CZ303203B6 - Azapolycyklická sloucenina s anelovanou arylskupinou a lécivo s jejím obsahem - Google Patents

Azapolycyklická sloucenina s anelovanou arylskupinou a lécivo s jejím obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ303203B6
CZ303203B6 CZ20022778A CZ20022778A CZ303203B6 CZ 303203 B6 CZ303203 B6 CZ 303203B6 CZ 20022778 A CZ20022778 A CZ 20022778A CZ 20022778 A CZ20022778 A CZ 20022778A CZ 303203 B6 CZ303203 B6 CZ 303203B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dodeca
azatricyclo
triene
mmol
diazatetracyclo
Prior art date
Application number
CZ20022778A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20022778A3 (cs
Inventor
Roanne Palmer Brooks@Paige
Wadsworth Coe@Jotham
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20022778A3 publication Critical patent/CZ20022778A3/cs
Publication of CZ303203B6 publication Critical patent/CZ303203B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Abstract

Rešení se týká azapolycyklické slouceniny s anelovanou arylskupinou a léciva s jejím obsahem. Rešení se dále týká použití této slouceniny pro modulaci cholinergické funkce, zejména pro lécení nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou nebo Tourettova syndromu.

Description

Vynález se týká určitých azapolycyklických sloučenin, které se vážou k neuronálním acetylcholinovým receptorovým místům specifickým pro nikotin a jsou užitečná při modulaci cholinergické funkce. Takové sloučeniny jsou užitečné pri léčení zánětlivé choroby střev (jejímž neomezujícím příkladem je ulcerosní kolitis, pyoderma gangrenosum a Crohnova choroba), syndromu dráždivéio ho střeva, spastické dystonie, chronické bolesti, akutní bolesti, celiakální sprue, pouchitis, vasokonstrikce, úzkosti, panické poruchy, deprese, bipolámť poruchy, autismu, poruch spánku, syndromu ,jet-lag“, amyotrofické laterální sklerosy (ALS), kognitivní dysfunkce, hypertense, bulimie, anorexie, obesity, srdečních arytmií, nadměrné sekrece žaludeční kyseliny, vředů, feochromocytomu, progresivní supranukleámí paralýzy, závislosti na chemických látkách a návyku na ně (například závislosti na nikotinu a/nebo tabákových výrobcích, alkoholu, benzodiazepinech, barbiturátech, opioidech nebo kokainu nebo návyku na ně), bolesti hlavy, migrény, mrtvice, traumatického poškození mozku (TBI), obsedantně-kompulsivní poruchy, psychosy, Huntingtonovy chorey, tardívní dyskinese, hyperkinese, dyslexie, schizofrenie, multiinfarktové demence, poklesu kognitivních schopností spojeného s věkem, epilepsie, včetně epilepsie s absencí malých zách20 vatů, senilní demence Alzheimerova typu (AD), Parkinsonovy choroby (PD), poruchy pozornosti spojené s hyperakti vitou (ADHD) a Tourettova syndromu.
Sloučenin podle vynálezu je také možno používat v kombinaci s antidepresivy, jako například tricyklickými antidepresivy nebo antidepresivy, které inhibují zpětné vychytávání serotoninu (SRI), za účelem léčení jak kognitivního úpadku, tak i deprese, které jsou spojeny s AD, PD, mrtvicí, Huntingtonovou choreou nebo traumatickým poškozením mozku (TBI); v kombinaci s muskarinovými agonísty, za účelem stimulace jak centrálních muskarinových, tak i centrálních nikotinových receptorů, například pri léčení ALS, kognitivních dysfunkcí, kognitivního úpadku spojeného s věkem, AD, PD, mrtvice, Huntingtonovy chorey a TBI; v kombinaci s neurotrofními fakto30 ry, jako je NGF, za účelem maximalizace zvýšení cholinergie, například pri léčení ALS, kognitivních dysfunkcí, kognitivního úpadku spojeného s věkem, AD, PD, mrtvic, Huntingtonovy chorey a TBI; nebo v kombinaci s činidly, která zpomalují nebo zastavují AD, jako jsou látky podporující kognitivní funkce, inhibitory amyloidní agregace, inhibitory sekretasy, inhibitory tau kinasy, neuronální protizánětlivá Činidla a terapie estrogenového typu.
Dosavadní stav techniky
Jiné podobné sloučeniny, které se vážou k neuronálním místům nikotinového receptorů, jsou uve40 děny ve WO 99/35 131 a WO 99/55 680.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je azapolycyklická sloučenina s anelovanou arylskupinou, kterou je (+)-5,13-diazatetracyklo[9,3, l ,02JO,04’8]pentadeka-2,4(8),9-trien-6-On;
(+)-6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetracykIo[9,3,1,02JO,04 8]pentadeka-2,( 10),3,6,8-tetraen; (+)-2-fluor-TV-(4~hydroxy-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2,(7),3,5_trien-5-yl)benzamid;
(+)-6-methyl-5-oxo-6,13-diazatetracykIo[9,3,1,02,05O48]pentadeka-2( 10),3,8_trien;
(+)-5-oxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,l,02’lo,048]pentadeka-2(10),3,8-trien;
- 1 CZ 303203 B6 (+)-6-methy l-5-thia-5-dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,021°,04’8]pentadeka-2( 10),3,6,8-tetra en;
(+)-7-d imethy lam i no-5-thia-5-dioxo-6,13-díazatetracyklo[9,3,1,02l°,04’8]pentadeka2(IO),3,6,8-tetraen;
(+)-5—oxa-7-methyl-6—oxo-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02J°,04’8]pentadeka-2( 10),3,8-trien;
(+)-1-(10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-y l)-1 -ethanon; nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl;
io nebo kterou je (+)-6-methyl-5-thia-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,021°,04’8]pentadeka-2( 10),3,6,8-tetraen; (^j-ó-methy l-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02J°,04,8]pentadeka-2( 10),3,6,8-tetraen; (+)-7-methyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02J°,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen;
(+)-6,7-d i methy 1-5,7,13-triazatetracykIo[9,3,1,02l°,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen;
(+)-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2’,o,O4’8]pentadeka-2( 10),3,5,8~tetraen;
(+)-7-buty 1-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02J°,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen;
(+)-6-methy 1-7-isobuty 1-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,021°,04,8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen; (+)-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02J°,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen;
(+}-6-methyl-7-fěnyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,021°,04'8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen;
(+)-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,021°,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen;
(+>-6-methyl-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02JO,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen;
(+)-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,l,02’l<),04’8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
(+}-6-methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,021°,04’8]pentadeka-2( 10),3,6,8-tetraen;
(+}-7-methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02J°,04’8]pentadeka-2,4(l 0),6,9-tetraen; (+)-5,8,14-triazatetracyklo[l 0,3,1,0211,04,9]hexadeka-2( 11 ),3,7,9-tetraen-6-on;
nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl;
nebo kterou je (+}-4-methyl-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien;
(+>4-nitro-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien;
(+)~4-amino-l 0-azatricyklo[6,3, l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien;
t+y-TV-f 10~azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7), 3,5-trien-4-yl]acetamid;
(+)-4-chlor-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien;
(+)-3-( 10-azatricyklo[6,3,l ,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien^k-yl)-5-methyI-l ,2,4-oxadiazol; (+)-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ol;
(+)-V JV4-dimethy 1-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonamid;
(+)-4“(l~pynOlidinylsulfonyl)-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien;
(+)-5-fluor-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4—karbonitril;
-2CZ 303203 B6 (+)-4-ethynyl-5-fluor-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5~trien; (+)-5-ethynyl-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4—karbonitril;
(·+)-5 -chlor-10-azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;
(+}-4—ethynyl-5-chlor-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien;
(+)—4-fluor-5-trifl uormethy I-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien;
(+)-4-chlor-5-trifluormethyl-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)_5-trifluormethyl-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien—4—karbonitril; (+>4-ethynyl-5-trifluormethyl-l 0-azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien;
io nebojeho farmaceuticky vhodná sůl; nebo kterou je (+}-3-trifluormethyl-l0-azatricyklo[6,3,l,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien;
(+)~4-trifluormethyl-l 0-azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3.5-trien;
(+)-3-fluor-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien;
(+)_1O~azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5_trien^L-y Ikyanid;
(+)~4-fluor-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien;
nebojeho farmaceuticky vhodná sůl; nebo kterou je (+}-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,021 l,04’9]hexadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaen;
(+)-6-methyl-5,14—diazatetracyklo[ 10,3,1,02’7,049]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9_pentaen;
(+)-7-methyl-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02’7,04’9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen; (+)-7-ethyl-5,14-diazatetracyklo[l 0,3,1,02’7,04’9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9_pentaen; (+)-8-methyl-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02’7,04’9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen;
(+>-5,14-diazatetracykIo[l 0,3,1,027,04’9]hexadeka-2( 11 ),3,7,9-tetraen-6~on;
(+)-ó-chlor-5,14-díazatetracyklo[ 10,3,1,02’7,04’9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen;
(+)-6-methoxy-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02’7,04’9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen; (+)-6~chlor-l 0-fluor-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02,7,04'9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen; (+)-6-chlor-3-fluor-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02,7,04’9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen;
nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice, která obsahuje tuto azapolycyklic kou sloučeninu nebo její farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodný nosič.
Dále je předmětem vynálezu také výše definovaná azapolycyklická sloučenina nebo její farma ceuticky vhodná sůl pro použití jako léčivo.
Předmětem vynálezu je i použití azapolycyklické sloučeniny definované výše nebo její farmaceu ticky vhodné soli pro výrobu léčiva pro snižování závislosti na nikotinu nebo napomáhání skon cení nebo snížení užívání tabáku u savců.
-3CZ 303203 B6
Konečně je předmětem vynálezu i použití azapolycyklické sloučeniny definované výše nebo její Farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva pro léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího ze zánětlivé choroby střev, ulcerosní kolitis, pyoderma gangrenosum, Crohnovy choroby, syndromu dráždi vého střeva, spastické dystonie, chronické bolesti, akutní bolesti, celiakální sprue, pouchitis, vasokonstrikce, úzkosti, panické poruchy, deprese, bipolámí poruchy, autismu, poruch spánku, syndromu Jet-lag“, amyotrofické laterální sklerosy, kognitivní dysfunkce, hypertense, bulimie, anorexie, obesity, srdečních arytmií, nadměrné sekrece žaludeční kyseliny, vředů, feochromocytomu, progresivní supranukleámť paralýzy, závislosti na chemicio kých látkách a návyku na ně, závislosti na nikotinu, tabákových výrobcích, alkoholu, benzodiazepinech, barbiturátech, opioidech nebo kokainu nebo návyku na ně, bolesti hlavy, migrény, mrtvice, traumatického poškození mozku, obsedantně-kompulsivní poruchy, psychosy, Huntingtonovy chorey, tardivní dyskinese, hyperkinese, dyslexie, schizofrenie, mu 1tiinfarktové demence, kognitivního ochabnutí spojeného s věkem, epilepsie, včetně epilepsie s absenci malých záchvate tů, senilní demence Alzheimerova typu, Parkinsonovy choroby, nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou a Tourettova syndromu.
Léčivo je zejména určeno pro léčení nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou nebo Tourettova syndromu.
Zdůrazňuje se, že předmětem nárokované ochrany jsou výhradně aspekty taxativně uvedené výše. Nicméně v dalším popisuje vynález objasněn na širším provedení, které zahrnuje azapolycyklické sloučeniny s anelovanou arylskupinou obecného vzorce I
kde
R1 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nekonjugovanou alkenylskupínu se 3 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, XC(=O)R13 nebo -CH2CH2-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové Části;
R2 a R3 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxy skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, halogenu, kyanoskupiny, skupiny -SOq-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde q představuje číslo 0, 1 nebo 2, alky lam i no- s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2amino- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé zalkylových částí, -€O2R4, -<ONR5R6, -SO2NR7R8, ~C(=O)R'3,
-XC^COR1’, ary laiky I— s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylalkyl-O- s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde arylová část je zvolena z fenylskupiny a naftylskupiny, heteroary laiky I- s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroary laiky l-O- s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde heteroarylová část je zvolena z pěti- až sedmičlenných aromatických kruhů obsahujících 1 až 4 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry, a X2alkyl- s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a X2-alkoxyalkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde X2 chybí nebo X2 představuje alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo (alkyl)2aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z al kýlových částí, přičemž alkylový zbytek s 0 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová zbytek s I až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části skupiny X2-alkyl- s 0 až 6 atomy uhlíku a X2-alkoxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části obsahuje alespoň jeden
-4CZ 303203 B6 atom uhlíku, a přičemž 1 až 3 atomy uhlíku uvedeného alkylového zbytku s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxyalkylového zbytku s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové aO až 6 atomy uhlíku v alkylové části jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku, dusíku nebo síry, přičemž však kterékoliv dva takové heteroatomy musí být odděleny alespoň dvě5 ma atomy uhlíku a přičemž kterákoliv z alkylových částí uvedeného alkylového zbytku s 0 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylového zbytku s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části je popřípadě substituována 2 až 7 atomy fluoru, a přičemž jeden z atomů uhlíku každé z alkylových částí uvedené arylalkylskupiny s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroary laiky I skup iny s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části je io popřípadě nahrazen atomem kyslíku, dusíku nebo síry, přičemž každá z výše uvedených arylových a heteroary lových skupin je popřípadě substituována jedním substituentem nebo větším počtem substituentů, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 7 atomy fluoru, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 2 až 7 atomy fluoru, halogenu (například chloru, fluo15 ru, bromu nebo jodu), alkenyl skup iny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxy skup iny, nitroskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a skupiny <O2R4, -<ONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 a -XC(=O)R13; nebo
R2 a R3 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, tvoří Čtyř- až sedmičlenný monocyklický, nebo deseti- až ětmáctičlenný bicyklický karbocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, přičemž 1 až 3 neanelované atomy uhlíku monocyklického kruhu a 1 až 5 atomů uhlíku bicyklického kruhu, které nejsou součástí benzokruhu znázorněného v obecném vzorci I, jsou popřípadě a nezávisle nahrazeny dusíkem, kyslíkem nebo sírou a uvedený monocyklický nebo bicyklický kruh je popřípadě substituován jedním substituentem nebo větším počtem substituentů, přednostně 0 až 2 substituenty v případě monocyklických kruhů, a 0 až 3 substituenty v případě bicyklického kruhu, které jsou nezávisle zvoleny z alkylskupiny s 0 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkyl skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde celkový počet atomů uhlíku nepřekračuje
6 a kde kterákoliv z alkylových částí je popřípadě substituována 1 až 7 atomy fluoru; nitroskupiny, oxoskupiny, kyanoskupiny, halogenu, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxy skup iny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -CO2R4, -CONR5Ró, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 a -XC(=O)R13;
R4, R5, R6, R7, R8 a R13 je každý nezávisle zvolen z vodíku a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R5 a R6, nebo R7 a R8 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, azetidinový, piperazinový, -ňZ-alkylpiperazinový s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo thiomorfolinový kruh nebo thiomorfolinový kruh, v němžje kruhový atom síry nahrazen sulfinytskupinou nebo sulfonylskupinou; a
X představuje nezávisle alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
přičemž (a) alespoň jeden z Rl, R2 a R3 musí být odlišný od vodíku, a (b) když R2 a R3 předsta45 vují vodík, R1 nemůže představovat vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nekonjugovanou alkenyl skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; a farmaceuticky vhodné soli takových sloučenin.
Pod pojmem „halogen“ se rozumí fluor, chlor, brom a jod, pokud není uvedeno jinak.
Do rozsahu pojmu „alkyl“ spadají alkylskupiny s řetězcem přímým, a v případě dostatečného počtu atomů uhlíku také rozvětveným a cyklickým.
-5CZ 303203 B6
Pod pojmem „alkoxy“ se rozumí skupina vzorce -O-alkyl nebo alky 1-0-, kde „alkyl“ má výše uvedený význam.
Pod pojmem „alky len“ se rozumí al kýlový zbytek se dvěma dostupnými vazebnými místy (tj. -alkyl-), kde „alkyl“ má výše uvedený význam.
Pod pojmem Jeden substituent nebo větší počet substituentů“ se rozumí jeden substituent až maximálně možný počet substituentů, který je dán počtem dostupných vazebných míst.
io Pod pojmem „léčení“ se rozumí revertování, aleviace, zastavení progrese nebo prevence poruchy nebo stavu nebo jednoho nebo většího počtu ze symptomů takových poruch nebo stavů, k nimž se tento pojem vztahuje.
Předmětem vynálezu jsou dále všechny radioisotopem značené formy sloučenin obecného vzori5 ce 1. Přednost se dává značeným sloučeninám obecného vzorce I, v nichž je radioaktivní značka zvolena ze souboru sestávajícího z Ή, HC, 14C, l8F, l33l a ,25I. Takové značené sloučeniny jsou užitečné jako zkušební diagnostické prostředky při farmakokinetických studiích a vazebných zkouškách u zvířat a lidí.
Jak již bylo uvedeno výše, předmětem vynálezu jsou také farmaceuticky vhodné adiční soli uvedených sloučenin s kyselinami. Jako příklady farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou /Moluensulfonovou, kyselinou filmařovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou, kyselinou salicylovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou vinnou, kyselinou jablečnou, kyselinou di-p-toluoylvinnou a kyselinou mandlovou, jakož i soli vznikající s jinými kyselinami, o nichž je odborníkům v tomto oboru známo, že tvoří farmaceuticky vhodné adiční soli s bazickými sloučeninami. Jako jiné možné adiční soli s kyselinami je tedy možno uvést například soli obsahující farmaceuticky vhodné anionty, jako jsou hydrojodidové, nitrátové, sulfátové, hydrogensulfátové, fosfátové, hydrogenfosfátové, acetátové, laktátové, glukonátové, sacharátové, benzoátové, methansulfonové, ethansulfonátové, benzensulfonátové a pamoátové (tj. 1,1 -methylen-bts(2-hydroxy-3-nafioátové) soli.
Ve schématech 1 až 10 jsou ilustrovány způsoby syntézy sloučenin obecného vzorce l.R1 až R19, m, P, P' a obecný vzorec I v následujících schématech a diskusi mají výše uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.
-6CZ 303203 B6
-7CZ 303203 B6 /
Schéma 3
(XXV)
/
Schéma 5
8CZ 303203 B6
Schéma 6
NH
(kruh A přítomen nebo chvbí) (ΧΠ) (1F)
NH (kruh A pří tumel* nebo chybí) (XIV)
3 (IG): (R a R tvuíí fcruh A) (ilí): (kruh A chybí)
-9CZ 303203 B6
Schéma
R‘
r stupen 1
CO2H íXXVI)
(XXVIIA) tupen 3
stupen 4 (XXVIIIA)
L je H- nebo
C(C1-CĎ)aLkyl)3Si-
itupen 5 B B*je halogenid, toluensulfonát, methan* sulfonát, OSt^R^ nebo OCOR^
3 # (IG')kde R a R tvoří kruh A (viz schéma 7)
3 (lir)kde R a R netvoři kruh
- IOCZ 303203 B6
Schéma
(XIX) (LH)
(XVII')
-11 CZ 303203 B6
- 12CZ 303203 B6
Při postupu podle schématu 1 se výchozí látka obecného vzorce III nechá reagovat s anhydridem trifluoroctové kyseliny za přítomnosti pyridinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV. Tato reakce se obvykle provádí v methylenchloridu pri teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti.
Sloučenina obecného vzorce IV se poté převede na dinitroderivát obecného vzorce IIA následujícím postupem. Sloučenina obecného vzorce IV se přidá ke směsi 4 nebo více ekvivalentů trifluormethansulfonové kyseliny (CF3SO2OH) a 2 až 3 ekvivalentů kyseliny dusičné v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, jako chloroformu, dichlormethanu (DCE) nebo methylen10 chloridu. Výsledná směs se nechá reagovat asi 5 až 24 hodin. Obě reakce popsané výše se obvykle provádějí při teplotě v rozmezí od asi -78 do asi 0 °C po dobu asi 2 hodin, načež se reakční směs nechá během zbývající doby zahřát na teplotu místnosti.
Redukcí sloučeniny obecného vzorce IIA za použití způsobů dobře známých odborníkům v tomto oboru se získá sloučenina obecného vzorce IIB. Tato reakce se provádí například za použití vodíku a katalyzátoru obsahujícího palladium, jako hydroxidu palladnatého nebo palladia na uhlíku, v methanolu, přibližně při teplotě místnosti. Stupně způsobu podle schématu 1 lze také provádět za použití jiných chránících skupin dusíku, než je trifluoracetylskupina, a to skupin, které jsou odborníky v tomto oboru považovány za vhodné. Jako jiné vhodné chránící skupiny dusíku, kte20 rých je možno používat při způsobech popsaných v tomto dokumentu, lze uvést -COCF3, -COCCl·,, -COOCH2CCI3, -COO-alkyl s I až 6 atomy uhlíku v alkyiové části a-COOCH2C6H5. Tyto skupiny lze zavádět a odstraňovat způsoby popsanými vT. W. Greene and G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York, USA, 1991).
Při postupu podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce IIA převede na odpovídající sloučeninu, v níž je trifluoracetylová chránící skupina nahrazena chránící skupinou t-Boc, obec-13CZ 303203 B6 ného vzorce VIA tak, že se nejprve nechá reagovat s hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo hydroxidem nebo uhličitanem amonným a izolovaný produkt této reakce se nechá reagovat s d i/erc-butyld i karbonátem. Ačkoliv se v tomto případě využívá skupiny t- Boc, lze použít jiných vhodných chránících skupin dusíku, které jsou odborní5 kům v tomto oboru známy. Reakce s hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo hydroxidem nebo uhličitanem amonným se obvykle provádí ve vodném alkoholu, dioxanu nebo tetrahydrofuranu (THF) pri teplotě od asi teploty místnosti do asi 70 °C, přednostně při asi 70 °C, po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin. Reakce izolovaného nechráněného aminu nebo adiční soli takového aminu s kyselinou zvýše popsané reakce s di/erc-butyidiio karbonátem se přednostně provádí v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dioxanu nebo methylenchloridu, při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti. Tato reakce se provádí popřípadě za přítomnosti báze. Pokud je reaktantem sůl aminu, používá se báze přednostně. Výslednou sloučeninu obecného vzorce VIA je možno převést na odpovídající diaminoderivát obecného vzorce VIB za použití postupu popsaného výše pro převod dinitrosloučeniny obecného vzorce i? 11A na odpovídající diaminosloučeninu obecného vzorce ΠΒ, nebo jinými o sobě známými obecně akceptovanými způsoby redukce nitroskupiny, jako je například redukce mediovaná zinkem, cínem nebo železem atd.
Sloučeninu obecného vzorce VIB je možno na požadovanou sloučeninu obecného vzorce VII převádět tak, že se sloučenina obecného vzorce VIB nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXIIA
EtO2C CO2Et (XXIIA), kde R'° představuje vodík, alkylskupinu s I až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou I až 7 atomy fluoru, arylalkylskupinu s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž arylová část je zvo25 léna z fenylskupiny a naftylskupiny, nebo heteroarylalkylskupiny s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž heteroarylová část je zvolena z pěti- až sedmičlenných aromatických kruhů obsahujících l až 4 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry, přičemž každý z výše uvedených aryla heteroarylskupin je popřípadě substituována jedním nebo více, přednostně 0 až 2, substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z atkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 7 atomy fluoru, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 7 atomy fluoru a kyanoskupiny. Přednostním rozpouštědlem pro tuto reakci je směs ethanolu a kyseliny octové v poměru 10:1. Reakční teplota leží v rozmezí od asi 40 do asi 100 °C, a přednostně je asi 60 °C. Jako jiná vhodná rozpouštědla je možno uvést kyselinu octovou, ethanol a isopropyl alkohol.
Alternativní způsoby výroby sloučenin obecného vzorce VH ze sloučenin obecného vzorce VIB jsou popsány v Segelstein et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1897.
Odstraněním chránící skupiny t-Boc ze sloučeniny obecného vzorce VII se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce IA. Chrániči skupinu je možno odstraňovat za použití způsobů dobře známých odborníkům v tomto oboru. Sloučeninu obecného vzorce Vlije například možno nechat reagovat s bezvodou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou methansulfonovou nebo kyselinou trifluoroctovou, přednostně kyselinou chlorovodíkovou v ethylacetátu, při teplotě od asi 0 do asi 100 °C, přednostně při asi teplotě místnosti až asi
70 °C, po dobu 1 hodiny až 24 hodin.
Sloučeninu obecného vzorce VII je možno převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IB reakcí se sloučeninou obecného vzorce RI7Z, kde R*7 má význam jako R10 definovaný výše, a Z představuje odstupující skupinu, jako halogen nebo sulfonátovou skupinu, například chlor,
- 14CZ 303203 B6 brom, methansulfonátovou nebo p-toluensulfonátovou skupinu, za přítomnosti báze, jako hydridu, hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, přednostně hydroxidu draselného, v polárním rozpouštědle, jako vodě, dimethylsulfoxidu (DMSO), tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu, přednostně směsi dimethylsulfoxidu a vody, načež se výše popsaným způsobem odstraní chránící skupina. Reakce se sloučeninou obecného vzorce RI7Z se obvykle provádí při teplotě od asi teploty místnosti do asi 100 °C, přednostně při asi 50 °C, po dobu asi 5 hodin.
Schéma 3 ilustruje alternativní způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1B ze sloučenin obecného vzorce VIA. Tomuto způsobu se dává přednost při výrobě sloučenin obecného vzorce 1B, io kde R17 představuje objemnou skupinu, jako skupinu obsahujíc aryl nebo heteroaryl, nebo v případě, že skupina R17 nemůže být připojena, jak je to znázorněno ve schématu 2, za použití alkylace nebo substituce arylu. Pri postupu podle schématu 3 se sloučenina obecného vzorce VIA nechá reagovat s vhodnou sloučeninou obecného vzorce Ri7NH2 v polárním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, přednostně tetrahydrofuranu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 100 °C, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu asi 4 až 18 hodin, Výsledná sloučenina obecného vzorce XXIII se poté převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXIV redukcí nitroskupiny na aminoskupinu za použití způsobů dobře známých odborníkům v tomto oboru. Takové způsoby jsou například uvedeny výše v souvislosti s konverzí sloučenin obecného vzorce IIA na sloučeninu obecného vzorce IIB podle schématu 1, zo a blíže popsány v příkladech provedení 12B a 18B. Uzavření imidazolového kruhu za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXV je možno dosáhnout tak, že se sloučenina obecného vzorce XXIV z výše popsané reakce nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXIIA
EtO2C CO?Et (XXIIA).
TO,
OEt kde R10 má výše uvedený význam, za použití způsobu popsaného v souvislosti s převáděním 25 sloučenin obecného vzorce VIB na sloučeniny obecného vzorce VII.
Odstraněním chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XXV se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce IB. Toto odstranění je možno provést za použití způsobů dobře známých odborníkům v tomto oboru, například způsobů, které jsou popsány výše v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce IA z odpovídajících sloučenin obecného vzorce VII.
Ve schématu 4 je ilustrován způsob výroby sloučenin obecného vzorce IC, kde R10 a R17 mají výše uvedený význam. Pri postupu podle schématu 4 se sloučenina obecného vzorce VIB, nebo podobně obecného vzorce ΠΒ ve schématu 1, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
(adičním produktem hydrogen siřičitanu sodného s ethandionovou sloučeninou) ve vodě nebo jiném polárním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, přednostně směsi vody a rozpouštědla mísitelného s vodou, jako tetrahydrofuranu, po dobu asi 1 až 4 hodin. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 40 do asi 100 °C, přednostně pri teplotě zpětného toku.
- 15CZ 303203 B6
Alternativně je sloučeninu obecného vzorce VIB možno nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce
(dvojitá kondenzační reakce) v polárním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, vodě nebo kyselině 5 octové, přednostně směsi vody a tetrahydrofuranu. Tato reakce se typicky provádí při teplotě od asi 40 do asi 100 °C, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu asi 2 až 4 hodin.
