EA005316B1 - Арилконденсированные азаполициклические соединения - Google Patents

Арилконденсированные азаполициклические соединения Download PDF

Info

Publication number
EA005316B1
EA005316B1 EA200200716A EA200200716A EA005316B1 EA 005316 B1 EA005316 B1 EA 005316B1 EA 200200716 A EA200200716 A EA 200200716A EA 200200716 A EA200200716 A EA 200200716A EA 005316 B1 EA005316 B1 EA 005316B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dodeca
diazatetracyclo
azatricyclo
triene
pentadeca
Prior art date
Application number
EA200200716A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200716A1 (ru
Inventor
Пэйдж Роуэнн Палмер Брукс
Джоутам Уодзуэрт Коу
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200200716A1 publication Critical patent/EA200200716A1/ru
Publication of EA005316B1 publication Critical patent/EA005316B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Abstract

Данное изобретение относится к арилконденсированным азаполициклическим соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к способам лечения неврологических и психологических расстройств с использованием таких соединений.

Description

Область изобретения
Данное изобретение относится к арилконденсированным азаполициклическим соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения и к способам лечения неврологических и психологических расстройств с использованием таких соединений.
Соединения по изобретению связываются с нейрональными никотиновыми специфичными к ацетилхолину рецепторными сайтами и пригодны для модулирования холинергической функции. Такие соединения пригодны для лечения воспалительного заболевания кишечника (включая, но не ограничиваясь ими, язвенный колит, гангренозную пиодермию и болезнь Крона), синдрома раздраженного кишечника, спастической дистонии, хронической боли, острой боли, чревных спру, воспаления перинеального кармана (роисЫйз), вазоконстрикции, тревоги, панического расстройства, депрессии, биполярного расстройства, аутизма, расстройств сна, нарушений суточного ритма организма, бокового амиотрофического склероза (АЬ8), нарушения познавательной функции, гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечной аритмии, гиперсекреции желудочной кислоты, язв, феохромоцитомы, прогрессирующего супрануклеарного паралича, химических зависимостей и пристрастий (например зависимостей от никотина (и/или табачных продуктов), алкоголя, бензодиазепинов, барбитуратов, опиодов или кокаина или пристрастий к ним), головной боли, мигрени, удара, травматического повреждения мозга (ТВ1), обсессивно-компульсивного расстройства (ОСБ), психоза, хореи Хантигтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, дислексии, шизофрении, мультиинфарктной деменции, возрастного снижения познавательной способности, эпилепсии, включая малый эпилептический припадок абсанс, сенильной деменции типа Альцгеймера (АО), болезни Паркинсона (РБ), синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (АБНБ) и синдрома Туретта.
Соединения по изобретению можно применять также в комбинации с антидепрессантом, таким как, например, трициклический антидепрессант или антидепрессант, ингибирующий обратный захват серотонина (8ΚΙ), для того чтобы лечить и ухудшение познавательной способности, и депрессию, связанную с АБ, РО, ударом, хореей Хантингтона или травматическим повреждением мозга (ТВ1); в комбинации с мускариновыми агонистами для того, чтобы стимулировать как центральные мускариновые, так и никотиновые рецепторы, для лечения например АЬ8, нарушения познавательной функции, возрастного снижения познавательной способности, АО, РО, удара, хореи Хантингтона или травматического повреждения мозга (ТВ1); в комбинации с нейротрофическими факторами, такими как ΝΟΡ (фактор роста нервной ткани), для того, чтобы максимизировать холинергическое усиление, для лечения например АЬ8, нарушения познавательной функции, возрастного снижения познавательной способности, АБ, РБ, удара, хореи Хантингтона и ТВ1; или в комбинации с агентами, которые замедляют или останавливают АО, такими как усилители познавательной способности, ингибиторы амилоидной агрегации, ингибиторы секретаз, ингибиторы тау-киназ, нейрональные противовоспалительные агенты и эстроген-подобная терапия.
Другие соединения, которые связываются с нейрональными никотиновыми рецепторными сайтами, упоминаются в заявке на патент США 08/963852, которая была подана 4 ноября 1997. Указанная заявка является собственной совместно с настоящей заявкой и во всей своей полноте включена в данное описание изобретения ссылкой.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к арилконденсированным азаполициклическим соединениям формулы I к2
к3 выбранным из группы, состоящей из
6-метил-5 -тиа-5 -диоксо-6,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10 04’8]пентадека-2(10),3,6,8-тетраена или 7-диметиламино-5-тиа-5-оксо-6,13диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),
3,6,8-тетраена;
(+)-5,13 -диазатетрацикло [9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2,4(8),9-триен-6-она;
(+)-6-оксо-5-окса-7,13-диазатетрацикло [9.3.1.02’1004’8]пентадека-2(10),3,6,8-тетраена;
(+)-2-фтор-№(4-гидрокси-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-5-ил)бензамида;
(+)-6-метил-5-оксо-6,13-диазатетрацикло [9.3.1.02’1004’8]пентадека-2(10),3,8-триена;
(+)-5-оксо-6,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,1004·8] пентадека-2(10),3,8-триена;
(+)-6-метил-5-тиа-5-диоксо-6,13-диазатетрацикло[9.3.1.02’10.04,8]пентадека-2(10),3,6,8тетраена;
(+)-7-диметиламино-5 -тиа-5-диоксо-6,13диазатетрацикло [9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),
3,6,8-тетраена;
(+)-5-окса-7-метил-6-оксо-7,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,8триена;
(+)-1-(10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека2(7),3,5-триен-4-ил)-1-этанона;
(-)-5,13 -диазатетрацикло [9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2,4(8),9-триен-6-она;
(-)-6-оксо-5-окса-7,13 -диазатетрацикло [9.3.1.02’1004’8]пентадека-2(10),3,6,8-тетраена;
(-)-2-фтор-№(4-гидрокси-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-5-ил)бензамида;
(-)-6-метил-5 -оксо -6,13 -диазатетрацикло [9.3.1.02’10.04,8]пентадека-2(10),3,8-триена;
(-)-5-оксо-6,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8] пентад ека-2(10),3,8-триена;
(-)-6-метил-5 -тиа-5 -диоксо-6,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,6,8тетраена;
(-)-7-диметиламино-5-тиа-5-диоксо-6,13диазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8] пентадека-2(10),
3,6,8-тетраена;
(-)-5-окса-7-метил-6-оксо-7,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,8-триена; (-)-1-(10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),
3,5-триен-4 -ил)-1-этанона;
или их фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение относится также к соединениям формулы I, выбранным из группы, состоящей из
5,8,14 -триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,7,9-тетраен-6-она;
(+)-6-метил-5-тиа-7,13 -диазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,6,8-тетраена; (+)-6-метил-7-пропил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8тетраена;
(+)-7-метил-5,7,13-триазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена; (+)-6,7-диметил-5,7,13-триазатетрацикло [9.3.1.02’10 04’8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена; (+)-7-пропил-5,7,13-триазатетрацикло [9.3.1.02,10 04’8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена; (+)-7-бутил-5,7,13-триазатетрацикло [9.3.1.02’10 04’8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена; (+)-6-метил-7-изобутил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8тетраена;
(+)-7-фенил-5,7,13-триазатетрацикло [9.3.1.02’10 04’8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена;
(+)-6-метил-7-фенил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8тетраена;
(+)-7-неопентил-5,7,13 -триазатетрацикло [9.3.1.02’10 04’8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена;
(+)-6-метил-7-неопентил-5,7,13 -триазатетрацикло[9.3.1.02,1004’8]пентадека-2(10),3,5,8тетраена;
(+)-5-окса-7,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2 (10),3,6,8-тетраена;
(+)-6-метил-5-окса-7,13 -диазатетрацикло [9.3.1.02’10 04’8]пентадека-2(10),3,6,8-тетраена; (+)-7-метил-5 -окса-6,13 -диазатетрацикло [9.3.1.02,10 04’8]пентадека-2,4(8),6,9-тетраена;
(+)-5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,7,9-тетраен-6-она;
(-)-6-метил-5-тиа-7,13 -диазатетрацикло [9.3.1.02,10 04’8]пентадека-2(10),3,6,8-тетраена; (-)-6-метил-7-пропил-5,7,13 -триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8тетраена;
(-)-7-метил-5,7,13-триазатетрацикло [9.3.1.02,10 04’8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена;
(-)-6,7-диметил-5,7,13 -триазатетрацикло [9.3.1.02,1004’8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена;
(-)-7-пропил-5,7,13-триазатетрацикло [9.3.1.02,1004’8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена;
(-)-7-бу тил-5,7,13-триазатетрацикло [9.3.1.02,1004’8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена;
(-)-6-метил-7-изобутил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8тетраена;
(-)-7-фенил-5,7,13-триазатетрацикло [9.3.1.02,1004’8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена;
(-)-6-метил-7 -фенил-5,7,13 -триазатетрацикло[9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8тетраена;
(-)-7-неопентил-5,7,13-триазатетрацикло [9.3.1.02,1004’8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена;
(-)-6-метил-7-неопентил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8тетраена;
(-)-5-окса-7,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,1004·8] пентадека-2(10),3,6,8-тетраена;
(-)-6-метил-5-окса-7,13 -диазатетрацикло [9.3.1.02,1004’8]пентадека-2(10),3,6,8-тетраена;
(-)-7-метил-5-окса-6,13 -диазатетрацикло [9.3.1.02,1004’8]пентадека-2,4(8),6,9-тетраена;
(-)-5,8,14 -триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04·9] гексадека-2(11),3,7,9-тетраен-6-она;
и их фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение относится также к соединениям формулы I, выбранным из группы, состоящей из
4,5-бистрифторметил- 10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена;
(+)-4-метил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
(+) -4-нитро -10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
(+) -4-амино-10 -азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
(+)-№-[10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека2(7),3,5-триен-4-ил]ацетамида;
(+)-4-хлор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
(+)-3-(10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека2(7),3,5-триен-4-ил)-5-метил-1,2,4-оксадиазола;
(+)-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека2(7),3,5-триен-4-ола;
(+)-Ы4,Н4-диметил- 10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-сульфонамида;
(+)-4-(1-пирролидинилсульфонил)-10азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
(+)-5-фтор-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-карбонитрила;
(+)-4-этинил-5-фтор-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена;
(+)-5-этинил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-карбонитрила;
(+)-5-хлор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-карбонитрила;
(+)-4-этинил-5-хлор-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена;
(+)-4-фтор-5-трифторметил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена;
(+)-4 -хлор-5 -трифторметил-10 -азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена;
(+)-5 -трифторметил- 10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-карбонитрила;
(+)-4 -этинил-5-трифторметил-10 -азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
(-)-4-метил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
(-)-4-нитро-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
(-)-4-амино-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
(-)-№-[ 10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека2(7),3,5-триен-4 -ил]ацетамида;
(-)-4-хлор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека2(7),3,5-триена;
(-)-3-(10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),
3.5- триен-4-ил)-5-метил-1,2,4-оксадиазола;
(-)-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),
3.5- триен-4-ола;
(-)-Ы4,М4-диметил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-сульфонамида;
(-)-4-(1 -пирролидинилсульфонил)-10азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена;
(-)-5-фтор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2 (7),3,5-триен-4 -карбонитрила;
(-)-4-этинил-5-фтор-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена;
(-)-5-этинил-10 -азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-карбонитрила;
(-)-5-хлор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека2(7),3,5-триен-4 -карбонитрила;
(-)-4-этинил-5-хлор- 10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена;
(-)-4-фтор-5-трифторметил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена;
(-)-4-хлор-5-трифторметил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена;
(-)-5-трифторметил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-карбонитрила;
(-)-4-этинил-5-трифторметил-10-азатрицикло[6,3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена;
и их фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение относится также к соединениям формулы I, выбранным из группы, состоящей из (+)-3 -трифторметил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена;
(+)-4-трифторметил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена;
(+)-3-фтор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
(+)-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека2(7),3,5-триен-4-ил цианида;
(+)-4-фтор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
(-)-3-трифторметил- 10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена;
(-)-4-трифторметил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена;
(-)-3-фтор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
(-)-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека2(7),3,5-триен-4-ил цианида;
(-)-4-фтор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
и их фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение относится также к соединениям формулы I, выбранным из группы, состоящей из
5.14- диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
6-метил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
-метил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
-этил-5,14 -диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена;
8-метил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
5.14- диазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,7,9-тетраен-6-она;
6-хлор-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
6-мегокси-5,14-диазатетрацикло[10.3.1.02,11.04·9] гексадека-2(11), 3,5,7,9-пентаена;
6-хлор-10-фтор-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена;
6-хлор-3-фтор-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена;
(+)-5,14 -диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена;
(+)-6-метил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексад ека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
(+)-7-метил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексад ека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
(+)-7-этил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,91гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
(+)-8-метил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексад ека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
(+)-5,14 -диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,7,9-тетраен-6-она;
(+)-6-хлор-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексад ека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
(+)-6-метокси-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена;
(+)-6-хлор-10-фтор-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексад ека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
(+)-6-хлор-3-фтор-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексад ека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
(-)-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
(-)-6-метил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена;
(-)-7-метил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексад ека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
(-)-7-этил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена;
(-)-8-метил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексад ека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
(-)-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,7,9-тетраен-6-она;
(-)-6-хлор-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04’9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
(-)-6-метокси-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04’9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
(-)-6-хлор-10-фтор-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04’9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
(-)-6-хлор-3-фтор-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
или их фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для использования для снижения пристрастия к никотину или содействия при отмене или сокращении употребления табака у млекопитающего, содержащей количество соединения по изобретению, которое является эффективным в снижении пристрастия к никотину или содействии при отмене или сокращении употребления табака, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу снижения пристрастия к никотину или содействия при отмене или сокращении употребления табака у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят количество соединения по изобретению, которое является эффективным в снижении пристрастия к никотину или содействии при отмене или сокращении употребления табака.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения расстройства или состояния, выбранного из воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, гангренозной пиодермии, болезни Крона, синдрома раздраженного кишечника, спастической дистонии, хронической боли, острой боли, чревных спру, воспаления перинеального кармана, вазоконстрикции, тревоги, панического расстройства, депрессии, биполярного расстройства, аутизма, расстройств сна, нарушения суточного ритма организма, бокового амиотрофического склероза (АЬ8), нарушения познавательной функции, гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечной аритмии, гиперсекреции желудочной кислоты, язв, феохромоцитомы, прогрессирующего супрануклеарного паралича, химических зависимостей и пристрастий; зависимостей от никотина, табачных продуктов, алкоголя, бензодиазепинов, барбитуратов, опиодов или кокаина или пристрастий к ним; головной боли, мигрени, удара, травматического повреждения мозга, обсессивно-компульсивного расстройства, психоза, хореи Хантигтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, дислексии, шизофрении, мультиинфарктной деменции, возрастного снижения познавательной способности, эпилепсии, включая малый эпилептический припадок абсанс, сенильной деменции типа Альцгеймера, болезни Паркинсона, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания и синдрома Туретта у млекопитающего, содержащая количество соединения по изобретению, которое является эффективным в лечении такого расстройства или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния, выбранного из воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, гангренозной пиодермии, болезни Крона, синдрома раздраженного кишечника, спастической дистонии, хронической боли, острой боли, чревных спру, воспаления перинеального кармана, вазоконстрикции, тревоги, панического расстройства, депрессии, биполярного расстройства, аутизма, расстройств сна, нарушения суточного ритма организма, бокового амиотрофического склероза, нарушения, познавательной функции, гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечной аритмии, гиперсекреции желудочной кислоты, язв, феохромоцитомы, прогрессирующего супрануклеарного паралича, химических зависимостей и пристрастий; зависимостей от никотина, табачных продуктов, алкоголя, бензодиазепинов, барбитуратов, опиодов или кокаина или пристрастий к ним; головной боли, мигрени, удара, травматического повреждения мозга, обсессивно-компульсивного расстройства, психоза, хореи Хантигтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, дислексии, шизофрении, мультиинфарктной деменции, возрастного снижения познавательной способности, эпилепсии, включая малый эпилептический припадок абсанс, сенильной деменции типа Альцгеймера, болезни Паркинсона, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания и синдрома Туретта у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество соединения по изобретению, которое является эффективным в лечении такого расстройства или состояния.
Примерами фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот соединений по изобретению являются соли соляной кислоты, паратолуолсульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, салициловой кислоты, щавелевой кислоты, бромоводородной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, дипаратолуоилвинной кислоты и миндальной кислоты, а также соли, образованные из других кислот, известных специалистам в данной области техники как образующих фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот с основными соединениями. Другими возможными солями присоединения кислот являются, например, соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как гидройодидная, нитратная, сульфатная или бисульфатная, фосфатная или гидрофосфатная, ацетатная, лактатная, глюконатная, сахаратная, бензоатная, метансульфонатная, этансульфонатная, бензолсульфонатная и памоатная (то есть 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоатная)) соли.
Используемый здесь термин лечение относится к реверсированию, облегчению, торможению развития или предупреждению расстройства или состояния, к которому это выражение относится, или к одному или более чем одному симптому такого состояния или расстройства. Используемый здесь термин лечение относится также к акту лечения, где лечение определено непосредственно выше.
Подробное описание изобретения
Соединения по изобретению могут быть получены известными способами, такими как способы, которые проиллюстрированы реакционными схемами 1-10, приведенными в №0 99/35131, и которые подробно описаны в указанной публикации, а также способами, проил люстрированными следующими ниже схемами 7А и 8А.
Схема 7А
Схема 8А . тозилат, мезилат,
Ь представляет собой Н- или ((С|-С«)алкил)з81На схеме 7А проиллюстрирован альтернативный способ получения соединений по изобретению. Этот способ можно применять для получения соединений по изобретению формулы I, где В1 является водородом, за исключением тех соединений, где В2 и В3 представляют собой гидрокси, амино, (С1-С6)алкиламино-, ((С1-С6)алкил)2амино-, -С(=0)В13 или -(С1-С6) алкилен-С(=0)В13.
Обращаясь к схеме 7 А, ее стадия 1 представляет собой этерификацию карбоновой кислоты. Карбоновую кислоту формулы XXVI обрабатывают катализатором, представляющим собой кислоту Льюиса, таким как трифторид бора, или кислотным катализатором, таким как серная кислота, соляная кислота, паратолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота или бромоводородная кислота, предпочтительно серная кислота, в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, бутанол, пентанол или гексанол, предпочтительно метанол, при температуре между 25 и 120°С, предпочтительно 65°С, в течение периода времени от 30 мин до 24 ч, предпочтительно 4 ч, с получением соединения формулы ΧΧνίΙΑ.
Стадия 2 схемы 7А представляет собой образование циангидрина. Кетон формулы ΧΧνίΙΑ обрабатывают катализатором, представляющим собой кислоту Льюиса, таким как йодид цинка, трифлат цинка, триметилсилилтрифлат, триметилсилилйодид, хлорид алюминия, хлорид олова(11) или триметилалюминий, предпочтительно йодид цинка, или каталитическим цианидом калия и 18-краун-6, и триметилсилилцианидом в растворителе, таком как ацетонитрил, толуол, метиленхлорид, этилацетат, изопропилацетат, метиловый трет-бутиловый эфир или тетрагидрофуран, предпочтительно в смеси ацетонитрила и толуола, при температуре между 0 и 100°С, предпочтительно при 50°С, в течение периода времени между 1 и 24 ч, предпочтительно 5 ч, с получением соединения формулы ΧΧνίΙΙΑ.
Стадия 3 схемы 7А представляет собой реакцию гидрогенолиза. Нитрил формулы ΧΧνΙΙΙΑ обрабатывают кислотным катализатором, таким как паратолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота или трифторуксусная кислота, предпочтительно паратолуолсульфоновая кислота, и палладиевым катализатором, таким как палладий на угле или гидроксид палладия на угле, предпочтительно гидроксид палладия на угле, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, бутанол, пропанол, этилацетат, изопропилацетат или толуол, предпочтительно метанол, под давлением водорода от 15 до 100 фунт/кв.дюйм (от 103,425 до 689,5 кПа), предпочтительно 50 фунт/ кв.дюйм (344,75 кПа) в течение периода времени между 2 и 72 ч, предпочтительно 24 ч, с получением соединения формулы ΧΧΙΧΑ.
Стадия 4 схемы 7А представляет собой образование амида. Амин формулы ΧΧΙΧΑ обрабатывают основанием, таким как трет-бутилат натрия, метилат натрия, этилат натрия, гидроксид натрия, трет-бутилат калия, метилат калия, этилат калия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия, триэтиламин, метилимидазол, лутидин, пиридин, метилморфолин, этилморфолин или диизопропилэтиламин, предпочтительно трет-бутилат натрия, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, этилацетат, ацетонитрил или толуол, предпочтительно метанол, при температуре между 0 и 120°С, предпочтительно 65°С, в течение периода времени между 30 мин и 72 ч, предпочтительно 2 ч, с получением соединения формулы ΧΧΧ.
Стадия 5 схемы 7А представляет собой восстановление амида. Амид формулы ΧΧΧ обрабатывают восстанавливающим агентом, таким как комплекс борантетрагидрофуран, диборан, комплекс борандиметилсульфид, лития алюмогидрид или комбинация боргидрида на11 трия и трифторида бора, предпочтительно комбинация боргидрида натрия и трифторида бора, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,2диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан, диизопропиловый эфир, 1,4-диоксан или метилтретбутиловый эфир, предпочтительно в тетрагидрофуране, при температуре между 0 и 80°С, предпочтительно 50°С, в течение периода времени между 1 и 24 ч, предпочтительно 5 ч. Продукт выделяют кристаллизацией в виде соли кислоты, такой как паратолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, соляная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота или уксусная кислота, предпочтительно паратолуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как изопропанол, гексан, ацетон, этилацетат, метилэтилкетон или толуол, предпочтительно изопропанол, с получением соединения формулы Ю или III в форме соли.
Схема 8А иллюстрирует альтернативную методику получения соединений по изобретению формулы I, за исключением тех, где Я2 и Я3 является (С2-С6)алкенилом, (С2-С6)алкинилом или нитро. Стадия 1 схемы 8А представляет собой окисление с последующим восстановительным аминированием. Бензонорборнадиеновое производное формулы XVII' сначала обрабатывают озоном, пока раствор не приобретет синюю окраску, при температуре между 0°С и -78°С, предпочтительно -78°С, в растворителе, таком как метанол или дихлорметан, предпочтительно метанол. Образовавшийся озонид восстанавливают гидрогенолизом при температуре между -78°С и комнатной температурой, предпочтительно между 0°С и комнатной температурой, с использованием платинового или палладиевого катализатора, такого как оксид платины, платина на угле, палладий на угле или гидроксид палладия на угле, предпочтительно 5% платина на угле, в течение периода времени между 5 мин и 6 ч, предпочтительно 1 ч, в атмосфере водорода при давлении между 15 и 100 фунт/кв.дюйм (от 103,425 до 689,5 кПа), предпочтительно между 30 и 50 фунт/кв.дюйм (206,85 кПа и 344,75 кПа). Затем арилметиламин, такой как бензиламин, 4-метоксибензиламин или 3,4-диметоксибензиламин, предпочтительно бензиламин, добавляют в реакционную смесь при комнатной температуре с кислотным катализатором, таким как муравьиная кислота, уксусная кислота, паратолуолсульфоновая кислота, щавелевая кислота или соляная кислота, предпочтительно муравьиная кислота, и гидрогенолиз продолжают в течение периода времени между 1 и 12 ч, предпочтительно 4 ч, при давлении водорода между 15 и 100 фунт/кв. дюйм (между 103,425 и 689,5 кПа), предпочтительно 50 фунт/кв.дюйм (344,75 кПа), с получением соединения формулы XIX', где Аг представляет собой арильную группу.
