ES2336800T3 - Compuestos azapoliciclicos aril-condensados. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: (-)-5,13-diazatetraciclo[9.3.1.0,10,04,8]pentadeca-2,4(8),9-trien-6-ona; (-)-6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; (-)-2-fluoro-N-(4-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-5-il)benzamida; (-)-6-metil-5-oxo-6,13-diazatetraciclo-[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; (-)-5-oxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]-pentadeca-2(1),3,8-trieno; (-)-6-metil-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetraciclo-[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6-8-trieno; (-)-7-dimetilamino-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.42,10.04,8]pentadeca2(10),3,6,8-tetraeno; (-)-5-oxa-7-metil-6-oxo-7,13-diazatetraciclo-[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; (-)-1-(10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanona; (-)-metil-5-tia-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; (-)-6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; (-)-7-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno (-)-6,7-dimetil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; (-)-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; (-)-7-butil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; (-)-6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5-8-tetraeno; (-)-7-fenil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; (-)-6-metil-7-fenil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5-8-tetraeno; (-)-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; (-)-6-metil-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5-8-tetraeno; (-)-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; (-)-6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo-[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; (-)-7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo-[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraeno; (-)-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Compuestos azapolicíclicos aril-condensados.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a compuestos azapolicíclicos aril-condensados, como se definen en las reivindicaciones 1-4, que se definen más generalmente por medio de la fórmula I posterior. Los compuestos de fórmula I se unen a sitios de receptores específicos de acetilcolina nicotínica neuronal y son útiles para modular la función colinérgica. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de la enfermedad de inflamación intestinal (que incluye, pero sin limitación, colitis ulcerativa, piodermia gangrenosa y enfermedad de Cronh), síndrome de irritación intestinal, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, enfermedad celíaca, bolsitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, desambientación fisiológica, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, hipersecreción de ácidos gástricos, úlceras, feocromocitoma, parálisis supranuclear progresiva, dependencias y adicciones de productos químicos (por ejemplo, dependencias o adicciones a la nicotina y/o productos del tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína), cefalea, migraña, apoplejía, lesión cerebral traumática (TBI), trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia por infarto múltiple, declive cognitivo relacionado con la edad, epilepsia, incluida epilepsia de ausencia menor, demencia senil o de tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette.
Los compuestos de la invención pueden ser usados también en combinación con un antidepresivo como, por ejemplo, un antidepresivo tricíclico o un antidepresivo inhibidor de la reabsorción de serotonina (SRI), con el fin de tratar tanto el declive cognitivo como la depresión asociados con AD, PD, apoplejía, corea de Huntington o lesión cerebral traumática (TBI); en combinación con agonistas muscarínicos con el fin de estimular los receptores centrales tanto muscarínicos como nicotínicos para el tratamiento, por ejemplo, de ALS, disfunción cognitiva, declive cognitivo relacionado con la edad, AD, PD, apoplejía, corea de Huntington y TBI; en combinación con factores neurotróficos como NGF, con el fin de hacer máximo el aumento colinérgico para el tratamiento, por ejemplo, de ALS, disfunción cognitiva, declive cognitivo relacionado con la edad, AD, PD, apoplejía, corea de Huntington y TBI; o en combinación con agentes que ralentizan o detienen la AD como mejoradores de la cognición, inhibidores de la agregación amiloide, inhibidores de secretasa, inhibidores de tau-quinasa, agentes antiinflamatorios neuronales y terapia de tipo estrógenos.
Otros compuestos que se unen a sitios de receptores nicotínicos neuronales son citados en la solicitud de patente de Estados Unidos 08/963.652, que se presentó el 4 de noviembre de 1997. La solicitud que antecede es poseída en común con la presente solicitud.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos azapolicíclicos ari-condensados de fórmula
1
R^{1} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{3}-C_{6}) conjugado, bencilo, XC(=O)R^{13} o -CH_{2}-CH_{2}-O-alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, nitro, amino, halo, ciano, -SO_{q}-alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que q es cero, uno o dos, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, -CO_{2}R^{4}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -C(=O)R^{13}, -XC(=O)R^{13}, aril-alquilo (C_{0}-C_{3}) o aril-alquilo (C_{0}-C_{3})-O- en que dicho arilo se selecciona entre fenilo y naftilo, heteroaril-alquilo (C_{0}-C_{3}) o heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})-O- en que dicho heteroarilo se selecciona entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; X^{2}-alquilo (C_{0}-C_{6}) y X^{2}-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{0}-C_{6}), en que X^{2} está ausente o X^{2} es alquil amino (C_{1}-C_{6}) o [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino y en que los restos alquilo (C_{0}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{0}-C_{6}) de dicho X^{2}-alquilo (C_{0}-C_{6}) o X^{2}-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{0}-C_{6}) contiene al menos un átomo de carbono y en que uno a tres de los átomos de carbono de dichos restos alquilo (C_{0}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{0}-C_{6}) puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que cualesquiera dos de estos heteroátomos deben estar separados por al menos dos átomos de carbono y que cualquiera de los restos alquilo de dichos grupos alquilo (C_{0}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{0}-C_{6}) puede estar opcionalmente sustituido con dos a siete átomos de flúor y en que uno de los átomos de carbono de cada uno de los restos alquilo de dicho aril-alquilo (C_{0}-C_{3})- y dicho heteroaril-alquilo (C_{0}-C_{3}) puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre y en que cada uno de los grupos arilo y heteroarilo que anteceden pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferentemente de cero a dos sustituyentes, independientemente seleccionados entre alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con dos a siete átomos de flúor, halo (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, -CO_{2}R^{4}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -C(=O)R^{13} y -XC(=O)R^{13};
o R^{2} y R^{3}, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico, monocíclico de cuatro a siete miembros o bicíclico de 10 a 14 miembros, que puede ser saturado o insaturado y en el que uno a tres de los átomos de carbono no condensados de dicho anillos monocíclicos, y de uno a cinco de los átomos de carbono de dichos anillos bicíclicos que no son parte del anillo benzo mostrado en la fórmula I, pueden estar opcional e independientemente sustituidos con nitrógeno, oxígeno o azufre y en que dichos anillos monocíclicos y bicíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferentemente de cero a dos sustituyentes para los anillos monocíclicos y de cero a tres sustituyentes para los anillos bicíclicos, que se seleccionan independientemente entre alquilo (C_{0}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{0}-C_{6}) en que el número total de átomos de carbono sobrepasa seis y en que cualquiera de los restos alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor; nitro, oxo, ciano, halo, alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, -CO_{2}R^{4}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -C(=O)R^{13} y -XC(=O)R^{13};
cada uno de R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{13} se selecciona independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}) o R^{5} y R^{6}, o R^{7} y R^{8}, junto con el átomos de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina, acetidina, piperazina, N-alquil (C_{1}-C_{6})-piperazina o tiomorfolina o un anillo de tiomorfolina en que el átomo de azufre del anillo está sustituido con un sulfóxido o sulfona; y
cada X es independientemente alquileno (C_{1}-C_{6});
con la condición de que (a) al menos uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} debe ser distinto de hidrógeno y (b) cuando R^{2}, R^{3} son hidrógeno, R^{1} no puede ser hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquenilo (C_{3}-C_{6}) sin conjugar; en que el compuesto de fórmula I es un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
(-)-5,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0,0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),9-trien-6-ona;
(-)-6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(-)-2-fluoro-N-(4-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-5-il)benzamida;
(-)-6-metil-5-oxo-6,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
(-)-5-oxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(1),3,8-trieno;
(-)-6-metil-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6-8-trieno;
(-)-7-dimetilamino-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.4^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca2(10),3,6,8-tetraeno;
(-)-5-oxa-7-metil-6-oxo-7,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
(-)-1-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanona;
(-)-metil-5-tia-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(-)-6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(-)-7-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
(-)-6,7-dimetil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(-)-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(-)-7-butil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(-)-6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5-8-tetraeno;
(-)-7-fenil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(-)-6-metil-7-fenil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5-8-tetraeno;
(-)-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(-)-6-metil-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10},0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5-8-tetraeno;
(-)-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(-)-6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(-)-7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraeno;
(-)-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona;
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o en que el compuesto de fórmula I es un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
(-)-4-metil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-4-nitro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-4-amino-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-N^{1}-[10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il]acetamida;
(-)-4-cloro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-3-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-5-metil-1,2,4-oxadiazol;
(-)-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien4-ol;
(-)-N4,N4-dimetil-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-sulfonamida;
(-)-4-(1-pirrolidinilsulfonil)-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-5-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
(-)-4-etinil-5-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-5-etinil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
(-)-5-cloro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
(-)-4-etinil-5-cloro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-4-fluoro-5-trifluorometil-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-4-cloro-5-trifluorometil-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-5-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
(-)-4-etinil-5-trifluorometil-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
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o en que el compuesto de fórmula I es un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
(-)-3-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-4-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-3-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilo-cianuro;
(-)-4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
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o en que compuesto de fórmula I es un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
(-)-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-6-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-7-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-7-etil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-8-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.02,11.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona;
(-)-6-cloro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-6-metoxi-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-6-cloro-10-fluoro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-6-cloro-3-fluoro-5,14-diazatetraciclo-[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno.
y sus sales farmacéuticamente aceptable.
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Salvo que se indique otra cosa, el término "halo", como se usa en la memoria descriptiva, incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Salvo que se indique otra cosa, el término "alquilo", como se usa en la presente memoria descriptiva, incluye restos de cadena lineal y en los que el número de átomos de carbono es suficiente para los restos ramificados y cíclicos.
El término "alcoxi", como se usa en la presente memoria descriptiva, significa "-O-alquilo" o "alquilo-O-" en que "alquilo" se define como anteriormente.
El término "alquileno" como se usa en la presente memoria descriptiva, significa un radical alquilo que tiene dos sitios de enlace disponibles (es decir, -alquilo-), en que "alquilo" se define como anteriormente.
Salvo que se indique otra cosa, la expresión "uno o más sustituyentes", como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a uno del número máximo de sustituyentes posibles basado en el número de sitios de enlace disponibles.
El término "tratamiento", como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a invertir, aliviar o inhibir el progreso o prevenir el trastorno o estado al que se aplica el término o uno o más síntomas de este estado o trastorno. El término "tratamiento" como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere al acto de tratar, como se define "tratamiento" inmediatamente con anterioridad.
La presente invención se refiere también a todas las formas radiomarcadas de los compuestos de fórmula I. Los compuestos radio marcados de fórmula I son aquellos en lo que los radio marcadores se seleccionan entre ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F, ^{123}I y preferentemente ^{125}I. Estos compuestos radiomarcados son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios de metabolismo como estudios farmacocinéticos, etc., y en ensayos de unión en animales y en el hombre.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para ser usada en la reducción de la adicción a la nicotina o para ayudar a cesar o disminuir el uso de tabaco en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable en el mismo, que es eficaz para reducir la adicción de la nicotina o ayudar a cesar o disminuir el uso de tabaco y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser usado en la reducción de la adicción a la nicotina o ayudar a cesar o disminuir el uso de tabaco en un mamífero, incluido un ser humano.
La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéutica aceptable del mismo, para ser usado en el tratamiento de un trastorno o estado seleccionado entre enfermedad de inflamación intestinal (incluida pero sin limitación, colitis ulcerativa, pioderma gangrenosa y enfermedad de Crohn), síndrome de irritación intestinal, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, enfermedad celíaca, bolsitis, vasconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastorno del sueño, disritmia circadiana, esclerosis lateral amiofrófica (ALS), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, hipersecreción de ácidos gástricos, úlceras, feocromocitomas, parálisis supranuclear progresiva, dependencias y adicciones de productos químicos (por ejemplo, dependencias o adicciones a la nicotina (y/o productos del tabaco alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína), cefalea, migraña, apoplejía, lesión cerebral traumática (TBI), trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia por infarto múltiple, declive cognitivo relacionado con la edad, epilepsia, incluida epilepsia de ausencia menor, demencia senil o de tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette en un animal.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar un desorden o estado seleccionado entre enfermedad de irritación intestinal (incluida, pero sin limitación, colitis ulcerativa, piodermia gangrenosa y enfermedad de Crohn), síndrome de irritación intestinal, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, enfermedad celíaca, bolsitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, desambientación fisiológica, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, hipersecreción de ácidos gástricos, úlceras, feocromocitoma, parálisis supranuclear progresiva, dependencias y adicciones de productos químicos (por ejemplo, dependencias o adicciones a la nicotina y/o productos del tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína), cefalea, migraña, apoplejía, lesión cerebral traumática (TBI), trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), psicosis, corea de Huntington, disquinsesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia por infarto múltiple, declive cognitivo relacionado con la edad, epilepsia, incluida epilepsia de ausencia menor, demencia senil o de tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente captable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Ejemplos de sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I son las sales de ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido tartárico, ácido málico, ácido di-p-toluil-tartárico y ácido mandélico, así como sales formadas a partir de otros ácidos conocidos por los expertos en la técnica para formar sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables para compuestos básicos. Otras posibles sales por adición de ácidos son, por ejemplo, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, como sales de hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
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Descripción detallada de la invención
Excepto cuando se establezca otra cosa, R^{1} a R^{18} y la fórmula estructural I en los Esquemas de reacción y en la exposición que sigue son como se definieron anteriormente. Los Esquemas 1-10 siguientes ilustran procedimientos para sintetizar compuestos de fórmula I.
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Esquema 1
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2 
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Esquema 2
3
en las que R^{10} a R^{17} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{0}-C_{6}) en los que el número total de átomos de carbono no sobrepasa seis y en que cualquiera de los restos alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, nitro, ciano, halo, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, -CO_{2}R^{4}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -C(=O)R^{13}, -XC(=O)R^{13}, fenilo y heteroarilo monocíclico en los que dicho heteroarilo se define como se definieron en R^{2} y R^{3} en la definición de los compuestos de fórmula I anterior;
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Esquema 3
4
Esquema 4
5 
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Esquema 5
6 
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Esquema 6
7 
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Esquema 7
8 
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Esquema 7ª
9 
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Esquema 8
10 
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Esquema 8ª
11 
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Esquema 9
12
Esquema 10
13
Haciendo referencia al Esquema 1, el material de partida de fórmula III se hace reaccionar con anhídrido trifluoroacético, en presencia de piridina, para formar el compuesto de fórmula IV. Esta reacción se realiza normalmente en cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente. Otros procedimientos para generar un grupo protector de trifluoroacetato que puede ser usado serán reconocidos por los expertos en la técnica.
El compuesto de fórmula IV es convertido seguidamente en el derivado dinitro de fórmula IIA mediante el siguiente procedimiento. El compuesto de fórmula IV es añadido a una mezcla de 4 o más equivalentes de ácido trifluorometanosulfónico (CF_{3}SO_{2}OH) y 2 a 3 equivalentes de ácido nítrico, en un disolvente de hidrocarburo clorado como cloroformo, dicloroetano (DCE) o cloruro de metileno. La mezcla resultante se deja reaccionar durante aproximadamente 5 a 24 horas. Las dos reacciones que anteceden se realizan generalmente a una temperatura que varía en el intervalo de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC durante aproximadamente 2 horas y seguidamente se deja calentar a temperatura ambiente durante el tiempo restante.
La reducción del compuesto de fórmula IIA usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, produce el compuesto de fórmula IIB. Esta reducción se puede realizar, por ejemplo, usando hidrógeno y un catalizador de paladio como hidróxido de paladio o paladio sobre carbono y realizando la reacción en metanol a temperatura ambiente. Las etapas del Esquema 1 se pueden realizar también con un grupo protector de nitrógeno, distinto de un grupo trifluoroacetilo, que se considere adecuado por los expertos en la técnica. Otros grupos protectores de nitrógeno adecuados que pueden ser usados en los procedimientos descritos en todo este documento incluyen -COCF_{3}, -COCCl_{3}, -COOCH_{2}CCl_{3}, -COO-alquilo (C_{1}-C_{8}) y -COOCH_{2}C_{6}H_{5}. Estos grupos pueden ser añadidos o suprimidos mediante procedimientos descritos para cada uno por T.W. Greene y G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons. New York, 1991).
Haciendo referencia al Esquema 2, el compuesto de fórmula IIA es convertido en el correspondiente compuesto en el que el grupo protector trifluoroacetilo es sustituido por un grupo protector t-Boc (VIA), haciéndolo reaccionar en primer lugar con un hidróxido o carbonato de metal alcalino o metal alcalinotérreo (o de amonio) y haciendo reaccionar seguidamente el producto aislado de la reacción que antecede con dicarbonato de di-t-butilo. Aunque es usado t-Boc, en este caso pueden ser usados otros grupos protectores de nitrógeno apropiados conocidos por los expertos en la técnica. La reacción con el hidróxido o carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo (o de amonio) se lleva a cabo generalmente en un alcohol acuoso, diaoxano o tetrahidrofurano (THF) a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 70ºC, preferentemente a aproximadamente 70ºC durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. La reacción de la amina aislada sin proteger o una sal por adición de ácidos de esta amina, a partir de la reacción anterior con dicarbonato de di-t-butilo, se lleva a cabo preferentemente en un disolvente como THF, dioxano o cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente. Esta reacción se puede realizar o no en presencia de una base. Cuando el reactante es una sal de la amina, se prefiere en uso de una base. El compuesto resultante de fórmula VIA puede ser convertido en el correspondiente derivado de diamina de fórmula VIB usando el procedimiento anteriormente descrito para convertir el compuesto dinitro de fórmula IIA en el correspondiente compuesto de diamina de fórmula IIB, u otros procedimientos de reducción del grupo nitro generalmente acepatado, conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, reducciones mediadas por zinc, estaño o hierro, etc.