Požadovaný chinoxalín obecného vzorce IC je poté možno připravit deprotekcí sloučenin z obou výše popsaných reakcí za použití způsobů popsaných výše v souvislosti s převodem sloučeniny io obecného vzorce Vil na jednu ze sloučenin obecného vzorce IA. Alternativně je namísto sloučeniny obecného vzorce VIB při postupu podle schématu 4 možno použít sloučeniny obecného vzorce IIB uvedeného ve schématu 1, přičemž deprotekce/reprotekce se provádí způsobem znázorněným ve schématu 2 (tj. způsobem popsaným pro převod sloučeniny obecného vzorce
11A na sloučeninu obecného vzorce VIA), čímž se nakonec získá sloučenina obecného vzorce IC.
Pro postup podle schématu 4 jsou obvykle stejná vhodné alternativní chránící skupiny dusíku.
Ve schématu 5 je ilustrován způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R2 a R3, dohromady s benzokruhem, k němuž jsou připojeny, tvoří benzoxalový kruhový systém. Taková sloučenina, kde R1 představuje vodík, je ve schématu 5 znázorněna vzorcem IE. Při postupu podle schéma2o tu 5 se sloučenina obecného vzorce XXII, kde Y představuje nitroskupinu, halogen, trifluormethansulfonátovou skupinu nebo diazoniovou sůl, nechá reagovat s octanem draselným nebo jiným karboxylátem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, v rozpouštědle, jako dimethylsulfoxidu (DMSO), dimethylformamidu nebo acetonitrilu, přednostně dimethylsulfoxidu. Tato reakce se obvykle provádí po dobu 12 až 24 hodin. Vhodná teplota leží v rozmezí od asi 70 do asi 140 °C, a přednost se dává teplotě asi 100 °C.
Výše popsanou reakcí se získá sloučenina obecného vzorce VIII, kterou je poté možno převést na požadovanou sloučeninu obecného vzorce IE následujícím postupem. Nejprve se sloučenina obecného vzorce Vlil redukuje reakcí s vodíkem a katalyzátorem obsahujícím palladium nebo platinu, jako hydroxidem palladnatým v methanolu při teplotě od asi 0 do asi 70 °C, přednostně pri teplotě místností, za vzniku odpovídajícího aminoderivátů. Produkt této reakce se poté nechá reagovat s chloridem kyseliny obecného vzorce R10COC1 nebo anhydridem kyseliny obecného vzorce (R10CO)2O, kde R10 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo sloučeninou obecného vzorce RI0C(OC2H5)3, ve vhodném inertním rozpouštědle, jako dekalinu, chlorbenzenu nebo xylenech, přičemž přednost se dává směsí xylenů. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě od asi 120 do 150°C, přednostně pri asi 140 °C. V případě, že se jako reaktantu použije sloučeniny obecného vzorce R10COC1, k reakční směsi se přednostně přidává stechiometrické množství triethylaminu (TEA) nebo jiné organické terciární aminové báze a katalytické množství pyridinium-p-toluensulfonové kyseliny nebo pyridinium-p-toluensulfonátu (PPTs). Pokud se jako reaktantu použije sloučeniny obecného vzorce Rl0C(OC2H5)3, k reakční směsi se přednostně přidává katalytické množství PPTs.
Odstraněním trifl uoracety lové chránící skupiny dusíku se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce IE. Tato reakce se provádí za použití způsobů dobře známých odborníkům v tomto oboru, například tak, že se chráněná sloučenina nechá reagovat s nižším alkanolem a vodným hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo hydroxidem nebo uhličitanem amonným, například vodným uhličitanem sodný, pri teplotě od asi 50 do asi 100 °C, přednostně při asi 70 °C, po dobu asi 2 až 6 hodin.
- 16CZ 303203 B6
Ve schématu 6 je ilustrován způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R* představuje vodík a R2 a R3 dohromady s benzokruhem, k němuž jsou připojeny, tvoří benzothiazolový kruhový systém. Pri postupu podle schématu 6 se sloučenina obecného vzorce ÍI1 nechá reagovat sanhydridem trifluoroctové kyseliny za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž je kruhový dusík chráněn trifluoracetyl skup inou a výsledná sloučenina s chráněným dusíkem se poté nechá reagovat se dvěma ekvivalenty anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny a jedním ekvivalentem kyseliny dusičné za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce IX s jediným nitrosubstituentem na benzokruhu. Reakce s trifluoroctovou kyselinou se obvykle provádí za přítomnosti pyridinu. Obě výše popsané reakce se obvykle provádějí v rozpouštědle inertním vůči reakci, io jako chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, přednostně methylenchloridu, pri teplotě od asi °C do asi teploty místnosti, přednostně přibližně pri teplotě místnosti.
Výše uvedené transformace lze také provádět za použití jiných nitračních postupů známých odborníkům v tomto oboru.
Redukce nitroskupiny na aminoskupinu je možno dosáhnout způsobem popsaným výše za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX'.
Sloučenina obecného vzorce IX' se poté nechá reagovat s halogenidem nebo anhydridem karbo20 xylové kyseliny obecného vzorce R10COX nebo (Rl0CO)2O, kde X představuje halogen a R10 představuje vodík nebo alkytskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a pyridinem, TEA nebo jinou terciární aminovou bází, za vzniku sloučeniny obecného vzorce X, kterou je možno převést na požadovanou sloučeninu obecného vzorce XI reakcí s Lawessonovým činidlem vzorce
Reakce se sloučeninou obecného vzorce Rl0COX, kde X představuje halogen, nebo (R,0CO)2O se obvykle provádí pri teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti, přednostně přibližně při teplotě místnosti. Reakce s Lawessonovým činidlem se obvykle provádí v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako benzenu nebo toluenu, přednostně toluenu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku reakční směsi, přednostně přibližně pri teplotě zpětného toku.
Uzavření benzothiazolového kruhu a deprotekce dusíku za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce IF je možno provádět tak, že se sloučenina obecného vzorce XI nechá reagovat s hexakyanoželezitanem draselným nebo hydroxidem sodným ve směsi vody a methanolu (NaOH/H20/CH3OH) při teplotě od asi 50 do asi 70 °C, přednostně při asi 60 °C po dobu asi
1,5 hodiny.
Ve schématu 7 je ilustrován je ilustrován způsob výroby sloučenin obecného vzorce III, kterých se používá jako výchozích látek pri způsobu podle schématu 1, nebo sloučenin obecného vzorce IG, kde R2 a R3 tvoří kruh (ve schématu označen jako „A“), jak je uvedeno v definici sloučenin obecného vzorce I. Při postupu podle schématu 7 se sloučenina obecného vzorce XII, kde X1 a X2 jsou nezávisle zvoleny z chloru, fluoru, bromu a jodu, přičemž alespoň jeden z X1 a X' představuje brom nebo jod, nechá reagovat s cyklopentadienem za přítomnosti kovového hořčíku, v tetrahydrofuranu, dioxanu nebo jiném etherovém rozpouštědle, při teplotě od asi 40 do asi 100°C, přednostně přibližně pri teplotě zpětného toku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
XIII. Reakcí výsledné sloučeniny obecného vzorce XIII s V-methylmorfolin-TV-oxidem (NMO)
- 17CZ 303203 B6 a oxidem osmičelým v acetonu při asi teplotě místnosti se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce XIIIA.
Sloučeninu obecného vzorce XIIIA je poté možno převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XIV za použití následujícího postupu. Nejprve se sloučenina obecného vzorce XIIIA nechá reagovat sjodistanem sodným ve směsi chlorovaného uhlovodíku, přednostně dichlorethanu (DCE) a vody, nebo octanem olovičitým v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti, za vzniku dialdehydového nebo glykalového meziproduktu. Produkt této reakce se poté nechá reagovat s benzylaminem a triacetoxyhydridoboritanem sodným v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti, přednostně přibližně při teplotě místnosti, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce XIV. Odstraněním benzy lově chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XIV se získá sloučenina obecného vzorce III (když kruh A chybí) nebo IG (když je kruh A přítomen). Popsanou deprotekci je možno provádět postupy dobře známými odborníkům v tomto oboru, například popřípadě reakcí volné báze s jedním ekvivalentem kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové (za vzniku odpovídající adiční soli s kyselinou) a následnou reakcí s vodíkem a hydroxidem palladnatým v methanolu při asi teplotě místnosti.
Ve stupni reduktivní aminace popsaném výše a dále v tomto testu je jako alternativy k benzyIaminu také možno použít amoniaku, hydroxy lam i nu, alkoxyminů, methylaminu, allylaminu a substituovaných benzylaminů (například difenylmethylaminu a 2- a 4—alkoxy substituovaných benzylaminů). Tyto sloučeniny je možno použít ve formě volné báze nebo soli, přednostně acetátové soli a lze je následně odstranit způsoby popsanými pro každou z těchto sloučenin v publikaci T. W. Greene a G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“, 1991, John Wiley & Sons, New York, NY, USA.
Způsobu podle schématu 7 je rovněž možno použít pro výrobu sloučenin obecného vzorce 1, kde R2 a R3 dohromady netvoří kruh a nepředstavují oba atomy vodíku, tak, že se výchozí sloučenina obecného vzorce XII nahradí vhodnou sloučeninou obecného vzorce XIΓ
Alternativně je sloučeninu obecného vzorce XIII možno způsoby popsanými dále a ve schématu 8 převést na sloučeniny obecného vzorce XIV nebo IG nebo III.
Alternativní způsob výroby sloučenin obecného vzorce III' nebo IG' je ilustrován ve schématu 7A. Tohoto způsobuje možno použít při výrobě sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje vodík, a R2 a R3 mají výše uvedený význam s výjimkou případu, kdy R2 a R3 mají výše uvedený význam s výjimkou případu, kdy R2 a R3 představují hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -C(=O)R13 nebo -aIkylen-C(=OR)R13 s 1 až 6 atomy uhlíku v alky lenové části.
Při postupu podle schématu 7A se ve stupni 1 esterifikuje karboxylová kyselina. Karboxylová kyselina obecného vzorce XXVI se nechá reagovat s katalytickou Lewisovou kyselinou, jako fluoridem boritým, nebo kyselým katalyzátorem, jako kyselinou sírovou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou ;>-toluensulfonovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou bromo vodíkovou, přednostně kyselinou sírovou, v alkoholickém rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, propanolu, butanolu, pentanolu nebo hexanolu, přednostně methanolu, při teplotě od 25 do 120 °C, přednostně při 65 °C, po dobu 30 minut až 24 hodin, přednostně 4 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXVIIA.
- 18CZ 303203 B6
Ve stupni 2 postupu podle schématu 7A se vytvoří kyanhydrin. Keton obecného vzorce XXVÍIA se nechá reagovat s katalytickou Lewisovou kyselinou, jako jodidem zinečnatým, trifluormethansulfonátem zinečnatým, trimethylsilyltrifluormethansulfonátem, trimethylsilyljodidem, chloridem hlinitým, chloridem cínatým nebo trimethylaluminiem, přednostně jodidem zinečnatým, nebo katalytickým kyanidem draselným a 18-crown-6, a trimethylsilylkyanidem, v rozpouštědle, jako acetonitrilu, toluenu, methylenchloridu, ethylacetátu, isopropyl acetátu, methy bere-buty letheru nebo tetrahydrofuranu, přednostně směsi acetonitrilu a toluenu, při teplotě od 0 do 100 °C, přednostně při 50 °C, po dobu 1 hodiny až 24 hodin, přednostně 5 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXVIIIA.
Ve stupni 3 postupu podle schématu 7A se provede hydrogenolytická reakce. Nitril obecného vzorce XXVI1IA se nechá reagovat s kyselým katalyzátorem, jako p-toluensulfonovou kyselinou, methansulfonovou kyselinou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou nebo kyselinou trifluoroctovou, přednostně kyselinou /Moluensulfonovou, a kataly15 zátorem obsahujícím palladium, jako palladiem na uhlíku nebo hydroxidem palladnatým na uhlíku, přednostně hydroxidem palladnatým na uhlíku, v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, isopropy lalkoholu, butanolu, propanolu, ethylacetátu, isopropylacetátu nebo toluenu, přednostně methanolu, za tlaku vodíku 103 až 687 kPa, přednostně 343 kPa, po dobu 2 až 72 hodin, přednostně 24 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXIXA.
Ve stupni 4 postupu podle schématu 7A se vytvoří amid. Amin obecného vzorce XXIXA se nechá reagovat s bází, jako Zcrc-butoxidem sodným, methoxidem sodným, ethoxidem sodným, hydroxidem sodným, /erc-butoxidem draselný, methoxidem draselným, ethoxidem draselným, hydroxidem draselným, uhličitanem sodným, uhličitanem draselným, uhličitanem česným, hydri25 dem sodný, triethylaminem, methylimidazolem, lutidinem, pyridinem, methy Imorfolinem, ethylmorfolinem nebo d i isopropy lethylam i nem, přednostně Zerc-butoxidem sodným, v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, ethylacetátu, acetonitrilu nebo toluenu, přednostně methanolu, při teplotě od 0 do 120 °C, přednostně pri 65 °C, po dobu 30 minut až 72 hodin, přednostně 2 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXX.
Ve stupni 5 postupu podle schématu 7A se redukuje amid. Amid obecného vzorce XXX se nechá reagovat s redukčním činidlem, jako boran-tetrahydrofuranovým komplexem, diboranem, borand imethy Isulfidovým komplexem, tetrahydridohlinitanem lithným nebo kombinací tetrahydridoboritanu sodného a fluoridu boritého, přednostně kombinací tetrahydridoboritanu sodného a fluoridu boritého, v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, 1,2-dÍmethoxyethanu, 1,2-diethoxyethanu, di isopropy letheru, 1,4-dioxanu nebo methy 1/erc-buty letheru, přednostně tetrahydrofuranu, při teplotě 0 až 80 °C, přednostně při 50 °C, po dobu 1 hodiny až 24 hodin, přednostně 5 hodin. Produkt se izoluje krystalizaci ve formě soli kyseliny, jako p-toluensuífonové kyseliny, methansulfonové kyseliny, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny Šťavelové, kyseliny citrónové nebo kyseliny octové, přednostně kyseliny p-toluensulfonové, v rozpouštědle, jako isopropylalkoholu, hexanu, acetonu, ethylacetátu, methylethylketonu nebo toluenu, přednostně v isopropylalkoholu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IG nebo lil.
Ve schématech 8, 9 a 10 jsou ilustrovány způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I, kde Rl představuje vodík, a R2 a R3 představují radu různých substituentů definovaných výše, ale netvoří kruh.
Ve schématu 8 je ilustrována varianta způsobu znázorněného ve schématu 7, které lze použít pro výrobu sloučenin, které jsou shodné se sloučeninami obecného vzorce III s tím rozdílem, že so benzokruh je substituován skupinou fluoru, alkoxy skupinou nebo jinou vhodnou skupinou R2 a/nebo R3 (R18 ve schématu 8). Tato sloučenina je ve schématu 8 znázorněna vzorcem IH. Při postupu podle schématu 8, když například R18 představuje fluor, se 1,3-difluorbenzen nechá reagovat se silnou bází, jako dialkylaminem alkalického kovu nebo alkylovou nebo arylovou sloučeninou alkalického kovu v etherovém rozpouštědle, jako ethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při teplotě nižší než -50 °C, načež se reakční směs rozloží jodem nebo JV-jodsukciniamidem za
- 19CZ 303203 B6 vzniku l,3-difluor-2-jodbenzenu. Sloučenina 1,3-diťluor-2~jodbenzen (ve schématu 8 vzorce XVI) se poté převede na sloučeninu obecného vzorce IH řadou reakcí (kteráje ve schématu 8 znázorněna jako XVI -> XVII -* XVIll -> XIX IH), kteráje analogická řadě reakcí popsané výše a znázorněné ve schématu 7 nebo 8A v souvislosti s převáděním sloučenin obecného vzorce XIII na sloučeniny obecného vzorce IG nebo III. Sloučeninu obecného vzorce XVI je na sloučeninu obecného vzorce XVII také možno převést reakcí směsi sloučeniny obecného vzorce XVI a cyklopentadienu s alkyllithným činidlem, přednostně «-butyllithiem, v inertním uhlovodíkovém rozpouštědle, jako petroletheru nebo methyIcyklohexanu, při teplotě od asi -20 °C do asi teploty místnosti, přednostně při asi 0 °C. Tento postup je stejně efektivní při provádění konverze znázorněné ve schématu 7 za případné přítomnosti skupiny R18.
Sloučeninu obecného vzorce IH lze poté převést na odpovídající derivát obecného vzorce XX s chráněným dusíkem za použití způsobu popsaných výše pro syntézu sloučeniny obecného vzorce IV podle schématu I. Nitrací sloučeniny obecného vzorce XX za použití způsobu popsaného výše pro výrobu sloučeniny obecného vzorce IX podle schématu 6 se získá sloučenina obecného vzorce XXI, kde benzokruh je substituován zároveň fluorem a nitroskupinou, nebo alkoxyskupinou a nitroskupinou, nebo substituentem R18 a nitroskupinou. Sloučeniny obecného vzorce XXI je možno použít pro výrobu různých sloučenin obecného vzorce 1, kde jeden z R2 a R’ představuje fluor, za použití způsobů, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy, například tak, že se nitroskupina nejprve převede na aminoskupinu, aminoskupina se způsobem znázorněným ve schématu 10 převede na jiný substituent a poté se odstraní chránící skupina dusíku.
Sloučenina obecného vzorce XXI působí jako regioizomemí funkční ekvivalent sloučenin obecného vzorce HA, VIA a XXII tak, že atom fluoru sloučeniny obecného vzorce XXI reaguje podobně jako nitroskupina a skupina Y ve sloučeninách obecného vzorce IIA, VIA a XXII, takže je možno ji podrobit stejné radě reakcí popsaných výše v souvislosti s posledně uvedenými třemi sloučeninami, což poskytuje alternativní způsob výroby produktů takových reakcí. Podobně je alkoxyskupinu ve sloučenině obecného vzorce XXI (R18 = alkoxy) před zavedením nebo po zavedení nitroskupiny možno převést na hydroxyskupinu a výslednou sloučeninu výše popsaným způsobem převést na izomemí produkty. Jako výše popsaná skupina Y také může účinkovat trifluormethansulfonátový ester takového hydroxy der i vátu.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde L2 představuje skupinu -O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu, kde „aryl“ má význam uvedený v definici obecného vzorce I, a R3 představuje vodík nebo jeden ze zbývajících substituentů popsaných výše v definici obecného vzorce I, je možno připravovat způsobem popsaným výše a znázorněným ve schématu 8, při němž se jeden z atomů fluoru sloučeniny obecného vzorce XV nahradí -Oalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aíkyfskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinou.
Ve schématu 8A je ilustrován alternativní způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R2 a R3 mají výše uvedený význam s výjimkou alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku nebo nitroskupiny (znázorněn jako IH'). Ve stupni 1 postupu podle schématu 8A se provede oxidace následovaná redukční aminaci. Na benzonorbomadienový derivát obecného vzorce XVII' se nejprve působí ozonem, dokud se nevyvine modré zabarvení roztoku, při teplotě od 0 do -78 °C, přednostně při -78 °C, v rozpouštědlo, jako methanolu nebo dichlormethanu, přednostně methanolu. Vzniklý ozonid se hydrogenolyticky redukuje při -78 °C až teplotě místnosti, přednostně při 0 °C až teplotě místnosti, za použití katalyzátoru obsahujícího platinu nebo palladium jako oxidu platičitého, platiny na uhlíku, palladia na uhlíku nebo hydroxidu palladnatého na uhlíku, přednostně 5% platiny na uhlíku, po dobu 5 minut až 6 hodin, přednostně 1 hodiny, za tlaku vodíku 103 až 687 kPa, přednostně 206 až 343 kPa. K reakční směsi se poté při teplotě místnosti přidá ary lmethy lamin, jako benzylamin, 4-methoxy benzyl amin nebo
3,4-dimethoxybenzylamid, přednostně benzylamin, s kyselým katalyzátorem, jako kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou šťavelovou nebo kyselinou chlorovodíkovou, přednostně kyselinou mravenčí, a v hydrogen o lýze se pokračuje po dobu
-20CZ 303203 Β6 hodiny až 12 hodin, přednostně 4 hodin, za tlaku vodíku 103 až 687 kPa, přednostně 343 kPa, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XIX', kde Ar představuje arylskupinu.
Ve stupni 2 postupu podle schématu 8A se provede hydrogenolytická reakce. Sloučenina obecného vzorce II se nechá reagovat s kyselinou, jako kyselinou p-toluensulionovou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou mravenčí nebo kyselinou methansulfonovou, přednostně kyselinou p-toluensulfonovou, a katalyzátorem obsahujícím palladium, jako hydroxidem palladnatým na uhlíku nebo palladiem na uhlíku, přednostně hydroxidem palladnatým na uhlíku, v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, ethylacetátu nebo methy lacetátu, přednostně methanolu, za tlaku vodíku 103 až 687 kPa, přednostně 343 kPa, pri teplotě místnosti až 60 °C, přednostně při 40 °C, po dobu 1 hodiny až 48 hodin, přednostně po dobu 15 hodin. Produkt vykrystaluje ve formě soli v závislosti na použitém kyselém katalyzátoru, v rozpouštědle, jako isopropylalkoholu, hexanu, acetonu, ethylacetátu, methy lethy lketonu nebo toluenu, přednostně ve směsi isopropylalkoholu a hexanu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IH'.
Ve schématu 9 jsou ilustrovány způsoby výroby sloučeniny obecného vzorce I, kde (a) R1 představuje vodík a R2 představuje skupinu RR^CLS-; (b) R1 a R2 oba představují chlor; a (c) R1 představuje vodík a R2 představuje skupinu Rl3C(=O)-. Tyto sloučeniny jsou ve schématu 9 uvedeny jako (a) sloučeniny obecného vzorce IJ, (b) sloučeniny obecného vzorce IK a (c) sloučeniny obecného vzorce IL.
Podle schématu 9 je možno sloučeniny obecného vzorce IJ připravovat reakcí sloučeniny vzorce IV se dvěma nebo větším počtem ekvivalentů halogensulfonové kyseliny, přednostně chlorsulfonové kyseliny, při teplotě od asi 0°C do asi teploty místnosti. Reakcí takto vzniklého derivátu chlorsulfonové kyseliny s aminem obecného vzorce R7R*NH, kde R7 a R8 mají výše uvedený význam, a následným odštěpením chránící skupiny dusíku, se získá požadovaná sloučenina vzorce IJ.
Sloučeniny obecného vzorce IK je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s jodtrichloridem v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, po níž následuje odstranění chránící skupiny dusíku. Reakce s jodtrichloridem se obvykle provádí při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti, přednostně při asi teplotě místnosti. Podobně je možno připravovat analogické mono- nebo dibromované nebo mono- nebo dijodované sloučeniny tak, že se sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat s N-jodsukcinimidem nebo JV-bromsukcinimidem v rozpouštědle obsahujícím trifluormethansulfonovou kyselinu a poté se výše popsaným způsobem odstraní chránící skupina dusíku.
Reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s halogenidem kyseliny obecného vzorce RI3COC1 nebo anhydridem kyseliny obecného vzorce (Rl3CO)2O, popřípadě za přítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakci, jako chlorovaného uhlovodíkového rozpouštědla, přednostně methylenchloridu, za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako chloridu hlinitého, při teplotě od asi Odo asi 100 °C, a následnou deprotekcí dusíku, se získá sloučenina obecného vzorce IL. Reakci s halogen idem nebo anhydridem kyseliny lze provádět za použití jiných známých Lewisových kyselin nebo jiných způsobů Friedel^Craftsovy acylace, kteréjsou odborníkům v tomto oboru známy.
Uváděné reakce, v nichž se do sloučeniny obecného vzorce IV zavádí skupina -NO2, -SO2NR7R8, -COR13, jod, brom nebo chlor, znázorněné ve schématu 9 a popsané výše, lze provádět za použití analogických sloučenin, kde R2 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, alkoxyskupinu s l až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -NHCONR7R8, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R2 a R3 mají význam uvedený výše v definici sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny, kteréjsou shodné se sloučeninami obecného vzorce IL, ale stále obsahují chránící skupinu dusíku, je možno převést na odpovídající O-acylsubstituované sloučeniny, tj. sloučeniny
-21 CZ 303203 B6 v nichž je skupina -C(=O)R13 v obecném vzorci IL nahrazena skupinou -O-C(=O)R13, za použití Baeyer-Villigerova způsobu známého odborníkům v tomto oboru. Výsledné sloučeniny je možno částečně hydrolyzovat, jak je popsáno například v příkladu 35, za vzniku odpovídajících hyd roxysubstituo váných sloučenin, které lze následně alkyl ovát na odpovídající alkoxysubstituované sloučeniny. Jak je popsáno v příkladu 36 je takových O-acylsubstituovaných sloučenin také možno použít pro výrobu různě substituovaných benzisoxazolů.
Ve schématu 10 jsou ilustrovány způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I, kde (a) R1 představuje vodík a R2 představuje chlor; (b) R1 představuje vodík a R2 představuje kyanoskupinu; (c) R1 představuje vodík a R2 představuje aminoskupinu; a (d) R1 představuje vodík a R2 představuje skupinu RI3C(=O)N(H)-. Tyto sloučeniny jsou ve schématu 10 označeny jako sloučeniny vzorce (a) IM, (b) IN, (c) IPa(d) IQ.
Sloučeniny obecného vzorce IM je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce IX' tak, že se vytvoří diazoniová sůl, například s dusitanem alkalického kovu a silnou minerální kyselinou (například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou bromovodíkovou) ve vodě, načež následuje reakce s halogenidovou solí mědi, například chloridem měďným. Deprotekcí dusíku za použití výše popsaných způsobů se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce IM. Také je možno využít alternativních způsobů tvorby diazoniových solí, které jsou známé a využívané odborníky v tomto oboru. Výše uvedená reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 60 °C, přednostně při asi 60 °C, po dob asi 15 minut až 1 hodiny.
Reakcí díazoniové soli připravené výše popsaným způsobem sjodidem draselným ve vodném médiu se získají analogické jodové deriváty. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti, přednostně pri asi teplotě místnosti. Výsledné sloučeniny nebo její analogické jV-/m*-butylkarbonátové chráněné formy je možno použít pro výrobu odpovídajících kyanoderivátů při reakci s kyanidem měďným a kyanidem sodným v dimethylformamidu, jV./V-dimethylpropylmočovině (DMPU) nebo dimethylsulfoxidu, přednostně dimethylformamidu, při teplotě od asi 50 do asi 180 °C, přednostně pri asi 150 °C. Deprotekcí dusíku výše popsaným způsobem se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce IM.
Výše popsaných jodidových derivátů je také možno použít pro zavedení různých jiných substituentů, jako jsou arylové, acety lenové a v i nyl ové substituenty, jakož i přípravu odpovídajících karbony lesterů a amidů, způsoby katalýzo váným i palladiem nebo niklem, známými odborníkům v tomto oboru, jako je Hackova, Suzukiho a Stilleho kopulace a Heckova karbonylace. Tyto ajiné sloučeniny, kde R2 představuje halogen, alkylskupinu, alkoxyskupinu atd., je podobným způsobem možno funkcionalizovat za vzniku sloučenin, kde R2 a R3 mají výše uvedený význam, Deprotekcí dusíku sloučeniny obecného vzorce IX' se získá sloučenina obecného vzorce IP,
Sloučeninu obecného vzorce IX'je možno acylovat sloučeninou obecného vzorce R13COC1 nebo (R13CO)2O za použití způsobů popsaných výše. Poté je možno provést deprotekcí dusíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce IQ. Podobným způsobem se po reakci chráněného aminu se sloučeninou obecného vzorce RI3SO2X, kde X představuje chlor nebo brom, a následné deprotekci dusíku získá odpovídající sulfonamidový derivát.