Стадия 2 схемы 8А представляет собой реакцию гидрогенолиза. Соединение формулы II обрабатывают кислотой, такой как паратолуолсульфоновая кислота, соляная, кислота, серная кислота, уксусная кислота, муравьиная кислота или метансульфоновая кислота, предпочтительно паратолуолсульфоновая кислота, и палладиевым катализатором, таким как гидроксид палладия на угле или палладий на угле, предпочтительно гидроксид палладия на угле, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, этилацетат, или метилацетат, предпочтительно в метаноле, под давлением водорода от 15 до 100 фунт/кв.дюйм (от 103,425 до 689,5 кПа), предпочтительно 50 фунт/кв.дюйм (344,75 кПа), при температуре между комнатной температурой и 60°С, предпочтительно 40°С, в течение периода времени между 1 и 48 ч, предпочтительно 15 ч. Продукт кристаллизуется в виде соли в зависимости от того, какой кислотный катализатор используют, в растворителе, таком как изопропанол, гексан, ацетон, этилацетат, метилэтилкетон или толуол, предпочтительно в смеси изопропанола и гексана, с получением соединения формулы ГН'.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (здесь далее активные соединения) можно вводить либо пероральным, трансдермальным (например с использованием пластыря), интраназальным, сублингвальным, ректальным, парентарельным путем, либо местным путем. Трансдермальное введение и пероральное введение являются предпочтительными. Эти соединения наиболее желательно вводить в дозировках в пределах от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1500 мг в сутки, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 300 мг в сутки, в однократной или разделенных дозах, хотя обязательно будут иметь место вариации в зависимости от массы и состояния субъекта, которого лечат, и выбранного конкретного пути введения. Однако наиболее желательно использовать уровень дозировки в пределах от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 10 мг на кг массы тела в сутки. Тем не менее, могут иметь место вариации в зависимости от массы и состояния субъектов, которых лечат, и их индивидуальных реакций на указанное лекарство, а также от выбранного типа фармацевтического препарата и промежутка времени и интервала, в течение которых такое введение осуществляют. В некоторых случаях могут более чем адекватными уровни дозировок ниже низшей границы указанных пределов, а в других случаях можно применять еще большие дозы без появления каких-либо вредных побочных действий при условии, что такие большие дозы сначала делят на несколько малых доз для введения на протяжении суток.
Активные соединения можно вводить сами по себе или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями любым из нескольких путей, указанных ранее.
Более конкретно, активные соединения можно вводить в большом разнообразии разных лекарственных форм. Например, их можно объединять с различными фармацевтически приемлемыми носителями в форме таблеток, капсул, трансдермальных пластырей, лепешек, пастилок, леденцов, порошков, спреев, кремов, бальзамов, суппозиториев, желе, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, инъекционных растворов, эликсиров, сиропов и тому подобного. Такие носители включают твердые разбавители или наполнители, стерильную водную среду и различные нетоксичные органические растворители. В дополнение, пероральные фармацевтические композиции можно подходящим образом подсластить и/или корригировать. В общем случае, активные соединения присутствуют в таких лекарственных формах при уровнях концентрации от приблизительно 5,0% до приблизительно 70% по массе.
Для перорального введения можно применять таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальцийфосфат и глицин, наряду с различными разрыхлителями, такими как крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный или тапиоковый крахмал), альгиновую кислоту и некоторые сложные силикаты, совместно с веществами, связывающими гранулят, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно, для таблетирования можно использовать смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа также можно использовать в качестве наполнителей в желатиновых капсулах. Предпочтительные вещества в этой связи также включают лактозу и молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент можно объединять с различными подслащивающими и корригирующими агентами, красящим веществом и, если требуется, эмульгирующими и/или суспендирующими агентами, совместно с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их различные комбинации.
Для парентерального введения можно применять раствор активного соединения либо в кунжутном, либо в арахисовом масле, или в водном пропиленгликоле. Водные растворы следует подходящим образом забуферить (предпочтительно рН более 8), если необходимо, а жидкий разбавитель сначала сделать изотоническим. Эти водные растворы пригодны для внутривенных инъекций. Масляные растворы пригодны для внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Приготовление всех этих растворов в стерильных условиях легко можно осуществлять традиционными фармацевтическими способами, хорошо известными специалистам в данной области техники.
Также возможно вводить активные соединения местно, и это можно делать при помощи кремов, пластыря, желе, гелей, паст, мазей и тому подобного в соответствии с традиционной фармацевтической практикой.
Биологический анализ
Эффективность активных соединений в подавлении связывания никотина со специфическими рецепторными сайтами определяют по следующей ниже методике, которая является модификацией методик Ырр1е11о, Р. М. апб Еешапбс5. К. 6. (ίη Тбе Вшбшд о! Ь-[3Н]№собпе То А 8шд1е С1а88 о! Ηί§6-ΛΓΓίηίΙν 8йез ίη Ка! Вгаш МетЬи-ше^ Мо1еси1аг Рбагт., 29, 448-454, (1986)) и Ап6сг8оп, Ό. 1. а об Атенс, 8. Р. (ίη №собшс РесерЮг Βίηάίη§ о! 3Н-Сузб8те. 3Н№собне амб 3Н-МеШу1сагтЬату1сЬо1ш Ιη Ка! Вгат, Еигореам I. Рбагт., 253, 261-67 (1994)).
Методика
Самцов крыс 8ргадие-Оате1еу (200-300 г) из Сбаг1е8 Ктуег помещали группами в подвешенные клетки из проволоки из нержавеющей стали и держали на 12-тичасовом цикле свет/темнота (световой период с 7 ч до полудня до 7 ч после полудня). Они получали стандартную пуриновую крысиную еду и воду без ограничения.
Крыс умерщвляли путем обезглавливания. Мозг извлекали сразу после обезглавливания. Мембраны готовили из мозговой ткани способами Е1рр1е11о, Р. М. аиб Ееии-тбех (Мо1еси1аг Рбагт., 29, 448-454, (1986)) с некоторыми модификациями. Мозг целиком извлекали, промывали ледяным буфером и гомогенизировали при 0°С в 10 объемах буфера (мас./об.), используя Вниктами Ро1у1гоп™, позиция 6, в течение 30 с. Буфер состоял из 50 мМ Тн8 НС1 (трис(гидроксиметил)аминометан.НС1) при рН 7,5 при комнатной температуре. Гомогенат осаждали центрифугированием (10 мин; 50000 х д; от 0 до 4°С). Супернатант сливали, и мембраны аккуратно ресуспендировали с использованием Ро1у1гоп и центрифугировали снова (10 мин; 50000 х д; от 0 до 4°С). После второго центрифугирования мембраны ресуспендировали в аналитическом буфере в концентрации 1,0 г/100 мл. Состав стандартного аналитического буфера был 50 мМ Тпз НС1, 120 мМ ЫаС1, 5 мМ КС1, 2 тМ МдС12, 2 тМ СаС12 и имел рН 7,4 при комнатной температуре.
Рутинные анализы осуществляли в борсиликатных стеклянных исследовательских пробирках. Аналитическая смесь обычно состояла из 0,9 мг мембранного белка в конечном инкубационном объеме 1,0 мл. Готовили три комплекта пробирок, причем пробирки в каждом комплекте содержали 50 мкл носителя, холостой пробы или раствора тестируемого соединения соответственно. В каждую пробирку добавляли 200 мкл [3Н]-никотина в аналитическом буфере, затем 750 мкл суспензии мембран. Конечная концентрация никотина в каждой про бирке составляла 0,9 нМ. Конечная концентрация цистина в холостой пробе составляла 1 мкМ. Основа состояла из деионизированной воды, содержащей 30 мкл 1н. уксусной кислоты на 50 мл воды. Тестируемые соединения и цистин растворяли в основе. Анализы инициировали встряхиванием на вортексе после добавления суспензии мембран в пробирку. Образцы инкубировали при 0-4°С на ледяной водяной бане при встряхивании. Инкубации завершали быстрой фильтрацией под вакуумом через фильтры из стекловолокна АБа1тап СР/В™, используя многоколлекторный тканевый харвестер Вгапбе1™. После начальной фильтрации аналитической смеси, фильтры промывали два раза ледяным аналитическим буфером (5 м каждый). Фильтры затем помещали в счетные виалы и энергично смешивали с 20 мл Кеабу 8аГе™ (Весктап) перед количественным определением радиоактивности. Образцы считывали в жидкостном сцинтилляционном счетчике ЬКВ Аа11ас КаскЬе1а™ при эффективности 40-50%. Все определения выполняли троекратно.
Вычисления
Специфическое связывание (С) с мембраной представляет собой разность между общим связыванием в образцах, содержащих только носитель и мембрану (А), и неспецифическим связыванием в образцах, содержащих мембрану и цитизин (В), то есть
Специфическое связывание = (С) = (А) - (В).
Специфическое связывание в присутствии тестируемого соединения (Е) представляет собой разность между общим связыванием в присутствии тестируемого соединения (Ό) и неспецифическим связыванием (В), то есть (Е) = (Ό) (В).
% ингибирования = (1-(Е)/(С)), умноженное на 100.
Соединения по изобретению, которые испытывали в вышеуказанном анализе, показали значения 1С50 менее 10 мкМ.
Следующие экспериментальные примеры иллюстрируют объем данного изобретения, но не ограничивают его.
Пример 1. 10-Аза-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен.
А) 1,4-Дигидро-1,4-метанонафталин.
(Основано целиком или частично на а) АБйд, О.; Кпаикк, Е. СБет. Вег. 1958, 91, 895; б) Мшг, Ό. 1.; 81о1Бетк, 1. В. Сап. 1. СБет. 1993, 71, 1290).
Магниевые стружки (36,5 г, 1,5 М) перемешивали в безводном ТГФ (250 мл) в сухой 3хгорлой круглодонной колбе емкостью 2 л, оснащенной неуравновешенной капельной воронкой на 250 мл с переходником для потока азота (Ν2), механической мешалкой и эффективным холодильником, снабженным переходником для потока Ν2. Содержимое колбы перемешивали и нагревали до дефлегмации при помощи съемного нагревательного кожуха. Добавляли 2фторбромбензол (2 г), затем 1 мл 3 н. этилмаг ния бромида (Е1МдВт в ТГФ). Капельную воронку загружали смесью циклопентадиена (94,4 г, 1,43 М, полученного способом, описанным в Огд. 8уп. Со1., Уо1. V, 414-418) и бромфторбензола (250 г, 1,43 М), которую выдерживали в отдельном сосуде при 0°С при помощи ледяной бани и переносили в капельную воронку через канюлю. Небольшие порции (примерно 1 мл) однородной смеси вводили для содействия инициации (примерно 4 раза). Через примерно 15 мин начиналась реакция (экзотермическая, конденсация пара), нагревательный кожух удаляли, и содержимое капельной воронки добавляли по каплям с такой скоростью, позволяющей поддерживать дефлегмацию (1,5 ч). Нагревательный кожух снова устанавливали, и дефлегмацию поддерживали в течение 1,5 ч (ТСХ (тонкослойная хроматография) 100% гексаны КГ 0,67).
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили Н2О (500 мл) и осторожно 1н. НС1 (200 мл, происходит выделение Н2 из неизрасходованного Мд). К этой смеси добавляли примерно 50 мл концентрированной НС1 для растворения твердых веществ. Общее время добавления/гашения составляет примерно 1 ч. Добавляли насыщенный раствор хлорида натрия (№1С1) (300 мл), и продукт экстрагировали гексанами до тех пор, пока не прекращалось выделение активного продукта перманганата калия (КМпО4) (4 х примерно 250 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором NаНСОз (250 мл), бикарбонатом натрия, сушили над №128О4 и концентрировали до масла (примерно 200 г). Продукт дистиллировали при 78-83°С при 15 мм (131 г, 64%). (Аналогичная обработка описана на стр. 419 Р1екет апб Пекег, νο1. I, Кеадеп1к Гог Отдашс 8уп1Бек1к, А11еу, ΝΥ., ΝΥ.; 1967).
Б) 1,2,3,4-Тетрагидро-1,4-метанонафталин-2,3-диол.
(За исключением способа обработки и используемого количества ОкО4, основано на VаηКБееηеη, V.; СБа. Ό. Υ.; Найеу, А. М. Огд. 8уп. 1988, 6, 342).
В 3-хгорлую круглодонную колбу емкостью 2 л, оснащенную переходником для потока Ν2, механической мешалкой, помещали 1,4дигидро-1,4-метанонафталин (79,5 г, 560 ммоль), перемешанный в ацетоне (800 мл) и Н2О (100 мл), и Ν-метилморфолина Ν-оксид (67,5 г, 576 ммоль). К этой смеси добавляли тетроксид осмия (ОкО4) (15 мл 15 моль% раствора в трет-бутиловом спирте, 1,48 ммоль, 0,26 моль%), и эту смесь энергично перемешивали. Через 60 ч реакционную смесь фильтровали, и белый продукт промывали ацетоном и сушили на воздухе (60,9 г). Маточную жидкость концентрировали до маслянистого твердого вещества: после растирания с ацетоном, фильтрации и промывания ацетоном получено 27,4 г, всего
88,3 г, 89%. (ТСХ смесь 50% этилацетата/гексаны Я(~0,5). Т.пл. 176-177,5°С.
В) 10-Бензил-10-аза-трицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен (На основе АЬ6е1-Мад16, А. Р.; Сагкоп, К. С.; Натк, В. Ό.; Магу алой; С.А.; 8Ьай, Я. Ό. I. Огд. СНет. 1996, 61, 3849; и Ма7/осеЫ, Р.Н.; В. С. I. Меб. СНет. 1979, 22, 455).
1,2,3,4-Тетрагидро-1,4-метанонафталин2,3-диол (40 г, 227,3 ммоль) перемешивали в Н2О (1050 мл) и 1,2-дихлорэтане (ДХЭ) (420 ммоль) в 2-х литровой круглодонной колбе в атмосфере азота с холодной водяной баней (примерно 10°С). К этой смеси добавляли перйодат натрия (ЫаЮ4) (51 г, 239 ммоль) и триэтилбензиламмонийхлорид (ΕρΒηΝΕΊ) (50 мг). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч (слабая начальная экзотермия), затем слои разделяли, и водный слой экстрагировали ДХЭ (200 мл). Органический слой промывали Н2О (4 х 200 мл, или до тех пор, пока не наблюдалось реакции на йодистый крахмал в промывной воде), затем сушили посредством ватной пробки. К этому слою добавляли бензиламин (25,5 г, 238,6 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 мин, затем сразу переносили в смесь триацетоксиборгидрид натрия №1НВ(ОАс)3/ДХЭ (смотри ниже) за 10 мин.
В отдельной 2-х литровой круглодонной колбе в атмосфере азота перемешивали магнитной мешалкой ЫаНВ(ОАс)з (154 г, 0,727 ммоль) в ДХЭ (800 мл) при 0°С (ледяная баня). К этой смеси добавляли указанную выше смесь за 10 мин, без задержки после того, как смешали диальдегид и амин. Полученную оранжевую смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30-60 мин.
Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора карбоната натрия (Ла2СО3) (примерно 300 мл), вначале осторожно, и смесь перемешивали в течение 1 ч (рН 9). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали СН2С12 (2 х 300 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором №101 (200 мл), сушили посредством ватной пробки, затем упаривали до красного масла. Его растворяли в минимальном количестве Εΐ2Ο и фильтровали через слой кремнезема (3х4 дюйма (7,5 х 10 см)), элюируя 15%-ным этилацетатом (этилацетат)/гексаны + 1% 37%-ного раствора гидроксида аммония (ΝΗ4ΟΗ) для удаления исходного красного цвета. Концентрирование дало светложелтое масло (48,5 г, 194,8 ммоль, 85,7%). (ТСХ 10%-ная смесь этилацетат/гексаны Яй 0,75). 1Н ЯМР (400 МГц, СССТ) δ 7.16 (т, 7Н), 6.89 (т, 2Н), 3.48 (т, 2Н), 3.08 (т, 2Н), 2.80 (6, 1=9,5 Гц, 2Н), 2.42 (6, 1=9,5 Гц, 2Н), 2.27 (т, 1Н), 1.67 (6, 1=10,0 Гц, 1Н). АРС1 М8 (масс-спектрометрия с химической ионизацией при атмосферном давлении) т/е 250,3 [(М+1)+].
Г) 10-Азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),
3,5-триен (Альтернативный синтез смотри:
Мах/оссНк Р.Н.; §1аЫу, В. С. I. Ме6. СНет. 1979, 22, 455).
10-Бензил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен (70,65 г, 284 ммоль) перемешивали в этилацетате (250 мл) и обрабатывали 3н. НС1 этилацетатом (1,03 эквивалента) медленно с охлаждением (ледяная баня). Полученный осадок отфильтровывали и промывали этилацетатом. Твердые вещества растворяли в метаноле (250 мл) в склянке Парра. К этой смеси добавляли Р6(ОН)2 (7 г 20 мас.%/С), и смесь встряхивали при 50-40 фунт/кв.дюйм (344,75 275,8 кПа) Н2 в течение 24 ч или до завершения по ТСХ. Реакционную смесь фильтровали через набивку из Се1йе и концентрировали до маслянистого твердого вещества. Его азеотропно перегоняли с метанолом (3 раза), затем растирали с ацетоном, обрабатывали этиловым эфиром (Εΐ2Ο) для осаждения продукта, и фильтровали. После концентрирования маточных жидкостей и повторной обработки получили не совсем белое твердое вещество (48,95 г, 251 ммоль, 88%). (ТСХ смесь 10% метанола/СН2С12 (ΝΉ3) Яй 0,2).
!Н ЯМР (400 МГц, СССТ) δ 7.18 (т, 4Н),
2.97 (т, 4Н), 2.68 (6, 1=12,5 Гц, 2Н), 2.41 (т, 1Н), 1.95 (6, 1=11,0 Гц, 1Н). АРС1 М8 т/е 160,2 [(М+1)+].
Пример 2. 4-Фтор-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.
А) 6-Фтор-1,4-дигидро-1,4-метанонафталин (Ещсб, I. I.; Вигбпкоп, Ν. Е. I. Атег. СНет. 8ос. 1976, 98, 753-761. Радиебе, Ь. А.; Собге11, Ό. М.; 8по\у. Я. А. I. Атег. СНет. 8ос. 1977, 99 3723-3733).
Магниевые стружки (0,66 г, 27,2 ммоль) перемешивали в безводном ТГФ (10 мл) в высушенной пламенем 3-хгорлой круглодонной колбе емкостью 75 мл, оснащенной неуравновешенной капельной воронкой с переходником для потока Ν2, механической мешалкой и эффективным холодильником, оснащенным переходником для потока Ν2. Содержимое колбы перемешивали и нагревали до дефлегмации при помощи съемного нагревательного кожуха.
Добавляли 2,5-дифторбромбензол (0,1 г), затем 3н. Е1МдВг в ТГФ (0,1 мл). Капельную воронку загружали однородной смесью циклопентадиена (1,71 г, 25,9 ммоль) и 2,5-дифторбромбензола (5,0 г, 25,9 ммоль). Небольшие порции (примерно 0,2 мл) этой однородной смеси вводили для содействия инициации (примерно 4 раза). Через примерно 15 мин начиналась реакция (экзотермическая, конденсация пара), и нагревание поддерживали по мере необходимости во время добавления содержимого капельной воронки. Реакционную смесь затем поддерживали при дефлегмации в течение 1 ч.
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили Н2О (20 мл), затем водным 1н. раствором НС1 (20 мл) для растворения твердых веществ. Добавляли насыщенный раствор №1С1 (30 мл), и продукт экстраги19 ровали гексанами (4 х 25 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором ЫаНСОз (25 мл), сушили (Ыа28О4), фильтровали через набивку кремнезема с промывкой гексанами и концентрировали до масла. После хроматографии на силикагеле, элюируя гексанами, получили масло (780 мг, 19%). (ТСХ гексаны К£ 0,38).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.10 (т, 1Н),
6.97 (б, 1= 8,0 Гц, 1Н), 6.80 (Ьг 8, 1Н), 6.78 (Ьг 8, 1Н), 6.59 (т, 1Н), 3.87 (Ьг 8, 2Н), 2.32 (б, 1= 7,0 Гц, 1Н), 2.25 (б, 1=7,0 Гц, 1Н).
Б) 6-Фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-2,3 -диол.
6-Фтор-1,4-дигидро-1,4-метанонафталин (680 мг, 4,22 ммоль) и Ν-метилморфолина Νоксид (599 мг, 4,43 ммоль) перемешивали в ацетоне (50 мл) и Н2О (5 мл). К этому добавляли раствор О8О4 (0,2 мл, 2,5%-ный (мас.) раствор в трет-бутиловом спирте, 0,02 ммоль). Через 72 ч добавляли Е1оия1 (5 г) и насыщенный водный раствор NаН8О3 (3 мл), и эту смесь перемешивали в течение 1 ч. Ρ1θΓΐ8ί1 отфильтровывали, и фильтрат концентрировали с получением кристаллического продукта, который растирали с ацетоном и фильтровали (524 мг, 64%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.10 (бб, 1=8,0, 5,0 Гц, 1Н), 6.90 (бб, 1=8,0 2,3 Гц, 1Н), 6.75 (ббб, 1= 8,0, 8,0, 2.3 Гц, 1Н), 3.79 (8, 2Н), 3.18 (б, 1=1,5 Гц, 2Н), 2.22 (б, 1=10,0 Гц, 1Н), 1.92 (бб, 1=10,0, 1,5 Гц, 1Н), ССМ8 (масс-спектрометрия-газовая хроматография) т/е 194 (М+).
В) 10-Бензил-4-Фтор-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен.
6-Фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-2,3-диол (524 мг, 2,68 ммоль) и Εΐ3ΝΒηΟ (10 мг) энергично перемешивали в дихлорэтане (15 мл) и Н2О (45 мл), затем обрабатывали перйодатом натрия (0,603 мг, 2,82 ммоль). Через 1,5 ч слои разделяли, и водный слой экстрагировали ДХЭ (2 х 20 мл). Объединенный органический слой промывали Н2О (4 х 20 мл) до тех пор, пока не наблюдалось реакции на йодкрахмальной бумаге, затем насыщенным водным раствором №1С1 (20 мл). Органический слой сушили посредством ватной пробки, обрабатывали бензиламином (0,308 мл, 2,82 ммоль) и перемешивали в течение 2 мин, затем переносили в капельную воронку. Этот раствор добавляли за примерно 10 мин к энергично перемешиваемой охлажденной (0°С) смеси NаНВ(ОАс)3 (1,82 г, 8,58 ммоль) в ДХЭ (50 мл). По окончании добавления смесь перемешивали без охлаждения в течение 2 ч. Смесь гасили насыщенным раствором №ьСО3 (100 мл) и перемешивали в течение 1 ч, затем слои разделяли, и водный слой экстрагировали СН2С12 (3 х 30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором №1С1 (50 мл), сушили посредством ватной пробки и концентрировали. После хроматографии на силикагеле получи масло (520 мг, 80%). (ТСХ смесь 2% ацетона/СН2С12 Е, 0,40).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.18 (т, 1Н), 6.88 (т, 2Н), 3.48 (8, 2Н), 3.06 (т, 2Н), 2.78 (т, 2Н), 2.41 (т, 2Н), 2.27 (т, 1Н), 1.69 (б, 1= 10,5 Гц, 1Н).
Г) 4-Фтор-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.
10-Бензил-4-фтор-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен (390 мг, 1,461 ммоль), формиат аммония (3,04 г, 48,2 ммоль) и 10%-ный Рб(ОН)2/С (30 мг) объединяли в метаноле (50 мл) и нагревали с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 1,5 ч. Добавляли формиат аммония (1,0 г), и нагревание с обратным холодильником продолжали в течение 0,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через набивку из СеШе. которую промывали метанолом. Фильтрат концентрировали. Остатки обрабатывали насыщенным водным раствором №ьСО3 (30 мл), и продукт экстрагировали метиленхлоридом (СН2С12) (3 х 25 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором №1С1 (50 мл), сушили посредством ватной пробки и концентрировали. Остаток обрабатывали 2н. НС1 метанолом (5 мл) и концентрировали, затем переносили в минимальное количество метанола и насыщали Е12О. После перемешивания в течение 18 ч белые кристаллы собирали фильтрацией (86 мг, 28%). (ТСХ смесь 5% метанола/СН2С12 (ΝΉ3) Е 0,27).
(Данные для свободного основания) 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.06 (т, 1Н), 6.83 (т, 2Н), 2.89 (т, 4Н), 2.61 (бб, 1= 12,0 Гц, 2Н), 2.37 (т, 1Н), 1.87 (б, 1= 11,5 Гц, 1Н). АРС1 М8 т/е
178,2 [(М+1)+]. (НС1 соль) Т.пл. 260-262°С.
Пример 3. 4-Метил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали способами, описанными в примерах 1 и 2, начиная с 2-фтор-5-метилбромбензола. (данные для свободного основания).
' Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.04 (б, 1= 7,5 Гц, 1Н), 6.99 (8, 1Н), 6.98 (б, 1= 7,5 Гц, 1Н), 2.98-
2.90 (т, 4Н), 2.63 (т, 2Н), 2,35 (т, 1Н), 2.32 (8, 3Н), 1.87 (б, 1= 11,5 Гц, 1Н). АРС1 М8 т/е 174,2 [(М+1)+]. (НС1 соль) Т.пл. 254-255°С. Анализ: Вычислено для С12Н12Р3КНС1-1/3 Н2О: С 53,44; Н 5,11; N 5,19. Найдено: С 53,73; Н 4,82; N 5,15.