La conversión del compuesto de fórmula VIB en el compuesto deseado de fórmula VII se puede realizar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula VIB con un compuesto de fórmula XXIIA.
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en la que R^{10} es hidrógeno, alquilo (C_{0}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 7 átomos de flúor, aril-alquilo (C_{0}-C_{3}) en el que dicho arilo se selecciona entre fenilo y naftilo o heteroaril-alquilo (C_{0}-C_{3}) en el que dicho heteroarilo se selecciona entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre y en el que cada uno de los grupos heteroarilo que anteceden pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferentemente de cero a dos sustituyentes independientemente seleccionado entre alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor y ciano el disolvente preferido para esta reacción es una mezcla 10:1 de etanol/ácido acético. La temperatura de la reacción puede variar en el intervalo de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC. Preferentemente es de aproximadamente 60ºC. Otros disolventes apropiados incluyen ácido acético, etanol e isopropanol.
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Procedimientos alternativos para preparar compuestos de fórmula VII a partir del compuesto VIB se describen por Segeistein et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1897.
La separación del grupo protector t-Boc a partir del compuesto de fórmula VII produce el correspondiente compuesto de fórmula IA. El grupo protector puede ser separado usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de fórmula VII puede ser tratado con un ácido anhidro como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético, preferentemente ácido clorhídrico en acetato de etilo, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC preferentemente desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 70ºC durante aproximadamente una a 20 horas.
El compuesto de fórmula VII puede ser convertido en el correspondiente compuesto de fórmula IB haciéndolo reaccionar con un compuesto de fórmula R^{17}Z, en el que R^{17} es como se definió R^{10} con anterioridad y Z es un grupo lábil como halo o sulfonato (por ejemplo, cloro, bromo, mesilato o tosilato) en presencia de una base como un hidruro, hidróxido o carbonato de metal alcalino, preferentemente hidróxido de potasio, en un disolvente polar como agua, dimetilsulfóxido (DMSO), THF o DMF, preferentemente una mezcla de DMSO y agua, separando seguidamente el grupo protector como se describió anteriormente. La reacción con R^{17}Z se lleva a cabo generalmente a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 100ºC, preferentemente aproximadamente 50ºC, durante aproximadamente cinco horas.
El Esquema 3 ilustra un procedimiento alternativo para preparar compuestos de fórmula IB a partir del compuesto de fórmula VIA. Este procedimiento es el procedimiento preferido para preparar compuestos de fórmula IB en la que R^{17} es un grupo voluminoso, como un grupo que contiene arilo o heteroarilo, o cuando R^{17} no puede estar unido, como se ilustra en el Esquema 2, mediante alquilación o procedimientos de sustitución de arilo. Haciendo referencia al Esquema 3, el compuesto de fórmula VIA se hace reaccionar con el compuesto apropiado de fórmula R^{17}NH_{2} en un disolvente polar como THF, DMF o DMSO, preferentemente THF, a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 100ºC, preferentemente a la temperatura de reflujo, durante aproximadamente cuatro a dieciocho horas. El compuesto resultante de fórmula XXIII es seguidamente convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XXIV reduciendo el grupo nitro a un grupo amino usando procedimientos bien conocido por los expertos en la técnica. Estos procedimientos han sido citados con anterioridad para la conversión de los compuestos de fórmula IIA en un compuesto de fórmula IIB en el Esquema I y se han dado ejemplos en los ejemplos experimentales 12B y 18B. El cierre del anillo de imidazol para formar el correspondiente compuesto de fórmula XXV se puede realizar seguidamente haciendo reaccionar el compuesto de fórmula XXIV de la reacción anterior con un compuesto de fórmula XXIIA,
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en la que R^{10} es como se definió anteriormente, como se describió con anterioridad para convertir compuestos de fórmula VIB en los de fórmula VII.
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La separación del grupo protector del compuesto de fórmula XXV produce el correspondiente compuesto de fórmula IB. Estos se puede realizar usando procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describió anteriormente para formar compuestos de fórmula IA a partir de los correspondiente compuestos de fórmula VII.
El Esquema 4 ilustra un procedimiento para preparar compuestos de fórmula IC en la que R^{16} y R^{17} son como se definieron anteriormente. Haciendo referencia al Esquema 4 el compuesto de fórmula VIB o, análogamente, de fórmula IIB en el Esquema I, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
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(aducto de adición de bisulfito de sodio-etanodiona) en agua u otro disolvente polar, THF, DMF o DMSO, preferentemente una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua como THF, durante aproximadamente una a cuatro horas. La temperatura de la reacción puede variar en el intervalo de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC y está preferentemente a aproximadamente la temperatura de reflujo. Alternativamente, el compuesto de fórmula VIB se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula
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(reacción de condensación doble) en un disolvente polar como THF, agua o ácido acético, preferentemente una mezcla de agua y THF. Esta reacción se lleva a cabo normalmente a una temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC, preferentemente a la temperatura de reflujo, durante aproximadamente dos a cuatro horas. La quinoxolina deseada de fórmula IC se puede formar seguidamente desprotegiendo el compuesto formado en cualquiera de las reacciones que anteceden, usando el procedimiento anteriormente descrito para convertir un compuesto de fórmula VII en uno de fórmula IA. Alternativamente, en lugar del compuesto VIB en el Esquema 4, puede ser usado análogamente el compuesto IIB del Esquema 1 en este procedimiento con una desprotección/reprotección como se indica en el Esquema 2 (es decir, el procedimiento de transformar IIA en VIA) con el fin de llegar finalmente en el compuesto 10. En general, los grupos de protección de nitrógeno alternativos son igualmente adecuados para el procedimiento del Esquema 4.
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El Esquema 5 ilustra un procedimiento para preparar compuestos de fórmula I en la que R^{2} y R^{3}, junto con el anillo benzo al que están unidos, forman un sistema de anillos de benzoxazol. Este compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, es expuesto en el Esquema 5 como la fórmula química IE. Haciendo referencia al Esquema 5, el compuesto de fórmula XXII, en el que Y es nitro, halo, trifluorometanosulfonato o una sal de diazonio, se hace reaccionar con acetato de potasio u otro carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo en un disolvente como dimetilsulfóxido (DMSO), DMF o acetonitrilo, preferentemente DMSO. Esta reacción se deja generalmente se realice durante aproximadamente 12-24 horas. Las temperaturas de reacción apropiadas varían en el intervalo de aproximadamente 70ºC a aproximadamente 140ºC. Se prefieren aproximadamente 100ºC.
La reacción anterior produce el compuesto de fórmula VIII que puede ser seguidamente convertido en el compuesto deseado que tiene la fórmula IE mediante el siguiente procedimiento. En primer lugar, el compuesto de fórmula VIII es reducido mediante una reacción con hidrógeno en un catalizador de paladio o platino, como hidróxido de paladio en metanol, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 70ºC, preferentemente a aproximadamente temperatura ambiente, para formar el correspondiente derivado amino. El producto de esta reacción se hace reaccionar seguidamente con un cloruro de ácido de fórmula R^{10}COCl o un anhídrido de ácido de fórmula (R^{10}CO)_{2}O en la que R^{10} es alquilo (C_{1}-C_{6}), o un compuesto de fórmula R^{10}(OC_{2}H_{5})_{3}, en un disolvente inerte apropiado como decalina, clorobenceno o xilenos. Es preferida una mezcla de xilenos. Esta reacción se realiza normalmente a una temperatura de aproximadamente 12-150ºC, preferentemente a aproximadamente 140ºC. Cuando se usa R^{10}COCl como un reactante, es preferido añadir una cantidad estequiométrica de trietilamina (TEA) u otra base de amina porfiaría orgánica y una cantidad catalítica de ácido piridinio-p-toluenosulfónico o p-toluenosulfonato de piridinio (PPT) a la mezcla de reacción. Cuando se usa R^{10}C(OC_{2}H_{5})_{3} como un reactante, es preferible añadir una cantidad catalítica de PPT a la mezcla de reacción.
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La separación del grupo protector de nitrógeno de trifluoroacetilo produce el compuesto deseado de fórmula IE. Esto se puede realizar usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto protegido con un alcanol inferior y un hidróxido o carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo (o amonio) carbonato de sodio acuoso, a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºc, preferentemente a aproximadamente 70ºC, durante aproximadamente dos a seis horas.
El Esquema 6 ilustra la preparación de compuestos de fórmula I en la que R^{1} es hidrógeno y R^{2} y R^{3}, junto con el anillo benzo al que están unidos, forman un sistema de anillos de benzodiazol. Haciendo referencia al Esquema 6, el compuesto de fórmula III se hace reaccionar con anhídrido trifluoroacético para formar el correspondiente compuesto en el que el átomo de nitrógeno del anillo está protegido con un grupo trifluoroacetilo y el compuesto resultante protegido con nitrógeno se hace reaccionar seguidamente con dos equivalentes de anhídrido trifluorometanosulfónico y equivalente de ácido nítrico para formar un correspondiente compuesto de fórmula IX, en la que hay un único sustituyente nitro en el anillo benzo. La reacción con ácido trifluoroacético se realiza normalmente en presencia de piridina. Las dos reacciones anteriores se realizan normalmente en un disolvente inerte para la reacción como un disolvente hidrocarburo clorado, preferentemente cloruro de metileno, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente, preferentemente a aproximadamente temperatura ambiente.
La transformación anterior se puede realizar también usando otros procedimientos de nitración conocidos por los expertos en la técnica. La reducción del grupo nitro a un grupo de amidas se puede realizar como se describió anteriormente para proporcionar un compuesto de fórmula IX'.
El compuesto de fórmula IX' se hace reaccionar seguidamente con un haluro o anhídrido de ácido carboxílico de fórmula R^{10}COX o (R^{10}CO)_{2}O en la que X es halo y R^{10} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) y piridina, TEA u otra base de amina terciaria, para formar un compuesto de fórmula X, que puede ser seguidamente convertido en el compuesto deseado que tiene la fórmula XI haciéndolo reaccionar con reactivo de Lawesson:
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La reacción con R^{10}COX, en que X es halo o (R^{10}CO)_{2}O, se lleva a cabo generalmente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente, preferentemente a aproximadamente temperatura ambiente. La reacción con el reactivo de Lawesson se lleva a cabo generalmente en un disolvente inerte para la reacción como benceno o tolueno, preferentemente tolueno, a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferentemente a aproximadamente la temperatura de reflujo.
El cierre del anillo de benzostiazol y la desprotección de nitrógeno para formar el compuesto deseado de fórmula IF se pueden realizar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula XI con ferricianuro de potasio e hidróxido de sodio en una mezcla de agua y metanol (NaOH/H_{2}O/CH_{3}OH) a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 70ºC, preferentemente a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 1,5 horas.
El Esquema 7 ilustra un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula III, que es usado como el material de partida para el procedimiento del Esquema 1, o un compuesto de fórmula IG, en el que R^{2} y R^{3} forman un anillo (marcado "A" en el Esquema) como se definió anteriormente en la definición de compuestos de fórmula I. Haciendo referencia al Esquema 7, el compuesto de fórmula XII, en la que X^{1} y X^{2} se seleccionan, independientemente, entre cloro, flúor, bromo y yodo, pero en el que al menos uno de X^{1} y X^{2} es Br- o I- reaccionó con ciclopentanodieno, en presencia de un metal de magnesio, en un disolvente de THF, dioxano u otro etéreo, a una temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC, preferentemente a aproximadamente la temperatura de reflujo, para formar un compuesto de fórmula XIII. La reacción del compuesto resultante de fórmula XIII con N-metilmorfolina-N-óxido (NMO) y tetróxido de osmio en acetona a aproximadamente temperatura ambiente produce el correspondiente compuesto de fórmula XIIIA.
El compuesto que tiene la fórmula XIIIA es seguidamente convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XIV usando el siguiente procedimiento. El primer lugar, el compuesto de fórmula XIIIA se hace reaccionar con peryodato de sodio en una mezcla de un hidrocarburo clorado, preferentemente dicloetano (DCE) y agua, o con tetraacetato de plomo en un disolvente de hidrocarburo clorado a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente, para generar un intermedio de dialdehído o glical. El producto de esta reacción se hace reaccionar seguidamente con bencilamina y triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente de hidrocarburo clorado a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente, preferentemente a aproximadamente temperatura ambiente, para formar el compuesto deseado de fórmula XIV. La separación del grupo bencilo del compuesto de fórmula XIV produce el compuesto de fórmula III (cuando está ausente el anillo A) o IG (cuando esta presente el anillo A). Esto se puede realizar usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, habiendo reaccionar opcionalmente la base libre con un equivalente de ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico (para formar la correspondiente sal por adicción de ácidos) seguido de hidrogenolisis e hidróxido de paladio en metanol a aproximadamente temperatura ambiente.
En la etapa de aminación reductora anteriormente descrita y en todo este documento, pueden ser usadas también alternativas para la bencilamina, como amoníaco, hidroxilamina, alcoxiaminas, metilamina, alilamina y bencilaminas sustituidas (por ejemplo, difenilmetilamina y bencilaminas 2- y 4- alcoxi-sustituidas). Se pueden usar en forma de bases libres o en forma de sus sales, preferentemente sus sales de acetato y pueden ser posteriormente separadas mediante procedimientos descritos para cada uno por T.W. Greene y G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York 1991).
El procedimiento del Esquema 7 puede ser usado también para preparar compuestos de fórmula I en la que R^{2} y R^{3} no forman un anillo y no son los dos hidrógeno sustituyendo el material de partida de fórmula XII con el compuesto apropiado que tiene la fórmula XII'
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Alternativamente, un compuesto de fórmula XIII puede ser convertido, a través de procedimientos descritos a continuación y en el Esquema 8, en compuesto de fórmula XIV o de fórmula IG o de fórmula III.
Un medio alternativo para preparar un compuesto de fórmula III', o en la forma apropiada IC' es ilustrado en el Esquema 7A. Este procedimiento puede ser aplicado para producir compuesto de fórmula I en la que R^{1} es hidrógeno y R^{2} y R^{3} son como se definieron anteriormente, con la excepción de cuando R^{2} y R^{3} son hidroxi, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino, -C(=O)R^{13} o -alquileno (C_{1}-C_{8})-C(=O)R^{13}.
Haciendo referencia al Esquema 7A, la etapa 1 es una esterificación de un ácido carboxílico. Un ácido carboxílico de fórmula XXVI es tratado con un catalizador de ácido de Lewis como trifluoruro de boro o con un catalizador ácido como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético o ácido bromhídrico, preferentemente ácido sulfúrico, en un disolvente de alcohol como metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol o hexanol, preferentemente metanol, a una temperatura entre 25 y 120ºC, preferentemente 65ºC, durante un período de 30 minutos a 24 horas, preferentemente 4 horas, para proporcionar un compuesto de fórmula XXVIIA.
La etapa 2 del Esquema 7A es una formación de cianohidrina. Una cetona de fórmula XXVIIIA es tratada con un catalizador de ácido de Lewis como yoduro de zinc, triflato de zinc, triflato de trimetilsililo, yoduro de trimetilsililo, cloruro de aluminio, cloruro de estaño (II) o trimetil-aluminio, preferentemente yoduro de zinc o con cianuro de potasio catalítico y 18- corona-6 y cianuro de trimetilsililo en un disolvente como acetonitrilo, tolueno, cloruro de metileno, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metil-terc-butil-éter o tetrahidrofurano, preferentemente una mezcla de acetonitrilo y tolueno, a una temperatura entre 0 y 100ºC, preferentemente a 50ºC, durante un período de tiempo entre 1 y 24 horas, preferentemente 5 horas, para proporcionar un compuesto de fórmula XXVIIIA.
La etapa 3 del Esquema 7A es una reacción de hidrogenolisis. Un nitrilo de fórmula XXVIIA es tratado con un catalizador ácido como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido trifluoroacético, preferentemente ácido p-toluenosulfónico y un catalizador de paladio como paladio sobre carbono o hidróxido de paladio sobre carbono, preferentemente hidróxido de paladio sobre carbono, en un disolvente como metanol, etanol, isopropanol, butanol, propanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo o tolueno, preferentemente metanol, bajo una presión de hidrógeno de 1,03 a 6,89 bares, preferentemente 3,45 bares, durante un período de tiempo entre 2 y 72 horas, preferentemente 24 horas, para proporcionar un compuesto de fórmula XXIXA.
