grupo protector y/o los procedimientos de
introducción o modificación de los grupos funciones pueden ser
también aplicados cuando sea apropiado.
En cada una de las reacciones anteriormente
expuestas, o en las ilustradas en los Esquemas 1-10
anteriores, la presión no es crítica salvo que se indique otra
cosa. Generalmente, son afectables presiones de aproximadamente 0,5
atmósferas a aproximadamente 5 atmósferas, siendo preferida la
presión ambiental, es decir, aproximadamente 1 atmósfera, por
motivos de conveniencia.
Los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo "los compuestos
activos") pueden ser administrados por vía oral o transdermal
(es decir, mediante el uso de un parche, intranasal, sublingual,
rectal, parenteral o tópica). Es preferida la administración
transdermal y oral. Lo más deseablemente, estos compuestos son
administrados en dosificaciones que varían en el intervalo de
aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 1500 mg por día,
preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 300 mg por
día en dosis únicas o divididas, aunque se producirán
necesariamente variaciones dependiendo del peso y estado del sujeto
que esté siendo tratado y de la vía particular de administración
escogida. Sin embargo, lo más deseablemente, es empleado un nivel
de dosificación que este en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg
a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día. No
obstante, se pueden producir variaciones dependiendo del peso y el
esto de las personas que estén siendo tratadas y de sus respuestas
individuales a dicho medicamento, así como del tipo de formulación
farmacéutica escogida y el período y el intervalo de tiempo durante
que se lleve a cabo esta administración. En algunos casos pueden
ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite
inferior del intervalo anteriormente mencionado, mientras que en
otros casos pueden ser empleadas dosis todavía mayores sin provocar
ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que estas
dosis mayores sean divididas primero en varias dosis pequeñas para
una administración a lo largo del día.
Los compuestos activos pueden ser administrados
solo o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables por cualquiera de las diversas vías previamente
indicadas. Más particularmente, los compuestos activos pueden ser
administrados en una amplia diversidad de formas de dosificación
diferentes, por ejemplo, pueden ser combinados con diversos
vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en la forma de
comprimidos, cápsulas, parches transdermales, grageas, pastillas,
caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas,
supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos,
suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y
similares. Estos vehículos incluyen diluyentes o materiales de carga
sólidos, medios acuosos esterilizados y diversos disolventes
orgánicos no tóxicos. Además, las composiciones farmacéuticas orales
pueden ser adecuadamente edulcoradas h/o aromatizadas. En general,
los compuestos activos están presentes en estas formas de
dosificación a niveles de concentración que varían en el intervalo
de aproximadamente 5,0% a aproximadamente 70% en peso.
Para una administración oral, pueden ser
empleados comprimidos que contienen diversos excipientes como
celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio,
fosfato de dicalcio y glicina junto con diversos disgregantes como
almidón (preferentemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido
alginíco y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de
granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma
arábiga. Adicionalmente, pueden ser usados agentes lubricantes como
estearato de magnesio y lauril-sulfato de sodio para
fines de formación de comprimidos. Pueden ser empleadas también
composiciones sólidas de tipo similar como materiales de carga en
cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto
incluyen también lactosa o azúcar de leche, así como
polietilenglicoles de peso molecular elevado. Cuando se desean
suspensiones acuosas y/o elixires para una administración oral, el
ingredientes activo puede ser combinado con diversos agentes
edulcorantes o aromáticos, materias colorantes y, si se desea,
agentes emulsionantes y/o suspensores, junto con diluyentes como
agua, etanol, propilenglicol, glicerina y sus diversas
combinaciones.
Para una administración parenteral, puede ser
empleada una solución de un compuesto activo en aceite de sésamo o
cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben
ser adecuadamente tamponadas (preferentemente a pH mayor que 8) si
es necesario, y en primer lugar el diluyente líquido es hecho
isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de
inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para
fines de inyección intra-auricular, intramuscular y
subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo
condiciones esterilizadas se realiza fácilmente mediante técnicas
farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la
técnica.
Es posible también administrar los compuestos
activos por vía tópica y esto se puede hacer por medio de cremas, un
parche, gelatinas, geles, pastas, ungüentos y similares, de acuerdo
con la practica farmacéutica estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
La eficacia de los compuestos activos en la
supresión de la unión de nicotina a sitios receptores específicos
se determina mediante el siguiente procedimiento, que es una
modificación de los procedimientos de Lippiello, P. M. and
Fernandes, K. G. (en The Binding of
L-f3HlNicotine To A Single Class of High Affinity
Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29,
448-54, (1986)) y Anderson, D. J. y Arneric, S. P.
(en Nicotinic Receptor Bindinq of 3H-Cvstisine,
3H-Nicotine and
3H-Methvicarmbameicholine In Rat Brain, European
J. Pharm., 253, 261-67 (1994)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ratas machos Sprague-Dawley
(200-300 g) de los laboratorios Charles River fueron
alojadas en grupos en jaulas de alambres de acero inoxidable
colgantes y fueron mantenidas en un ciclo de 12 horas de
luz/oscuridad (período de luz de 7 a.m. - 7 p.m.). Recibieron
alimentación para ratas Purina y agua ad libitum.
Las ratas fueron sacrificadas por decapitación.
Los cerebros fueron extirpados inmediatamente a continuación de la
decapitación. Se prepararon membranas a partir del tejido cerebral
según los procedimientos de Lippiello y Fernández (Molec Pharmacol.
29. 448-454, (1986)) con algunas modificaciones. Los
cerebros completos fueron extirpados, aclarados con tampón enfriado
con hielo y homogeneizado a 0ºC en 10 volúmenes de tampón (p/v)
usando un dispositivo Brinkmann Polytron®, ajuste 6, durante 30
segundos. El tampón consistía en Tris-HCl 50 mM a
un pH de 7,5 a temperatura ambiente. El homogenato fue sedimentado
por centrifugación (10 minutos; 50000 x g; 0 a 4ºC). La materia
sobrenadante se separó por vertido y las membranas se volvieron a
poner en suspensión suavemente con el dispositivo Polytron y se
centrifugaron nuevamente (10 minutos; 50000 x g; a 4ºC). Después de
la segunda centrifugación, las membranas se volvieron a poner en
suspensión en tampón del ensayo a una concentración de 1,0/100 ml.
La composición del tampón del ensayo estándar era
Tris-Hcl 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2}, 2
mM, CaCl_{2} 2 mM y tenía un pH de 7,4 a temperatura ambiente.
Se realizaron ensayos rutinarios en tubos de
ensayo de vidrio de borosilicato. La mezcla del ensayo consistía
normalmente en 0,9 mg de proteína de membrana en un volumen final
de incubación de 1,0 ml. Se prepararon 3 conjuntos de tubos en los
que los tubos en cada conjunto contenían 50 \mul de vehículo,
muestra en blanco o solución de compuesto del ensayo,
respectivamente. A cada tubo se añadieron 200 \mul de
[^{3}H]-nicotina con tampón del ensayo seguidos
de 750 \mul de la suspensión de membranas. La concentración final
de nicotina en cada tubo era de 0,9 nM. La concentración final de
citisina en el ensayo en blanco era de 1 \muM. El vehículo
consistía en agua desionizada que contenía 30 \mul de ácido
acético 1 N por 50 ml de agua. Los compuestos del ensayo y la
cistina se disuelven en vehículo. Los ensayos se iniciaron aceitando
después de la adicción de la suspensión de membranas al tubo. Las
muestras se incubaron a 0 a 4ºC en un baño de agua de agitación con
hielo. Las incubaciones se terminaron mediante una filtración rápida
bajo vacío a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B®
usando un colector de tejidos de tubos múltiples Brandel®. A
continuación de la filtración inicial de la mezcla del ensayo, los
filtros se lavan dos veces con tampón del ensayo enfriado con hielo
(5 m cada uno). Los filtros se colocan seguidamente en diales de
recuento y se mezclan vigorosamente con 20 ml de producto Ready
Safe® (Beckman) antes de la cuantificación de la radioactividad. las
muestras se sometieron seguidamente a recuento en un contador de
centelleo líquido LKB Wallach Rackbeta® a un 40-50%
de eficacia. Todas las determinaciones se hicieron por
triplicado.
\vskip1.000000\baselineskip
La unión específica (C) a la membrana es la
diferencia entre la unión total en las muestras que contienen
vehículo solamente y una membrana (A) y la unión no especifica en
las muestras que contienen la membrana y citisina (B) es decir,
Unión
específica = (C) =
(A)-(B)
La unión específica en presencia del compuesto
del ensayo (E) es la diferencia entre la unión total en presencia
del compuesto del ensayo (D) y (B) de unión no específica, es decir,
(E) = (D) (B).
% inhibición =
(1-((E)/(C)) 100
veces
Los compuestos de la invención que fueron
ensayados en el ensayo anterior exhibían valores de IC_{50} de
menos de 10 \muM.
Los siguientes ejemplos experimentales ilustran
la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
0
(Basado completamente o en parte en a) Wittig,
G.; Knauss, E. Chem. Ber. 1958, 91, 895. b) Muir, D. J.; Stothers,
J. B. Can. J. Chem. 1993, 71, 1290).
Se agitaron limaduras de magnesio (36,5 g, 1,5
M) en THF anhidro (250 ml) en un matraz de fondo redondo de tres
bocas de 2 l seco con un embudo de adición no igualador de 20 ml con
un adaptador de flujo de nitrógeno (N_{2}), agitador mecánico y
condensador eficaz equipado con un adaptador de flujo de N_{2}. El
matraz se agitó y se calentó a reflujo por medio de un manto de
calentamiento suprimible. Se añadió
2-fluorobromobenceno (2 g) seguido de 1 ml de
bromuro de etil-magnesio 3 N (EtMgBr in THF). Por el
embudo de adición se añadió una mezcla de cliclopentadieno (94,4 g)
1,43 M, preparada mediante el procedimiento descrito en Org. Syn.
Col. Vol. 414-418) y bromofluorobenceno (250 g, 1,43
M) que se mantuvo a 0ºC en un matraz separado por medio de un baño
con hielo y se transfirió al embudo de adición a través de una
cánula. Se introdujeron partes pequeñas (\sim 1 ml) de la mezcla
íntima para ayudar al inicio (\sim 4 veces). Después de \sim 15
minutos de que se inicio la reacción (exotérmica, condensación de
vapor) se retiró el manto de calefacción y el contenido del embudo
de adición se añadió gota a gota a una velocidad tal que mantuviera
el reflujo (1,5 horas). El manto de calefacción fue nuevamente
aplicado y se mantuvo el reflujo mediante 1,5 horas (TLC 100%
hexanos, R_{f} 0,67).
La reacción se enfrió a temperatura ambiente y
se inactivó con H_{2}O (500 ml) y cuidadosamente con HCl 1 N (200
ml, produce desprendimiento de H_{2}O a partir de Mg sin
consumir). A esto se añadieron 50 ml de HCl concentrado para
disolver los sólidos. Tiempo total de adición/inactivación \sim 1
hora. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de sodio (NaCl)
(300 ml) y se extrajeron los productos de hexanos hasta que ya no
se separó producto activo de permanganato de potasio (KMnO_{4}) (4
x \sim 250 ml). Las capas orgánicas se lavaron con solución
saturada de NaHCO_{3} (250 ml), bicarbonato de sodio, se secaron
con Na_{2}SO_{4} y se concentraron hasta dar un aceite (\sim
200 g). El producto se destiló a 78-83ºC a 15 mm
(131 g, 64%). (Se describe un tratamiento alternativo en la pag.
419 de la publicación de Fieser and Fieser, Vol I, Reagents for
Organic Synthesis, Wiley Ny., NY.: 1967).
\vskip1.000000\baselineskip
(Excepto para el procedimiento de tratamiento y
la cantidad de CsO_{4} usado, basado en VanRheenen, V.; Cha, D.
Y.; Hartley, W. M. Org. Syn. 1988, 6, 342).
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y de 2
l equipado con un adaptador de flujo de N_{2} y agitador
mecánico, se colocó
1,4-dihidro-1,4-metano-naftaleno
(79,5 g, 560 mmol) agitado en acetona (800 ml) y H_{2}O (100 ml)
y N-óxido de N-metilmorfolina (67,5 g, 576 mmol). A
esto se añadió tetróxido de osmio (OsO_{4}) (15 ml de solución en
alcohol t-butílico al 15% en moles, 1,48 mmol, 0,26%
en moles) y la mezcla se agitó vigorosamente. Después de 60 horas,
la reacción se filtró y el producto blando se aclaró con acetona y
se secó con aire (60,9 g). El líquido madre se concentró hasta dar
un sólido aceitoso al que se proporcionó una trituración con
acetona, filtración y aclarado con acetona (27,4 g, total 88,3 g,
89%): (RTLC 50% acetato de etilo/(hexano, R_{f} \sim 0,5). P.F.
176-177,5ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
(Basado en Abdel-Magid, A. F.;
Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R.D. J. Org.
Chem. 1996, 61, 3849; y Mazzocchi, P. H.; Stahly, B. C. J. Med.
Chem. 1979, 22, 455).
Se agitó
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno-2,3-diol
(40 g, 227,3 mmol) en H_{2}O (1050 ml) y
1,2-dicloroetano (DCE) (420 ml) en un matraz de
fondo redondo de 2 l bajo nitrógeno en baño de agua fría (\sim
10ºC). A esto se añadieron peryodato de sodio (NaIO_{4}) (51 g)
239 mmol) y cloruro de trietilbencil-amonio
(Et_{3}BnNCl) (50 mg). La mezcla resultante se agitó durante 1
hora exotermia inicial ligera), seguidamente las capas se separaron
y la capa acuosa se extrajo con DCE (200 ml). La capa orgánica se
lavó con H_{2}O (4 x 200 ml o hasta que no se observó reacción
con yoduro de almidón en líquido de lavado acuoso) y seguidamente se
secó por medio de un trozo de algodón. A estos se añadió
bencilamina (25,5 g, 238,6 mmol) y la mezcla se agitó durante 2
minutos y seguidamente se transfirió inmediatamente a
triacetoxiborohidruro de sodio NaHB(OAc)_{3}/DCE
(véase más adelante) durante 10 minutos.
En un matraz de fondo redondo de 2 l separado
bajo nitrógeno se agitó magnéticamente NaHB(OAc)_{3}
(154 g, 0,727 mmol) en DCE (800 ml) a 0ºC (baño con hielo). A esto
se añadió la mezcla anterior durante 10 minutos sin dilación
después de que se mezclaron el dialdehído y la amina. La mezcla
color naranja resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y
se agitó durante 30-60 minutos.
La reacción se inactivó durante la adición de
solución saturada de carbonato de sodio (NaCO_{3}) (\sim 300
ml) cuidadosamente en primer lugar y la mezcla se agitó durante 1
hora (pH 9). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 300 ml). La capa orgánica se lavó con solución
acuosa saturada de NaCl (200 ml), se secó por medio de un trozo de
algodón y seguidamente se evaporó hasta dar un aceite rojo. Este se
disolvió en un mínimo de Et_{2}O y se filtró a través de un
cartucho de sílice (7,62 x 10,16 cm) eluyendo con acetato de etilo
al 15% (acetato de etilo)/hexanos + 1% de solución acuosa al 37% de
hidróxido de amonio (NH_{4}OH) para suprimir el color rojo de
línea de base. Una concentración proporciona un aceite amarillo
claro (48,5 g, 194,8 mmol, 85,7%). (TLC 10% de acetato de
etilo/hexanos R_{f} 0,75). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,16 (m, 7H), 6,89 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,08 (m, 2H),
2,80 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,42 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,27 (m, 1H),
1,67 (d, J = 10,0 Hz, 1H). APCI MS m/e
250,3 [(M + 1)^{+}].
250,3 [(M + 1)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
(Para una síntesis alternativa, véase Mazzocchi,
P. H.; Stahly, B. C. J. Med. Chem. 1979, 22, 455).
Se agitó
10-bencil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
(70,65 g, 284 mmol) en acetato de etilo (250 ml) y se trató con
acetato de etilo-HCl 3 N (1,03 eq.) lentamente con
enfriamiento (baño con hielo). El precipitado resultante se filtro
y se aclaro con acetato de etilo. Los sólidos se disolvieron en
metanol (250 ml) en una botella de Parr. A esto se añadió
Pd(OH)_{2} (7 g de 20% p/C) y la mezcla se agitó
bajo 3,45-276 bares de H_{2} durante 24 horas o
hasta que se hizo mediante TLC. La reacción se filtró a través de
un cartucho de celite y se concentró hasta dar un sólido aceitoso.
Este sometió a destilación azeotrópica con metanol (3 veces)
seguidamente se trituro con acetona, se trató con etil-éter
(Et_{2}O) para precipitar el producto y se filtró. Una
concentración de los líquidos madres y un segundo tratamiento
proporcionaron un sólido blanco apagado (48,95 g, 251 mmol, 88%)
(TLC 10% metanol/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,2). ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,18 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,68
(d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 1,95 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI
MS m/e 160,2 [(M + 1)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
(Eisch, J.J.; Burlinson, N.E. J. Amer. Chem.
Soc. 1976, 98, 753-761, Paquette, L.A.; Cottrell,
D.M.; Snow, R.A. J. Amer. Chem. Soc. 1977,
99,3723-3733).
Se agitaron limaduras de magnesio (0,66 g, 27,2
mmol) en THP anhidro (10 ml en un matraz de fondo redondo de 3
bocas de 75 ml secado con llama equipados con un embudo de adición
no igualante con adaptador de flujo de N_{2}, agitador magnético
y condensador eficaz equipado con un adaptador de flujo de N_{2}.
El matraz se agitó y se calentó a reflujo por medio de un manto de
calentamiento suprimible. Se añadió 2,5 difluorobromobenceno (0,1
g) seguido de EtMgBr 3N en THF (0,1 ml). Por el embudo de adición se
introdujo una mezcla íntima de ciclopentadieno (1,71 g, 25,9 mmol)
y 2,5-difluorobromobenceno (5,0 g, 25,9 ml). Se
introdujeron pequeñas partes (\sim 0,2 ml) de la mezcla íntima
para ayudar el inicio (\sim 4 veces). Después de \sim 15
minutos, la reacción se inicio (exotermia y condensación de vapor)
y se mantuvo el calentamiento en la medida necesaria durante la
adición del contenido del embudo de adición. La reacción se mantuvo
seguidamente a reflujo durante 1 hora.
La reacción se enfrió a temperatura ambiente y
se inactivó con H_{2}O (20 ml) seguido de solución acuosa 1 N de
HCl (20 ml) para disolver los sólidos. Se añadió solución acuosa
saturada de NaCl (30 ml) y el producto se extrajo con hexanos (4 x
25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa
saturada de NaHCO_{3} (25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtro a través de un tapón de sílice con hexanos, se aclaró y se
concentró hasta dar un aceite. Una cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con hexanos proporcionó un aceite (780 mg, 19%). TLC
hexanos R_{f} 0,38). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,10 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (s ancho, 1H), 6,78 (s
ancho, 1H), 6,59 (m, 1H), 3,87 (s ancho, 2H), 2,32 (d, J = 7,0 Hz,
1H), 2,25 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
\newpage
Se agitaron
6-fluoro-1,4-dihidro-1,4-metano-naftaleno
(680 mg, 4,22 mmol) y N-óxido de
N-metil-morfolina (599 mg, 4,43
mmol) en acetona (50 ml) y H_{2}O (5 ml). A esto se añadió una
solución de OsO_{4} (0,2 ml, solución al 2,5% p en alcohol
t-butílico, 0,02 mmol). Después de 72 horas, se
añadieron Florisil (5 g) y solución acuosa saturada de NaHSO_{3}
(3 ml) y se agitó durante 1 hora. El Florisil se filtró y el
filtrado se concentró para proporcionar un producto cristalino que
se trituro con acetona y se filtro (524 mg, 64%) ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1H), 6,90 (dd,
J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 6,75 (ddd, J = 8,0, 8,0, 2,3 Hz, 1H), 3,79
(s, 2H), 3,18 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 2,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,92
(dd, J = 10,0, 1,5 Hz, 1H). GCMS m/e 194 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron vigorosamente
6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno-2,3-diol
(524 mg, 2,68 mmol) y
Et_{2}NBnCl (10 mg) en dicloroetano (15 ml) y H_{2}O (45 ml) y seguidamente se trataron con peryorato de sodio (0,603 mg, 2,82 mmol). Después de 1,5 horas, las capas se separaron una capa acuosa se extrajo con DCE (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con H_{2}O (4 x 20 ml) hasta que no se observó ninguna reacción para un papel de yoduro de almidón, seguidamente con solución acuosa saturada de NaCl (20 ml). La capa orgánica se secó por medio de un trozo de algodón y se trató con bencilamina (0,308 ml, 2,82 mmol) y se agitó durante 2 minutos y seguidamente se transfirió a un embudo de adición. Esta solución se añadió durante \sim 10 minutos a una mezcla enfriada (0ºC) vigorosamente agitada de NaHB(OAc)_{3} (1,82 g, 8,58 mmol) en DCE (50 ml). Después de que se completo la adición, la mezcla se agitó con enfriamiento durante dos horas. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (100 ml) y se agitó durante 1 hora, seguidamente las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secó por medio de un trozo de algodón y de concentró. Una cromatografía sobre gel de sílice proporciona un aceite (520 mg, 80%). (TLC 2% de acetona/CH_{2}Cl_{2}, R_{f} 0,40). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,18 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,69 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
Et_{2}NBnCl (10 mg) en dicloroetano (15 ml) y H_{2}O (45 ml) y seguidamente se trataron con peryorato de sodio (0,603 mg, 2,82 mmol). Después de 1,5 horas, las capas se separaron una capa acuosa se extrajo con DCE (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con H_{2}O (4 x 20 ml) hasta que no se observó ninguna reacción para un papel de yoduro de almidón, seguidamente con solución acuosa saturada de NaCl (20 ml). La capa orgánica se secó por medio de un trozo de algodón y se trató con bencilamina (0,308 ml, 2,82 mmol) y se agitó durante 2 minutos y seguidamente se transfirió a un embudo de adición. Esta solución se añadió durante \sim 10 minutos a una mezcla enfriada (0ºC) vigorosamente agitada de NaHB(OAc)_{3} (1,82 g, 8,58 mmol) en DCE (50 ml). Después de que se completo la adición, la mezcla se agitó con enfriamiento durante dos horas. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (100 ml) y se agitó durante 1 hora, seguidamente las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secó por medio de un trozo de algodón y de concentró. Una cromatografía sobre gel de sílice proporciona un aceite (520 mg, 80%). (TLC 2% de acetona/CH_{2}Cl_{2}, R_{f} 0,40). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,18 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,69 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
10-bencil-4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
(390 mg, 1,461 mmol), formiato de amonio (3,04 g, 48,2 mmol) y 10%
de Pd (OH)_{2}/C (30 mg) en metanol (50 ml) y se llevaron a
reflujo bajo N_{2} durante 1,5 horas. Se añadió formiato de
amonio (1,0 g) y se continúo el reflujo durante 0,5 horas. La
mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite que se
aclaró con metanol. El filtrado se concentró. Los residuos se
trataron con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (30 ml) y
el producto se extrajo con cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2})
(3 x 25 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada
de NaCl (50 ml), se secó por medio de un trozo de algodón y se
concentró. El residuo se trató con HCl de N-metanol
(5 ml) y se concentró y seguidamente se recogió en una cantidad
mínima de metanol y saturada con Et_{2}O. Después de agitar 18 h,
los cristales blancos se recogieron por filtración (86 mg, 28%).
(TLC 5% de metanol/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,27),
(datos para la base libre). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,06 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 2,61 (dd, J =
12,0 Hz, 2H), 2,37 (m, 1H), 1,87 (d, J = 11,5 Hz, 1 H). APCI MS m/e
178,2 [(M+1)]. (Sal de HCl). P.F. 260-262ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo se preparó mediante los
procedimientos descritos en los ejemplo 0 y 1 partiendo de
2-fluoro-5-metilbromobenceno
(datos para la base libre) ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,98 (d, J = 7,5
Hz, 1H), 2,98-2,90 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,35 (m,
1H), 2,32 (s, 3H), 1,87 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 174,2 [(M
+ 1)^{+}]. (sal de HCl). P.F. 254-255ºC.
Anal. calc. para C_{12}H_{12}F_{3}N.HCl.1/3H_{2}O : C,
53,44; H, 5,11; N, 5,19, encontrado C, 53,73; H, 4,82; N, 5,15.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo (Referencia)
3
(Véase Grunewald, G. L.; Paradkar, V. M.;
Pazhenchevsky, B.; Pleiss, M. A.; Sall, D. J.; Seibel, W. L.; Reitz,
T. J. J. Org. Chem. 1983, 48, 2321-2327. Grunewald,
G. L.; Markovich, K. M.; Sall, D. J. J. Med. Chem. 1987, 30,
2191-2208).
El compuesto del titulo se preparó mediante los
procedimientos descritos en los ejemplo 0 y 1 partiendo de
2-fluoro-5-trifluorometilbromobenceno.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,71 (s, 1H), 7,64 (d, J
= 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,46 (m, 4H), 3,21 (d, J =
12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,16 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e
228,2 [(M + 1)^{+}]. (Sal de HCl). P.F.
244-246ºC. Anal. calc. para
C_{12}H_{12}F_{3}N.HCl.1/3H_{2}O: C, 53,44; H, 5,11; N,
5,19, encontrado C, 53,77; H, 4,82; N, 5,18.
\vskip1.000000\baselineskip
(Véase Grunewald, G. L.; Paradkar, V. M.;
Pazhenchevsky, B.; Pleiss, M. A.; Sall, D. J.; Seibel, W. L.; Reitz,
T. J. J. Org. Chem. 1983, 48, 2321-2327. Grunewald,
G. L.; Markovich, K. M.; Sall, D. J. J. Med. Chem. 1987, 30,
2191-2208).
El compuesto del titulo se preparó mediante los
procedimientos descritos en los ejemplos 0 y 1 partiendo de
2-fluoro-6-trifluorometilbromobenceno.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,67-7,50
(3H), 3,65 (s ancho, 1H), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,29
(s, 1H), 3,28-3,16 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,18 (d, J
= 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 228,2 [(M + 1)^{+}]. (Salk de
HCl). P.F. 275-277ºC. Anal. calc. para
C_{12}H_{12}F_{3}N.HCl.1/3H_{2}O: C, 53,44; H, 5,11; N,
5,19, encontrado C, 53,73; H, 4,83; N, 5,16.
\vskip1.000000\baselineskip
(Roe, A. M.; Burton, R. A.; Willey, G. L.;
Baines, M. W.; Rasmussen, A. C. J. Med. Chem. 1968, 11,
814-819. Tamborski, C.; Soloski, E. J. Org. Chem.
1966, 31, 746-749. Grunewald, G. L.; Arrington, H.
S.; Bartlett, W. J.; Reitz, T. J.; Sall, D. J. J. Med. Chem. 1986,
29, 1972-1982). Se añadió
1,3-difluorobenceno (57,05 g, 0,5 M) en THF (75 ml)
a una solución agitada a -78ºC de
n-butil-litio
(n-BuLi) (200 ml, 2,5 M/hexanos, 0,5 M) y THF (500
ml) bajo N_{2}. Controlando la velocidad de adición, la
temperatura interna se mantuvo por debajo de -70ºC. El tiempo de la
adición total fue de \sim 1,2 hora. La suspensión resultante se
agitó durante 1/2 hora adicional, seguidamente la dispersión se
trató con una solución de yodo (126, 9 g, 0,5 M) en THF (300 ml) a
una velocidad que mantuvo una temperatura interna por debajo de
-70ºC. Después de completar la adición, la mezcla se dejó calentar
a temperatura ambiente y se trató con H_{2}O (100 ml) y solución
acuosa al 10% de Na_{2}S_{2}O_{3} (100 ml) y se agitó. Las
capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con hexanos (2 x 250
ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa a 10% de
Na_{2}S_{2}O_{2} (100 ml), H_{2}O (100 ml) solución acuosa
saturada de NaCl (100 ml), se secó (Na_{2}O_{4}), se filtró y
se concentró para proporcionar un aceite amarillo (106,5 g). Una
destilación a \sim 1-58 mm a \sim 80ºC
proporcionó aceite amarillo claro (89,5 g, 75%), ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30 (m, 1H), 6,87 (m, 2H). GCMS m/e 240
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2,6-difluoroyodobenceno (5,0 g, 20,8 mmol) y
ciclopentadieno (2,07 g, 31,3 mmol) se agitó a 0ºC en éter de
petróleo (70 ml, 40-60ºC) Bajo N_{2} se trató con
N-BuLi 8,74 ml, 2,5 M en hexanos, 21,8 mmol) gota a
gota durante 10 minutos. La reacción se inactivó después de 15
minutos mediante la adición de solución acuosa 1 N de HCl y el
producto se extrajo con hexanos (3 x 50 ml). La capa orgánica
combinada se lavó con H_{2}O (50 ml), solución acuosa saturada de
NaCl (50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. Una
cromatografía de gel de sílice proporcionó el producto en forma de
un aceite (1,5 g, 45%). (PLC hexanos R_{f} 0,55). ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,08 (ddd, J = 7,0, 1,0, 0,8 Hz, 1H),
6,96 (ddd, J = 8,5, 8,3, 7,0 Hz, 1H), 6,86 (s ancho, 2H), 6,72
(ddd, J = 8,5, 8,3, 0,8 Hz, 1H), 4,25 (s ancho, 1H), 3,98 (s ancho,
1H), 2,36 (ddd, J = 7,2, 1,7, 1,7 Hz, 1H), 2,30 (ddd, J = 7,2, 1,7,
1,5 Hz, 1H). GCMS m/e 150 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo se preparó mediante los
procedimientos descritos en los ejemplos 1B, C y D partiendo de
5-fluoro-1,4-dihidro-1,4-metano-naftaleno.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,36 (ddd, J = 8,3, 7,3,
5,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,3 Hz, 1H),
3,62 (s ancho, 1H), 3,42-3,30 (m, 3H), 3,21 (m,
2H), 2,38 (m, 1H), 2,12 (d, J = 11,5 Hz, 1 H). APCI MS m/e 178,4 [(M
+ 1)^{+}]. P.F. 269-271ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo (Referencia)
6
Se agitó sal de hidrocloruro de
10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
(12,4 g, 63,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml). Este se enfrió
(baño con hielo) y se trató con piridina (12,65 g, 160 mmol)
seguida de anhídrido trifluoroacético (TFAA) (16,8 g, 11,3 ml, 80
mmol) desde un embudo de adición durante 10 minutos. Después de
\sim 3 horas, la solución se vertió en HCl acuoso 0,5 N (200 ml) y
las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml) y la capa orgánica combinada se lavó
con HCl acuoso 0,5 N (50 ml), H_{2}O (2 x 50 ml) y solución
acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 ml). Está solución se secó por
medio de un trozo de algodón, seguidamente se diluyó con acetato de
etilo al \sim 3% y se filtró a través de un cartucho de sílice de
5,08 centímetros eluido con \sim 3% de acetato de
etilo/CH_{2}Cl_{2}. Una concentración proporcionó un aceite
transparente que cristalizó para proporcionar agujas blancas (15,35
g, 60,2 mmol, 945). (TLC 30% de acetato de etilo/hexanos, R_{f}
0,53). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,18 (m, 4H),
4,29 (d ancho, J = 12,6 Hz, 1H), 3,84 (d ancho, J = 12,6 Hz, 1H),
3,51 (dd, J = 12,6, 1,5 Hz, 1H), 3,21 (s ancho, 1H), 3,10 (s
ancho,
1H), 3,10 (d ancho, J = 12,6 Hz, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,92 (d, J = 10,8 Hz, 1H). GCMS m/e 255 (M^{+}). P.F. 67-68ºC.
1H), 3,10 (d ancho, J = 12,6 Hz, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,92 (d, J = 10,8 Hz, 1H). GCMS m/e 255 (M^{+}). P.F. 67-68ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Basado en el procedimiento descrito por Coon, C.
L.; Blucher, W. G.; Hill, M. E. J. Org. Chem. 1973, 25, 4243). A
una solución de ácido trifluorometanosulfónico (2,4 ml, 13,7 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) agitada a 0ºC se añadió lentamente
ácido nítrico (0,58 ml, 27,4 mmol) generando un precipitado
blanco. Después de 10 minutos, la mezcla resultante se enfrió
a -78ºC y se trató con
1-(10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(3,5 g, 13,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) gota a gota desde un
embudo de adición durante 5 minutos. La reacción se agitó a -78ºC
durante 30 minutos y seguidamente se calentó a 0ºC durante 1 hora.
La mezcla de reacción se vertió en hielo vigorosamente agitado (100
g). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml. La capa orgánica se combinó y se lavó
con H_{2}O (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con
solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (20 ml) y H_{2}O (20 ml),
seguidamente se secó por medio de un trozo de algodón y se
concentró para proporcionar un aceite naranja que solidificó en
reposo (4,2 g). Una cromatografía proporcionó el producto puro en
forma de un sólido cristalino (3,2 g, 78%). (TLC 30% de acetato de
etilo/hexanos, R_{f} 0,23). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,12 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (br s, 1H), 7,37 (d
ancho, J = 8,0 Hz, 1H), 4,38 (d ancho, J = 12,6 Hz, 1H), 3, 94 (d
ancho, J = 12,6 Hz, 1H), 3,59 (d ancho, J = 12,6 Hz, 1H),
3,43-3,35 (m, 2H), 3,18 (d ancho, J = 12,6 Hz, 1H),
2,48 (m, 1H), 2,07 (d, J = 10,8 Hz, 1H), GCMS m/e 300 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
1-(4-Nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(182 mg, 0,61 mmol) con Na_{2}CO_{3} (160 mg, 1,21 mmol) en
metanol (3 ml) y H_{2}O (1 ml) a 70ºC durante 18 horas. La mezcla
se concentró, se añadió agua y el producto se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se extrajo con HCl acuoso 1 N (3
x 20 ml) y la capa ácida se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml).
La capa acuosa se basifico a pH \sim 10 con Na_{2}CO_{3} y el
producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). La capa
orgánica se secó por medio de un trozo de algodón y se concentró
hasta dar un aceite. Éste se disolvió en metanol y se trató con HCl
1 N en metanol, se concentró hasta dar unos sólidos que se
recristalizaron en metanol/Et_{2}O para proporcionar el producto
en forma de un sólido blanco (73 mg, 50%). (TLC 5% de
metanol/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,38). ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,21 (s, 1H), 8,18 (dd,
J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,43 (s ancho, 2H),
3,28 (m, 2H), 3,07 (dd, J = 13,0, 13,0 Hz, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,08
(d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 205,1 [(M + 1)^{+}]. P.F.
265-270ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
4-nitro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
(500 mg, 2,08 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y se
trató con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (15 ml). A
esto se añadió dicarbonato de
di-t-butilo (1,8 g, 8,31 mmol).
Después de agitar 18 horas, la reacción se trató con H_{2}O (50
ml) se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 30 ml), se secó por medio
de un trozo de algodón y se concentró para proporcionar un aceite
(500 mg, 91%).
Este aceite (500 mg, 1,64 mmol) se disolvió en
metanol (30 ml), se trató con 10% de Pd/C (\sim 50 mg) y se
hidrogenó bajo una atmósfera de H_{2} (3,1 bares) durante 1 hora.
La mezcla se filtro a través de un cartucho de celite y se concentró
para proporcionar un aceite transparente (397 mg, 88%).
Este aceite (50 mg, 0,18 mmol) se agitó en HCl 3
N en acetato de etilo (3 ml) durante 2 horas y seguidamente se
concentró hasta dar un sólido blanco (25 mg, 56%). ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}) \delta
7,38-7,10 (3H), 3,60 (s ancho, 2H), 3,25 (m, 2H),
2,98 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e
175,1 [(M + 1)^{+}]. P.F. 189-192ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La hidrogenación de
1-(4-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)2,2,2-trifluoro-etanona
(2,0 g, 6,66 mmol) bajo una atmósfera de H_{2} (2,75 bares) y 10%
Pd/C (200 mg) en metanol durante 1,5 horas, filtración a través de
celite y concentración, proporciona un aceite amarillo (1,7 g). (TLC
50% de acetato de etilo/hexanos R_{f} 0,27). ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 6,99 (m, 1H), 6,64 (s ancho, 1H), 6,57
(m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,50 (m, 1H),
3,17-3,07 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,90 (d, J = 10,8
Hz, 1H). GCMS m/e 270 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona
(850 mg, 3,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se trató con
trietilamina (0,53 ml, 3,76 mmol) y cloruro de acetilo (0,23 ml,
3,2 mmol) y seguidamente se agitó 18 horas. Un tratamiento con
NaHCO_{3} estándar proporcionó un aceite que se sometió a
cromatografía para proporcionar un aceite transparente (850 mg,
87%), (50% de acetato de etilo/hexanos R_{f} 0,28).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
N-(10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-acetamida
(100 mg, 0,32 mmol) con un Na_{2}CO_{3} (70 mg, 0,64 mmol) en
metanol (10 ml) y H_{2}O (2 ml) a 70ºC durante 18 horas. La
mezcla de concentró, se añadió agua y el producto se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con HCl acuoso 1 N (3
x 20 ml) y la capa ácida se lavó con acetato de etilo (2 x 20 mml).