Пример 4. 4-Трифторметил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид (Смотри Сгипе^а1б, С. Ь.; Рагабкаг, V. М.; Рахйепсйеу8ку, В.; Р1е188, М. А.; 8а11, Ό. 1.; 8е1Ье1, Ь.; Ней/, Т. 1. 1. Огд. Сйет. 1983, 48,
2321-2327. Сгипе^а1б, С. Ь.; Магкоу1ей, К. М.;
8а11, ϋ.Μ. Меб. Сйет. 1987, 30, 2191-2208).
Указанное в заголовке соединение получали способами, описанными в примерах 1 и 2, начиная с 2-фтор-5-трифторметилбромбензола.
'Н ЯМР (400 МГц, С1ТО1)) δ 7.71 (8, 1Н),
7.64 (б, 1= 8,0 Гц, 1Н), 7.57 (б, 1= 8,0 Гц, 1Н),
3.46 (т, 4Н), 3.21 (б, 1= 12,5 Гц, 2Н), 2,41 (т, 1Н), 2.16 (б, 1= 11,5 Гц, 1Н). АРС1 М8 т/е 228,2 [(М+1)+]. (НС1 соль) Т.пл. 244-246°С. Анализ: Вычислено для С12Н12Е3№НС1-1/3 Н2О: С 53,44; Н 5,11; N 5,19. Найдено: С 53,77; Н 4,82; N 5,18.
Пример 5. 3-Трифторметил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид (см. Сгипе\\'а1б. 6. Ь.; Рагабкаг, V. М.; Ραζйепсйеу8ку, В.; Р1е188, М. А.; 8а11, Ό. 1.; 8е1Ье1, V. Ь.; Κ^ίΐζ, Т. 1. 1. Огд. Сйет. 1983, 48, 23212327. 6гипетеа1б, 6. Ь.; Магкоуюй, К. М.; 8ай, Ό.Ι. 1. Меб. Сйет. 1987, 30, 2191-2208).
Указанное в заголовке соединение получали способами, описанными в примерах 1 и 2, начиная с 2-фтор-6-трифторметилбромбензола.
'|| ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 7.67-7.50 (3Н), 3.65 (Ьг 8, 1Н), 3.49-3.42 (т, 2Н), 3.29 (8, 1Н), 3.28-3.16 (т, 2Н), 2.42 (т, 1Н), 2.18 (б, 1=
11.5 Гц, 1Н). АРС1 М8 т/е 228,2 [(М+1)+]. (НС1 соль) Т.пл. 275-277°С. Анализ: Вычислено для С12Н12Р3№НС1-1/3 Н2О: С 53,44; Н 5,11; N 5,19. Найдено: С 53,73; Н 4,83; N 5,16.
Пример 6. 3-Фтор-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.
А) 2,6-Дифторйодбензол (Рое. А. М.; Виг1ои, К. А.; АШеу, 6. Ь; Ваше8, М. V.; Ка8ти88еп, А. С. 1. Меб. Сйет. 1968, 11, 814-819. ТатЬог8к1, С.; 8о1о8к1, Ε. 1. Огд. СЬет. 1966, 31, 746749. 6гипетеа1б, 6. Ь.; Атпд1оп, Н. 8.; Ваг1ей, V. 1.; Ρ^ίΐζ, Т. 1.; 8а11, Ό.Τ 1. Меб. Сйет. 1986, 29, 1972-1982).
1,3-Дифторбензол (57,05 г, 0,5 М) в ТГФ (75 мл) добавляли к перемешиваемому при -78°С раствору н-бутиллития (н-ВиЫ) (200 мл,
2.5 М/гексаны, 0,5 М) и ТГФ (500 мл) в атмосфере N2. Регулируя скорость добавления, внутреннюю температуру поддерживали ниже -70°С. Общее время добавления составляло примерно 1/2 ч. Полученную взвесь перемешивали дополнительно 1/2 ч, затем эту дисперсию обрабатывали раствором йода (126,9 г, 0,5 М) в ТГФ (300 мл) при скорости, которая поддерживала внутреннюю температуру ниже -70°С. После окончания добавления смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, обрабатывали ее Н2О (100 мл) и 10%-ным водным раствором №282О3 (100 мл) и перемешивали. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали гексанами (2 х 250 мл). Объединенный органический слой промывали 10%-ным водным раствором №ь82О3 (100 мл), Н2О (100 мл), насыщенным водным раствором №С1 (100 мл), сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали с получением желтого масла (106,5 г). После дистилляции при примерно 1,5 мм при примерно 80°С получили светло-желтое масло (89,5 г, 75%).
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.30 (т, 1Н), 6.87 (т, 2Н). 6СМС т/е 240 (М+).
Б) 5-Фтор-1,4-дигидро-1,4-метанонафталин.
Раствор 2,6-дифторйодбензола (5,0 г, 20,8 ммоль) и циклопентадиена (2,07 г, 31,3 ммоль) перемешивали при 0°С в Р. (пропиловом) эфире (70 мл, 40-60°С) в атмосфере N и обрабатывали п-ВиЫ (8,74 мл, 2,5 М в гексанах, 21,8 ммоль) по каплям в течение 10 мин. Реакцию гасили через 15 мин добавлением водного раствора 1н. НС1, и продукт экстрагировали гексанами (3 х 50 мл). Объединенный органический слой промывали Н2О (50 мл), насыщенным водным раствором №1С1 (50 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали. После хроматографии на силикагеле получали продукт в виде масла (1,5 г, 45%). (ТСХ гексаны К£ 0,55).
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.08 (абб, 1= 7,0, 1,0, 0,8 Гц, 1Н), 6.96 (ббб, 1= 8,5, 8,3, 7,0 Гц, 1Н), 6.86 (Ьг8, 2Н), 6.72 (ббб, 1= 8,5, 8,3, 0,8 Гц, 1Н), 4.25 (Ьг8, 1Н), 3.98 (Ьг8, 1Н), 2.36 (ббб, 1=
7.2, 1,7, 1,7 Гц, 1Н), 2.30 (ббб, 1=7,2, 1,7, 1,5 Гц, 1Н), 6СМ8 т/е 160(М+).
В) 3-Фтор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали способами, описанными в примерах 2Б, В и Г, начиная с 5-фтор-1,4-дигидро-1,4-метанонафталина.
' Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 7.36 (ббб, 1=
8.3, 7,3, 5,0 Гц, 1Н), 7.21 (б, 1= 7,3 Гц, 1Н), 7.07 (1, 1= 8,3 Гц, 1Н), 3.62 (Ьг 8, 1Н), 3.42-3.30 (т, 3Н), 3.21 (т, 2Н), 2.38 (т, 1Н), 2.12 (б, 1= 11,5 Гц, 1Н). АРС1 М8 т/е 178,4 [(М+1)+]. Т.пл. 269271°С.
Пример 7. 4-Нигро-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.
А) 1 -(10-Азатрицикло [6.3.1.02,7] додека2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон.
10-Аазатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5триена гидрохлоридную соль (12,4 г, 63,9 ммоль) перемешивали в СН2С12 (200 мл). Эту смесь охлаждали (ледяная баня) и обрабатывали пиридином (12,65 г, 160 ммоль), затем трифторуксусным ангидридом (ТФУА) (16,8 г, 11,3 мл, 80 ммоль) из капельной воронки за 10 мин. Через примерно 3 ч раствор вливали в 0,5н. водную НС1 (200 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали СН2С12 (3 х 50 мл), и объединенный органический слой промывали 0,5н. водной НС1 (50 мл), Н2О (2 х 50 мл) и насыщенным водным раствором NаНСО3 (50 мл). Этот раствор сушили посредством ватной пробки, затем разбавляли примерно 3%-ным этилацетатом и фильтровали через 2-хдюймовую (5 см) набивку из кремнезема, элюируя смесью примерно 3% этилацетата/СН2С12. После концентрирования получили прозрачное масло, которое кристаллизовалось с получением белых игл (15,35 г, 60,2 ммоль, 94%). (ТСХ смесь 30% этилацетата/гексаны К£ 0,53).
'Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 7.18 (т, 4Н),
4.29 (Ьгб, 1= 12,6 Гц, 1Н), 3.84 (Ьгб, 1= 12,6 Гц,
1Н), 3.51 (бб, 1= 12,6, 1,5 Гц, 1Н), 3.21 (Ьг8, 1Н),
3.10 (Ьг 8, 1Н), 3.10 (Ьг б, 1= 12,6 Гц, 1Н), 2.37 (т, 1Н), 1.92 (б, 1= 10.8 Гц, 1Н). ОСМС т/е 255 (М+). Т.пл. 67-68°С.
Б) 1-(4-Нитро-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон. (Основано на способе, описанном Сооп, С. Ь; В1иейег, №. О.; Н111, М. Е. 1. Огд. Сйет. 1973, 25, 4243).
К раствору трифторметансульфоновой кислоты (2,4 мл, 13,7 ммоль) в СН2С12 (10 мл), перемешиваемому при 0°С, медленно добавляли азотную кислоту (0,58 мл, 27,4 ммоль) до образования белого осадка. Через 10 мин полученную смесь охлаждали до -78°С и обрабатывали 1-(10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтаноном (3,5 г, 13,7 ммоль) в СН2С12 (15 мл) по каплям из капельной воронки в течение 3 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем нагревали до 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в энергично перемешиваемый лед (100 г). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали СН2С12 (3 х 30 мл). Органический слой объединяли и промывали Н2О (3 х 30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (20 мл) и Н2О (20 мл), затем сушили посредством ватной пробки и концентрировали с получением оранжевого масла, которое отвердевало при стоянии (4,2 г). После хроматографии получили чистый продукт в виде кристаллического твердого вещества (3,2 г, 78%). (ТСХ смесь 30% этилацетата/гексаны ГО 0,23).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ;ОЭ) δ 8.12 (Ьг б, 1= 8,0 Гц, 1Н), 8.08 (Ьг 8, 1Н), 7.37 (Ьг б, 1= 8,0 Гц, 1Н), 4.38 (Ьг б, 1= 12,6, 1Н), 3.94 (Ьг б, 1= 12,6 Гц, 1Н), 3.59 (Ьг б, 1= 12,6 Гц, 1Н), 3.43-3.35 (т, 2Н), 3.18 (Ьгб, 1= 12,6 Гц, 1Н), 2.48 (т, 1Н), 2.07 (б, 1= 10,8 Гц, 1Н). ОСМ8 т/е 300 (М+).
В) 4 -Нитро -10 -азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.
1-(4-Нитро-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (182 мг, 0,61 ммоль) перемешивали с Ыа2СО3 (160 мг, 1,21 ммоль) в метаноле (3 мл) и Н2О (1 мл) при 70°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали, добавляли воду, и продукт экстрагировали СН2С12. Органический слой экстрагировали 1 н. водной НС1 (3 х 20 мл), и водный слой промывали СН2С12 (2 х 20 мл). Водный слой подщелачивали Ыа2СО3 (твердым) до рН примерно 10, и продукт экстрагировали СН2С12 (3 х 30 мл). Органический слой сушили посредством ватной пробки и концентрировали до масла. Его растворяли в метаноле и обрабатывали 1н. НС1 в метаноле, концентрировали до твердых веществ, которые перекристаллизовывали из смеси метанол/Е12О с получением продукта в виде белого твердого вещества (73 мг, 50%). (ТСХ смесь 5% метанола/СН2С12 (ΝΉ3) ГО 0,38).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8.21 (8, 1Н), 8.18 (бб, 1= 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7.59 (б, 1= 8,0 Гц, 1Н), 3.43 (Ьг 8, 2Н), 3.28 (т, 2Н), 3.07 (бб, 1= 13,0, 13,0 Гц, 2Н), 2.24 (т, 1Н), 2.08 (б, 1= 11,5 Гц, 1Н), АРС1 М8 т/е 205,1 [(М+1)+]. Т.пл. 265270°С.
Пример 8. 4-Амино-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.
4-Нитро- 10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека2(7),3,5-триен (500 мг, 2,08 ммоль) перемешивали в 1,4-диоксане (40 мл) и обрабатывали насыщенным водным раствором №-ьСО3 (15 мл). К этой смеси добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,8 г, 8,31 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь обрабатывали Н2О (50 мл), экстрагировали СН2С12 (4 х 30 мл), сушили посредством ватной пробки и концентрировали с получением масла (500 мг, 91%).
Это масло (500 мг, 1,64 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл), обрабатывали 10% Рб/С (примерно 50 мг) и гидрировали в атмосфере Н2 (45 фунт/кв.дюйм) (310,275 кПа) в течение 1 ч. Смесь фильтровали через набивку из СеШе и концентрировали до прозрачного масла (397 мг, 88%).
Это масло (50 мг, 0,18 ммоль) перемешивали в 3н. НС1 в этилацетате (3 мл) в течение 2 ч, затем концентрировали до белого твердого вещества (25 мг, 56%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7.38-7.10 (3Н), 3.60 (Ьг 8, 2Н), 3.25 (т, 2Н), 2.98 (т, 2Н),
2.18 (т, 1Н), 1.98 (б, 1=11,5 Гц, 1Н) АРС1 М8 т/е 175,1 [(М+1)+]. Т.пл. 189-192°С.
Пример 9. №-[10-Азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7)-триен-4-ил]ацетамида гидрохлорид.
А) 1-(4-Амино-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон.
Гидрирование 1-(4-нитро-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2трифторэтанона (2,0 г, 6,66 ммоль) в атмосфере Ν2 (40 фунт/кв.дюйм (275,8 кПа)) и с 10% Рб/С (200 мг) в метаноле в течение 1,5 ч, фильтрация через Се1йе и концентрирование дали желтое масло (1,7 г). (ТСХ смесью 50% этилацетата/гексаны ГО 0,27).
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 6.99 (т, 1Н),
6.64 (Ьг 8, 1Н), 6.57 (т, 1Н), 4.25 (т, 1Н), 3.82 (т, 1Н), 3.50 (т, 1Н), 3.17-3.07 (т, 3Н), 2.35 (т, 1Н), 1.90 (б, 1= 10,8 Гц, 1Н). ОСМ8 т/е 270 (М+).
Б) №(Трифторацетил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил)ацетамид.
1-(4-Амино-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (850 мг, 3,14 ммоль) перемешивали в СН2С12 (5 мл) и обрабатывали триэтиламином (0,53 мл, 3,76 ммоль) и ацетилхлоридом (0,23 мл, 3,2 ммоль), затем перемешивали 18 ч. После стандартной обработки №1НСО3 получили масло, которое хроматографировали с получением прозрачного масла (850 мг, 87%). (смесь 50% этилацетата/гексаны К.£ 0,28).
В) №-[10 -азатрицикло [6.3.1.02,7] до дека2(7),3,5-триен-4 -ил]ацетамида гидрохлорид.
Ы-(Трифторацетил- 10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-ил)ацетамид (100 мг, 0,32 ммоль) перемешивали с Ыа2СО3 (70 мг, 0,64 ммоль) в метаноле (10 мл) и Н2О (2 мл) при 70°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали, добавляли воду, и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой экстрагировали 1н. водной НС1 (3 х 20 мл), и кислотный слой промывали этилацетатом (2 х 20 мл). Водный слой подщелачивали Ыа2СО3 (твердым) до рН примерно 10, и продукт экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). Органический слой сушили (сульфат натрия (Ыа28О4)) и концентрировали до масла. Это вещество растворяли в метаноле и обрабатывали 3н. НС1 этилацетатом (3 мл), концентрировали и перекристаллизовывали из смеси метанол/ЕьО с получением твердого вещества (40 мг, 50%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 9.98 (8, 1Н), 9.02 (Ьг т, ИН), 7.65 (8, 1Н), 7,55 (Ьг 8, ЫН),
7.38 (6, 1= 8,0 Гц, 1Н), 7.20 (6, 1= 8,0 Гц, 1Н),
3.33 (т, 4Н), 2.96 (т, 2Н), 2.13 (т, 1Н), 2.00 (8, 3Н), 1.96 (6, 1= 10.5 Гц, 1Н), АРС1 М8 т/е 217,2 [(М+1)+]. Т.пл. 225-230°С.
Пример 10. 6-Метил-5-тиа-7,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,1004’8]пентадека-2(10),3,6,8тетраена гидрохлорид.
А) Ы-(10-Трифтортиоацетил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)тиоацетамид.
Ы-(10-Трифторацетил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)ацетамид (850 мг, 2,72 ммоль) и 2,4-бис(4-метоксифенил)1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид (реагент Лавессона) (1,1 г, 2,72 ммоль) объединяли в толуоле (10 мл) и доводили до дефлегмации в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционную смесь обрабатывали смесью этилацетат/насыщенный водный раствор ЫаНСО3. Органический слой сушили (№ь8О4). фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с получением продукта (410 мг, 44%). (50% этилэцетата/гексаны К.£ 0,38).
Б) 6-Метил-5-тиа-7,13 -диазатетрацикло [9.3.1.02,10 04’8]пентадека-2(10),3,6,8-тетраена гидрохлорид.
Указанное выше масло, 2,2,2-трифтор-Ы(10-трифтортиоацетил- 10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-ил)тиоацетамид (360 мг, 1,05 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и 1н. ЫаОН (5 мл) и добавляли к феррицианиду калия (К3Ре(СЫ)6) (1,72 г, 5,23 ммоль) в Н2О (10 мл). Эту смесь нагревали до 60°С в течение 1,5 ч, охлаждали, концентрировали и обрабатывали смесью этилацетат/Н2О. Это вещество перемешивали в диоксане (20 мл) и обрабатывали Н2О (50 мл) и Ыа2СО3 до достижения рН 10. К этому добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (436 мг, 2,0 ммоль), и эту смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали, обрабатывали Н2О и экстрагировали СН2С12. Продукт хроматографировали (кремнезем, смесь 30% этилацетата/гексаны, К.£ 0,41) с получением масла (100 мг).
Указанный выше продукт обрабатывали смесью 3н. НС1/этилацетат (3 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение примерно 15 мин, затем концентрировали до твердого вещества, которое подвергали азеотропной перегонке с СН2С12 (два раза). Эти твердые вещества растворяли в минимальном количестве метанола, затем насыщали ЕьО и перемешивали. Полученный белый кристаллический порошок собирали фильтрацией (40 мг, 14%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 9.46 (8, ЫН), 7.65 (8, 1Н), 7,82 (8, 1Н), 7,65 (Ьг т, ЫН),
3.36 (т, 2Н), 3.24 (т, 2Н), 3.02 (т, 2Н), 2.76 (8, 3Н), 2.23 (т, 1Н), 2.06 (6, 1= 10,8 Гц, 1Н). АРС1 М8 т/е 231,1 [(М+1)+]. Т.пл. 183-184°С.
Пример 11. 4,5-Динитро-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен.
А) 1-(4,5-Динитро-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон. (Основано на способе, описанном в Сооп, С. Ь; В1иейег, 6.; Н111, М. Е. 1. Огд. Сйет. 1973, 25, 4243. Дополнительные родственные примеры нитрования смотри: Ташба, Н.; ШШоЬг Н.; 1пе, Т.; Т8И8Й1та, Т. 1. Ат. Сйет. 8ое. 1969, 91, 4512).
К раствору трифторметансульфоновой кислоты (79,8 мл, 902,1 ммоль) в СН2С12 (550 мл), перемешиваемому при 0°С, медленно добавляли азотную кислоту (19,1 мл, 450,9 ммоль) с образованием белого осадка. Через 10 мин по каплям добавляли 1-(10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (50 г, 196 ммоль) в СН2С12 (300 мл) из капельной воронки за 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь вливали в энергично перемешиваемую смесь Н2О (500 мл) и льда (400 г). Слои разделяли, и водный слой обратно экстрагировали СН2С12 (3 х 300 мл). Органический слой объединяли и промывали Н2О (3 х 300 мл). Объединенные водные слои реэкстрагировали СН2С12 (2 х 100 мл). Органический слой объединяли и промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (200 мл) и Н2О (200 мл), затем сушили посредством ватной пробки и концентрировали до твердых веществ. После растирания со смесью этилацетат/гексаны получили не совсем белые твердые вещества, которые отфильтровывали и сушили (52 г, 151 ммоль, 77%). Маточный раствор хроматографировали с получением дополнительно 4,0 г до общего количества 56,0 г (82,8%). (ТСХ смесь 50% этилацетата/гексаны К.£ 0,29).
2Ί
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.77 (δ, 1Н),
7.75 (8, 1Н), 4.39 (Ьг б, 1= 13,0 Гц, 1Н), 3.98 (Ьг б, 1= 13,0, 1Н), 3.65 (б, 1= 13,0, 1Н), 3.49 (Ьг 8, 1Н),
3.44 (Ьг 8, 1Н), 3.24 (Ьг б, 1= 12,6,1 Н), 2.53 (т, 1Н), 2.14 (б, 1= 11,5, 1Н), 6СМ8 т/е 345 (М4).
Б) 4,5-Динитро-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен.
1-(4,5-Динитро-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (3,7 г, 10,7 ммоль) и Ыа2СО3 (2,3 г, 21,4 ммоль) объединяли в метаноле (50 мл) и Н2О (20 мл), затем нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали, обрабатывали Н2О и экстрагировали СН2С12 (3 х 50 мл), затем сушили посредством ватной пробки. После концентрирования остаток хроматографировали с получением коричневых твердых веществ (1,9 г, 71%). (ТСХ смесь 5% метанола/СН2С12 (ЫН3) Вг 0,36).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.69 (8, 2Н), 3.17 (Ьг 8, 2Н), 3.11 (б, 1= 12,6 Гц, 2Н), 2.53 (т, 1Н), 2.07 (б, 1= 11,0 Гц, 1Н). 6СМ8 т/е 249 (М+).
Пример 12. 6-Метил-7-пропил-5,7,13триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),
3,5,8-тетраена гидрохлорид.
A) 4,5-Динитро-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
4.5- Динитро-10-аза-трицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен (1,9 г, 7,6 ммоль) перемешивали в 1,4-диоксане (75 мл) и обрабатывали насыщенным водным раствором Ыа2СО3 (10 мл). К этому добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (3,31 г, 15,2 ммоль). После перемешивания в течение 6 ч реакционную смесь обрабатывали Н2О (50 мл), экстрагировали этилацетатом (4 х 25 мл), сушили (Ыа28О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали с получением продукта (1,9 г, 71%). (ТСХ смесь 30% этилацетата/гексаны (ΝΉ3) В£ 0,58).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.77 (Ьг 8, 1Н),
7.72 (Ьг 8, 1Н), 4.08 (т, 1Н), 3.92 (т, 1Н), 3.39 (Ьг 8, 1Н), 3.27 (Ьг 8, 1Н), 3.25 (т, 1Н)), 3.18 (т, 1Н),
2.46 (т, 1Н), 2.02 (б, 1=11,0 Гц, 1Н).
Б) 4,5-Диамино-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
4.5- Динитро-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (1,9 г, 5,44 ммоль) гидрировали в метаноле в атмосфере Н2 (45 фунт/кв.дюйм (310,275 кПа) над 10% Рб/С (100 мг) в течение 1,5 ч, затем фильтровали через набивку из Се1йе и концентрировали до белых твердых веществ (1,57 г, 100%). (ТСХ смесь 5% метанола/СН2С12 (ΝΉ3) В£ 0,14).
B) 6-Метил-5,7,13-триазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен-13карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. (Ус ловия см. 8еде181еш, В. Е.; СНепагб, В. Ь.; Масог,
1. Е.; Ро81, В. 1. ТейаНебгоп Ьей. 1993, 34, 1897).
4,5-Диамино-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (700 мг, 2,42 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) и уксусной кислоте (НОАс) (1 мл) и обрабатывали 1-этоксиэтиленмалононитрилом (329 мг, 2,42 ммоль). Полученную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали, обрабатывали Н2О и насыщенным водным раствором Ыа2СО3 и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл), затем сушили (№ь8О4). После фильтрации и концентрирования остаток хроматографировали с получением коричневых твердых веществ (247 мг, 36%). (ТСХ смесь 5% метанола/СН2С12 (ΝΉ3) В£ 0,28).
Г) 6-Метил-7-пропил-5,7,13 -триазатетрацикло [9.3.1.02,10,04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен-13-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. (Условия см. Рйаг8к1, В. ЫеЫд8 Апп. СНет. 1983, 1078).
6-Метил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,1004,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен-13карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (80 мг, 0,267 ммоль) перемешивали в 50%-ном водном растворе №1ОН (3 мл) и ДМСО (1 мл), затем обрабатывали 1-йодпропаном (0,03 мл, 0,321 ммоль). Эту смесь нагревали до 40°С в течение 40 ч, затем охлаждали, обрабатывали Н2О и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали Н2О (3 раза), затем сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали до масла (90 мг, 0,253 ммоль). (ТСХ смесь 5% метанола/СН2С12 (ΝΉ3) В£ 0,15).
Д) 6-Метил-7-пропил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8тетраена гидрохлорид.