La etapa 4 del Esquema 7A es una formación de amida. Una amida de fórmula XXIXA es tratada con una base como terc-butóxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidróxido de sodio, terc-butóxido de potasio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, trietilamina, metil-imidazol, lutidina, piridina, metilmorfolina, etilformolina o diisopropieletilamina, preferentemente terc-butóxido de sodio, en un disolvente como metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetonitrilo o tolueno, preferentemente metanol, a una temperatura entre 0 y 120ºC, preferentemente 65ºC, durante un período de tiempo entre 30 minutos y 72 horas, preferentemente 2 horas, para proporcionar un compuesto de fórmula XXX.
La etapa 5 del Esquema 7A es una reducción de una amida. Una amida de fórmula XXX es tratada con un agente reductor, como un complejo de borano-tertrahidrofurano diborano, complejo de borano-sulfuro de dimetilo, hidruro de litio-aluminio o una combinación de borohidruro de sodio y trifluoruro de boro, preferentemente una combinación de borohidruro de sodio y trifluoruro de sodio en un disolvente como terahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano, diisopropil-éter, 1,4-dioxano o metil-terc-butil-éter, preferentemente tetrahidrofurano, a una temperatura entre 0 y 80ºC, preferentemente 50ºC, durante un período de tiempo entre 1 y 24 horas, preferentemente 5 horas. El producto es aislado por cristalización de forma de una sal de un ácido como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico, ácido oxálico, ácido cítrico o ácido acético, preferentemente ácido p-toluenosulfónico en un disolvente como isopropanol, hexano, acetona, acetato de etilo, metil-etil-cetona o tolueno, preferentemente isopropanol, para proporcionar la forma de sal de un compuesto de fórmula IG o III.
Los Esquemas 8, 9 y 10 ilustran procedimientos para preparar compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} representan una diversidad de sustituyentes diferentes, como se mencionó anteriormente, pero no forman un anillo.
El Esquema 8 ilustra una variación del procedimiento mostrado en el Esquema 7, que puede ser usado para preparar un compuesto igual al de la fórmula III, con la excepción de que el anillo benzo está sustituido con un grupo flúor, un grupo alcoxi o cualquier otro grupo R^{2} y/o R^{3} adecuado (R^{18} en el Esquema 8). Este compuesto es expuesto en el Esquema 8 como la estructura química 1H. Haciendo referencia al Esquema 8 en el que, por ejemplo, R^{10} es F, se hace reaccionar 1,3-difluorobenceno con una base fuerte como dialquilamina de metal alcalino o un alquilo (o arilo) de metal alcalino en un disolvente etéreo como etil-éter o THF, a una temperatura por debajo de -50ºC, seguido de inactivación con yodo o N-yodosuccinamida, para formar 1,3-difluoro-2-yodobenceno. El compuesto 1,3-difluoro-2-yodobenceno (fórmula estructural XVI en el Esquema 8) es seguidamente convertido en el compuesto de fórmula IH mediante una serie de reacciones (representadas en el Esquema 8 como XVI\rightarrowXVII\rightarrowXVIII\rightarrowXIX\rightarrowIH) que son análogas a la serie de reacciones anteriormente descritas e ilustradas en el Esquema 7 o Esquema 8A para convertir compuestos de fórmula XIII en lo de fórmula IG o III. La conversión del compuesto de fórmula XVI en el compuesto de fórmula XVII se puede realizar también tratando una mezcla del compuesto de fórmula XVI y ciclopentadieno con un reactivo de alquil-litio, preferentemente n-butil-litio, en un disolvente de hidrocarburo inerte como éter de petróleo, tolueno o metil-ciclohexano, a una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente temperatura ambiente, preferentemente a aproximadamente 0ºC. Este procedimiento es igualmente eficaz para efectuar la conversión como se expone en el Esquema 7 con o sin el grupo R^{18} presente.
El compuesto de fórmula IH puede ser seguidamente convertido en el correspondiente derivado protegido con nitrógeno de fórmula XX, usando los procedimientos anteriormente descritos para sintetizar el compuesto de fórmula IV en el Esquema 1. La nitración del compuesto de fórmula XX usando el procedimiento anteriormente descrito para preparar el compuesto de fórmula IX en el Esquema 6, produce el compuesto de fórmula XXI en el que el grupo benzo está sustituido con un grupo de flúor y uno nitro, un grupo alcoxi y un grupo nitro o un sustituyente R^{18} y un grupo nitro. El compuesto de fórmula XXI puede ser usado para preparar una diversidad de compuestos de fórmula I en la que uno de R^{2} y R^{3} es flúor, usando procedimientos que son bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, convirtiendo primero el grupo nitro en un grupo amino, convirtiendo el grupo amino en una diversidad de otros sustituyentes, como se ilustra en ele Esquema 10, y suprimiendo seguidamente el grupo protector de nitrógeno.
El compuesto de fórmula XXI actúa como un equivalente funcional regioisómero de los compuestos que tienen las fórmulas IIA, VIA y XXII, en cuanto que el átomo de su flúor de la fórmula XXI actúa análogamente al nitro y los grupos Y de fórmula IIA, VIA y XXII y, por tanto, puede ser sometido a la misma serie de reacciones anteriormente descritas para los tres últimos compuestos, proporcionando un medio alternativo para preparar los productos de estas reacciones. Análogamente el grupo alcoxi de fórmula XXI (R^{18} = alcoxi) puede ser convertido en un grupo hidroxilo antes o después de la introducción del grupo nitro y ser seguidamente convertido en productos isómeros, como se describió anteriormente. También, el éster de trifluorometanosulfonato de este derivado hidroxi puede actuar como un grupo Y, como se describió.
La preparación de compuestos de fórmula I en la que R^{2} = -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilo en que el arilo se define como anteriormente en la definición de la fórmula I y R^{3} es H o uno de los otros sustituyentes anteriormente descritos en la definición de la fórmula I, puede ser preparada como se describió anteriormente y se ilustró en el Esquema 8 sustituyendo uno de los átomos de flúor del compuesto de fórmula XV con -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilo, respectivamente.
El Esquema 8A ilustra un procedimiento alternativo para obtener compuestos de fórmula I, en la que R^{2} y R^{3} son como se definieron anteriormente, con la excepción de alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}) o nitro (IH', como se expone). La etapa 1 del Esquema 8A es una oxidación seguida de una aminación reductora. Un derivado de benzonorbornadieno de fórmula XVII' es tratado en primer lugar con ozono hasta que la solución desarrolla un color azul entre 0ºC y -78ºC, preferentemente -78ºC, en un disolvente como metano o diclorometano, preferentemente metanol. El ozónido formado es reducido mediante hidrogenolisis entre -78ºc y temperatura ambiente, preferentemente entre 0ºC y temperatura ambiente, con catalizador de platino o paladio como óxido de platino, platino sobre carbono, paladio sobre carbono o hidróxido de paladio sobre carbono, preferentemente 5% de platino sobre carbono, durante un período de tiempo entre 5 minutos y 6 horas, preferentemente 1 hora bajo una atmósfera de hidrógeno entre 1,03 y 6,89 bares, preferentemente entre 2,07 y 3,45 bares. Seguidamente una arilmetilamina, como bencilamina, 4-metoxibencilamina o 3,4-dimetoxibencilamina, preferentemente bencilamina, es añadida a la mezcla de reacción a temperatura ambiente con un catalizador ácido como ácido fórmico, ácido acético, ácido p-toluenosulfónico, ácido oxálico o ácido clorhídrico, preferentemente ácido fórmico, y se retoma la hidrogenolisis durante un período de tiempo entre 1 y 12 horas, preferentemente 4 horas a una presión de hidrógeno entre 1,03 y 6,89 bares, preferentemente 3,45 bares, para proporcionar un compuesto de fórmula XIX' en la que Ar es un grupo arilo.
La etapa 2 del Esquema 8A es una reacción de hidrogenolisis. Un compuesto de fórmula II es tratado con un ácido como ácido p-toluenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fórmico o ácido metanosulfónico, preferentemente ácido p-toluenosulfónico y un catalizador de paladio como hidróxido de paladio sobre carbono o paladio sobre carbono, preferentemente hidróxido de paladio sobre carbono, en un disolvente como metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo o acetato de metilo, preferentemente metanol, bajo una presión de hidrógeno entre 1,03 y 6,89 bares, preferentemente 3,45 bares, a una temperatura entre temperatura ambiente y 60ºC preferentemente 40ºC, durante un período de tiempo entre 1 y 48 horas, preferentemente 15 horas. El producto es cristalizado en forma de una sal dependiendo del catalizador que se use en un disolvente como isopropanol, hexano, acetona, acetato de etilo, metil-etil-cetona o tolueno, preferentemente en una mezcla de isopropanol y hexano para proporcionar un compuestos de fórmula IH':
El Esquema 9 ilustra procedimientos para preparar compuestos de fórmula I en la cual: (a) R^{1} es hidrógeno y R^{2} es R^{7}R^{8}NO_{2}S-; (b) R^{1} y R^{2} son ambos cloro y (c) R^{1} es hidrógeno y R^{2} es R^{13}C(=O)-. Estos compuestos son citados en el Esquema 9, respectivamente, como compuestos de fórmulas IJ, IK, IL.
Haciendo referencia al Esquema 9, los compuestos de fórmula IJ pueden ser preparados haciendo reaccionar el compuesto de fórmula IV con dos o más equivalentes de un ácido halosulfónico, preferentemente ácido clorosulfónico, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente. La reacción del derivado de ácido clorosulfónico así formado con una amina que tiene la fórmula R^{7}R^{8}NH, en la que R^{7} y R^{8} son como se definieron anteriormente, seguido de la separación del grupo protector de nitrógeno, produce el compuesto deseado que tiene la fórmula IJ.
Los compuestos de fórmula IK pueden ser preparados haciendo reaccionar el compuesto de fórmula IV con tricloruro de yodo en un disolvente de hidrocarburo clorados, seguido de la separación del grupo protector de nitrógeno. La reacción con tricloruro de yodo se lleva a cabo normalmente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente y se lleva a cabo preferentemente a aproximadamente temperatura ambiente. De una forma similar, los compuestos análogos mono- o di-bromados o mono- o di-yodados pueden ser preparados haciendo reaccionar el compuesto de fórmula IV con N-yodosuccinamida o N-bromosuccinimida en un disolvente de ácido trifluorometanosulfónico, seguido de la separación del grupo protector de nitrógeno como se describió anteriormente.
La reacción del compuesto de fórmula IV con un haluro de ácido de fórmula R^{13}COCl o un anhídrido de ácido de fórmula (R^{13}CO)_{2}O, con o sin un disolvente inerte para la reacción como un disolvente de hidrocarburo clorado, preferentemente cloruro de metileno, en presencia de un ácido de Lewis como cloruro de aluminio, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, seguido de desprotección de nitrógeno, produce el compuesto de fórmula IL. La reacción con un haluro o anhídrido de ácido se puede llevar a cabo usando otros ácidos de Lewis conocidos u otros procedimientos de acilación de Friedel-Crafts que son conocidos en la técnica.
La reacciones descritas en la presente memoria descriptiva en el las que son introducidos -NO_{2}, -SO_{2}NR^{7}R^{8},
-COR^{13}, I, Br o Cl en el compuesto de fórmula IV como se expone en el Esquema 9 y se describió anteriormente, se pueden realizar en cualquier compuesto análogo en el que R^{2} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o -NHCONR^{7}R^{8}, produciendo compuestos de fórmula I en la que R^{2} y R^{3} son como se definen en la definición de los compuestos de fórmula I anterior.
Los compuestos que son iguales a los de fórmula IL pero que retienen el grupo protector de nitrógeno, pueden ser convertidos en los correspondientes compuestos sustituidos con O-acilo, es decir, aquellos en los que el grupo -C(=O)R^{13} de fórmula IL, es sustituido con un grupo O-O-C(=O)R^{13}, usando procedimientos de Baeyer-Villiger bien conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos resultantes pueden ser parcialmente hidrolizados, como se describe en el ejemplo 35, para producir los correspondientes compuestos sustituidos con hidroxi y seguidamente alquilados para formar los correspondientes compuestos sustituidos con alcoxi. También, como se describe en el ejemplo 36, estos compuestos sustituidos con O-acilo pueden ser usados para preparar bencisoxazoles sustituidos de forma variable.
El Esquema 10 ilustra procedimientos para preparar compuestos de fórmula I en la cual: (a) R^{1} es hidrógeno y R^{2} es cloro; (b) R^{1} es hidrógeno y R^{2} es ciano; (c) R^{1} es hidrógeno y R^{2} es amino; y (d) R^{1} es hidrógeno y R^{2} es R^{13}C(=O)N(H)-. Estos compuestos son citados en el Esquema 10, respectivamente, como compuestos de fórmulas IM, IN, IP, IQ.
Los compuestos de fórmula IM pueden ser preparados a partir de compuestos de fórmula IX' mediante la generación de una sal de diazonio con, por ejemplo, un nitrito de metal alcalino y un ácido mineral fuerte (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido clorosulfúrico o ácido bromhídrico) en agua, seguido de reacción con una sal de haluro de cobre, como cloruro de cobre (I). La desprotección de nitrógeno mediante los procedimientos anteriormente descritos produce el compuesto deseado de fórmula IM pueden ser usados también procedimientos alternativos para la generación de sales de diazonio, como es conocido y practicado por los expertos en la técnica. La reacción que antecede se lleva a cabo generalmente por medio de temperaturas que varían en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC, preferentemente de aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 15 minutos a 1 hora.
La reacción de la sal de diazonio, preparada como se describió anteriormente, con yoduro de potasio en un medio acuoso, proporciona el derivado de yodo análogo. Esta reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente, preferentemente a aproximadamente temperatura ambiente. El compuesto resultante, o su forma protegida análoga de L-terc-butil-carbonato, puede ser usado para preparar el correspondiente derivado de ciano mediante reacción con cianuro de cobre (I) y cianuro de sodio en DMF, N,N-dimetilpropilurea (DMPU) o DMSO, preferentemente DMF, a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 180ºC, preferentemente a aproximadamente 150ºC. La desprotección de nitrógeno como se describió anteriormente proporciona el compuesto deseado de fórmula IM.
El derivado de yoduro anteriormente descrito puede ser usado para acceder a una diversidad de otros sustituyentes como sustituyentes arilo, acetileno y vinilo, así como los correspondientes ésteres y amidas de carbonilo, mediante procedimientos catalizados por paladio y níquel conocidos por los expertos en la técnica como acoplamientos de Heck como Suzuki y Stille y carbonilaciones de Heck. Estos compuestos y otros, en los que R^{2} es halo, alquilo, alcoxi, etc., pueden ser análogamente funcionalizados para general compuestos en los que R^{2} y R^{3} son como se definieron anteriormente.
La desprotección de nitrógeno del compuesto de fórmula IX' proporciona en compuesto de fórmula IP. El compuesto de fórmula IX' se puede hacer reaccionar con un grupo acilo que tienen la fórmula R^{13}COCl o (R^{13}CO)_{2}O usando los procedimientos anteriormente descritos, seguido de desprotección de nitrógeno para proporcionar compuestos de fórmula IQ. De una forma similar, el tratamiento de la amina protegida con un compuesto que tiene la fórmula F^{13}SO_{2}X en la que X es cloro o bromo, seguida de desprotección de nitrógeno, proporciona el correspondiente derivado de sulfonamida.
Como se indicó anteriormente, los grupos protectores de aminas adecuados que pueden ser usados alternativamente, en los procedimientos descritos en todo este documento incluyen -COCF_{3}, -COCCl_{3}, -COOCH_{2}CCl_{3}, -COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) y -COOCH_{2}C_{6}H_{5}. Estos grupos pueden ser suprimidos mediante procedimientos descritos para cada uno por Greene et al. Protective Groups in Organic Chemistry, citado con anterioridad. En los casos en que los grupos protectores fueran modificados bajo las condiciones de la reacción, como por ejemplo, un grupo -COOCH_{2}C_{6}H_{5} durante la nitración permite todavía que dichos procedimientos funcionen como se describió con dicho grupo protector modificado. La modificación del orden de incorporación del grupo protector y/o los procedimientos de introducción o modificación de los grupos funciones pueden ser también aplicados cuando sea apropiado.
En cada una de las reacciones anteriormente expuestas, o en las ilustradas en los Esquemas 1-10 anteriores, la presión no es crítica salvo que se indique otra cosa. Generalmente, son afectables presiones de aproximadamente 0,5 atmósferas a aproximadamente 5 atmósferas, siendo preferida la presión ambiental, es decir, aproximadamente 1 atmósfera, por motivos de conveniencia.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo "los compuestos activos") pueden ser administrados por vía oral o transdermal (es decir, mediante el uso de un parche, intranasal, sublingual, rectal, parenteral o tópica). Es preferida la administración transdermal y oral. Lo más deseablemente, estos compuestos son administrados en dosificaciones que varían en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 1500 mg por día, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 300 mg por día en dosis únicas o divididas, aunque se producirán necesariamente variaciones dependiendo del peso y estado del sujeto que esté siendo tratado y de la vía particular de administración escogida. Sin embargo, lo más deseablemente, es empleado un nivel de dosificación que este en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día. No obstante, se pueden producir variaciones dependiendo del peso y el esto de las personas que estén siendo tratadas y de sus respuestas individuales a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica escogida y el período y el intervalo de tiempo durante que se lleve a cabo esta administración. En algunos casos pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente mencionado, mientras que en otros casos pueden ser empleadas dosis todavía mayores sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que estas dosis mayores sean divididas primero en varias dosis pequeñas para una administración a lo largo del día.
Los compuestos activos pueden ser administrados solo o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las diversas vías previamente indicadas. Más particularmente, los compuestos activos pueden ser administrados en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, por ejemplo, pueden ser combinados con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en la forma de comprimidos, cápsulas, parches transdermales, grageas, pastillas, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Estos vehículos incluyen diluyentes o materiales de carga sólidos, medios acuosos esterilizados y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden ser adecuadamente edulcoradas h/o aromatizadas. En general, los compuestos activos están presentes en estas formas de dosificación a niveles de concentración que varían en el intervalo de aproximadamente 5,0% a aproximadamente 70% en peso.
Para una administración oral, pueden ser empleados comprimidos que contienen diversos excipientes como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina junto con diversos disgregantes como almidón (preferentemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido alginíco y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, pueden ser usados agentes lubricantes como estearato de magnesio y lauril-sulfato de sodio para fines de formación de comprimidos. Pueden ser empleadas también composiciones sólidas de tipo similar como materiales de carga en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de peso molecular elevado. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para una administración oral, el ingredientes activo puede ser combinado con diversos agentes edulcorantes o aromáticos, materias colorantes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o suspensores, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y sus diversas combinaciones.
Para una administración parenteral, puede ser empleada una solución de un compuesto activo en aceite de sésamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben ser adecuadamente tamponadas (preferentemente a pH mayor que 8) si es necesario, y en primer lugar el diluyente líquido es hecho isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para fines de inyección intra-auricular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones esterilizadas se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica.
Es posible también administrar los compuestos activos por vía tópica y esto se puede hacer por medio de cremas, un parche, gelatinas, geles, pastas, ungüentos y similares, de acuerdo con la practica farmacéutica estándar.
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Ensayo Biológico
La eficacia de los compuestos activos en la supresión de la unión de nicotina a sitios receptores específicos se determina mediante el siguiente procedimiento, que es una modificación de los procedimientos de Lippiello, P. M. and Fernandes, K. G. (en The Binding of L-f3HlNicotine To A Single Class of High Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29, 448-54, (1986)) y Anderson, D. J. y Arneric, S. P. (en Nicotinic Receptor Bindinq of 3H-Cvstisine, 3H-Nicotine and 3H-Methvicarmbameicholine In Rat Brain, European J. Pharm., 253, 261-67 (1994)).
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Procedimiento
Ratas machos Sprague-Dawley (200-300 g) de los laboratorios Charles River fueron alojadas en grupos en jaulas de alambres de acero inoxidable colgantes y fueron mantenidas en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad (período de luz de 7 a.m. - 7 p.m.). Recibieron alimentación para ratas Purina y agua ad libitum.
Las ratas fueron sacrificadas por decapitación. Los cerebros fueron extirpados inmediatamente a continuación de la decapitación. Se prepararon membranas a partir del tejido cerebral según los procedimientos de Lippiello y Fernández (Molec Pharmacol. 29. 448-454, (1986)) con algunas modificaciones. Los cerebros completos fueron extirpados, aclarados con tampón enfriado con hielo y homogeneizado a 0ºC en 10 volúmenes de tampón (p/v) usando un dispositivo Brinkmann Polytron®, ajuste 6, durante 30 segundos. El tampón consistía en Tris-HCl 50 mM a un pH de 7,5 a temperatura ambiente. El homogenato fue sedimentado por centrifugación (10 minutos; 50000 x g; 0 a 4ºC). La materia sobrenadante se separó por vertido y las membranas se volvieron a poner en suspensión suavemente con el dispositivo Polytron y se centrifugaron nuevamente (10 minutos; 50000 x g; a 4ºC). Después de la segunda centrifugación, las membranas se volvieron a poner en suspensión en tampón del ensayo a una concentración de 1,0/100 ml. La composición del tampón del ensayo estándar era Tris-Hcl 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2}, 2 mM, CaCl_{2} 2 mM y tenía un pH de 7,4 a temperatura ambiente.
Se realizaron ensayos rutinarios en tubos de ensayo de vidrio de borosilicato. La mezcla del ensayo consistía normalmente en 0,9 mg de proteína de membrana en un volumen final de incubación de 1,0 ml. Se prepararon 3 conjuntos de tubos en los que los tubos en cada conjunto contenían 50 \mul de vehículo, muestra en blanco o solución de compuesto del ensayo, respectivamente. A cada tubo se añadieron 200 \mul de [^{3}H]-nicotina con tampón del ensayo seguidos de 750 \mul de la suspensión de membranas. La concentración final de nicotina en cada tubo era de 0,9 nM. La concentración final de citisina en el ensayo en blanco era de 1 \muM. El vehículo consistía en agua desionizada que contenía 30 \mul de ácido acético 1 N por 50 ml de agua. Los compuestos del ensayo y la cistina se disuelven en vehículo. Los ensayos se iniciaron aceitando después de la adicción de la suspensión de membranas al tubo. Las muestras se incubaron a 0 a 4ºC en un baño de agua de agitación con hielo. Las incubaciones se terminaron mediante una filtración rápida bajo vacío a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B® usando un colector de tejidos de tubos múltiples Brandel®. A continuación de la filtración inicial de la mezcla del ensayo, los filtros se lavan dos veces con tampón del ensayo enfriado con hielo (5 m cada uno). Los filtros se colocan seguidamente en diales de recuento y se mezclan vigorosamente con 20 ml de producto Ready Safe® (Beckman) antes de la cuantificación de la radioactividad. las muestras se sometieron seguidamente a recuento en un contador de centelleo líquido LKB Wallach Rackbeta® a un 40-50% de eficacia. Todas las determinaciones se hicieron por triplicado.
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Cálculos
La unión específica (C) a la membrana es la diferencia entre la unión total en las muestras que contienen vehículo solamente y una membrana (A) y la unión no especifica en las muestras que contienen la membrana y citisina (B) es decir,
Unión específica = (C) = (A)-(B)
La unión específica en presencia del compuesto del ensayo (E) es la diferencia entre la unión total en presencia del compuesto del ensayo (D) y (B) de unión no específica, es decir, (E) = (D) (B).
% inhibición = (1-((E)/(C)) 100 veces
Los compuestos de la invención que fueron ensayados en el ensayo anterior exhibían valores de IC_{50} de menos de 10 \muM.
Los siguientes ejemplos experimentales ilustran la presente invención.
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Ejemplo de Preparación 0
10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 1,4-Dihidro-1,4-metano-naftaleno
(Basado completamente o en parte en a) Wittig, G.; Knauss, E. Chem. Ber. 1958, 91, 895. b) Muir, D. J.; Stothers, J. B. Can. J. Chem. 1993, 71, 1290).
Se agitaron limaduras de magnesio (36,5 g, 1,5 M) en THF anhidro (250 ml) en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2 l seco con un embudo de adición no igualador de 20 ml con un adaptador de flujo de nitrógeno (N_{2}), agitador mecánico y condensador eficaz equipado con un adaptador de flujo de N_{2}. El matraz se agitó y se calentó a reflujo por medio de un manto de calentamiento suprimible. Se añadió 2-fluorobromobenceno (2 g) seguido de 1 ml de bromuro de etil-magnesio 3 N (EtMgBr in THF). Por el embudo de adición se añadió una mezcla de cliclopentadieno (94,4 g) 1,43 M, preparada mediante el procedimiento descrito en Org. Syn. Col. Vol. 414-418) y bromofluorobenceno (250 g, 1,43 M) que se mantuvo a 0ºC en un matraz separado por medio de un baño con hielo y se transfirió al embudo de adición a través de una cánula. Se introdujeron partes pequeñas (\sim 1 ml) de la mezcla íntima para ayudar al inicio (\sim 4 veces). Después de \sim 15 minutos de que se inicio la reacción (exotérmica, condensación de vapor) se retiró el manto de calefacción y el contenido del embudo de adición se añadió gota a gota a una velocidad tal que mantuviera el reflujo (1,5 horas). El manto de calefacción fue nuevamente aplicado y se mantuvo el reflujo mediante 1,5 horas (TLC 100% hexanos, R_{f} 0,67).
La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con H_{2}O (500 ml) y cuidadosamente con HCl 1 N (200 ml, produce desprendimiento de H_{2}O a partir de Mg sin consumir). A esto se añadieron 50 ml de HCl concentrado para disolver los sólidos. Tiempo total de adición/inactivación \sim 1 hora. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de sodio (NaCl) (300 ml) y se extrajeron los productos de hexanos hasta que ya no se separó producto activo de permanganato de potasio (KMnO_{4}) (4 x \sim 250 ml). Las capas orgánicas se lavaron con solución saturada de NaHCO_{3} (250 ml), bicarbonato de sodio, se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron hasta dar un aceite (\sim 200 g). El producto se destiló a 78-83ºC a 15 mm (131 g, 64%). (Se describe un tratamiento alternativo en la pag. 419 de la publicación de Fieser and Fieser, Vol I, Reagents for Organic Synthesis, Wiley Ny., NY.: 1967).
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B) 1,2,3,4-Tetrahidro-1,4-metano-naftaleno-2,3-diol
(Excepto para el procedimiento de tratamiento y la cantidad de CsO_{4} usado, basado en VanRheenen, V.; Cha, D. Y.; Hartley, W. M. Org. Syn. 1988, 6, 342).
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y de 2 l equipado con un adaptador de flujo de N_{2} y agitador mecánico, se colocó 1,4-dihidro-1,4-metano-naftaleno (79,5 g, 560 mmol) agitado en acetona (800 ml) y H_{2}O (100 ml) y N-óxido de N-metilmorfolina (67,5 g, 576 mmol). A esto se añadió tetróxido de osmio (OsO_{4}) (15 ml de solución en alcohol t-butílico al 15% en moles, 1,48 mmol, 0,26% en moles) y la mezcla se agitó vigorosamente. Después de 60 horas, la reacción se filtró y el producto blando se aclaró con acetona y se secó con aire (60,9 g). El líquido madre se concentró hasta dar un sólido aceitoso al que se proporcionó una trituración con acetona, filtración y aclarado con acetona (27,4 g, total 88,3 g, 89%): (RTLC 50% acetato de etilo/(hexano, R_{f} \sim 0,5). P.F. 176-177,5ºC.
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C) 10-Bencil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
(Basado en Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R.D. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849; y Mazzocchi, P. H.; Stahly, B. C. J. Med. Chem. 1979, 22, 455).
Se agitó 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno-2,3-diol (40 g, 227,3 mmol) en H_{2}O (1050 ml) y 1,2-dicloroetano (DCE) (420 ml) en un matraz de fondo redondo de 2 l bajo nitrógeno en baño de agua fría (\sim 10ºC). A esto se añadieron peryodato de sodio (NaIO_{4}) (51 g) 239 mmol) y cloruro de trietilbencil-amonio (Et_{3}BnNCl) (50 mg). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora exotermia inicial ligera), seguidamente las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCE (200 ml). La capa orgánica se lavó con H_{2}O (4 x 200 ml o hasta que no se observó reacción con yoduro de almidón en líquido de lavado acuoso) y seguidamente se secó por medio de un trozo de algodón. A estos se añadió bencilamina (25,5 g, 238,6 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 minutos y seguidamente se transfirió inmediatamente a triacetoxiborohidruro de sodio NaHB(OAc)_{3}/DCE (véase más adelante) durante 10 minutos.
En un matraz de fondo redondo de 2 l separado bajo nitrógeno se agitó magnéticamente NaHB(OAc)_{3} (154 g, 0,727 mmol) en DCE (800 ml) a 0ºC (baño con hielo). A esto se añadió la mezcla anterior durante 10 minutos sin dilación después de que se mezclaron el dialdehído y la amina. La mezcla color naranja resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30-60 minutos.
La reacción se inactivó durante la adición de solución saturada de carbonato de sodio (NaCO_{3}) (\sim 300 ml) cuidadosamente en primer lugar y la mezcla se agitó durante 1 hora (pH 9). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 300 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (200 ml), se secó por medio de un trozo de algodón y seguidamente se evaporó hasta dar un aceite rojo. Este se disolvió en un mínimo de Et_{2}O y se filtró a través de un cartucho de sílice (7,62 x 10,16 cm) eluyendo con acetato de etilo al 15% (acetato de etilo)/hexanos + 1% de solución acuosa al 37% de hidróxido de amonio (NH_{4}OH) para suprimir el color rojo de línea de base. Una concentración proporciona un aceite amarillo claro (48,5 g, 194,8 mmol, 85,7%). (TLC 10% de acetato de etilo/hexanos R_{f} 0,75). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,16 (m, 7H), 6,89 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,80 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,42 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,67 (d, J = 10,0 Hz, 1H). APCI MS m/e
250,3 [(M + 1)^{+}].
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D) 10-Aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
(Para una síntesis alternativa, véase Mazzocchi, P. H.; Stahly, B. C. J. Med. Chem. 1979, 22, 455).
Se agitó 10-bencil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno (70,65 g, 284 mmol) en acetato de etilo (250 ml) y se trató con acetato de etilo-HCl 3 N (1,03 eq.) lentamente con enfriamiento (baño con hielo). El precipitado resultante se filtro y se aclaro con acetato de etilo. Los sólidos se disolvieron en metanol (250 ml) en una botella de Parr. A esto se añadió Pd(OH)_{2} (7 g de 20% p/C) y la mezcla se agitó bajo 3,45-276 bares de H_{2} durante 24 horas o hasta que se hizo mediante TLC. La reacción se filtró a través de un cartucho de celite y se concentró hasta dar un sólido aceitoso. Este sometió a destilación azeotrópica con metanol (3 veces) seguidamente se trituro con acetona, se trató con etil-éter (Et_{2}O) para precipitar el producto y se filtró. Una concentración de los líquidos madres y un segundo tratamiento proporcionaron un sólido blanco apagado (48,95 g, 251 mmol, 88%) (TLC 10% metanol/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,2). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,18 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,68 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 1,95 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 160,2 [(M + 1)^{+}].
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Ejemplo 1 Hidrocloruro de 4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 6-Fluoro-1, 4-dihidro-1,4-metano-naftaleno
(Eisch, J.J.; Burlinson, N.E. J. Amer. Chem. Soc. 1976, 98, 753-761, Paquette, L.A.; Cottrell, D.M.; Snow, R.A. J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99,3723-3733).
Se agitaron limaduras de magnesio (0,66 g, 27,2 mmol) en THP anhidro (10 ml en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 75 ml secado con llama equipados con un embudo de adición no igualante con adaptador de flujo de N_{2}, agitador magnético y condensador eficaz equipado con un adaptador de flujo de N_{2}. El matraz se agitó y se calentó a reflujo por medio de un manto de calentamiento suprimible. Se añadió 2,5 difluorobromobenceno (0,1 g) seguido de EtMgBr 3N en THF (0,1 ml). Por el embudo de adición se introdujo una mezcla íntima de ciclopentadieno (1,71 g, 25,9 mmol) y 2,5-difluorobromobenceno (5,0 g, 25,9 ml). Se introdujeron pequeñas partes (\sim 0,2 ml) de la mezcla íntima para ayudar el inicio (\sim 4 veces). Después de \sim 15 minutos, la reacción se inicio (exotermia y condensación de vapor) y se mantuvo el calentamiento en la medida necesaria durante la adición del contenido del embudo de adición. La reacción se mantuvo seguidamente a reflujo durante 1 hora.
La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con H_{2}O (20 ml) seguido de solución acuosa 1 N de HCl (20 ml) para disolver los sólidos. Se añadió solución acuosa saturada de NaCl (30 ml) y el producto se extrajo con hexanos (4 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtro a través de un tapón de sílice con hexanos, se aclaró y se concentró hasta dar un aceite. Una cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos proporcionó un aceite (780 mg, 19%). TLC hexanos R_{f} 0,38). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (s ancho, 1H), 6,78 (s ancho, 1H), 6,59 (m, 1H), 3,87 (s ancho, 2H), 2,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
\newpage
B) 6-Fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno-2,3-diol
Se agitaron 6-fluoro-1,4-dihidro-1,4-metano-naftaleno (680 mg, 4,22 mmol) y N-óxido de N-metil-morfolina (599 mg, 4,43 mmol) en acetona (50 ml) y H_{2}O (5 ml). A esto se añadió una solución de OsO_{4} (0,2 ml, solución al 2,5% p en alcohol t-butílico, 0,02 mmol). Después de 72 horas, se añadieron Florisil (5 g) y solución acuosa saturada de NaHSO_{3} (3 ml) y se agitó durante 1 hora. El Florisil se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto cristalino que se trituro con acetona y se filtro (524 mg, 64%) ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 6,75 (ddd, J = 8,0, 8,0, 2,3 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,18 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 2,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,92 (dd, J = 10,0, 1,5 Hz, 1H). GCMS m/e 194 (M^{+}).