Jak již bylo uvedeno výše, jako jiné vhodné chránící skupiny aminoskupiny, kterých je alternativně možno použít pri způsobech popsaných v tomto textu, lze uvést -COCF3, -COCCI3, COOCH2CCI3, -COO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyiové části a -COOCH2C6H5. Tyto skupiny lze odstraňovat způsoby popsanými v publikaci Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry“ citované výše. Případy, kdy by za reakčních podmínek došlo k modifikaci chránících skupin, jako například skupiny-COOCH2C6H5 během nitrace, stále ještě umožňují provádět tyto způsoby výše popsaným způsobem za použití uvedených modifikovaných chránících skupin. Pokud je to vhodné, lze také změnit pořadí zavádění chránících skupin a/nebo způsoby zavádění nebo modifikace funkčních skupin.
-22CZ 303203 B6
Ve všech výše diskutovaných reakcích nebo reakcích znázorněných ve schématech I až 10 tlak nepředstavuje kritickou veličinu, pokud není uvedeno jinak. Pro tyto postupy jsou obecně přijatelné tlaky od asi 50 do asi 500 kPa, přednost se však dává okolnímu tlaku, tj. tlaku okolo
100 kPa, s ohledem na účelnost.
Sloučeniny obecného vzorce I ajejich farmaceuticky vhodné soli („účinné sloučeniny“) je možno podávat perorální, transdermální (například za použití transdermálních náplastí), intranasální, sublinguální, rektální, parenterální nebo topickou cestou. Přednost se dává transdermálnímu io aperorálnímu podávání. Obvykle se tyto sloučeniny nejvhodněji podávají v dávkách v rozmezí od asi 0,01 mg do asi 1500 mg za den, přednostně od asi 0,1 do asi 300 mg za den, ve formě jediné nebo několika dílčích dávek, přestože sc samozřejmě budou vyskytovat odchylky od těchto dávek v závislosti na hmotnosti a stavu léčeného subjektu a konkrétně zvolené cestě podávání.
Nejvýhodnější denní dávka leží v rozmezí od asi 0,001 do asi 10 mg na kilogram tělesné hmot15 nosti. Nicméně se mohou vyskytovat odchylky od tohoto rozmezí v závislosti na hmotnosti a stavu léčené osoby a individuální odpovědi na toto léčivo, jakož i na typu zvoleného farmaceutického prostředku a časovém období a intervalu, v němž se léčivo podává. V některých případech může být výhodnější nižší úroveň dávkování, než je výše uvedená spodní hranice, zatímco v jiných případech může být vhodnější použít i dávek přesahujících výše uvedenou horní hranici, aniž by to vyvolalo nějaké škodlivé vedlejší účinky, za předpokladu, že takové vyšší dávky se nejprve rozdělí do několika menších dílčích dávek, jejichž podání se rozloží v průběhu dne.
Účinné sloučeniny se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některou z výše uvedených několika cest. Účinné sloučeniny se mohou podávat ve formě nej různějších dávkovačích forem, v nichž mohou být smísena s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracována do podoby tablet, tobolek, transdermálních náplastí, pastilek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické kompozice pro perorální podávání mohou kromě toho přídavně obsahovat sladidla a/nebo aromatizační přísady. Účinné sloučeniny podle vynálezu jsou v takových dávkových formách obvykle přítomny v koncentraci od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.
Pro perorální podávání se může použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrysta35 tická celu losa, citran sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan di vápenatý a glycin, spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty, spolu s granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevné kompozice podobného typu mohou být také přítomny jako náplně v želatinových tobolkách. V tomto případě obsahují použité kompozice přednostně také laktosu nebo vysokomolekulámí polyethylenglykoly. Pri výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání, se může účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol ajejich různé kombinace.
Pro parenterální podávání se může použít roztoků účinných sloučenin podle vynálezu buď v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propy lenglykolu. Vodné roztoky by měly být, pokud je to nutné, účelně pufrovány (přednostně na pH vyšší než 8) a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenosní injekční podávání. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulámí, íntramuskulámí a subkutánni injekční podávání. Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru.
-23CZ 303203 B6
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat topicky ve formě krémů, náplastí, želé, gelů, past, mastí apod., v souladu se standardní farmaceutickou praxí.
Biologické zkoušky
Schopnost účinných sloučenin potlačovat vazbu nikotinu ke specifickým receptorovým místům se stanoví následujícím postupem, který je modifikací způsobů popsaných v Lippiello, P. M. a Fernandes, K. G., The Binding of L-[3H]Nicotine To A single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29, 448 až 454, 1986 a Anderson, D. J. a Americ, io S. P., Nicotinic Receptor Binding of 3H-Cytisine, 3H-Nicotine and 3H-Methylkarbamylcholine ln Rat Brain, European J. Pharm., 253, 261 až 267, 1994.
Postup
Samci potkana Sprague-Dawley (200 až 300 g) od firmy Charles River se chovají ve skupinách v zavěšených drátěných klecích z nerezové oceli za podmínek 12hodinového cyklu světlo/tma (světlo od 7 do 19 hodin). Podává se jim standardní krmivo Purina Rat Chow a voda aJ libitum.
Potkani se usmrtí dekapítací. Mozky se vyjmou ihned po dekapitaci a způsobem popsaným v Lippiello a Femandez (Molec. Pharmacol., 29, 448 až 454, 1986) s určitými modifikacemi se z mozkové tkáně získají membrány. Celé mozky se vyjmou, opláchnou v ledově chladném pufru a během 30 sekund pri 0 °C homogenizují v 10 objemech pufru (hmotnost/objem) za použití zařízení Brinkmann Polytron® nastaveného na 6. Pufr je tvořen 50mM Tris HCI o pH 7,5 o teplotě místnosti. Homogenát se sedimentuje centrifugací (10 minut, 50 000 x g, teplota 0 až 4 °C), supematant se slije a membrány se za použití zařízení Polytron opatrně resuspendují. Výsledná suspenze se znovu centrifuguje (10 minut, 50 000 x g, 0 až 4 °C). Po druhé centrifugací se membrány resuspendují ve zkouškovém pufru na koncentraci 1,0 g/100 ml. Složení standardního zkouškového pufru je následující: 50mM Tris HCI, 120mM chlorid sodný, 5mM chlorid horečnatý a 2mM chlorid vápenatý. Tento pufr má pH 7,4 a teplotu místnosti.
Rutinní zkoušky se provádějí ve zkumavkách z borosilikátového skla. Zkoušková směs obvykle sestává z 0,9 mg membránového proteinu v konečném inkubačním objemu 1,0 ml. Připraví se tri sady zkumavek, přičemž zkumavky v každé sadě obsahují 50 μΐ vehikula, slepý pokus nebo roztok zkoušené sloučeniny. Do každé zkumavky se přidá 200 gl [3H]-nikotinu ve zkouškovém pufru a poté 750 μΐ membránové suspenze. Konečná koncentrace nikotinu v každé zkumavce je 0,9nM. Konečná koncentrace cytisinu pří slepém pokusuje ΙμΜ. Vehikulum sestává z deionizované vody obsahující 30 μΙ ÍM kyseliny octové na 50 ml vody. Zkoušené sloučeniny acytisin jsou rozpuštěny ve vehikulu. Po přídavku membránové suspenze do zkumavek se zkouška zahájí vortexováním. Vzorky se inkubují pri 0 až 4 °C v ledem chlazené třepané vodní lázni. Inkubace se zakončí rychlou vakuovou filtrací přes filtry Whatman GF/B® ze skleněných vláken za použití zařízení pro vícečetnou sklizeň tkáňových kultur Brandel®. Po počáteční filtraci zkouškové směsi se frity dvakrát opláchnout ledově chladným zkouškovým pufrem (vždy 5 ml) a poté umístí do citacích zkumavek a před kvantifikací radioaktivity intenzivně promísí se 20 ml přípravku Ready Safe® Beckman. V čítači LKB Wallach Rackbeta® pro kapalinovou scintilaci s účinností 40 až
50 % se stanoví počet impulzů vzorků. Všechna stanovení se provádějí trojmo.
Výpočty
Specifickou vazbu (C) k membráně představuje rozdíl mezi celkovou vazbou ve vzorcích obsa50 hujících pouze vehikulum a membránu (A) a nespecifickou vazbou ve vzorcích obsahujících membránu a cytisin (B), tj.
Specifická vazba - (C) = (A) - (B)
-24C.7. 303203 B6
Specifickou vazbu za přítomnosti zkoušené sloučeniny (E) představuje rozdíl mezi celkovou vazbou za nepřítomnosti zkoušené sloučeniny (D) a nespecifickou vazbou (B), tj.
(E) = (D) - (B).
% Inhibice = (l-((E)/(C)) x 100
Sloučeniny podle vynálezu, které byly podrobeny výše popsané zkoušce, vykázaly hodnotu IC50 méně než 10 μΜ.
io
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
10-Azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien
A) 1,4-Dihydro-l ,4- methanonaftalen
Způsob zcela nebo zčásti založený na a) Wittig G., Knauss, E., Chem. Ber. 1958, 91, 895; b)
Muir, D. L, Stothers, J. B. Can. J. Chem. 1993, 71, 1290.
Hořčíkové hobliny (36,5 g, 1,5 mmol) se míchají v bezvodém tetrahydrofuranu (250 ml) v suché 2litrové tříhrdlé nádobě s kulatým dnem vybavené 250ml neekvalizační kapací nálevkou s adaptérem pro proud dusíku, mechanickým míchadlem a výkonným chladičem s adaptérem pro proud dusíku. Obsah nádoby se za použití odnímatelného topného pláště za míchání zahřívá ke zpětnému toku. Ke vzniklé směsi se přidá 2-fluorbrombenzen (2 g) a poté l ml 3M ethylmagneziumbromidu (EtMgBr v tetrahydrofuranu). Kapací nálevka se naplní směsí cyklopentadienu (94,4 g, 1,43 mol, připraveného způsobem popsaným v Org. Syn. sv. V, 414 až 418) a bromfluorbenzenu (250 g, 1,43 mol), která se v oddělené nádobě pomocí chladicí lázně udržuje při 0 °C a kanylou převede do kapací nálevky. K obsahu reakční nádoby se přidají malé dávky (asi 1 ml) homogenní směsi (asi 4 x), což napomůže zahájení reakce. Asi po 15 minutách je reakce zahájena (exotermie a kondenzace par), topný plášť se odejme a obsah kapací nálevky se přikapává takovou rychlostí, aby se udržel zpětný tok (1,5 hodiny). Topný plášť se znovu připevní a zpětný tok se udržuje
1,5 hodiny (TLC 100% hexany Rf 0,67),
Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozloží vodou (500 ml) a opatrným přidáním 1M kyseliny chlorovodíkové (200 ml, reakcí s nespotřebovaným hořčíkem dojde k vývoji plynného vodíku). Ke vzniklé směsi se přidá asi 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, aby se rozpustila pevná látka. Celková doba přidávku/rozkládání reakční směsi je asi 1 hodina. Přidá se nasycený vodný roztok chloridu sodného (300 ml) a produkt se extrahuje hexany tak dlouho, až se již neodstraňuje produkt reaktivní vůči manganistanu draselnému (asi 4 x 250 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (250 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje na oleje (asi 200 g). Produkt se předestiluje při 78 až 83 °C za tlaku 2 kPa (131 g, 64 %). (Alternativní zpracování je popsáno na str. 419, Fieser a Fieser, sv. I,
Reagents for Organic Syntheis, Wiley, NY, NY, USA, 1967).
Β) 1,2,3,4-Tetrahydro-l,4-methanonaftalen-2,3-diol
S výjimkou zpracování a množství oxidu osmičelého je způsob založen na VanRheenen, V.,
Cha, D. Y., Hartley, W. M. Org. Syn. 1988, 6, 342.
-25CZ 303203 B6
Do 2litrové tříhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené adaptérem pro proud dusíku a mechanickým míchadlem se předloží L4—dihydro-1,4-methanonaftalen (79,5 g, 560 mmol) míchaný v acetonu (800 ml) a vodě (100 ml) a A-methylmorfolin-yV-oxid (67,5 g, 576 mmol). Ke vzniklé směsi se přidá oxid osmičelý (OsO4) (15 ml 15 mol% /erc-butanolového roztoku, 1,48 mmol, 0,26 mol%). Výsledná směs se intenzivně míchá a po 60 hodinách přefiltruje. Bílý produkt se opláchne acetonem a vysuší za vzduchu (60,9 g). Matečný louh se zkoncentruje na olejovitou pevnou látku. Po trituraci s acetonem, odfiltrování a opláchnutí acetonem se získá 27,4 g produktu. Celkový výtěžek je 88,3 g (89 %). (TLC 50% ethylacetát v hexanech Rf asi 0,5). Teplota tání 176 až 177,5 °C.
C) 10-Benzyl-10-azabicyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien
Způsob založený na Abdel-Magid, A. F., Carson, K. G., Harris, B. D., Maryanoff, C. A., Shah, R. D., J. Org. Chem., 1996, 61, 3849 a Mazzocchi, P. H., Stáhly, B. C., J. Med. Chem., 1979, 22, 455.
1,2,3,4-Tetrahydro-l,4-methanonaftalen-2,3-diol (40 g, 227,3 mmol) se ve 21itrové nádobě s kulatým dnem pod atmosférou dusíku za chlazení ve vodní lázni (asi 10 °C) míchá ve vodě (1050 ml) a 1,2-dichlorethanu (DCE) (420 ml). Ke vzniklé směsi se přidá jodistan sodný (NaIO4) (51 g, 239 mmol) a triethylbenzylamoniumchlorid (Et3BnNCl) (50 mg). Reakční směs se 1 hodinu míchá (mírná počáteční exotermie). Poté se oddělí vrstvy a vodná vrstva se extrahuje DCE (200 ml). Organická vrstva se promyje vodou (4 x 200 ml, nebo dokud u vodného promývacího louhu není pozorována žádná reakce škrob-jodid), poté vysuší smotkem vaty a přidá se k ní benzylamin (25,5 g, 238,6 mmol). Výsledná směs se 2 minuty míchá a ihned poté během 10 minut přidá ke směsi triacetoxyhydridoboritanu sodného (NaHB(OAc)3) v 1,2-dichlorethanu (viz dále).
V oddělené 21itrové nádobě s kulatým dnem se pod atmosférou dusíku při 0 °C za chlazení v ledové lázni magnetickým míchadlem míchá triacetoxyhydridoboritan sodný (154 g, 0,727 mmol) v 1,2-dichlorethanu (800 ml). K této směsi se během 10 minut přidá směs připravená podle předchozího odstavce, a to ihned po smísení dialdehydu a aminu. Výsledná oranžová směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 30 až 60 minut míchá.
Reakční směs se nejprve rozloží opatrným přídavkem nasyceného roztoku uhličitanu sodného (Na2CO3) (asi 300 ml) a vzniklá směs se 1 hodinu míchá (pH 9). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x 300 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (200 ml), vysuší smotkem vaty a odpaří na červený olej. Tento zbytek se rozpustí v minimálním diethyletheru a diethyletherový roztok se nechá projít přes vrstvu silikagelu (7,62 x 10,16 cm) za použití 15% ethyiacetátu (EtOAc) v hexanech s 1 % 37% vodného roztoku hydroxidu amonného (NH4OH), aby se odstranilo výchozí červené zabarvení. Filtrát se zkoncentruje na světle žlutý olej (48,5 g, 194,8 mmol, 85,7 %). (TLC 10% ethylacetát v hexanech, Rf 0,75). 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,16 (m, 7H), 6,89 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,80 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,42 (d, J= 9,6 Hz, 2H), 2,27 (m, IH), 1,67 (d, J = 10,0 Hz, IH). APCI MS m/e 250,3 [(M+l)+].
D) 10-AzatricykIo[6.3.1.02’7]dodeka-2(7),3,5-trien
Alternativní způsob syntézy viz Mazzocchi, P. H., Stáhly, B. C., J. Med. Chem. 1979, 22, 455.
10-Benzyl-10-azatricykIo[6.3.t.02,7]dodeka-2(7)3,5-trien (70,65 g, 284 mmol) se míchá v ethyiacetátu (250 ml) a pomalu za chlazení v ledové lázni smísí s 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (1,03 ekv.). Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje ethylacetátem. Pevná látka se rozpustí v methanolu (250 ml) v Parrově nádobě. Ke vzniklému roztoku se přidá hydroxid palladnatý (7 g 20% hmotn./na uhlíku). Vzniklá směs se třepe za tlaku vodíku 343,5 až 274,8 kPa po
-26CZ 303203 B6 dobu 24 hodin, nebo dokud reakce není podle TLC dokončena. Reakční směs se přefiltruje pres vrstvu celitu a zkoncentruje. Olejovitý pevný zbytek se azeotropicky předestiluje s methanolem (3 x), poté trituruje s acetonem a smísí s ethyletherem (Et2O), aby se vysrážel produkt, který se poté odfiltruje. Po zkoncentrování matečných louhů a druhém zpracování se získá špinavě bílá pevná látka (48,95 g, 251 mmol, 88 %). (TLC 10% MeOH/CH2CI, (NH,) Rf 0,2). 'HNMR (400 MHz. CDCb): δ 7,18 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,68 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, IH), 1,95 (d, J = 11,0 Hz, IH). APCI MS m/e 160,2 [(M+l)*].
io Příklad 2
4-Fluor-10-azatt icyklo[6.3.1.02'7]dodcka-2(7),3,5 trienhydroch lorid
A) 6-Fluor-1,4-dihydro-1,4-methanonaftalen
Eisch, J. J., Burlinson, N, E,, J. Amer. Chem., Soc. 1976, 98, 753 až 761; Paquette, L. A., Cottrell, D. M., Snow, R. A., J. Amer. Chem. Soc. 1997,99, 3723 až 3733
V 75ml tříhrdlé nádobě s kulatým dnem vysušené plamenem, která je vybavena neekvalizační kapací nálevkou s adaptérem pro proud dusíku, magnetickým míchadlem a výkonným chladičem s adaptérem pro proud dusíku se míchají hořčíkové hobliny (0,66 g, 27,2 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml). Obsah nádoby se za použití odnímatelného topného pláště za míchání zahřívá ke zpětnému toku. Ke vzniklé směsi se přidá 2,5-difluorbrombenzen (0,1 g) a poté 3M ethylmagnesiumbromid (EtMgBr) v tetrahydrofuranu (0,1 ml). Kapací nálevka se naplní homo25 genní směsí cyklopentadienu (1,71 g, 25,9 mmol) a 2,5-difIuorbrombenzenu (5,0 g, 25,9 mmol). K obsahu reakční nádoby se přidají malé dávky (asi 0,2 ml) homogenní směsi (asi 4 x), což napomůže zahájení reakce. Asi po 15 minutách je reakce zahájena (exotermie a kondenzace par). Směs se během přidávání obsahu kapací nálevky podle potřeby zahřívá. Reakční směs se poté l hodinu udržuje při zpětnému toku.
Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozloží vodou (20 ml), načež se kní přidá IM vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (20 ml), aby se rozpustila pevná látka. Ke směsi se přidá nasycený vodný roztok chloridu sodného (30 ml) a produkt se extrahuje hexany (4 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), vysuší síranem sodným, přefiltrují přes vrstvu silikagelu za použití hexanů, jako promývací kapaliny. Filtrát se zkoncentruje a olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití hexanů jako elučního činidla. Získá se olej (780 mg, 19 %). (TLC hexany Rf 0,38). lH NMR (400 MHz, CDCb): δ 7,10 (m, IH), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,80 (brs, IH), 6,78 (brs, IH), 6,59 (m, 1H), 3,87 (brs, 2H), 2,32 (d, J = 7,0 Hz, IH), 2,25 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
B) 6-Fluor-l ,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanonaftalen-2,3-diol
6—Fluor-1,4-dihydro-1,4—methanonaftalen (680 mg, 4,22 mmol) a jV-methylmorfolin-.V-oxid (599 mg, 4,43 mmol) se míchají v acetonu (50 ml) a vodě (5 ml). Ke vzniklé směsi se přidá roztok oxidu osmičelého (0,2 ml, 2,5% hmotn. roztok v /erc-butanolu, 0,02 mmol). Po 72 hodinách se k výsledné směsi přidá fluorisil (5 g) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (3 ml). Získaná směs se 1 hodinu míchá, načež se z ní odfiltruje fluorisil. Filtrát se zkoncentruje na krystalický produkt, který se trituruje s acetonem a odfiltruje (524 mg, 64 %). ‘H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,10 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, IH), 6,90 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 6,75 (ddd, J = 8,0, 8,0, 2,3 Hz, IH), 3,79 (s, 2H), 3,18 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 2,22 (d, J = 10,0 Hz, IH), 1,92 (dd, J = 10,0, 1,5 Hz, IH). GCMS m/z 194 (M+).
-27CZ 303203 B6
C) 10-BenzyM-fluor~ ]0-azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien
6-Fluor-t ,2,3,4-tetrahydro-l ,4-methanonaftalen-2,3-diol (524 mg, 2,68 mmol) a triethylbenzylamoniumchlorid (Et3BnNCl) (10 mg) se intenzivně míchají v dichlormethanu (15 ml) a vodě (45 ml). Vzniklá směs se poté smísí sjodistanem sodným (0,603 mg, 2,82 mmol). Po 1,5 hodiny se oddělí vrstvy a vodná vrstva se extrahuje 1,2-dichlorethanem (DCE) (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se promývají vodou (4 x 20 ml), dokud na škrobovém-jodidovém papírku není pozorována žádná reakce, a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (20 ml). Organická vrstva se vysuší smotkem vaty a smísí s benzylaminem (0,308 ml, 2,82 mmol). Vzniklá směs se 2 minuty míchá a převede do kapací nálevky. Tento roztok se během asi 10 minut přidá k intenzivně míchané směsí triacetoxyhydridoboritanu sodného (1,82 g, 8,58 mmol) (chlazené na 0°C) v 1,2-d ích loret hanu (50 ml). Po dokončení přídavku se reakční směs bez chlazení 2 hodiny míchá a rozloží nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (100 ml). Výsledná směs se 1 hodinu míchá, oddělí se vrstvy a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší smotkem vaty a zkoncentrují. Chromatografii na silikagelu se získá olej (520 mg, 80 %). (TLC 2% aceton/dichlormethan Rf 0,40). lHNMR (400MHz, CDC13): δ 7,18 (m, IH), 6,88 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,27 (m, IH), 1,69 (d,J= 10,5 Hz, IH).
D) 4-Fluor-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
10-Benzyl-4-fluor- 10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-tríen (390 mg, 1,461 mmol), mravenčan amonný (3,04 g, 48,2 mmol) a 10% hydroxid palladnatý na uhlíku (30 mg) se smísí v methanolu (50 ml). Vzniklá směs se 1,5 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, přidá se k ní mravenčan amonný (1,0 g) a v refluxování se pokračuje 0,5 hodiny. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu celitu, která se opláchne methanolem. Filtrát se zkoncentruje. Zbytek se smísí s nasyceným vodným roztokem uhličitanem sodného (30 ml) a produkt se extrahuje methylenchloridem (3 x 25 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší smotkem vaty a zkoncentruje. Zbytek se smísí s 2M chlorovodíkem v methanolu (5 ml) a vzniklá směs se zkoncentruje. Zbytek se vyjme do minimálního methanolu a methanoi ický roztok se nasytí diethyletherem. Po 18hodinovém míchání se filtrací shromáždí bílé krystaly (86 mg, 28 %). (TLC 5% MeOH/CH2CI2 (NH3) Rf0,27). (data pro volnou bázi). 'H NMR (400 MHz, CDCb): S 7,06 (m, IH), 6,83 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 2,61 (dd, J = 12,0 Hz, 2), 2,37 (m, IH), 1,87 (d, J = 11,5 Hz, IH). APC1 MS m/e 178,2 [(M+l)*]. Teplota tání hydrochloridové soli: 260 až 262 °C.
Příklad 3
4- Methyl-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1 a 2 za použití 2—fluor—
5- methylbrombenzenu, jako výchozí látky, (data pro volnou bázi) lHNMR (400 MHz, CDC13): δ 7,04 (d, J = 7,5 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,98 (d, J = 7,5, 1H), 2,98 - 2,90 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,35 (m, IH), 2,32 (s, 3H), 1,87 (d, J = 11,5 Hz, IH). APCI MS m/e 174,2 [(M+1)+ ]. (hydrochloridová sůl): teplota tání 254 až 255 °C. Analýza pro Ci2Hi2F3N.HCl.l/3H2O: vypočteno: 53,44, H 5,11, N 5,19, nalezeno: 53,73, H4,82, N 5,15.
-28CZ 303203 B6
Příklad 4
4-Trifluormethyl-10-azatricyklo[6,3,l,027]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
Viz Grunewald, G. L., Paradkar, V. M., Pazhenchevsky B., Pleiss, M. A., Sall, D. J., Seibel, W. L., Reitz, T. J„ J. Org. Chem., 1983, 48, 2321 až 2327. Grunewald, G. L„ Markovich. K. M., Sall, D. J., J. Med, Chem. 1987, 30, 2191 až 2208.
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1 a 2 za použití 2-fluorío 5-trifluomnethylbrombenzenu, jako výchozí látky. ’H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,71 (s, IH),
7,64 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,57 (d, J = 8,0, Hz, IH), 3,46 (m, 4H), 3,21 (d, J - 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, IH), 2,16 (d, J = 11,5 Hz, IH). APCI MS m/e 228,2 [(M+l)+], (hydrochloridová sůl): teplota tání 244 až 246 °C. Analýza pro Ci2H,2F3N.HCI.l/3H2O: vypočteno: C 53,44, H 5,11, N 5,19, nalezeno: C 53,77, H 4,82, N 5,18.
Příklad 5
3-Trifluormethyl-l0-azatricyklo[6J3,l,027]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
Viz Grunewald, G. L., Paradkar, V. M., Pazhenchevsky B., Pleiss, M. A., Sall, D. J., Seibel, W. L., Reitz, T. J., J. Org. Chem., 1983, 48, 2321 až 2327. Grunewald, G. L., Markovich,
K. M., Sall, D. J., J. Med. Chem. 1987, 30, 2191 až 2208.
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1 a 2 za použití 2-fluor6-trifluormethylbrombenzenu, jako výchozí látky. *H NMR (400 MHz, CD3OD): 6 7,67 - 7,50 (3H), 3,65 (brs, IH), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,29 (s, IH), 3,28 - 3,16 (m, 2H), 2,42 (m, IH), 2,18 (d, J = 11,5 Hz, IH). APCI MS m/e 228,2 [(M+l)+]. Teplota tání hydrochloridové soli: 275 až 277 °C. Analýza pro C12Hi2F3N.HCl.l/3H2O: vypočteno: C 53,44, H 5,11, N 5,19, naleze30 no: C 53,73, H 4,83, N 5,16.
Příklad 6
3-Fluor-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
A) 2,6-DifIuorjodbenzen
Viz Roe, A. M., Burton, R. A., Wiley, G. L„ Baines, M. W., Rasmussen, A, C., J. Med. Chem.
1968, 11, 814 až 819; Tamborski, C., Soloski, E., J. Org. Chem, 1966, 31, 746 až 749; Grunewald, G, L., Arrington, H. S., Bartlett, W. J., Reitz, T. J., Sall, D. J., J. Med. Chem. 1986. 29, 1972 až 1982.
1,3-Difluorbenzen (57,05 g, 0,5M) v tetrahydrofuranu (75 ml) se při -78 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku n-butyllithia («-BuLi) (200 ml, 2,5M v hexanech, 0,5 mol) a tetrahydrofuranu (500 ml). Přidávání se provádí tak, aby se vnitřní teplota udržela pod -70 °C. Celková doba přídavku činí asi 1/2 hodiny. Výsledná suspenze se míchá další půl hodiny a výsledná disperze se smísí s roztokem jodu (126,9 g, 0,5 mol) v tetrahydrofuranu (300 ml) takovou rychlostí, aby se vnitřní teplota udržela pod -70 °C. Po dokončení přídavku se reakční směs nechá zahřát na teplotu místnosti a smísí s vodou (100 ml) a 10% vodným roztokem thiosíranu sodného (100 ml) a míchá. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje hexany (2x
250 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 10% vodným roztokem thiosíranu sodného (100 ml), vodou (100 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje na žlutý olejovitý zbytek (106,5 g). Destilací za
-29CZ 303203 B6 tlaku asi 133 až 667 Pa při asi 80 °C se získá světle žlutý olej (89,5 g, 75 %). 'HNMR (400 MHz, CDCh): δ 7,30 (m, l H), 6,87 (m, 2H). GCMS m/e 240 (M).