6-Метил-7-пропил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен13-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (90 мг, 0,253 ммоль) растворяли в 3н. НС1 этилацетате и нагревали до 100°С в течение 1/2 ч. Смесь охлаждали, концентрировали, суспендировали в этилацетате и фильтровали с получением белого твердого вещества (25 мг, 34%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9.56 (8, ΝΉ), 7.91 (8, 1Н), 7.83 (Ьг т, ΝΉ), 7.74 (8, 1Н),
4.38 (т, 2Н), 3.48 (т, 2Н), 3.32 (т. 2Н), 3.10 (т, 2Н), 2.87 (8, 3Н), 2.28 (т, 1Н), 2.15 (б, 1= 11,0 Гц, 1Н), 1.85 (т, 2Н), 0.97 (т, 3Н). Т.пл. 147-150°С.
Пример 13. 5,7,13-Триазатетрацикло [9.3.1.02,1004,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена гидрохлорид.
А) 5,7, 13 -Т риазатетрацикло [9,3,1.02,10.04,8] пентадека-2(10),3,5,8-тетраен-13-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. (Условия см.
8еде181еш, В. Е.; СНепагб, В. Ь.; Масог, 1. Е.;
Ро81, В. 1. ТейаНебгоп Ьей. 1993, 34, 1897) .
4,5-Диамино-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (1,0 г, 3,45 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) и НОАс (1 мл) и обрабатывали этоксиметиленмалононитрилом (421 мг, 3,45 ммоль). Полученную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали, обрабатывали Н20 и насыщенным водным раствором Ыа2СО3 и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл), а затем сушили (Ыа2804). После фильтрации и концентрирования остаток хроматографировали с получением коричневых твердых веществ (580 мг, 56%). (ТСХ смесь 5% метанола/СН2С12 (ЫН3) Вг 0,28).
Б) 5,7,13 -Триазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8] пентадека-2 (10),3,5,8 -тетраена гидрохлорид.
5,7,13-Триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04·8] пентадека-2(10),3,5,8-тетраен-13-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир превращали в указанное в заголовке соединение способами, описанными в примере 12Д.
Ή ЯМР (400 МГц, Ό20) δ 8.95 (к, 1Н), 7.67 (к, 2Н), 3.45 (Ьг к, 2Н), 3.31 (б, 1=12,5 Гц, 2Н),
3.13 (б, 1=12,5 Гц, 2Н), 2.30 (т, 1Н), 1.99 (б, 1=11,5 Гц, 1Н). АРС1 М8 т/е 200,1 [(М+1)+].Т.пл. >250°С.
Пример 14. 7-Метил-5,7,13-триазацикло [9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена гидрохлорид.
Используя способы, описанные в примере 12Г, 5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен-13-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир превращали в указанное в заголовке соединение путем реакции с йодметаном с последующим удалением защиты, как описано в примере 12Д.
Ή ЯМР (400 МГц, Ό20) δ 8.97 (к, 1Н), 7.71 (к, 1Н), 7.67 (к, 1Н), 3.94 (к, 3Н), 3.48 (т, 2Н),
3.33 (б, 1= 12,2 Гц, 2Н), 3.14 (б, 1= 12,2 Гц, 2Н),
2.34 (т, 1Н), 2.03 (б, 1= 11,5 Гц, 1 Н). АРС1 М8 т/е 214,2 [(М+1)+].
Пример 15. 6-Метил-5,7,13-триазацикло [9.3.1.02’10 04’8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена гидрохлорид.
6-Метил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02’1004·8] пентадека-2(10),3,5,8-тетраен-13-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир превращали в указанное в заголовке соединение способами, описанными в примере 12Д.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМС0-б6) δ 9.40 (Ьг т, ЫН), 7.77 (Ьг т, ЫН), 7.70 (к, 1Н), 3.44 (т, 2Н), 3.30 (т, 2Н), 3.05 (Ьг б, 1=11,0 Гц, 2Н), 2.79 (к, 3Н), 2.23 (т, 1Н), 2.10 (б, 1= 10,8 Гц, 1Н), 6СМ8 т/е 213,5 (М)+.
Пример 16. 6,7-Диметил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02’1004,8]пентадека-2(10),3,5,8тетраена гидрохлорид.
Используя способы, описанные в примере 12Г, 6-метил-5,7,13-триазатетрацикло [9.3.1.02,1¾4,8] пентадека-2(10),3,5,8-тетраен-13-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир превращали в указанное в заголовке соединение путем реакции с йодметаном с последующим удалением защиты, как описано в примере 12Д.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9.52 (к, ЫН), 7.84 (к, 1Н), 7.82 (Ьг т, ЫН), 7.72 (к, 1Н),
3.90 (к, 3Н), 3.45 (т, 2Н), 3.28 (т, 2Н), 3.04 (т, 2Н), 2.82 (к, 3Н), 2.23 (т, 1Н), 2.12 (б, 1= 11,0 Гц, 1Н). АРС1 М8 т/е 228,2 [(М + 1)+]. Т.пл. 225230°С.
Пример 17. 7-Пропил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8тетраена гидрохлорид.
Используя способы, описанные в примере 12Г, 5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен-13 -карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир превращали в указанное в заголовке соединение путем реакции с йодпропаном с последующим удалением защиты, как описано в примере 12Д.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9.52 (к, 1Н), 9.45 (Ьг к, ЫН), 7.97 (к, 1Н), 7.85 (к, 1Н), 7.83 (Ьг т, ЫН), 4.43 (т, 2Н), 3.49 (т, 2Н), 3.33 (т, 2Н), 3.08 (т, 2Н), 2.28 (т, 1Н), 2.15 (б, 1=11,0 Гц, 1Н), 1.92 (т, 2Н), 0.93 (т, 3Н). АРС1 М8 т/е 242,2 [(М +1)+]. Т.пл. 170-171°С(субл.).
Пример 18. 7-Бутил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8тетраена гидрохлорид.
А) 4 -Бутиламино-5-нитро -10 -азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. (Условия см. 8еиккеу, М. Ό.; Вгабк11а\\', I. Ό.; Текыег, С. А.; Уоиидк, №. I. Тейайебгои Бей. 1995, 36, 6217).
4,5-Динитро-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (500 мг, 1,43 ммоль) и 1бутиламин (1,42 мл, 14,3 ммоль) объединяли в ТГФ (5 мл) и перемешивали 4 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали Н20 (3 х 30 мл), затем сушили (Ыа2804), фильтровали и концентрировали до масла. Это масло пропускали через колонку с силикагелевым фильтром для удаления основных примесей, элюируя смесью 30% этилацетата/гексаны (510 мг, 1,41 ммоль, 99%).
Б) 4-Бутиламино-5-амино-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
4-Бутиламино-5-нитро-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (460 мг, 1,27 ммоль) обрабатывали формиатом аммония (850 мг, 12,7 ммоль) и 10% Рб(0Н)2/С (50 мг) в метаноле (20 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, затем фильтровали через набивку из Се1йе и концентрировали. Твердые вещества обрабатывали насыщенным водным раствором Ыа2СО3, экстрагировали СН2С12 (3 х 30 мл) и сушили фильтрацией посредством ватной пробки с получением масла (440 мг, 100%).
В) 7-Бутил-5,7,13-триазатетрацикло [9.3.1.02,10 04'8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен-13карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
4-Бутиламино-5-амино-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (440 мг, 1,27 ммоль) растворяли в этаноле (20 мл) и НОАс (2 мл) и обрабатывали этоксиметиленмалононитрилом (186 мг, 1,52 ммоль). Полученную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали, обрабатывали Н2О и насыщенным водным раствором Ыа2СО3, затем экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл) и сушили (Ыа28О4). После фильтрации и концентрирования остаток хроматографировали с получением желтого масла (400 мг, 89%). (ТСХ смесь 5% метанола/СН2С12 (ΝΗ3) 1Я 0,70).
Г) 7-Бутил-5,7,13-триазатетрацикло [9.3.1.02,10048]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена гидрохлорид.
7-Бутил-5,7,13-триазатетрацикло [9.3.1.02,10048]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен-13карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир превращали в указанное в заголовке соединение способами, описанными в примере 12Д.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9.93 (Ьгз, ΝΗ), 9.68 (8, 1Н), 7.99 (8, 1Н), 7.92 (Ьг т, ΝΗ), 7.87 (8, 1Н), 4.50 (т, 2Н), 3.49 (т, 2Н), 3.30 (т, 2Н), 3.08 (т, 2Н), 2.26 (т, 1Н), 2.15 (б, 1=11,0 Гц, 1Н), 1.88 (т, 2Н), 1.32 (т, 2Н), 0.82 (ΐ, 1= 7,0 Гц, 3Н). АРС.Ч М8 т/е 256,2 [(М+1)+]. Т.пл. 204208°С.
Пример 19. 7-Изобутил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8тетраена гидрохлорид.
4,5-Динитро -10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и изобутиламин превращали в указанное в заголовке соединение, используя способы, описанные в примере 18А-Г.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7.74 (8, 1Н),
7.52 (8, 1Н), 7.14 (8, 1Н), 3.90 (бб, 1=7,5, 2,0 Гц, 2Н), 3.04-2.97 (т, 4Н), 2.70 (бб, 1=12,8, 2,3 Гц, 2Н), 2.42 (т, 1Н), 2.19 (т, 1Н), 1.98 (б, 1=10,5 Гц, 1Н), 0.93 (т, 6Н). АРП М8 т/е 256,2 [(М+1)+]. Т.пл. 147-150°С(субл.).
Пример 20. 6-Метил-7-изобутил-5,7,13триазатетрацикло [9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2(10),
3,5,8-тетраена гидрохлорид.
А) 6-Метил-7-изобутил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен-13-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
4-Амино-5-изобутиламино-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (250 мг, 0,74 ммоль) из примера 19Б растворяли в этаноле (10 мл) и НОАс (2 мл) и обрабатывали 1этоксиэтиленмалононитрилом (118 мг, 0,87 ммоль). Реакцию продолжали как в примере
18В (18 ч) и обрабатывали аналогично с получением продукта (ТСХ смесь 3% метанола/СН2С12 (ΝΗ3) Яг 0,57).
Б) 6-Метил-7-изобутил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена гидрохлорид.
6-Метил-7-изобутил-5,7,13 -триазатетрацикло [9.3.1.02,1004,8]пентадека-2(10),3,5,8тетраен-13-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир превращали в указанное в заголовке соединение способами, описанными в примере 12Д. АРО М8 т/е 270,3 [(М+1)+]. Т.пл. 129130°С (субл.).
Пример 21. 7-Фенил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена гидрохлорид.
Используя способы, описанные в примере 18 А, 4,5 -динитро -10-азатрицикло [6.3.1.02,17] додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и анилин превращали в 4фениламино -5 -нитро -10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты трет-бутил при 75°С в течение 4 ч на стадии сочетания. Его затем превращали в указанное в заголовке соединение, используя способы, описанные в примере 18Б, В, Г.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9.08 (1Н), 7.78-7.57 (т, 7Н), 3.47-3.00 (т, 6Н), 2.23 (т, 1Н), 2.09 (б, 1=11,5 Гц, 1Н). АРП М8 т/е 276,2 [(М+1)+]. Т.пл. 210-213°С.
Пример 22. 6-Метил-7-фенил-5,7,13триазатетрацикло[9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),
3,5,8-тетраена гидрохлорид.
Используя способы, описанные в примере 21 и примере 20, 4,5-динитро-10-азатрицикло [6.3.1.02,17]додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и анилин превращали в указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7.79 (8, 1Н), 7.73-7.56 (т, 5Н), 7.32 (8, 1Н), 3.46-2.99 (т, 6Н), 2.66 (8, 3Н), 2.23 (т, 1Н), 2.08 (б, 1=11,0 Гц, 1Н). АРО М8 т/е 290,2 [(М+1)+]. Т.пл.>250°С.
Пример 23. 7-Неопентил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10), 3,5,8тетраена гидрохлорид.
Используя способы, описанные в примере 18 А-Г, 4,5 -динитро -10-азатрицикло [6.3.1.02,17] додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и неопентиламин превращали в указанное в заголовке соединение. 6СМ8 ΐ-Вос-предшественник т/е 369 (М+). (НС1 соль) Т.пл. >250°С.
Пример 24. 6-Метил-7-неопентил-5,7,13триазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),
3,5,8-тетраена гидрохлорид.
Используя способы, описанные в примере и 20, 4,5-динитро-10-азатрицикло[6.3.1.02,17] додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и неопентиламин превращали в указанное в заголовке соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7.31 (к, 1Н), 7.27 (к, 1Н), 7.02 (Ьг к, ΝΗ), 4.41 (1, 1= 13,0 Гц, 2Н), 3.90 (к, 3Н), 3.47-3.26 (т, 6Н), 2.20 (т, 1Н), 2.00 (б, 1=11,5 Гц, 1Н), 0.90 (к, 9Н). АРС1 М8 1-Вос-предшественник т/е 384,2 [(М+1)+]. Т.пл. >250°С.
Пример 25. 6,7-Диметил-5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2 (11),3,5, 7,9-пентаена гидрохлорид. (Основано на следующей методике: 1опек, Я. 6.; МсЬаидЫш, К. С. Огд. 8уп. 1963, 4, 824. б) Ейгйсй, 1., ВоЬег1, М. Т. 1. Огд. Сйет. 1947, 552).
4,5-Диамино -10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (100 мг, 0,35 ммоль) подогревали до 80°С в Н2О (5 мл). К этому добавляли бутан-2,3-дион (0,034 мл, 0.38 ммоль) в атмосфере Ν2 в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (3 х 40 мл). Объединенный органический слой промывали Н2О (2 х 30 мл), сушили (№ь8О4). фильтровали, концентрировали, и хроматографировали на силикагеле с получением масла (120 мг, 100%). Это масло растворяли в 2н. НС1 метаноле (5 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин, затем концентрировали. После перекристаллизации из смеси метанол/Е12О получили белый порошок (50 мг, 43%) (ТСХ этилацетат Я£ 0,14).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7.85 (к, 2Н), 3.50 (Ьг к, 2Н), 3.32 (б, 1= 12,5 Гц, 2Н), 3.10 (б, 1= 12,5 Гц, 2Н), 2.64 (к, 6Н), 2.24 (т, 1Н), 2.13 (б, 1= 11,0 Гц, 1Н). АРС1 М8 1-Вос предшественник т/е 340,3 [(М+1)+].
Пример 26. 5,8,14-Триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пента гидрохлорид.
А) 1-(4,5-Диамино-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2трифторэтанон.
1-(4,5-Динитро-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (3,0 г, 8,70 ммоль) гидрировали в метаноле (30 мл) в атмосфере Н2 (45 фунт/кв.дюйм (310,275 кПа) над Рб(ОН)2 (300 мг 20%(мас.)/С, 10%(мас.)). Через 2,5 ч реакционную смесь фильтровали через набивку из Се111е и промывали метанолом (30 мл). Раствор концентрировали до светло-коричневого масла, которое кристаллизовалось (2,42 г, 96%). (ТСХ смесь 10% метанола/СН2С12 К£ 0,56). АРС1 М8 т/е 286,2 [(М+1)+]. Т.пл. 129-131°С.
Б) 1-(5,8,14-Триазатетрацикло [9.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен)-2,2,2-трифторэтанон.
1-(4,5-Диамино-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (500 мг, 1,75 ммоль) перемешивали в ТГФ (2 мл). Эту смесь обрабатывали Н2О (2 мл) и гидратом продукта присоединения бисульфита натрия и глиоксаля (931 мг, 3,50 ммоль), затем перемешивали при 55°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (3 х 40 мл). Объединенный органический слой промывали Н2О (2 х 30 мл), сушили (№ь8О4). фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с получением не совсем белого порошка (329 мг, 60%). (ТСХ смесь 25% этилацетата/гексаны Я£ 0,40). Т.пл. 164-166°С.
В) 5,8,14-Триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена гидрохлорид.
1-(5,8,14-Триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен)-2,2,2-трифторэтанон (320 мг, 1,04 ммоль) суспендировали в метаноле (2,0 мл) и обрабатывали №ьСО3 (221 мг, 2,08 ммоль) в Н2О (2,0 мл). Смесь нагревали до 70°С в течение 2 ч, затем концентрировали, обрабатывали Н2О (20 мл) и экстрагировали СН2С12 (3х10 мл). Органический слой сушили посредством ватной пробки и концентрировали с получением светло-желтого масла (183 мг, 83%), которое затвердевало при стоянии (Т.пл. 138-140°С). Это вещество растворяли в метаноле (10 мл), обрабатывали смесью 3 М НС1/этилацетат (3 мл), концентрировали и подвергали азеотропной перегонке с метанолом (2 х 20 мл) с получением твердых веществ, которые перекристаллизовывали из смеси метанол/Е12О с получением продукта в виде твердого вещества (208 мг, 97%). (ТСХ смесь 5% метанола/СН2С12 (ΝΉ3) К£ 0,26).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8.94 (к, 2Н), 8.12 (к, 2Н), 3.70 (т, 2Н), 3.54 (б, 1= 12,5 Гц, 2Н),
3.35 (б, 1=11,0 Гц, 2Н), 2.49 (т, 1Н), 2,08 (б, 1= 11,0 Гц, 1Н). 6СМ8 т/е 211 (М7). Т.пл. 225230°С.
Пример 27. 14-Метил-5,8,14-триазацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена гидрохлорид.
5,8,14 -Триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен (207 мг, 0,98 ммоль) обрабатывали 37%-ным водным раствором формалина (1 мл) и муравьиной кислотой (1 мл), затем нагревали до 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в воду, подщелачивали (№ОН. рН примерно 11) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (№28О4), концентрировали и хроматографировали на силикагеле с получением желтого твердого вещества. Его перемешивали в метаноле (2 мл) и обрабатывали 3н. НС1 этилацетатом (2 мл). После концентрирования твердые вещества перекристаллизовывали из смеси метанол/Е12О с получением продукта в виде белого твердого вещества (70 мг, 27%). (смесь 2% метанола/СН2С12 (ΝΉ3) К£ 0,47).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.71 (к, 2Н),
7.80 (к, 2Н), 3.37 (Ьг к, 2Н), 3.03 (т, 2Н), 2.47 (т,
2Н), 2.32 (т, 1Н), 2,18 (Ьг к, 3Н), 1,84 (б, 1= 11,0
Гц, 1Н). АРС1 М8 т/е 226,2 [(М+1)+]. Т.пл.
>250°С.
Пример 28. 5-Окса-7,13-диазатетрацикло [9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2(10),3,6,8-тетраена гидрохлорид.
A) 2,2,2 -Трифтор-1-(4 -гидрокси-5-нитро 10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен10-ил)этанон.
1-(4,5-Динитро-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (900 мг, 2,61 ммоль) и ацетат калия (КОАс) (2,6 г, 26,1 ммоль) растворяли в ДМСО (10 мл) и нагревали при перемешивании до 100°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали и разбавляли Н2О (50 мл), затем экстрагировали смесью 80% этилацетата/гексаны (6 х 25 мл). Органический слой промывали Н2О (3 х 20 мл), сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали, и очищали хроматографией с получением масла (575 мг, 70%). (ТСХ смесь 50% этилацетата/гексаны (ΝΗ3) Яг 0,56).
Б) 2,2,2-Трифтор-1 -(4-гидрокси-5-амино10 -азатрицикло[6.3.1.02,7] до дека-2 (7),3,5-триен10-ил)этанон.
2,2,2-Трифтор-1 -(4-гидрокси-5-нитро-10азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10ил)этанон (575 мг, 1,82 ммоль) гидрировали в метаноле в атмосфере Н2 (45 фунт/кв.дюйм (310,275 кПа) над 10% Рб/С (80 мг) в течение 1,5 ч, затем фильтровали через набивку из Се11!е и концентрировали до белых твердых веществ (450 мг, 86%). (ТСХ смесь 5% метанола/СН2С12 (Ν^) Кг 0,6).
1Н ЯМР (400 МГц, С1ТО1)) δ 6.67-6.59 (т, 2Н), 4.12 (т, 1Н), 3.73 (т, 1Н), 3.51 (т, 1Н), 3.07 (т, 2Н), 2.24 (т, 1Н), 1.94 (б, 1= 10,5 Гц, 1Н). ССМ8 т/е 286 (М4).
B) 2,2,2-Трифтор-1-(5-окса-7,13-диазатет- рацикло[9.3.1.02,10 04’8]пентадека-2(10),3,6,8тетраен)этанон (Со1б8!еш, 8. ЭатЬек. Р. 1. 1.
Не!. СЬет. 1990, 27, 335) 2,2,2-Трифтор-1-(4гидрокси-5-нитро-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)этанон (150 мг, 0,524 ммоль), триметилортоформиат (0,19 мл, 1,73 ммоль), пиридинийпаратолуолсульфоновую кислоту (ППТС, 18 мг, 0,07 ммоль) и ксилолы (10 мл) объединяли в атмосфере азота и перемешивали при 135°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали, обрабатывали Н2О и экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили (№28О4), фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией с получением масла (110 мг, 71%). (ТСХ смесь 20% этилацетата/гексаны К£ 0,40).
Г) 5-Окса-7,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2(10),3,6,8-тетраена гидрохлорид.
2,2,2-Трифтор-1 -(5-окса-7,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04’8]пентадека-2(10),3,6,8-тетраен)этанон (110 мг, 0,37 ммоль) перемешивали в метаноле (5 мл) и обрабатывали №2СО3 (78 мг, 0,74 ммоль) в Н2О (2 мл). Перемешиваемую смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч, концентрировали до твердых веществ, разбавляли Н2О и экстрагировали этилацетатом (3 х 40 мл). Продукт экстрагировали в водный 1н. НС1 рас твор (2 х 40 мл), который промывали этилацетатом, затем нейтрализовали насыщенным водным раствором №2СО3 до рН примерно 10. Продукт экстрагировали этилацетатом (3 х 40 мл), сушили (№28О4), концентрировали и хроматографировали на силикагеле с получением масла. (ТСХ смесь 5% метанола/ СН2С12 (ΝΠ3) Кг 0,19).
Масло растворяли в метаноле и обрабатывали 3н. НС1 этилацетатом (4 мл), затем концентрировали, перемешивали в минимальном количестве СН2С12 и насыщали гексанами. Через 18 ч продукт собирали фильтрацией (55 мг, 63%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8.47 (8, 1Н),
7.70 (8, 1Н), 7.65 (8, 1Н), 3.41 (т, 2Н), 3.30 (т, 2Н), 3.10 (б, 1=12,5 Гц, 2Н), 2.47 (т, 1Н), 2.15 (б, 1= 11,0 Гц, 1Н). АРС1 М8 т/е 201,03[(М+1)+].
Пример 29. 6-Метил-5-окса-7,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,6,8тетраена гидрохлорид.
А) 2,2,2-Трифтор-1-(6-метил-5-окса-7,13диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10), 3,6,8-тетраен)этанон.
2.2.2- Трифтор-1-(4-гидрокси-5-амино-10азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10ил)этанон (150 мг, 0,524 ммоль), триэтилортоацетат (0,34 мл, 1,83 ммоль), пиридинийпаратолуолсульфоновую кислоту (ППТС, 20 мг, 0,08 ммоль) и ксилолы (10 мл) объединяли в атмосфере азота и перемешивали при 135°С в течение 18 ч. После обработки, выделения и очистки как в примере 28В получили указанное в заголовке соединение (90 мг, 55%).
Б) 6-Метил-5-окса-7,13-диазатетрацикло [9.3.1.02,1004’8]пентадека-2(10),3,6,8-тетраена гидрохлорид.
2.2.2- Трифтор-1-(6-метил-5-окса-7,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10 04’8]пентадека-2(10),3,6, 8-тетраен)этанон (90 мг, 0,30 ммоль) перемешивали в метаноле (5 мл) и обрабатывали №-ьСО3 (61 мг, 0,58 ммоль) в Н2О (2 мл). Перемешиваемую смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч, концентрировали до твердых веществ, разбавляли Н2О и экстрагировали этилацетатом (3 х 40 мл). Раствор сушили (№28О4), концентрировали и хроматографировали на силикагеле с получением масла. (ТСХ смесь 10% метанола/СН2С12 (Ν^) Кг 0,18).
'Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, СЭС13) δ 7.40 (8, 1Н), 7.26 (8, 1Н), 3.05-2.98 (т, 4Н), 2.72 (б, 1= 12,8 Гц, 2Н), 2.59 (8, 3Н), 2.46 (т, 1Н), 1.98 (б, 1= 10,5Гц, 1Н).
Это масло растворяли в метаноле и обрабатывали 3н. НС1 этилацетатом (4 мл), затем концентрировали, перемешивали в минимальном количестве СН2С12 и насыщали гексанами. Через 18 ч продукт собирали фильтрацией (10 мг, 13%). АРС1 М8 т/е 215,2 [(М+1)+]. Т.пл. > 250°С.
Пример 30. 2-Фтор-№(4-гидрокси-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-5-ил)бензамида гидрохлорид.