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C) 10-Bencil-4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trieno
Se agitaron vigorosamente 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno-2,3-diol (524 mg, 2,68 mmol) y
Et_{2}NBnCl (10 mg) en dicloroetano (15 ml) y H_{2}O (45 ml) y seguidamente se trataron con peryorato de sodio (0,603 mg, 2,82 mmol). Después de 1,5 horas, las capas se separaron una capa acuosa se extrajo con DCE (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con H_{2}O (4 x 20 ml) hasta que no se observó ninguna reacción para un papel de yoduro de almidón, seguidamente con solución acuosa saturada de NaCl (20 ml). La capa orgánica se secó por medio de un trozo de algodón y se trató con bencilamina (0,308 ml, 2,82 mmol) y se agitó durante 2 minutos y seguidamente se transfirió a un embudo de adición. Esta solución se añadió durante \sim 10 minutos a una mezcla enfriada (0ºC) vigorosamente agitada de NaHB(OAc)_{3} (1,82 g, 8,58 mmol) en DCE (50 ml). Después de que se completo la adición, la mezcla se agitó con enfriamiento durante dos horas. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (100 ml) y se agitó durante 1 hora, seguidamente las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secó por medio de un trozo de algodón y de concentró. Una cromatografía sobre gel de sílice proporciona un aceite (520 mg, 80%). (TLC 2% de acetona/CH_{2}Cl_{2}, R_{f} 0,40). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,18 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,69 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
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D) Hidrocloruro de 4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se combinaron 10-bencil-4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno (390 mg, 1,461 mmol), formiato de amonio (3,04 g, 48,2 mmol) y 10% de Pd (OH)_{2}/C (30 mg) en metanol (50 ml) y se llevaron a reflujo bajo N_{2} durante 1,5 horas. Se añadió formiato de amonio (1,0 g) y se continúo el reflujo durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite que se aclaró con metanol. El filtrado se concentró. Los residuos se trataron con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (30 ml) y el producto se extrajo con cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}) (3 x 25 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secó por medio de un trozo de algodón y se concentró. El residuo se trató con HCl de N-metanol (5 ml) y se concentró y seguidamente se recogió en una cantidad mínima de metanol y saturada con Et_{2}O. Después de agitar 18 h, los cristales blancos se recogieron por filtración (86 mg, 28%). (TLC 5% de metanol/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,27), (datos para la base libre). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,06 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 2,61 (dd, J = 12,0 Hz, 2H), 2,37 (m, 1H), 1,87 (d, J = 11,5 Hz, 1 H). APCI MS m/e 178,2 [(M+1)]. (Sal de HCl). P.F. 260-262ºC.
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Ejemplo 2 Hidrocloruro de 4-metil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
El compuesto del titulo se preparó mediante los procedimientos descritos en los ejemplo 0 y 1 partiendo de 2-fluoro-5-metilbromobenceno (datos para la base libre) ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,98-2,90 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,87 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 174,2 [(M + 1)^{+}]. (sal de HCl). P.F. 254-255ºC. Anal. calc. para C_{12}H_{12}F_{3}N.HCl.1/3H_{2}O : C, 53,44; H, 5,11; N, 5,19, encontrado C, 53,73; H, 4,82; N, 5,15.
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Ejemplo (Referencia) 3
Hidrocloruro de 4-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
(Véase Grunewald, G. L.; Paradkar, V. M.; Pazhenchevsky, B.; Pleiss, M. A.; Sall, D. J.; Seibel, W. L.; Reitz, T. J. J. Org. Chem. 1983, 48, 2321-2327. Grunewald, G. L.; Markovich, K. M.; Sall, D. J. J. Med. Chem. 1987, 30, 2191-2208).
El compuesto del titulo se preparó mediante los procedimientos descritos en los ejemplo 0 y 1 partiendo de 2-fluoro-5-trifluorometilbromobenceno. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,71 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,46 (m, 4H), 3,21 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,16 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 228,2 [(M + 1)^{+}]. (Sal de HCl). P.F. 244-246ºC. Anal. calc. para C_{12}H_{12}F_{3}N.HCl.1/3H_{2}O: C, 53,44; H, 5,11; N, 5,19, encontrado C, 53,77; H, 4,82; N, 5,18.
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Ejemplo 4 Hidrocloruro de 3-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
(Véase Grunewald, G. L.; Paradkar, V. M.; Pazhenchevsky, B.; Pleiss, M. A.; Sall, D. J.; Seibel, W. L.; Reitz, T. J. J. Org. Chem. 1983, 48, 2321-2327. Grunewald, G. L.; Markovich, K. M.; Sall, D. J. J. Med. Chem. 1987, 30, 2191-2208).
El compuesto del titulo se preparó mediante los procedimientos descritos en los ejemplos 0 y 1 partiendo de 2-fluoro-6-trifluorometilbromobenceno. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,67-7,50 (3H), 3,65 (s ancho, 1H), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,29 (s, 1H), 3,28-3,16 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,18 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 228,2 [(M + 1)^{+}]. (Salk de HCl). P.F. 275-277ºC. Anal. calc. para C_{12}H_{12}F_{3}N.HCl.1/3H_{2}O: C, 53,44; H, 5,11; N, 5,19, encontrado C, 53,73; H, 4,83; N, 5,16.
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Ejemplo 5 Hidrocloruro de 3-fluoro-10-aza-triciclo[6,3,1,0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 2,6-difluoroyodobenceno
(Roe, A. M.; Burton, R. A.; Willey, G. L.; Baines, M. W.; Rasmussen, A. C. J. Med. Chem. 1968, 11, 814-819. Tamborski, C.; Soloski, E. J. Org. Chem. 1966, 31, 746-749. Grunewald, G. L.; Arrington, H. S.; Bartlett, W. J.; Reitz, T. J.; Sall, D. J. J. Med. Chem. 1986, 29, 1972-1982). Se añadió 1,3-difluorobenceno (57,05 g, 0,5 M) en THF (75 ml) a una solución agitada a -78ºC de n-butil-litio (n-BuLi) (200 ml, 2,5 M/hexanos, 0,5 M) y THF (500 ml) bajo N_{2}. Controlando la velocidad de adición, la temperatura interna se mantuvo por debajo de -70ºC. El tiempo de la adición total fue de \sim 1,2 hora. La suspensión resultante se agitó durante 1/2 hora adicional, seguidamente la dispersión se trató con una solución de yodo (126, 9 g, 0,5 M) en THF (300 ml) a una velocidad que mantuvo una temperatura interna por debajo de -70ºC. Después de completar la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se trató con H_{2}O (100 ml) y solución acuosa al 10% de Na_{2}S_{2}O_{3} (100 ml) y se agitó. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con hexanos (2 x 250 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa a 10% de Na_{2}S_{2}O_{2} (100 ml), H_{2}O (100 ml) solución acuosa saturada de NaCl (100 ml), se secó (Na_{2}O_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar un aceite amarillo (106,5 g). Una destilación a \sim 1-58 mm a \sim 80ºC proporcionó aceite amarillo claro (89,5 g, 75%), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30 (m, 1H), 6,87 (m, 2H). GCMS m/e 240 (M^{+}).
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B) 5-Fluoro-1,4-dihidro-1,4-metano-naftaleno
Una solución de 2,6-difluoroyodobenceno (5,0 g, 20,8 mmol) y ciclopentadieno (2,07 g, 31,3 mmol) se agitó a 0ºC en éter de petróleo (70 ml, 40-60ºC) Bajo N_{2} se trató con N-BuLi 8,74 ml, 2,5 M en hexanos, 21,8 mmol) gota a gota durante 10 minutos. La reacción se inactivó después de 15 minutos mediante la adición de solución acuosa 1 N de HCl y el producto se extrajo con hexanos (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con H_{2}O (50 ml), solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. Una cromatografía de gel de sílice proporcionó el producto en forma de un aceite (1,5 g, 45%). (PLC hexanos R_{f} 0,55). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,08 (ddd, J = 7,0, 1,0, 0,8 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 8,5, 8,3, 7,0 Hz, 1H), 6,86 (s ancho, 2H), 6,72 (ddd, J = 8,5, 8,3, 0,8 Hz, 1H), 4,25 (s ancho, 1H), 3,98 (s ancho, 1H), 2,36 (ddd, J = 7,2, 1,7, 1,7 Hz, 1H), 2,30 (ddd, J = 7,2, 1,7, 1,5 Hz, 1H). GCMS m/e 150 (M^{+}).
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C) Hidrocloruro de 3-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
El compuesto del titulo se preparó mediante los procedimientos descritos en los ejemplos 1B, C y D partiendo de 5-fluoro-1,4-dihidro-1,4-metano-naftaleno. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,36 (ddd, J = 8,3, 7,3, 5,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,62 (s ancho, 1H), 3,42-3,30 (m, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,12 (d, J = 11,5 Hz, 1 H). APCI MS m/e 178,4 [(M + 1)^{+}]. P.F. 269-271ºC.
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Ejemplo (Referencia) 6
Hidrocloruro de 4-nitro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 1-(10-Aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Se agitó sal de hidrocloruro de 10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno (12,4 g, 63,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml). Este se enfrió (baño con hielo) y se trató con piridina (12,65 g, 160 mmol) seguida de anhídrido trifluoroacético (TFAA) (16,8 g, 11,3 ml, 80 mmol) desde un embudo de adición durante 10 minutos. Después de \sim 3 horas, la solución se vertió en HCl acuoso 0,5 N (200 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con HCl acuoso 0,5 N (50 ml), H_{2}O (2 x 50 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 ml). Está solución se secó por medio de un trozo de algodón, seguidamente se diluyó con acetato de etilo al \sim 3% y se filtró a través de un cartucho de sílice de 5,08 centímetros eluido con \sim 3% de acetato de etilo/CH_{2}Cl_{2}. Una concentración proporcionó un aceite transparente que cristalizó para proporcionar agujas blancas (15,35 g, 60,2 mmol, 945). (TLC 30% de acetato de etilo/hexanos, R_{f} 0,53). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,18 (m, 4H), 4,29 (d ancho, J = 12,6 Hz, 1H), 3,84 (d ancho, J = 12,6 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 12,6, 1,5 Hz, 1H), 3,21 (s ancho, 1H), 3,10 (s ancho,
1H), 3,10 (d ancho, J = 12,6 Hz, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,92 (d, J = 10,8 Hz, 1H). GCMS m/e 255 (M^{+}). P.F. 67-68ºC.
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B) 1-(4-Nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Basado en el procedimiento descrito por Coon, C. L.; Blucher, W. G.; Hill, M. E. J. Org. Chem. 1973, 25, 4243). A una solución de ácido trifluorometanosulfónico (2,4 ml, 13,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) agitada a 0ºC se añadió lentamente ácido nítrico (0,58 ml, 27,4 mmol) generando un precipitado blanco. Después de 10 minutos, la mezcla resultante se enfrió a -78ºC y se trató con 1-(10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (3,5 g, 13,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) gota a gota desde un embudo de adición durante 5 minutos. La reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos y seguidamente se calentó a 0ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en hielo vigorosamente agitado (100 g). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml. La capa orgánica se combinó y se lavó con H_{2}O (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (20 ml) y H_{2}O (20 ml), seguidamente se secó por medio de un trozo de algodón y se concentró para proporcionar un aceite naranja que solidificó en reposo (4,2 g). Una cromatografía proporcionó el producto puro en forma de un sólido cristalino (3,2 g, 78%). (TLC 30% de acetato de etilo/hexanos, R_{f} 0,23). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (br s, 1H), 7,37 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H), 4,38 (d ancho, J = 12,6 Hz, 1H), 3, 94 (d ancho, J = 12,6 Hz, 1H), 3,59 (d ancho, J = 12,6 Hz, 1H), 3,43-3,35 (m, 2H), 3,18 (d ancho, J = 12,6 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,07 (d, J = 10,8 Hz, 1H), GCMS m/e 300 (M^{+}).
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C) Hidrocloruro de 4-nitro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se agitó 1-(4-Nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (182 mg, 0,61 mmol) con Na_{2}CO_{3} (160 mg, 1,21 mmol) en metanol (3 ml) y H_{2}O (1 ml) a 70ºC durante 18 horas. La mezcla se concentró, se añadió agua y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se extrajo con HCl acuoso 1 N (3 x 20 ml) y la capa ácida se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml). La capa acuosa se basifico a pH \sim 10 con Na_{2}CO_{3} y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó por medio de un trozo de algodón y se concentró hasta dar un aceite. Éste se disolvió en metanol y se trató con HCl 1 N en metanol, se concentró hasta dar unos sólidos que se recristalizaron en metanol/Et_{2}O para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco (73 mg, 50%). (TLC 5% de metanol/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,38). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,21 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,43 (s ancho, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,07 (dd, J = 13,0, 13,0 Hz, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 205,1 [(M + 1)^{+}]. P.F. 265-270ºC.
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Ejemplo 7 Hidrocloruro de 4-amino-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se agitó 4-nitro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno (500 mg, 2,08 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y se trató con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (15 ml). A esto se añadió dicarbonato de di-t-butilo (1,8 g, 8,31 mmol). Después de agitar 18 horas, la reacción se trató con H_{2}O (50 ml) se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 30 ml), se secó por medio de un trozo de algodón y se concentró para proporcionar un aceite (500 mg, 91%).
Este aceite (500 mg, 1,64 mmol) se disolvió en metanol (30 ml), se trató con 10% de Pd/C (\sim 50 mg) y se hidrogenó bajo una atmósfera de H_{2} (3,1 bares) durante 1 hora. La mezcla se filtro a través de un cartucho de celite y se concentró para proporcionar un aceite transparente (397 mg, 88%).
Este aceite (50 mg, 0,18 mmol) se agitó en HCl 3 N en acetato de etilo (3 ml) durante 2 horas y seguidamente se concentró hasta dar un sólido blanco (25 mg, 56%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,38-7,10 (3H), 3,60 (s ancho, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 175,1 [(M + 1)^{+}]. P.F. 189-192ºC.
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Ejemplo 8 Hidrocloruro de N'-[10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il]-acetamida A) 1-(4-Amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
La hidrogenación de 1-(4-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)2,2,2-trifluoro-etanona (2,0 g, 6,66 mmol) bajo una atmósfera de H_{2} (2,75 bares) y 10% Pd/C (200 mg) en metanol durante 1,5 horas, filtración a través de celite y concentración, proporciona un aceite amarillo (1,7 g). (TLC 50% de acetato de etilo/hexanos R_{f} 0,27). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,99 (m, 1H), 6,64 (s ancho, 1H), 6,57 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,17-3,07 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,90 (d, J = 10,8 Hz, 1H). GCMS m/e 270 (M^{+}).
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B) N-10-Trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-acetamida
Se agitó 1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (850 mg, 3,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se trató con trietilamina (0,53 ml, 3,76 mmol) y cloruro de acetilo (0,23 ml, 3,2 mmol) y seguidamente se agitó 18 horas. Un tratamiento con NaHCO_{3} estándar proporcionó un aceite que se sometió a cromatografía para proporcionar un aceite transparente (850 mg, 87%), (50% de acetato de etilo/hexanos R_{f} 0,28).
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C) Hidrocloruro de N1-[10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il]acetamida
Se agitó N-(10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-acetamida (100 mg, 0,32 mmol) con un Na_{2}CO_{3} (70 mg, 0,64 mmol) en metanol (10 ml) y H_{2}O (2 ml) a 70ºC durante 18 horas. La mezcla de concentró, se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con HCl acuoso 1 N (3 x 20 ml) y la capa ácida se lavó con acetato de etilo (2 x 20 mml). La capa acuosa se basificó a pH \sim 10 con Na_{2}CO_{3}(S) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó (sulfato de sodio (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta dar un aceite. Este material se disolvió en metanol y se trató con HCl-acetato de etilo 3 N (3 ml), se concentró y se cristalizó en metanol/Et_{2}O para proporcionar un sólido (40 mg, 50%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,98 (s, 1H), 9,02 (m ancho, NH), 7,65 (s, 1H), 7,55 (s ancho, NH), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,33 (m, 4H),
2,96 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,96 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 217,2 [(M + 1)^{+}]. P.F. 225-230ºC.
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Ejemplo 9 Hidrocloruro de 6-metil-5-tia-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,1}0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno A) N-(10-Trifluorotioacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-tioacetamida
Se combinaron N-(10-Trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-acetamida 850 mg, 2,72 mmol) y 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson) (1,1 g, 2,72 mmol) en tolueno (10 ml) y se llevó a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar, la reacción se trató con acetato de etilo/solución acuosa saturada de NaHO_{3}. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se sometió a croma-
tografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto 410 mg, 44%). (50% de acetato de etilo/hexanos R_{f} 0,38).
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B) Hidrocloruro de 6-Metil-5-tia-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
El aceite anterior 2,2,2-trifluoro-N-(10-trifluorotioacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-tioacetamida, (360 mg, 1,05 mmol) se disolvió en metanol (10 ml) y se añadió NaOH 1 N (5 ml) a ferricianuro de potasio K_{3}Fe(CN)_{6} (1,72 g, 5,23 mmol) en H_{2}O (10 ml). Esta mezcla se calentó a 60ºC durante 1,5 horas, se enfrió, se concentró y se trató con acetato de etilo/H_{2}O. Este material se agitó en dioxano (20 ml) y se trató con H_{2}O (50 ml) y Na_{2}CO_{3} para conseguir un pH 10. A esto se añadió dicarbonato de di-t-butilo (436 mg, 2,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La reacción se concentró, se trató con H_{2}O y se extrajo con CHCl_{2}. El producto se sometió a cromatografía (sílice 30% de acetato de etilo/hexanos, R_{f} 0,41) para producir un aceite (100 mg).
El producto anterior se trató con HCl 3 N/acetato de etilo (3 ml) y se calentó a reflujo donde \sim 15 minutos y seguidamente se concentró hasta dar un sólido que se sometió a destilación azeotrópica con CH_{2}Cl_{2} (dos veces). Estos sólidos se disolvieron en una cantidad mínima de metanol y seguidamente se saturaron con Et_{2}O y se agitaron. El polvo cristalino blanco resultante se recogió por filtración (40 mg, 14%).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,46 (s, NH), 7,65 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (m ancho, NH), 3,36 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,06 (d, J = 10,8 Hz, 1H). APCI MS m/e 231,1 [(M + 1)^{+}]. P.F. 183-184ºC.
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Ejemplo de Preparación 1
hidrocloruro de 6-metil-7-propil-5,7,13-triazatraciclo[9.3.1.0^{2,1}0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno A) Éster terc-butílico de ácido 4,5-Dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
Se agitó 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno, (1,9 g, 7,6 mmol) en 1,4-dioxano (75 ml) y se taró con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} 10 ml). A estos se añadió dicarbonato de di-t-butilo (3,31 g, 15,2 mmol). Después agitar 6 horas ala reacción se trató con H_{2}O (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 ml) se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía para proporcionar el producto (1,9 g, 71%). (TLC, 30% de acetato de etilo/hexanos (NH_{3}) R_{f} 0,58), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77 (s ancho, 1H), 7,72 (s ancho, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,39 (s ancho, 1H), 3,27 (s ancho, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
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B) Éster terc-butílico de ácido 4,5-diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
Se hidrogenó éster terc-butílico de ácido 4,5-Dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (1,9 g, 5,44 mmol) en metanol, bajo una atmósfera de H_{2} 3,1 bares) sobre 10% de Pd/C (100 mg) durante 1,5 horas y seguidamente se filtró a través de un cartucho de celite y se concentró hasta dar sólidos blancos (1,57 g, 100%). (TLC 5% metanol/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,14.
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C) Éster terc-butílico de ácido 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2-(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico
(Para los condiciones, véase Segelstein, B.E.; Chenard, B.L.; Macor, J.E.; Post, R.J. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1897).
Se disolvió éster-butílico de ácido 4,5-Diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (700 mg, 2,42 mml) en etanol (10 ml) y ácido acético HOAc) (1 ml) y se trató con 1-etoxietilenomalononitrilo (329 mg, 2,42 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60ºC y se agitó 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró, se trató con H_{2}O y solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y seguidamente se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de filtrar y concentrar el residuo se sometió a cromatografía para proporcionar sólidos blancos (247 mg, 36%). (TLC 5% de metanol/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,28).
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D) Éster terc-butílico de ácido 6-Metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5-8-tetraeno-13-carboxílico
(Para las condiciones, véase Pilarski, B. Liebigs Ann. Chem. 1983, 1078). Se agitó éster terc-butílico de ácido 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico (80 mg, 0,267 mmol) en solución acuosa al 50% de NaOH (3 ml) y DMSO (1 ml) y seguidamente se trató con 1-yodopropano (0,03 ml, 0,321 mmol). Esta mezcla se calentó a 40ºC durante 2 horas y seguidamente se enfrió, se trató con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H_{2}O (3 veces), seguidamente se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtro y se concentró hasta dar un aceite (90 mg, 0,253 mmol). (TLC 55 de metanol/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,15).
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E) Hidrocloruro de 6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5-8-tetraeno
Se disolvió éster terc-butílico de ácido 6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2-(10),
3,5-8-tetraeno-13-carboxílico (90 mg, 0,253 mmol) en HCl 3 N-acetato de etilo (50 ml) y se calentó a 100ºC durante 1/2 hora. La mezcla se enfrió, se concentró, se puso en suspensión en acetato de etilo y se filtro para proporcionar un sólido blanco (25 mg, 34%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,56 (s, NH), 7,91 (s, 1H), 7,83 (m ancho, NH), 7,74 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H) 1,85 (m, 2H), 0,97 (m, 3H). P.F. 147-150ºC.
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Ejemplo 10 Hidrocloruro de 7-metil-5,7,13-triazatraciclo[9.3.1.0^{2,10},0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 0D, se convirtió éster terc-butílico de ácido 5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico en el compuesto del título mediante reacción con yodometano seguida de desprotección como se describió en el ejemplo 0D. ^{1}H RMN (400 MHz, D_{2}O) \delta 8,97 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,33 (d, J = 12,2 Hz, 2H).3,14 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 214,2 [(M + 1)+].
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Ejemplo 11 Hidrocloruro de 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 0D, se convirtió éster terc-butílico de ácido 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico en el compuesto del título mediante reacción con yodometano seguida de desprotección como se describió en el ejemplo 0D. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,40 (m ancho, NH), 7,77 (m ancho, NH), 7,70 (s, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,05 (d ancho, J = 11,0 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,10 (d, J = 10,8 Hz, 1H). GCMS m/e 213,5 (M+). P.F. 225-230ºC.
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Ejemplo 12 Hidrocloruro de 7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 0D, se convirtió éster terc-butílico de ácido 5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico en el compuesto del título mediante reacción con yodopropano seguida de desprotección como se describió en el ejemplo 0D. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,52 (s, 1H), 9,45 (s ancho, NH), 7,97 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,83 (m ancho, NH), 4,43 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,92 (m, 2H), 0,93 (m, 3H).APCI MS m/e 242,2 [(M + 1)+]. P.F. 170-171ºC (subl.).
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Ejemplo 13 Hidrocloruro de 7-butil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno A) Éster terc-butílico de ácido 4-butilamino-5-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
(Para condiciones, véase Senskey, M.D.; Bradshaw, J.D.; Tessier, C.A.; Youngs, W. J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6217).
Se combinaron éster terc-butílico de ácido 4,5-Dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (500 mg, 1,43 mmol) y 1-butilamina (1,42 ml, 14,3 mmol) en THF (5 ml) y se agitaron 4 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con H_{2}O (3 x 30 ml) y seguidamente se secó (Na_{2}SO_{4}) se filtró y se concentró hasta dar un aceite. Este aceite se hizo pasar a través de una columna de filtración de gel de sílice para separar las impurezas básicas eluyendo con 30% de acetato de etilo/hexanos (510 mg, 1,41 mmol, 99%).
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B) Éster terc-butílico de ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
Se trató éster terc-butílico de ácido 4-Butilamino-5-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (460 mg, 1,27 mmol) con formiato de amonio (850 mg, 12,7 mmol) y 10% de Pd (OH)_{2}/C (50 mg) en metanol (20 ml) y se llevo a reflujo durante 1 hora y seguidamente se filtró a través de un cartucho de celite y se concentró. Los sólidos se trataron con solución acuosa saturada Na2CO3, se extrajeron con CH2Cl2 (3 x 30 ml) y se secaron por filtración por medio de un trozo de algodón para proporcionar un aceite (440 mg, 100%).
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C) Éster terc-butílico de ácido 7-Butil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico de ácido 4-butilamino-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (440 mg, 1,27 mmol) en etanol (20 ml) y HOAc (2 ml) y se trató con etoximetilhenomalononitrilo (186 mg, 1,52 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60ºC y se agitó 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró, se trató con H_{2}O y solución acuosas saturada de Na2CO3 y seguidamente se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de filtrar y concentrar, el residuo se sometió a cromatografía para proporcionar un aceite amarillo (400 mg, 89%). (TLC 5% de metanol/CH2Cl2 (NH_{3}) Rf 0,70).
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D) Hidrocloruro de 7-Butil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Se convirtió éster terc-butílico de ácido 7-butil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico en el compuesto del título mediante los procedimientos descritos en el ejemplo 0D ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta. 9,93 (s ancho, NH), 9,68 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (m ancho, NH), 7,87 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,0 Hz, 3H). APCI MS m/e 256,2 [(M + 1)^{+}]. P.F. 204-208ºC.
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Ejemplo 14 Hidrocloruro de 6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatraciclo[9.3.1.0^{2,0}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno A) Éster terc-butílico de ácido 6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,1}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico de ácido 4-amino-5-isobutilamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2.7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10 carboxílico (250 mg, 0,74 mmol) del ejemplo 13B en etanol (10 ml) y HOAc (2 ml) y se trató con 1-etoxietilenomalononitrilo (118 mg, 0,87 mmol). La reacción precedió como en el ejemplo 13C (18 h) y se sometió a tratamiento análogamente para proporcionar el producto (PLC, 3% de metanol/CH2Cl2 (NH_{3}) R_{f} 0,57).
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B) Hidrocloruro de 6-Metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Se convirtió éster terc-butilo de ácido 6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5-8-tetraeno-13-carboxílico en el compuesto del título mediante los procedimientos descritos en el ejemplo 0D. APCI MS m/e 270,3 [(M + 1)^{+}]. P.F. 129-130ºC. (subl.).
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Ejemplo 15 Hidrocloruro de 7-fenil-5,7,13-triazatraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 13A, se convirtieron éster terc-butílico de ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico y anilina en éster terc-butílico de ácido 4-fenilamino-5-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico a 75ºC durante 4 horas en la etapa de acoplamiento. Este se convirtió seguidamente en el compuesto del título utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 13D, C, D. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,08 (1H), 7,78-7,57 (m, 7H), 3,47-3,00 (m, 6H), 2,23 (m, 1H), 2,09 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 276,2 [(M + 1)^{+}]. P.F. 210-213ºC.
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Ejemplo 16 Hidrocloruro de 6-metil-7-fenil-5,7,13-triazatraciclo[9.3.1.0^{2,0}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 15 y el ejemplo 14, se convirtieron éster terc-butílico de ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico y anilina en el compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,79 (s, 1H), 7,73-7,56 (m, 5H), 7,32 (s, 1H), 3,46-2,99 (m, 6H), 2,66 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 290,2 [(M + 1)^{+}]. P.F. > 250ºC.
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Ejemplo 17 Hidrocloruro de 7-neopentil-5,7,13-triazatraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 13A-D, se convirtieron éster terc-butílico de ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico y neopentilamina en el compuesto del título precursor de t-Boc. GCMS m/e 369 (M^{+}). (sal de HCl) P.F. >250ºC.
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Ejemplo 18 Hidrocloruro de 7-neopentil-5,7,13-triazatraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos 14 y 15, se convirtieron éster terc-butílico de ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico y neopentilamina en el compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,31 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,02 (s ancho, , NH), 4,41 (t, J = 13,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,47-3,26 (m, 6H), 2,20 (m, 1H), 2,00 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 0,90 (s, 9H). Precursor de t-Boc APCI MS m/e 384,2 [(M + 1)^{+}]. P.F. > 250ºC.
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Ejemplo 19 Hidrocloruro de 5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno A) 2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-5-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona
Se disolvieron 1-(4,5-Dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (900 mg, 2,61 mmol) y acetato de potasio (KOAc) (2,6 g, 26,1 mmol) en DMSO (10 ml) y se calentó con agitación a 100ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con H_{2}O (50 ml) seguidamente se extrajo con 80% de acetato de etilo/hexanos (6 x 25 ml). La capa orgánica se lavó con H_{2}O (3 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró y se purificó mediante cromatografía para proporcionar un aceite (575 mg, 70%). (PLC 50%, acetato de etilo/hexanos (NH_{3}) R_{f} 0,56).
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B) 2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5trien-10-il)-etanona
Se hidrogenó 2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-5-nitro-10-aza-triciclo[6,3,10^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona
(575 mg, 1,82 mmol) en metanol bajo una atmósfera de H_{2} a (3,1 bares) sobre 10% de Pd/C (80 mg) durante 1,5 horas y seguidamente se filtró a través de un cartucho de celite y se concentró para dar sólidos blancos (450 mg, 86%). (TLC 5% de metanol/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R, 0,6). ^{1}H RMN (400 MHz, D_{2}O) \delta 6,67-6,59 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,94 (d, J = 10,5 Hz, 1H). GCMS m/e 286 (M^{+}).
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C) 2,2,2-Trifluoro-1-(5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,1} 0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno)-etanona
(Goldstein, S.W.; Dambek, P. J. J. Het. Chem. 1990, 27, 335).
Se combinaron 2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien10-il)-etanona (150 mg, 0,524 mmol), ortoformiato de trimetilo (0,19 mm, 1,73 mmol), ha sido piridinio-p-toluenosulfónico) (PPTS, 18 mg, 0,07 mmol) y xilenos (10 ml) bajo nitrógeno y se agitó a 135ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se trató con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía para proporcionar un aceite (110 mg, 71%), (PLC 20% de acetato de etilo/hexanos R_{f} 0,40).
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D) Hidrocloruro de 5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
Se agitó 2,2,2-Trifluoro-1-(5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno)-etanona (110 mg, 0,37 mmol) en metanol (5 ml) y se trató con Na_{2}SO_{3} (78 mg, 0,74 ml) en H_{2}O (2 ml). La mezcla agitada se calentó a 80ºC durante 2 horas, se concentró hasta dar unos sólidos, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). El producto se extrajo en solución acuosa 1 N de HCl (2 x 40 ml) que se lavó con acetato de etilo y seguidamente se neutralizó con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} a pH \sim 10. El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para producir un aceite. (TLC 5% de metanol/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,19).
El aceite se disolvió en metano y se trató con HCl 3 N-acetato de etilo (4 ml), seguidamente se concentró, se agitó en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y se saturo con hexanos. Después de 18 horas, el producto se recogió por filtración (55 mg, 63%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,47 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 201,03 [(M + 1)^{+}].
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Ejemplo 20 Hidrocloruro de 6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10},0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno A) 2,2,2-Trifluoro-1-(6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(16),3,6,8-tetraeno)-etanona
Se combinaron 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien10-il)-etanona (150 mg, 0,524 mmol), ortoacetato de trietilo (0,34 ml, 1,83 mmol) ácido piridinio-p-toluenosulfónico (PUTS 20 mg, 0,08 mmol) y xilenos (10 ml) bajo nitrógeno y se agitó a 135ºC durante 18 horas. Un tratamiento, aislamiento y purificación como en el ejemplo 19C proporcionaron el compuesto del título (90 mg, 55%).
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B) Hidrocloruro de 6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
Se agitó 2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno)-etanona (90 mg, 0,30 mmol) en metanol (5 ml) y se trató con Na_{2}SO_{3} (61 mg, 0,58 mmol) en H_{2}O (2 ml). La mezcla agitada se calentó a 80ºC durante 2 horas, se concentró hasta dar unos sólidos, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). La solución se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para producir un aceite. (TLC 10% de metanol/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,18). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,05-2,98 (m, 4H), 2,72 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 1,98 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
El aceite se disolvió en metanol y se trató con HCl 3 N-acetato de etilo (4 ml), seguidamente se concentró, se agitó en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y se saturó con hexanos. Después de 18 horas, el producto se recogió por filtración (10 mg, 13%). PACI MS m/e 215,2. P.F. >250ºC.
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Ejemplo 21 Hidrocloruro de 2-fluoro-n-(4-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trien-5-il)-benzamida
Se combinaron 2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien10-il)-etanona (150 mg, 0,524 mmol), cloruro de 2-fluorobenzoilo (0,07 ml, 0,576 mmol) ácido piridinio-p-toluenosulfónico (PTTS, 20 mg, 0,08 mmol) piridina (0,046 ml, 0,576 mmol)y xilenos (5 ml) bajo nitrógeno y se agitó a 135ºC durante 18 horas. Después de 24 horas se añadió PTTS adicional (50 mg) y el material se agitó a 135ºC durante 24 horas adicionales. Un tratamiento como anteriormente proporcionó el producto en bruto (145 mg, 0,375 mmol) que se combinó con Na_{2}SO_{3} (s) (80 mg, 0,75 mmol) en metanol (5 ml) y H_{2}O (2 ml) y se calentó a reflujo. Después de 3 horas, la reacción se enfrió y se diluyó con agua y seguidamente se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 40 ml) se secó por medio de un trozo de algodón y seguidamente se sometió a cromatografía para separar las impurezas básicas (5% de metanol/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) el material en bruto se trató con HCl 3 N-acetato de etilo en exceso y se concentró, seguidamente se disolvió en una cantidad mínima metanol y la solución se saturo con Et_{2}O y se agitó. Después de agitar 4 horas, el producto se recogió por filtración (85 mg, 68%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,36-7,23 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,96 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 313,1 [(M + 1)^{+}]. P.F. 125-130ºC. (subl.).
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Ejemplo (Referencia) 22
Hidrocloruro de 4-cloro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 1-(4-Yodo-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Se disolvió 1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (500 mg, 1,85 mmol) en H_{2}O (5 ml) y solución de H_{2}SO_{4} concentrado (0,5 ml), seguidamente se enfrió a 0ºC y se trató con una solución de nitrito de sodio (NaNO_{2}) (140 mg, 2,04 mmol) en H_{2}O (2 ml) gota a gota. Se añadió yoduro de potasio (460 mg, 2,78 mmol) en solución 1 N de H_{2}SO_{4} (0,5 ml) durante 10 minutos (la reacción se pone de color rojo oscuro). La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó 18 horas. La reacción se inactivo con NaHSO_{3} y agua (pH 2,5), seguidamente se extrajo con acetato de etilo (4 x 30 ml). Después de secar (Na_{2}SO_{4}), la solución se filtró y se concentró hasta dar un aceite amarillo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar un aceite amarillo (260 mg, 37%). (TLC 30% de acetato de etilo/hexanos R_{f} 0,70). (Una escala de 5,4 g realizada como anteriormente produjo 5 g, 67%).
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B) Éster terc-butílico de ácido 4-yodo-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
Se agitaron 1-(4-yodo-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (5 g, 13,1
mmol) y solución acuosa saturada al 37% de NH_{4}OH (50 ml) en metanol (250 ml) durante 2 horas y seguidamente se concentró y se sometió a destilación azeotrópica con metanol (2 x 50 ml). El producto resultante se agitó en 1,4-dioxano (75 ml) y se trató con solución saturada de Na_{2}CO_{3} (15 ml). A esto se añadió dicarbonato de di-t-butilo (5,71 g, 26,2 mmol). Después de agitar 18 horas, la reacción se trató con H_{2}O (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (TLC, 20% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto en forma de un aceite (4,9 g, 98%).
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C) Éster terc-butílico de ácido 4-Ciano-10-aza-tricicloro-6,3,1,0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
(Utilizando los procedimientos descritos en House, H.O.; Fischer, W.F. J. Org. Chem. 1969, 3626).
Se combinaron CuCN (108 mg, 1,21 mmol) y NaCN (59 mg, 1,21 mmol) en DMF (6 ml) y se calentó a 150ºC bajo N_{2} la solución se produce en 20 minutos. A esto se añadió éster terc-butílico de ácido 4-yodo-10-aza-triciclo[6,3,1,0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (232 mg, 0,6 mmol) en DMF (3,5 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas a 150ºC. La reacción se enfrió y se diluyó con solución acuosa saturada al 50% de NaCl y se extrajo con 50% de acetato de etilo/hexanos (3 x 30 ml). Después de secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar el producto se aisló mediante cromatografía (86 mg, 50%). (TLC, 20% de acetato de etilo/hexanos R_{f} 0,28).
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D) Hidrocloruro de cianuro de 10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilo
Se trató éster terc-butílico de ácido 4-ciano-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico con HCl 3 N acetato de etilo (6 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas seguidamente se concentró, se disolvió en una cantidad mínima de metanol que se saturo con Et_{2}O y se agitó 18 horas. El producto se recogió por filtración (49 mg, 73%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,66 (s ancho, NH), 7,86 (s ancho, NH), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,33-2,97 (m, 6H), 2,17 (m, 1H), 2,01 (d, J = 11,0 Hz, 1H). GCMS m/e 184 (M^{+}). P.F. 268-273ºC.
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Ejemplo 23 Hidrocloruro de 3-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-5-metil-1,2,4-oxadiazol
Se agitó éster terc-butílico de ácido 4-Ciano-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (300 mg, 1,1 mmol) en solución en etanol (10 ml). A esto se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (382 mg, 5,5 mmol) y NaOH (242 mg, 6,05 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 45 minutos, la reacción se enfrió, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para proporcionar un sólido amarillo (110 mg, 0,35 mmol). Este sólido se disolvió en piridina (1 ml) y se trató con cloruro de acetilo (0,03 ml, 0,415 mmol) y se calentó a 100ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió, se trató con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y solución acuosa saturada de NaCl, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. Una cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el producto (50 mg, 0,15 mmol) (25% de acetato de etilo/hexanos R_{f} 0,18). Este producto se trató con HCl 2N-metanol (10 ml) se calentó a 70ºC durante 1 hora, se enfrió, se concentró y se recristalizó en metanol/Et_{2}O para proporcionar el producto 15 mg). APCI MS m/e 242,2 [(M + 1)^{+}].
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Ejemplo (Referencia) 24
Hidrocloruro de 1-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanona A) 1-(4-Acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Se disolvieron 1-(10-Aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (253 mg, 1,0
mmol) y Ac-Cl (0,68 ml, 10 mmol) en DCE (3 ml) y se trataron con cloruro de aluminio (AlCl_{3}) (667 mg, 5,0 mmol). La mezcla amarilla resultante se agitó durante 30 minutos y seguidamente se vertió sobre hielo y solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Después de agitar 20 minutos, la mezcla se extrajo CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó por medio de un trozo de algodón y se concentró para dar un aceite naranja-amarillo (255 mg, 86%).
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B) Éster terc-butílico de ácido 4-acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
Se agitaron 1-(4-Acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (1,3 g, 4,37 mmol) y solución acuosa satura al 37% de NH_{4}OH (10 ml) en metanol (30 ml) durante 3 horas, seguidamente se concentraron y se sometieron a destilación azeotrópica con etanol (2 x 50 ml). (Este producto puedo ser convertido en un sal de HCl directamente; véase el siguiente ejemplo). El producto resultante se agitó en 1,4-dioxano (20 ml) y se trató con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (5 ml). A esto se añadió dicarbonato de di-t-butilo (1,91 g, 8,74 mmol). Después de agitar 2 horas, la reacción se trató con H_{2}O_{4} (50 ml) se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se sometió a Cromatografía para proporcionar un aceite (1,3 g, 100%). (TLC 40% de acetato de etilo/hexanos R_{f} 0,56).
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C) Hidrocloruro de 1-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanona
Se trató éster terc-butílico de ácido 4-acetil-10-aza-triciclo[6,3,1,0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (190 mg, 0,63 mmol) con HCl 3 N-acetato de etilo y se calentó a 70ºC durante 1 hora y seguidamente se concentró y se disolvió en una cantidad mínima de metanol. La solución resultante se saturo con Et_{2}O y se agitó. Después de 18 horas el producto cristalino blanco se recogió por filtración 81 mg, 54%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,75 (s ancho, NH), 7,89 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (s ancho, NH), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,33 (s ancho, 2H), 3,22 (s ancho, 2H), 3,00 (m ancho, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H). GCMS m/e 201 (M+). P.F. 198-202ºC.
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Ejemplo 25 Hidrocloruro de 10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol A) Éster 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ílico de ácido acético
Se agitaron 1-(4-acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (2,5 g, 8,41 mmol) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) (7,5g, 42 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se calentó a 40ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, seguidamente se trató con sulfuro de dimetilo (Me_{2}S) (3 ml, 40,8 mmol) y se agitó 24 horas. La mezcla resultante se vertió en hielo y solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (100 ml) y seguidamente se extrajo Et_{2}O (4 x 40 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de Na_{2}SO_{3} (3 x 40 ml), seguidamente se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar un aceite (1,83 g, 69%). (TLC acetato de etilo R_{f} 0,80).
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B) 2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona
Se agitó éster 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ílico de ácido acético (900 mg, 2,87 mmol) en metanol (20 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (15 ml) durante 48 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml) y seguidamente se secó por medio de un trozo de algodón. Una cromatografía sobre gel de sílice proporcionó producto puro (420 mg, 54%). (TLC 5% de metanol/CH_{2}Cl_{2} R_{f} 0,44). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,05 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,21 (s ancho, 1H), 3,16 (s ancho, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,97 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
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C) Hidrocloruro de 10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol
Se disolvió 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)etanona (50 mg,
0,184 mmol) en metanol/H_{2}O (3/1,5 ml), se trató con Na_{2}CO_{3} (s) (40 mg, 0,369 mmol) y se calentó a 65ºC durante 2 horas. Las mezclas se concentró, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml) y seguidamente se secó por medio de un trozo de algodón. Una filtración a través de un tapón de gel de sílice proporcionó un aceite (10% de metanol/CH_{2}Cl_{2}) que se trató con HCl 3 N-acetato de etilo (3 ml), seguidamente se concentró, se disolvió en una cantidad mínima de metanol que se saturo con Et_{2}O y se agitó. Después de 18 horas, el producto cristalino blanco se recogió por filtración 10 mg, 26%), ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,32-3,28 (4H), 3,09 (dd, J = 14,5, 12,0 Hz, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 176,2 [(M + 1)^{+}]. P.F. 308ºC.
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Ejemplo 26 Hidrocloruro de 7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2,4(8),6,9-tetraeno A) 1-(4-Acetil-5-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Se combinó éster 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ílico de ácido acético (800 mg, 2,55 mmol) con AlCl_{3} (1,0 g, 7,65 mmol) y se calentó a 170ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se agitó con solución acuosa 1 N de HCl (20 ml), se extrajo con acetato de etilo y se secó (Na_{2}SO_{4}). Una cromatografía proporciona un aceite (190 mg, 24%). (TLC acetato de etilo R_{f} 0,75), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,58 (s, 0,5H), 12,52 (s, 0,5H), 7,53 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,28 (s ancho, 1H), 3,24 (s ancho, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,97 (d ancho, J= 11,2 Hz, 1H).
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B) 2,2,2-Trifluoro-1-[4-hidroxi-5-(1-hidroxiimino-etil)-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trien-10-il-etanona
Se combinaron 1-(4-Acetil-5-hidroxi-10-aza-triciclo[6,3,10^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (190 mg, 0,605 mmol), hidroxilamino-HCl (99 mg, 1,21 mmol) y acetato de sodio (118 mg, 1,21 mmol) en metanol (4 ml) y H_{2}O (1 ml) y se calentó a 65ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo que se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar un aceite amarillo (177 mg, 93%).
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C) 2,2,2-Trifluoro-7-Metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca2,4(8),6,9-tetraeno-etanona
El aceite anterior 2,2,2-trifluoro-1-[4-hidroxi-5-(1-hidroxiimino-etil)-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-
trien-10-il]-etanona (177 mg, 0,54 mmol), se agitó en DCE (3 ml), se trató con trietilamina (0,4 ml, 2,8 mmol) y anhídrido acético (Ac_{2}O) (0,3 ml, 2,8 mmol) y seguidamente se agitó 18 horas. La reacción se trató con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta dar un aceite amarillo que se disolvió en DMF anhidra (3 ml) y se trataron con NaH al 60% en aceite (32 ml, 1,08 mmol). Después de aceitar 18 horas, se introdujo NaH al 60% adicional en aceite (33 mg) y la mezcla se agitó 2 horas la reacción se inactivo con H_{2}O (5 ml) y se extrajo 80% de acetato de etilo/hexanos (3 x 30 ml). La capa orgánica se lavó con H_{2}O (3 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró y se sometió a cromatografía para proporcionar un aceite (40% de acetato de etilo/hexanos, R_{f} 0,56).
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D) Hidrocloruro de 7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 8C, se convirtió 2,2,2-trifluoro-7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraeno-etanona en el compuesto del título. Este se trató con HCl 3 N-acetato de etilo (3 ml), se concentró y se disolvió en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} que se saturó con hexanos y se agitó. Después de 18 horas el producto cristalino blanco se recogió por filtración (18 mg, 13 global). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,72 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 3,42-2,98 (m, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 215,2 [(M + 1)^{+}].
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Ejemplo 27 Hidrocloruro de N^{4},N^{4}-dimetil-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trieno-4-sulfonamida A) Cloruro de 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-sulfonilo
Se añadió 1-(10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (530 mg, 2,1 mmol) a ácido clorosulfónico (2 ml, 30 mmol) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se inactivo con hielo, se extrajo con acetato de etilo, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar un aceite (640 mg, 87%). (TLC 30% de acetato de etilo/hexanos, R_{f} 0,15).
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B) Hidrocloruro de N^{4},N^{4}-Dimetil-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-sulfonamida
Se agitó cloruro de 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-sulfonilo (320 mg, 0,9 mmol) en THF (10 ml) y se trató con 40% de Me_{2}NH/H_{2}O (1,5 ml). Después de 10 minutos, la mezcla se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (TLC, 30% de acetato de etilo/hexanos, R_{f} 0,31). Para proporcionar un aceite (256 mg, 78%). Este material se disolvió en metanol (6 ml) y NH_{4}OH (2 ml) y se agitó 18 horas. La mezcla se concentró y se sometió a destilación azeotrópica (3 veces). El aceite resultante se disolvió en metanol y se trató HCl 3 N-acetato de etilo (4 ml), se concentró, se disolvió en una cantidad mínima de metanol que se saturo con Et_{2}O y se agitó 18 horas. El producto se recogió por filtración en forma de un polvo blanco (163 mg, 59%). (TLC 10% metanol/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,54). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,64 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,20 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,07 (dd, J = 12,5, 2,2 Hz, 2H), 2,69 (s, 6H), 2,45, (m, 1H), 2,00 (d, J = 11,0 Hz, 1H). ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 128,43, 124,16, 122,75, 46,67, 46,55, 42,11, 39,44, 37,81, GCMS m/e 266 (M+). (datos sal de HCl). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,68-7,52 (3H), 3,38 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,22 (m, 1H), 2,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H). GCMS m/e 266 (M^{+}). Anal. calc. para C_{13}H_{18}N_{2}O_{2}HCl: C, 51,56; H, 6,32; N, 9,25, encontrado C, 51,36; H, 6,09; N, 9,09.
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Ejemplo 28 Hidrocloruro de 4-(1-pirrolidinilsulfonil)-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trieno
El análogo de pirrolidina se preparó a partir de 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-sulfonilo (320 mg, 0,9 mmol) como en la sustitución de pirrolidina en la etapa de acoplamiento descrita en el ejemplo 27B. El producto de TFA se aisló en forma de un aceite (314 mg, 89%). La desprotección y compresión en la sal como en el ejemplo 27B proporciona un polvo blanco (189 mg, 63%). (TLC 10% metanol/CH_{2}Cl_{2} (R_{f} 0,60). (TLC 50% acetato de etilo/hexanos R_{f} 0,65). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,30-3,15 (m, 8H), 3,00 (m 2H), 2,39 (m, 1H), 1,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,72 (m, 4H). ). ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 146,91, 144,08, 136,65, 127,90, 124,18, 122,36, 50,43, 47,87, 46,80, 46,63, 42,11, 39,63, 25,10, APCI MS m/e 293 [(M + 1)^{+}] (datos sal de HCl). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,78 (s ancho, NH), 8,1 (s ancho, NH), 7,73 (d, J =1,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,39-3,01 (10H), 2,21 (m, 1H), 2,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,66 (m, 4H). GCMS m/e 292 (M^{+}). Anal. calc. para C_{13}H_{18}N_{2}O_{2}HCl-1/2 metanol: C, 54,07; H, 6,47; N, 8,51, encontrado C, 53,98; H, 6,72; N, 8,12.
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Ejemplo 29 Hidrocloruro de 5,13-diazatraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,5}]pentadeca-2,4(8),9-trien-6-ona
El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos descritos por Quallich, G.J.; Morrissey, P. M. Synthesis 1993, 51-53 tratando éster terc-butílico de ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico, un equivalente para un resto orto-fluoro-fenilo). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,42 (s, NH), 9,88 (s ancho, NH), 7,52 (s ancho, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,41 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,35-3,13 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,95 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 215,2 [(M + 1)^{+}].
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Ejemplo 30 Hidrocloruro de 6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
(Para referencias véase Nachman, R. J. J. Het. Chem. 1982, 1545). Se agitó 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona (317 mg, 1,11 mmol) en THF (10 ml), se trató con carbonildiimidazol (269 mg, 1,66 mmol) y se calentó a 60ºC durante 18 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con solución acuosa 1 N de HCl (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó por medio de un trozo de algodón, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (50% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar un aceite (130 mg). Este material se convirtió en el compuesto del título mediante los procedimientos descritos en el ejemplo 8C. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,78 (s, NH), 9,56 (s ancho, NH), 7,63 (s ancho, NH), 7,24 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,26 (s ancho, 2H), 3,16 (br t, J = 9,5 Hz, 1H), 2,93 (s ancho, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,97 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 217,2 [(M + 1)^{+}].
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Ejemplo 31 Hidrocloruro de 5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11.}0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno A) 1-(5,14-Diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)2,2,2-trifluoro-etanona
(Basado en el procedimiento de Campbell, K. N.: Schaffner, I. J. J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 86).
Se disolvió 1--(4-Amino-10-aza-triciclo[6,3,1,0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-rien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (607 mg, 1,98 mmol) en 95% de etanol/H_{2}O (5 ml) y se trató con el FeCl_{3}.6H_{2}O (800 mg, 2,97 mmol), ZnCl_{2} (27 mg, 0,20 mmol) en etanol (2 ml). La mezcla se calentó a 65ºC durante 15 minutos se trató con acroleína (0,2 ml, 2,97 mmol) y se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla se estimó completada durante TLC, se enfrió y se inactivo en solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (40 ml). La mezcla (pH 8,5) se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (8 x 30 ml). La capa orgánica se lavo con H_{2}O y solución acuosa saturada NaCl y seguidamente se secó por medio de un trozo de algodón. Una concentración proporcionó un aceite oscuro que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar un aceite amarillo (105 mg, 17%). (TLC 50% acetato de etileno/hexanos R_{f} 0,08).
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B) Hidrocloruro de 5,14-Diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11.}0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
Se convirtió 1-(5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2trifluoro-etanona (94,7 mg, 0,31 mmol) en el compuesto en el título usando procedimientos descritos en el ejemplo 6 para proporcionar un sólido cristalino (36,9 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, C_{3}OD) \delta 9,19 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 8,3, 5,6 Hz, 1H), 3,78 (s ancho, 1H), 3,74 (s ancho, 1H), 3,58 (d ancho, J = 11,4 Hz, 2H), 3,40 (M, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,34 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 210,9 [(M + 1)^{+}]. P.F. 260ºC (desc.). Anal. calc. para C_{14}H_{14}N.2,2HCl: C, 59,38; H, 5,69; N, 9,89, encontrado C, 59,69; H, 5,82; N, 9,79.
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Ejemplo 32 Hidrocloruro de 6-metil-5,14-diazateraciclo[10.3.1.0^{2,11.}0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno A) 1-((6-Metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 31A, se hizo reaccionar 1-(4-Amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (686 mg, 2,00 mmol) con (E)-2-butenal (0,2 ml, 2,97 mmol) para proporcionar un aceite amarillo (335 mg, 52%). (TLC 75% acetato de etilo/hexanos, R_{f} 0,25).
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B) Hidrocloruro de 6-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11.}0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
Se convirtió 1-(6-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10il)-2,2,2-trifluoro-etanona (308 mg, 0,96 mmol) en el compuesto del título usando procedimientos descritos en el ejemplo 6 para proporcionar un sólido cristalino (186 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,76 (s ancho, 1H), 3,71 (s ancho, 1H), 3,57 (d ancho, J = 11,8 Hz, 2H), 3,38 (M, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,49 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 225,2 [(M + 1)^{+}]. P.F. >300ºC (desc.). Anal. calc. para C_{15}H_{16}N.2,2HCl.1/2H_{2}O: C, 58,83; H, 6,25; N, 9,15, encontrado C, 58,49; H, 6,22; N, 9,02.
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Ejemplo 33 Hidrocloruro de 7-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno A) 1-(7-Metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 31A, se hizo reaccionar 1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (686 mg, 2,00 mmol) con 2-metilpropenal (0,25 ml, 3,00 mmol) para proporcionar un aceite amarillo (94 mg, 15%). (TLC 10% metanol/CH_{2}Cl_{2} R_{f} 0,16).
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B) Hidrocloruro de 7-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
Se convirtió 1-(7-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (86 mg, 0,27 mmol) en el compuesto del título usando procedimientos descritos en el ejemplo 6 para proporcionar un sólido cristalino (12,6 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,10 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 3,76 (s ancho, 1H), 3,72 (s ancho, 1H), 3,57 (d ancho, J = 11,5 Hz, 2H), 3,39 (M, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 225,0 [(M + 1)^{+}].
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Ejemplo 34 Hidrocloruro de 7-etil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentano A) 1-(7-Etil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 31A, se hizo reaccionar 1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (686 mg, 2,00 mmol) con 2-etilpropenal (0,35 ml, 3,60 mmol) para proporcionar un aceite amarillo (100 mg, 16%). (TLC 75% acetato de etilo/hexanos, R_{f} 0,32).
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B) Hidrocloruro de 7-etil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
Se convirtió 1-(7-etil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-
etanona (94 mg, 0,28 mmol) en el compuesto del título usando procedimientos descritos en el ejemplo 6 para proporcionar un sólido cristalino (33 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,12 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 3,76 (s ancho, 1H), 3,72 9s ancho, 1H0, 3,56 (d ancho, J = 11,5 Hz, 2H), 3,37 (M, 2H), 3,05 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,44 (t, J = 7,5 Hz, 3H). APCI MS m/e 239,1 [(M + 1)^{+}]. P.F. 288-291ºC. Anal. calc. para C_{16}H_{18}N.2,2HCl.H_{2}O: C, 58,36; H, 6,73; N, 8,51, encontrado C, 57,98; H, 5,99; N, 8,41.
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Ejemplo 35 Hidrocloruro de 8-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno A) 1-(8-Metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 31A, se hizo reaccionar 1-(4-Amino-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (775 mg, 2,52 mmol) con 1-buten-3-ona (0,32 ml, 3,79 mmol) para proporcionar un aceite amarillo (424 mg, 52%). (TLC 50% acetato de etilo/hexanos, R_{f} 0,08).
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B) Hidrocloruro de 8-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
Se convirtió 1-(8-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (403 mg, 1,26 mmol) en el compuesto del título usando procedimientos descritos en el ejemplo 6 para proporcionar un sólido cristalino (266 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,76 (m ancho, 2H), 3,58 (d ancho, J = 11,5 Hz, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,33 (d, J =11,6 Hz, 1H). Anal. calc. para C_{15}H_{16}N_{2}.2HCl.H_{2}O: C, 57,15; H, 6,39; N, 8,89, encontrado C, 57,43; H, 6,44; N, 8,82.
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Ejemplo 36 Hidrocloruro de 5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona A) Sal de litio de ácido 3,3-dimetoxipropanoico
(Relacionado con los procedimientos descritos Alabaster, C. T. et. al., J. Med. Chem. 1988, 31, 2048-2056). Se trató éstermetilico de ácido 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ílico (14,25 g, 96,2 mmol) en THF con LiOH-H_{2}O (2,5 g, 106 mmol) y H_{2}O (2 ml). La mezcla se llevó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se secó por vía azeotrópica en THF (4 veces) para proporcionar sólidos blancos (13,3 g).
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B) 1-(4-(N-3',3'-Dimetoxi-propionamida)-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Se trató sal de litio de ácido 3,3-dimetoxipropanoico (840 mg, 6,0 mmol) en THF (15 ml) con anhídrido trifluoroacético (0,85 ml) gota a gota y se agitó durante 15 minutos. La solución amarilla resultante se añadió gota a gota a una mezcla vigorosamente agitada de 1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (540 mg, 2 mmol) en THF (5 ml) y solución acuosa saturada NaHCO_{3} (2 ml). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar un sólido blanco (477 mg, 66%). (TLC 50% acetato de etilo/hexanos R_{f} 0,37).
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C) 1-(5,14-Diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona-10-il)2,2,2-trifluoro-etanona
Se trató 1-(4-(N-3',3'-Dimetoxi-propionamida)-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (460 mg, 1,19 mmol) con ácido trifluoroacético (4 ml) y se agitó 18 horas, se concentró, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 veces) y la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (40 ml) y solución acuosa saturada de NaCl y seguidamente se secó por medio de un trozo de algodón. Una concentración proporcionó un sólido amarillo (320 mg, 83%).
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D) Hidrocloruro de 5,14-Diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona
Se convirtió 1-(5,4-Diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona-10-il)2,2,2-trifluoro-etanona (540 mg, 2 mmol) en el compuesto del título usando procedimientos descritos en el ejemplo 6 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino color rosa (72 mg, 71%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,59 (s ancho, 1H), 3,56 (s ancho, 1H), 3,49 (dd, J = 12,4, 5,8 Hz, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,23 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 227 [(M + 1)^{+}]. P.F. 300ºC (desc.). Anal. calc. para C_{14}H_{14}N_{2}0,2HCl: C, 56,20; H, 5,39; N, 9,36, encontrado C, 56,40; H, 5,63; N, 9,25.
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Ejemplo 37 Hidrocloruro de 6-cloro-5,14-diazateraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno A) 1-(6-Cloro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen10-ol)-2,2,2-trifluoro-etanona
Se trató 1-(5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona-10-il)2,2,2-trifluoro-etanona
(156 mg, 0,49 mmol) con POCl_{3} (5 ml) y se calentó a 100ºC con agitación durante 3 horas. Después de concentrar a vacío, el residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se trató cuidadosamente con solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml) con agitación. Una vez que en desprendimiento de CO_{2} cesó, se separó la mezcla y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 veces). L a capa orgánica se lavó con H_{2}O y solución saturada de NaCl, se filtró a través de algodón y se concentró hasta dar un aceite marrón (217 mg, 93%). (TLC acetato de etilo R_{f} 0,3). ^{1}H RMN (base libre, 400 MHz, ^{2}HCCl_{3}) \delta 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,5Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,10 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 341,1 [(M + 1)^{+}].
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B) Hidrocloruro de 6-cloro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
Se convirtió 14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (26 mg, 0,076 mmol) en el compuesto del título usando procedimientos en forma de un sólido (5,8 mg, 24%). ^{1}H RMN (base libre, 400 MHz, ^{2}HCCl_{3}) \delta 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,28 (s ancho, 1H), 3,24 (s ancho, 1H), 3,12 (d ancho, J = 12,5 Hz, 2H), 2,96 (d ancho, J = 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 245,1 [(M + 1)^{+}].
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Ejemplo 38 Hidrocloruro de 6-metoxi-5,14-diazatetraciclo10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno A) Éster terc-butílico de ácido 6-cloro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-carboxílico
Se convirtió en 6-Cloro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno (2,82 g, 11,53 mmol) en el compuesto del título como se describió en el ejemplo de preparación 1A para proporcionar un aceite marrón (3,55 g, 89%). (TLC: 5% metanol/CH_{2}Cl_{2}, R_{f} 0,37).
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B) Éster terc-butílico de ácido 6-metoxi-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-carboxílico
Se disolvió sodio metálico (\sim 12 mg) en metanol (1 ml) bajo nitrógeno con agitación y se trató con una solución de éster terc-butílico de ácido 6-cloro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-carboxílico (118 mg, 0,33 mmol) en metanol (3 ml) y se llevó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se concentró, se trató con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaCl y se filtró por medio de un trozo de algodón y seguidamente se concentró hasta dar un aceite (165 mg). (TLC: 5% metanol/CH_{2}Cl_{2}, R_{f} 0,55).
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C) Hidrocloruro de 6-metoxi-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
Se disolvió éster terc-butílico de ácido 6-metoxi-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-carboxílico (138 mg, 0,41 mmol) en ácido trifluoroacético (4 ml) y se llevó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se concentró hasta dar un aceite que se disolvió en acetato de etilo y se trató con HCl 3 N/acetato de etilo (1 ml). Después de concentrar, el residuo se recristalizó en metanol/dietil-éter para proporcionar un sólido color Beige (51 mg, 26%), ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,77 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,54 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,30 (s, 3H), 3,65 (s ancho, 1H), 3,61 (s ancho, 1H), 3,50 (dd, J = 12,4, 3,8 Hz, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,24 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 241,2 [(M + 1)^{+}]. P.F. 240ºC, (oscurece), 225ºC (desc.); (TLC: 10% metanol (NH_{3})/CH_{2}Cl_{2}, R_{f} 0,38).
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Ejemplo 39 hidrocloruro de 6-cloro-10-fluoro-5,14-diazatetraciclo-[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno A) 1-(6-Cloro-10-fluoro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Se convirtió 3-Fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trieno en 1-(3-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona mediante los procedimientos descritos en el ejemplo 6A. Este producto fue nitrado como se describió en el ejemplo 6B. La mezcla resultante de productos nitrados se redujo como se describe en el ejemplo 7 y seguidamente se convirtió usando cloroquinolina como se describe en los ejemplos 36 y 37. Estos productos fueron separados mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (TLC: 50%, acetato de etilo/hexanos, R_{f} 0,50).
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B) Hidrocloruro de 6-cloro-10-fluoro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
Se convirtió 1-(6-Cloro-10-fluoro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,
2-trifluoro-etanona en 6-cloro-10-fluoro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 6C. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,03 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,52 (s ancho, 1H), 3,16 (s ancho, 1H), 3,11 (dd, J = 12,8, 1,6 Hz, 2H), 2,97 (ddd, J = 12,8, 2,5, 2,5 Hz, 1H), 2,85 (ddd, J = 12,8, 2,5, 2,5 Hz, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,06 (d, J = 10,8 Hz, 1H).EI MS m/e 263 [M^{+}]. Este material se convirtió en el compuesto del título como se describe en el ejemplo 6C.
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Ejemplo 40 Hidrocloruro de 5,8,14-Triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona A) 1-(5,8,14-Triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Se agitó a 1-(4,5-Diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (536 mg, 1,88 mmol) en etanol (4 ml). Esta mezcla se trató con 2-hidroxi-2-metoxi-acetato de metilo (0,203 ml, 2,07 mmol) y se agitó a 70ºC durante 2,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Una trituración con metanol y una filtración proporciona sólidos amarillos claros (337 mg, 55%). (TLC 10% metanol/CH_{2}Cl_{2}, R_{f} 0,57).
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B) Hidrocloruro de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona
Se convirtió Triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (145 mg, 0,45 mmol) en el compuesto del título mediante los procedimientos descritos en el ejemplo (referencia) 6C para proporcionar un sólido marrón (26 mg, 46%). ^{1}H RMN (400 MHz, D_{2}O) \delta 7,94 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,39 (s ancho, 2H), 3,28 (d ancho, J = 12,5 Hz, 1H), 3,12 (d ancho, J = 12,5 Hz, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,99 (d, J = 12,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 228,2 [(M + 1)^{+}]. P.F. 296 (oscurece), 310ºC (desc.); (TLC: 10% CH_{2}Cl_{2}/metanol (NH_{3}), R_{f} 0,10).

Claims (10)

1. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
(-)-5,13-diazatetraciclo[9.3.1.0,10,0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),9-trien-6-ona;
(-)-6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(-)-2-fluoro-N-(4-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-5-il)benzamida;
(-)-6-metil-5-oxo-6,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
(-)-5-oxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(1),3,8-trieno;
(-)-6-metil-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6-8-trieno;
(-)-7-dimetilamino-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.4^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca2(10),3,6,8-tetraeno;
(-)-5-oxa-7-metil-6-oxo-7,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
(-)-1-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanona;
(-)-metil-5-tia-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(-)-6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(-)-7-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
(-)-6,7-dimetil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(-)-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(-)-7-butil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(-)-6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5-8-tetraeno;
(-)-7-fenil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(-)-6-metil-7-fenil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5-8-tetraeno;
(-)-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(-)-6-metil-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5-8-tetraeno;
(-)-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(-)-6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(-)-7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraeno;
(-)-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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2. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
(-)-4-metil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-4-nitro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-4-amino-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-N^{1}-[10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il]acetamida;
(-)-4-cloro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-3-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-5-metil-1,2,4-oxadiazol;
(-)-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien4-ol;
(-)-N^{4},N^{4}-dimetil-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-sulfonamida;
(-)-4-(1-pirrolidinilsulfonil)-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-5-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
(-)-4-etinil-5-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-5-etinil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
(-)-5-cloro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
(-)-4-etinil-5-cloro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-4-fluoro-5-trifluorometil-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-4-cloro-5-trifluorometil-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-5-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
(-)-4-etinil-5-trifluorometil-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
(-)-3-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-4-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(-)-3-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
cianuro de (-)-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilo;
(-)-4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
(-)-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-6-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-7-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-7-etil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-8-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.02,11.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona;
(-)-6-cloro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-6-metoxi-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-6-cloro-10-fluoro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(-)-6-cloro-3-fluoro-5,14-diazatetraciclo-[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser usado como un medicamento.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser usado en la reducción de la adicción de la nicotina o para ayudar al cese o disminución del uso de tabaco.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser usado en el tratamiento de un trastorno o estado seleccionado entre enfermedad de inflamación intestinal, colitis ulcerativa, piodermia gangrenosa, enfermedad de Cronh, síndrome de irritación intestinal, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, enfermedad celíaca, bolsitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, desambientación fisiológica, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, hipersecreción de ácidos gástricos, úlceras, feocromocitoma, parálisis supranuclear progresiva, dependencias y adicciones de productos químicos, dependencias o adicciones a la nicotina, productos del tabaco, alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína, cefalea, migraña, apoplejía, lesión cerebral traumática, trastorno obsesivo-compulsivo, psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia por infarto múltiple, declive cognitivo relacionado con la edad, epilepsia, incluida epilepsia de ausencia menor, demencia senil o de tipo Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno de hiperactividad con déficit de atención y síndrome de Tourette.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que el compuesto es para ser usado en el tratamiento de trastorno de hiperactividad con déficit de atención en un mamífero.
10. Un compuesto según al reivindicación 8, en el que el compuesto es para ser usado en el tratamiento del síndrome Tourette.
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