La capa acuosa se basificó a pH \sim 10 con
Na_{2}CO_{3}(S) y el producto se extrajo con acetato de
etilo (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó (sulfato de sodio
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta dar un aceite. Este
material se disolvió en metanol y se trató con
HCl-acetato de etilo 3 N (3 ml), se concentró y se
cristalizó en metanol/Et_{2}O para proporcionar un sólido (40 mg,
50%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
9,98 (s, 1H), 9,02 (m ancho, NH), 7,65 (s, 1H), 7,55 (s ancho, NH),
7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,33 (m,
4H),
2,96 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,96 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 217,2 [(M + 1)^{+}]. P.F. 225-230ºC.
2,96 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,96 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 217,2 [(M + 1)^{+}]. P.F. 225-230ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
N-(10-Trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-acetamida
850 mg, 2,72 mmol) y
2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro
(reactivo de Lawesson) (1,1 g, 2,72 mmol) en tolueno (10 ml) y se
llevó a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar, la reacción
se trató con acetato de etilo/solución acuosa saturada de
NaHO_{3}. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró,
se concentró y se sometió a croma-
tografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto 410 mg, 44%). (50% de acetato de etilo/hexanos R_{f} 0,38).
tografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto 410 mg, 44%). (50% de acetato de etilo/hexanos R_{f} 0,38).
\vskip1.000000\baselineskip
El aceite anterior
2,2,2-trifluoro-N-(10-trifluorotioacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-tioacetamida,
(360 mg, 1,05 mmol) se disolvió en metanol (10 ml) y se añadió NaOH
1 N (5 ml) a ferricianuro de potasio
K_{3}Fe(CN)_{6} (1,72 g, 5,23 mmol) en H_{2}O
(10 ml). Esta mezcla se calentó a 60ºC durante 1,5 horas, se enfrió,
se concentró y se trató con acetato de etilo/H_{2}O. Este
material se agitó en dioxano (20 ml) y se trató con H_{2}O (50
ml) y Na_{2}CO_{3} para conseguir un pH 10. A esto se añadió
dicarbonato de di-t-butilo (436 mg,
2,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La reacción se
concentró, se trató con H_{2}O y se extrajo con CHCl_{2}. El
producto se sometió a cromatografía (sílice 30% de acetato de
etilo/hexanos, R_{f} 0,41) para producir un aceite (100 mg).
El producto anterior se trató con HCl 3
N/acetato de etilo (3 ml) y se calentó a reflujo donde \sim 15
minutos y seguidamente se concentró hasta dar un sólido que se
sometió a destilación azeotrópica con CH_{2}Cl_{2} (dos veces).
Estos sólidos se disolvieron en una cantidad mínima de metanol y
seguidamente se saturaron con Et_{2}O y se agitaron. El polvo
cristalino blanco resultante se recogió por filtración (40 mg,
14%).
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,46 (s, NH), 7,65 (s, 1H),
7,82 (s, 1H), 7,65 (m ancho, NH), 3,36 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,02
(m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,06 (d, J = 10,8 Hz, 1H). APCI
MS m/e 231,1 [(M + 1)^{+}]. P.F.
183-184ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
1
Se agitó
4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno,
(1,9 g, 7,6 mmol) en 1,4-dioxano (75 ml) y se taró
con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} 10 ml). A estos se
añadió dicarbonato de di-t-butilo
(3,31 g, 15,2 mmol). Después agitar 6 horas ala reacción se trató
con H_{2}O (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 ml)
se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se sometió a
cromatografía para proporcionar el producto (1,9 g, 71%). (TLC, 30%
de acetato de etilo/hexanos (NH_{3}) R_{f} 0,58), ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77 (s ancho, 1H), 7,72 (s ancho,
1H), 4,08 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,39 (s ancho, 1H), 3,27 (s ancho,
1H), 3,25 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se hidrogenó éster terc-butílico
de ácido
4,5-Dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
(1,9 g, 5,44 mmol) en metanol, bajo una atmósfera de H_{2} 3,1
bares) sobre 10% de Pd/C (100 mg) durante 1,5 horas y seguidamente
se filtró a través de un cartucho de celite y se concentró hasta dar
sólidos blancos (1,57 g, 100%). (TLC 5% metanol/CH_{2}Cl_{2}
(NH_{3}) R_{f} 0,14.
\vskip1.000000\baselineskip
(Para los condiciones, véase Segelstein, B.E.;
Chenard, B.L.; Macor, J.E.; Post, R.J. Tetrahedron Lett. 1993, 34,
1897).
Se disolvió éster-butílico de
ácido
4,5-Diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
(700 mg, 2,42 mml) en etanol (10 ml) y ácido acético HOAc) (1 ml) y
se trató con 1-etoxietilenomalononitrilo (329 mg,
2,42 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60ºC y se agitó 18
horas. La reacción se enfrió, se concentró, se trató con H_{2}O y
solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y extrajo con acetato
de etilo (3 x 50 ml) y seguidamente se secó (Na_{2}SO_{4}).
Después de filtrar y concentrar el residuo se sometió a
cromatografía para proporcionar sólidos blancos (247 mg, 36%). (TLC
5% de metanol/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,28).
\vskip1.000000\baselineskip
(Para las condiciones, véase Pilarski, B.
Liebigs Ann. Chem. 1983, 1078). Se agitó éster
terc-butílico de ácido
6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico
(80 mg, 0,267 mmol) en solución acuosa al 50% de NaOH (3 ml) y DMSO
(1 ml) y seguidamente se trató con 1-yodopropano
(0,03 ml, 0,321 mmol). Esta mezcla se calentó a 40ºC durante 2 horas
y seguidamente se enfrió, se trató con H_{2}O y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H_{2}O (3 veces),
seguidamente se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtro y se concentró
hasta dar un aceite (90 mg, 0,253 mmol). (TLC 55 de
metanol/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,15).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió éster terc-butílico
de ácido
6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2-(10),
3,5-8-tetraeno-13-carboxílico (90 mg, 0,253 mmol) en HCl 3 N-acetato de etilo (50 ml) y se calentó a 100ºC durante 1/2 hora. La mezcla se enfrió, se concentró, se puso en suspensión en acetato de etilo y se filtro para proporcionar un sólido blanco (25 mg, 34%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,56 (s, NH), 7,91 (s, 1H), 7,83 (m ancho, NH), 7,74 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H) 1,85 (m, 2H), 0,97 (m, 3H). P.F. 147-150ºC.
3,5-8-tetraeno-13-carboxílico (90 mg, 0,253 mmol) en HCl 3 N-acetato de etilo (50 ml) y se calentó a 100ºC durante 1/2 hora. La mezcla se enfrió, se concentró, se puso en suspensión en acetato de etilo y se filtro para proporcionar un sólido blanco (25 mg, 34%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,56 (s, NH), 7,91 (s, 1H), 7,83 (m ancho, NH), 7,74 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H) 1,85 (m, 2H), 0,97 (m, 3H). P.F. 147-150ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando los procedimientos descritos en el
ejemplo 0D, se convirtió éster terc-butílico de
ácido
5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico
en el compuesto del título mediante reacción con yodometano seguida
de desprotección como se describió en el ejemplo 0D. ^{1}H RMN
(400 MHz, D_{2}O) \delta 8,97 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (s,
1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,33 (d, J = 12,2 Hz, 2H).3,14 (d,
J = 12,2 Hz, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS
m/e 214,2 [(M + 1)+].
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando los procedimientos descritos en el
ejemplo 0D, se convirtió éster terc-butílico de
ácido
6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico
en el compuesto del título mediante reacción con yodometano seguida
de desprotección como se describió en el ejemplo 0D. ^{1}H RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,40 (m ancho,
NH), 7,77 (m ancho, NH), 7,70 (s, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,30 (m, 2H),
3,05 (d ancho, J = 11,0 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,10
(d, J = 10,8 Hz, 1H). GCMS m/e 213,5 (M+). P.F.
225-230ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Utilizando los procedimientos descritos en el
ejemplo 0D, se convirtió éster terc-butílico de
ácido
5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico
en el compuesto del título mediante reacción con yodopropano
seguida de desprotección como se describió en el ejemplo 0D.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,52
(s, 1H), 9,45 (s ancho, NH), 7,97 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,83 (m
ancho, NH), 4,43 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,08 (m, 2H),
2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,92 (m, 2H), 0,93 (m,
3H).APCI MS m/e 242,2 [(M + 1)+]. P.F. 170-171ºC
(subl.).
\vskip1.000000\baselineskip
(Para condiciones, véase Senskey, M.D.;
Bradshaw, J.D.; Tessier, C.A.; Youngs, W. J. Tetrahedron Lett. 1995,
36, 6217).
Se combinaron éster
terc-butílico de ácido
4,5-Dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
(500 mg, 1,43 mmol) y 1-butilamina (1,42 ml, 14,3
mmol) en THF (5 ml) y se agitaron 4 horas. La mezcla se diluyó con
acetato de etilo (50 ml) y se lavó con H_{2}O (3 x 30 ml) y
seguidamente se secó (Na_{2}SO_{4}) se filtró y se concentró
hasta dar un aceite. Este aceite se hizo pasar a través de una
columna de filtración de gel de sílice para separar las impurezas
básicas eluyendo con 30% de acetato de etilo/hexanos (510 mg, 1,41
mmol, 99%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató éster terc-butílico de
ácido
4-Butilamino-5-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
(460 mg, 1,27 mmol) con formiato de amonio (850 mg, 12,7 mmol) y
10% de Pd (OH)_{2}/C (50 mg) en metanol (20 ml) y se llevo
a reflujo durante 1 hora y seguidamente se filtró a través de un
cartucho de celite y se concentró. Los sólidos se trataron con
solución acuosa saturada Na2CO3, se extrajeron con CH2Cl2 (3 x 30
ml) y se secaron por filtración por medio de un trozo de algodón
para proporcionar un aceite (440 mg, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió éster terc-butílico
de ácido
4-butilamino-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
(440 mg, 1,27 mmol) en etanol (20 ml) y HOAc (2 ml) y se trató con
etoximetilhenomalononitrilo (186 mg, 1,52 mmol). La mezcla
resultante se calentó a 60ºC y se agitó 18 horas. La reacción se
enfrió, se concentró, se trató con H_{2}O y solución acuosas
saturada de Na2CO3 y seguidamente se extrajo con acetato de etilo (3
x 50 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de filtrar y
concentrar, el residuo se sometió a cromatografía para proporcionar
un aceite amarillo (400 mg, 89%). (TLC 5% de metanol/CH2Cl2
(NH_{3}) Rf 0,70).
\vskip1.000000\baselineskip
Se convirtió éster terc-butílico
de ácido
7-butil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico
en el compuesto del título mediante los procedimientos descritos en
el ejemplo 0D ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta. 9,93 (s ancho, NH), 9,68 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (m
ancho, NH), 7,87 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,30 (m, 2H),
3,08 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,88 (m, 2H),
1,32 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,0 Hz, 3H). APCI MS m/e 256,2 [(M +
1)^{+}]. P.F. 204-208ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió éster terc-butílico
de ácido
4-amino-5-isobutilamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2.7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10
carboxílico (250 mg, 0,74 mmol) del ejemplo 13B en etanol (10 ml) y
HOAc (2 ml) y se trató con
1-etoxietilenomalononitrilo (118 mg, 0,87 mmol). La
reacción precedió como en el ejemplo 13C (18 h) y se sometió a
tratamiento análogamente para proporcionar el producto (PLC, 3% de
metanol/CH2Cl2 (NH_{3}) R_{f} 0,57).
\vskip1.000000\baselineskip
Se convirtió éster terc-butilo
de ácido
6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5-8-tetraeno-13-carboxílico
en el compuesto del título mediante los procedimientos descritos en
el ejemplo 0D. APCI MS m/e 270,3 [(M + 1)^{+}]. P.F.
129-130ºC. (subl.).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando los procedimientos descritos en el
ejemplo 13A, se convirtieron éster terc-butílico de
ácido
4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
y anilina en éster terc-butílico de ácido
4-fenilamino-5-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
a 75ºC durante 4 horas en la etapa de acoplamiento. Este se
convirtió seguidamente en el compuesto del título utilizando los
procedimientos descritos en el ejemplo 13D, C, D. ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,08 (1H),
7,78-7,57 (m, 7H), 3,47-3,00 (m,
6H), 2,23 (m, 1H), 2,09 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 276,2 [(M
+ 1)^{+}]. P.F. 210-213ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando los procedimientos descritos en el
ejemplo 15 y el ejemplo 14, se convirtieron éster
terc-butílico de ácido
4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
y anilina en el compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,79 (s, 1H),
7,73-7,56 (m, 5H), 7,32 (s, 1H),
3,46-2,99 (m, 6H), 2,66 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08
(d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 290,2 [(M + 1)^{+}]. P.F.
> 250ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando los procedimientos descritos en el
ejemplo 13A-D, se convirtieron éster
terc-butílico de ácido
4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
y neopentilamina en el compuesto del título precursor de
t-Boc. GCMS m/e 369 (M^{+}). (sal de HCl) P.F.
>250ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando los procedimientos descritos en los
ejemplos 14 y 15, se convirtieron éster
terc-butílico de ácido
4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
y neopentilamina en el compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,31 (s, 1H), 7,27 (s, 1H),
7,02 (s ancho, , NH), 4,41 (t, J = 13,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H),
3,47-3,26 (m, 6H), 2,20 (m, 1H), 2,00 (d, J = 11,5
Hz, 1H), 0,90 (s, 9H). Precursor de t-Boc APCI MS
m/e 384,2 [(M + 1)^{+}]. P.F. > 250ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
1-(4,5-Dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(900 mg, 2,61 mmol) y acetato de potasio (KOAc) (2,6 g, 26,1 mmol)
en DMSO (10 ml) y se calentó con agitación a 100ºC durante 16
horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con H_{2}O (50 ml)
seguidamente se extrajo con 80% de acetato de etilo/hexanos (6 x 25
ml). La capa orgánica se lavó con H_{2}O (3 x 20 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró y se purificó mediante
cromatografía para proporcionar un aceite (575 mg, 70%). (PLC 50%,
acetato de etilo/hexanos (NH_{3}) R_{f} 0,56).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenó
2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-5-nitro-10-aza-triciclo[6,3,10^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona
(575 mg, 1,82 mmol) en metanol bajo una atmósfera de H_{2} a (3,1 bares) sobre 10% de Pd/C (80 mg) durante 1,5 horas y seguidamente se filtró a través de un cartucho de celite y se concentró para dar sólidos blancos (450 mg, 86%). (TLC 5% de metanol/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R, 0,6). ^{1}H RMN (400 MHz, D_{2}O) \delta 6,67-6,59 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,94 (d, J = 10,5 Hz, 1H). GCMS m/e 286 (M^{+}).
(575 mg, 1,82 mmol) en metanol bajo una atmósfera de H_{2} a (3,1 bares) sobre 10% de Pd/C (80 mg) durante 1,5 horas y seguidamente se filtró a través de un cartucho de celite y se concentró para dar sólidos blancos (450 mg, 86%). (TLC 5% de metanol/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R, 0,6). ^{1}H RMN (400 MHz, D_{2}O) \delta 6,67-6,59 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,94 (d, J = 10,5 Hz, 1H). GCMS m/e 286 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(Goldstein, S.W.; Dambek, P. J. J. Het. Chem.
1990, 27, 335).
Se combinaron
2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien10-il)-etanona
(150 mg, 0,524 mmol), ortoformiato de trimetilo (0,19 mm, 1,73
mmol), ha sido
piridinio-p-toluenosulfónico)
(PPTS, 18 mg, 0,07 mmol) y xilenos (10 ml) bajo nitrógeno y se agitó
a 135ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se trató con
H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron, se concentraron y se purificaron
mediante cromatografía para proporcionar un aceite (110 mg, 71%),
(PLC 20% de acetato de etilo/hexanos R_{f} 0,40).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
2,2,2-Trifluoro-1-(5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno)-etanona
(110 mg, 0,37 mmol) en metanol (5 ml) y se trató con
Na_{2}SO_{3} (78 mg, 0,74 ml) en H_{2}O (2 ml). La mezcla
agitada se calentó a 80ºC durante 2 horas, se concentró hasta dar
unos sólidos, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con acetato de
etilo (3 x 40 ml). El producto se extrajo en solución acuosa 1 N de
HCl (2 x 40 ml) que se lavó con acetato de etilo y seguidamente se
neutralizó con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} a pH
\sim 10. El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml),
se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice para producir un aceite. (TLC 5%
de metanol/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,19).
El aceite se disolvió en metano y se trató con
HCl 3 N-acetato de etilo (4 ml), seguidamente se
concentró, se agitó en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y se
saturo con hexanos. Después de 18 horas, el producto se recogió por
filtración (55 mg, 63%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
8,47 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,30 (m,
2H), 3,10 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz,
1H). APCI MS m/e 201,03 [(M + 1)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien10-il)-etanona
(150 mg, 0,524 mmol), ortoacetato de trietilo (0,34 ml, 1,83 mmol)
ácido piridinio-p-toluenosulfónico
(PUTS 20 mg, 0,08 mmol) y xilenos (10 ml) bajo nitrógeno y se agitó
a 135ºC durante 18 horas. Un tratamiento, aislamiento y
purificación como en el ejemplo 19C proporcionaron el compuesto del
título (90 mg, 55%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno)-etanona
(90 mg, 0,30 mmol) en metanol (5 ml) y se trató con
Na_{2}SO_{3} (61 mg, 0,58 mmol) en H_{2}O (2 ml). La mezcla
agitada se calentó a 80ºC durante 2 horas, se concentró hasta dar
unos sólidos, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con acetato de
etilo (3 x 40 ml). La solución se secó (Na_{2}SO_{4}), se
concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para
producir un aceite. (TLC 10% de metanol/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3})
R_{f} 0,18). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40 (s,
1H), 7,26 (s, 1H), 3,05-2,98 (m, 4H), 2,72 (d, J =
12,8 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 1,98 (d, J = 10,5 Hz,
1H).
El aceite se disolvió en metanol y se trató con
HCl 3 N-acetato de etilo (4 ml), seguidamente se
concentró, se agitó en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y se
saturó con hexanos. Después de 18 horas, el producto se recogió por
filtración (10 mg, 13%). PACI MS m/e 215,2. P.F. >250ºC.
\newpage
Se combinaron
2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien10-il)-etanona
(150 mg, 0,524 mmol), cloruro de 2-fluorobenzoilo
(0,07 ml, 0,576 mmol) ácido
piridinio-p-toluenosulfónico (PTTS,
20 mg, 0,08 mmol) piridina (0,046 ml, 0,576 mmol)y xilenos (5
ml) bajo nitrógeno y se agitó a 135ºC durante 18 horas. Después de
24 horas se añadió PTTS adicional (50 mg) y el material se agitó a
135ºC durante 24 horas adicionales. Un tratamiento como
anteriormente proporcionó el producto en bruto (145 mg, 0,375 mmol)
que se combinó con Na_{2}SO_{3} (s) (80 mg, 0,75 mmol) en
metanol (5 ml) y H_{2}O (2 ml) y se calentó a reflujo. Después de
3 horas, la reacción se enfrió y se diluyó con agua y seguidamente
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 40 ml) se secó por medio de un
trozo de algodón y seguidamente se sometió a cromatografía para
separar las impurezas básicas (5% de metanol/CH_{2}Cl_{2}
(NH_{3}) el material en bruto se trató con HCl 3
N-acetato de etilo en exceso y se concentró,
seguidamente se disolvió en una cantidad mínima metanol y la
solución se saturo con Et_{2}O y se agitó. Después de agitar 4
horas, el producto se recogió por filtración (85 mg, 68%). ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99 (m, 2H), 7,59 (m, 1H),
7,36-7,23 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,78
(m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,96 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 313,1
[(M + 1)^{+}]. P.F. 125-130ºC. (subl.).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo (Referencia)
22
Se disolvió
1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(500 mg, 1,85 mmol) en H_{2}O (5 ml) y solución de
H_{2}SO_{4} concentrado (0,5 ml), seguidamente se enfrió a 0ºC
y se trató con una solución de nitrito de sodio (NaNO_{2}) (140
mg, 2,04 mmol) en H_{2}O (2 ml) gota a gota. Se añadió yoduro de
potasio (460 mg, 2,78 mmol) en solución 1 N de H_{2}SO_{4} (0,5
ml) durante 10 minutos (la reacción se pone de color rojo oscuro).
La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó
18 horas. La reacción se inactivo con NaHSO_{3} y agua (pH 2,5),
seguidamente se extrajo con acetato de etilo (4 x 30 ml). Después
de secar (Na_{2}SO_{4}), la solución se filtró y se concentró
hasta dar un aceite amarillo que se sometió a cromatografía sobre
gel de sílice para proporcionar un aceite amarillo (260 mg, 37%).
(TLC 30% de acetato de etilo/hexanos R_{f} 0,70). (Una escala de
5,4 g realizada como anteriormente produjo 5 g, 67%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron
1-(4-yodo-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(5 g, 13,1
mmol) y solución acuosa saturada al 37% de NH_{4}OH (50 ml) en metanol (250 ml) durante 2 horas y seguidamente se concentró y se sometió a destilación azeotrópica con metanol (2 x 50 ml). El producto resultante se agitó en 1,4-dioxano (75 ml) y se trató con solución saturada de Na_{2}CO_{3} (15 ml). A esto se añadió dicarbonato de di-t-butilo (5,71 g, 26,2 mmol). Después de agitar 18 horas, la reacción se trató con H_{2}O (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (TLC, 20% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto en forma de un aceite (4,9 g, 98%).
mmol) y solución acuosa saturada al 37% de NH_{4}OH (50 ml) en metanol (250 ml) durante 2 horas y seguidamente se concentró y se sometió a destilación azeotrópica con metanol (2 x 50 ml). El producto resultante se agitó en 1,4-dioxano (75 ml) y se trató con solución saturada de Na_{2}CO_{3} (15 ml). A esto se añadió dicarbonato de di-t-butilo (5,71 g, 26,2 mmol). Después de agitar 18 horas, la reacción se trató con H_{2}O (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (TLC, 20% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto en forma de un aceite (4,9 g, 98%).
\vskip1.000000\baselineskip
(Utilizando los procedimientos descritos en
House, H.O.; Fischer, W.F. J. Org. Chem. 1969, 3626).
Se combinaron CuCN (108 mg, 1,21 mmol) y NaCN
(59 mg, 1,21 mmol) en DMF (6 ml) y se calentó a 150ºC bajo N_{2}
la solución se produce en 20 minutos. A esto se añadió éster
terc-butílico de ácido
4-yodo-10-aza-triciclo[6,3,1,0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
(232 mg, 0,6 mmol) en DMF (3,5 ml) y la mezcla se agitó durante 18
horas a 150ºC. La reacción se enfrió y se diluyó con solución
acuosa saturada al 50% de NaCl y se extrajo con 50% de acetato de
etilo/hexanos (3 x 30 ml). Después de secar (Na_{2}SO_{4}),
filtrar y concentrar el producto se aisló mediante cromatografía (86
mg, 50%). (TLC, 20% de acetato de etilo/hexanos R_{f} 0,28).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató éster terc-butílico de
ácido
4-ciano-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
con HCl 3 N acetato de etilo (6 ml) y se calentó a reflujo durante
2 horas seguidamente se concentró, se disolvió en una cantidad
mínima de metanol que se saturo con Et_{2}O y se agitó 18 horas.
El producto se recogió por filtración (49 mg, 73%). ^{1}H RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,66 (s ancho, NH),
7,86 (s ancho, NH), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,49 (d, J =
7,5 Hz, 1H), 3,33-2,97 (m, 6H), 2,17 (m, 1H), 2,01
(d, J = 11,0 Hz, 1H). GCMS m/e 184 (M^{+}). P.F.
268-273ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó éster terc-butílico de
ácido
4-Ciano-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
(300 mg, 1,1 mmol) en solución en etanol (10 ml). A esto se
añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (382 mg, 5,5 mmol) y NaOH
(242 mg, 6,05 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 45
minutos, la reacción se enfrió, se diluyó con H_{2}O y se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró para proporcionar un sólido amarillo (110 mg, 0,35
mmol). Este sólido se disolvió en piridina (1 ml) y se trató con
cloruro de acetilo (0,03 ml, 0,415 mmol) y se calentó a 100ºC
durante 18 horas. La reacción se enfrió, se trató con H_{2}O y se
extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con
agua y solución acuosa saturada de NaCl, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. Una cromatografía sobre gel
de sílice proporcionó el producto (50 mg, 0,15 mmol) (25% de acetato
de etilo/hexanos R_{f} 0,18). Este producto se trató con HCl
2N-metanol (10 ml) se calentó a 70ºC durante 1 hora,
se enfrió, se concentró y se recristalizó en metanol/Et_{2}O para
proporcionar el producto 15 mg). APCI MS m/e 242,2 [(M +
1)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo (Referencia)
24
Se disolvieron
1-(10-Aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(253 mg, 1,0
mmol) y Ac-Cl (0,68 ml, 10 mmol) en DCE (3 ml) y se trataron con cloruro de aluminio (AlCl_{3}) (667 mg, 5,0 mmol). La mezcla amarilla resultante se agitó durante 30 minutos y seguidamente se vertió sobre hielo y solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Después de agitar 20 minutos, la mezcla se extrajo CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó por medio de un trozo de algodón y se concentró para dar un aceite naranja-amarillo (255 mg, 86%).
mmol) y Ac-Cl (0,68 ml, 10 mmol) en DCE (3 ml) y se trataron con cloruro de aluminio (AlCl_{3}) (667 mg, 5,0 mmol). La mezcla amarilla resultante se agitó durante 30 minutos y seguidamente se vertió sobre hielo y solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Después de agitar 20 minutos, la mezcla se extrajo CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó por medio de un trozo de algodón y se concentró para dar un aceite naranja-amarillo (255 mg, 86%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron
1-(4-Acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona
(1,3 g, 4,37 mmol) y solución acuosa satura al 37% de NH_{4}OH
(10 ml) en metanol (30 ml) durante 3 horas, seguidamente se
concentraron y se sometieron a destilación azeotrópica con etanol (2
x 50 ml). (Este producto puedo ser convertido en un sal de HCl
directamente; véase el siguiente ejemplo). El producto resultante
se agitó en 1,4-dioxano (20 ml) y se trató con
solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (5 ml). A esto se
añadió dicarbonato de di-t-butilo
(1,91 g, 8,74 mmol). Después de agitar 2 horas, la reacción se trató
con H_{2}O_{4} (50 ml) se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 30
ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se
sometió a Cromatografía para proporcionar un aceite (1,3 g, 100%).
(TLC 40% de acetato de etilo/hexanos R_{f} 0,56).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató éster terc-butílico de
ácido
4-acetil-10-aza-triciclo[6,3,1,0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
(190 mg, 0,63 mmol) con HCl 3 N-acetato de etilo y
se calentó a 70ºC durante 1 hora y seguidamente se concentró y se
disolvió en una cantidad mínima de metanol. La solución resultante
se saturo con Et_{2}O y se agitó. Después de 18 horas el producto
cristalino blanco se recogió por filtración 81 mg, 54%). ^{1}H RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,75 (s ancho,
NH), 7,89 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (s ancho, NH),
7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,33 (s ancho, 2H), 3,22 (s ancho, 2H),
3,00 (m ancho, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0
Hz, 1H). GCMS m/e 201 (M+). P.F. 198-202ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron
1-(4-acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(2,5 g, 8,41 mmol) y ácido 3-cloroperoxibenzoico
(m-CPBA) (7,5g, 42 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml)
y se calentó a 40ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente, seguidamente se trató con sulfuro de dimetilo
(Me_{2}S) (3 ml, 40,8 mmol) y se agitó 24 horas. La mezcla
resultante se vertió en hielo y solución acuosa saturada de
Na_{2}CO_{3} (100 ml) y seguidamente se extrajo Et_{2}O (4 x
40 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de
Na_{2}SO_{3} (3 x 40 ml), seguidamente se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar un
aceite (1,83 g, 69%). (TLC acetato de etilo R_{f} 0,80).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó éster
10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ílico
de ácido acético (900 mg, 2,87 mmol) en metanol (20 ml) y solución
acuosa saturada de NaHCO_{3} (15 ml) durante 48 horas. La mezcla
se concentró, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml) y seguidamente se secó por medio de un
trozo de algodón. Una cromatografía sobre gel de sílice proporcionó
producto puro (420 mg, 54%). (TLC 5% de metanol/CH_{2}Cl_{2}
R_{f} 0,44). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,05 (m,
1H), 6,70 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,48
(m, 1H), 3,21 (s ancho, 1H), 3,16 (s ancho, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,38
(m, 1H), 1,97 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)etanona
(50 mg,
0,184 mmol) en metanol/H_{2}O (3/1,5 ml), se trató con Na_{2}CO_{3} (s) (40 mg, 0,369 mmol) y se calentó a 65ºC durante 2 horas. Las mezclas se concentró, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml) y seguidamente se secó por medio de un trozo de algodón. Una filtración a través de un tapón de gel de sílice proporcionó un aceite (10% de metanol/CH_{2}Cl_{2}) que se trató con HCl 3 N-acetato de etilo (3 ml), seguidamente se concentró, se disolvió en una cantidad mínima de metanol que se saturo con Et_{2}O y se agitó. Después de 18 horas, el producto cristalino blanco se recogió por filtración 10 mg, 26%), ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,32-3,28 (4H), 3,09 (dd, J = 14,5, 12,0 Hz, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 176,2 [(M + 1)^{+}]. P.F. 308ºC.
0,184 mmol) en metanol/H_{2}O (3/1,5 ml), se trató con Na_{2}CO_{3} (s) (40 mg, 0,369 mmol) y se calentó a 65ºC durante 2 horas. Las mezclas se concentró, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml) y seguidamente se secó por medio de un trozo de algodón. Una filtración a través de un tapón de gel de sílice proporcionó un aceite (10% de metanol/CH_{2}Cl_{2}) que se trató con HCl 3 N-acetato de etilo (3 ml), seguidamente se concentró, se disolvió en una cantidad mínima de metanol que se saturo con Et_{2}O y se agitó. Después de 18 horas, el producto cristalino blanco se recogió por filtración 10 mg, 26%), ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,32-3,28 (4H), 3,09 (dd, J = 14,5, 12,0 Hz, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 176,2 [(M + 1)^{+}]. P.F. 308ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó éster
10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ílico
de ácido acético (800 mg, 2,55 mmol) con AlCl_{3} (1,0 g, 7,65
mmol) y se calentó a 170ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió y
se agitó con solución acuosa 1 N de HCl (20 ml), se extrajo con
acetato de etilo y se secó (Na_{2}SO_{4}). Una cromatografía
proporciona un aceite (190 mg, 24%). (TLC acetato de etilo R_{f}
0,75), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,58 (s, 0,5H),
12,52 (s, 0,5H), 7,53 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,91 (m,
1H), 3,56 (m, 1H), 3,28 (s ancho, 1H), 3,24 (s ancho, 1H), 3,14 (m,
1H), 2,35 (m, 1H), 1,97 (d ancho, J= 11,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
1-(4-Acetil-5-hidroxi-10-aza-triciclo[6,3,10^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(190 mg, 0,605 mmol), hidroxilamino-HCl (99 mg,
1,21 mmol) y acetato de sodio (118 mg, 1,21 mmol) en metanol (4 ml)
y H_{2}O (1 ml) y se calentó a 65ºC durante 18 horas. La mezcla se
enfrió, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo
que se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para
proporcionar un aceite amarillo (177 mg, 93%).
\vskip1.000000\baselineskip
El aceite anterior
2,2,2-trifluoro-1-[4-hidroxi-5-(1-hidroxiimino-etil)-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-
trien-10-il]-etanona (177 mg, 0,54 mmol), se agitó en DCE (3 ml), se trató con trietilamina (0,4 ml, 2,8 mmol) y anhídrido acético (Ac_{2}O) (0,3 ml, 2,8 mmol) y seguidamente se agitó 18 horas. La reacción se trató con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta dar un aceite amarillo que se disolvió en DMF anhidra (3 ml) y se trataron con NaH al 60% en aceite (32 ml, 1,08 mmol). Después de aceitar 18 horas, se introdujo NaH al 60% adicional en aceite (33 mg) y la mezcla se agitó 2 horas la reacción se inactivo con H_{2}O (5 ml) y se extrajo 80% de acetato de etilo/hexanos (3 x 30 ml). La capa orgánica se lavó con H_{2}O (3 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró y se sometió a cromatografía para proporcionar un aceite (40% de acetato de etilo/hexanos, R_{f} 0,56).
trien-10-il]-etanona (177 mg, 0,54 mmol), se agitó en DCE (3 ml), se trató con trietilamina (0,4 ml, 2,8 mmol) y anhídrido acético (Ac_{2}O) (0,3 ml, 2,8 mmol) y seguidamente se agitó 18 horas. La reacción se trató con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta dar un aceite amarillo que se disolvió en DMF anhidra (3 ml) y se trataron con NaH al 60% en aceite (32 ml, 1,08 mmol). Después de aceitar 18 horas, se introdujo NaH al 60% adicional en aceite (33 mg) y la mezcla se agitó 2 horas la reacción se inactivo con H_{2}O (5 ml) y se extrajo 80% de acetato de etilo/hexanos (3 x 30 ml). La capa orgánica se lavó con H_{2}O (3 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró y se sometió a cromatografía para proporcionar un aceite (40% de acetato de etilo/hexanos, R_{f} 0,56).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando los procedimientos descritos en el
ejemplo 8C, se convirtió
2,2,2-trifluoro-7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraeno-etanona
en el compuesto del título. Este se trató con HCl 3
N-acetato de etilo (3 ml), se concentró y se
disolvió en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} que se saturó
con hexanos y se agitó. Después de 18 horas el producto cristalino
blanco se recogió por filtración (18 mg, 13 global). ^{1}H RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,72 (s, 1H), 7,63
(s, 1H), 3,42-2,98 (m, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,23 (m,
1H), 2,08 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 215,2 [(M +
1)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
1-(10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(530 mg, 2,1 mmol) a ácido clorosulfónico (2 ml, 30 mmol) y se
agitó durante 5 minutos. La mezcla se inactivo con hielo, se
extrajo con acetato de etilo, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró
y se concentró para proporcionar un aceite (640 mg, 87%). (TLC 30%
de acetato de etilo/hexanos, R_{f} 0,15).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó cloruro de
10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-sulfonilo
(320 mg, 0,9 mmol) en THF (10 ml) y se trató con 40% de
Me_{2}NH/H_{2}O (1,5 ml). Después de 10 minutos, la mezcla se
concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (TLC, 30%
de acetato de etilo/hexanos, R_{f} 0,31). Para proporcionar un
aceite (256 mg, 78%). Este material se disolvió en metanol (6 ml) y
NH_{4}OH (2 ml) y se agitó 18 horas. La mezcla se concentró y se
sometió a destilación azeotrópica (3 veces). El aceite resultante
se disolvió en metanol y se trató HCl 3 N-acetato de
etilo (4 ml), se concentró, se disolvió en una cantidad mínima de
metanol que se saturo con Et_{2}O y se agitó 18 horas. El
producto se recogió por filtración en forma de un polvo blanco (163
mg, 59%). (TLC 10% metanol/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f}
0,54). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,64 (m, 2H), 7,41
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,20 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,07
(dd, J = 12,5, 2,2 Hz, 2H), 2,69 (s, 6H), 2,45, (m, 1H), 2,00 (d, J
= 11,0 Hz, 1H). ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 128,43,
124,16, 122,75, 46,67, 46,55, 42,11, 39,44, 37,81, GCMS m/e 266
(M+). (datos sal de HCl). ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,68-7,52
(3H), 3,38 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,22
(m, 1H), 2,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H). GCMS m/e 266 (M^{+}). Anal.
calc. para C_{13}H_{18}N_{2}O_{2}HCl: C, 51,56; H, 6,32; N,
9,25, encontrado C, 51,36; H, 6,09; N, 9,09.
\vskip1.000000\baselineskip
El análogo de pirrolidina se preparó a partir de
10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-sulfonilo
(320 mg, 0,9 mmol) como en la sustitución de pirrolidina en la
etapa de acoplamiento descrita en el ejemplo 27B. El producto de
TFA se aisló en forma de un aceite (314 mg, 89%). La desprotección y
compresión en la sal como en el ejemplo 27B proporciona un polvo
blanco (189 mg, 63%). (TLC 10% metanol/CH_{2}Cl_{2} (R_{f}
0,60). (TLC 50% acetato de etilo/hexanos R_{f} 0,65). ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (s,
1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,30-3,15 (m, 8H),
3,00 (m 2H), 2,39 (m, 1H), 1,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,72 (m, 4H).
). ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 146,91, 144,08,
136,65, 127,90, 124,18, 122,36, 50,43, 47,87, 46,80, 46,63, 42,11,
39,63, 25,10, APCI MS m/e 293 [(M + 1)^{+}] (datos sal de
HCl). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
9,78 (s ancho, NH), 8,1 (s ancho, NH), 7,73 (d, J =1,5 Hz, 1H),
7,66 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
3,39-3,01 (10H), 2,21 (m, 1H), 2,04 (d, J = 11,0
Hz, 1H), 1,66 (m, 4H). GCMS m/e 292 (M^{+}). Anal. calc. para
C_{13}H_{18}N_{2}O_{2}HCl-1/2 metanol: C,
54,07; H, 6,47; N, 8,51, encontrado C, 53,98; H, 6,72; N, 8,12.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo los
procedimientos descritos por Quallich, G.J.; Morrissey, P. M.
Synthesis 1993, 51-53 tratando éster
terc-butílico de ácido
4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico,
un equivalente para un resto
orto-fluoro-fenilo). ^{1}H RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,42 (s, NH),
9,88 (s ancho, NH), 7,52 (s ancho, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,79 (s, 1H),
3,41 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,35-3,13 (m, 4H), 2,93
(m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,95 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 215,2
[(M + 1)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
(Para referencias véase Nachman, R. J. J. Het.
Chem. 1982, 1545). Se agitó
2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona
(317 mg, 1,11 mmol) en THF (10 ml), se trató con carbonildiimidazol
(269 mg, 1,66 mmol) y se calentó a 60ºC durante 18 horas. La mezcla
se concentró, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con
solución acuosa 1 N de HCl (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó
por medio de un trozo de algodón, se concentró y se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (50% de acetato de etilo/hexano)
para proporcionar un aceite (130 mg). Este material se convirtió en
el compuesto del título mediante los procedimientos descritos en el
ejemplo 8C. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11,78 (s, NH), 9,56 (s ancho, NH), 7,63 (s ancho, NH),
7,24 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,26 (s ancho, 2H), 3,16 (br t, J = 9,5
Hz, 1H), 2,93 (s ancho, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,97 (d, J = 11,0 Hz,
1H). APCI MS m/e 217,2 [(M + 1)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
(Basado en el procedimiento de Campbell, K. N.:
Schaffner, I. J. J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 86).
Se disolvió
1--(4-Amino-10-aza-triciclo[6,3,1,0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-rien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona
(607 mg, 1,98 mmol) en 95% de etanol/H_{2}O (5 ml) y se trató con
el FeCl_{3}.6H_{2}O (800 mg, 2,97 mmol), ZnCl_{2} (27 mg,
0,20 mmol) en etanol (2 ml). La mezcla se calentó a 65ºC durante 15
minutos se trató con acroleína (0,2 ml, 2,97 mmol) y se calentó a
reflujo durante 2,5 horas. La mezcla se estimó completada durante
TLC, se enfrió y se inactivo en solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (40 ml). La mezcla (pH 8,5) se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (8 x 30 ml). La capa orgánica se lavo con H_{2}O
y solución acuosa saturada NaCl y seguidamente se secó por medio de
un trozo de algodón. Una concentración proporcionó un aceite oscuro
que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar
un aceite amarillo (105 mg, 17%). (TLC 50% acetato de
etileno/hexanos R_{f} 0,08).
\vskip1.000000\baselineskip
Se convirtió
1-(5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2trifluoro-etanona
(94,7 mg, 0,31 mmol) en el compuesto en el título usando
procedimientos descritos en el ejemplo 6 para proporcionar un
sólido cristalino (36,9 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, C_{3}OD)
\delta 9,19 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10 (dd, J =
8,3, 5,6 Hz, 1H), 3,78 (s ancho, 1H), 3,74 (s ancho, 1H), 3,58 (d
ancho, J = 11,4 Hz, 2H), 3,40 (M, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,34 (d, J =
11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 210,9 [(M + 1)^{+}]. P.F. 260ºC
(desc.). Anal. calc. para C_{14}H_{14}N.2,2HCl: C, 59,38; H,
5,69; N, 9,89, encontrado C, 59,69; H, 5,82; N, 9,79.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito en el
ejemplo 31A, se hizo reaccionar
1-(4-Amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(686 mg, 2,00 mmol) con
(E)-2-butenal (0,2 ml, 2,97 mmol)
para proporcionar un aceite amarillo (335 mg, 52%). (TLC 75% acetato
de etilo/hexanos, R_{f} 0,25).
\vskip1.000000\baselineskip
Se convirtió
1-(6-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(308 mg, 0,96 mmol) en el compuesto del título usando
procedimientos descritos en el ejemplo 6 para proporcionar un
sólido cristalino (186 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD)
\delta 9,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,94
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,76 (s ancho, 1H), 3,71 (s ancho, 1H), 3,57 (d
ancho, J = 11,8 Hz, 2H), 3,38 (M, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,49 (m, 1H),
2,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 225,2 [(M + 1)^{+}].
P.F. >300ºC (desc.). Anal. calc. para
C_{15}H_{16}N.2,2HCl.1/2H_{2}O: C, 58,83; H, 6,25; N, 9,15,
encontrado C, 58,49; H, 6,22; N, 9,02.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 31A, se hizo reaccionar
1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(686 mg, 2,00 mmol) con 2-metilpropenal (0,25 ml,
3,00 mmol) para proporcionar un aceite amarillo (94 mg, 15%). (TLC
10% metanol/CH_{2}Cl_{2} R_{f} 0,16).
\newpage
Se convirtió
1-(7-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(86 mg, 0,27 mmol) en el compuesto del título usando procedimientos
descritos en el ejemplo 6 para proporcionar un sólido cristalino
(12,6 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,10 (s, 1H),
9,00 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 3,76 (s ancho, 1H), 3,72
(s ancho, 1H), 3,57 (d ancho, J = 11,5 Hz, 2H), 3,39 (M, 2H), 2,71
(s, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 225,0
[(M + 1)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito en el
ejemplo 31A, se hizo reaccionar
1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(686 mg, 2,00 mmol) con 2-etilpropenal (0,35 ml,
3,60 mmol) para proporcionar un aceite amarillo (100 mg, 16%). (TLC
75% acetato de etilo/hexanos, R_{f} 0,32).
\vskip1.000000\baselineskip
Se convirtió
1-(7-etil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-
etanona (94 mg, 0,28 mmol) en el compuesto del título usando procedimientos descritos en el ejemplo 6 para proporcionar un sólido cristalino (33 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,12 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 3,76 (s ancho, 1H), 3,72 9s ancho, 1H0, 3,56 (d ancho, J = 11,5 Hz, 2H), 3,37 (M, 2H), 3,05 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,44 (t, J = 7,5 Hz, 3H). APCI MS m/e 239,1 [(M + 1)^{+}]. P.F. 288-291ºC. Anal. calc. para C_{16}H_{18}N.2,2HCl.H_{2}O: C, 58,36; H, 6,73; N, 8,51, encontrado C, 57,98; H, 5,99; N, 8,41.
etanona (94 mg, 0,28 mmol) en el compuesto del título usando procedimientos descritos en el ejemplo 6 para proporcionar un sólido cristalino (33 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,12 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 3,76 (s ancho, 1H), 3,72 9s ancho, 1H0, 3,56 (d ancho, J = 11,5 Hz, 2H), 3,37 (M, 2H), 3,05 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,44 (t, J = 7,5 Hz, 3H). APCI MS m/e 239,1 [(M + 1)^{+}]. P.F. 288-291ºC. Anal. calc. para C_{16}H_{18}N.2,2HCl.H_{2}O: C, 58,36; H, 6,73; N, 8,51, encontrado C, 57,98; H, 5,99; N, 8,41.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito en el
ejemplo 31A, se hizo reaccionar
1-(4-Amino-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(775 mg, 2,52 mmol) con
1-buten-3-ona (0,32
ml, 3,79 mmol) para proporcionar un aceite amarillo (424 mg, 52%).
(TLC 50% acetato de etilo/hexanos, R_{f} 0,08).
\vskip1.000000\baselineskip
Se convirtió
1-(8-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(403 mg, 1,26 mmol) en el compuesto del título usando
procedimientos descritos en el ejemplo 6 para proporcionar un
sólido cristalino (266 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD)
\delta 9,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,97
(d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,76 (m ancho, 2H), 3,58 (d ancho, J = 11,5 Hz,
2H), 3,40 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,33 (d, J =11,6 Hz,
1H). Anal. calc. para C_{15}H_{16}N_{2}.2HCl.H_{2}O: C,
57,15; H, 6,39; N, 8,89, encontrado C, 57,43; H, 6,44; N, 8,82.
\vskip1.000000\baselineskip
(Relacionado con los procedimientos descritos
Alabaster, C. T. et. al., J. Med. Chem. 1988, 31,
2048-2056). Se trató éstermetilico de ácido
10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ílico
(14,25 g, 96,2 mmol) en THF con LiOH-H_{2}O (2,5
g, 106 mmol) y H_{2}O (2 ml). La mezcla se llevó a reflujo
durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se secó por vía
azeotrópica en THF (4 veces) para proporcionar sólidos blancos (13,3
g).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató sal de litio de ácido
3,3-dimetoxipropanoico (840 mg, 6,0 mmol) en THF (15
ml) con anhídrido trifluoroacético (0,85 ml) gota a gota y se agitó
durante 15 minutos. La solución amarilla resultante se añadió gota a
gota a una mezcla vigorosamente agitada de
1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(540 mg, 2 mmol) en THF (5 ml) y solución acuosa saturada
NaHCO_{3} (2 ml). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se
diluyó con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). La
capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4},
se filtró y se concentró para proporcionar un aceite que se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar un
sólido blanco (477 mg, 66%). (TLC 50% acetato de etilo/hexanos
R_{f} 0,37).
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Se trató
1-(4-(N-3',3'-Dimetoxi-propionamida)-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(460 mg, 1,19 mmol) con ácido trifluoroacético (4 ml) y se agitó 18
horas, se concentró, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. La
capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 veces) y la capa
orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (40
ml) y solución acuosa saturada de NaCl y seguidamente se secó por
medio de un trozo de algodón. Una concentración proporcionó un
sólido amarillo (320 mg, 83%).
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Se convirtió
1-(5,4-Diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona-10-il)2,2,2-trifluoro-etanona
(540 mg, 2 mmol) en el compuesto del título usando procedimientos
descritos en el ejemplo 6 para proporcionar el compuesto del título
en forma de un sólido cristalino color rosa (72 mg, 71%). ^{1}H
RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90
(s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,59 (s ancho, 1H),
3,56 (s ancho, 1H), 3,49 (dd, J = 12,4, 5,8 Hz, 2H), 3,29 (m, 2H),
2,42 (m, 1H), 2,23 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 227 [(M +
1)^{+}]. P.F. 300ºC (desc.). Anal. calc. para
C_{14}H_{14}N_{2}0,2HCl: C, 56,20; H, 5,39; N, 9,36,
encontrado C, 56,40; H, 5,63; N, 9,25.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
1-(5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona-10-il)2,2,2-trifluoro-etanona
(156 mg, 0,49 mmol) con POCl_{3} (5 ml) y se calentó a 100ºC con agitación durante 3 horas. Después de concentrar a vacío, el residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se trató cuidadosamente con solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml) con agitación. Una vez que en desprendimiento de CO_{2} cesó, se separó la mezcla y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 veces). L a capa orgánica se lavó con H_{2}O y solución saturada de NaCl, se filtró a través de algodón y se concentró hasta dar un aceite marrón (217 mg, 93%). (TLC acetato de etilo R_{f} 0,3). ^{1}H RMN (base libre, 400 MHz, ^{2}HCCl_{3}) \delta 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,5Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,10 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 341,1 [(M + 1)^{+}].
(156 mg, 0,49 mmol) con POCl_{3} (5 ml) y se calentó a 100ºC con agitación durante 3 horas. Después de concentrar a vacío, el residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se trató cuidadosamente con solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml) con agitación. Una vez que en desprendimiento de CO_{2} cesó, se separó la mezcla y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 veces). L a capa orgánica se lavó con H_{2}O y solución saturada de NaCl, se filtró a través de algodón y se concentró hasta dar un aceite marrón (217 mg, 93%). (TLC acetato de etilo R_{f} 0,3). ^{1}H RMN (base libre, 400 MHz, ^{2}HCCl_{3}) \delta 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,5Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,10 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 341,1 [(M + 1)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se convirtió
14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(26 mg, 0,076 mmol) en el compuesto del título usando
procedimientos en forma de un sólido (5,8 mg, 24%). ^{1}H RMN
(base libre, 400 MHz, ^{2}HCCl_{3}) \delta 8,01 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
3,28 (s ancho, 1H), 3,24 (s ancho, 1H), 3,12 (d ancho, J = 12,5 Hz,
2H), 2,96 (d ancho, J = 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,02 (d, J =
11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 245,1 [(M + 1)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se convirtió en
6-Cloro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
(2,82 g, 11,53 mmol) en el compuesto del título como se describió
en el ejemplo de preparación 1A para proporcionar un aceite marrón
(3,55 g, 89%). (TLC: 5% metanol/CH_{2}Cl_{2}, R_{f} 0,37).
\newpage
Se disolvió sodio metálico (\sim 12 mg) en
metanol (1 ml) bajo nitrógeno con agitación y se trató con una
solución de éster terc-butílico de ácido
6-cloro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-carboxílico
(118 mg, 0,33 mmol) en metanol (3 ml) y se llevó a reflujo durante
18 horas. La mezcla se enfrió, se concentró, se trató con H_{2}O
y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con
solución saturada de NaCl y se filtró por medio de un trozo de
algodón y seguidamente se concentró hasta dar un aceite (165 mg).
(TLC: 5% metanol/CH_{2}Cl_{2}, R_{f} 0,55).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió éster terc-butílico
de ácido
6-metoxi-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-carboxílico
(138 mg, 0,41 mmol) en ácido trifluoroacético (4 ml) y se llevó a
reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se concentró hasta
dar un aceite que se disolvió en acetato de etilo y se trató con HCl
3 N/acetato de etilo (1 ml). Después de concentrar, el residuo se
recristalizó en metanol/dietil-éter para proporcionar un sólido
color Beige (51 mg, 26%), ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
8,77 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,54 (d, J =
9,5 Hz, 1H), 4,30 (s, 3H), 3,65 (s ancho, 1H), 3,61 (s ancho, 1H),
3,50 (dd, J = 12,4, 3,8 Hz, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,24
(d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 241,2 [(M + 1)^{+}]. P.F.
240ºC, (oscurece), 225ºC (desc.); (TLC: 10% metanol
(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2}, R_{f} 0,38).
\vskip1.000000\baselineskip
Se convirtió
3-Fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trieno
en
1-(3-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
mediante los procedimientos descritos en el ejemplo 6A. Este
producto fue nitrado como se describió en el ejemplo 6B. La mezcla
resultante de productos nitrados se redujo como se describe en el
ejemplo 7 y seguidamente se convirtió usando cloroquinolina como se
describe en los ejemplos 36 y 37. Estos productos fueron separados
mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para
proporcionar el compuesto del título (TLC: 50%, acetato de
etilo/hexanos, R_{f} 0,50).
\vskip1.000000\baselineskip
Se convirtió
1-(6-Cloro-10-fluoro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,
2-trifluoro-etanona en 6-cloro-10-fluoro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 6C. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,03 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,52 (s ancho, 1H), 3,16 (s ancho, 1H), 3,11 (dd, J = 12,8, 1,6 Hz, 2H), 2,97 (ddd, J = 12,8, 2,5, 2,5 Hz, 1H), 2,85 (ddd, J = 12,8, 2,5, 2,5 Hz, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,06 (d, J = 10,8 Hz, 1H).EI MS m/e 263 [M^{+}]. Este material se convirtió en el compuesto del título como se describe en el ejemplo 6C.
2-trifluoro-etanona en 6-cloro-10-fluoro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 6C. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,03 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,52 (s ancho, 1H), 3,16 (s ancho, 1H), 3,11 (dd, J = 12,8, 1,6 Hz, 2H), 2,97 (ddd, J = 12,8, 2,5, 2,5 Hz, 1H), 2,85 (ddd, J = 12,8, 2,5, 2,5 Hz, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,06 (d, J = 10,8 Hz, 1H).EI MS m/e 263 [M^{+}]. Este material se convirtió en el compuesto del título como se describe en el ejemplo 6C.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a
1-(4,5-Diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(536 mg, 1,88 mmol) en etanol (4 ml). Esta mezcla se trató con
2-hidroxi-2-metoxi-acetato
de metilo (0,203 ml, 2,07 mmol) y se agitó a 70ºC durante 2,5
horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró.
Una trituración con metanol y una filtración proporciona sólidos
amarillos claros (337 mg, 55%). (TLC 10% metanol/CH_{2}Cl_{2},
R_{f} 0,57).
\vskip1.000000\baselineskip
Se convirtió
Triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(145 mg, 0,45 mmol) en el compuesto del título mediante los
procedimientos descritos en el ejemplo (referencia) 6C para
proporcionar un sólido marrón (26 mg, 46%). ^{1}H RMN (400 MHz,
D_{2}O) \delta 7,94 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,39
(s ancho, 2H), 3,28 (d ancho, J = 12,5 Hz, 1H), 3,12 (d ancho, J =
12,5 Hz, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,99 (d, J = 12,0 Hz, 1H). APCI MS m/e
228,2 [(M + 1)^{+}]. P.F. 296 (oscurece), 310ºC (desc.);
(TLC: 10% CH_{2}Cl_{2}/metanol (NH_{3}), R_{f} 0,10).
Claims (10)
1. Un compuesto seleccionado entre el grupo que
consiste en:
(-)-5,13-diazatetraciclo[9.3.1.0,10,0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),9-trien-6-ona;
(-)-6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(-)-2-fluoro-N-(4-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-5-il)benzamida;
(-)-6-metil-5-oxo-6,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
(-)-5-oxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(1),3,8-trieno;
(-)-6-metil-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6-8-trieno;
(-)-7-dimetilamino-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.4^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca2(10),3,6,8-tetraeno;
(-)-5-oxa-7-metil-6-oxo-7,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
(-)-1-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanona;
(-)-metil-5-tia-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(-)-6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(-)-7-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
(-)-6,7-dimetil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(-)-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(-)-7-butil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(-)-6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5-8-tetraeno;
(-)-7-fenil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(-)-6-metil-7-fenil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5-8-tetraeno;
(-)-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(-)-6-metil-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5-8-tetraeno;
(-)-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(-)-6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(-)-7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraeno;
(-)-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto seleccionado entre el grupo que
consiste en:
(-)-4-metil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-4-nitro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-4-amino-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-N^{1}-[10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il]acetamida;
(-)-4-cloro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-3-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-5-metil-1,2,4-oxadiazol;
(-)-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien4-ol;
(-)-N^{4},N^{4}-dimetil-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-sulfonamida;
(-)-4-(1-pirrolidinilsulfonil)-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-5-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
(-)-4-etinil-5-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-5-etinil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
(-)-5-cloro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
(-)-4-etinil-5-cloro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-4-fluoro-5-trifluorometil-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-4-cloro-5-trifluorometil-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-5-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
(-)-4-etinil-5-trifluorometil-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto seleccionado entre el grupo que
consiste en:
(-)-3-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-4-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-3-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
cianuro de
(-)-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilo;
(-)-4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto seleccionado entre el grupo que
consiste en:
(-)-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-6-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-7-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-7-etil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-8-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.02,11.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona;
(-)-6-cloro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-6-metoxi-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-6-cloro-10-fluoro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-6-cloro-3-fluoro-5,14-diazatetraciclo-[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Una composición farmacéutica, que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para ser usado como un medicamento.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para ser usado en la reducción de la adicción de la nicotina
o para ayudar al cese o disminución del uso de tabaco.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para ser usado en el tratamiento de un trastorno o estado
seleccionado entre enfermedad de inflamación intestinal, colitis
ulcerativa, piodermia gangrenosa, enfermedad de Cronh, síndrome de
irritación intestinal, distonía espástica, dolor crónico, dolor
agudo, enfermedad celíaca, bolsitis, vasoconstricción, ansiedad,
trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo,
trastornos del sueño, desambientación fisiológica, esclerosis
lateral amiotrófica (ALS), disfunción cognitiva, hipertensión,
bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, hipersecreción de
ácidos gástricos, úlceras, feocromocitoma, parálisis supranuclear
progresiva, dependencias y adicciones de productos químicos,
dependencias o adicciones a la nicotina, productos del tabaco,
alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína, cefalea,
migraña, apoplejía, lesión cerebral traumática, trastorno
obsesivo-compulsivo, psicosis, corea de Huntington,
disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia
por infarto múltiple, declive cognitivo relacionado con la edad,
epilepsia, incluida epilepsia de ausencia menor, demencia senil o de
tipo Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno de hiperactividad
con déficit de atención y síndrome de Tourette.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que el compuesto es para ser usado en el tratamiento de trastorno de
hiperactividad con déficit de atención en un mamífero.
10. Un compuesto según al reivindicación 8, en
el que el compuesto es para ser usado en el tratamiento del síndrome
Tourette.
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US8580842B2 (en) * | 2003-09-30 | 2013-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them |
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JP2007516275A (ja) * | 2003-12-23 | 2007-06-21 | ファイザー・プロダクツ・インク | 認知増強および精神病性障害のための治療的組合せ |
WO2006006071A1 (en) * | 2004-07-07 | 2006-01-19 | Pfizer Products Inc. | Resolution of an aryl-fused azapolycyclic compound |
EP1866308B1 (en) * | 2005-02-24 | 2008-10-22 | Pfizer Products Incorporated | Preparation of a high purity substituted quinoxaline |
RU2403016C2 (ru) * | 2006-04-24 | 2010-11-10 | Пфайзер Продактс Инк. | Асимметричные мембраны для устройств доставки лекарственного препарата |
WO2008060487A2 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-22 | Pfizer Products Inc. | Polymorphs of nicotinic intermediates |
US8486979B2 (en) * | 2006-12-12 | 2013-07-16 | Abbvie Inc. | 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof |
US20080167286A1 (en) | 2006-12-12 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions and their methods of use |
UY30846A1 (es) * | 2006-12-30 | 2008-07-31 | Abbott Gmbh & Amp | Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos |
US20090062257A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched varenicline |
WO2009034431A2 (en) | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Pfizer Inc. | Controlled-release dosage forms for varenicline |
WO2009065872A2 (en) * | 2007-11-20 | 2009-05-28 | Medichem, S.A. | Improved processes for the synthesis of varenicline l-tartrate |
US8703774B2 (en) * | 2007-12-07 | 2014-04-22 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases |
CN101952276B (zh) * | 2007-12-07 | 2014-10-22 | Abbvie德国有限责任两合公司 | 5-卤素取代的羟吲哚衍生物和其用于治疗加压素依赖性疾病的用途 |
JP5645217B2 (ja) | 2007-12-07 | 2014-12-24 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | 5,6−二置換オキシンドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患を治療するためのこれらの使用 |
JP5701607B2 (ja) * | 2007-12-07 | 2015-04-15 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | アミドメチル置換オキシインドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患の治療へのこれらの使用 |
US8383657B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-02-26 | Abbott Laboratories | Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof |
JP2011516489A (ja) | 2008-03-31 | 2011-05-26 | ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ | 疾患誘発性運動失調症および非運動失調性平衡異常の治療法 |
EP2268639A2 (en) * | 2008-05-22 | 2011-01-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate |
US20090318695A1 (en) * | 2008-06-19 | 2009-12-24 | Vinod Kumar Kansal | Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof |
WO2010005643A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt |
US8314235B2 (en) * | 2008-09-01 | 2012-11-20 | Actavis Group Ptc Ehf | Process for preparing varenicline, varenicline intermediates, pharmaceutically acceptable salts thereof |
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US9040568B2 (en) | 2009-05-29 | 2015-05-26 | Abbvie Inc. | Pharmaceutical compositions for the treatment of pain |
WO2010151524A1 (en) * | 2009-06-22 | 2010-12-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Solid states forms of varenicline salts and processes for preparation thereof |
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IL137937A0 (en) * | 1999-08-27 | 2001-10-31 | Pfizer Prod Inc | A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal |
EP1372692A4 (en) * | 2001-03-19 | 2005-10-26 | Sloan Kettering Inst Cancer | ASYMMETRIC SYNTHESIS OF (S, S, R) - (-) - ACTINONE AND ITS ANALOG AND USES THEREOF |
WO2005007630A2 (en) * | 2003-07-21 | 2005-01-27 | Pfizer Products Inc. | Aryl fused azapolycyclic compounds |
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