2,2,2-Трифтор-1-(4-гидрокси-5-амино-10азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10ил)этанон (150 мг, 0,524 ммоль), 2-фторбензоилхлорид (0,07 мл, 0,576 ммоль), пиридиний-пара-толуолсульфоновую кислоту (ППТС, 20 мг, 0,08 ммоль), пиридин (0,046 мл, 0,576 ммоль) и ксилолы (5 мл) объединяли в атмосфере азота и перемешивали при 135°С в течение 18 ч. Через 24 ч дополнительно добавляли ППТС (50 мг), и этот материал перемешивали при 135°С в течение еще 24 ч. После обработки как указано выше получили неочищенный продукт (145 мг, 0,375 ммоль), который объединяли с №-ьСО3 (твердым) (80 мг, 0,75 ммоль) в метаноле (5 мл) и Н2О (2 мл) и нагревали с обратным холодильником. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой, затем экстрагировали СН2С12 (4 х 40 мл), сушили посредством ватной пробки, затем хроматографировали для удаления основной примеси (смесь 5% метанола/СН2С12 (ΝΉ3)). Неочищенное вещество обрабатывали избытком 3н. НС1 этилацетата и концентрировали, затем растворяли в минимальном количестве метанола, и раствор насыщали ЕьО и перемешивали. После 4-часового перемешивания продукт собирали фильтрацией (85 мг, 68%).
Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 7.99 (т, 2Н), 7.59 (т, 1Н), 7.36-7.23 (т, 2Н), 6.82 (8, 1Н), 2.99 (т, 4Н), 2.78 (т, 2Н), 2.35 (т, 1Н), 1.96 (й, 1=10,5 Гц, 1Н). АРС1 М8 т/е 313,1 [(М+1)+]. Т.пл. 125-130°С (субл.).
Пример 31. 4-Хлор-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.
А) 1-(4-Хлор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон.
Хлорид меди(1) (СиС1) получали следующим образом: Си8О4 (4,3 г) и №1С1 (1,2 г) растворяли в горячей Н2О (14 мл). Бисульфит натрия (№1Н8О3) (1 г) и гидроксид натрия (№ЮН) (690 мг) растворяли в Н2О (7 мл) и добавляли к горячему кислотному раствору за 5 мин. Выпавшие в осадок белые твердые вещества отфильтровывали и промывали водой.
1-(4 - Амино -10 -азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (460 мг, 1,7 ммоль) растворяли в Н2О (2 мл) и концентрированном растворе НС1 (1 мл), затем охлаждали до 0°С и обрабатывали нитритом натрия (NаNО2) (275 мг) в Н2О (1 мл) по каплям. К полученному раствору добавляли СиС1 (202 мг, полученный как описано выше, 2,04 ммоль) в концентрированном растворе НС1 (2 мл) за 10 мин (наблюдалось выделение газа). Полученный раствор нагревали до 60°С в течение 15 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (4 х 30 мл). После сушки над №28О4 раствор фильтровали и кон центрировали до масла, которое фильтровали через набивку из кремнезема для удаления исходного вещества, элюируя смесью 50% этилацетата/гексаны с получением масла (470 мг, 95%).
Б) 4-Хлор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.
1-(4-Хлор-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (470 мг, 1,62 ммоль) и №-ьС’О3 (344 мг, 3,24 ммоль) в метаноле (30 мл) и Н2О (10 мл) нагревали с обратным холодильником. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом (4 х 20 мл), сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали до желтого масла. Неочищенное вещество обрабатывали избытком 3н. НС1 этилацетата и концентрировали, затем растворяли в минимальном количестве СН2С12, и этот раствор насыщали гексанами и перемешивали. После 4часового перемешивания продукт собирали фильтрацией (155 мг, 42%).
'Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, СБСЕ) δ 7.15 (т, 2Н), 7.09 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 3.00-2.94 (т, 4Н), 2.68 (т, 2Н), 2.38 (т, 1Н), 1.92 (й, 1=10,5 Гц, 1Н). '11 ЯМР (НС1 соль) (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7.30-7.20 (т, 3Н), 3.30-3.15 (т, 6Н),
2.37 (т, 1Н), 1.89 (й, 1=11,0 Гц, 1Н) АРС1 М8 т/е 194,1 [(М+1)+].
Пример 32. 10-Азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-илцианида гидрохлорид.
А) 1-(4-Йод-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон.
1-(4-Амино-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (500 мг, 1,85 ммоль) растворяли в Н2О (5 мл) и концентрированном растворе Н28О4 (0,5 мл), затем охлаждали до 0°С и обрабатывали раствором нитрита натрия (NаNО2) (140 мг, 2,04 ммоль) в Н2О (2 мл) по каплям. За 10 мин добавляли йодид калия (460 мг, 2,78 ммоль) в 1н. растворе Н28О4 (0,5 мл) (реакционная смесь становится темно-красной). Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали 18 ч. Реакцию гасили NаН8О3 и водой (рН 2,5), затем экстрагировали этилацетатом (4 х 30 мл). После сушки (№28О4) раствор фильтровали и концентрировали до желтого масла, которое хроматографировали на силикагеле с получением желтого масла (260 мг, 37%). (ТСХ смесь 30% этилацетата/гексаны К£ 0,70). (Из масштаба 5,4 г, осуществленного как выше, получали 5 г, 67%).
Б) 4-Йод-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
1-(4-Йод-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (5 г,
13,1 ммоль) и 37%-ный насыщенный водный раствор NН4ОН (50 мл) перемешивали в метаноле (250 мл) в течение 2 ч, затем концентриро39 вали и подвергали азеотропной перегонке с метанолом (2 х 50 мл). Полученный продукт перемешивали в 1,4-диоксане (75 мл) и обрабатывали насыщенным раствором №ьСО3 (15 мл). К этому добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (5,71 г, 26,2 ммоль). После 18 ч перемешивания реакционную смесь обрабатывали Н2О (50 мл) и экстрагировали СН2С12 (4 х 30 мл), сушили (№28О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле (ТСХ смесь 20% этилацетата/гексаны) с получением продукта в виде масла (4,9 г, 98%).
В) 4-Циано- 10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. (Используя способы, описанные в: Ноике, Н. О.; ИксБег, А. Р. I. Огд. СБет. 1969, 3626).
СиСN (108 мг, 1,21 ммоль) и NаСN (59 мг, 1,21 ммоль) объединяли в сухом ДМФ (6 мл) и нагревали до 150°С в атмосфере Ν2. Растворение происходило за 20 мин. К этому добавляли 4-йод-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5триен-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (232 мг, 0,6 ммоль) в ДМФ (3,5 мл), и эту смесь перемешивали в течение 18 ч при 150°С. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли 50%-ным насыщенным водным раствором №С1 и экстрагировали смесью 50% этилацетата/гексаны (3 х 30 мл). После сушки (№28О4), фильтрации и концентрирования, продукт отделяли хроматографией (86 мг, 50%). (ТСХ смесь 20% этилацетата/гексаны КГ 0,28).
Г) 10-Азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),
3,5-триен-4-илцианида гидрохлорид.
4-Циано-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты третбутиловый эфир обрабатывали 3н. НС1 этилацетатом (6 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, затем концентрировали, растворяли в минимальном количестве метанола, который был насыщен ЕьО, и перемешивали 18 ч. Продукт собирали фильтрацией (49 мг, 73%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9.66 (Ьг к, ΝΉ), 7.86 (Ьг к, ΝΉ), 7.74-7.70 (т, 2Н), 7.49 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 3.33-2.97 (т, 6Н), 2.17 (т, 1Н), 2.01 (б, 1= 11,0 Гц, 1Н). ССМ8 т/е 184 (М+). Т.пл. 268-273°С.
Пример 33. 3-(10-Азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-ил)-5-метил-1,2,4-оксадиазола гидрохлорид.
4-Циано-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты третбутиловый эфир (300 мг, 1,1 ммоль) перемешивали в этаноле (10 мл). К этому добавляли гидроксиламина гидрохлорид (382 мг, 5,5 ммоль) и №ОН (242 мг, 6,05 ммоль), и эту смесь нагревали с обратным холодильником. Через 45 мин реакционную смесь охлаждали, разбавляли Н2О и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (№ь8О4) и концентрировали с получением желтого твердого вещества (110 г,
0,35 ммоль). Это твердое вещество растворяли в пиридине (1 мл), обрабатывали ацетилхлоридом (0,03 мл, 0,415 ммоль) и нагревали до 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, обрабатывали Н2О и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором ИаС1, сушили (№ь8О4) и концентрировали. После хроматографии на силикагеле получили продукт (50 мг, 0,15 ммоль). (смесь 25% этилацетата/гексаны КГ 0,18). Этот продукт обрабатывали 2 н. НС1 метанолом (100 мл), нагревали до 70°С в течение 1 ч, охлаждали, концентрировали и перекристаллизовывали из смеси метанол/Е12О с получением продукта (15 мг). АРС1 М8 т/е 242,2 [(М+1)+].
Пример 34. 1-(10-Азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-ил)-1-этанона гидрохлорид.
A) 1-(4-Ацетил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон.
1-(10-Азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7), 3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (253 мг, 1,0 ммоль) и АсС1 (0,68 мл, 10 ммоль) растворяли в ДХЭ (3 мл) и обрабатывали хлоридом алюминия (А1С13) (667 мг, 5,0 ммоль). Полученную желтую смесь перемешивали в течение 30 мин, затем выливали на лед и насыщенный водный раствор NаНСО3. После 20-минутного перемешивания смесь экстрагировали СН2С12 (3 х 30 мл). Органический слой сушили посредством ватной пробки, затем концентрировали до оранжево-желтого масла (255 мг, 86%).
Б) 4-Ацетил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
1-(4 - Ацетил-10 -азатрицикло [6.3.1.02,7] до дека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (1,3 г, 4,37 ммоль) и 37%-ный водный раствор №Н4ОН (10 мл) перемешивали в метаноле (30 мл) в течение 3 ч, затем концентрировали и подвергали азеотропной перегонке с метанолом (2 х 50 мл). (Этот продукт можно непосредственно превратить в НС1 соль: смотри следующий пример). Полученный продукт перемешивали в 1,4диоксане (20 мл) и обрабатывали насыщенным раствором №ьСО3 (5 мл). К этому добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,91 г, 8,74 ммоль). После 2 ч перемешивания реакционную смесь обрабатывали Н2О (50 мл), экстрагировали СН2С12 (4 х 30 мл), сушили (№28О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали с получением масла (1,3 г, 100%). (ТСХ смесь 40% этилацетата/гексаны КГ 0,56).
B) 1-(10-Азатрицикло[6.3.1.02,7]додека2(7),3,5-триен-4-ил)-1-этанона гидрохлорид.
4-Ацетил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] до дека2(7),3,5-триен-10-илкарбоновой кислоты третбутиловый эфир (190 мг, 0,63 ммоль) обрабатывали избытком 3 н. НС1 этилацетата и нагревали до 70°С в течение 1 ч, затем концентрировали и растворяли в минимальном количестве метано41 ла. Полученный раствор насыщали ЕьО и перемешивали. Через 18 ч белый кристаллический продукт собирали фильтрацией (81 мг, 54%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9.75 (Ьг 8, ИН), 7.89 (8, 1Н), 7.88 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7.74 (Ьг 8, ИН), 7.44 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 3.33 (Ьг 8, 2Н), 3.22 (Ьг 8, 2Н), 3.00 (Ьг т, 2Н), 2.54 (8, 3Н), 2.17 (т, 1Н), 2.02 (б, 1=11,0 Гц, 1Н). 6СМ8 т/е 201 (М4). Т.пл. 198-202°С.
Пример 35. 10-Азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-ола гидрохлорид.
A) Уксусной кислоты 10-трифторацетил10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен4-иловый эфир.
1-(4-Ацетил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (2,5 г, 8,41 ммоль) и 3-хлорпероксибензойную кислоту (т-СРВА) (7,5 г, 42 ммоль) перемешивали в СН2С12 (20 мл) и нагревали до 40°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем обрабатывали диметилсульфидом (Ме28) (3 мл, 40,8 ммоль) и перемешивали 24 ч. Полученную смесь вливали в лед и насыщенный водный раствор Иа2СО3 (100 мл), затем экстрагировали Е!2О (4 х 40 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором Иа2СО3 (3 х 40 мл), затем сушили (Иа28О4), фильтровали и концентрировали с получением масла (1,83 г, 69%). (ТСХ этилацетат Кг 0,80).
Б) 2,2,2-Трифтор-1-(4-гидрокси-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил) этанон.
Уксусной кислоты 10-трифторацетил-10азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4иловый эфир (900 мг, 2,87 ммоль) перемешивали в метаноле (20 мл) и насыщенном водном растворе ИаНСО3 (15 мл) в течение 48 ч. Смесь концентрировали, разбавляли Н2О и экстрагировали СН2С12 (3 х 20 мл), затем сушили посредством ватной пробки. После хроматографии на силикагеле получали чистый продукт (420 мг, 54%). (ТСХ смесь 5% метанола/СН2С12 Кг 0,44).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.05 (т, 1Н),
6.70 (т, 1Н), 6.62 (т, 1Н), 4.32 (т, 1Н), 3.84 (т, 1Н), 3.21 (Ьг 8, 1Н), 3,16 (Ьг 8, 1Н), 3.09 (т, 1Н),
2.38 (т, 1Н), 1.97 (б, 1= 11,0 Гц, 1Н).
B) 10-Азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7), 3,5-триен-4-ола гидрохлорид.
2,2,2-Трифтор-1-(4-гидрокси-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил) этанон (50 мг, 0,184 ммоль) растворяли в смеси метанол/Н2О (3/1, 5 мл), обрабатывали Иа2СО3 (твердый) (40 мг, 0,369 ммоль) и нагревали до 65°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали, разбавляли Н2О и экстрагировали СН2С12 (3 х 20 мл), затем сушили посредством ватной пробки. После фильтрации через пробку силикагеля получали масло (смесь 10% метанола/СН2С12), которое обрабатывали 3н. НС1 этилацетатом (3 мл), затем концентрировали, растворяли в ми нимальном количестве метанола, который был насыщен Е!2О, и перемешивали. Через 18 ч белый кристаллический продукт собирали фильтрацией (10 мг, 26%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1ЧОО) δ 7.16 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 6.80 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 6.72 (бб, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 3.32-3.28 (4Н), 3.09 (бб, 1=14,5, 12,0 Гц, 2Н), 2.32 (т, 1Н), 2.03 (б, 1=11,0 Гц, 1Н). АРС1 М8 т/е 176,2 [(М+1)+]. Т.пл. 308°С (разл.).
Пример 36. 7-Метил-5-окса-6,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2,4(8),6,9тетраена гидрохлорид.
А) 1-(4-Ацетил-5-гидрокси-10-азатрицикло [9.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)2,2,2-трифторэтанон.
Уксусной кислоты 10-трифторацетил-10азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4иловый эфир (800 мг, 2,55 ммоль) объединяли с А1С13 (1,0 г, 7,65 ммоль) и нагревали до 170°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали и обрабатывали 1 н. водным раствором НС1 (20 мл), экстрагировали этилацетатом и сушили (Иа28О4). После хроматографии получали масло (190 мг, 24%). (ТСХ этилацетат Кг 0,75).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 12.58 (8, 0,5Н),
12.52 (8, 0.5Н), 7.53 (8, 1Н), 6.86 (8, 1Н), 4.33 (т, 1Н), 3.91 (т, 1Н), 3.56 (т, 1Н), 3.28 (Ьг 8, 1Н), 3.24 (Ьг 8, 1Н), 3.14 (т, 1 Н), 2.35 (т, 1 Н), 1.97 (Ьг б, 1=11,5 Гц, 1 Н).
Б) 2,2,2-Трифтор-1-[4-гидрокси-5-(1-гидроксииминоэтил)-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека2(7),3,5-триен- 10-ил] этанон.
1-(4-Ацетил-5-гидрокси- 10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2трифторэтанон (190 мг, 0,605 ммоль), гидроксиламин. НС1 (99 мг, 1,21 ммоль) и ацетат натрия (118 мг, 1,21 ммоль) объединяли в метаноле (4 мл) и Н2О (1 мл) и нагревали до 65°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали, разбавляли Н2О и экстрагировали этилацетатом, который сушили (Иа28О4), фильтровали и концентрировали с получением желтого масла (117 мг, 93%).
Β) 2,2,2-Трифтор-7-метил-5-окса-6,13диазатетрацикло[9.3.1.02,10 04’8]пентадека-2,4(8), 6,9-тетраенэтанон.
Указанное выше масло, 2,2,2-трифтор-1-[4гидрокси-5-(1-гидроксииминоэтил)-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] до дека-2(7),3,5-триен-10-ил]этанон (177 мг, 0,54 ммоль) перемешивали в ДХЭ (3 мл), обрабатывали триэтиламином (0,4 мл, 2,8 ммоль) и уксусным ангидридом (Ас2О) (0,3 мл, 2,8 ммоль), затем перемешивали 18 ч. Реакционную смесь обрабатывали Н2О и экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили (Иа28О4), фильтровали и концентрировали с получением желтого масла, которое растворяли в безводном ДМФ (3 мл) и обрабатывали 60%ным ИаН в масле (32 мг, 1,08 ммоль). После 18 ч перемешивания, вносили дополнительно 60%ный ИаН в масле (33 мг), и эту смесь перемешивали 2 ч. Реакционную смесь гасили Н2О (5 мл) и экстрагировали смесью 80% этилацетата/гексаны (3 х 30 мл). Органический слой промывали Н2О (3 х 20 мл), сушили Ща28О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали с получением масла (смесью 40% этилацетата/гексан Яй 0,56).
Г) 7 -Метил-5 -окса-6,13 -диазатетрацикло [9.3.1.02’10 04’8]пентадека-2,4(8),6,9-тетраена гидрохлорид.
Используя способы, описанные в примере 9В, 2,2,2-трифтор-7-метил-5-окса-6,13-диазатетрацикло[9.3.1.02’1004’8]пентадека-2,4(8),6,9тетраенэтанон превращали в указанное в заголовке соединение. Его обрабатывали 3н. НС1 этилацетатом (3 мл), концентрировали и растворяли в минимальном количестве СН2С12, который был насыщен гексанами, и перемешивали. Через 18 ч белый кристаллический продукт собирали фильтрацией (18 мг, 13% всего).
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 7.72 (к, 1Н), 7.63 (к, 1Н), 3.42-2.98 (т, 6Н), 2.50 (к, 3Н), 2.23 (т, 1Н), 2.08 (6, 1=10,5 Гц, 1Н). АРС1 М8 т/е 215,2 [(М+1)+].
Пример 37. 4-(2-Метил-2Н-пиразол-3-ил)10-азатрицикло [6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид и 4-(1-метил-2Н-пиразол-3-ил)-10азатрицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.
1-(4-Ацетил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (1,0 г, 3,3 ммоль) и диметилформамиддиметилацеталь (ДМФ-ЭМА) (4,0 г, 33,6 ммоль) нагревали до 140°С в течение 18 ч. После охлаждения кристаллический осадок фильтровали и промывали этилацетатом (690 мг, 58%).
Указанное выше твердое вещество 3диметиламино-1-(10-трифторацетил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил)пропенон (200 мг, 0,56 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл) и обрабатывали 5н. НС1 этанолом (0,1 мл), затем метилгидразином (0,6 ммоль). Полученную смесь нагревали до 70°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, сушили Ща28О4) и концентрировали. После хроматографии на силикагеле получили смесь 3/1 региоизомерных продуктов (130 мг, 68%). (ТСХ смесь 50% этилацетата/гексаны Яй 0,40).
Указанное выше масло (130 мг, 0,388 ммоль) и №ьСО3 (твердый) (82 мг, 0,775 ммоль) перемешивали в метаноле (10 мл) и Н2О (5 мл) в течение 18 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали СН2С12, сушили посредством ватной пробки и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на силикагеле и концентрировали до масла. Соль образовывали с использованием 2н. НС1 метанола, концентрировали и перекристаллизовывали из смеси метанрл/этилацетат с получением 3/1 смеси региоизомерных пиразолов (85 мг, 58%). (смесь 5% метанола/СН2С12 (ΝΉ3) Яй
0,25). АРС1 М8 ТФУ-предшественник т/е 336,2 [(М+1)+].
Пример 38. 4,5-Дихлор-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.
А) 1-(4,5-Дихлор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон. (Основано на Сатра1дпе, Е.; ТНотркоп, А.
I. Огд. СНет. 1950, 72, 629).
-(10-Азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7), 3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (539 мг, 2,1 ммоль) перемешивали в СН2С12 (5 мл) и обрабатывали 1С13 (твердый) (982 мг, 4,21 ммоль). Полученный оранжевый раствор перемешивали 0,5 ч, вливали в насыщенный водный раствор NаΗ8Ο3 (25 мл), экстрагировали СН2С12 (3 х 25 мл), сушили посредством ватной пробки и концентрировали до масла (570 мг, 84%) (ТСХ смесь 50% этилацетата/гексаны Яй 0,62).
Б) 4,5 - Дихлор-10 -азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.
1-(4,5-Дихлор-10-азатрицикло[6.3.1.02’7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (570 мг, 1,75 ммоль) перемешивали в метаноле (25 мл) и обрабатывали №;СО3 (твердый) (5 г, 47 ммоль) в Н2О (5 мл). Перемешиваемую смесь нагревали до 70°С в течение 4 ч, концентрировали до твердых веществ, разбавляли Н2О и экстрагировали этилацетатом (3 х 40 мл). Продукт экстрагировали в 1н. водный раствор НС1 (2 х 40 мл), который промывали этилацетатом, затем нейтрализовали насыщенным водным раствором №ьС.’О3 до рН примерно 10. Продукт экстрагировали СН2С12 (3 х 40 мл), фильтровали посредством ватной пробки и концентрировали до масла (400 мг, 100%).
Масло растворяли в метаноле, обрабатывали 3 н. НС1 этилацетатом (4 мл) и концентрировали, а затем растворяли в минимальном количестве метанола, который был насыщен ЕьО, и перемешивали 18 ч. Продукт собирали фильтрацией (210 мг, 45%). (ТСХ смесь 50% этилацетата/гексаны ЩН3) Яй 0,08).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 7.58 (к, 2Н), 3.33-2.97 (т, 6Н), 2.18 (т, 1Н), 1.99 (6, 1=10,5 Гц, 1Н), 13С ЯМР (100 МГц, ДМСО-66) δ 141.02, 130.60, 126.58, 45.54, 40.55, 38.30. ССМ8 т/е 227, 229 (М7). Т.пл. 283-291°С.
Пример 39. ^^4-Диметил-10-азатрицикло [6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триен-4-сульфонамида гидрохлорид.
А) 10-Трифторацетил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-сульфонилхлорид.
1-(10-Азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7), 3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (530 мг, 2,1 ммоль) добавляли к хлорсульфоновой кислоте (2 мл, 30 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. Смесь гасили льдом, экстрагировали этилацетатом, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали с получением масла (640 мг, 87%). (ТСХ смесь 30% этилацетата/гексаны Яй 0,15).
Б) Ν4,Ν4-Диметил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-сульфонамида гидрохлорид.
10-Трифторацетил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-сульфонилхлорид (320 мг, 0,9 ммоль) перемешивали в ТГФ (10 мл) и обрабатывали смесью 40% Μе2NΗ/Η2Ο (1,5 мл). Через 10 мин смесь концентрировали и хроматографировали на силикагеле (ТСХ 30% этилацетата/гексаны Кг 0,31) с получением масла (256 мг, 78%). Это вещество растворяли в метаноле (6 мл) и ΝΗ4ΟΗ (2 мл) и перемешивали 18 ч. Смесь концентрировали и подвергали азеотропной перегонке из метанола (3 раза). Полученное масло растворяли в метаноле и обрабатывали 3н. НС1 этилацетатом (4 мл), концентрировали, растворяли в минимальном количестве метанола, который был насыщен Εΐ2Ο, и перемешивали 18 ч. Продукт собирали фильтрацией в виде белого порошка (163 мг, 59%). (ТСХ смесь 10% метанола/СН2С12 (ΝΗ3) Кг 0,54).
'Η ЯМР(данные для свободного основания) (400 МГц, СОСС) δ 7.64 (т, 2Η), 7.41 (б, 1=8,0 Гц, 1Η), 3.30 (т, 2Η), 3.20 (б, 1=12,5 Гц, 2Η), 3.07 (бб, 1=12,5, 2,2 Гц, 2Η), 2.69 (к, 6Η),
2.45 (т, 1Η), 2.00 (б, 1=11,0 Гц, 1Н), 13С ЯМР (100 МГц, СОСЕ) δ 128.43, 124.16, 122.75, 46.67, 46.55, 42.11, 39.44, 37.81. ССМБ т/е 266 (М+), (данные для НС1 соли) 'Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7.68-7.52 (3Н), 3.38 (т, 2Η), 3.24 (т, 2Η), 3.04 (т, 2Η), 2.58 (к, 6Н), 2.22 (т, 1Н), 2.04 (б, 1= 11,0 Гц, 1Н), ССМБ т/е 266 (М+).