B) 5-Fluor-l ,4-dihydro-l ,4-methanonaftalen
Roztok 2,6-difluorjodbenzenu (5,0 g, 20,8 mmol) a cyklopentadienu (2,07 g, 31,3 mmol) se pod atmosférou dusíku při 0 °C míchá v petroletheru (70 ml, 40 až 60 °C). Vzniklá směs se po kapkách během 10 minut smísí s n-butyllithiem (8,74 ml, 2,5M v hexanech, 21,8 mmol). Po 15 minutách se reakční směs rozloží přídavkem vodného IM roztoku kyseliny chlorovodíkové aproio dukt se extrahuje hexany (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Chromatografií na silikagelu se získá produkt ve formě oleje (1,5 g, 45 %).
(TLC hexany Rf 0,55). Ή NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,08 (ddd, J = 7,0, 1,0, 0,8 Hz, IH), 6,96 (ddd, J = 8,5, 8,3, 7,0 Hz, 1H), 6,86 (brs, 2H), 6,72 (ddd, J = 8,5, 3,0, 0,8 Hz, 1H), 4,25 (brs, 1H),
3,98 (brs, IH), 2,36 (ddd, J = 7,2, 1,7, 1,7 Hz, IH), 2,30 (ddd, J = 7,2, 1,7, 1,5 Hz, IH),
GCMS m/e 160 (M>
C) 3-Fluor-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsoby popsanými v příkladu 2 B, C a D za použití
5-fluor-l,4-dihydro-l,4-methanonaftalenu, jako výchozí látky. 'HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,36 (ddd, J = 8,3, 7,3, 5,0 Hz, IH), 7,21 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,07 (t, J = 8,3 Hz, IH), 3,62 (brs, IH), 3,42 - 3,30 (m, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,38 (m, IH), 2,12 (d, J= 11,5 Hz, IH). APCI MS m/e 178,4 [(M+1/]. Teplota tání 269 až 271 °C.
Příklad 7
4-N itro-10-azatricyklo[6,3,1,02‘7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
A) 1 -(10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-y 1)-2,2,2-trifluorethanon
Hydrochloridová sůl 10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trienu (12,4 g, 63,9 mmol) se míchá v dichlormethanu (200 ml). Výsledná směs se ochladí v ledové lázni a smísí s pyridinem (12,65 g, 160 mmol) a poté během 10 minut s trifluoroctovou kyselinou (TFAA) (16,8 g, 11,3 ml, mmol) z kapací nálevky. Po asi 3 hodinách se vzniklý roztok nalije do 0,5M vodné kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 0,5M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), vodou (2 x 50) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Roztok se vysuší filtrací pres vrstvu vaty, zředí asi 3% ethylacetátem a přefiltruje přes 5cm vrstvu silikagelu eluovanou asi 3% ethylacetátem v dichlormethanu. Po zkoncentrování se získá čirý olej, který vykrystaluje za vzniku bílých jehliček (15,35 g, 60,2 mmol, 94 %). (TLC 30% ethylacetát v hexanech Rf 0,53). 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,18 (m, 4H), 4,29 (brd, J = 12,6 Hz, IH), 3,84 (brd, J = 12,6 Hz, IH), 3,51 (dd, J = 12,6, 1,5 Hz, IH), 3,21 (brs, IH), 3,10 (brs, IH), 3,10 (brd,
J = 12,6 Hz, IH), 2,37 (m, IH), 1,92 (d, J = 10,8 Hz, IH). GCMS m/e 255 (M+). Teplota tání 67 až 68 °C.
B) l -(4-N itro-10-azatricyklo[6,3, l,02 7]dodeka-2(7), 3,5-trien-l 0-y 1)-2,2,2-trifluorethanon (založeno na způsobu vCoon, C. L., Blucher, W. G., Hill. Μ. E., J. Org. Chem. 1973,
25,4243)
K roztoku trifluormethansulfonové kyseliny (2,4 ml, 13,7 mmol) v dichlormethanu (10 ml) míchaném při 0 °C se pomalu přidá kyselina dusičná (0,58 ml, 27,4 mmol) za vzniku bílé sraženiny.
Po 10 minutách se vzniklá směs ochladí na-78 °C a během 5 minut po kapkách smísí s 1-(1055 azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanonem (3,5 g, 13,7 mmol)
-30CZ 303203 B6 v dichlormethanu (15 ml) z kapací nálevky. Reakční směs se 30 minut míchá pri -78 °C, poté se 1 hodinu zahřeje na 0 °C a nalije k intenzivně míchanému ledu (100 g). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Organické vrstvy se spojí a promyjí vodou (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a vodou (20 ml), vysuší přes vrstvu vaty a zkoncentrují na oranžový olej, který během stání ztuhne (4,2 g). Chromatografii se získá čistý produkt ve formě krystalické pevné látky (3,2 g, 78 %). (TLC 30% ethylacetát v hexanech Rf 0,23). ’H NMR (400 MHz, CDC10: δ 8,12 (brd, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (brs, 1H), 7,37 (brd, J = 8,0 Hz, IH), 4,38 (brd, J = 12,6 Hz, 1H), 3,94 (brd, J = 12,6 Hz, IH), 3,59 (brd, J = 12,6 Hz, IH), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 3,18 (brd, J = 12,6 io Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,07 (d, J - 10,8 Hz, 1H). GCMS m/e 300 (M+).
C) 4-Niíro— 10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien -hydrochlorid l-(4-N itro-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-y 1)-2,2,2-trifluorethanon (182 mg, 0,61 mmol) se 18 hodin při 70 °C míchá s uhličitanem sodným (160 mg, 1,21 mmol) v methanolu (3 ml) a vodou (1 ml). Výsledná směs se zkoncentruje a ke zbytku se přidá voda. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se extrahuje IM vodnou kyselinou chlorovodíkovou (3 x 20 ml) a kyselá vrstva se promyje dichlormethanem (2 x 20 ml). Vodná vrstva se zalkalizuje na pH asi 10 pevným uhličitanem sodným a produkt se extrahuje dichlor20 methanem (3 x 30 ml). Organická vrstva se vysuší filtrací přes vrstvu vaty a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se rozpustí v methanolu a methanolický roztok se smísí s 1M chlorovodíkem v methanolu. Výsledná směs se zkoncentruje na pevný zbytek, který se překrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky (73 mg, 50 %). (TLC 5% methanol v dichlormethanu sNH3 Rf0,38). lHNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,21 (s, IH), 8,18 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, IH), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, IH), 3,43 (brs, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,07 (dd, J = 13,0, 13,0 Hz, 2H), 2,24 (m, IH), 2,08 (d, J- 11,5 Hz, IH). APCI MS m/z 205,1 [(M+l)+], Teplota tání: 265 až 270 °C.
Příklad 8
4-Amino-10-azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien-hydroch lorid
4-Nitro-10—azatricyklo[6,3,l,02'7]dodeka-2(7),3,5—trien (500 mg, 2,08 mmol) se míchá v 1,4-di35 oxanu (40 ml). Vzniklá směs se smísí s nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (15 ml). K výsledné směsi se přidá diřerc-butyldikarbonát (1,8 g, 8,31 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá a smísí s vodou (50 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (4 x 30 ml), vysuší filtrací přes vrstvu vaty a filtrát se zkoncentruje na olejovitý zbytek (500 mg, 91 %).
Tento olej (500 mg, 1,64 mmol) se rozpustí v methanolu (30 ml). Methanolický roztok se smísí s 10% palladiem na uhlíku (asi 50 mg). Reakční směs se 1 hodinu hydrogenuje pod atmosférou vodíku za tlaku 309,15 kPa, přefiltruje přes celit a zkoncentruje na čirý olej (397 mg, 88 %).
Tento olej (50 mg, 0,18 mmol) se 2 hodiny míchá v 3M chlorovodíku v ethylacetátu (3 ml).
Výsledná směs se zkoncentruje na bílou pevnou látku (25 mg, 56 %). ‘HNMR (400 MHz, DMSO-dé): δ 7,38- 7,10 (3H), 3,60 (brs, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,98 (m. 2H), 2,18 (m, IH), 1,98 (d, J= 11,5 Hz, IH). APCI MS m/e 175,1 [M+l)+]. Teplota tání: 189 až 192 °C.
-31 CZ 303203 B6
Příklad 9
V-[ 10~azatricyklo[6,3,1,02 7Jdodeka-2(7),3,5-trien-4-y l]acetamid-hydrochlorid
A) I -(4-Amino-l 0-azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-tríen-l 0-y 1)-2,2,2-trifluorethanon
Hydrogenací I-(4-nitro-l 0-azatrícyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-I0-y 1)-2,2,2-trifluorethanonu (2,0 g, 6,66 mmol) pod atmosférou vodíku za tlaku 274,8 kPa za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (200 mg) v methanolu po dobu 1,5 hodiny a po filtraci přes celit a zkoncentrování se získá žlutý olej (1,7 g). (TLC 50% ethylacetát/hexany Rf 0,27). 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 6,99 (m, IH), 6,64 (brs, IH), 6,57 (m, ÍH),4,25 (m, 1H),3,82 (m, 1H), 3,50 (m, IH), 3,17 - 3,07 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,90 (d, J = 10,8 Hz, 1H). GCMS m/z 270 (M+).
Β) AK10-T rifluoracetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-4rien-4-yl)acetamid
1-Amino-l 0-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-y 1)-2,2,2-trifluorethanon (850 mg, 3,14 mmol) se míchá v dichlormethanu (5 ml). Vzniklá směs se smísí s triethylaminem (0,53 ml, 3,76 mmol) a acetylchlorídem (0,23 ml, 3,2 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá a standardně zpracuje hydrogenuhličitanem sodným. Výsledný olej se chromatografuje, čímž se získá čirý olej (850 mg, 87 %). (50% ethylacetát v hexanech Rf 0,28).
C) ?/-[ 10-azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl]-acetamid-hydrochlorid
A/-( 10-Trifluoracetyl-l 0-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl jacetamid (100 mg, 0,32 mmol) se 18 hodin při 70 °C míchá s uhličitanem sodným (70 mg, 0,64 mmol) v methanolu (10 ml) a vodě (2 ml). Výsledná směs se zkoncentruje a přidá se k ní voda. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se extrahuje ÍM vodnou kyselinou chlorovodíkovou (3 x 20 ml). Kyselá vrstva se promyje ethylacetátem (2 x 20 ml). Vodná vrstva se pevným uhličitanem sodným zalkalizuje na pH asi 10 a produkt se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se rozpustí v methanolu a methanolický roztok se smísí se 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (3 ml). Výsledná směs se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru, čímž se získá pevná látka (40 mg, 50 %). *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,98 (s, IH), 9,02 (brm, NH), 7,65 (s, IH), 7,55 (brs, NH), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, IH), 3,33 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,96 (d, J = 10,5 Hz, IH). APCI MS m/z 217,2 [(M+lf]. Teplota tání 225 až 230 °C.
Příklad 10
6-Methyl-5-th ia-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02J0,04’8]pentadeka-2( 10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid
A) N-( 10-Trifluorthioacetyl-l0-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)thioacetamid
V-( 10-Trifluoracetyl-l 0-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2( 7), 3,5-trien—4-yl jacetamid (850 mg, 2,72 mmol) a 2,4-bis(4—methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfíd (Lawessonovo činidlo) (1,1 g, 2,72 mmol) se smísí v toluenu (10 ml). Vzniklá směs se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zpracuje ethylacetátem/nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 410 mg (44 %) produktu. (50% ethylacetát v hexanech Rf 0,38).
-32CZ 303203 B6
B. 6-Methyl~5-thia-7,13-diazatetracyklo[9,3,1 ,02,0,04’8]pentadeka_2(7),3,6,8-tetraen-hydroch lorid
Výše uvedený olej, 2,2,2-trifluor-N-(10-trifluorthioacetyl-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien^-yl)thioacetamid (360 mg, 1,05 mmol) se rozpustí v methanolu (10 ml) a IM hydroxidu sodném (5 ml). Vzniklý roztok se přidá k hexakyanoželezitanu draselnému (KiFefCNjé) (1,72 g, 5,23 mmol) ve vodě (10 ml). Výsledná směs se 1,5 hodiny zahřívá na 60 °C, ochladí, zkoncentruje a zpracuje ethylacetátem/vodou. Tato látka se míchá v dioxanu (20 ml) a smísí s vodou (50 ml). K. vodné směsi se přidá uhličitan sodný, aby se dosáhlo pH 10. K takto získané směsi se přidá di/erc-butyldikarbonát (436 mg, 2,00 mmol). Zbytek se smísí s vodou a vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Produkt se chromatografuje na silikagelu (30% ethylacetát v hexanech, Rf 0,41), čímž se získá olej (100 mg).
Získaný produkt se smísí s 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (3 ml) a vzniklá směs se asi 15 minut zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje. Pevný zbytek se podrobí azeotropické destilaci s dichlormethanem (2 x). Pevný produkt se rozpustí v minimálním množství methanolu a methanolický roztok se nasytí diethyletherem a míchá. Filtrací se shromáždí bílý krystalický prášek (40 mg, 14 %). *H NMR (400 MHz, DMSO-^U): δ 9,46 (s, NH), 7,65 (s, IH), 7,82 (s, 1H), 7,65 (brm, NH), 3,36 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,06 (d, J = 10,8 Hz, IH). APCI MS m/e 231,1 [(M+l)+]. Teplota tání 183 až 184 °C.
Příklad 11
4,5-Dinítro-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien
A) l-(4,5-dinitro-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-y 1)-2,2,2-trifluorethanon (Založeno na způsobu popsaném v Coon, C. L., Blucher, W. G., Hill, Μ. E., J. Org. Chem., 1973, 25, 4243. Další příbuzný příklad dinitrace viz Tanida, H., Ishitobi, H., Irie, T., Tsushima, T., J. Am. Chem. Soc., 1969,91,4512).
K roztoku trífluormethansulfonové kyseliny (79,8 ml, 902,1 mmol) v dichlormethanu (550 ml) míchanému při 0 °C se pomalu přidá kyselina dusičná (19,1 ml, 450,9 mmol), přičemž dojde ke vzniku bílé sraženiny. Po 10 minutách se ke vzniklé směsi z kapací nálevky během 30 minut přikape l-(10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (50 g, 196 mmol) v dichlormethanu (300 ml). Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při 0 °C, poté 24 hodin při teplotě místnosti a nalije do intenzivně míchané směsi vody (500 ml) a ledu (400 g). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje dichlormethanem (3 x 300 ml). Organické vrstvy se spojí a promyjí vodou (3 x 300 ml). Spojené vodné vrstvy se reextrahují dichlormethanem (2 x 100 ml). Organické vrstvy se spojí a promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a vodou (200 ml), vysuší filtrací přes vrstvu vaty a zkoncentrují. Pevný zbytek se trituruje se směsi ethylacetátu a hexanů, výsledná bílá pevná látka se odfiltruje a vysuší (52 g, 151 mmol, 77 %). Matečný louh se chromatografuje, čímž se získá ještě 4,0 g produktu. Celkem se získá 56,0 g (82,8%) produktu. (TLC 50% ethylacetát v hexanech Rf 0,29). ]HNMR (400MHz, CDCb): δ 7,77 (s, IH), 7,75 (s, IH), 4,39 (brd, J= 13,0 Hz, IH), 3,98 (brd, J = 13,0 Hz, IH), 3,65 (d, J = 13,0 Hz, IH), 3,49 (brs, IH), 3,44 (brs, IH), 3,24 (brd, J - 12,6 Hz, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,14 (d, J = 11,5 Hz, l H). GCMS m/e 345 (M+).
B) 4,5-Dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka—2(7),3,5-trien
-(4,5-dinitro-l 0_azatricyklo[6,3,1,02>7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-y 1)-2,2,2-trifluorethanon (3,7 g, 10,7 mmol) a uhličitan sodný (2,3 g, 21,4 mmol) se smísí v methanolu (50 ml) a vodě (20 ml). Výsledná směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje. Zbytek se smísí s vodou a vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Po vysušení filtrací přes vrstvu vaty a zkoncentrování se zbytek chromatografuje. Získá se hnědá pevná látka
-33CZ 303203 B6 (1,9 g, 71 %). (TLC 5% methanol v dichlormethanu + NH3 Rf 0,36). 'HNMR (400 MHz, CDCB): δ 7,69 (s, 2H), 3,17 (brs, 2H), 3,11 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,53 (m, IH), 2,07 (d, J = I 1,0 Hz, 1 H). GCMS m/e 249 (M1).
Příklad 12
6-Methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02’ O4,8] pentadeka-2( 7),3,5,8-tetraen-hydroehlorid io
Λ) /erc-Buty lester 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6„3, l,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny
4,5~Dinitro-10~azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien (1,9 g, 7,6 mmol) se míchá v 1,4-di15 oxanu (75 ml). Vzniklá směs se smísí s nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (10 ml). K výsledné směsi se přidá di/erc-butyldikarbonát (3,31 g, 15,2 mmol). Reakční směs se míchá 6 hodin a poté smísí s vodou (50 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (4 x 25 cm), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se podrobí chromatografii, čímž se získá produkt (1,9 g, 71 %). (TLC 30% EtOAc/hexany (NH,) Rf 0,58) *H NMR (400 MHz, CDCB): δ 7,77 (brs, IH), 7,72 (brs, IH), 4,08 (m, IH), 3,92 (m, IH), 3,39 (brs, IH),
3,27 (brs, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
B) terc-Butylester 4,5-diamino-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny /crc-Butylester 4,5-dinitro-l 0-azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-karboxylové kyseliny (1,9 g, 5,44 mmol) se hydrogenuje v methanolu za tlaku vodíku (1,9 g, 5,44 mmol) se hydrogenuje v methanolu za tlaku vodíku 309,15 kPa za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (100 mg) po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se zkoncent30 ruje na bílou pevnou látku (1,57 g, 100 %). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf0,I4).
C) /erc-Butylester 6-methy 1-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,021°,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8tetraen-13-karboxylové kyseliny (podmínky viz Segelstein, Β. E., Chenard, B. L., Macor, J. E., Post, R. J., Tetrahedron Lett, 1993, 34, 1897) /erc-Butylester 4,5-diamino-10-azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien-l O-karboxylové kyseliny (700 mg, 2,42 mmol) se rozpustí v ethanolu (10 ml) a kyselině octové (HOAc) (1 ml). Výsledný roztok se smísí s 1-ethoxyethylenmalonitrilem (329 mg, 2,42 mmol). Výsledná směs se zahřeje na 60 °C a 18 hodin míchá, poté ochladí a zkoncentruje. Zbytek se smísí s vodou a na40 syceným vodným roztokem uhličitanu sodného, extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml), vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se podrobí chromatografii, čímž se získá hnědá pevná látka (247 mg, 36 %). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,28).
D) terc-B uty lester 6-methy 1-7-propy 1-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,l,02'lo,04’8]pentadeka-245 (10),3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny (podmínky viz Pilarski, B., Liebigs, Ann.
Chem. 1983, 1078) zerc-Butylester 6-methyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02l°,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8~tetraen13-karboxylové kyseliny (80 mg, 0,267 mmol) se míchá v 50% vodném roztoku hydroxidu sod50 ného (3 ml) a DMSO (1 ml). Vzniklá směs se smísí s 1-jodpropanem (0,03 ml, 0,321 mmol).
Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 40 °C , ochladí a smísí s vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodo (3 x), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje na olej (90 mg, 0,253 mmol). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,15).
-34CZ 303203 B6
E) 6-methy 1-7 -propy 1-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02J0,048]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraenhydrochlorid terč-Buty lester 6-methyl-7-propy 15,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02JO,04S]pentadeka-2s (10),3,5,8-tetraen-l 3-karboxylové kyseliny (90 mg, 0,253 mmol) se rozpustí ve 3M chlorovodíku v ethylacetátu (5 ml). Výsledná roztok se 0,5 hodiny zahřívá na l00°C, poté ochladí a zkoncentruje. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu a výsledná suspenze se přefiltruje. Získá se bílá pevná látka (25 mg, 34 %) 'H NMR (400 MHz, DMSO-Λ): δ 9,56 (s, NH), 7,91 (s, IH),
7,83 (brm, NH), 7,74 (s, IH ), 4,38 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,87 10 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, IH), 1,85 (m, 2H), 0,97 (m, 3H). Teplota tání 147 až
150 °C.
Příklad 13
5,7,13-TriazatetracykIo[9,3,1,02’ lo,048]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid
A) Zore-Buty lester 5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02IO,04‘8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-13karboxylové kyseliny (podmínky viz Segelstein, Β. E., Chenard, B. L., Macor, J. E.,
Post, R. J., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1897) • terc-Butylester 4,5-diamino-10-azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien-l O-karboxy love kyseliny (1,0 g, 3,45 mmol) se rozpustí v ethanolu (10 ml) a kyselině octové (HOAc) (1 ml). Výsledný roztok se smísí s ethoxymethylenmalonitrilem (421 mg, 3,45 mmol). Výsledná směs se zahřeje na 60 °C a 18 hodin míchá, poté ochladí a zkoncentruje. Zbytek se smísí s vodou a nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml), vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se podrobí chromatografii, čímž se získá hnědá pevná látka (580 mg, 56 %). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,28).
B) 5,7,13-Triazatetracyklo[9,3,1,O2lo,O48]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid /erc-Buty lester 5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02’10,048] pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-l 3-karboxylové kyseliny se převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu způsobem popsaným v příkladu I2E. lH NMR (400 MHz, D2O): δ 8,95 (s, IH), 7,67 (s, 2H), 3,45 (brs, 2H), 3,31 (d, J = 12,5 Hz,
2H), 3,13 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,30 (m, IH), 1,99 (d, J = 11,5 Hz, IH), APCI MS m/e 200,1 [(M+1)+]. Teplota tání nad 250 °C.
Příklad 14
7-Methyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02l°,048]pentadeka-2(l 0),3,5,8-tetraen-hydrochlorid
Za použití způsobů popsaných v příkladu 12D se Zerc-butylester 5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02 ιθ,O4,8]pentadeka-2(l 0),3,5,8-tetraen-l 3-karboxylové kyseliny převede na titulní slou45 ceninu reakcí sjodmethanem a následnou deprotekcí podle příkladu 12E. 'HNMR (400 MHz, D2O): δ 8,97 (s, IH), 7,71 (s, IH), 7,67 (s, IH), 3,94 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,33 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,14 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,34 (m, IH), 2,03 (d, J = 11,5 Hz, IH). APCI MS m/e 214,2 [(M+l)+],
-35CZ 303203 B6
Příklad 15
6-Methyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02JO,041í]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid /erc-Butylester 6-methyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02l°,04’8]pentadeka-2( l 0),3,5,8-tetraen13-karboxylové kyseliny se převede na titulní sloučeninu způsobem popsaným v příkladu 12E. lH NMR (400 MHz, DMSO-Λ): Ó 9,40 (brm, NH), 7,77 (brm, NH), 7,70 (s, IH), 3,44 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,05 (brd, J = 11,0 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,23 (m, IH), 2,10 (d, J = 10,8 Hz, IH). GCMSm/e213,5 (NT).
Příklad 16
6,7-Di methy 1-5,7,13~triazatetracyklo[9,3,1,02lo,04’8lpentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid
Za použití způsobů popsaných v příkladu I2D se Zerc-butyl ester 6-methyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,I,02 10,04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny převede na titulní sloučeninu reakcí sjodmethanem a následnou deprotekcí podle příkladu 12E. 'H NMR (400 MHz, DMSO-Λ): δ 9,52 (s, NH), 7,84 (s, IH), 7,82 (brm, NH), 7,72 (s, IH), 3,90 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,23 (m, IH), 2,12 (d, J = 11,0 Hz, IH). APC1 MS m/e 228,2 [(M+l) ]. Teplota tání 225 až 230 °C.
Příklad 17
7-Propyl-5,7,13-tríazatetracyklo[9,3,1,02l°,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid
Za použití způsobů popsaných v příkladu 12D se Zcrc-butylester 5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02J0,04,8]pentadeka-2(l 0),3,5,8-tetraen-l 3-karboxylové kyseliny převede na titulní sloučeninu reakcí sjodpropanem a následnou deprotekcí podle příkladu I2E. 'HNMR (400 MHz, DMSO-Λ): δ 9,52 (s, IH), 9,45 (brs, NH), 7,97 (s, IH), 7,85 (s, IH), 7,83 (brm, NH), 4,43 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,28 (m, IH), 7,83 (brm, NH), 4,43 (M, 2h), 3,49 (Μ, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,28 (m, IH), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, IH), 1,92 (m, 2H), 0,93 (m,3H). APCI MS m/e 242,2 [(M+l) ]. Teplota tání 170 až 171 °C (subl.).
Příklad 18
7-Buty 1-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,°,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid
A) terc-ButyIester 4-butylamino-5-nítro-l0-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10karboxylové kyseliny (podmínky viz Senskey, M. D., Bradshaw, J. D., Tessier, C. A., Youngs, W. J., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6217) /erc-Buty lester 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-karboxylové kyseliny (500 mg, 1,43 mmol) a 1-butylamin (1,42 ml, 14,3 mmol) se smísí v tetrahydrofuranu (5 ml). Vzniklá směs se 4 hodiny míchá a poté zředí ethylacetátem (50 ml). Ethy láce tátové směs se promyje vodou (3 x 30 ml), vysuší síranem sodným a přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Olejovitý zbytek se nechá projít přes filtrační sloupec silikagelu, aby se odstranily výchozí nečistoty, za použití 30% ethylacetátu v hexanech (510 mg, 1,41 mmol, 99 %).
-36CZ 303203 B6
B) Zerc-B uty lester 4-butylamino-5-amino-l 0-azatricy klo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien10-karboxylové kyseliny terč-Buty lester 4-butylamino-5-nitro-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-105 karboxylové kyseliny (460 mg, 1,27 mmol) se mísí s mravenčanem amonným (850 mg, 12,7 mmol) a 10% hydroxidem palladnatým na uhlíku (50 mg) v methanolu (20 ml), I hodinu zahřívá ke zpětnému toku a přefiltruje přes vrstvu celitu a zkoncentruje. Pevná látka se smísí s nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml) a vysuší filtrací přes vrstvu vaty. Získá se produkt ve formě oleje (440 mg, 100 %).
io
C) /crc-Buty lester 7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02JO,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8tctraen 13-karboxylové kyseliny terc-B uty lester 4-buty lamtno-5-amino-10-azatricy klo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-1015 karboxylové kyseliny (440 mg, 1,27 mmol) se rozpustí v ethanolu (20 ml) a kyselině octové 2 ml). Vzniklý roztok se smísí s ethoxymethylenmalonitrilem (186 mg, 1,52 mmol). Reakční směs se zahřeje na 60 °C, 18 hodin míchá, ochladí a zkoncentruje. Zbytek se smísí s vodou a nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml), vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek podrobí chromato20 grafii. Získá se produkt ve formě žlutého oleje (400 mg, 89 %). (TLC 5% MeOH/CF^CL (NH3) Rf0,70).
D) 7-B uty 1—5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02J<),04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid zerc-Buty lester 7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,021°,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen13-karboxylové kyseliny se převede na titulní sloučeninu způsoby popsanými v příkladu 12E. 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,93 (brs, NH), 9,68 (s, IH), 7,99 (s, IH), 7,92 (brm, NH), 7,87 (s, IH), 4,50 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,26 (m, IH), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, IH), 1,88 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,82 (t, J= 7,0 Hz, 3H). APCI MS m/e 256,2 [(M+l )+J. Teplota tání 204 až 208 °C.
Příklad 19
7-Isobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,021°,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid
Zerc-Butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,l,027]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny a isobutylamin se za použití způsobů popsaných v příkladu 18A až D převedou na titulní sloučeninu. 'H NMR (400 MHz, CDCb): δ 7,74 (s, IH), 7,52 (s, IH), 7,52 (s, IH), 7,14 (s, IH),
3,90 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 2H), 3,04 - 2,97 (m, 4H), 2,70 (dd, J = 12,8,2,3 Hz, 2H), 2,42 (m, 1H),
2,19 (m, IH), 1,98 (d, J - 10,5 Hz, IH), 0,94 (m, 6H). APCI MS m/e 256,2 [(M+1)+]. Teplota tání 147 až 150 °C (sublimace).
Příklad 20
6-Methyl-7-isobutyl-5,7, l3-triazatetracyklo[9,3, l,02JO,04,8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraenhydrochlorid
A) fórc-Butylester 6_methyI-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,l,02’10,04’8]pentadeka2( 10),3,5,8-tetraen-l 3-karboxylové kyseliny terr-Butylester 4-amino-5-isobutylamino-l 0-azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0karboxylové kyseliny (250 mg, 0,74 mmol) z příkladu 19B se rozpustí v ethanolu (10 ml) a kyse55 líně octové (2 ml). Vzniklá směs se smísí s 1-ethoxyethylenmalononitrilem (118 mg,
-37CZ 303203 B6
0,87 mmol). Reakční směs se podrobí postupu popsanému v příkladu 18C (18 hodin) a poté podobným způsobem zpracuje. Získá se produkt (TLC 3% MeOH/CH2CL (NH^) Rf 0,57).
B) 6-Methy 1—7—isobutyl—5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02l°,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen5 hydrochlorid /cre—Buty (ester 6-methy l-7-isobuty 1-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02ltí,04’8lpentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboxylově kyseliny se převede na titulní sloučeninu způsobem popsaným v příkladu 12E. APC1 MS m/e 270,3 [(M+l)+]. Teplota tání 129 až 130 °C (subl.).
io
Příklad 21
7-Fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02l°,04'8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-hydroch lorid
Za použití způsobů popsaných v příkladu 18A se /erc-butyl ester 4,5-dinitro-10-azatrÍcyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny a anilin po čtyřhodinové reakci při 75 °C v kopu lačním stupni, převedou na /ere-butyl ester 4-fenylamino-5-nitro-lQ-azatricyklo[6,3,l,02‘7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny. Tato sloučenina se za použití způ20 sobů popsaných v příkladu 18B, C, D převede na titulní sloučeninu. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,08 (IH), 7,78 - 7,57 (m, 7H), 3,47 - 3,00 (m, 6H), 2,23 (m, IH), 2,09 (d, J =
11,5 Hz, IH), APC1 MS m/e 276,2 [(M+l)+]. Teplota tání 210 až 213 °C.
Příklad 22
6- Methyl-7-feny 1-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02lo,048]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-hydroch lorid
Za použití způsobů popsaných v příkladech 21 a 20 se terč-butylester 4,5-dÍnitro-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny a anilin převedou na titulní sloučeninu. 'H NMR (400MHz, DMSO^d6): δ 7,79 (s, IH), 7,73 -7,56 (m, 5H), 7,32 (s, IH), 3,46 - 2,99 (m, 6H), 2,66 (s, 3H), 2,23 (m, IH), 2,08 (d, J= 11,0 Hz, IH). APCI MS m/e
290,2 [(M+l)+]. Teplota tání nad 250 °C.
Příklad 23
7- Neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,o,O48]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid
Za použití způsobů popsaných v příkladu 18A-D se terc-buty 1 ester 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,l,027]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny a neopentylamin převedou na titulní sloučeninu. /-Boc prekurzor: GCMS m/e 369 (M+). Hydrochloridové sůl: teplota tání nad 250 °C.
Příklad 24
6—Methy 1-7-neopenty 1-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,l°,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen50 hydrochlorid
Za použití způsobů popsaných v příkladech 21 a 20 se terc-buty lester 4,5-dinitro-10- azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien~10-karboxylové kyseliny a neopentylamin převedou na titulní sloučeninu. 'HNMR (400 MHz, DMSO-dé): 7,31 (s, IH), 7,27 (s, IH ), 7,02 (brs, NH),
-38CZ 303203 B6
4,41 (t, J = i3,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,47 - 3,26 (m, 6H), 2,20 (m, IH), 2,00 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 0,90 (s, 9H). Z-Boc prekurzor: APCI MS m/e 384,2 [(M+l/]. Teplota tání nad 250 °C.
Příklad 25
6,7-Dimethy 1-5,8,14-triazatetracyklo[ 10,3,1,021 ',04’9]hexadeka-2( 11),3,5,7,9-pentaenhydrochlorid io (Založeno na následujících postupech: Jones, R. G., McLauglhin, K. C., Org. Syn. 1963, 4, 824: Ehrlich, J. Bobert, M. T„ J. Org. Chem., 1947, 522) /óW-Butylester 4,5-diamino-l 0-azatricyklo[6,3, 1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,35 mmol) se ve vodě (5 ml) zahřeje na 80 °C. Ke vzniklé směsi se pod atmosférou dusíku během 2 hodin přidá butan-2,3—dion (0,034 ml, 0,38 mmol). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2 x 30 ml), vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá olej (120 mg, 100 %). Výsledný roztok se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje, Překrystalováním ze směsi methanolu a diethyletheru se získá bílý prášek (50 mg, 43 %). (TLC EtOAc Rf 0,14). 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,85 (s, 2H), 3,50 (brs, 2H), 3,32 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,10 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,24 (m, IH), 2,13 (d, J = 11,0 Hz, IH). z-Boc prekurzor: APCI MS m/e 340,3 [(M+l/].
Příklad 26
5,8,14-Triazatetracyklo[ 10,3,1,021 ',04’9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
A) l-(4,5-Diamino-l O_azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-2,2,2-trifluorethanon l-(4,5-Dinitro-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-2,2,2-triťluorethanon (3,0 g, 8,70 mmol) v methanolu (30 ml) se hydrogenuje za tlaku vodíku 309,15 kPa za přítomnosti hydroxidu paíladnatého (300 mg, 20% hmotn. na uhlíku, 10% hmotn.). Po 2,5 hodiny se reakční směs přefiltruje přes vrstvu celitu a opláchne methanolem (30 ml). Výsledný roztok se zkoncent35 ruje na světle hnědý olej, který vykrystaluje (2,42 g, 96 %). (TLC 10% MeOH/CH2Cl2 Rf 0,56). APCI MS m/e 286,2 [(M+l/]. Teplota tání 129 až 131 °C.
Β) 1 -(5,8,14~Triazatetracyklo[ 10,3,1,02J ’,04'9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen-2,2,2-trifIuorethanon
I-(4,5-Diamino-10-+azatricy klo[6,3, l ,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-y 1)-2,2,2-trifluorethanon (500 mg, 1,75 mmol) se míchá v tetrahydrofuranu (2 ml). Výsledná směs se smísí s vodou (2 ml) a hydrátem adiční sloučeniny glyoxal-hydrogensiričitan sodný (931 mg, 3,50 mmol). Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při 55 °C, poté ochladí na teplotu místnosti a extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodo (2 x 30 ml), vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá Špinavě bílý prášek (329 mg, 60 %). (TLC 25% EtOAc/hexany Rf 0,40). Teplota tání 164 až 166 °C.
C) 5,8,14-T riazatetracyklof 10,3,1,021 ',04,9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
-(5,8,14—Triazatetracyklo[ 10,3,1,02>I *,04’9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen)-2,2,2-trifluorethanon (320 mg, 1,04 mmol) se suspenduje v methanolu (2,0 ml). Vzniklá suspenze se smísí s uhličitanem sodným (221 mg, 2,08 mmol) ve vodě (2,0 ml). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 70 °C, poté zkoncentruje a zbytek se smísí s vodou (20 ml). Vodná směs se extrahuje dichlor55 methanem (3x10 ml). Organická vrstva se vysuší přes vrstvu vaty a zkoncentruje. Získá se
-39CZ 303203 B6 světle žlutý olej (183 mg, 83 %), který během stání ztuhne (teplota tání 138 až 140 °C). Tato látka se rozpustí v methanolu (10 ml). Methanolická směs se smísí s 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (3 ml). Výsledná směs se zkoncentruje a azeotropicky odpaří s methanolem (2 x 20 ml). Pevná látka se překrystaluje se směsi methanolu a diethyletheru. Získá se produkt v formě bílé pevné látky (208 mg, 97 %). (TLC 5% MeOH/CH2CI2 (NH3) Rf 0,26). lH NMR (400 MHz, CDiOD): δ 8,94 (s, 2H), 8,12 (s, 2H), 3,70 (m, 2H ), 3,54 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,35 (d, J =
12,5 Hz, 2H), 2,49 (m, IH), 2,08 (d, J = 11,0 Hz, 1H). GCMS m/e 211 (M+). Teplota tání 225 až 230 °C.
Příklad 27
14-Methy 1-5,8,14-triazatetracyklo[ 10,3,1,02Ji,04’9]hexadeka-2( 11),3,5,7,9-pentaen-hydrochiorid
5,8,14-Triazatetracyklo[10,3,l,02,04’9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen (207 mg, 0,98 mmol) se smísí s 37% vodným roztokem formaldehydu (I m 1) a kyselinou mravenčí (1 ml). Vzniklá směs se I hodinu zahřívá na 80 °C a poté nalije do vody. Vodná směs se hydroxidem sodným zalkalizuje na pH asi 11 a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Výsledná žlutá pevná látka se míchá v methanolu (2 ml) a smísí s 3M chlorovodíkem v ethyiacetátu (2 ml). Po zkoncentrování se pevný zbytek překrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky (70 mg, 27 %). (2% MeOH/CH2CI2 (NH3) Rf 0,47). 'H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,71 (s, 2H), 7,80 (s, 2H), 3,37 (brs, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,32 (m, IH), 2,18 (brs, IH), 2,18 (brs, 3H), 1,84 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 226,2 [(M+l)+]. Teplota tání nad 250 °C.
Příklad 28
5-Oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,l ,02l°,04’8]pentadeka-2( 10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid
A) 2,2,2-Trifluor-l-(4-hydroxy-5-nitro-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien~l 0yl)ethanon
1—(4,5-Dinitro-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien—10—y 1)-2,2,2-trifluorethanon (900 mg, 2,61 mmol) a octan draselný (KOAc) (2,6 g, 26,1 mmol) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (10 ml). Výsledná směs se za míchání zahřívá na 100 °C, ochladí a zředí vodou (50 ml). Vodná směs se extrahuje 80% ethylacetátem v hexanech (6 x 25 ml). Organická vrstva se promyje vodou (3 x 20 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se podrobí ehromatografií, Čímž se získá olej (575 mg, 70 %). (TLC 50% EtOAc/hexany (NH3) Rf0,56).
B) 2,2,2-Trifluor-l-(4-hydroxy-5-amino-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien10-yl)ethanon
2,2,2-T rifluor—l-(4-hydroxy-5-nitro-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0—y 1)ethanon (575 mg, 1,82 mmol) v methanolu se 1,5 hodiny hydrogenuje za tlaku vodíku 309,15 kPa za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (80 mg) a poté přefiltruje přes vrstvu celitu. Filtrát se zkoncentruje na bílou pevnou látku (450 mg, 86 %). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf0,6). 'HNMR (400 MHz, CD,OD): δ 6,67 - 6,59 (m, 2H), 4,12 (m, IH), 3,73 (m, IH), 3,73 (m, IH), 3,51 (m, IH), 3,07 (m, 2H), 2,24 (m, IH), 1,94 (d, J= 10,5 Hz, IH). GCMS m/e 286 (M*).
-40CZ 303203 B6
C) 2,2,2-Trifluor-l-(5-aza-7,13-diazatetracyklo(9,3,l,02’10,04’!f]pentadeka-2(10),3,6,8tetraen)ethanon (Goldstein, S. W., Dambek, P. J., J. Het. Chem., 1990, 27, 335)
2.2.2- Trifluor-l-(4—hydroxy-5-amino-l 0-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-1 0—y i )ethanon (150 mg, 0,524 mmol), tri methy lorthoformiát (0,19 ml, 1,73 mmol), pyridin Íum-/7toluensulfonová kyselina (PPTS, 18 mg, 0,07 mmol) a xyleny (10 ml) se smísí pod atmosférou dusíku a výsledná směs se míchá 18 hodin pri 135 °C. Reakční směs se ochladí, smísí s vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují. Zbytek se přečistí chromatografii, čímž se získá olej (110 mg, 71 %). (TLC 20% EtOAc/hexany Rf 0,40).
D) 5-Oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,021°,04’8]pentadeka-2( 10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid
2.2.2- Trifluor-1 -<5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02 l0,04s]pentadeka-2( 10),3,6,8-tetraen> ethanon (110 mg, 0,37 mmol) se míchá v methanolu. Výsledná směs se smísí s uhličitanem sodným (78 mg, 0,74 mmol) ve vodě (2 ml). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 80 °C a zkoncentruje na pevný zbytek, který se zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml). Produkt se extrahuje do vodného IM roztoku kyseliny chlorovodíkové (2 x 40 ml), který se promyje ethylacetátem a zneutralizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného na pH asi 10. Produkt se extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml), vysuší síranem sodným, zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá olej. (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf0,19).
Tento olej se rozpustí v methanolu a methanolický roztok se smísí s 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (4 ml). Vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se míchá s minimálním množstvím dichlormethanu a nasytí hexany. Po 18 hodinách se filtrací shromáždí produkt (55 mg, 63 %). 'HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,47 (s, IH), 7,70 (s, IH), 7,65 (s, IH), 3,41 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (d, J= 12,5 Hz, 2H), 2,47 (m, IH), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, IH). APCI MS m/e 201,03 [(M+m.
Příklad 29
6-Methy 1-5—oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,021°,04’8]pentadeka-2( 10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid
A) 2,2,2-Trifluor-l-(6-methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,l,02'10,04'8]pentadeka2( 10),3,6,8-4etraen)ethanon
2.2.2- Trifl uor-1 -(4-hydroxy-5-am i no-10-azatricy klo [6,3,1,02 ’7 ] dodeka-2( 7),3,5-trien-10-y 1)ethanon (150 mg, 0,524 mmol), triethylorthoacetát (0,34 ml, 1,83 mmol), pyridinium-p-toluensulfonová kyselina (PPTS, 20 mg, 0,08 mmol) a xyleny (10 ml) se smísí pod atmosférou dusíku a výsledná směs se míchá 18 hodin pri 135 °C. Po zpracování, izolaci a přečištění popsaném v příkladu 28C se získá titulní sloučenina (90 mg, 55 %).
B) 6-Methy l-5-o xa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02-10,04,8]pentadeka-2( 10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid
2.2.2- Trifluor-l-(6-methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02’°,04,8]pentadeka-2(l 0),3,5,8tetra)ethanon (90 mg, 0,30 mmol) se míchá v methanolu (5 ml), Methanol ická směs se smísí uhličitanem sodným (61 mg, 0,58 mmol) ve vodě (2 ml). Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá na 80 °C a poté zkoncentruje na pevný zbytek, který se zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml). Výsledný roztok se vysuší síranem sodným, zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se produkt ve formě oleje. (TLC 10% MeOH/CH2Cl2 (NH3) .41 CZ 303203 B6
Rt0,18). 'HNMR (volná báze) (400 MHz, CDCh): δ 7,40 (s, IH), 7,26 (s, IH), 3,05 -2,98 (m, 4H), 2,72 (d, J - 12,8 Hz, 2H), 2,59 (s, 3 H), 2,46 (m, 1 H), 1,98 (d,J = 10,5 Hz, IH).
Fento olej se rozpustí v methanolu a methanol ický roztok se smísí s 3M chlorovodíkem v ethyl5 acetátu (4 ml). Vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se míchá s minimálním množstvím dichlormethanu a nasytí hexany. Po 18 hodinách se filtrací shromáždí produkt (10 mg, 13 %).
APCI MS m/e 215,2 {(M+l)']. Teplota tání nad 250 °C.
ío Příklad 30
2-Fluor-W-{4—hydroxy-I0-azabicyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-5-yl)benzamidhydrochlorid
2,2,2-T rifluor-1 ~(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0—y I )ethanon (150 mg, 0,524 mmol), 2-fluorbenzoy Ichlorid (0,07 ml, 0,576 mmol), pyridinim-ptoluensulfonová kyselina (PPTS, 20 mg, 0,08 mmol), pyridin (0,046 ml, 0,576 mmol) a xyleny (5 ml) se smísí pod atmosférou dusíku a výsledná směs se míchá 18 hodin při 135 °C. Po 24 hodinách se kní přidá další PPTS (50 mg) a v míchání pri 135 °C se pokračuje dalších 24 hodin.
Povýše popsaném zpracování se získá surový produkt (145 mg, 0,375 mmol), který se smísí s pevným uhličitanem sodným (80 mg, 0,75 mmol) v methanolu (5 ml) a vodě (2 ml). Vzniklá směs se zahřívá ke zpětnému toku, po 3 hodinách ochladí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje díehlormethanem (4 x 40 ml), vysuší přes vrstvu vaty a chromatografuje, aby se odstranila výchozí nečistota, za použití 5% MeOH/CH2CI2 (NH}). Surová látka se smísí s nadbytkem 3M chlorovodíku v ethylacetátu. Vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v minimálním množství methanolu. Methanolický roztok se nasytí diethyletherem a míchá. Po čtyřhodinovém míchání se odfiltruje produkt (85 mg, 68 %). 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,99 (m, 2H), 7,59 (m, IH), 7,36- 7,23 (m, 2H), 6,82 (s, IH ), 2,99 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,35 (m, IH), 1,96 (d, J =
10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 313,1 [(M+l)+].
Teplota tání 125 až 130 °C (sublimace)
Příklad 31
4-Chlor-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochIorid
A) 144-Chlor-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-yl)-2,2,2-trifluorethanon
Následujícím způsobem se připraví chlorid měďný: Síran měďnatý (4,3 g) a chlorid sodný (CuSO4) (1,2 g) se rozpustí v horké vodě (14 ml). K horkému kyselému roztoku se během 5 minut přidají hydrogensiřičitan sodný (NaHSO3) (I g) a hydroxid sodný (NaOH) (690 mg) rozpuštěné ve vodě (7 ml). Vysrážená pevná látka se odfiltruje a opláchne vodou.
1 -(4-Amino-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (460 mg, 1,7 mmol) se rozpustí ve vodě (2 ml) a koncentrovaném roztoku kyseliny chlorovodíkové (1 ml). Výsledná směs se poté ochladí na 0 °C a po kapkách smísí s roztokem dusitanu sodného (NaNO2) (275 mg) ve vodě (1 ml). Ke vzniklému roztoku se během 10 minut přidá chlorid měďný (připravený výše popsaným způsobem, 202 mg, 2,04 mmol) v koncentrovaném rozto50 ku kyseliny chlorovodíkové (2 ml) (pozorován vývoj plynu). Reakční roztok se 15 minut zahřívá na 60 °C, poté ochladí na teplotu místnosti a extrahuje ethylacetátem (4 x 30 ml). Po vysušení síranem sodným se roztok přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Olejovitý zbytek se přefiltruje přes vrstvu silikagelu, aby se odstranila nečistota, za použití 50% ethylacetátu v hexanech. Získá se olej (470 mg, 95 %).
-42CZ 303203 B6
B) 4-Chlor-10-azatricyklo[6,3,L02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid l-( 4-Chlor-10-azatricyklo[6,3, l,027]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-y 1)-2,2,2-trifluorethanon (470 mg, 1,62 mmol) a uhličitan sodný (344 mg, 3,24 mmol) v methanolu (30 ml) a vodě (10 ml) se zahřívají ke zpětnému toku. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (4 x 40 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Žlutý olejovitý surový produkt se smísí s nadbytkem chlorovodíku v ethylacetátu a výsledná směs se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v minimálním množství dichlormethanu adichlormethanový roztok se nasytí hexany a míchá. Po čtyřhodinovém míchání se produkt shromáždí io filtrací (155 mg, 42 %). 'H NMR (volná báze) (400 MHz, CDCh): δ 7,15 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, IH), 3,00- 2,94 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,38 (m, IH), 1,92 (d, J = 10,5 Hz, IH). 'HNMR (hydrochloridová sůl) (400 MHz, DMSO-d<>): δ 7,30 - 7,20 (tn, 3H), 3,30 - 3,15 (m, 6H), 2,37 (m, IH), 1,89 (d,J = 11,0 Hz, 1H).APCI MS m/e 194,1 [(M+lf].
Příklad 32
10-Azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylkyanid-hydrochlorid
A) 1 -(4-Jod-í 0-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-yl)-2,2,2-trifluorethanon
-(4-Amino-l Q-azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-tríen-l 0-y 1)-2,2,2-trifluorethanon (500 mg, 1,85 mmol) se rozpustí ve vodě (5 ml) a koncentrovaném roztoku kyseliny sírové (0,5 ml). Vzniklý roztok se ochladí na 0 °C a po kapkách smísí s roztokem dusitanu sodného (NaNO2, 140 mg, 2,04 mmol) ve vodě (2 ml). K reakční směsi se během 10 minut přidá jodid draselný (460 mg, 2,78 mmol) v IM roztoku kyseliny sírové (0,5 ml) (reakční směs nabyde tmavě červeného zbarvení). Výsledný roztok se zahřeje na teplotu místnosti a 18 hodin míchá. Reakční směs se rozloží hydrogensiřičitanem sodným a vodou (pH 2,5) a extrahuje ethylacetátem (4 x 30 ml). Organický roztok se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje.
Žlutý olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá žlutý olej (260 mg, 37 %). (TLC 30% EtOAc/hexany Rf 0,70). (Výše popsaným způsobem prováděným v měřítku 5,4 g se získá 5 g, 67 %).
B) terc-Butylester 4-jod-l 0-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-karboxylové kyseliny
-(4—Jod-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-y 1)-2,2,2-trifluorethanon (5 g,
13.1 mmol) a 37% nasycený vodný roztok hydroxidu amonného (50 ml) se 2 hodiny míchají v methanolu (250 ml). Vzniklá směs se poté zkoncentruje a azeotrop Íčky odpaří s methanolem (2 x 50 ml). Výsledný produkt se míchá v 1,4-dioxanu (75 ml) a smísí s nasyceným roztokem uhličitanu sodného (15 ml). K výsledné směsi se přidá diterc-butyldikarbonát (5,71 g,
26.2 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá a smísí s vodou (50 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (4 x 30 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (TLC 20% EtOAc/hexany), čímž se získá produkt ve formě oleje (4,9 g, 98 %).
C) terč-Buty lester 4-kyano-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2( 7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (za použití způsobů popsaných v House, H. O., Fischer, W. F., J. Org. Chem., 1969, 3626)
Kyanid měďný (108 mg, 1,21 mmol) a kyanid sodný (59 mg, 1,21 mmol) se smísí v suchém dimethylformamidu (6 ml). Vzniklá směs se pod atmosférou dusíku zahřívá na 150 °C, Po 20 minutách vznikne roztok, k němuž se přidá terc-butylester 4—jod-10-azatricyklo[6,3,l,02 7]dodeka2(7),3,5-trien-l 0-karboxylové kyseliny (232 mg, 0,6 mmol) v dimethylformamidu (3,5 ml).
Výsledná směs se 18 hodin míchá pri 150 °C, ochladí a zředí 50% nasyceným vodným roztokem
-43CZ 303203 B6 chloridu sodného a extrahuje 50% ethylacetátem v hexanech (3 x 30 ml). Po vysušení síranem sodným, filtraci a /koncentrování se chromatograficky izoluje produkt (86 mg, 50 %). EtOAc/hexany R,0,28.
D) 10~Azatricyklo[6,3,1,02 7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-y Ikyanid-hydrochlorid
Žert—Butyl ester 4-kyano-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny se smísí se 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (6 ml). Vzniklá směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v minimálním methanolu nasyceném diethyletherem a výsledný roztok se 18 hodin míchá. Filtrací se shromáždí produkt (49 mg, 73 %). 'H NMR (400 MHz, DMSO-dň): δ 9,66 (brs, NH), 7,86 (brs, NH), 7,74 - 7,70 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7,5 Hz, IH), 3,33 - 2,97 (m, 6H), 2,17 (m, IH), 2,01 (d, J = 11,0 Hz, IH). GCMS m/e 184 (M ). Teplota tání 268 až 273 °C.
Příklad 33
3-( 10-Azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5~trien^l-yl)-5-methyl-l ,2,4-oxadíazolhydrochlorid
Zerc-Butylester 4-kyano-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxy lové kyseliny (300 mg, 1,1 mmol) se míchá v ethanolu (10 ml). Ke vzniklé směsi se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (382 mg, 5,5 mmol) a hydroxid sodný (242 mg, 6,05 mmol). Výsledná směs se zahřívá ke zpětnému toku, po 45 minutách ochladí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje na žlutou pevnou látku (HO mg, 0,35 mmol). Tato látka se rozpustí v pyridinu (1 ml) a vzniklý roztok se smísí s acetylchloridem (0,03 ml, 0,415 mmol). Výsledná směs se 18 hodin zahřívá na 100 °C, ochladí a smísí s vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Chromatografii na silikagelu se získá produkt (50 mg, 0,15 mmol). (25% EtOAc/hexany Rf 0,18). Tento produkt se smísí se 2M methanolickým chlorovodíkem (10 ml), vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá na 70 °C, ochladí a zkoncentruje. Zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru, čímž se získá produkt (15 mg). APCI MS m/e 242,2 [(M+l )*].
Příklad 34
Μ10-Azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-l-ethanon-hydrochlorid
A) l-(4-Acety 1-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl}-2,2,2-trifluorethanon —(10-Azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien-I0-yl)-2,2,2-trifluorethanon (253 mg, 1,0 mmol) a acetylchlorid (0,68 ml, 10 mmol) se rozpustí v 1,2-dichlorethanu (3 ml), Vzniklý roztok se smísí s chloridem hlinitým (AIC13) (667 mg, 5,0 mmol). Výsledná žlutá směs se 30 minut míchá a poté nalije na led a nasycený vodný roztok hydrogenuhliČitanu sodného. Vzniklá směs se 20 minut míchá extrahuje dichlormethanem (3 x 20 ml). Organická vrstva se vysuší přes vrstvu vaty a zkoncentruje na oranžovožlutý olej (255 mg, 86 %).
B) terc-Butylester 4-acetyl-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-karboxylové kyseliny
I -(4—AcetyI-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-yl)-2,2,2-trifluorethanon (1,3 g, 4,37 mmol) a 37% vodný roztok hydroxidu amonného (10 ml) se 3 hodiny míchají v methanolu (30 ml). Výsledná směs se poté zkoncentruje a azeotropicky odpaří s methanolem (2 x 50 ml). (Tento produkt je možno převést přímo na hydrochloridovou sůl - viz následující
-44CZ 303203 B6 příklad.) Výsledný produkt se míchá v 1,4-dioxanu (20 ml) a vzniklá směs se smísí s nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (5 ml), načež se k ní přidá di/ťrc-butyldikarbonát (1,91 g, 8,74 mmol). Po dvouhodinovém míchání se reakční směs smísí s vodou (50 ml) a vodná směs se extrahuje dichlormethanem (4 x 30 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se podrobí chromatografii, čímž se získá olej (1,3 g, 100 %). TLC 40% EtOAc/hexany Rf 0,56).
C) 1 -(10-Azatricyklo[6,3,l ,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien^t-yl)-l-ethanon-hydrochlorid /erc-Butylester 4-acetyl-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (190 mg, 0,63 mmol) se smísí s přebytkem 3M chlorovodíku v ethylacetátu. Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá na 70 °C a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v minimálním methanolu. Methanolický roztok se nasytí diethyletherem a míchá. Po 18 hodinách se filtrací shromáždí bílý krystalický produkt (81 mg, 54 %). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,75 (brs, NH), 7,89 (s, IH), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,74 (brs, NH), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, IH), 3,33 (brs, 2H), 3,22 (brs, 2H), 3,00 (brm, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,17 (m, IH), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, IH). GCMS m/e 201 (M+). Teplota tání 198 až 202 °C.
Příklad 35
10-Azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-cl-hydrochlorid
A) 10-Trifluoracetyl-l 0-azatricyklo[6,3,1,02 7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylester octové kyseliny
-(4-Acety 1-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-1 0-y 1)-2,2,2-trifluorethanon (2,5 g, 8,41 mmol) a 3-chlorperoxybenzoová kyselina (/n-CPBA) (7,5 g, 42 mmol) se míchá v dichlormethanu (20 ml) a 18 hodin zahřívá na 40 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a smísí s dimethylsulfidem (Me2S) (3 ml, 40,8 mmol). Výsledná směs se nalije do směsi ledu a nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného (100 ml). Vzniklá směs se extrahuje diethyletherem (4 x 40 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (3 x 40 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se olej (1,83 g, 69 %). (TLC EtOAc Rf 0,80).
B) 2,2,2-Trifluor-l-(4-hydroxy-l0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)ethanon
10-TrÍfluoracetyl-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylester octové kyseliny (900 mg, 2,87 mmol) se 48 hodin míchá v methanolu (20 ml) a nasyceným vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (15 ml). Výsledná směs se zkoncentruje a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 20 ml) a vysuší smotkem vaty. Chromatografii na silikagelu se získá čistý produkt (420 mg, 54 %). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 Rf 0,44). 'H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,05 (m, IH), 6,70 (m, IH), 6,62 (m, IH), 4,32 (m, IH), 3,84 (m, IH), 3,48 (m, IH), 3,21 (brs, IH),3,16(brs, lH),3,09(m, lH),2,38(m, IH), 1,97 (d, J= 11,0 Hz, IH).
C) 10-Azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-^k-ol-hydroch lorid
2,2,2-Trifluor-l-(4-hydroxy-l 0-azatricyklo[6,3,1,02 ’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)ethanon (50 mg, 0,184 mmol) se rozpustí ve směsi methanolu a vody (v poměru 3:1,5 ml). Vzniklý roztok se smísí s pevným uhličitanem sodným (40 mg, 0,369 mmol). Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá na 65 °C a poté zkoncentruje. Zbytek se zředí vodou, vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 20 ml) a vysuší vrstvou vaty. Po filtraci přes vrstvu silikagelu se získá olej (10% MeOH/CH2Cl2), který se smísí s 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (3 ml). Vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v minimálním methanolu a nasytí diethyletherem. Výsledná
-45CZ 303203 B6 siněs se míchá a po 18 hodinách se filtrací shromáždí bílý krystalický produkt (10 mg, 26 %). H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,16 (d, J - 8,0 Hz, IH), 6,80 (d, J = 2,0 Hz, IH), 6,72 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, IH), 3,32 - 3,28 (4H), 3,09 (dd, J = 14,5. 12,0 Hz, 2H), 2,32 (m, IH), 2,03 (d, J = 11.0 Hz, 1H). APCI MS m/e 176,2 [(M+1 )l J. Teplota tání 308 °C (za rozkladu).
Příklad 36
7-Methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02l0,04íi]pentadeka-2,4(8),6,9-tetraen-hydrochlorid
A) l-(4-Acetyl-5-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien-10-y 1)-2,2,2-tr i fluorethanon
10-Trifluoracetyl-l O-azatricyk Io [6,3,1,027] dodeka-2 (7),3,5-tr i en-4-y lester octové kyseliny (800 mg, 2,55 mmol) se smísí s chloridem hlinitým (1,0 g, 7,65 mmol). Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá na I7O°C, poté ochladí a smísí s 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (20 ml). Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem a vysuší síranem sodným. Chromatografii se získá olej (190 mg, 24 %). (TLC EtoAc, Rf 0,75). Ή NMR (400 MHz, CDCI3): δ 12,58 (s, 0,5H), 12,52 (s, 0,5H), 7,53 (s, IH), 6,86 (s, IH), 4,33 (m, IH), 3,91 (m, IH), 3,56 (m, IH), 3,28 (brs, IH), 3,24 (brs, lH),3,14(m, lH),2,35(m, IH), 1,97 (brd, J = 11,2 Hz, IH).
B) 2,2,2-Tri fluor-l-[4-hydroxy-5-(l-hydroxy iminoethy I)-10-azatrícyklo[6,3,1,02,7]dodeka2(7),3,5-trien-l 0-yl]ethanon l-(4-Acetyl-5-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,02,7] dodeka-2( 7), 3,5-trien-10-y 1)-2,2,2-tr ifluorcthanon (190 mg, 0,605 mmol), hydrochlorid hydroxylaminu (99 mg, 1,21 mmol) a octan sodný (118 mg, 1,21 mmol) se smísí v methanolu (4 ml) a vodě (1 ml). Výsledná směs se 18 hodin zahřívá na 65 °C, poté ochladí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se žlutý olej (177 mg, 93 %).
C) 2,2,2-Trifluor-7-methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,l,0210,04'8]pentadeka-2,4(8),6,9tetraen-ethanon
Výše uvedený olej, 2,2,2-trifluor-1-[4-hydroxy-5-(l-hydiOxy iminoethy l)-10-azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl]ethanon (177 mg, 0,54 mmol) se míchá v 1,2-dichlorethanu (3 ml). Vzniklá směs se smísí s triethy lam inem (0,4 ml, 2,8 mmol) a acetanhydridem (Ac2O) (0,3 ml, 2,8 mmol). Výsledná směs se 18 hodin míchá a smísí s vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují na žlutý olej, který se rozpustí v bezvodém dimethylformamidu (3 ml). D i methyl formám idový roztok se smísí se 60% hydridem sodným v oleji (32 mg, 1,08 mmol). Ke vzniklé směsi se po 18 hodinách přidá další 60% hydrid sodný v oleji (33 mg). Reakční směs se 2 hodiny míchá, poté rozloží vodou (5 ml) a extrahuje 80% ethylacetátem v hexanech (3 x 30 ml). Organická vrstva se promyje vodou (3 x 20 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se podrobí chromatografii, čímž se získá olej (40% EtOAc/hexany Rf 0,56).
D) 7-Methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,0210,04’8]pentadeka-2,4(8),6,9-tetraen-hydrochlorid
Způsobem popsaným v příkladu 9C se 2,2,2-trifluor-7-methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,0210,04,8]pen tadeka-2,4(8),6,9-tetraen-et han on převede na titulní sloučeninu. Ta se smísí se 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (3 ml), vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v minimálním dichlormethanu nasyceném hexany. Roztok se míchá a po 18 hodinách se filtrací shromáždí bílý krystalický produkt (18 mg, celkový výtěžek 13%). 'H NMR (400 MHz,
-46CZ 303203 B6
DMSO-dň): δ 7,72 (s, IH), 7,63 (s, IH), 3,42-2,98 (m, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,23 (m, IH), 2,08 (d, J= 10,5 Hz, IH). APCI MS m/e 215,2 [(M+l/].
Příklad 37
4-(2-Methyl-2//-pyrazol-3-vl)-l 0-azatricyklo[6,3,1,02 7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid a 4—(1-methyl-l //-pyrazol-3-yl)-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid i o 1 -(4-Acetyl-l 0_azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (1,0 g,
3,3 m mol) a dímethylformamid-dimethylacetal (DMS-DMA) (4,0 g, 33,6 mmol) se 18 hodin zahřívají na 140 °C. Po ochlazení se odfiltruje krystalická sraženina, která se opláchne ethylacetátem (690 mg, 58 %).
Takto získaná pevná látka 3-dimethylamino-l-(10-trifluoracetyl-l0-azatricyklo[6,3,l,02 7]dodeka-2(7),3,5-trien~4-yl)propenon (200 mg, 0,56 mmol) se rozpustí v ethanolu (2 ml) a vzniklá roztok se smísí s 5M chlorovodíkem v ethanolu (0,1 ml) a poté methyIhydrazinem (0,6 mmol). Výsledná směs se 4 hodiny zahřívá na 70 °C, poté ochladí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Chromatografii na silika20 gelu se získá směs regio izomerních produktů v poměru 3 : 1 (130 mg, 68 %). (TLC 50% EtOAc/hexany Rf0,40).
Olej získaný podle předchozího odstavce (130 mg, 0,388 mmol) a pevný uhličitan sodný (82 mg, 0,775 mmol) se míchají v methanolu (10 ml) a vodě (5 ml) po dobu 18 hodin. Po ochlazení se reakční směs zředí vodou a vodná směs se extrahuje dichlormethanem, vysuší přes vrstvu vaty a zkoncentruje. Produkt se přečistí chromatografii na silikagelu a zkoncentruje na olej. Sůl se získá tak, že se tento produkt smísí s 2M chlorovodíkem v methanolu, směs se zkoncentruje a sůl se překrystaluje ze směsi methanolu a ethylacetátu. Získá se směs regioizomemích pyrazolů v poměru 3 : 1 (85 mg, 58 %). (5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,25). TFA-prekursor APCI MS m/e
3 3 6,2 [(M+l)+].
Příklad 38
4,5-Dichlor—I0-azatricyklo [6,3,1,02,7]dodeka-2( 7), 3,5-trien-hydroch lorid
A) 1-(4,5-Dichlor-l 0_azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien-l Q-yI)-2,2,2-trifluorethanon (na základě Campaigne, E., Thompson, W., J. Org. Chem., 1950, 72, 629) l-(10-Azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (539 mg,
2,1 mmol) se míchá v dichlormethanu (5 ml). Vzniklá směs se smísí s pevným jodtrichloridem (IC13) (982 mg, 4,21 mmol). Výsledný oranžový roztok se 0,5 hodiny míchá a nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného (25 ml). Získaná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml), vysuší přes vrstvu vaty a zkoncentruje na olej (570 mg, 84 %). (TLC 50%
EtOAc/hexany, Rf 0,62),
B) 4,5-Dichlor-l0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trÍen-hydrochlorid l-(4,5-Dichlor-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (570 mg, 1,75 mmol) se míchá v methanolu (25 ml). Vzniklá směs se smísí s pevným uhličitanem sodným (5 g, 47 mmol) ve vodě (5 ml). Reakční směs se za míchání 4 hodiny zahřívá na 70 °C a poté zkoncentruje na pevný zbytek, který se zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml). Produkt se extrahuje do 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (2 x 40 ml), který se promyje ethylacetátem a poté zneutralizuje nasyceným vodným roztokem uhliěi-47CZ 303203 B6 lanu sodného na pH asi 10. Produkt se extrahuje dichlormethanem (3 x 40 ml), přefiltruje přes vrstvu vaty a zkoncentruje na olej (400 mg, 100 %).
Tento olej se rozpustí v methanolu a methanolický roztok se smísí s 3M chlorovodíkem v ethyl· 5 acetátu (4 ml). Výsledná směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v minimálním množství methanolu a nasytí diethyletherem. Získaná směs se 18 hodin míchá. Filtrací se shromáždí produkt (210 mg, 45 %). (TLC 50% EtOAc/hexany (NH3) Rf 0,08). lH NMR (400 MHz, DMSOdA): δ 7,58 (s, 2H), 3,33 - 2,97 (m, 6H), 2,18 (m, IH), 1,99 (d, J= 10,5 Hz, IH). 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 141,02, 130,60, 126,58, 45,54, 40,55, 38,30. GCMS m/e 227, 229 io (M ). Teplota tání 283 až 291 °C.
Příklad 39 i 5 /VÚX^-Dimethyl-l 0-azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien-4_suIfonamid-hydrochlorid
A) 10-Trifluoracetyl-10-azatricyklo[6,3, t,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonylchlorid
-< 10-Azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-yl)-2,2,2-trifluorethanon (530 mg,
2,1 mmol) se přidá ke chlorsulfonové kyselině (2 ml, 30 mmol). Vzniklá směs se 5 minut míchá a poté rozloží ledem a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se olej (640 mg, 87 %). (TLC 30% EtOAc/hexany Rf 0,15).
B) V^-Di methyl-10-azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonamÍd-hydro25 chlorid
10-TrifluoracetyI-10-azatricyklo(6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonylchlorid (320 mg, 0,9 mmol) se míchá v tetrahydrofuranu (10 ml) a smísí se 40% dimethylaminem ve vodě (1,5 ml). Po 10 minutách se vzniklá směs zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu (TLC 30% EtOAc/hexany Rf 0,31), čímž se získá olej (256 mg, 78 %). Tento olej se rozpustí v methanolu (6 ml) a hydroxidu amonném (2 ml). Výsledná směs se 18 hodin míchá a poté zkoncentruje. Zbytek se azeotropicky odpaří s methanolem (3 x). Výsledný olej se rozpustí v methanolu a methanolický roztok se smísí se 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (4 ml). Vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v minimálním methanolu a nasytí diethyletherem. Vzniklá směs se 18 hodin míchá. Filtrací se shromáždí produkt ve formě bílého prášku (163 mg, 59 %). (TLC 10% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,54). Volná báze: 'HNMR (400 MHz, CDC13): δ 7,64 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, IH), 3,30 (m, 2H), 3,20 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,07 (dd, J = 12,5, 2,2 Hz, 2H), 2,69 (s, 6H), 2,45 (m, IH), 2,00 (d, J= 11,0 Hz, IH). ,3C NMR (100 MHz, CDCB): δ 128,43, 124,16, 122,75, 46,67, 46,55, 42,11, 39,44, 37,81. GCMS m/e 266 (M+). Hydrochlori40 dová sůl ‘H NMR (400 MHz, DMSO-tU): δ 7,68 - 7,52 (3H), 3,38 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,22 (m, 1H), 2,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H). GCMS m/e 266 (M+). Analýza pro C,3H,8N2O2.HC1: C 52,56, H 6,32, N 9,25, nalezeno: C 51,36, H 6,09, N 9,09.
Příklad 40
4-( 1-Pyrrolidinylsulfonyl}~] 0-azatricyklo[6,3, l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
Pyrrolidinový analog se připraví z 10-trifluoracetyl-10-azatricyklo[6,3,l,02,7]dodeka-2(7),3,550 trien^B-sulfonylchloridu (320 mg, 0,9 mmol) způsobem popsaným v příkladu 39B. TFA produkt se izoluje ve formě oleje (314 mg, 89 %). Po deprotekcí a převedení na sůl způsobem popsaným v příkladu 39B se získá bílý prášek (189 mg, 63 %). (TLC 10% MeOH/CH2CI2 (NH3) Rf 0,60), (TLC 50% EtOAc/hexany Rf 0,65). 'H NMR (400 MHz, CDCB): δ 7,66 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,64 (s, IH), 7,37 (d, J - 8,0 Hz, IH), 3,30 - 3,15 (m, 8H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (m, IH), 1,98 (d, J =
-48CZ 303203 B6
11,5 Hz, IH), 1,72 (m, 4H). ,3C NMR (100 MHz, CDCI0: δ 146,91, 144,08, 136,65, 127,90, 124,18, 122,36, 50.43, 47,87, 46,80, 46,63, 42,11, 39,63, 25,10. APCI MS m/e 293 [(M+l/]. Hydrochloridová sůl: lH NMR (400 MHz, DMSO-Λ): δ 9,78 (brs, NH), 8,1 (brs, NH), 7,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,39 - 3,01 (1 OH), 2,21 (m, IH), 2,04 (d, J = 11,0 Hz, IH), 1,66 (m, 4H), GCMS m/e 292 (M*). Analýza pro
CnH|8N2O2.HCl.l/2MeOH: vypočteno: C 54,07, H 6,47, N 8,51, nalezeno: C 53,98, H 6,72, N 8,12.
io Příklad 41
5,13-Diazatetracyklo[9,3,1,02''°,04’8]pentadeka-2,4(8),9-trien-6-on-hydrochlorid
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v Quallich, G. J., Morrissey, P. M., Synthesis
1993, 51 až 53, reakcí Zerc-butylesteru 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5trien-10-karboxylové kyseliny jako ekvivalentu orthofluorfenylového zbytku. ’H NMR (400 M Hz, DMSO-Λ): δ 10,42 (s, NH), 9,88 (brs, NH), 7,52 (brs, IH), 7,15 (s, IH), 6,79 (s, IH), 3,41 (d, J - 5,0 Hz, 2H), 3,35 - 3,13 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 2,12 (m, IH), 1,95 (d, J = 11,5 Hz, IH). APCI MS m/e 215,2 [(M+l/].
Příklad 42
6-Oxa-5_7,13-diazatetracyklo[9,3,l,02’IO,04’8]pentadeka-2,4(10),3,6,8-tetraen-hydrochIoríd (viz
Nachman, R. J., J. Het. Chem., 1982, 1545)
2,2,2-Trifluor-l-(4-hydroxy-5-amino-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0—y 1)ethanon (317 mg, 1,11 mmol) se míchá v tetrahydrofuranu (10 ml), smísí s karbony ld i imidazolem (269 mg, 1,66 mmol). Vzniklá směs se 18 hodin zahřívá na 60 °C, zkoncentruje a zbytek se zředí dichlormethanem (50 ml). Dichlormethanová směs se promyje 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 x 10 ml). Organická vrstva se vysuší přes vrstvu vaty a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla, čímž se získá olej (130 mg). Tento olej se převede na titulní sloučeninu způsoby popsanými v příkladu 9C. *H NMR (400 MHz, DMSO-Λ): δ 11,78 (s, NH), 9,56 (brs, NH), 7,63 (brs,
NH), 7,24 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,26 (brs, 2H), 3,16 (brt, J = 9,5 Hz, l H), 2,93 (brs, t H), 2,18 (m, IH), 1,97 (d, J = 11,0 Hz, IH), APCI MS m/e 217,2 [(M+l/].
Příklad 43
6-Benzyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02IO,04’8]pentadeka-2(20),3,6,8-tetraen-hydrochlorid
2,2,2-Trifluor-1 ~(4_hydroxy-5-aíninO“ 10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-1 45 yí)ethanon a fenylacetylchlorid se způsoby popsanými v příkladu 47 převedou na sloučeninu uvedenou v nadpisu. *H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,63 (s, IH), 7,58 (s, IH), 7,36 - 7,24 (5H), 4,29 (s, 2H), 3,46 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,18 (2H), 2,42 (m, IH), 2,15 (d, J = 11,5 Hz, IH). APCI MS m/e 291,2 [(M+l/].
-49CZ 303203 B6
Příklad 44
3-Fenyl-l 0-azatricyklo[6,3,1,02 7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
A) 5—fluor— 1,4-dihvdro-1,4-methanonaftalen a 5-jod-l ,4-dihydro-1,4—methanonaftalen (Eisch, J. J., Burlinson, N. E., J. Amer, Chem. Soc., 1976, 98, 753 až 761. Paquette, L. A., CottrelI, D. M., Snow, R. A., J. Amer. Chem. Soc., 1977, 99, 3723 až 3733) io Ve 2litrové tříhrdlé nádobě s kulatým dnem vysušené plamenem, která je vybavena neekvalizační kapací nálevkou s adaptérem pro proud dusíku, magnetickým míchadlem a výkonným chladičem s adaptérem pro proud dusíku se míchají hořčíkové hobliny (9,37 g, 385 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (1000 ml). Obsah nádoby se za použití odnímatelného topného pláště za míchání zahřívá ke zpětnému toku. Ke vzniklé směsi se přidá 2,6-difluorjodbenzen (0,3 g) a poté 3M ethylmagnesiumbromid (EtMgBr) v tetrahydrofuranu (0,3 ml). Kapací nálevka se naplní homogenní směsí cyklopentadienu (24,24 g, 367 mmol) a 2,6-difluorjodbenzenu (88,0 g, 367 mmol). K obsahu reakční nádoby se přidají malé dávky (asi 1 ml) homogenní směsi (asi 4 x), což napomůže zahájení reakce. Asi po 15 minutách je reakce zahájena (exotermie a kondenzace par). Směs se během přidávání obsahu kapací nálevky podle potřeby zahřívá. Reakční směs se poté 1 hodinu udržuje při zpětném toku (podle GCMS bez SM).
Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozloží vodou (200 ml), načež se k ní přidá 1M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (200 ml), aby se rozpustila pevná látka. Produkt se extrahuje hexany (4 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (150 ml), vysuší síranem sodným, přefiltrují pres vrstvu silikagelu za použití hexanů, jako promývací kapaliny. Filtrát se zkoncentruje a olejovitý zbytek (70 mg) se chromatografuje na silikagelu za použití hexanů, jako elučního činidla. Získají se dvě frakce (9,0 a 21,0 g), které obsahují převážně 5-jod-l,4-dihydro-l,4-methanonaftalen (TLC hexany Rf0,63).
B) 5-Jod-l ,2,3,4-tetrahydro-l ,4-methanonaftaIen-2,3-diol
5-Jod-l,4-dihydro-l,4-methanonaftalen (20 g) a A-methylmorfolin-A—oxid (17,61 g, 130 mmol) se míchají v acetonu (90 ml) a vodě (13 ml). Ke vzniklé směsi se přidá roztok oxidu osmičelého (0,2 ml, 2,5% hmotn. roztok v /erc-butanolu, 0,02 mmol). Po 144 hodinách se k výsledné směsi přidá fluorisil (5 g) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (3 ml). Získaná směs se 0,5 hodiny míchá, načež se přefiltruje pres vrstvu celitu. Filtrát se zkoncentruje na olejovitý zbytek, který se přečistí chromatografií na silikagelu za použití gradientu hexany až 100% ethylacetát. Získá se žlutá pevná látka (13,73 g). APCI MS m/e 301,1 [(M+1)+].
C) 10-Benzyl-3-jod-10-azatricyklo[6,3,1,02-7]dodeka-2(7),3,5-trien
5-Jod-l,2,3,4-tetrahydro-l,4—methanonaftalen—2,3-diol (8,33 g, 27,6 mmol) a triethylbenzylamoníumchlorid (EftBnNCI) (10 mg) se intenzivně míchají v dichlorethanu (25 ml) a vodě (75 ml). Vzniklá směs se poté smísí s jodistanem sodným (75 ml). Vzniklá směs se poté smísí s jodistanem sodným (6,17 g, 29,0 mmol). Po 1,5 hodiny se oddělí vrstvy a vodná vrstva se extrahuje 1,2-dichlorethanem (DCE) (2 x 40 ml). Spojené organické vrstvy se promývají vodou (4 x 30 ml), dokud není na škrobovém-jodidovém papírku pozorována žádná reakce, a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (30 ml). Organická vrstva se vysuší přes vrstvu vaty a smísí s benzylaminem (3,16 ml, 29,0 mmol). Vzniklá směs se 2 minuty míchá a převede do kapací nálevky. Tento roztok se během asi 10 minut přidá k intenzivně míchané směsi triacetoxyhydridoboritanu sodného (18,72g, 88,0 mmol) v 1,2-dichlorethanu (150 ml) ochlazené na 0 °C. Po dokončení přídavku se reakční směs bez chlazení 2 hodiny míchá a rozloží nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (100 ml). Výsledná směs se 1 hodinu míchá, oddělí se vrst55 vy a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promy-50CZ 303203 B6 jí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší smotkem vaty a zkoncentruje. ehromatografií na silikagelu se získá olej (6,3 g, 61 %). (TLC 5% EtOAc/hexany Rf 0,10). ’H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,61 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,28 -7,22 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,98 - 6,94 (m, 3H), 3,58 (AB, dd, J = 14,2 Hz. 2H), 3,26 (brs, IH), 3,21 (brs, IH), 3,04 (brd, J = 10.2 Hz, IH), 2,83 (brd, J= 10,2 Hz, IH), 2,47 (d, J= 10,0 Hz, IH), 2,39 (d, J = 10,0 Hz, IH), 2,34 (m, IH), 1,72 (d,J= 10,5 Hz, IH). APCI MS m/e 376,0 [(M+l)+].
D) 10-Benzyl-3-fenyl-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien (diskuse viz Miyaura, N., Suzuki, A., A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457 až 2483)
10-Benzyl-3-jod-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien (375,3 mg, 1,0 mmol), octan draselný (785 mg, 8,0 mmol) a fenylboronová kyselina (183 mg, 1,5 mmol) se smísí ve směsi ethanolu a vody v poměru 10 : 1 (5 ml). Výsledná směs se odplyní (3 cykly vakuum/N2) a smísí s tetrakis(trifenylfosfin)palladiem(0) (57,5 mg, 0,05 mmol). Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 90 °C, poté ochladí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje diethyletherem (3 x 50 ml). Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se olej (180 mg, 55 %). (TLC 4% EtOAc/hexany Rf 0,18). GCMS m/e 325 (M+).
E) 3-Fenyl-l O-azatricyklo [6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
10-Benzy 1-3-fenyl-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien se převede na titulní sloučeninu způsobem popsaným v příkladu 2D. (TLC 10% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,30) (Data pro volnou bázi) ’HNMR (400 Mhz, CDCl3): δ 7,46 - 7,15 (8H), 3,17 (brs, IH), 3,01 (m, 2H), 2,93 (d, J = 13,0 Hz, IH), 2,72 (dd, J = 10,5, 2,5 Hz, IH), 2,63 (dd, J = 10,5, 2,5 Hz, IH), 2,41 (m, IH), 1,91 (d, J = 10,5 Hz, IH). APCI MS m/e 236,2 [(M+I)+]. (Hydrochloridová sůl) Teplota tání: 262 až 265 °C. Analýza pro C,7Hl7N.HCl.l/3H2O: vypočteno: C 73,26, H 6,86, N 5,19, nalezeno: C 73,50, H 6,77, N 5,04.
Příklad 45
3-Hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
A) 10-Benzy 1-3-boronová kysel ina-10-azatricyklo [6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien
10-Benzyl-3-jod-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien (3,0 g, 7,99 mmol) se při -78 °C pod atmosférou dusíku míchá v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml) a po kapkách smísí s «-butyllithiem (3,84 ml, 2,5M roztoku v hexanech, 9,59 mmol). Po 10 minutách se ke vzniklé směsi přikape triisopropylborát (4,61 ml, 20,0 mmol). Po asi 0,5 hodiny se reakční směs nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se 5 minut míchá a poté extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml) a zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve 30% diethyletheru v hexanech a vzniklý roztok se extrahuje vodným roztokem hydroxidu sodného (4 x 50 ml). Spojené vodné zásadité vrstvy se smísí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, aby se dosáhlo pH 8 a extrahují ethylacetátem (4 x 25 ml). Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří, ehromatografií na silikagelu za použití nejprve 3% ethylacetátu v hexanech, kterým se odstraní nepolární složky, a poté 5% methanolu v dichlormethanu, jako elučních činidel, se získá titulní sloučenina (TLC 25% EtOAc/hexany Rf 0,60).
Β) 10-Benzy 1-3-hydroxy-l 0-azatricyklo[6,3,l ,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien
10-Benzyl-3-boronová kyselina-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien (140 mg, 0,48 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml). Vzniklý roztok se smísí s V-methylmorfolinjV-oxidem (64,5 mg, 0,48 mmol) a 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Poté se reakční směs zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá požadovaný produkt.
-51 CZ 303203 Β6 (TLC 25% EtOAc/hexany Rf 0,18). *H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,18 - 7,15 (3H), 7,04 (dd, J - 8,0, 7,0 Hz, IH), 6,95 (m, 2H), 6,75 (d, J = 7,0 Hz, IH), 6,59 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 3,53 (brs, OH), 3,51 (AB d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,28 (brs, IH), 3,06 (brs, IH), 2,91 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1II), 2,79 (ddd, J = 8,5, 1,5, 1,5 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,23 (m, IH), 1,65 (d, J = 10,5 Hz, IH). APCI MS m/e 266,5 [(M+l)1].
C) 3-Hydroxy-l0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
10-Benzyl-3-hydroxy-l0-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien (160 mg, 0,60 mmol) se způsobem popsaným v příkladu ID převede na titulní sloučeninu. 'H NMR (400 MHz, CDC13); δ 7,15 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,5 Hz, IH), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,51 (brs, 1H), 3,33 - 3,25 (3H), 3,16 (d, J = 12,0 Hz, IH), 3,09 (d, J = 12,0 Hz, IH), 2,29 (m, IH), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, IH), APCI MS m/e 175,8 [(M+l/]. (Hydrochloridová sůl) teplota tání: 253 až 255 °C.
Příklad 46
4,5-Difluor-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorÍd
Titulní sloučenina se připraví způsoby popsanými v příkladech 1 a 2 za použití 2,4,5-trifluorbrombenzenu, jako výchozí látky. ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,31 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,48 3,13 (6H), 2,38 (m, IH), 2,11 (d, J= 11,5 Hz, IH). APCI MS m/e 196,2 [(M+l/]. (Hydrochloridová sůl) Teplota tání 301 až 303 °C. Analýza pro CnH^N.HCI.I/ó^O: vypočteno: C 56,30, H 5,30, N 5,97, nalezeno: C 56,66, H 5,41, N 5,96.
Příklad 47
6-Ethyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,l ,O2'o,O4’8]pentadeka-2( 10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid
2,2,2-Trifluor—l-(4—hydroxy-5-amino-l 0_azatricyk1o[6,3,l ,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0—y I)ethanon a propiony leh lorid se způsobem popsaným v příkladu 30 a Goldstein S., W., Dambek, P. J., J. Het. Chem. 1990, 27, 335 převedou na titulní sloučeninu. *H NMR (400 MHz, CD3OD): 87,64 (s, IH), 7,62 (s, IH), 3,48 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,41 (d,J= 12,0 Hz, 2H), 3,20 (2H), 3,01 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 2,45 (m, IH), 2,17 (d, J= 11,5 Hz, IH), 1,42 (t, J= 7,5 Hz, 3H). APCI MS m/e 229,2 [(M+l/].
Příklad 48
6-lsopropyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02J°,04’8]pentadeka-2( 10),3,6,8-tetraenhydroch lorid
2,2,2-Trifl uor-1-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo[6,3, l ,02’7]dodekar-2(7),3,5-trien-10-y l> ethanon a isobutyrylchlorid se způsobem popsaným v příkladu 47 převedou na titulní sloučeninu. (TLC 25% EtOAc/hexany Rf 0,14). *H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,65 (2H), 3,49 (brs, 2H), 3,41 (d, J - 12,0 Hz, 2H), 3,33 - 3,19 (3H), 2,45 (m, IH), 2,18 (d, J = 11,5 Hz, IH), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 6H). APCI MS m/e 243,2 [(M+l/]. (Hydrochloridová sůl) teplota tání: 249 až 251 °C.
-52CZ 303203 B6
Příklad 49
5,14~Diazatetracyklo[ 10,3,1,02J 1,04,9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
A) 1-(5,14- Diazatetracyklo[10,3,l,02 ,04’9]hexadeka-2(l 1), 3,5,7,9-pentaen-l Ů-yl)-2,2,2-trifluorethanon (na základě způsobu popsaného v Campbell, K. N.; Schaffner, I. J., J. Am. Chem. Soc. 1945,67, 86) l-(4-Amino-l 0-azatricyklo[6,3, l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-yl)-2,2,2-trifluorethanon io (607 mg, 1,98 mmol) se rozpustí v 95% ethanolu ve vodě (5 ml). Vzniklý roztok se smísí s hexahydrátem chloridu železitého (800 mg, 2,97 mmol), chloridem zinečnatým (27 mg, 0,20 mmol) v ethanolu (2 ml). Výsledná směs se 15 minut zahřívá na 65 °C a poté smísí s akroleinem (0,2 ml, 2,97 mmol). Vzniklá směs se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Úplnost reakce se posoudí pomocí TLC. Reakční směs se ochladí a rozloží v nasyceném vodném roztoku hydrogen uh lič i ta15 nu sodného (40 ml). Výslední směs (pH 8,5) se extrahuje dichlormethanem (8 x 30 ml). Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší smotkem vaty a zkoncentruje. Tmavý olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá žlutý olej (105 mg, 17 %). (TLC 50% EtOAc/hexany Rf 0,08).
B) 5,14—Diazatetracyklo[ 10,3,1,02J l,04>9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid l-(5,14-Diazatetracyklo[10,3,1,02J',04’9]hexadeka-2(l 1 ),3,5,7,9-pentaen-l 0-y 1)-2,2,2-trifluorethanon (94,7 mg, 0,31 mmol) se způsoby popsanými v příkladu 7 převede na sloučeninu pevné látky (36,9 mg). 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,19 (m, 2H), 8,33 (s, IH), 8,27 (s, IH),
8,10 (dd, J = 8,3, 5,6 Hz), 3,78 (brs, IH), 3,74 (brs, IH), 3,58 (brd, J = 11,4 Hz, 2H), 3,40 (m,
2H), 2,50(m, IH), 2,34 (d, J = 11,6 Hz, 1H).APCI MS m/e210,9 [(M+l)*]. Teplota tání 260 °C (za rozkladu). Analýza pro Ci4Hi4N2.2HCl: vypočteno: C 59,38, H 5,69, N 9,89, nalezeno: C 59,69, H 5,82, N 9,79.
Příklad 50
6-Methyl—5,14-diazatetracyklo[l 0,3,1,021 ‘,045 * * * 49 50]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
A) 1 -((6-Methyl-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,0211,04,9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen-l 0yl)_2,2,2-trifluorethanon
Způsobem popsaným v příkladu 49A se l-(4—amino—10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5trien-10-y 1)-2,2,2-trifluorethanon (686 mg, 2,00 mmol) nechá reagovat s (£)-2-butenalem (0,2 ml, 2,97 mmol). Získá se žlutý olej (335,6 mg, 52 %). (TLC 75% EtOAc/hexany Rf 0,25).
B) 6-Methyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,l,02ll,04’9]hexadeka-2(l 1 ),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid l-(6-methyl-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02t ',04’9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen-l 0-yl)2,2,2-trifluorethanon (308 mg, 0,96 mmol) se způsobem popsaným v příkladu 7 převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu ve formě krystalické pevné látky (186 mg). ’H NMR (400 MHz,
CD3OD): δ 9,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,76 (brs,
IH), 3,71 (brs, IH), 3,57 (brd, J = 11,8 Hz, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,49 (m, IH), 2,32 (d, J = 11,6 Hz, IH). APCI MS m/e 225,2 [(M+l)*]. Teplota tání nad 300 °C (za rozkladu).
Analýza pro C15H)6N2.2HCl.l/2 H2O: vypočteno: C 58,83, H 6,25, N 9,15, nalezeno: C 58,49, H 6,22, N 9,02.
-53CZ 303203 B6
Příklad 51
7-Methyl~5,14-diazatetracyklo[ 10,3, LO21 ',049]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
A) H7-Methyl-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02J ',04’9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen-10y 1)-2,2,2-trifluorethanon
Způsobem popsaným v příkladu 49A se l-(4-amino-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5trien-l0-yl)-2,2,2-trifluorethanon (686 mg, 2,00 mmol) nechá reagovat s 2-methyl propen alem io (0,25 ml, 3,00 mmol). Získá se žlutý olej (94 mg, 15 %). (TLC 10% methanol/dichlormethan Rf
0,16).
B) 7-Methyl-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02J ',04’9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen-hydroch lorid l-(7-MethyI-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02J ',04’9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen-l 0-yI)2,2,2-trifluorethanon (86 mg, 0,27 mmol) se způsobem popsaným v příkladu 7 převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu ve formě krystalické pevné látky (12,6 mg). 'HNMR (400 MHz, CDiOD): δ 9,10 (s, IH), 9,00 (s, IH), 8,22 (s, IH), 8,20 (s, IH), 3,76 (brs, IH), 3,72 (brs, IH),
3,57 (brd, J = 11,5 Hz, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,48 (m, IH), 2,32 (d, J = 11,6 Hz, IH).
APCI MS m/e 225,0 [(M+1)*].
Příklad 52
7—Ethy 1—5,14-diazatetracyklo[l 0,3,1,02J ',04,9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
A) 1~(7-Ethy 1-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02J 1,04’9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen-l 0—y ϊ>—
2,2,2-trifluorethanon
Způsobem popsaným v příkladu 49A se l-(4-amino-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5trien-10~yl)-2,2,2-trifluorethanon (686 mg, 2,00 mmol) nechá reagovat s 2-ethylpropenalem (0,35 ml, 3,60 mmol). Získá se žlutý olej (110 mg, 16 %). (TLC 10% EtOAc/hexany Rf 0,32).
B) 7-Ethyl-5,14-diazatetracyklo[ 10,3, l ,02J ',049]hexadeka-2( 11), 3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
1-(7-Ethyl-5,14—diazatetracyklo[l 0,3,1,0211,049]hexadeka-2( 11), 3,5,7,9-pentaen-2,2,2-trifluorethanon (94 mg, 0,28 mmol) se způsobem popsaným v příkladu 7 převede na sloučeninu uveto děnou v nadpisu ve formě krystalické pevné látky (33 mg). 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,12 (s, IH), 9,00 (s, IH), 8,23 (s, IH), 8,18 (s, IH), 3,76 (brs, 1), 3,72 (brs, IH), 3,56 (brd, J = 11,5
Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,05 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,48 (m, IH), 2,32 (d, J = 11,6 Hz, IH), 1,44 (t,
J = 7,5 Hz, 3H). APCI MS m/e 239,1 [(M+l)+]. Teplota tání 288 až 291 °C (za rozkladu). Analýza pro Ci6H|8N2.2HCI.H2O: vypočteno: C 58,36, H 6,73, N 8,51, nalezeno: C 57,98, H 5,99,
N8,4l.
-54CZ 303203 B6
Příklad 53
8-Methyl-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02J ',04’9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
A) l-(8-Methyl-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02‘ ',04,9]hexadeka-2( 1 l),3,5,7,9-pentaen-10y l )-2,2,2-trifl uorethanon
Způsobem popsaným v příkladu 49A se l-(4—amÍno-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5trien-10yl}-2.2,2-trifluorethanon (775 mg, 2,52 mmol) nechá reagovat s I-buten-3-onem io (0,32 ml, 3,79 mmol). Získá se žlutý olej (424 mg, 52 %). (TLC 10% methanol/dichlormethan
Rt0,08).
Β) 8-M ethy 1-5,14-diazatetracyklo[l 0,3,1,02,1 ',04’9]hexadeka-2(l 1), 3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid l-(8_Methyl-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,0211,04’9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen-10-ylý2,2,2-trifluorethanon (403 mg, 1,26 mmol) se způsobem popsaným v příkladu 7 převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu ve formě krystalické pevné látky (266 mg). 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,01 (d, J = 5,6 Hz, IH), 8,49 (s, IH), 8,22 (s, IH), 7,97 (d, J = 5,6 Hz, IH), 3,76 (brm, 2H), 3,58 (brd, J - 11,5 Hz, 2H), 3,40 (m,2H), 3,06 (m, 3H), 2,48 (m, IH), 2,33 (d, J =
11,6 Hz, IH). Analýza pro CI5H,6N2.2HCI.H2O: vypočteno: C 57,15, H 6,39, N 8,89, nalezeno:
C 57,43, H 6,44, N 8,82.
Příklad 54
5,14-Diazatetracyklo[ 10,3,1,02J 1,04’9]hexadeka-2( 11 ),3,7,9-tetraen-hydrochlorid
A) Lithná sůl 3,3-dimethoxypropanové kyseliny (viz způsoby popsané v Alabaster, C. T. et ak,
J. Med. Chem., 1988,31, 2048 až 2056)
Methylester 3,3-dimethoxypropanové kyseliny (14,25 g, 96,2 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se smísí s LiOH.H2O (2,5 g, 106 mmol) a vodou (2 ml). Výsledná smés se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a vysuší azeotropíckou destilací z tetrahydro35 furanu (4 x). Získá se bílá pevná látka (13,3 g).
Β) 1 -(4-(^7-3 ',3 '-Dimethoxypropionamid)-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
Lithná sůl 3,3-dimethoxypropanové kyseliny (840 mg, 6,0 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se po kapkách smísí s anhydridem trifluoroctové kyseliny (0,85 ml, 6,0 mmol). Výsledná směs se 15 minut míchá. Vzniklý žlutý roztok se přikape k intenzivně míchané směsi l-(4~amino-10azabicyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-yl)-2,2,2-trifluorethanonu (540 mg, 2 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) a nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (2 ml).
Po 3 hodinách se reakční směs zředí vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x). Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu, čímž se získá bílá pevná látka (477 mg, 62 %). (TLC 50 % ethyíacetát/hexany Rf 0,37).
C) H5,l 4_Diazatetracyklo[ 10,3,1,02J l,049]hexadeka-2( 11 ),3,7,9-tetraen-6-on-10-y 1)-2,2,2trifluorethanon
1-(4-(íV-3',3 -Dimethoxypropionamid)-10-azatricyklo[ó,3,1,027]dodeka-2(7),3,5~trien-10yl)-2,2,2-trifluorethanon (460 mg, 1,19 mmol) se smísí s trifluoroctovou kyselinou (4 ml).
Výsledná směs se 18 hodin míchá, zkoncentruje a zředí dichlormethanem a vodou. Vodná vrstva
-55CZ 303203 B6 se extrahuje dichlormethanem (4x). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného (40 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší smotkem vaty a zkoncentruje. Získá se žlutá pevná látka (320 mg, 83 %).
D) 5,14-Díazatetracyklo[ 10,3,1,02J ',04,9]hexadeka-2( 11 ),3,7,9-tetraen-hydrochlorid
145,14-Díazatetracyklof 10,3, l ,02J 1,04’9]hexadeka-2( 11 ),3,7,9-tetraen-6-on-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (540 mg, 2 mmol) se způsoby popsanými v příkladu 7 převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu ve formě růžové krystalické pevné látky (72 mg, 71 %). 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,98 (d, J - 8,8 Hz, 1H), 3,59 (brs, IH), 3,56 (brs, IH), 3,49 (dd, J = 12,4, 5,8 Hz, 2H ), 3,29 (m, 2H), 2,42 (m, IH), 2,23 (d,J11,6 Hz, IH). APCI MS m/e 227 [(M+1)J. Teplota tání 300°C (za rozkladu). Analýza pro C,4H,4N2O.2HCI: vypočteno: C 56,20, H 5,39, N 9,36, nalezeno: C 56,40, H 5,63, N 9,25.
Příklad 55
6—Chlor-5-14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02,1 ',04,9]hexadeka-2( 11 ),3,7,9-pentaen-hydrochloríd
A) 1 -(Ó-Chlor-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02J 1,04’9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen-l 0-yl)2,2,2-trifluorethanon
145,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02J ’,04’9]hexadeka-2( 11 ),3,7,9-tetraen-6-on-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (156 mg, 0,49 mmol) se smísí s oxid-chloridem fosforečným (5 ml). Vzniklá směs se 3 hodiny za míchání zahřívá na 100 °C a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí dichlormethanem (15 ml). Dichlormethanová směs se opatrně za míchání smísí nasyceným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného (10 ml). Po zmírnění vývoje oxidu uhličitého se směs rozdělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3x). Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, přefiltruje přes vatu a zkoncentruje na hnědý olej (217 mg, 93 %). (TLC ethylacetát, Rf 0,3). *H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,03 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,83 (s, IH), 7,52 (s, IH), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, IH), 4,43 (m, IH), 4,01 (m, IH), 3,62 (m, IH), 3,29 (m, 2H), 3,23 (m, IH), 2,45 (m, IH), 2,10 (d, J = 11,6 Hz, IH). APCI MS m/e 341,1 [(M+1)l
B) ó-Chlor-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02H,04’9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
-J6-Chlor-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02,11,04,9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen-l 0-yl)2,2,2-trifluorethanon (26 mg, 0,076 mmol) se způsoby popsanými v příkladu 7 převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu. Získá se produkt ve formě pevné látky (5,8 mg, 24 %). *H NMR (volná báze, 400 MHz, CDC13): δ 8,01 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,77 (s, IH), 7,57 (s, IH), 7,30 (d, J =
8,5 Hz, IH), 3,28 (brs, IH), 3,24 (brs, IH), 3,12 (brd, J = 12,5 Hz, 2H), 2,96 (brd, J = 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,6 Hz, IH). APCI MS m/e 245,1 [(M+l)+].
Příklad 56
6-Methoxy-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02’’ !,04,9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid
A) terc-Butylester 6-chlor-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,0211,04’9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9pentaen-10-karboxy lové kyseliny
6-Chlor-5,14-diazatetracyklo[10,3,l,02ll,04’9]hexadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaen (2,82 g,
11,53 mmol) se způsobem popsaným v příkladu 12A převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu.
Získá se hnědý olej (3,55 g, 89 %). (TLC: 5% methanol/dichlormethan, Rf 0,37).
-56CZ 303203 B6
B) /erc-Butv lester 6-methoxy-5,l4-diazatetracyklo[10,3,l,02JI,049]hexadeka-2(l 1),3,5,7,9pentaen-10-karboxylové kyseliny
Sodík (asi 12 mg) se pod atmosférou dusíku za míchání rozpustí v methanolu (1 ml). Methanolický roztok se smísí s roztokem terc-butylesteru 6-chlor-5J4-diazatetracyklo[10,3J,02ll,04'9]hexadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaen-10-karboxy lové kyseliny (118 mg, 0,33 mmol) v methanolu (3 ml). Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje. Zbytek se smísí s vodou a vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje nasyio ceným roztokem chloridu sodného, přefiltruje přes vrstvu vaty a zkoncentruje na olej (165 mg).
(TLC: 5% methanol/dichlormethan, Rf 0,55).
C) 6-Methoxy-5, l4-diazatetracyklo[l 0,3,1,02n,04’9]hexadeka-2( 11),3,5,7,9-pentaen-hydroch lorid terc-Butylester 6-methoxy-5,14~diazatetracyklo[ 10,3,1,02J l,04,9]hexadeka-2( 11),3,5,7,9-pentaen-10-karboxylové kyseliny (138 mg, 0,41 mmol) se rozpustí v trifluoroctové kyselině (4 ml). Vzniklý roztok se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se smísí s 3M chlorovodíkem v ethylacetátu (1 ml). Výsledná směs se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru. Získá se béžová pevná látka (51 mg, 26 %). *H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,77 (d, J = 9,5 Hz, IH), 8,01 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 9,5 Hz, 1H), 4,30 (s, 3H), 3,65 (brs, 1H), 3,61 (brs, IH), 3,50 (dd, J = 12,4, 3,8 Hz, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,44 (m, IH), 2,24 (d, J 11,6 Hz, IH). APCI MS m/e 241,2 [(M+l)+]. Teplota tání 240 °C (tmavnutí), 275 °C (rozklad).
(TLC: 10% methanol (NH3)/dichIormethan, Rf0,38).
Příklad 57
6-Chlor-1O-fluor-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,021 :,049]hexadeka-2( 11),3,5,7,9-pentaen-hydroch lorid
A) 1 -(6-Chlor-l O-fluor-5,14-diazatetracyklo[l 0,3,1,02J ’,04,9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon
3-Fluor-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien se způsoby popsanými v příkladu 7A převede na l-(3-fluor-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-1 Ó-yl)-2,2,2-trifluorethanon. Tento produkt se nitruje způsobem popsaným v příkladu 7B. Výsledná směs nitrovaných produktů se redukuje způsobem popsaným v příkladu 8 a poté za použití způsobů popsa40 ných v příkladech 54 až 55 převede na chlorchinolin. Tyto produkty se rozdělí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (TLC: 50% EtOAc/hexany, Rf0,50).
B) 6-Chlor-l 0-fluor-5,14-<iiazatetracyklo[ 10,3,1,02,1 \049]hexadeka-2( 11),3,5,7,9-pentaen45 hydrochlorid
-(6-Chlor-l O-fluor-5,14-diazatetracyklof 10,3,1,02,11,04,9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen-10yl)-2,2,2-trifluorethanon se způsoby popsanými v příkladu 7C převede na 6-chlor-10-fluor5,14-diazatetracyklo[10,3,l,02’”,04’9]hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaen. 'H NMR (400 MHz,
CDCh): δ 8,03 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, IH), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,24 (s, IH), 3,52 (brs, IH), 3,16 (brs, IH), 3,11 (dd, J = 12,8, 1,6 Hz, 2H), 2,97 (ddd, J = 12,8, 2,5, 2,5 Hz, IH), 2,85 (ddd, J = 12,8, 2,5, 2,5 Hz, IH), 2,46 (m, IH), 2,06 (d, J = 10,8 Hz, IH). El MS m/e 263 [M+]. Tato látka se způsobem popsaným v příkladu 7C převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu.
-57CZ 303203 B6
Příklad 58
5,8,14-T riazatetracyklo( 10,3,1,02,1 *,04’y]hexadeka-2( 11 ),3,7,9-tetraen-6-on-hydrochlorid
Λ) 1-(5,8,14-T riazatetracyklo[ 10,3,1,02,1 ’,04’9]hexadeka-2( 11 ),3,7,9-tetraen-6-on-10—y 1)—
2.2,2-trifluorethanon l-(4,5-Diamino-l 0-azatricyklo[6,3,1,02 7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-yl)-2,2,2-trifluorethanon (536 mg, 1,88 mmol) se míchá v ethanolu (4 ml). Vzniklá směs se smísí s methy l-2-hydroxy-2lo methoxyacetátem (0,203 ml, 2,07 mmol). Reakční směs se 2,5 hodiny míchá pří 70 °C, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje. Po triturací s methanolem se odfiltruje světle žlutá pevná látka (337 mg, 55 %). (TLC 10% methanol/dichlormethan, Rf 0,57).
B) 5,8,14-Triazatetracyklo[ 10,3,1,02*,04’9]hexadeka-2( 11 ),3,7,9-tetraen-6-on-hydrochlorid
1-(5,8,14—Triazatetracyklof 10,3,1,02J ',04’9]hexadeka-2( 11 ),3,7,9-tetraen-6-on-l <K-yI)-2,2,2trifluorethanon (145 mg, 0,45 mmol) se způsoby popsanými v příkladu 7C převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu. Získá se produkt ve formě hnědé pevné látky (26 mg, 46 %). 'HNMR (400 MHz, D2O): δ 7,94 (s, IH), 7,58 (s, IH), 7,18 (s, IH), 3,39 (br s, 2H), 3,28 (br d, J = zo 12,5 Hz, IH), 3,12 (br d, J = 12,5 Hz, IH), 2,29 (m, IH), 1,99 (d, J = 12,0 Hz, IH). APCI MS m/e 228,2 [(M+l/]. Teplota tání: 296 °C (tmavnutí), 310 °C (rozklad). (TLC: 10% dichlormethan/methanol (NH3), Rř 0,10).
Příklad 59
10-Azatetracyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-p-toluensulfonát
A) 3-7V-Benzy 1-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-methano-1 H-3-benzazepin
Roztokem 4,00 g benzonorbomadienu (1,4-di hydro—1,4-methanonaftalen (28,1 mmol, 1,0 ekvivalentu) v 80 ml methanolu se při -78 °C nechá procházet proud ozonu. Po několika minutách po vyvinutí modrého zbarvení roztoku se vyvíjení ozonu zastaví a roztokem se 5 minut probublává kyslík, čímž se modré zbarvení odstraní. Poté se roztok odkysličí 20 až 40minutovým promývá35 ním dusíkem. K chladnému roztoku se přidá 0,199 g 5% platiny na uhlíku (55% hmotn. za vlhka, 0,0281 mmol, 0,001 ekvivalentu). Systém se pasivuje vodíkem, natlakuje vodíkem na 275 kPa a postupně zahřeje na teplotu místnosti. Po úplné redukci ozonidu (během 45 až 60 minut) se k reakční směsi při 0 °C přidá další 5% platina na uhlíku (0,112 mmol, 0,004 ekvivalentu) a poté 3,07 ml benzylaminu (28,1 mmol, 1,0 ekvivalentu) a 0,561 ml 96% kyseliny mravenčí (14,0 mmol, 0,50 ekvivalentu). Systém se natlakuje vodíkem na 344 kPa a nechá zahřát na teplotu místností. Po 4 hodinách se reakční směs vyjme z reakční nádoby a přefiltruje přes vrstvu celitu (promytí 20 ml methanolu). Této směsi se použije v následujícím stupni (59B). Meziprodukt je však možno izolovat následujícím postupem: Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi 40 ml methylenchloridem a 30 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodné45 ho. Vodná vrstva se extrahuje dalšími 30 ml methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují. Zbytek se rozpustí v 10 ml směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9 : L Výsledný roztok se nechá projít vrstvou silikagelu a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (3,34 g, 48 %). lH NMR (400 MHz, CDjOD): δ 7,22 - 7,19 (m, 7H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,13 - 3,11 (m, 2H), 2,85 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,47 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,32 - 2,29 (m, IH), 1,71 (d,J = 10,0Hz, IH).
B) 2,3,4,5-T etrahydro-1,5-methano-1 tf-3-benzazepin-p-toluensulfonát
Do tlakové reakční nádoby se předloží surový 3-V-benzy 1-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-methano55 l//-3-benzazepin (z příkladu 59A, před zpracováním) ve 100 ml methanolu. K výsledné směsi
-58CZ 303203 B6 se přidá 3,74 g monohydrátu p-toluensulionové kyseliny (19,7 mmol, 0,7 ekvivalentu) a 0,986 g 20% hydroxidu palladnatého na uhlíku (50% hmotn. vodná vlhkost) (0,703 mmol, 0,025 ekvivalentu). Reakční nádoba se natlakuje vodíkem na 344 kPa a zahřívá na 40 °C. Po 15 hodinách zahřívání se reakční nádoba ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se přefiltruje přes celit (promytí methanolem). Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a odpaří s 20 ml isopropyl· alkoholu. Zbytek se rozpustí ve 32 ml isopropylalkoholu a vzniklý roztok se za míchání nechá pomalu zchladnout. Vytvoří se krystaly a vzniklá suspenze se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Bílé krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 2,65 g (28 %)p-toluensulfonátové soli 2,3,4,5tetrahydro-l,5-methano-I/Z-3-benzazepinu o teplotě tání 207 až 208 °C. 'HNMR (400 MHz, CDiOD): δ 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,43 - 7,32 (m, 4H), 7,23 (d, J - 7,9 Hz, 2H), 3,37 (d, J =
11,2 Hz, 4H), 3,30 (bs, 2H), 3,15 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,40 - 2,35 (m, IH), 2,08 (d, J- 11,2 Hz, IH). 13C NMR (100 MHz. CDOD): δ 140,8, 140,5, 139,1, 127,2, 127,2, 124,3, 122,3, 45,1, 39,7, 37,3, 18,7. IR (KBr, cm’'): 3438, 3021, 2958, 2822, 2758, 2719, 2683, 2611, 2424, 1925, 1606, 1497, 1473, 1428, 1339, 1302, 1259, 1228, 1219, 1176, 1160, 1137, 1122, 1087, 1078, 945, 914, 876, 847, 829, 818, 801, 710, 492. Analýza pro C,8H2,NO3S: vypočteno: C 65,23, H 6,39, N 4,23, nalezeno: C 65,05, H 6,48, N 4,26.
Příklad 60
10-Azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-l O-p-toluensulfonát
A) Methylester 3-oxoindan-l-karboxylové kyseliny
Roztok 10,0 g 3-oxoindan-l-karboxylové kyseliny (56,8 mmol, 1,0 ekvivalentu) a 0,25 ml koncentrované kyseliny sírové ve 20 ml methanolu se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti a zředí 100 ml methyl/erc-butanolu. Organický roztok se promyje 2 x 60 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 1 x 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje. Po zkoncentrovaní sloučenina uvedená v nadpisu vy krystaluje ve formě bílé pevné látky (10,4 g, 96 %) o teplotě tání 46 až 47 °C. ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,74 (d, J =
7,6 Hz, IH), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, IH), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, IH), 4,29 (dd, J = 8,0, 3,4 Hz, IH), 3,76 (s, 3H), 3,13 (dd, J = 19,1, 3,4 Hz, IH), 2,86 (dd, J = 19,1, 8,0 Hz, IH). l3C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 204,4, 172,5, 151,3, 136,5, 135,2, 129,1, 126,7, 124,1, 52,9, 43,8, 39,7. IR (in substancia, cm’1): 2954, 1710, 1602, 1462, 1435, 1403, 1319, 1241, 1206, 1168, 1092, 1044, 1014, 986, 881, 837, 760,686, 580, 538.
B) Methylester 3-kyano-3-trimethylsilanyloxyindan-l-karboxylové kyseliny
K roztoku 3,80 g methylesterů 3-oxoindan-l-karboxylové kyseliny (20,0 mmol, l ekvivalent) v 6 ml toluenu a 2 ml acetonitrilu se přidá 192 mg jodidu zinečnatého (0,600 mmol, 0,03 ekvivalentu a poté 3,47 ml trimethy lsilylkyan idu (26,0 mmol, 1,3 ekvivalentu). Reakční směs se 5 hodin zahřívá na 50 °C, poté ochladí na teplotu místnosti a zředí 12 ml toluenu a 8 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se 1 hodinu míchá. Oddělí se vrstvy a organická vrstva se promyje dalšími 8 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté 8 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se methylester 3-kyano_3-trimethylsilanyloxyindan-1 -karboxylové kyseliny ve formě oleje (5,61 g, 97 %). Titulní silylovaný kyanohydrin se získá jako směs dvou diastereomerů v poměru 2 : 1. ’H NMR (400 MHz, CDC13) (převažující izomer): δ 7,54 - 7,50 (m, IH), 7,42 - 7,38 (m, 3H), 4,14 (t, J = 7,7 Hz, IH), 3,78 (s, 3H), 3,01 (dd, J = 13,3, 7,5 Hz), 2,79 (dd, J = 13,3, 7,5 Hz, IH), 0,26 (s, 9H); (menšinový izomer): δ 7,59 7,55 (m, IH), 7,48 - 7,44 (m, 3H), 4,29 (t, J = 7,5 Hz, IH), 3,78 (s, 3H), 3,03 (dd, J = 13,7, 7,5 Hz, IH), 2,70 (dd, J = 13,7, 7,5 Hz, IH), 0,14 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCb) (neurčeno): δ
172,3, 172,0, 142,3, 142,1, 140,1, 138,8, 130,8, 130,5, 129,1, 128,9, 125,8, 125,6, 124,7, 124,3,
-59CZ 303203 B6
120,8, 120,6, 75,4, 75,3, 52,7, 52,7, 47,4, 46,8, 45,6, 45,3, 1,4, 1,3. IR (in substantia, cm'1): 2956, 1739, 1477, 1436, 1253, 1197, 1169, 1135, 1092, 1033, 1011,880, 843, 756, 623. Analýza pro C,5H,9NO3Sí: vypočteno: C 62,25, H 6,62, N 4,84, nalezeno: C 62,20, H 6,53, N 4,92.
C) Methylester 3-aminomethylindan-l-karboxylové kyseliny
K roztoku 5,79 g methylesteru 3-kyano-3-trimethylsilyloxyindan-l-karboxylové kyseliny (20,0 mmol, 1,0 ekvivalentu) ve 25 ml methanolu se přidá 5,71 g monohydrátu /?-toluensulfonové kyseliny (30,0 mmol, 1,5 ekvivalentu). Vzniklý roztok se 15 minut míchá a poté se io kněmu přidá 4,21 g 20% hydroxidu palladnatého na uhlíku (50% hmotn. vodná vlhkost,
3,00 mmol, 0,15 ekvivalentu). Reakční směs se na 24 hodin podrobí hydrogenolýze za tlaku vodíku 344 kPa, poté se přefiltruje přes celit. Filtrátu se obvykle použije v následujícím stupni (příklad 60D). Sloučenina uvedená v nadpisu se izoluje následujícím postupem: Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 30 ml methylenchloridu a 20 ml nasyceného is vodného roztoku uhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje 15 ml methylenchloridu. Spojené vodné vrstvy se promyjí 40 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organický roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (3,65 g, 89 %), jako směs diastereomerů v poměru přibližně 10: 1. 'H NMR (400 MHz, CDCb) (převažující diastereomer): δ 7,43 (dd, J = 6,9, 1,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,25 (m, 20 3H), 4,09 (t, J = 8,1 Hz, IH), 3,80 (s, 3H), 3,31 -3,24 (m, IH), 3,14 (dd, J = 12,8, 4,7 Hz, IH),
2,98 (dd, J = 12,8, 7,3 Hz, 1H), 2,62 - 2,52 (m, 1H), 2,31 - 2,42 (m, 1 Η), 1,3 (br s, 2H).
D) 9-Oxo-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien
K roztoku methylesteru 3-aminomethyIindan-l-karboxylové kyseliny (předpoklad 20,0 mmol, ekvivalent) v 50 ml methanolu (tj. surové reakční směsi z předchozího stupně, příkladu 60C) se přidá 3,84 g /erc-butoxidu sodného (40,0 mmol, 2,0 ekvivalentu). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 60 ml ethylacetátu a 40 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahu30 je ještě 2 x 50 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují. Pevný zbytek se prekrystaluje z 10 ml toluenu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílých krystalů (1,78 g, 51 %) o teplotě tání 172 až 173 °C. 'HNMR (400 MHz, CDCb): δ 7,33 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,22 (t, J = 7,6 Hz, IH), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, IH), 5,62 (s, IH), 3,68 (dd, J = 11,2, 4,1 Hz, IH), 3,55 (d, J = 3,7 Hz, IH),
3,43 - 3,37 (m, 1H), 3,18 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,52 - 2,45 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,2 Hz, lH).
L1C NMR (100 MHz, CDCI,): δ 173,6, 144,7, 144,6, 128,0, 127,7, 123,2, 122,9,49,3,47,9,39,1, 38,4. IR (in substancia, cm'1): 3218, 2949, 2872, 1666, 1485, 1459, 1400, 1328, 1303, 1288, 1250, 1215, 1122, 1104, 1045, 1004, 946, 910, 756, 730, 643, 613. Analýza pro C,|H2,NO: vypočteno: C 76,28, H 6,40, N 8,09, nalezeno: C 75,94, H 6,27, N 7,99.
Ε) 10-Azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien-p-toIuensulfonát
K roztoku 1,38 g 9-oxo-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trienu (8,00 mmol, 1 ekvivalent) v 8 ml tetrahydrofuranu se přidá 603 mg tetrahydridoboritanu sodného (16,0 mmol,
2,0 ekvivalentu). Ke vzniklé směsi se pomalu přidá 2,77 ml diethyletherátu fluoridu boritého (21,6 mmol, 2,7 ekvivalentu). Po ukončení vývoje plynu se reakční směs 5 hodin zahřívá na 50 °C, poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se kní (nejprve přikape) 10 ml methanolu a 0,125 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí so 20 ml 20% vodného roztoku hydroxidu sodného a poté 30 ml methy kerc-butyletheru. Zředěná směs se 30 minut míchá a vodná vrstva se extrahuje dalšími 30 ml methy kerc-buty letheru. Spojené organické vrstvy se promyjí 40 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 1,67 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (8,80 mmol, 1,1 ekvivalentu) spolu se 20 ml isopropylalko55 holu. Výsledný roztok se míchá, dokud se nedosáhne úplného rozpuštění a poté za míchání po-60CZ 303203 B6 stupně ochladí na teplotu místnosti. Filtrací se izolují bílé krystaly sloučeniny uvedené v nadpisu (2,17 g, 81 %) o teplotě tání 207 až 208 °C. 'H NMR (400 MHz, CD30D): δ 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,43 - 7,32 (m, 4H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,37 (d, J = 11,2 Hz, 4H), 3,30 (br s, 2H), 3,15 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,40 - 2,35 (m, IH), 2,08 (d, J = 11,2 Hz, IH). l3C NMR (100 MHz, CDiOD): δ 140,8, 140,5, 139,1, 127,2, 127,2, 124,3, 122,3,45,1,39,7,37,3, 18,7. IR (KBr, cm '): 3438, 3021, 2958, 2822, 2758, 2719, 2683, 2611, 2424, 1925, 1606, 1497, 1473, 1428, 1339, 1302, 1259, 1228, 1219, 1176, 1160, 1137, 1122, 1087, 1078, 945,914, 876. 847, 829, 818, 801, 710, 492. Analýza pro C18H21NO3S: vypočteno: C 65,23, H 6,39, N 4,23, nalezeno: C 65,05, H 6,48, N 4,26.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1- Azapolycyklická sloučenina s anelovanou ary lskupinou, kterou je (+)-5,13-diazatetracyklo[9,3,1,02JO,04’8]pentadeka-2,4(8),9-trien-6-on;
    20 (+)—6—oxo-5—oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,021°,04’8]pentadeka-2,( 10),3,6,8-tetraen;
    (+)-2-fluor-/V-(4—hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2,(7),3,5-trien-5-y l)benzamid; (+}~6-methyl-5-oxo-6,13-diazatetracykIo[9,3,1,O2’lo,O4’8]pentadeka-2( 10),3,8-trien; (+)-5-oxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02!°,04’8]pentadeka-2( 10),3,8-trien;
    (+)-6-methyl-5-thia-5-dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,l,02’10,048]pentadeka-2(l 0),3,6,825 tetraen;
    (+)-7-dÍmethy lamino-5—thia—5-dioxo-6,13-díazatetracyklo[9,3,1,02I0,048]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
    (+)-5-oxa-7—methyl—6—oxo-7,13—diazatetracyklo[9,3,1,O2*,o,O4’8]pentadeka-2( 10),3,8-trien;
    (+)-1-(10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5—trien-4—y 1)-1 -ethanon;
    nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl; nebo kterou je
    35 (+)-6-methyl-5-thía-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02J0,04’8]pentadeka-2( 10),3,6,8-tetraen;
    (+)-6-methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02JO,04’8]pentadeka-2( 10),3,6,8-tetraen; (+)-7-methyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02l°,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen;
    (+)-6,7-dimethyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02lo,04,8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen; (+)-7_propy1-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02’10,04’8]pentadeka-2(l 0),3,5,8-tetraen;
    40 (+)-7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2’lo,O48]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen;
    (+)-6-methyl-7-isobuty 1-5,7,13-triazatetracykIo[9,3,1,02’I0,04,8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen;
    (+)-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3, l ,02’°,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen;
    (+)-6-methyl-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3, l ,02J°,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraen;
    (+)-7-neopenty 1-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02’10,04,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
    45 (+)-6-methyl-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02J0,04’8]pentadeka-2( 10),3,5,8tetraen;
    -61 CZ 303203 B6 (+)-5^),\a--7,13-dÍazatetracyklo[9,3,1,02’l0,041í]pentadeka-2( 10),3,6,8-tetraen;
    (+)-6-me thy 1-5 -oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02l0,04’8]pentadeka-2( 10),3,6,8-tetraen; (+)-7-methy I—5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02JO,04 8]pentadeka-2,4( 10),6,9-tetraen;
    (+)-5,8, í 4-triazatetracyklo[ 10,3,1,021 *,04’9]hexadeka-2( 11 ),3,7,9-tetraen-6-on;
    nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl; nebo kterou je ío (+)-4-methyI-l 0-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    (+W~nitro-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    (+)-A-amino-10-azatricyklo[6,3, l ,02 7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    (+HV-[ 10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien^4-yi]acetamid;
    (+)-4~chlor-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    15 (+)~3-( 10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4—yl)-5-methyl-l ,2,4-oxadiazol;
    (+H 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ol;
    Í+J-jV4 JV4 -dimethyl-10-azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonamid; (+PH!-pyrrol idiny lsulfony I)-10-azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-5-fluor-10~azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4—karbonitril;
  2. 2o (+)-4—ethyny 1—5-fluor-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-tríen;
    (+)-5-ethynyl—10-azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien--4_karbonitril; (+)-5-chlor-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbon itril;
    (+)-4—ethynyl—5—chlor-10—azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-tríen; (+)-4-fluor-5-4rifluormethyl-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    25 (+)—4—chlor-5—trifluormethyl-10-azatricyklo [6,3,1,02*7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    (+)-5-trifluormethyl-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-^f-karbonitril;
    (+)—4-ethyny l-5-trifluormethyl—10-azatricyklo[6,3,1,02 ?]dodeka-2(7),3,5-trien;
    nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl;
    nebo kterou je (+}-3-trif]uonnethyl-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien; (+>-4-trifluormethyl-10-azatricyklo [6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien;
    35 (+)-3-fluor-10-azatrícyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien;
    (+)-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien—4—ylkyanid;
    (+>4_fluor-10—azatricyklo[6,3,1,027]dodeka-2(7),3,5-trien;
    nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl;
    nebo kterou je (+)-5,14-diazatetracykIo[ 10,3,1,021 ',04>9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen;
    -62CZ 303203 B6 (+}-6-methy 1-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02J ',049]hexadeka~2( 11 ),3,5,7,9-pentaen; (+)-7-methyl-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02’”,04’9lhexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen;
    (H-)—7—ethy 1—5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02,1 *,04,9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen;
    (+)-8-methy 1-5,14-dtazatetracykIo[ 10,3,1,02J ',04,9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen;
    5 (+)-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,021',O49]hexadeka-2(l l),3,7,9-tetraen-6-on;
    (+)-6-chlor-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02J l,04,9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen; (+)-6-methoxy-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,0211,04’9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen; (+>-6-chlor-10-fluor-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02J ',04,9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen; (+)-6-chlor-3-fluor-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02U,04’9]hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen;
    !0 nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
    2. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje azapolycyklickou sloučeninu podle nároku 1 nebojejí farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodný nosič.
  3. 3. Azapolycykíická sloučenina podle nároku 1 nebojejí farmaceuticky vhodná sůl pro použití jako léčivo.
  4. 4. Použití azapolycyklické sloučeniny podle nároku 1 nebojejí farmaceuticky vhodné soli pro
    20 výrobu léčiva pro snižování závislosti na nikotinu nebo napomáhání skončení nebo snížení užívání tabáku u savců.
  5. 5. Použití azapolycyklické sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva pro léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího ze zánětlivé
    25 choroby střev, ulcerosní kolitis, pyoderma gangrenosum, Crohnovy choroby, syndromu dráždivého střeva, spastické dystonie, chronické bolesti, akutní bolesti, celiakální sprue, pouchitis, vasokonstrikce, úzkosti, panické poruchy, deprese, bipolámí poruchy, autismu, poruch spánku, syndromu Jet-lag“, amyotrofické laterální sklerosy, kognitivní dysfunkce, hypertense, bulimie, anorexie, obesity, srdečních arytmií, nadměrné sekrece žaludeční kyseliny, vředů, feochromocytomu,
    30 progresivní supranukleámí paralýzy, závislosti na chemických látkách a návyku na ně, závislosti na nikotinu, tabákových výrobcích, alkoholu, benzodiazepinech, barbiturátech, opioidech nebo kokainu nebo návyku na ně, bolesti hlavy, migrény, mrtvice, traumatického poškození mozku, obsedantně-kompulsivní poruchy, psychosy, Huntingtonovy chorey, tardivní dyskinese, hyperkinese, dyslexie, schizofrenie, multiinfarktové demence, kognitivního ochabnutí spojeného s vě35 kem, epilepsie, včetně epilepsie s absencí malých záchvatů, senilní demence Alzheimerova typu, Parkinsonovy choroby, nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou a Tourettova syndromu.
  6. 6. Použití podle nároku 5, kde léčivo je pro léčení nedostatku pozornosti spojeného s hyper40 aktivitou.
  7. 7. Použití podle nároku 5, kde léčivo je pro léčení Tourretova syndromu.
CZ20022778A 2000-02-25 2001-02-08 Azapolycyklická sloucenina s anelovanou arylskupinou a lécivo s jejím obsahem CZ303203B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/514,002 US6605610B1 (en) 1997-12-31 2000-02-25 Aryl fused azapolycyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022778A3 CZ20022778A3 (cs) 2003-09-17
CZ303203B6 true CZ303203B6 (cs) 2012-05-23

Family

ID=24045406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022778A CZ303203B6 (cs) 2000-02-25 2001-02-08 Azapolycyklická sloucenina s anelovanou arylskupinou a lécivo s jejím obsahem

Country Status (40)

Country Link
US (3) US6605610B1 (cs)
EP (2) EP1259489B1 (cs)
JP (1) JP2003524002A (cs)
KR (1) KR100537976B1 (cs)
CN (1) CN1263745C (cs)
AP (1) AP1860A (cs)
AT (2) ATE328872T1 (cs)
AU (2) AU784081B2 (cs)
BG (1) BG65891B1 (cs)
BR (1) BR0108610A (cs)
CA (1) CA2401229C (cs)
CR (1) CR6726A (cs)
CU (1) CU23148A3 (cs)
CY (1) CY1105301T1 (cs)
CZ (1) CZ303203B6 (cs)
DE (2) DE60140965D1 (cs)
DK (2) DK1619192T3 (cs)
DZ (1) DZ3328A1 (cs)
EA (1) EA005316B1 (cs)
EE (1) EE200200475A (cs)
ES (2) ES2336800T3 (cs)
GE (1) GEP20053454B (cs)
HK (1) HK1050894A1 (cs)
HR (1) HRP20020700A2 (cs)
HU (1) HU229482B1 (cs)
IL (2) IL150639A0 (cs)
IS (1) IS2293B (cs)
MA (1) MA26875A1 (cs)
MX (1) MXPA02008311A (cs)
NO (1) NO323608B1 (cs)
NZ (1) NZ519973A (cs)
OA (1) OA12181A (cs)
PL (1) PL365163A1 (cs)
PT (1) PT1259489E (cs)
RS (1) RS51123B (cs)
SI (1) SI1259489T1 (cs)
SK (1) SK12042002A3 (cs)
UA (1) UA74813C2 (cs)
WO (1) WO2001062736A1 (cs)
ZA (1) ZA200206768B (cs)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1715280A (zh) * 1997-12-31 2006-01-04 辉瑞产品公司 芳基稠合氮杂多环化合物
DK1383733T3 (da) * 2001-04-20 2008-06-09 Pfizer Prod Inc Fremgangsmåde til fremstilling af 1,3-substituerede indener og aryl-sammenföjede azapolycykliske forbindelser
EP1439836A1 (en) * 2001-10-31 2004-07-28 Pfizer Products Inc. Nicotinic acetylcholine receptor agonists in the treatment of restless legs syndrome
CA2468717A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-05 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
IL161857A0 (en) * 2001-11-30 2005-11-20 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions of 5,7,14-triazatetracycloÄ10.3.1.0(2,11).0(4,9)Ü-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene
EP2392345A3 (en) 2002-07-18 2012-03-07 Cytos Biotechnology AG Hapten-carrier conjugates comprising virus like particles and uses thereof
US7309458B2 (en) * 2002-10-22 2007-12-18 Millipore Corporation Multi-sided immersion formation of composite structures and method
KR100655848B1 (ko) * 2002-11-25 2006-12-11 화이자 프로덕츠 인크. 1,3-치환된 인덴의 개선된 제조 방법
MXPA05007565A (es) * 2003-01-15 2005-09-21 Pfizer Prod Inc Procedimiento mejorado de preparacion de lactamas policiclicas fusionadas con arilos.
EP1633358A1 (en) * 2003-05-20 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of varenicline
MXPA05013084A (es) * 2003-06-04 2006-03-02 Pfizer Prod Inc Preparacion de quinoxalinas sustituidas a partir de la dianilina con 2,3-dihidroxi-1,4-dioxano.
JP2006528170A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク アリール縮合型アザ多環式化合物
US8580842B2 (en) * 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
SG147437A1 (en) 2003-10-14 2008-11-28 Xenoport Inc Crystalline form of gamma-aminobutyric acid analog
MXPA06007213A (es) * 2003-12-23 2006-08-18 Pfizer Prod Inc Combinacion terapeutica para la mejora de la cognicion y trastornos sicoticos.
WO2006006071A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-19 Pfizer Products Inc. Resolution of an aryl-fused azapolycyclic compound
BRPI0607838A2 (pt) * 2005-02-24 2009-06-13 Pfizer Prod Inc preparação de uma quinoxalina substituìda de pureza elevada
EP2012757A2 (en) * 2006-04-24 2009-01-14 Pfizer Products Incorporated Asymmetric membranes for drug delivery devices
BRPI0718600A2 (pt) * 2006-11-09 2013-12-10 Pfizer Prod Inc Polimorfos de intermediários nicotínicos.
US20080167286A1 (en) * 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US8486979B2 (en) * 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
UY30846A1 (es) * 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
US20090062257A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched varenicline
WO2009034431A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Pfizer Inc. Controlled-release dosage forms for varenicline
WO2009065872A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Medichem, S.A. Improved processes for the synthesis of varenicline l-tartrate
BRPI0820668A2 (pt) * 2007-12-07 2017-08-22 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de oxindol substituídos por 5-halogênio e seu uso para tratar doenças dependentes de vasopressina
JP5645217B2 (ja) * 2007-12-07 2014-12-24 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー ５，６−二置換オキシンドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患を治療するためのこれらの使用
US8703774B2 (en) * 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
JP5701607B2 (ja) 2007-12-07 2015-04-15 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミドメチル置換オキシインドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患の治療へのこれらの使用
US8383657B2 (en) 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
JP2011516489A (ja) * 2008-03-31 2011-05-26 ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ 疾患誘発性運動失調症および非運動失調性平衡異常の治療法
WO2009143347A2 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate
WO2009155403A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
US20100010221A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Revital Lifshitz-Liron Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
US8314235B2 (en) * 2008-09-01 2012-11-20 Actavis Group Ptc Ehf Process for preparing varenicline, varenicline intermediates, pharmaceutically acceptable salts thereof
CA2752073A1 (en) * 2009-02-11 2010-08-19 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
US9040568B2 (en) 2009-05-29 2015-05-26 Abbvie Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
EP2438054A1 (en) * 2009-06-22 2012-04-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states forms of varenicline salts and processes for preparation thereof
JP7137850B2 (ja) 2017-03-03 2022-09-15 シーティーシー バイオ インク バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩の包接複合体を含む口腔投与用製剤
JP2023509453A (ja) * 2020-01-03 2023-03-08 ブルー オーク ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｎｓ障害を処置するための化合物および組成物
CN115322105A (zh) * 2021-05-11 2022-11-11 江苏润安制药有限公司 一种合成艾拉莫德关键中间体的方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999035131A1 (en) * 1997-12-31 1999-07-15 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
WO1999055680A1 (en) * 1998-04-29 1999-11-04 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
EP0955301A2 (en) * 1998-04-27 1999-11-10 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylchloline receptors
WO2000044755A1 (en) * 1999-01-29 2000-08-03 Abbott Laboratories Diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands
WO2000045846A1 (fr) * 1999-02-02 2000-08-10 Sanofi-Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine ou un ligand des recepteurs nicotiniques et un inhibiteur de la monamine oxydase et leur application dans le sevrage tabagique
EP1078637A2 (en) * 1999-08-27 2001-02-28 Pfizer Products Inc. Composition for the treatment and prevention of nicotine addiction containing a nicotine receptor agonist and an anti-depressant or anti-anxiety drug

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3471503A (en) 1967-05-05 1969-10-07 Mcneilab Inc 1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-phenethyl-2,6-methano-4h-4- benzazonin-12-ols
JP2004532826A (ja) * 2001-03-19 2004-10-28 スローン−ケッタリング インスティトゥート フォー カンサー リサーチ （ｓ，ｒ，ｒ）−（−）−アクチノニンおよびそのアナログの不斉合成、ならびにそれらの使用
JP2006528170A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク アリール縮合型アザ多環式化合物
US8123947B2 (en) 2007-10-22 2012-02-28 Baxter International Inc. Priming and air removal systems and methods for dialysis

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999035131A1 (en) * 1997-12-31 1999-07-15 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
EP0955301A2 (en) * 1998-04-27 1999-11-10 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylchloline receptors
WO1999055680A1 (en) * 1998-04-29 1999-11-04 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
WO2000044755A1 (en) * 1999-01-29 2000-08-03 Abbott Laboratories Diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands
WO2000045846A1 (fr) * 1999-02-02 2000-08-10 Sanofi-Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine ou un ligand des recepteurs nicotiniques et un inhibiteur de la monamine oxydase et leur application dans le sevrage tabagique
EP1078637A2 (en) * 1999-08-27 2001-02-28 Pfizer Products Inc. Composition for the treatment and prevention of nicotine addiction containing a nicotine receptor agonist and an anti-depressant or anti-anxiety drug

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Mazzocchi P. H. et al.:"Synthesis and pharmacological activity of 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-methano-1H-3-benzazepines" J. Med. Chem., 1979, vol. 22, no. 4, str. 455-457 (cely dokument) *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2401229C (en) 2007-10-02
UA74813C2 (en) 2006-02-15
BG106908A (bg) 2003-04-30
EP1619192B1 (en) 2009-12-30
CN1263745C (zh) 2006-07-12
OA12181A (en) 2006-05-09
EE200200475A (et) 2003-12-15
CU23148A3 (es) 2006-06-29
HK1050894A1 (en) 2003-07-11
KR100537976B1 (ko) 2005-12-21
AU2005234671B2 (en) 2008-04-17
NO20024042D0 (no) 2002-08-23
EA005316B1 (ru) 2004-12-30
RS51123B (sr) 2010-10-31
DK1619192T3 (da) 2010-03-29
DZ3328A1 (cs) 2001-08-30
PT1259489E (pt) 2006-08-31
GEP20053454B (en) 2005-02-25
IL150639A (en) 2011-10-31
HUP0204580A2 (hu) 2003-04-28
ES2263640T3 (es) 2006-12-16
BG65891B1 (bg) 2010-04-30
DK1259489T3 (da) 2006-10-09
AU2005234671A1 (en) 2005-12-15
YU59602A (sh) 2005-06-10
EP1619192A2 (en) 2006-01-25
CR6726A (es) 2003-10-28
DE60120366T2 (de) 2007-07-05
CY1105301T1 (el) 2010-03-03
IS2293B (is) 2007-10-15
CZ20022778A3 (cs) 2003-09-17
EP1259489B1 (en) 2006-06-07
CN1406227A (zh) 2003-03-26
ES2336800T3 (es) 2010-04-16
JP2003524002A (ja) 2003-08-12
EA200200716A1 (ru) 2003-02-27
DE60120366D1 (de) 2006-07-20
AU784081B2 (en) 2006-02-02
NO323608B1 (no) 2007-06-18
NO20024042L (no) 2002-10-17
NZ519973A (en) 2004-04-30
SK12042002A3 (sk) 2004-02-03
PL365163A1 (en) 2004-12-27
HU229482B1 (en) 2014-01-28
US20030130260A1 (en) 2003-07-10
KR20030005209A (ko) 2003-01-17
US6605610B1 (en) 2003-08-12
ATE453643T1 (de) 2010-01-15
BR0108610A (pt) 2002-11-19
ATE328872T1 (de) 2006-06-15
IL150639A0 (en) 2003-02-12
US20030130261A1 (en) 2003-07-10
EP1619192A3 (en) 2006-03-22
AP2002002604A0 (en) 2002-09-30
MXPA02008311A (es) 2002-12-09
SI1259489T1 (sl) 2006-10-31
HUP0204580A3 (en) 2005-04-28
IS6459A (is) 2002-07-05
DE60140965D1 (de) 2010-02-11
HRP20020700A2 (en) 2004-12-31
ZA200206768B (en) 2003-09-23
AU2874801A (en) 2001-09-03
CA2401229A1 (en) 2001-08-30
AP1860A (en) 2008-07-02
WO2001062736A1 (en) 2001-08-30
EP1259489A1 (en) 2002-11-27
US7144882B2 (en) 2006-12-05
US7205300B2 (en) 2007-04-17
MA26875A1 (fr) 2004-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303203B6 (cs) Azapolycyklická sloucenina s anelovanou arylskupinou a lécivo s jejím obsahem
AP1170A (en) Aryl fused azapolycyclic compounds.
WO2002085843A2 (en) Process for the preparation of 1,3-substituted indenes and aryl-fused azapolycyclic compounds
AU2002234836A1 (en) Process for the preparation of 1,3-substituted indenes and aryl-fused azapolycyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150208