Анализ: Вычислено для С13Н18^О2-НС1: С 51,56; Н 6,32; N 9,25. Найдено: С 51,36; Н 6,09; Ν 9,09.
Пример 40. 4-(1-Пирролидинсульфонил)10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.
Пирролидиновый аналог получали из 10трифторацетил- 10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-сульфонилхлорида (320 мг, 0,9 ммоль) путем замещения пирролина на стадии сочетания, описанной в примере 39Б. ТФУ продукт выделяли в виде масла (314 мг, 89%). Удаление защиты и превращение в соль, как в Примере 39Б, дали белый порошок (189 мг, 63%). (ТСХ смесь 10% метанола/СН2С12 ^Н3) Кг 0,60). (ТСХ смесь 50% этилацетата/гексаны Кг 0,65).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 7.66 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.64 (к, 1Н), 7.37 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 3.303.15 (т, 8Η), 3.00 (т, 2Η), 2.39 (т, 1Η), 1.98 (б, 1=11,5 Гц, 1Н), 1.74 (т, 4Η). 13С ЯМР (100 МГц, СЭСЬ) δ 146.91, 144.08, 136.65, 127.90, 124.18, 122.36, 50.43, 47.87, 46.80, 46.63, 42.11, 39.63, 25.10. АРС1 МБ т/е 293 [(М+1)+]. (данные для НС1 соли) '11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9.78 (Ьг к, ΝΗ), 8.1 (Ьг к. ΝΗ), 7.73 (б, 1=1,5 Гц, 1Η),
7.66 (б, 1=8,0, 1,5 Гц, 1Η), 7.53 (б, 1=8,0 Гц, 1Η), 3.39-3.01 (10Н), 2.21 (т, 1Η), 2.04 (б, 1=11,0 Гц, 1Η), 1.66 (т, 4Η). ССМБ т/е 292 (М+).
Анализ: Вычислено для С13Н18^О2 •НС1· 1/2метанол: С 54,07; Н 6,47; N 8,51. Найдено: С 53,98; Н 6,72; N 8,12.
Пример 41. 5,13-Диазатетрацикло [9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2,4(8),9-триен-6-она гидрохлорид. (Указанное в заголовке соединение получали следующими способами, описанными в ОнаШсН. С. I.; Моткеу, Р. М. БугИйекй 1993, 51-53, обрабатывая 4,5-динитро-10азатрицикло [6.3.1.02,7] до дека-2(7),3,5-триен-10карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир как эквивалент орто-фторфенильной группировки).
1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10.42 (к, ΝΗ), 9.88 (Ьг к, ΝΗ), 7.52 (Ьг к, 1Η), 7.15 (к, 1Η),
6.79 (к, 1Η), 3.41 (б, 1= 5,0 Гц, 2Н), 3.35-3.13 (т, 4Η), 2.93 (т, 2Η), 2.12 (т, 1Η), 1.95(б, 1=11,5 Гц, 1Η). АРС1 МБ т/е 215,2[(М+1)+].
Пример 42 6-Оксо-5-окса-7,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,6,8тетраена гидрохлорид. (Ссылку смотри: №1сйтап, К. I. I. Ηοί. Сйет. 1982, 1545). 2,2,2Трифтор-1 -(4-гидрокси-5-амино-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)этанон (317 мг, 1,11 ммоль) перемешивали в ТГФ (10 мл), обрабатывали карбонилдиимидазолом (269 мг, 1,66 ммоль) и нагревали до 60°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали, разбавляли СН2С12 (50 мл) и промывали 1н. водным раствором ИС1 (3х10 мл). Органический слой сушили посредством ватной пробки, концентрировали и хроматографировали на силикагеле (смесью 50% этилацетата/гексаны) с получением масла (130 мг). Это вещество превращали в указанное в заголовке соединение способами, описанными в примере 9В.
1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11.78 (к, ΝΗ), 9.56 (Ьг к, ΝΗ), 7.63 (Ьг к, ΝΗ), 7.24 (к, 1Η), 7.07 (к, 1Η), 3.26 (Ьг к, 2Η), 3.16 (Ьг ΐ, 1=9,5 Гц, 1Η), 2.93 (Ьг к, 1Η), 2.18 (т, 1Η), 1.97 (б, 1=11,0 Гц, 1Η). АРС1 МБ т/е 217,2 [(М+1)+].
Пример 43. 6-Бензил-5-окса-7,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,6,8тетраена гидрохлорид.
2,2,2-Трифтор-1-(4-гидрокси-5-амино-10азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2 (7),3,5-триен-10ил)этанон и фенилацетилхлорид превращали в указанное в заголовке соединение, следуя методике, описанной в примере 47. 'Η ЯМР (400 МГц, С1ХО1)) δ 7.63 (к, 1Η), 7.58 (к, 1Η), 7.367.24 (5Н), 4.29 (к, 2Η), 3.46 (б, 1=2,5 Гц, 2Η), 3.39 (б, 1=12,0 Гц, 2Η), 3,18 (2Η), 2.42 (т, 1Η), 2.15 (б, 1= 11,5 Гц, 1Η). АРБ1 МБ т/е 291,2 [(М+1)+].
Пример 44. 3-Фенил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.
А) 5-Фтор-1,4-дигидро-1,4-метанонафталин и 5-йод-1,4-дигидро-1,4-метанонафталин (Е1ксй, I. I.; Вийшкоп, Ν. Е. I. Атег. Сйет. Бос. 1976, 98, 753-761. Радиейе, Ь. А.; Сойгей, Ό. М.; Бпо\у, К. А. I. Атег. Сйет. Бос. 1977, 99 37233733).
Магниевые стружки (9,37 г, 385 ммоль) перемешивали в безводном ТГФ (1000 мл) в высушенной пламенем 2-х литровой 3-х горлой круглодонной колбе, оснащенной неуравновешенной капельной воронкой с переходником для потока Ν2, механической мешалкой и эффективным холодильником, оснащенном переходником для Ν2 потока. Содержимое колбы перемешивали и нагревали с обратным холодильником при помощи съемного нагревательного кожуха. Добавляли 2,6-дифторйодбензол (0,3 г), затем 3н. Е1МдВг в ТГФ (0,3 мл). Капельную воронку загружали однородной смесью циклопентадиена (24,24 г, 367 ммоль) и 2,6дифторйодбензола (88,0 г, 367 ммоль). Небольшие порции (примерно 1 мл) однородной смеси вводили для содействия инициации (примерно 4 раза). Через примерно 15 мин начиналась реакция (экзотермическая, конденсация пара), и нагревание поддерживали, по мере необходимости, во время добавления содержимого капельной воронки. Реакционную смесь затем поддерживали при дефлегмации в течение примерно 1 ч (нет 8М (исходного вещества) согласно 68М8).
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили Н2О (200 мл), затем водным 1н. раствором НС1 (200 мл) для растворения твердых веществ. Продукт экстрагировали гексанами (4 х 150 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 (150 мл), сушили Ща28О4), фильтровали через набивку из силикагеля с промывкой гексанами и концентрировали до масла (70 г). После хроматографии на силикагеле, элюируя гексанами, получили две партии (9,0 и 21,0 г), которые содержали в основном 5йод-1,4-дигидро-1,4-метанонафталин. (ТСХ гексаны К£ 0,63).
Б) 5-Йодо-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-2,3 -диол.
5-Йод-1,4-дигидро-1,4-метанонафталин (20 г) и Ν-метилморфолина Ν-оксид (17,61 г, 130 ммоль) перемешивали в ацетоне (90 мл) и Н2О (13 мл). К этому добавляли раствор О8О4 (0,2 мл, 2,5 мас.% раствор в трет-бутаноле, 0,02 ммоль). Через 144 ч добавляли Е1оп811 (5 г) и насыщенный водный раствор NаН8О3 (3 мл) и перемешивали в течение 1/2 ч. Смесь фильтровали через набивку СеШе, и фильтрат концентрировали с получением масла, которое очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом от гексанов до 100% этилацетата с получением желтого твердого вещества (13,73 г). АРС1 М8 т/е 301,1 [(М-1)+].
В) 10-Бензил-3-йод-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен.
5-Йод-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-2,3-диол (8,33 г, 27,6 ммоль) и Е13ВпЫС1 (10 мг) энергично перемешивали в дихлорэтане (25 мл) и Н2О (75 мл), затем обрабатывали перйодатом натрия (6,17 г, 29,0 ммоль). Через 1,5 ч слои разделяли, и водный слой экстрагировали ДХЭ (2 х 40 мл). Объединенный органический слой промывали Н2О (4 х 30 мл) до тех пор, пока не наблюдалось реакции на йодкрахмальной бумаге, затем насыщенным водным раствором №1С1 (30 мл). Органический слой сушили посредством ватной пробки и обрабатывали бензиламином (3,16 мл, 29,0 ммоль) и перемешивали в течение 2 мин, затем переносили в капельную воронку. Этот раствор добавляли за примерно 10 мин к энергично перемешиваемому охлажденному (0°С) NаНВ(ОАс)3 (18,72 г, 88,0 ммоль) в ДХЭ (150 мл). После окончания добавления смесь перемешивали без охлаждения в течение 2 ч. Смесь гасили насыщенным водным раствором №ьСО3 (100 мл) и перемешивали в течение 1 ч, затем слои разделяли, и водный слой экстрагировали СН2С12 (3 х 50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором №1С1 (50 мл), сушили посредством ватной пробки и концентрировали. После хроматографии на силикагеле получили масло (6,3 г, 61%). (ТСХ смесь 5% этилацетата/гексаны ГО 0,10).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.61 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7.28-7.22 (т, 3Н), 7.13 (б, 1= 8,0 Гц, 1Н), 6.98-6,94 (т, 3Н), 3.58 (АВ бб, 1=14,2 Гц, 2Н), 3.26 (Ьг 8, 1Н), 3.21 (Ьг 8, 1Н), 3.04 (Ьг б, 1=10,2 Гц, 1Н), 2.83 (Ьг б, 1=10,2 Гц, 1Н), 2.47 (б, 1=10,0 Гц, 1Н), 2.39 (б, 1=10,0 Гц, 1Н), 2.34 (т, 1Н),
1.72 (б, 1=10,5 Гц, 1Н). АРС1 М8 т/е 376,0 [(М+1)+].
Г) 10-Бензил-3 -фенил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен (Обсуждение смотри в М1уаига, Ν.; 8ιιζι.ι1<ί. А. СЬет. геу. 1995, 95, 2457-2483).
10-Бензил-3 -йод-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен (375,3 г, 1,0 ммоль), ацетат калия (785 мг, 8,0 ммоль) и фенилбороновую кислоту (183 мг, 1,5 ммоль) объединяли в смеси 10/1 этанол/Н2О (5 мл). Смесь дегазировали (3 цикла вакуум/Ы2), обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (57,5 мг,
0,05 ммоль) и нагревали до 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли Н2О и экстрагировали Е12О (3 х 50 мл). Органический слой промывали рассолом (50 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали с получением масла (180 мг, 55%). (ТСХ смесь 4% этилацетата/гексаны ГО 0,18). 6СМ8 т/е 325 (М)+. 2,7
Д) 3-Фенил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.
10-Бензил-3 -фенил- 10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен превращали в указанное в заголовке соединение, используя способы, описанные в примере 2Г. (ТСХ смесь 10% метанола/СН2С12 (ИН3) ГО 0,30). (данные для свободного основания) 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7.46-7.15 (8Н), 3.17 (Ьг 8, 1Н), 3.01 (т, 2Н), 2.93 (б, 1=13,0 Гц, 1Н), 2.72 (бб, 1=10,5, 2,5
Гц, 1Н), 2.63 (бб, 1=10,5, 2,5 Гц, 1Н), 2.41 (т, 1Н), 1.91 (б, 1=10,5 Гц, 1Н). АРС1 М8 т/е 236,2 [(М+1)+]. (НС1 соль) Т.пл. 262-265°С. Анализ: Вычислено для С17Н17^НС1-1/3 Н2О: С 73,26; Н 6,86; N 5,19. Найдено: С 73,50; Н 6,77; N 5,04.
Пример 45. 3-Гидрокси-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.
A) 10-Бензил-3-бороновая кислота-10- азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен.
10-Бензил-3 -йод-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен (3,0 г, 7,99 ммоль) перемешивали в безводном ТГФ (40 мл) при -78°С в атмосфере азота и обрабатывали по каплям нВиЬ1 (3,84 мл 2,5 М раствора в гексанах, 9,59 ммоль). Через 10 мин по каплям добавляли триизопропилборат (4,61 мл, 20,0 ммоль). Через примерно 1/2 ч реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор NаНСОз, перемешивали 5 мин, экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл) и концентрировали. Остаток растворяли в смеси 30% ЕьО/гексаны и экстрагировали 1н. №ОН водным раствором (4 х 50 мл).
Объединенный водный щелочной слой обрабатывали концентрированной НС1 до достижения рН 8 и экстрагировали этилацетатом (2 х 25 мл), сушили Ща28О4) и снимали верхний слой. После хроматографии на силикагеле, элюируя сначала смесью 3% этилацетата/ гексаны для удаления неполярных компонентов, затем смесью 5% метанола/СН2С12 получили указанное в заголовке соединение. (ТСХ смесь 25% этилацетата/гексаны Н£ 0,60).
Б) 10-Бензил-3-гидрокси-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен.
10-Бензил-3 -бороновая кислота-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен (140 мг, 0,48 ммоль), растворенный в ТГФ (5 мл), обрабатывали Юметилморфолин-Юоксидом (64,5 мг, 0,48 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и хроматографировали на силикагеле с получением продукта (ТСХ смесь 25% этилацетата/гексаны Н£ 0,18).
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7.18-7.15 (3Н), 7.04 (бб, 1=8,0, 7,0 Гц, 1Н), 6.95 (т, 2Н), 6.75 (б, 1=7,0 Гц, 1Н), 6.59 (бб, 1=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 3.53 (Ьг 8, ОН), 3.51 (АВ б, 1=14,0 Гц, 2Н), 3.28 (Ьг 8, 1Н), 3.06 (Ьг 8, 1Н), 2.91 (бб, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н),
2.79 (ббб, 1=8,5, 1,5, 1,5 Гц, 1Н), 2.42 (б, 1=11,0 Гц, 1Н), 2,39 (б, 1=11,0 Гц, 1Н), 2.23 (т, 1Н),
1,65 (б, 1=10,5 Гц, 1Н), АРС1 М8 т/е 266,5 [(М+1)+]. 2,7
B) 3-Гидрокси-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.
10-Бензил-3 -гидрокси-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен (160 мг, 0,60 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение способами, описанными в примере 1Г.
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7.15 (бб, 1=8,0,
7,5 Гц, 1Н), 6.84 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 6.76 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 3.51 (Ьг 8, 1Н), 3.33-3.25 (3Н), 3.16 (б,
1=12,0 Гц, 1Н), 3.09 (б, 1=12,0 Гц, 1Н), 2.29 (т, 1Н), 2.02 (б, 1=11,0 Гц, 1Н). АРС1 М8 т/е 175,8 [(М + 1)+]. (НС1 соль) Т.пл. 253-255°С.
Пример 46. 4,5-Дифтор-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали способами, описанными в примерах 1 и 2, начиная с 2,4,5-трифторбромбензола. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7.31 (ΐ, 1=8,5 Гц, 2Н), 3.48-
3.13 (6Н), 2.38 (т, 1Н), 2.11 (б, 1=11,5 Гц, 1Н). АРС1 М8 т/е 196,2 [(М+1)+]. (НС1 соль) Т.пл. 301-303°С.
Анализ: Вычислено для СцНцЕ2№НСГ1/6 Н2О: С 56,30; Н 5,30; N 5,97. Найдено: С 56,66; Н 5,41; N 5,96.
Пример 47. 6-Этил-5-окса-7,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,6,8тетраена гидрохлорид.
2.2.2- Трифтор-1 -(4-гидрокси-5-амино-10азатрицикло[6.3.1.02,7] до дека-2(7),3,5-триен-10ил)этанон и пропионилхлорид превращали в указанное в заголовке соединение, следуя методикам, описанным в примере 30 и в Со1б8!ет, 8.
ЭатЬек, Р. I. I. Не!. Сйет. 1990, 27, 335.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОО) δ 7.64 (8, 1Н),
7.62 (8, 1Н), 3.48 (б, 1=2,5 Гц, 2Н), 3.41 (б, 1=12,0 Гц, 2Н), 3.20 (2Н), 3.01 (ф 1=7,5 Гц, 2Н), 2.45 (т, 1Н), 2.17 (б, 1=11,5 Гц, 1Н), 1.42 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н). АР81 М8 т/е 229,2 [(М+1)+].
Пример 48. 6-Изопропил-5-окса-7,13диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10), 3,6,8-тетраена гидрохлорид.
2.2.2- Трифтор-1-(4-гидрокси-5-амино-10азатрицикло[6.3.1.02,7] до дека-2(7),3,5-триен-10ил)этанон и изобутирилхлорид превращали в указанное в заголовке соединение, следуя методикам, описанным в примере 47. (ТСХ смесь 25% этилацетата/гексаны Н£ 0,14).
!Н ЯМР (400 МГц, СО3,ОЭ) δ 7.65 (2Н), 3.49 (Ьг 8, 2Н), 3.41 (б, 1=12,0 Гц, 2Н), 3.33-3.19 (3Н), 2.45 (т, 1Н), 2.18 (б, 1=11,5 Гц, 1Н), 1,45 (б, 1=7,0 Гц, 6Н). АР81 М8 т/е 243,2 [(М+1)+]. (НС1 соль) Т.пл. 249-251°С.
Пример 49. 5,14-Диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена гидрохлорид.
А) 1-(5,14-Диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен-10-ил)-2,2,2трифторэтанон. (На основе способа СатрЬе11. К. К; 8сйа££егпег. I. I.; I. Ат. Сйет. 8ос. 1945, 67, 86).
1-(4-Амино-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (607 мг, 1,98 ммоль) растворяли в смеси 95% этанола/Н2О (5 мл) и обрабатывали ЕеС13-6Н2О (800 мг, 2,97 ммоль), ΖηΟ2 (27 мг, 0,20 ммоль) в этаноле (2 мл). Смесь нагревали до 65°С в течение 15 мин, обрабатывали акролеином (0,2 мл, 2,97 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Смесь оценивали на полноту реакции путем ТСХ, ох51 лаждали и гасили в насыщенном водном растворе ЫаНСО3 (40 мл). Смесь (рН 8.5) экстрагировали СН2С12 (8 х 30 мл). Органический слой промывали Н20 и насыщенным водным раствором ЫаС1, затем сушили посредством ватной пробки. После концентрирования получали темное масло, которое хроматографировали на силикагеле с получением желтого масла (105 мг, 17%). (ТСХ смесь 50% этилацетата/гексаны В£ 0,08).
Б) 5,14-Диазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена гидрохлорид.
1-(5,14-Диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен)-2,2,2-трифторэтанон (94,7 мг, 0,31 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение, используя способы, описанные в примере 7, с получением кристаллического твердого вещества (36,9 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, (Ό;0Ι)) δ 9.19 (т, 2Н), 8.33 (к, 1Н), 8.27 (к, 1Н), 8.10 (бб, 1= 8,3, 5,6 Гц, 1Н), 3.78 (Ьг к, 1Н), 3.74 (Ьг к, 1Н), 3.58 (Ьг б, 1=11,4 Гц, 2Н), 3.40 (т, 2Н), 2.50 (т, 1Н), 2.34 (б, 1=11,6 Гц, 1Н). АРС1 М8 т/е 210,9 [(М+1)+]. Т.пл. 260°С (разл.); Анализ: Вычислено для С14Н14Ы2-2НС1: С 59.38; Н 5,69; Ы 9,89. Найдено: С 59,69; Н 5,82; Ы 9,79.
Пример 50. 6-Метил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04’9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена гидрохлорид.
А) 1-(6-Метил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04’9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен10-ил)-2,2,2-трифторэтанон.
Следуя способу, описанному в примере 49А, 1-(4-амино-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (686 мг, 2,00 ммоль) подвергали взаимодействию с (Е)-2-бутеналем (0,2 мл, 2,97 ммоль) с получением желтого масла (335,6 мг, 52%). (ТСХ смесь 75% этилацетата/гексаны В£ 0,25).
Б) 6-Метил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04’9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена гидрохлорид.
1-(6-Метил-5,14-диазатрицикло [10.3.1.02,11.04’9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (308 мг, 0,96 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение, используя способы, описанные в примере 7, с получением кристаллического твердого вещества (186 мг).
'|| ЯМР (400 МГц, (Ό;0Ι)) δ 9.00 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 8.25 (к, 1Н), 8.17 (к, 1Н), 7.94 (б, 1= 8,5 Гц, 1Н), 3.76 (Ьг к, 1Н), 3.71 (Ьг к, 1Н), 3.57 (Ьг б, 1=11,8 Гц, 2Н), 3.38 (т, 2Н), 3.01 (к, 3Н), 2.49 (т, 1Н), 2.32 (б, 1=11,6 Гц, 1Н). АРС1 М8 т/е 225,2 [(М+1)+]. Т.пл. >300°С (разл.); Анализ: Вычислено для С15Н16Ы2-2НС1-1/2Н20: С 58,83; Н 6,25; Ы 9,15. Найдено: С 58,49; Н,6,22; Ы 9,02.
Пример 51. 7-Метил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04’9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена гидрохлорид.
А) 1-(7-Метил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04’9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен10-ил)-2,2,2-трифторэтанон.
Следуя способу, описанному в примере
49А, 1-(4-амино-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (686 мг, 2,00 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-метилпропеналем (0,25 мл, 3,00 ммоль) с получением желтого масла (94 мг, 15%). (ТСХ смесь 10% метанола/СН2С12 В£ 0,16).
Б) 7-Метил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена гидрохлорид.
1-(7 -Метил-5,14-диазатрицикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаен10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (86 мг, 0,27 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение, используя способы, описанные в примере 7, с получением кристаллического твердого вещества (12,6 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, (Ό;0Ι)) δ 9.10 (к, 1Н), 9.00 (к, 1Н), 8.22 (к, 1Н), 8.20 (к, 1Н), 3.76 (Ьг к, 1Н), 3.72 (Ьг к, 1Н), 3.57 (Ьг б, 1=11,5 Гц, 2Н),
3.39 (т, 2Н), 2.71 (к, 3Н), 2.48 (т, 1Н), 2.32 (б, 1=11,6 Гц, 1Н). АРС1 М8 т/е 225,0 [(М+1)+].
Пример 52. 7-Этил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена гидрохлорид.
А) 1-(7-Этил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04’9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен10-ил)-2,2,2-трифторэтанон.
Следуя способу, описанному в примере 49А, 1-(4-амино-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (686 мг, 2,00 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-этилпропеналем (0,35 мл, 3,60 ммоль) с получением желтого масла (110 мг, 16%). (ТСХ смесь 75% этилацетата/гексаны В£ 0,32).
Б) 7-Этил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена гидрохлорид.
1-(7-Этил-5,14-диазатрицикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаен10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (94 мг, 0,28 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение, используя способы, описанные в примере 7, с получением кристаллического твердого вещества (33 мг).
'|| ЯМР (400 МГц, С1Ж00) δ 9.12 (к, 1Н), 9.00 (к, 1Н), 8.23 (к, 1Н), 8.18 (к, 1Н), 3.76 (Ьг к, 1Н), 3.72 (Ьг к, 1Н), 3.56 (Ьг б, 1=11,5 Гц, 2Н),
3.37 (т, 2Н), 3.05 (ф 1= 7,5 Гц, 2Н), 2.48 (т, 1Н), 2.32 (б, 1=11,6 Гц, 1Н), 1.44 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н). АРС1 М8 т/е 239,1 [(М+1)+]; Т.пл. 288-291°С (разл.); Анализ: Вычислено для С£6Н£8Ы2 •2НС1-Н20: С 58,36; Н 6,73; Ы 8,51. Найдено: С 57,98; Н 5,99; Ы 8,41.
Пример 53. 8-Метил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена гидрохлорид.
А) 1 -(8 -Метил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен10-ил)-2,2,2-трифторэтанон.
Следуя способу, описанному в примере 49А, 1-(4-амино-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (775 мг, 2,52 ммоль) подвергали взаимодействию с 1-бутен-3-оном (0,32 мл, 3,79 ммоль) с получением желтого масла (424 мг, 52%). (ТСХ смесью 50% этилацетата/гексаны К£ 0,08).
Б) 8-Метил-5,14-диазатетрацикло [0.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена гидрохлорид.
1-(8-Метил-5,14-диазатрицикло [10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (403 мг, 1,26 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение, используя способы, описанные в примере 7, с получением кристаллического твердого вещества (266 мг). '11 ЯМР (400 МГц, СП;ОВ) δ 9.01 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 8.49 (з, 1Н), 8.22 (8, 1Н), 7.97 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.76 (Ьг з, 2Н), 3.58 (Ьг й, 1=11,5 Гц, 2Н), 3.40 (т, 2Н), 3.06 (8, 3Н), 2.48 (т, 1Н), 2.33 (й, 1= 11,6 Гц, 2Н). Анализ: Вычислено для С15Н16Х2-2НС1-Н2О: С 57,15; Н 6,39; N 8,89. Найдено: С 57,43; Н 6,44; N 8,82.
Пример 54. 5,14-Диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,7,9-тетраен-6она гидрохлорид.
А) 3,3-Диметоксипропановой кислоты литиевая соль (Относится к способам, описанным в А1аЬаз1ег, С. Т. ей а1., 1. Мей. Сйет. 1988, 31, 2048-2056).
3,3-Диметоксипропановой кислоты метиловый эфир (14,25 г, 96,2 ммоль) в ТГФ (100 мл) обрабатывали ЫОН Н2О (2,5 г, 106 ммоль) и Н2О (2 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры и высушивали азеотропной перегонкой с ТГФ (4 раза) с получением белых твердых веществ (13,3 г).
Б) 1 -(4-(Ν-3 ',3'-Диметоксипропионамид)10-азатрицикло[6.3.1.02,11.04,9]додека-2(7),3,5триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон.
3,3-Диметоксипропановой кислоты литиевую соль (840 г, 6,0 ммоль) в ТГФ (15 мл) обрабатывали трифторуксусным ангидридом (0,85 мл, 6,0 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин. Полученный в результате желтый раствор добавляли по каплям к энергично перемешиваемой смеси 1-(4-амино-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2трифторэтанона (540 мг, 2 ммоль) в ТГФ (5 мл) и насыщенного водного раствора NаНСО3 (2 мл). Через 3 ч реакционную смесь разбавляли Н2О и экстрагировали этилацетатом (3 раза). Органический слой промывали рассолом, сушили над №·ι28Ο.·|. фильтровали и концентрировали до масла, которое очищали хроматографией на силикагеле с получением белого твердого веще ства (477 мг, 62%). (ТСХ смесь 50% этилацетата/гексаны К£ 0,37).
В) 1-(5,14 - Диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,7,9-тетраен-6-он-10-ил)-2,2,2трифторэтанон.
1-(4-Щ-3',3'-Диметоксипропионамид)-10аза-трицикло[6.3.1.02,7] до дека-2(7),3,5-триен-10ил)-2,2,2-трифторэтанон (460 мг, 1,19 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (4 мл) и перемешивали 18 ч, концентрировали, разбавляли СН2С12 и Н2О. Водный слой экстрагировали СН2С12 (4 раза), и органический слой промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 (40 мл) и насыщенным водным раствором №С1, затем сушили посредством ватной пробки. После концентрирования получали желтое твердое вещество (320 мг, 83%).
Г) 5,14 - Диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,7,9-тетраен-6-она гидрохлорид.
1-(5,14-Диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(111),3,7,9-тетраен-6-он-10-ил)-2,2,2трифторэтанон (540 мг, 2 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение, используя способы, описанные в примере 7, с получением указанного в заголовке соединения в виде розового кристаллического твердого вещества (72 мг, 71%).
' Н ЯМР (400 МГц, СП;ОВ) δ 8.42 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 7.90 (з, 1Н), 7.66 (з, 1Н), 6.98 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 3.59 (Ьг з, 1Н), 3.56 (Ьг з, 1Н), 3.49 (йй, 1=12,4, 5,8 Гц, 2Н), 3.29 (т, 2Н), 2.42 (т, 1Н), 2.23 (й, 1=11,6 Гц, 1Н). АРС1 М8 т/е 227 [(М+1)+]); Т.пл. 300°С (разл.); Анализ: Вычислено для С14Н14^О-2НС1: С 56,20; Н 5,39; N 9,36. Найдено: С 56,40; Н 5,63; N 9,25.
Пример 55. 6-Хлор-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена гидрохлорид.
А) 1-(6-Хлор-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаен10-ил)-2,2,2-трифторэтанон.
1-(5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-тетраен-6-он-10-ил)2,2,2-трифторэтанон (156 мг, 0,49 ммоль) обрабатывали РОС13 (5 мл) и нагревали до 100°С при перемешивании в течение 3 ч. После концентрирования в вакууме остаток разбавляли СН2С12 (15 мл) и осторожно обрабатывали насыщенным водным раствором NаНСО3 (10 мл) при перемешивании. Как только выделение СО2 замедлялось, смесь разделяли, и водный слой экстрагировали СН2С12 (3 раза). Органический слой промывали Н2О и насыщенным водным раствором №С1, фильтровали через вату и концентрировали до коричневого масла (217 мг. 93%). (ТСХ этилацетат К£ 0,3).
' Н ЯМР (400 МГц, !НСС13) δ 8.03 (й, 1=8,5
Гц, 1Н), 7.83 (з, 1Н), 7.62 (з, 1Н), 7.35 (й, 1=8,5
Гц, 1Н), 4.43 (т, 1Н), 4.01 (т, 1Н), 3.62 (т, 1Н),
3.29 (т, 2Н), 3.23 (т, 1Н), 2.45 (т, 1Н), 2.10 (й,
1=11,6 Гц, 1Н). АРС1 М8 т/е 341,1 [(М+1)+].
Б) 6-Хлор-5,14-диазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена гидрохлорид.
-(6-Хлор-5,14-диазатрицикло [ 10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен-10-ил)-2,2,2трифторэтанон (26 мг, 0,076 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение, используя способы, описанные в примере 7, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (5,8 мг, 24%).
'Н ЯМР (свободное основание, 400 МГц, 2НСС13) δ 8.01 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7.77 (8, 1Н), 7.57 (8, 1Н), 7.30 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 3.28 (Ьг 8, 1Н), 3.24 (Ьг 8, 1Н), 3.12 (Ьг 6, 1=12,5 Гц, 2Н), 2.96 (Ьг 6, 1=12,5 Гц, 2Н), 2.41 (т, 1Н), 2.02 (6, 1=11,6 Гц, 1Н). АРС1 М8 т/е 245,1 [(М+1)+].
Пример 56. 6-Метокси-5,14-диазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9пентаена гидрохлорид.
A) 6-Хлор-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
6-Хлор-5,14-диазатрицикло[10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен (2,82 г, 11,53 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение, как описано в примере 12А, с получением коричневого масла (3,55 г, 89%). (ТСХ:
смесь 5% метанола/СН2С12 Я£ 0,37).
Б) 6-Метокси-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Металлический натрий (примерно 12 мг) растворяли в метаноле (1 мл) в атмосфере азота при перемешивании и обрабатывали раствором 6-хлор-5,14-диазатрицикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен-10-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (118 мг, 0,33 ммоль) в метаноле (3 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь охлаждали, концентрировали, обрабатывали Н2О и экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали насыщенным водным раствором ЫаС1 и фильтровали посредством ватной пробки, затем концентрировали до масла (165 мг). (ТСХ: смесь 5% метанола/СН2С12 Я£ 0,55).
B) 6-Метокси-5,14-Диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,7,9-пентаена гидрохлорид.
6-Метокси-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,7,9-пентаен-10карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (138 мг, 0,41 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (4 мл), доводили до кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждали и концентрировали до масла, которое растворяли в этилацетате, и обрабатывали смесью 3н. НС1/этилацетат (1 мл). После концентрирования остаток перекристаллизовывали из смеси метанол/диэтиловый эфир с получением бежевого твердого вещества (51 мг, 26%).
' Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8.77 (6, 1= 9,5 Гц, 1Н), 8.01 (8, 1Н), 7.90 (8, 1Н), 7.54 (6, 1=9,5
Гц, 1Н), 4.30 (8, 3Н), 3.65 (Ьг 8, 1Н), 3.61 (Ьг 8, 1Н), 3.50 (66, 1=12,4, 3,8 Гц, 2Н), 3.29 (т, 2Н), 2.44 (т, 1Н), 2.24 (6, 1=11,6 Гц, 1Н). АРС1 М8 т/е 241,2 [(М+1)+]; Т.пл. 240 (темнеет), 275°С (разл.); (ТСХ смесь 10% метанола (ЫН3)/СН2С12 1С 0,38).
Пример 57. 6-Хлор-10-фтор-5,14-диазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5, 7,9-пентаена гидрохлорид.
А) 1-(6-Хлор-10-фтор-5,14-диазатетрацикло[10.3.1.02’11.04’9]гексадека-2(11),3,5,7,9пентаен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон.
3-Фтор-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека2(7),3,5-триен превращали в 1-(3-фтор-10азатрицикло[6.3.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10ил)-2,2,2-трифторэтанон способами, описанными в примере 7 А. Этот продукт нитровали, как описано в примере 7Б. Полученную смесь нитрованных продуктов восстанавливали, как описано в примере 8, затем превращали в хлорхинолин, как описано в примерах 54 и 55. Эти продукты разделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения. (ТСХ: смесью 50% этилацетата/гексаны Я£ 0,50).
Б) 6 -Хлор-10 -Фтор-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена гидрохлорид.
1-(6-Хлор-10-фтор-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаен10-ил)-2,2,2-трифторэтанон превращали в 6хлор-10-фтор-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен способами, описанными в примере 7В.
' Н ЯМР (400 МГц, δ 8.03 (66, 1=8,5,
1.5 Гц, 1Н), 7.36 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7.24 (8, 1Н),
3.52 (Ьг 8, 1Н), 3.16 (Ьг 8, 1Н), 3.11 (66, 1=12,8,
1.6 Гц, 2Н), 2.97 (666, 1=12,8, 2,5, 2,5 Гц, 1Н),
2.85 (666, 1=12,8, 2,5, 2,5 Гц; 1Н), 2.46 (т, 1Н), 2.06 (6, 1=10,8 Гц, 1Н), Е1 М8 (масс- спектрометрия с электронной ионизацией) т/е 263 [М+]. Это вещество превращали в указанное в заголовке соединение как описано в примере 7С.
Пример 58. 5,8,14-Триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,7,9-тетраен-6она гидрохлорид.
А) 1-(5,8,14-Триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,7,9-тетраен-6он-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон.
1-(4,5-Диамино-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2,2-трифторэтанон (536 мг, 1,88 ммоль) перемешивали в этаноле (4 мл). Эту смесь обрабатывали метил2-гидрокси-2-метокси ацетатом (0,203 мл, 2,07 ммоль) и перемешивали при 70°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. После растирания с метанолом и фильтрации получили светло-желтые твердые вещества (337 мг, 55%). (ТСХ смесь 10% метанола/СН2С12 Я£ 0,57).
Б) 5,8,14-Триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,7,9-тетраен-6-она гидрохлорид.
1-(5,8,14-Триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,7,9-тетраен-6-он-10-ил)-2,2,2трифторэтанон (145 мг, 0,45 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение способами, описанными в примере 7В, с получением коричневого твердого вещества (26 мг, 46%). 1Н ЯМР (400 МГц, 1КО) δ 7.94 (8, 1Н), 7.58 (8, 1Н),
7.18 (8, 1Н), 3.39 (Ьг 8, 2Н), 3.28 (Ьг б, 1=12,5 Гц, 1Н), 3.12 (Ьг б, 1=12,5 Гц, 1Н), 2.29 (т, 1Н), 1.99 (б, 1=12,0 Гц, 1Н), АРС1 М8 т/е 228,2 [(М+1)+]. Т.пл. 296 (темнеет), 310°С (разл.); (ТСХ смесь 10% СН2С12/метанол(ПН3) К£ 0,10).
Пример 59. 10-Азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена тозилат.
А) 3 - Ы-Бензил-2,3,4,5 -тетрагидро -1,5метано-1Н-3 -бензазепин.
Поток озона барботировали через раствор 4,00 г бензонорборнадиена (1,4-дигидро-1,4метанонафталена) (28,1 ммоль, 1,0 эквивалент) в 80 мл метанола при -78°С. Как только раствор окрашивался в синий цвет, через еще несколько минут генерирование озона прекращали, и затем в течение пяти минут барботировали кислород до рассеивания синей окраски. Затем раствор продували азотом в течение от 20 до 40 мин для того, чтобы деоксигенировать раствор. К холодному раствору добавляли 0,199 г 5% платины на угле с влажностью 55% по массе (0,0281 ммоль, 0,001 эквивалент). Систему пассивировали водородом, доводили до давления водорода 40 фунт/кв.дюйм (275,8 кПа) и постепенно нагревали до комнатной температуры. Как только озонид был полностью восстановлен (в пределах 45-60 мин), добавляли дополнительно 0,798 г 5% платины на угле (0,112 ммоль, 0,004 эквивалента) к реакционной смеси при 0°С, затем 3,07 мл бензиламина (28,1 ммоль, 1,0 эквивалент) и 0,561 мл 96% муравьиной кислоты (14,0 ммоль, 0,50 эквивалента). Систему снова доводили до давления водорода 50 фунт/кв.дюйм (344,75 кПа) и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 4 ч реакционную смесь удаляли из реактора и фильтровали через набивку из Се111е, промывая 20 мл метанола. Эту реакционную смесь использовали на следующей стадии (пример 59Б), но выделение промежуточного соединения осуществляли следующим образом: фильтрат концентрировали под вакуумом и распределяли между 40 мл метиленхлорида и 30 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия; водный слой экстрагировали следующими 30 мл метиленхлорида; объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали; остаток растворяли в 10 мл смеси 9:1 гексан/этилацетат и пропускали через пробку из силикагеля; и после концентрирования фильтрата указанное в заголовке соединение получали в виде масла (3,34 г, 48%):
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 7.22-7.19 (т, 7Н), 6.93 (б, 1=8,0 Гц, 2Н), 3.52 (8, 2Н), 3.13-3.11 (т, 2Н), 2.85 (б, 1=9,5 Гц, 2Н), 2.47 (б, 1=9,5 Гц, 2Н), 2.32-2.29 (т, 1Н), 1.71 (б, 1=10,0 Гц, 1Н).
Б) 2,3,4,5-Тетрагидро-1,5-метано-1Н-3бензазепина тозилат.
В реактор давления загружали 3-Ы-бензил2,3,4,5-тетрагидро -1,5 -метано -1Н-3-бензазепин (из примера 59А до обработки) в 100 мл метанола. К реакционной смеси добавляли 3,74 г паратолуолсульфоновой кислоты моногидрата (19,7 ммоль, 0,7 эквивалента) и 0,986 г 20% гидроксида палладия на угле с влажностью 50% по массе (0,703 ммоль, 0,025 эквивалента). В реакторе давление водорода доводили до 50 фунт/кв.дюйм (344,75 кПа) и нагревали до 40°С. После нагревания в течение 15 ч реактор охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через Се111е, промывая метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме и удаляли верхний слой из 20 мл изопропанола. Остаток перерастворяли в 32 мл изопропанола и нагревали до 70°С. К горячему раствору добавляли 16 мл гексана, и полученный раствор оставляли медленно охлаждаться при перемешивании.
Образовывались кристаллы и их перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Белые кристаллы отфильтровывали и сушили с получением 2,65 г (28%) тозилатной соли 2,3,4,5-тетрагидро-1,5 -метано-1Н-3 -бензазепина тозилата; Т.пл. 207-208°С;
1Н ЯМР (400 МГц, СЭ;ОЭ) δ 7.69 (б, 1=7,9 Гц, 2Н), 7.43-7.32 (т, 4Н), 7.23 (б, 1= 7,9 Гц, 2Н),
3.37 (б, 1=11,2 Гц, 4Н), 3.30 (Ь8, 2Н), 3.15 (б, 1=12,4 Гц, 2Н), 2.36 (8, 3Н), 2.40-2.35 (т, 1Н), 2.08 (б, 1=11,2 Гц, 1Н). 13С ЯМР (100 МГц, СЭ..ОЭ) δ 140.8, 140.5, 139.1, 127.2, 127.2, 124.3,
122.3, 45.1, 39.7, 37.3, 18.7;
1К (инфракрасный спектр) (КВг, см-1): 3438, 3021, 2958, 2822, 2758, 2719, 2683, 2611, 2424, 1925, 1606, 1497, 1473, 1428, 1339, 1302, 1259, 1228, 1219, 1176, 1160, 1137, 1122, 1087, 1078, 945, 914, 876, 847, 829, 818, 801, 710, 492;
Анализ: Вычислено для С£8Н2ЩО38: С 65,23; Н 6,39; N 4,23. Найдено: С 65,05; Н 6,48; N 4,26.
Пример 60. 10-Азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена тозилат.
А) 3-Оксоиндан-1-карбоновой кислоты метиловый эфир.
Раствор 10,0 г 3-оксоиндан-1-карбоновой кислоты (56,8 ммоль, 1,0 эквивалент) и 0,25 мл концентрированной серной кислоты в 20 мл метанола нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 100 мл метил-трет-бутилового спирта. Органический раствор промывали дважды 60 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и один раз 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Указанное в заголовке соединение кристаллизовалось в виде белого твердого вещества при концентрировании (10,4 г, 96%); Т.пл. 46-47°С;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.74 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 7.68 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 7.62 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 7.44 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 4.29 (бб, 1=8,0, 3,4 Гц, 1Н), 3.76 (8, 3Н), 3.13 (бб, 1=19,1, 3,4 Гц, 1Н),
2.86 (бб, 1=19,1, 8,0 Гц, 1Н);
13С ЯМР (100 МГц, СНОП) δ 204.4, 172.5,
151.3, 136.5, 135.2, 129.1, 126.7, 124.1, 52.9, 43.8, 39.7;
1В (чистый, см-1): 2954, 1710, 1602, 1462, 1435, 1403, 1319, 1241, 1206, 1168, 1092, 1044, 1014, 986, 881, 837, 760, 686, 580, 538.
Б) 3 -Циано-3-триметилсиланилоксииндан1-карбоновой кислоты метиловый эфир.
К раствору 3,80 г 3-оксо-индан-1-карбоновой кислоты метилового эфира (20,0 ммоль, 1 эквивалент) в 6 мл толуола и 2 мл ацетонитрила добавляли 192 мг йодида цинка (0,600 ммоль, 0,03 эквивалента), затем 3,47 мл триметилсилилцианида (26,0 ммоль, 1,3 эквивалента). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 12 мл толуола и 8 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. После перемешивания смеси в течение 1 ч слои разделяли. Органический слой промывали следующими 8 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем 8 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением 3-циано-3-триметилсиланилоксииндан-1-карбоновой кислоты метилового эфира в виде масла (5,61 г, 97%). Силилированное циангидриновое указанное в заголовке соединение получили в виде смеси двух диастереомеров в соотношении 2:1:
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): (мажорный изомер) δ 7.54-7.50 (т, 1Н), 7.42-7.38 (т, 3Н),
4.14 (ΐ, 1=7,7 Гц, 1Н), 3.78 (8, 3Н), 3.01 (бб, 1=13,3, 7,5 Гц, 1Н), 2.79 (бб, 1 = 13,3, 7,5 Гц, 1Н), 0.26 (8, 9Н); (минорный изомер) δ 7.59-7.55 (т, 1Н), 7.48-7.44 (т, 3Н), 4.29 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н), 3.78 (8, 3Н), 3.03 (бб, 1=13,7, 7,5 Гц, 1Н), 2.70 (бб, 1=13,7, 7,5 Гц, 1Н), 0.14 (8, 9Н);
13С ЯМР (100 МГц, СЭС13) (несоотнесенный): δ 172.3, 172.0, 142.3, 142.1, 140.1, 138.8,
130.8, 130.5, 129.1, 128.9, 125.8, 125.6, 124.7,
124.3, 120.8, 120.6, 75.4, 75.3, 52.7, 52.7, 47.4,
46.8, 45.6, 45.3, 1.4, 1.3;
1В (чистый, см-1): 2956, 1739, 1477, 1436, 1253, 1197, 1169, 1135, 1092, 1033, 1011, 880, 843, 756, 623;
Анализ: Вычислено для С15Н19МО381: С 62,25; Н 6,62; Ν 4,84. Найдено: С 62,20; Н 6,53; Ν 4,92.
В) 3-Аминометилиндан-1-карбоновой кислоты метиловый эфир.
К раствору 5,79 г 3-циано-3-триметилсиланилоксииндан-1-карбоновой кислоты метилового эфира (20,0 ммоль, 1,0 эквивалент) в 25 мл метанола добавляли 5,71 г паратолуолсульфоновой кислоты моногидрата (30,0 ммоль, 1,5 эквивалента). Раствор перемешивали в течение 15 мин, а затем добавляли 4,21 г 20% гидроксида палладия на угле с влажностью 50% по массе (3,00 ммоль, 0,15 эквивалента). Реакционную смесь подвергали гидрогенолизу при давлении водорода 50 фунт/кв.дюйм (344,75 кПа) в течение 24 ч. После этого времени реакционную смесь фильтровали через СеШе и обычно на следующей стадии использовали фильтрат (Пример 60Г). Выделение указанного в заголовке соединения производили следующим образом: фильтрат концентрировали под вакуумом; остаток распределяли между 30 мл метиленхлорида и 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия; водный слой экстрагировали 15 мл метиленхлорида; объединенные органические слои промывали 40 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия; органический раствор сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (3,65 г, 89%) с соотношением диастереомеров приблизительно 10:1; (мажорный диастереомер) 1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7.43 (бб, 1=6,9, 1,6 Гц, 1Н), 7.29-7.25 (т, 3Н), 4.09 (ΐ, 1=8,1 Гц, 1Н), 3.80 (8, 3Н), 3.31-3.24 (т, 1Н), 3.14 (бб, 1=12,8, 4,7 Гц, 1Н), 2.98 (бб, 1=12,8, 7,3 Гц, 1Н), 2.62-2.52 (т, 1Н), 2.31-2.42 (т, 1Н), 1.3(Ь8, 2Н).
Г) 9-Оксо-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека2(7),3,5-триен.
К раствору 3-аминометилиндан-1карбоновой кислоты метилового эфира (предположительно 20,0 ммоль, 1 эквивалент) в 50 мл метанола (это была неочищенная реакционную смесь с предыдущей стадии, пример 60В) добавляли 3,84 г трет-бутилата натрия (40,0 ммоль, 2,0 эквивалента). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Остаток распределяли между 60 мл этилацетатата и 40 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали еще дважды 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением твердого вещества. После перекристаллизации твердого вещества из 10 мл толуола получили белые кристаллы указанного в заголовке соединения (1,78 г, 51%). Т.пл. 172173°С.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЦ) δ 7.33 (б, 1=7,6
Гц, 1Н), 7.31 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 7.22 (ΐ, 1=7,6 Гц,
1Н), 7.18 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 5.62 (8, 1Н), 3.68 (бб,
1=11,23, 4,1 Гц, 1Н), 3.55 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 3.43-
3.37 (т, 1Н), 3.18 (б, 1=11,2 Гц, 1Н), 2.52-2.45 (т, 1Н), 2.32 (б, 1=11,2 Гц, 1Н);
13С ЯМР (100 МГц, СБСЪ) δ 173.6, 144.7, 144.6, 128.0, 127.7, 123.2, 122.9, 49.3, 47.9, 39.1, 38.4;
1К (чистый, см-1): 3218, 2949, 2872, 1666, 1485, 1459, 1400, 1328, 1303, 1288, 1250, 1215, 1122, 1104, 1045, 1004, 946, 910, 756, 730, 643, 613;
Анализ: Вычислено для СцН2^О: С 76,28; Н 6,40; Ν 8,09. Найдено: С 75,94; Н 6,27; Ν 7,99.
Д) 10-Азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),
3,5-триена тозилат.
К раствору 1,38 г 9-оксо-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена (8,00 ммоль, 1 эквивалент) в 8 мл тетрагидрофурана добавляли 603 мг боргидрида натрия (16,0 ммоль, 2,0 эквивалента), затем медленно добавляли 2,77 мл диэтилэфирата трифторида бора (21,6 ммоль, 2,7 эквивалента). Сразу после стихания выделения пузырьков газа реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры для добавления 10 мл метанола (сначала добавляли по каплям) и 0,125 мл концентрированной соляной кислоты. Нагревание с обратным холодильником продолжали в течение 12 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли 20 мл 20%-ного водного гидроксида натрия, затем 30 мл метил-трет-бутилового эфира. Смесь перемешивали в течение 30 мин, и затем водный слой экстрагировали еще 30 мл метил-трет-бутилового эфира. Объединенные органические слои промывали 40 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования под вакуумом добавляли 1,67 г паратолуолсульфоновой кислоты моногидрата (8,80 ммоль, 1,1 эквивалент) с 20 мл изопропанола. Раствор нагревали до однородности, а затем оставляли постепенно охлаждаться до комнатной температуры при перемешивании. Образовывались белые кристаллы указанного в заголовке соединения, и их собирали фильтрацией (2,17 г, 81 %). Т.пл. 207-208°С;
1Н ЯМР (400 МГц, СБ;ОБ) δ 7.69 (б, 1=7.9 Гц, 2Н), 7.43-7.32 (т, 4Н), 7.23 (б, 1= 7,9 Гц, 2Н),
3.37 (б, 1=11,2 Гц, 4Н), 3.30 (Ьк, 2Н), 3.15 (б, 1=12,4 Гц, 2Н), 2.36 (к, 3Н), 2.40-2.35 (т, 1Н), 2.08 (б, 1=11,2 Гц, 1Н);
13С ЯМР (100 МГц, СБ;ОБ) δ 140.8, 140.5, 139.1, 127.2, 127.2, 124.3, 122.3, 45.1, 39.7, 37.3, 18.7;
1К (КВг, см-1): 3438, 3021, 2958, 2822, 2758, 2719, 2683, 2611, 2424, 1925, 1606, 1497, 1473, 1428, 1339, 1302, 1259, 1228, 1219, 1176, 1160, 1137, 1122, 1087, 1078, 945, 914, 876, 847, 829, 818, 801, 710, 492;
Анализ: Вычислено для С18Н2^О38: С 65,23; Н 6,39; Ν 4,23. Найдено: С 65,05; Н 6,48; Ν 4,26.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    6-метил-5 -тиа-5 -диоксо-6,13-диазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,6,8тетраена или 7-диметиламино-5-тиа-5-оксо6,13 -диазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека2(10),3,6,8-тетраена;
    (+)-5,13 -диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2,4(8),9-триен-6-она;
    (+)-6-оксо-5-окса-7,13-диазатетрацикло [9.3.1.02,1004,8]пентадека-2(10),3,6,8-тетраена;
    (+)-2-фтор-И-(4-гидрокси-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-5-ил)бензамида;
    (+)-6-метил-5-оксо-6,13-диазатетрацикло [9.3.1.02,1004,8]пентадека-2(10),3,8-триена;
    (+)-5-оксо-6,13-диазатетрацикло[9.3.1.02’10.04·8] пентадека-2(10),3,8-триена;
    (+)-6-метил-5-тиа-5-диоксо-6,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,6,8тетраена;
    (+)-7-диметиламино-5-тиа-5-диоксо-6,13диазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека2(10),3,6,8-тетраена;
    (+)-5-окса-7-метил-6-оксо-7,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,8триена;
    (+)-1-(10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека2(7),3,5-триен-4-ил)-1-этанона;
    (-)-5,13 -диазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8] пентадека-2,4(8),9-триен-6-она;
    (-)-6-оксо-5-окса-7,13 -диазатетрацикло [9.3.1.02,1004,8]пентадека-2(10),3,6,8-тетраена;
    (-)-2-фтор-Н-(4-гидрокси-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-5-ил)бензамида;
    (-)-6-метил-5 -оксо-6,13 -диазатетрацикло [9.3.1.02,1004,8]пентадека-2(10),3,8-триена;
    (-)-5-оксо-6,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2(10),3,8-триена;
    (-)-6-метил-5 -тиа-5-диоксо-6,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,6,8тетраена;
    (-)-7-диметиламино-5-тиа-5-диоксо-6,13диазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),
    3,6,8-тетраена;
    (-)-5-окса-7-метил-6-оксо-7,13-диазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,8-триена;
    (-)-1-(10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7), 3,5-триен-4-ил)-1-этанона;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    5,8,14 -триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,7,9-тетраен-6-она;
    (+)-6-метил-5-тиа-7,13 -диазатетрацикло [9.3.1.02,1004,8]пентадека-2(10),3,6,8-тетраена;
    (+)-6-метил-7-пропил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8тетраена;
    (+)-7 -метил-5,7,13-триазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена; (+)-6,7-диметил-5,7,13-триазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена; (+)-7-пропил-5,7,13-триазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена; (+)-7-бутил-5,7,13-триазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена; (+)-6-метил-7-изобутил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8тетраена;
    (+)-7-фенил-5,7,13-триазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена;
    (+)-6 -метил-7 -фенил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8тетраена;
    (+)-7-неопентил-5,7,13 -триазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена; (+)-6-метил-7-неопентил-5,7,13 -триазатетрацикло[9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8тетраена;
    (+)-5-окса-7,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,1004’8] пентадека-2 (10),3,6,8-тетраена;
    (+)-6-метил-5-окса-7,13-диазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,6,8-тетраена; (+)-7-метил-5-окса-6,13-диазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2,4(8),6,9-тетраена; (+)-5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,7,9-тетраен-6-она;
    (-)-6-метил-5-тиа-7,13-диазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,6,8-тетраена;
    (-)-6-метил-7-пропил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8тетраена;
    (-)-7-метил-5,7,13-триазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена; (-)-6,7-диметил-5,7,13-триазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена; (-)-7-пропил-5,7,13 -триазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена; (-)-7-бутил-5,7,13 -триазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена; (-)-6-метил-7-изобутил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8тетраена;
    (-)-7-фенил-5,7,13-триазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена; (-)-6-метил-7-фенил-5,7,13 -триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8тетраена;
    (-)-7-неопентил-5,7,13-триазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена; (-)-6-метил-7-неопентил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,5,8тетраена;
    (-)-5-окса-7,13 -диазатетрацикло [9.3.1.02,1004,8] пентадека-2 (10),3,6,8-тетраена;
    (-)-6-метил-5-окса-7,13-диазатетрацикло [9.3.1.02,10 04,8]пентадека-2(10),3,6,8-тетраена;
    (-)-7-метил-5-окса-6,13-диазатетрацикло [9.3.1.02,1004,8]пентадека-2,4(8),6,9-тетраена;
    (-)-5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,7,9-тетраен-6-она;
    и его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
  4. 4,5-бистрифторметил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена;
    (+)-4-метил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена;
    (+) -4-нитро -10-азатрицикло [6.3.1.02,7] до дека-2(7),3,5-триена;
    (+) -4-амино-10 -азатрицикло[6.3.1.02,7] до дека-2(7),3,5-триена;
    (+)-№-[10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека2(7),3,5-триен-4-ил]ацетамида;
    (+)-4-хлор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена;
    (+)-3-(10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека2(7),3,5-триен-4-ил)-5-метил-1,2,4-оксадиазола;
    (+)-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3, 5-триен-4-ола;
    (+) -Ц4Ц4-диметил-10 -азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-сульфонамида;
    (+)-4-(1-пирролидинилсульфонил)-10азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
    (+)-5-фтор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-карбонитрила;
    (+)-4-этинил-5-фтор- 10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
    (+)-5-этинил- 10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-карбонитрила;
    (+)-5-хлор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-карбонитрила;
    (+)-4-этинил-5-хлор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
    (+)-4-фтор-5-трифторметил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена;
    (+)-4-хлор-5-трифторметил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена;
    (+)-5-трифторметил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-карбонитрила;
    (+) -4-этинил-5 -трифторметил-10 -азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена;
    (-)-4-метил- 10-азатрицикло [6.3.1.02,7] до дека-2(7),3,5-триена;
    (-)-4-нитро -10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
    (-)-4-амино-10 -азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
    (-)-Ν1 -[ 10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека2(7),3,5-триен-4 -ил] ацетамида;
    (-)-4-хлор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека2(7),3,5-триена;
    (-)-3-(10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),
    3.5- триен-4-ил)-5-метил-1,2,4-оксадиазола;
    (-)-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),
    3.5- триен-4-ола;
    (-)-Ц4Ц4-диметил- 10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-сульфонамида;
    (-)-4-(1-пирролидинилсульфонил)-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
    (-)-5-фтор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-карбонитрила;
    (-)-4-этинил-5-фтор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
    (-)-5-этинил-10 -азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-карбонитрила;
    (-)-5-хлор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека2(7),3,5-триен-4 -карбонитрила;
    (-)-4-этинил-5-хлор- 10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
    (-)-4-фтор-5-трифторметил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена;
    (-)-4-хлор-5-трифторметил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена;
    (-)-5-трифторметил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-карбонитрила;
    (-)-4-этинил-5-трифторметил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
    и его фармацевтически приемлемая соль.
    4. Соединение, выбранное из группы, состоящей из (+)-3 -трифторметил-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
    (+)-4-трифторметил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
    (+)-3 -фтор-10-азатрицикло [6.3.1.02,7]додека2(7),3,5-триена;
    (+)-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7), 3,5-триен-4-ил цианида;
    (+)-4-фтор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена;
    (-)-3-трифторметил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
    (-)-4-трифторметил- 10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
    (-)-3-фтор-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
    (-)-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7), 3,5-триен-4-ил цианида;
    (-)-4-фтор-10-азатрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена;
    и его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
  6. 6- метил-5,14-диазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9 -пентаена;
  7. 7- метил-5,14-диазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
    7- этил-5,14-диазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
  8. 8- метил-5,14-диазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9 -пентаена;
    5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,7,9-тетраен-6-она;
    6-хлор-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9 -пентаена;
    6-метокси-5,14-диазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
    6-хлор-10-фтор-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена;
    6-хлор-3-фтор-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексад ека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
    (+)-5,14 -диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена;
    (+)-6-метил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексад ека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
    (+)-7-метил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексад ека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
    (+)-7-этил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексад ека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
    (+)-8-метил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
    (+)-5,14 -диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,7,9-тетраен-6-она;
    (+)-6-хлор-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексад ека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
    (+)-6-метокси-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
    (+)-6-хлор-10-фтор-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена;
    (+)-6-хлор-3-фтор-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
    (-)-5,14-диазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
    (-)-6-метил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексад ека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
    (-)-7-метил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексад ека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
    (-)-7-этил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексад ека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
    (-)-8-метил-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексад ека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
    (-)-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,7,9-тетраен-6-она;
    (-)-6-хлор-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексад ека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
    (-)-6-метокси-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена;
    (-)-6-хлор-10-фтор-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексад ека-2(11),3,5,7,9-пентаена;
    (-)-6-хлор-3-фтор-5,14-диазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
    6. Фармацевтическая композиция для использования для снижения пристрастия к никотину или содействия при отмене или сокращении употребления табака у млекопитающего, содержащая количество соединения по пп.1, 2, 3, 4 или 5, которое является эффективным в снижении пристрастия к никотину или содействии при отмене или сокращении употребления табака, и фармацевтически приемлемый носитель.
    7. Способ снижения пристрастия к никотину или содействия при отмене или сокращении употребления табака у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят количество соединения по пп.1, 2, 3, 4 или 5, которое является эффективным в снижении пристрастия к никотину или содействии при отмене или сокращении употребления табака.
    8. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства или состояния, выбранного из воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, гангренозной пиодермии, болезни Крона, синдрома раздраженного кишечника, спастической дистонии, хронической боли, острой боли, чревных спру, воспаления перинеального кармана, вазоконстрикции, тревоги, панического расстройства, депрессии, биполярного расстройства, аутизма, расстройств сна, нарушения суточного ритма организма, бокового амиотрофического склероза (АЬ8), нарушения познавательной функции, гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечной аритмии, гиперсекреции желудочной кислоты, язв, феохромоцитомы, прогрессирующего супрануклеарного паралича, химических зависимостей и пристрастий; зависимостей от никотина, табачных продуктов, алкоголя, бензодиазепинов, барбитуратов, опиодов или кокаина или пристрастий к ним; головной боли, мигрени, удара, травматического повреждения мозга, обсессивно-компульсивного расстройства, психоза, хореи Хантигтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, дислексии, шизофрении, мультиинфарктной деменции, возрастного снижения познавательной способности, эпилепсии, включая малый эпилептический припадок абсанс, сенильной деменции типа Альцгеймера, болезни Паркинсона, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания и синдрома Туретта у млекопитающего, содержащая количество соединения по пп.1, 2, 3, 4 или 5, которое является эффективным в лечении такого расстройства или со стояния, и фармацевтически приемлемый носитель.
  9. 9. Способ лечения расстройства или состояния, выбранного из воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, гангренозной пиодермии, болезни Крона, синдрома раздраженного кишечника, спастической дистонии, хронической боли, острой боли, чревных спру, воспаления перинеального кармана, вазоконстрикции, тревоги, панического расстройства, депрессии, биполярного расстройства, аутизма, расстройств сна, нарушения суточного ритма организма, бокового амиотрофического склероза, нарушения познавательной функции, гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечной аритмии, гиперсекреции желудочной кислоты, язв, феохромоцитомы, прогрессирующего супрануклеарного паралича, химических зависимостей и пристрастий; зависимостей от никотина, табачных продуктов, алкоголя, бензодиазепинов, барбитуратов, опиодов или кокаина или пристрастий к ним; головной боли, мигрени, удара, травматического повреждения мозга, обсессивно-компульсивного расстройства, психоза, хореи Хантигтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, дислексии, шизофрении, мультиинфарктной деменции, возрастного снижения познавательной способности, эпилепсии, включая малый эпилептический припадок абсанс, сенильной деменции типа Альцгеймера, болезни Паркинсона, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания и синдрома Туретта у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество соединения по пп.1, 2, 3, 4 или 5, которое является эффективным в лечении такого расстройства или состояния.
EA200200716A 2000-02-25 2001-02-08 Арилконденсированные азаполициклические соединения EA005316B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/514,002 US6605610B1 (en) 1997-12-31 2000-02-25 Aryl fused azapolycyclic compounds
PCT/IB2001/000153 WO2001062736A1 (en) 2000-02-25 2001-02-08 Aryl fused azapolycyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200716A1 EA200200716A1 (ru) 2003-02-27
EA005316B1 true EA005316B1 (ru) 2004-12-30

Family

ID=24045406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200716A EA005316B1 (ru) 2000-02-25 2001-02-08 Арилконденсированные азаполициклические соединения

Country Status (40)

Country Link
US (3) US6605610B1 (ru)
EP (2) EP1259489B1 (ru)
JP (1) JP2003524002A (ru)
KR (1) KR100537976B1 (ru)
CN (1) CN1263745C (ru)
AP (1) AP1860A (ru)
AT (2) ATE328872T1 (ru)
AU (2) AU784081B2 (ru)
BG (1) BG65891B1 (ru)
BR (1) BR0108610A (ru)
CA (1) CA2401229C (ru)
CR (1) CR6726A (ru)
CU (1) CU23148A3 (ru)
CY (1) CY1105301T1 (ru)
CZ (1) CZ303203B6 (ru)
DE (2) DE60140965D1 (ru)
DK (2) DK1619192T3 (ru)
DZ (1) DZ3328A1 (ru)
EA (1) EA005316B1 (ru)
EE (1) EE200200475A (ru)
ES (2) ES2336800T3 (ru)
GE (1) GEP20053454B (ru)
HK (1) HK1050894A1 (ru)
HR (1) HRP20020700A2 (ru)
HU (1) HU229482B1 (ru)
IL (2) IL150639A0 (ru)
IS (1) IS2293B (ru)
MA (1) MA26875A1 (ru)
MX (1) MXPA02008311A (ru)
NO (1) NO323608B1 (ru)
NZ (1) NZ519973A (ru)
OA (1) OA12181A (ru)
PL (1) PL365163A1 (ru)
PT (1) PT1259489E (ru)
RS (1) RS51123B (ru)
SI (1) SI1259489T1 (ru)
SK (1) SK12042002A3 (ru)
UA (1) UA74813C2 (ru)
WO (1) WO2001062736A1 (ru)
ZA (1) ZA200206768B (ru)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1715280A (zh) * 1997-12-31 2006-01-04 辉瑞产品公司 芳基稠合氮杂多环化合物
DK1383733T3 (da) * 2001-04-20 2008-06-09 Pfizer Prod Inc Fremgangsmåde til fremstilling af 1,3-substituerede indener og aryl-sammenföjede azapolycykliske forbindelser
EP1439836A1 (en) * 2001-10-31 2004-07-28 Pfizer Products Inc. Nicotinic acetylcholine receptor agonists in the treatment of restless legs syndrome
CA2468717A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-05 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
IL161857A0 (en) * 2001-11-30 2005-11-20 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions of 5,7,14-triazatetracycloÄ10.3.1.0(2,11).0(4,9)Ü-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene
EP2392345A3 (en) 2002-07-18 2012-03-07 Cytos Biotechnology AG Hapten-carrier conjugates comprising virus like particles and uses thereof
US7309458B2 (en) * 2002-10-22 2007-12-18 Millipore Corporation Multi-sided immersion formation of composite structures and method
KR100655848B1 (ko) * 2002-11-25 2006-12-11 화이자 프로덕츠 인크. 1,3-치환된 인덴의 개선된 제조 방법
MXPA05007565A (es) * 2003-01-15 2005-09-21 Pfizer Prod Inc Procedimiento mejorado de preparacion de lactamas policiclicas fusionadas con arilos.
EP1633358A1 (en) * 2003-05-20 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of varenicline
MXPA05013084A (es) * 2003-06-04 2006-03-02 Pfizer Prod Inc Preparacion de quinoxalinas sustituidas a partir de la dianilina con 2,3-dihidroxi-1,4-dioxano.
JP2006528170A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク アリール縮合型アザ多環式化合物
US8580842B2 (en) * 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
SG147437A1 (en) 2003-10-14 2008-11-28 Xenoport Inc Crystalline form of gamma-aminobutyric acid analog
MXPA06007213A (es) * 2003-12-23 2006-08-18 Pfizer Prod Inc Combinacion terapeutica para la mejora de la cognicion y trastornos sicoticos.
WO2006006071A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-19 Pfizer Products Inc. Resolution of an aryl-fused azapolycyclic compound
BRPI0607838A2 (pt) * 2005-02-24 2009-06-13 Pfizer Prod Inc preparação de uma quinoxalina substituìda de pureza elevada
EP2012757A2 (en) * 2006-04-24 2009-01-14 Pfizer Products Incorporated Asymmetric membranes for drug delivery devices
BRPI0718600A2 (pt) * 2006-11-09 2013-12-10 Pfizer Prod Inc Polimorfos de intermediários nicotínicos.
US20080167286A1 (en) * 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US8486979B2 (en) * 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
UY30846A1 (es) * 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
US20090062257A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched varenicline
WO2009034431A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Pfizer Inc. Controlled-release dosage forms for varenicline
WO2009065872A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Medichem, S.A. Improved processes for the synthesis of varenicline l-tartrate
BRPI0820668A2 (pt) * 2007-12-07 2017-08-22 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de oxindol substituídos por 5-halogênio e seu uso para tratar doenças dependentes de vasopressina
JP5645217B2 (ja) * 2007-12-07 2014-12-24 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー ５，６−二置換オキシンドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患を治療するためのこれらの使用
US8703774B2 (en) * 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
JP5701607B2 (ja) 2007-12-07 2015-04-15 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミドメチル置換オキシインドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患の治療へのこれらの使用
US8383657B2 (en) 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
JP2011516489A (ja) * 2008-03-31 2011-05-26 ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ 疾患誘発性運動失調症および非運動失調性平衡異常の治療法
WO2009143347A2 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate
WO2009155403A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
US20100010221A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Revital Lifshitz-Liron Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
US8314235B2 (en) * 2008-09-01 2012-11-20 Actavis Group Ptc Ehf Process for preparing varenicline, varenicline intermediates, pharmaceutically acceptable salts thereof
CA2752073A1 (en) * 2009-02-11 2010-08-19 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
US9040568B2 (en) 2009-05-29 2015-05-26 Abbvie Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
EP2438054A1 (en) * 2009-06-22 2012-04-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states forms of varenicline salts and processes for preparation thereof
JP7137850B2 (ja) 2017-03-03 2022-09-15 シーティーシー バイオ インク バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩の包接複合体を含む口腔投与用製剤
JP2023509453A (ja) * 2020-01-03 2023-03-08 ブルー オーク ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｎｓ障害を処置するための化合物および組成物
CN115322105A (zh) * 2021-05-11 2022-11-11 江苏润安制药有限公司 一种合成艾拉莫德关键中间体的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3471503A (en) 1967-05-05 1969-10-07 Mcneilab Inc 1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-phenethyl-2,6-methano-4h-4- benzazonin-12-ols
CN1715280A (zh) * 1997-12-31 2006-01-04 辉瑞产品公司 芳基稠合氮杂多环化合物
EP0955301A3 (en) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
DE69914594T2 (de) 1998-04-29 2004-12-09 Pfizer Products Inc., Groton Aryl-annellierte azapolycyclische verbindungen
CN1636996A (zh) * 1999-01-29 2005-07-13 艾博特公司 用作烟碱性乙酰胆碱受体配体的二氮杂二环衍生物
FR2788982B1 (fr) * 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
JP2004532826A (ja) * 2001-03-19 2004-10-28 スローン−ケッタリング インスティトゥート フォー カンサー リサーチ （ｓ，ｒ，ｒ）−（−）−アクチノニンおよびそのアナログの不斉合成、ならびにそれらの使用
JP2006528170A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク アリール縮合型アザ多環式化合物
US8123947B2 (en) 2007-10-22 2012-02-28 Baxter International Inc. Priming and air removal systems and methods for dialysis

Also Published As

Publication number Publication date
CA2401229C (en) 2007-10-02
UA74813C2 (en) 2006-02-15
BG106908A (bg) 2003-04-30
EP1619192B1 (en) 2009-12-30
CN1263745C (zh) 2006-07-12
OA12181A (en) 2006-05-09
EE200200475A (et) 2003-12-15
CU23148A3 (es) 2006-06-29
HK1050894A1 (en) 2003-07-11
KR100537976B1 (ko) 2005-12-21
AU2005234671B2 (en) 2008-04-17
NO20024042D0 (no) 2002-08-23
RS51123B (sr) 2010-10-31
DK1619192T3 (da) 2010-03-29
DZ3328A1 (ru) 2001-08-30
PT1259489E (pt) 2006-08-31
GEP20053454B (en) 2005-02-25
IL150639A (en) 2011-10-31
HUP0204580A2 (hu) 2003-04-28
ES2263640T3 (es) 2006-12-16
BG65891B1 (bg) 2010-04-30
DK1259489T3 (da) 2006-10-09
AU2005234671A1 (en) 2005-12-15
YU59602A (sh) 2005-06-10
EP1619192A2 (en) 2006-01-25
CR6726A (es) 2003-10-28
DE60120366T2 (de) 2007-07-05
CY1105301T1 (el) 2010-03-03
IS2293B (is) 2007-10-15
CZ20022778A3 (cs) 2003-09-17
EP1259489B1 (en) 2006-06-07
CN1406227A (zh) 2003-03-26
ES2336800T3 (es) 2010-04-16
JP2003524002A (ja) 2003-08-12
EA200200716A1 (ru) 2003-02-27
DE60120366D1 (de) 2006-07-20
AU784081B2 (en) 2006-02-02
NO323608B1 (no) 2007-06-18
NO20024042L (no) 2002-10-17
NZ519973A (en) 2004-04-30
SK12042002A3 (sk) 2004-02-03
PL365163A1 (en) 2004-12-27
HU229482B1 (en) 2014-01-28
US20030130260A1 (en) 2003-07-10
KR20030005209A (ko) 2003-01-17
US6605610B1 (en) 2003-08-12
ATE453643T1 (de) 2010-01-15
BR0108610A (pt) 2002-11-19
ATE328872T1 (de) 2006-06-15
IL150639A0 (en) 2003-02-12
US20030130261A1 (en) 2003-07-10
EP1619192A3 (en) 2006-03-22
AP2002002604A0 (en) 2002-09-30
MXPA02008311A (es) 2002-12-09
SI1259489T1 (sl) 2006-10-31
HUP0204580A3 (en) 2005-04-28
IS6459A (is) 2002-07-05
DE60140965D1 (de) 2010-02-11
HRP20020700A2 (en) 2004-12-31
ZA200206768B (en) 2003-09-23
AU2874801A (en) 2001-09-03
CA2401229A1 (en) 2001-08-30
CZ303203B6 (cs) 2012-05-23
AP1860A (en) 2008-07-02
WO2001062736A1 (en) 2001-08-30
EP1259489A1 (en) 2002-11-27
US7144882B2 (en) 2006-12-05
US7205300B2 (en) 2007-04-17
MA26875A1 (fr) 2004-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005316B1 (ru) Арилконденсированные азаполициклические соединения
EP1044189B2 (en) Aryl fused azapolycyclic compounds
RU2282619C2 (ru) Способы получения замещенных арилконденсированных азаполициклических соединений, промежуточные продукты и способы их получения

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU