JP2006528170A

JP2006528170A - アリール縮合型アザ多環式化合物

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Publication number: JP2006528170A
Application number: JP2006520919A
Authority: JP
Inventors: ウォッズワースコ− ジョ−サム; ジョンオドネルクリストファー
Original assignee: ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date: 2003-07-21
Filing date: 2004-07-09
Publication date: 2006-12-14
Also published as: EP1648872A2; CA2533100A1; US20050020616A1; WO2005007630A2; BRPI0412880A; MXPA06000892A; WO2005007630A3

Abstract

本発明は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＺが本明細書で定義するとおりである式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩、そのような化合物の合成のための中間体、そのような化合物を含有する医薬組成物、ならびに神経障害および精神障害の治療におけるそのような化合物の使用方法を対象とする。
【化１】

Description

本発明は、ニューロンのニコチン性アセチルコリンに特異的な受容体部位に結合し、コリン作動性機能のモジュレーションに有用な、以下の式Ｉで定義されるある種のアリール縮合型アザ多環式化合物に関する。

これらの化合物は、炎症性腸疾患（その限りではないが、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、およびクローン病を含む）、過敏性腸症候群、痙性ジストニー、慢性痛、急性痛、腹腔スプルー、嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、高血圧、過食症、食欲不振症、肥満、心臓不整脈、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上麻痺、化学物質への依存および嗜癖（たとえば、ニコチン（および／またはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、オピオイド、またはコカインへの依存または嗜癖）、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、失読症、精神分裂病、多発梗塞性痴呆、年齢的な認知力の衰え、小発作なしのてんかんを含むてんかん、アルツハイマー型の老年痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、軽度認知障害、精神分裂病における認知力の増強、薬物によって誘発された錐体外路症状、行動障害、反抗挑戦性障害、不安喫煙者の不安、妊娠中の心血管のリスク、遅延射精、嘔吐、生物戦争で被った損傷による症状、下痢、ニコチンガム嗜癖、眠気防止、虚血、およびトゥーレット症候群の治療に特に有用である。

本発明の化合物は、認知力減退と、ＡＤ、ＰＤ、卒中、ハンチントン舞踏病、もしくは外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に随伴するうつ病の両方を治療するために、たとえば、三環系抗うつ薬やセロトニン再取込み阻害型抗うつ薬（ＳＲＩ）などの抗うつ薬と組み合わせて；たとえば、ＡＬＳ、認知機能障害、年齢的な認知力の衰え、ＡＤ、ＰＤ、卒中、ハンチントン舞踏病、およびＴＢＩの治療に向け、中枢のムスカリンとニコチンの両方の受容体を刺激するためにムスカリン作動薬と組み合わせて；たとえば、ＡＬＳ、認知機能障害、年齢的な認知力の衰え、ＡＤ、ＰＤ、卒中、ハンチントン舞踏病、およびＴＢＩの治療に向け、コリン作動性の強化を最大限にするためにＮＧＦなどの神経栄養因子と組み合わせて；あるいは認知力強化薬、アミロイド凝集阻害薬、セクレターゼ阻害薬、タウ(tau)キナーゼ阻害薬、ニューロン抗炎症薬、エストロゲン様治療薬などの、ＡＤを遅らせ、または阻止する薬剤と組み合わせて使用してもよい。

ニューロンのニコチン受容体部位に結合する他の化合物は、ＷＯ９８１８７９８Ａ１（米国特許第６２３５７３４号）、ＷＯ９９３５１３１−Ａ１（米国特許第６４１０５５０号）、米国特許第６０２０３３５号、およびＷＯ９９５５６８０−Ａ１（米国特許第６４６２０３５号）で参照される。これらの出願は、本出願と同様に所有され、参照によりその全体が本明細書に援用される。

本発明は、次式

［式中、Ｚは、式ＣＲ^４Ｒ^５またはＣＲ^６Ｒ^７ＣＲ^８Ｒ^９で表される基であり、
Ｒ^１は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、非共役型（Ｃ_３〜Ｃ_６）アルケニル、ベンジル、ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ^１３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロ、シアノ、−ＳＯ_ｑ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（ここで、ｑは、０、１または２である）、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２アミノ−、−ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１９、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ^１９、アリール−（Ｃ_０〜Ｃ_３）アルキル−、またはアリール−（Ｃ_０〜Ｃ_３）アルキル−Ｏ−（ここで、前記アリールは、フェニルおよびナフチルから選択される）、ヘテロアリール−（Ｃ_０〜Ｃ_３）アルキル−もしくはヘテロアリール−（Ｃ_０〜Ｃ_３）アルキル−Ｏ−（ここで、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員芳香環から選択される）、Ｘ^２（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキル−、およびＸ^２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキル−からそれぞれ独立に選択され、ここで、Ｘ^２は不在であるか、またはＸ^２は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ−もしくは［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２アミノ−であり、前記Ｘ^２（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキル−またはＸ^２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキル−の（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキル−部分または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキル−部分は、少なくとも１個の炭素原子を含み、前記（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキル−部分または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキル−部分の１〜３個の炭素原子は、酸素、窒素、または硫黄原子に替えられていてもよく、但し、任意の２個のそのようなヘテロ原子は、少なくとも２個の炭素原子によって隔てられていなければならず、前記（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキル−基または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキル−基のアルキル部分はいずれも、２〜７個のフッ素原子で置換されていてもよく、前記アリール−（Ｃ_０〜Ｃ_３）アルキル−および前記ヘテロアリール−（Ｃ_０〜Ｃ_３）アルキル−のアルキル部分それぞれの炭素原子のうちの１個は、酸素、窒素、または硫黄原子に替えられていてもよく、前述のアリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、２〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（たとえば、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨード）、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２アミノ−、−ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１９、および−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ^１９からそれぞれ独立に選択された１個または複数の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で置換されていてもよく、
あるいはＲ^２およびＲ^３は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、飽和していても不飽和でもよい４〜７員単環式または１０〜１４員二環式の炭素環を形成しており、前記単環の非縮合炭素原子１〜３個、および式Ｉに示すベンゾ環の一部でない、前記二環の炭素原子１〜５個は、それぞれ独立に、窒素、酸素、または硫黄に替えられていてもよく、前記の単環および二環は、（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキル−もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキル−（ここで、炭素原子の総数は６を超えず、アルキル部分はいずれも、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ニトロ、オキソ、シアノ、ハロ、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２アミノ−、−ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１９、および−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ^１９からそれぞれ独立に選択された、単環では１個または複数の置換基、好ましくは０〜２個の置換基、二環では０〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^４およびＲ^５は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｐｈ、ＣＨ_２Ｐｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシからそれぞれ独立に選択されるか、あるいはＲ^４およびＲ^５は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、３、４もしくは６員の飽和した環を形成しており、但し、Ｒ^４およびＲ^５は、同時にＨになることはできず、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｐｈ、およびＣＦ_３からそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、およびＲ^１９は、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいはＲ^１１およびＲ^１２、またはＲ^１３およびＲ^１４は、これらの結合相手である窒素と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、アゼチジン環、ピペラジン環、−Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルピペラジン環、もしくはチオモルホリン環、または環上硫黄の代わりにスルホキシドもしくはスルホンを含むチオモルホリン環を形成しており、
各Ｘは、それぞれ独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレンである］のアリール縮合型アザ多環式化合物に関する。

Ｒ^２およびＲ^３の定義の範囲内で考えられるヘテロアリール基の例は、チエニル、オキサゾイル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリル、および以下の基、すなわち、

［ここで、Ｒ^１５およびＲ^２４の一方は水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、他方は式Ｉのベンゾ環との結合である］である。

本発明の化合物の例は、Ｒ^２およびＲ^３が、式Ｉのベンゾ環と一緒になって、次のもの、すなわち、

［ここで、Ｒ^１６およびＲ^２３は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；炭素原子の総数が６を超えず、アルキル部分のいずれもが、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキル−；ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２アミノ−、−ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１９、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ^１９、フェニル、および上記式Ｉの化合物の定義においてＲ^２およびＲ^３を定義するように定義される単環式ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される］から選択される二環系を形成している、式Ｉの化合物および薬学的に許容できるその塩である。

本発明の他の実施形態は、Ｒ^２およびＲ^３が、式Ｉのベンゾ環と一緒になって、次のもの、すなわち、

［ここで、Ｒ^１６およびＲ^２３は、上で定義したとおりであり、ｍは、０、１または２であり、環Ａの炭素原子の１個は、酸素またはＮ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルに替えられていてもよい］から選択される二環式または三環式の環系を形成している、式Ｉの化合物および薬学的に許容できるその塩に関する。

本発明の他の実施形態は、Ｒ^２とＲ^３がどちらも酸素原子を介して式Ｉのベンゾ環に結合していない、式Ｉの化合物および薬学的に許容できるその塩に関するに関する。

本発明の他の実施形態は、Ｒ^２およびＲ^３が、式Ｉのベンゾ環と一緒になって二環式または三環式の環系を形成していない、式Ｉの化合物および薬学的に許容できるその塩に関する。

本発明の他の実施形態は、Ｒ^２およびＲ^３の一方または両方が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１９であり、Ｒ^１９が（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、式Ｉの化合物に関する。本発明の別の実施形態は、Ｒ^２およびＲ^３の一方または両方が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１９であり、Ｒ^１９が、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルである式Ｉの化合物に関する。他の実施形態は、Ｒ^２およびＲ^３の一方が、ＣＦ_３、フルオロ、シアノ、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、またはＣ_２Ｆ_５である式Ｉの化合物に関する。

本発明はまた、次式

［式中、Ｒ^２およびＲ^３は、請求項１で定義するとおりであり、ＰはＣＯＯＲ^１７（ここで、Ｒ^１７は、アリル、２，２，２−トリクロロエチル、または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１（ここで、Ｒ^１１およびＲ^１２は、請求項１で定義するとおりである）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｓ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（ここで、アルキル部分は、１〜３個のハロ原子、好ましくは１〜３個のフルオロ原子またはクロロ原子で置換されていてもよい）；ベンジル、またはｔ−ブトキシカルボニルである］の化合物に関する。

本発明はまた、式Ｉの化合物のすべての放射標識形態に関する。式Ｉの好ましい放射標識化合物は、放射標識が、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、および^１２５Ｉのものから選択されているものである。このような放射標識化合物は、薬物動力学研究などの代謝研究、ならびに動物およびヒトでの結合アッセイにおいて、研究および診断のツールとして有用である。

本発明はまた、ニコチンへの嗜癖を軽減し、またはタバコ使用の中止もしくは節制を助けるのに有効な量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む、ヒトを含む哺乳動物においてニコチンへの嗜癖を軽減し、またはタバコ使用の中止もしくは節制を助ける際に使用するための医薬組成物に関する。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物においてニコチンへの嗜癖を軽減し、タバコ使用の中止もしくは節制を助ける方法であって、前記哺乳動物に、ニコチンへの嗜癖を軽減し、またはタバコ使用の中止もしくは節制を助けるのに有効な量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法に関する。

本発明はまた、哺乳動物において炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、クローン病、過敏性腸症候群、痙性ジストニー、慢性痛、急性痛、腹腔スプルー、嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、高血圧、過食症、食欲不振症、肥満、心臓不整脈、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上麻痺、化学物質への依存および嗜癖、ニコチン（もしくはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、オピオイド、もしくはコカインへの依存または嗜癖、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、失読症、精神分裂病、多発梗塞性痴呆、年齢的な認知力の衰え、てんかん、小発作なしのてんかん、アルツハイマー型の老年痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、軽度認知障害、精神分裂病における認知力の増強、薬物によって誘発された錐体外路症状、行動障害、反抗挑戦性障害、不安喫煙者の不安、妊娠中の心血管のリスク、遅延射精、嘔吐、生物戦争で被った損傷による症状、下痢、ニコチンガム嗜癖、眠気防止、虚血、およびトゥーレット症候群から選択される障害または状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、そのような障害または状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法に関する。

本発明はまた、哺乳動物において炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、クローン病、過敏性腸症候群、痙性ジストニー、慢性痛、急性痛、腹腔スプルー、嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、高血圧、過食症、食欲不振症、肥満、心臓不整脈、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上麻痺、化学物質への依存および嗜癖、ニコチン（もしくはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、オピオイド、もしくはコカインへの依存または嗜癖、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、失読症、精神分裂病、多発梗塞性痴呆、年齢的な認知力の衰え、てんかん、小発作なしのてんかん、アルツハイマー型の老年痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、軽度認知障害、精神分裂病における認知力の増強、薬物によって誘発された錐体外路症状、行動障害、反抗挑戦性障害、不安喫煙者の不安、妊娠中の心血管のリスク、遅延射精、嘔吐、生物戦争で被った損傷による症状、下痢、ニコチンガム嗜癖、眠気防止、虚血、およびトゥーレット症候群から選択される障害または状態を治療するための、ある量の式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物に関する。

本発明はまた、哺乳動物においてニコチンへの嗜癖を軽減し、またはタバコ使用の中止もしくは節制を助ける方法であって、前記哺乳動物に、ニコチンへの嗜癖を軽減し、またはタバコ使用の中止もしくは節制を助けるのに有効な量の次式

［式中、Ｒ^１９は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、Ｚは上で定義したとおりである］の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法に関する。

本発明はまた、哺乳動物において炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、クローン病、過敏性腸症候群、痙性ジストニー、慢性痛、急性痛、腹腔スプルー、嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、高血圧、過食症、食欲不振症、肥満、心臓不整脈、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上麻痺、化学物質への依存および嗜癖、ニコチン（もしくはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、オピオイド、もしくはコカインへの依存または嗜癖、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、失読症、精神分裂病、多発梗塞性痴呆、年齢的な認知力の衰え、てんかん、小発作なしのてんかん、アルツハイマー型の老年痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、軽度認知障害、精神分裂病における認知力の増強、薬物によって誘発された錐体外路症状、行動障害、反抗挑戦性障害、不安喫煙者の不安、妊娠中の心血管のリスク、遅延射精、嘔吐、生物戦争で被った損傷による症状、下痢、ニコチンガム嗜癖、眠気防止、虚血、およびトゥーレット症候群から選択される障害または状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、そのような障害または状態の治療に有効な量の次式

［式中、Ｒ^１９およびＺは上で定義したとおりである］の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法に関する。

本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩に関する。式Ｉの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩の例は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、およびマンデル酸の塩、ならびに塩基性化合物に対して薬学的に許容できる酸付加塩を形成することが当業者に知られている他の酸から形成される塩である。考えられる他の酸付加塩は、たとえば、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、リン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート）塩）などの、薬学的に許容できるアニオンを含む塩である。

別段の指摘がない限り、用語「ハロ」は、本明細書では、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。

別段の指摘がない限り、用語「アルキル」は、本明細書では、直鎖状部分を含み、炭素原子数が十分である場合では分枝状部分および環状部分を含む。

用語「アルコキシ」とは、本明細書では、「−Ｏ−アルキル」または「アルキル−Ｏ−」を意味し、「アルキル」は上で定義したとおりである。

用語「アルキレン」とは、本明細書では、２箇所の利用可能な結合部位を有するアルキル基（すなわち、−アルキル−）を意味し、「アルキル」は上で定義したとおりである。

別段の指摘がない限り、用語「１個または複数の置換基」とは、本明細書では、１個から、利用可能な結合部位数をもとに考えられる最多数までの置換基を指す。

式Ｉの化合物は、光学中心を有することがあり、したがって、別の鏡像異性立体配置で存在することがある。本発明は、そのような式Ｉの化合物のすべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および他の立体異性体、ならびにそのラセミ混合物および他の混合物を含む。

別段の記述がある場合を除き、反応スキームおよびそれに続く議論では、Ｒ^１〜Ｒ^２５、Ｚ、ｍ、Ｐ、およびＰ’、ならびに構造式Ｉは、上で定義したとおりである。以下のスキーム１〜１０は、式Ｉの化合物の合成方法を図示するものである。

スキーム１に関して、式ＩＩＩの出発材料をピリジンの存在下で無水トリフルオロ酢酸と反応させて、式ＩＶの化合物を形成する。この反応は通常、塩化メチレン中で、約０℃から室温付近までの温度で行う。当業者ならば、使用することのできる他のトリフルオロ酢酸保護基生成法が思い当たろう。

次いで、式ＩＶの化合物を以下の方法によって式ＩＩＡのジニトロ誘導体に変換する。４当量以上のトリフルオロメタンスルホン酸（ＣＦ_３ＳＯ_２ＯＨ）と２〜３当量の硝酸とを、クロロホルム、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、塩化メチレンなどの塩素化炭化水素溶媒中に混ぜた混合物に、式ＩＶの化合物を加える。得られた混合物を約５〜２４時間かけて反応させる。前述の反応はどちらも、一般に約−７８℃〜約０℃の範囲の温度で約２時間実施し、次いで、残りの時間で室温に温まるようにする。

当業者によく知られている方法を使用して、式ＩＩＡの化合物を還元すると、式ＩＩＢの化合物が得られる。この還元は、たとえば、水素、および水酸化パラジウムやパラジウム担持炭素などのパラジウム触媒を使用し、室温付近のアルコール溶媒、好ましくはメタノール中で反応を実施すると実現することができる。スキーム１の各ステップは、トリフルオロアセチル基以外に、当業者が適すると考えた窒素保護基で実施することもできる。この文書中に記載の手順で使用することのできる他の適切な窒素保護基には、−ＣＯＣＦ_３、−ＣＯＣＣｌ_３、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＣｌ_３、−ＣＯＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、および−ＣＯＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５が含まれる。これらの基は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、米ニューヨーク、１９９９年）にそれぞれ記載されている方法によって付加または除去することができる。

スキーム２に関して、式ＩＩＡの化合物をまずアルカリ金属またはアルカリ土類金属（またはアンモニウム）の水酸化物または炭酸塩と反応させ、次いでこの反応から単離された生成物を二炭酸ジ−ｔ−ブチルと反応させて、トリフルオロアセチル保護基がｔ−Ｂｏｃ保護基に替えられている対応する化合物（ＶＩＡ）に変換する。この例ではｔ−Ｂｏｃを使用しているが、当業者に知られている他の適切な窒素保護基を使用してもよい。アルカリ金属またはアルカリ土類金属（またはアンモニウム）の水酸化物または炭酸塩との反応は、一般に、アルコール、ジオキサン、またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の水溶液中で、室温付近から約７０℃の温度、好ましくは約７０℃で約１〜２４時間実施する。上記反応から単離された未保護のアミンまたはそのアミンの酸付加塩と二炭酸ジ−ｔ−ブチルとの反応は、ＴＨＦ、ジオキサン、塩化メチレンなどの溶媒中で、約０℃から室温付近の温度で実施することが好ましい。この反応は、塩基存在下で実施してもよいし、そうしなくてもよい。反応物がアミンの塩であるとき、塩基を使用することが好ましい。得られる式ＶＩＡの化合物は、式ＩＩＡのジニトロ化合物の対応する式ＩＩＢのジアミノ化合物への変換について上記で述べた手順、または当業者に既知の他の一般に受け入れられているニトロ基還元法、たとえば、亜鉛、スズ、もしくは鉄を媒介とする還元などを使用して、対応する式ＶＩＢのジアミノ誘導体に変換することができる。

式ＶＩＢの化合物の所望の式ＶＩＩの化合物への変換は、式ＶＩＢの化合物を次式ＸＸＩＩＡ

［式中、Ｒ^１６は、水素、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリールがフェニルおよびナフチルから選択されているアリール−（Ｃ_０〜Ｃ_３）アルキル、またはヘテロアリールが、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員芳香環から選択されているヘテロアリール−（Ｃ_０〜Ｃ_３）アルキルであり、前述のアリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、およびシアノからそれぞれ独立に選択された１個または複数の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で置換されていてもよい］の化合物と反応させることで実現できる。この反応向けの好ましい溶媒は、１０：１のエタノール／酢酸混合物である。反応温度は、約４０℃〜約１００℃の範囲を取ってよい。約６０℃が好ましい。他の適切な溶媒には、酢酸、エタノール、およびイソプロパノールが含まれる。

式ＶＩＢの化合物から式ＶＩＩの化合物を調製する代替法は、Ｓｅｇｅｌｓｔｅｉｎら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．、１９９３年、第３４巻、１８９７ページに記載されている。

式ＶＩＩの化合物からｔ−Ｂｏｃ保護基を除去すると、対応する式ＩＡの化合物が得られる。保護基は、当業者によく知られている方法を使用して除去することができる。たとえば、式ＶＩＩの化合物に、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの、酢酸エチル中の無水の酸、好ましくは塩酸での処理を約０℃〜約１００℃の温度、好ましくは室温付近から約７０℃で約１〜２４時間かけて施すことができる。

式ＶＩＩの化合物は、式Ｒ^２３Ｌｇ（ここで、Ｒ^２３は、上でＲ^１６を定義したように定義され、但し、Ｒ^２３の定義からは水素が除外され、Ｌｇは、ハロやスルホナート（たとえば、クロロ、ブロモ、メシラート、トシラート）などの脱離基である。）の化合物と、アルカリ金属の水素化物、水酸化物、または炭酸塩、好ましくは水酸化カリウムなどの塩基の存在下、水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの極性溶媒、好ましくはＤＭＳＯと水の混合物中で反応させ、次いで上述のように保護基を除去することによって、式ＩＢの対応する化合物に変換することができる。Ｒ^２３Ｌｇとの反応は、一般に、室温付近から約１００℃の温度、好ましくは約５０℃で約５時間実施される。

スキーム３は、式ＶＩＡの化合物から式ＩＢの化合物を調製する代替法を図示するものである。この方法は、式ＩＢの化合物においてＲ^２３が、アリールやヘテロアリールを含む基などのかさ高な基である場合、またはスキーム２で例示したようにアルキル化法またはアリール置換法によってＲ^２３を付けることができないとき、式ＩＢの化合物の好ましい生成方法である。スキーム３に関して、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの極性溶媒、好ましくはＴＨＦ中で、式ＶＩＡの化合物と式Ｒ^２３ＮＨ_２の適切な化合物とを室温付近から約１００℃の温度、好ましくは還流温度で約４〜１８時間反応させる。得られる式ＸＸＩＩＩの化合物は、次いで、当業者によく知られている方法を使用してニトロ基をアミノ基に還元することによって、対応する式ＸＸＩＶの化合物に変換する。この方法は、上記のスキーム１で式ＩＩＡの化合物の式ＩＩＢの化合物への変換について言及している。次いで、上記反応からの式ＸＸＩＶの化合物と次式ＸＸＩＩＡ

［式中、Ｒ^１６は上で定義したとおりである］の化合物とを、上で式ＶＩＢの化合物の式ＶＩＩの化合物への変換について述べたように反応させることによって、イミダゾール環への閉環を行い、対応する式ＸＸＶの化合物にすることができる。

式ＸＸＶの化合物から保護基を除去すると、対応する式ＩＢの化合物が得られる。これは、当業者によく知られている方法を使用して、たとえば、上で対応する式ＶＩＩの化合物からの式ＩＡの化合物の形成について述べたように実現することができる。

スキーム４は、Ｒ^１６およびＲ^２３が上で定義したとおりである式ＩＣの化合物の調製法を図示するものである。スキーム４に関して、式ＶＩＢ、または同様にスキーム１の式ＩＩＢの化合物と次式

（亜硫酸水素ナトリウムエタンジオン付加物）の化合物とを、水、またはＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの別の極性溶媒、好ましくは水とＴＨＦなどの水に混和性の溶媒からなる混合物中で約１〜４時間かけて反応させる。反応温度は、約４０℃〜約１００℃の範囲を取ることができ、好ましくは還流温度付近である。

あるいは、式ＶＩＢの化合物と次式

の化合物とを、ＴＨＦ、水、酢酸などの極性溶媒、好ましくは水とＴＨＦの混合物中で反応させる（二重縮合反応）ことができる。この反応は通常、約４０℃〜約１００℃の温度、好ましくは還流温度で、約２〜４時間実施する。次いで、式ＶＩＩの化合物の式ＩＡの化合物への変換についての上述の方法を使用して、前述の反応のいずれかで形成した化合物の脱保護を行うと、式ＩＣの所望のキノキサリンにすることができる。あるいは、スキーム４の化合物ＶＩＢの代わりに、スキーム１の化合物ＩＩＢを、スキーム２で概略を示した脱保護／再保護（すなわち、ＩＩＡをＶＩＡに変換する過程）を加えたこの手順で同様に使用して、最終的に化合物ＩＣに行き着いてもよい。一般に、代替窒素保護基は、スキーム４の手順に同等に適合する。

スキーム５は、Ｒ^２およびＲ^３とこれらの結合相手であるベンゾ環とがベンズオキサゾール環系を形成している式Ｉの化合物の調製法を図示するものである。Ｒ^１が水素であるそのような化合物を、スキーム５では化学式ＩＥとして示している。スキーム５に関して、Ｙがニトロ、ハロ、トリフルオロメタンスルホナート、またはジアゾニウム塩である式ＸＸＩＩの化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦ、またはアセトニトリルなどの溶媒、好ましくはＤＭＳＯ中で、酢酸カリウム、または別のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属カルボン酸塩と反応させる。この反応は、一般に、約１２〜２４時間進行させる。適切な反応温度は、約７０℃〜約１４０℃の範囲である。１００℃付近が好ましい。

上記反応から、式ＶＩＩＩの化合物が得られ、次いで、この化合物を以下の手順によって式ＩＥの所望の化合物に変換することができる。まず、式ＶＩＩＩの化合物を、アルコール溶媒、好ましくはメタノール中で、水素、および水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒もしくは白金触媒と約０℃〜約７０℃、好ましくは室温付近で反応させて還元し、対応するアミノ誘導体にする。次いで、この反応の生成物を、デカリン、クロロベンゼン、キシレンなどの適切な不活性溶媒中で、式Ｒ^１６ＣＯＣｌの酸塩化物または式（Ｒ^１６ＣＯ）_２Ｏの酸無水物（ここで、Ｒ^１６は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）または式Ｒ^１６Ｃ（ＯＣ_２Ｈ_５）_３の化合物と反応させる。キシレン類の混合物が好ましい。この反応は通常、約１２０〜１５０℃の温度、好ましくは約１４０℃で実施する。Ｒ^１６ＣＯＣｌを反応物として使用するとき、反応混合物に化学量論量のトリエチルアミン（ＴＥＡ）もしくは別の第三級有機アミン塩基と、触媒量のピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴ）を加えることが好ましい。Ｒ^１６Ｃ（ＯＣ_２Ｈ_５）_３を反応物として使用するとき、反応混合物に触媒量のＰＰＴを加えることが好ましい。

トリフルオロアセチル窒素保護基を除去すると、式ＩＥの所望の化合物が得られる。これは、たとえば、保護されている化合物と、低級アルカノール、およびアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（もしくはアンモニウム）の水酸化物もしくは炭酸塩の水溶液、炭酸ナトリウム水溶液とを、約５０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約７０℃で約２〜６時間反応させる、当業者によく知られている方法を使用して実現することができる。

スキーム６は、Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２およびＲ^３が、これらの結合相手であるベンゾ環と一緒になってベンゾチアゾール環系を形成している式Ｉの化合物の調製を図示するものである。スキーム６に関して、式ＩＩＩの化合物を無水トリフルオロ酢酸と反応させて、環上窒素がトリフルオロアセチル基によって保護されている対応する化合物にし、次いで、得られる窒素保護された化合物を、２当量の無水トリフルオロメタンスルホン酸および１当量の硝酸と反応させて、ベンゾ環上に単一のニトロ置換基のある対応する式ＩＸの化合物を形成する。トリフルオロ酢酸との反応は通常、ピリジン存在下で実施する。上述の反応はどちらも、通常、塩素化炭化水素溶媒などの不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、約０℃から室温付近の温度、好ましくは室温付近で実施する。

上述の変換は、当業者に知られている他のニトロ化法を使用して実現することもできる。ニトロ基のアミン基への還元を上述のように実現すると、式ＩＸ’の化合物を得ることができる。

次いで、式ＩＸ’の化合物を、式Ｒ^１６ＣＯＸもしくは（Ｒ^１６ＣＯ）_２Ｏ［式中、Ｘはハロであり、Ｒ^１６は水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである］のカルボン酸ハロゲン化物もしくは無水物、およびピリジン、ＴＥＡ、または別の第三級アミン塩基と反応させて、式Ｘの化合物とし、次いでこれを、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬、すなわち次式

と反応させて、式ＸＩの所望の化合物に変換することができる。

Ｒ^１６ＣＯＸ（ここで、Ｘは、ハロまたは（Ｒ^１６ＣＯ）_２Ｏである）との反応は、一般に、約０℃から室温付近の温度、好ましくは室温付近で実施する。Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬との反応は、一般に、ベンゼン、１，４−ジオキサン、トルエンなどの不活性反応溶媒、好ましくは１，４−ジオキサン中で、室温付近から反応混合物の還流温度付近の温度、好ましくは還流温度付近で実施する。

式ＸＩの化合物とフェリシアン化カリウムおよび水酸化ナトリウムとを、水とメタノールの混合物中（ＮａＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＯＨ）で、約５０℃〜約７０℃の温度、好ましくは約６０℃で約１．５時間反応させることによって、ベンゾチアゾール環への閉環および窒素の脱保護を行うと、所望の式ＩＦの化合物を形成することができる。

スキーム７は、スキーム１の方法の出発材料として使用する式ＩＩＩの化合物、または上記で式Ｉの化合物の定義において定義したようにＲ^２およびＲ^３が環を形成している式ＩＧの化合物（スキーム中で「Ａ」と名付けてある）の調製方法を図示するものである。スキーム７を参照すると、Ｘ^１およびＸ^２が、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードからそれぞれ独立に選択され、Ｘ^１およびＸ^２の少なくとも一方はＢｒ−またはＩ−である式ＸＩＩの化合物を、マグネシウム金属の存在下、ＴＨＦ、ジオキサン、または他のエーテル系溶媒中で、上で定義したＺ基を含むシクロジエンと約４０℃〜約１００℃の温度、好ましくは還流温度付近で反応させて、式ＸＩＩＩの化合物を生成する。得られる式ＸＩＩＩの化合物とＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）および四酸化オスミウムとを室温付近のアセトン中で反応させると、対応する式ＸＩＩＩＡの化合物が得られる。

次いで、以下の手順を使用して、式ＸＩＩＩＡの化合物を対応する式ＸＩＶの化合物に変換する。まず、式ＸＩＩＩＡの化合物を、塩素化炭化水素、好ましくはジクロロエタン（ＤＣＥ）と水とからなる混合物中で過ヨウ素酸ナトリウムと、または塩素化炭化水素溶媒中で四酢酸鉛と、約０℃から室温付近の温度で反応させて、ジアルデヒドまたはグリカール中間体を生成する。次いで、塩素化炭化水素溶媒中で、この反応の生成物とベンジルアミンおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとを、約０℃から室温付近の温度、好ましくは室温付近で反応させて、所望の式ＸＩＶの化合物を形成する。式ＸＩＶの化合物からベンジル基を除去すると、式ＩＩＩの化合物（環Ａが不在であるとき）またはＩＧの化合物（環Ａが存在するとき）が得られる。これは、たとえば、自由選択で、（対応する酸付加塩を形成するために）遊離塩基を１当量の酸、たとえば塩酸と反応させた後に水素化分解にかける当業者によく知られている方法、および室温付近のメタノール中水酸化パラジウムを使用して実現することができる。

上記およびこの文書中に記載の還元的アミノ化化ステップでは、アンモニア、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、メチルアミン、アリルアミン、置換ベンジルアミン（たとえば、ジフェニルメチルアミンや、２−および４−アルコキシ置換ベンジルアミン）などの、ベンジルアミンに代わる選択肢を使用することもできる。これらは、遊離塩基として使用しても、その塩、好ましくはその酢酸塩として使用してもよく、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、米ニューヨーク、１９９９年）にそれぞれ記載されている方法によって後から除去することができる。

式ＸＩＩの出発材料を次式ＸＩＩ’

の相応する化合物に替えて、スキーム７の手順を使用すると、Ｒ^２およびＲ^３が環を形成せず、両方が水素ではない式Ｉの化合物を調製することもできる。

あるいは、式ＸＩＩＩの化合物を、以下およびスキーム８に記載の方法によって、式ＸＩＶまたは式ＩＧまたは式ＩＩＩの化合物に変換することができる。

式ＩＩＩ’の化合物、または相応するＩＧ’としての化合物を調製する代替法を、スキーム７Ａに図示する。この方法は、Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２およびＲ^３が、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１９、または−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１９である場合を除いて上で定義したとおりである式Ｉの化合物の生成に応用することができる。

スキーム７Ａに関して、ステップＩは、カルボン酸のエステル化である。メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノールなどのアルコール溶媒、好ましくはメタノール中で、式ＸＸＶＩのカルボン酸に、三フッ化ホウ素などのルイス酸触媒、または硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸などの酸触媒、好ましくは硫酸での処理を、２５〜１２０℃の間の温度、好ましくは６５℃で、３０分〜２４時間、好ましくは４時間かけて施して、式ＸＸＶＩＩＡの化合物を得る。

スキーム７Ａのステップ２は、シアノヒドリン形成である。アセトニトリル、トルエン、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランなどの溶媒、好ましくはアセトニトリルとトルエンの混合物中で、式ＸＸＶＩＩＡのケトンに、ヨウ化亜鉛、亜鉛トリフラート、トリメチルシリルトリフラート、ヨウ化トリメチルシリル、塩化アルミニウム、塩化スズ（ＩＩ）、トリメチルアルミニウムなどのルイス酸触媒、好ましくはヨウ化亜鉛、または触媒としてのシアン化カリウムおよび１８−クラウン−６と、シアン化トリメチルシリルとでの処理を、０〜１００℃の間の温度、好ましくは５０℃で、１〜２４時間の間の時間、好ましくは５時間かけて施して、式ＸＸＶＩＩＩＡの化合物を得る。

スキーム７Ａのステップ３は、水素化分解反応である。１５〜１００ｐｓｉ、好ましくは５０ｐｓｉの水素圧力下、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエンなどの溶媒、好ましくはメタノール中で、式ＸＸＶＩＩＩＡのニトリルを、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸などの酸触媒、好ましくは塩酸と、パラジウム担持炭素や水酸化パラジウム担持炭素などのパラジウム触媒、好ましくは水酸化パラジウム担持炭素とで、２〜７２時間の間の時間、好ましくは２４時間かけて処理して、式ＸＸＩＸＡの化合物を得る。

スキーム７Ａのステップ４は、アミド形成である。メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエンなどの溶媒、好ましくはメタノール中で、式ＸＸＩＸＡのアミンに、ナトリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、メチルイミダゾール、ルチジン、ピリジン、メチルモルホリン、エチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基、好ましくはナトリウムｔ−ブトキシドでの処理を、０〜１２０℃の間の温度、好ましくは６５℃で、３０分〜７２時間の間の時間、好ましくは２時間かけて施して、式ＸＸＸの化合物を得る。

スキーム７Ａのステップ５は、アミドの還元である。テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、メチル−ｔ−ブチルエーテルなどの溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、式ＸＸＸのアミドに、ボランテトラヒドロフラン錯体、ジボラン、ボランジメチルスルフィド錯体、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素の組合せなどの還元剤、好ましくは水素化リチウムアルミニウムでの処理を、０〜８０℃の間の温度、好ましくは５０℃で、１〜２４時間の間の時間、好ましくは５時間かけて施す。イソプロパノール、ヘキサン、アセトン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、トルエンなどの溶媒、好ましくはイソプロパノール中での結晶化によって、生成物を、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、シュウ酸、クエン酸、酢酸などの酸、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸の塩として単離して、塩の形の式ＩＧまたはＩＩＩの化合物を得る。

スキーム８、９、および１０は、Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２およびＲ^３が上で定義したとおりであり、環を形成していない様々な異なる置換基を表している式Ｉの化合物の調製方法を図示するものである。

スキーム８は、ベンゾ環がフルオロ基、アルコキシ基、または他の適切な任意のＲ^２および／もしくはＲ^３基（スキーム８ではＲ^２４）で置換されていることを除き、式ＩＩＩの化合物と同一な化合物の生成に使用することのできる、スキーム７に示した方法の変形形態を図示するものである。この化合物は、スキーム８では化学構造ＩＨとして示している。スキーム８に関して、たとえば、Ｒ^２４がＦである場合では、１，３−ジフルオロベンゼンを、エチルエーテルやＴＨＦなどのエーテル系溶媒中で、アルカリ金属ジアルキルアミンやアルカリ金属アルキル（またはアリール）などの強塩基と−５０℃を下回る温度で反応させた後、ヨウ素またはＮ−ヨードスクシンアミドで失活させて、１，３−ジフルオロ−２−ヨードベンゼンを形成する。次いで、化合物１，３−ジフルオロ−２−ヨードベンゼン（スキーム８の構造式ＸＶＩ）を、式ＸＩＩＩの化合物の式ＩＧまたは式ＩＩＩの化合物への変換について先に記載し、スキーム７またはスキーム８Ａで例示する一連の反応と類似の（スキーム８でＸＶＩ→ＸＶＩＩ→ＸＶＩｌＩ→ＸＩＸ→ＩＨとして表される）一連の反応によって、式ＩＨの化合物に変換する。式ＸＶＩの化合物の式ＸＶＩＩの化合物への変換は、式ＸＶＩの化合物とシクロペンタジエンの混合物を、石油エーテル、トルエン、メチルシクロヘキサンなどの不活性炭化水素溶媒中で、アルキルリチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムで、約−２０℃から室温付近の温度、好ましくは約０℃で処理して実現することもできる。この手順は、Ｒ^２４基が存在しても、または存在しなくても、スキーム７に記載の変換を行うのと同程度に有効である。

次いで、上のスキーム１で式ＩＶの化合物の合成について述べた方法を使用して、式ＩＨの化合物を式ＸＸの対応する窒素保護された誘導体に変換することができる。上のスキーム６で式ＩＸの化合物の調製について述べた方法を使用して、式ＸＸの化合物をニトロ化すると、ベンゾ環が、フルオロ基とニトロ基、アルコキシ基とニトロ基、またはＲ^２４置換基とニトロ基で置換されている式ＸＸＩの化合物が得られる。たとえば、まずニトロ基をアミノ基に変換し、スキーム１０に図示するようにアミノ基を他の様々な置換基に変換し、次いで窒素保護基を除去することによる、当業者によく知られている方法を使用して式ＸＸＩの化合物を用いると、Ｒ^２およびＲ^３の一方がフルオロである様々な式Ｉの化合物を生成することができる。

式ＸＸＩのフッ素原子が、式ＩＩＡ、ＶＩＡ、およびＸＸＩＩのニトロ基およびＹ基と同様に反応し、したがってこの３種の化合物について上で述べたのと同じ一連の反応にかけられて、そのような反応の生成物を調製する代替手段を提供し得るという点で、式ＸＸＩの化合物は、式ＩＩＡ、ＶＩＡ、およびＸＸＩＩの化合物の、機能の等価な位置異性体として働く。同じく、式ＸＸＩのアルコキシ基（Ｒ^２４＝アルコキシ）は、ニトロ基の導入前または導入後にヒドロキシル基に変換し、次いで、上述の異性体生成物に変換することができる。このようなヒドロキシ誘導体のトリフルオロメタンスルホン酸エステルも、記載したようにＹ基として働く。

Ｒ^２＝−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、またはアリール（ここで、アリールは上で式Ｉの定義において定義したとおりである）であり、Ｒ^３が、Ｈ、または上で式Ｉの定義において述べた他の置換基の１つである式Ｉの化合物は、式ＸＶの化合物のフッ素原子を、それぞれ−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、またはアリールに替えることによって、上で述べ、スキーム８に図示するとおりに調製することができる。

スキーム８Ａは、Ｒ^２およびＲ^３が、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、またはニトロを除き、上で定義したとおりである式Ｉの化合物（ＩＨ’として示す）を得る代替法を図示している。スキーム８Ａのステップ１は、酸化に続く還元的アミノ化化である。まず、メタノールやジクロロメタンなどの溶媒、好ましくはメタノール中で、式ＸＶＩＩ’のベンゾノルボルナジエン誘導体を、０℃〜−７８℃の間、好ましくは−７８℃で、溶液が青色になるまでオゾン処理する。形成したオゾン化物は、１５〜１００ｐｓｉの間、好ましくは３０〜５０ｐｓｉの間の水素雰囲気中で、酸化白金、白金担持炭素、パラジウム担持炭素、水酸化パラジウム担持炭素などの白金触媒またはパラジウム触媒、好ましくは５％白金担持炭素を用いる−７８℃から室温の間、好ましくは０℃から室温の間での水素化分解によって、５分〜６時間の間の時間、好ましくは１時間かけて還元する。次に、ギ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、塩酸などの酸触媒、好ましくはギ酸を含む室温の反応混合物に、ベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、３，４−ジメトキシベンジルアミンなどのアリールメチルアミン、好ましくはベンジルアミンを加え、１５〜１００ｐｓｉの間、好ましくは５０ｐｓｉの水素圧力で、１〜１２時間の間の時間、好ましくは４時間水素化分解を再開して、式ＸＩＸ’の化合物（Ａｒはアリール基である）を得る。

スキーム８Ａのステップ２は、水素化分解反応である。１５〜１００ｐｓｉ、好ましくは５０ｐｓｉの水素圧力下、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸メチルなどの溶媒、好ましくはメタノール中で、式ＩＩの化合物に、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸などの酸、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸と、水酸化パラジウム担持炭素やパラジウム担持炭素などのパラジウム触媒、好ましくは水酸化パラジウム担持炭素とでの処理を、室温〜６０℃の間の温度、好ましくは４０℃で、１〜４８時間の間の時間、好ましくは１５時間かけて施す。生成物を、イソプロパノール、ヘキサン、アセトン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、トルエンなどの溶媒、好ましくはイソプロパノールとヘキサンの混合物中で、使用する酸触媒に応じた塩として結晶化して、式ＩＨ’の化合物を得る。

スキーム９は、式Ｉの化合物：（ａ）Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２がＲ^１３Ｒ^１４ＮＯ_２Ｓ−であるもの、（ｂ）Ｒ^１およびＲ^２が両方ともクロロであるもの、および（ｃ）Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２がＲ^１９Ｃ（＝Ｏ）−であるものの調製方法を図示するものである。これらの化合物を、スキーム９ではそれぞれ、式ＩＪ、ＩＫ、およびＩＬの化合物と呼ぶ。

スキーム９に関して、式ＩＪの化合物は、式ＩＶの化合物と２当量以上のハロスルホン酸、好ましくはクロロスルホン酸とを約０℃から室温付近の温度で反応させて調製することができる。そうして形成したクロロスルホン酸誘導体と、Ｒ^１３およびＲ^１４が上で定義したとおりである式Ｒ^１３Ｒ^１４ＮＨのアミンとを反応させた後、窒素保護基を除去すると、式ＩＪの所望の化合物が得られる。

式ＩＫの化合物は、塩素化炭化水素溶媒中で、式ＩＶの化合物と三塩化ヨウ素とを反応させた後、窒素保護基を除去して調製することができる。三塩化ヨウ素との反応は、通常は約０℃から室温付近の温度で実施し、室温付近で実施することが好ましい。同様にして、トリフルオロメタンスルホン酸溶媒中でＩＶの化合物とＮ−ヨードスクシンアミドもしくはＮ−ブロモスクシンイミドとを反応させた後、上述のように窒素保護基を除去することによって、類似の一もしくは二臭素化または一もしくは二ヨウ素化化合物を調製することができる。

塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下、塩素化炭化水素溶媒などの不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレンを用いまたは用いずに、ＩＶの化合物と、式Ｒ^１９ＣＯＣｌの酸ハロゲン化物もしくは式（Ｒ^１９ＣＯ）_２Ｏの酸無水物とを約０℃〜約１００℃の温度で反応させた後、窒素脱保護を行うと、式ＩＬの化合物が得られる。酸ハロゲン化物または酸無水物との反応は、他の知られているルイス酸または当業界で知られている他のフリーデル−クラフツアシル化法を使用して実施することができる。

−ＮＯ_２、−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＣＯＲ^１９、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌを、スキーム９に示し、上で述べたように式ＩＶの化合物に導入する、本明細書に記載の反応は、Ｒ^２が水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、または−ＮＨＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４である類似したどんな化合物で実施しても、Ｒ^２およびＲ^３が式Ｉの化合物の上記定義において定義したとおりである式Ｉの化合物が得られる。

式ＩＬの化合物と同一であり、窒素保護基を失っていない化合物は、当業者によく知られているバイヤー−ヴィリガー法を使用して、対応するＯ−アシル置換化合物、すなわち、式ＩＬの−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１９基が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１９基に替えられているものに変換することができる。得られる化合物を部分的に加水分解して、対応するヒドロキシ置換化合物を得、次いでアルキル化すると、対応するアルコキシ置換化合物を形成することができる。また、このようなＯ−アシル置換化合物は、不定に置換されているベンズイソオキサゾールの調製に使用することもできる。

スキーム１０は、式Ｉの化合物：（ａ）Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２がクロロであるもの、（ｂ）Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２がシアノであるもの、（ｃ）Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２がアミノであるもの、（ｄ）Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２がＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であるもの、（ｅ）Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２がフルオロであるもの、（ｆ）Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２がブロモであるもの、および（ｇ）Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２およびＲ^３が、これらの結合相手であるベンゾ環と一緒になって、キノリン環系を形成しているものの生成方法を図示するものである。これらの化合物を、スキーム１０ではそれぞれ、式ＩＭ、ＩＮ、ＩＰ、ＩＱ、ＩＲ、ＩＳ、およびＩＴの化合物と呼ぶ。

式ＩＭの化合物は、式ＩＸ’の化合物から、水中で、たとえば、アルカリ金属亜硝酸塩、強鉱酸（たとえば、塩酸、硫酸、臭化水素酸）とのジアゾニウム塩を生成した後、塩化銅（Ｉ）などの銅ハロゲン化物塩と反応させて調製することができる。上述の方法によって窒素脱保護を行うと、所望の式ＩＭの化合物が得られる。当業者に知られ、実践されているような、ジアゾニウム塩の代替生成法を使用することもできる。前述の反応は、一般に、約０℃〜約６０℃の範囲の温度、好ましくは約６０℃で、約１５分〜１時間実施する。

水性媒質中で上述のように調製したジアゾニウム塩とヨウ化カリウムを反応させると、類似のヨウ化物誘導体が得られる。この反応は、一般に、約０℃から室温付近の温度、好ましくは室温付近で実施する。得られる化合物、またはその炭酸Ｎ−ｔ−ブチル保護された類似の形態を使用すると、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピル尿素（ＤＭＰＵ）、またはＤＭＳＯ、好ましくはＤＭＦ中で、シアン化銅（Ｉ）およびシアン化ナトリウムと、約５０℃〜約１８０℃の温度、好ましくは約１５０℃で反応させることによって、対応するシアノ誘導体を調製することができる。上述のように窒素脱保護を行うと、所望の式ＩＭの化合物が得られる。

上述のヨウ化物誘導体を使用すると、Ｈｅｃｋ、Ｓｕｚｕｋｉ、およびＳｔｉｌｌｅの結合、Ｈｅｃｋのカルボニル化などの、当業者に知られているパラジウムおよびニッケルを触媒とする方法によって、アリール、アセチレン、およびビニル置換基などの他の様々な置換基、ならびに対応するカルボニルエステルおよびアミドと接触することができる。これらの化合物、およびＲ^２がハロ、アルキル、アルコキシなどである他の化合物に、同様に官能性をもたせると、Ｒ^２およびＲ^３が上で定義したとおりである化合物を生成することができる。

上述のように調製したジアゾニウム塩とフッ化水素酸ピリジン錯体とを反応させると、類似のフッ化物誘導体が得られる。この反応は、一般に、約０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約６０℃で実施する。上述のように窒素脱保護を行うと、所望の式ＩＲの化合物が得られる。

上述のように調製したジアゾニウム塩を反応させた後、臭化銅（Ｉ）などの銅ハロゲン化物塩と反応させると、類似の臭化物誘導体が得られる。上述の方法によって窒素脱保護を行うと、所望の式ＩＳの化合物が得られる。

式ＩＸ’の化合物の窒素脱保護を行うと、式ＩＰの化合物が得られる。上述の方法を使用して式ＩＸ’の化合物を式Ｒ^１９ＣＯＣｌまたは（Ｒ^１９ＣＯ）_２Ｏのアシル基と反応させた後、窒素脱保護を行うと、式ＩＱの化合物が得られる。同様にして、保護されたアミンを式Ｒ^１９ＳＯ_２Ｘ（Ｘは、クロロまたはブロモである）の化合物で処理した後、窒素脱保護を行うと、対応するスルホンアミド誘導体が得られる。

ヨウ素などの酸化剤の存在下、鉱酸、好ましくは硫酸中で、式ＩＸ’の化合物とグリセロールとを、室温〜２００℃の間の温度、好ましくは１７０℃で反応させると、Ｒ^１６およびＲ^２３が水素である式ＩＴの化合物が得られる。Ｒ^１６およびＲ^２３が上で定義したとおりである式ＩＴの化合物は、当業者によって調製できるものである。たとえば、Ｒ^１６がメチルであり、Ｒ^２３がＨである式ＩＴの化合物は、三塩化鉄六水和物および塩化亜鉛の存在下で、式ＩＸ’の化合物とクロトンアルデヒドを反応させて調製することができる。この反応は、適切な不活性反応溶媒、好ましくはエタノール中で、室温と溶媒の還流温度の間の温度、好ましくは４０℃で実施する。上で定義した条件を使用して窒素保護基を除去すると、所望の式ＩＴの化合物が得られる。

上述のように、この文書中に記載の手順で別法として使用することのできる適切なアミン保護基には、−ＣＯＣＦ_３、−ＣＯＣＣｌ_３、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＣｌ_３、−ＣＯＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、および−ＣＯＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５が含まれる。これらの基は、上で参照したＧｒｅｅｎｅらの「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」にそれぞれ記載されている方法によって除去することができる。たとえば、ニトロ化の際の−ＣＯＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５基のように、保護基が反応条件下で改変されることになる場合でも、前記の改変された保護基を用いて記載のとおりに前記手順を遂行することが可能である。保護基を導入する順序および／または官能基の導入もしくは改変の方法の変更も、適宜適用して差し支えない。

上で論じ、または上記スキーム１〜１０に図示する各反応では、別段の指摘がない限り、圧力は重大ではない。約０．５気圧〜約５気圧の圧力が一般に許容され、周囲圧力、すなわち、約１気圧が便宜上好ましい。

式Ｉの化合物および薬学的に許容できるその塩（以下では「活性化合物」）は、経口、（たとえば、パッチの使用による）経皮、鼻腔内、舌下、直腸、非経口、または局所の経路のいずれかによって投与することができる。経皮投与および経口投与が好ましい。これらの化合物は、１日あたり約０．０１ｍｇから最高で約１５００ｍｇ、好ましくは１日あたり約０．１〜約３００ｍｇの範囲の投与量を１回分でまたは数回分に分けて投与することが最も望ましいが、治療する対象の体重および状態、選択した特定の投与経路に応じて必然的に変動が生じる。しかし、体重１ｋｇあたり１日約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲にある投与量レベルを使用することが最も望ましい。やはり、治療を受ける者の体重および状態、前記医薬に対するその個々の応答、ならびに選択した医薬製剤の種類、そのような投与を実施する期間および間隔に応じて変動が生じてよい。前述の範囲の下限を下回る投与量レベルが十分すぎる場合もあれば、有害な副作用を引き起こすことなく、さらに多めの用量を投与してよい場合もあり、但し、そのような多めの用量は、まず数回分に小分けされて１日を通して投与される。

活性化合物は、予め指摘したいくつかの経路のいずれかによって、単独で、または薬学的に許容できる担体もしくは希釈剤と組み合わせて投与することができる。より詳細には、活性化合物は、広範な種類の異なる剤形にして投与することができ、たとえば、錠剤、カプセル、経皮パッチ、ロゼンジ、トローチ、飴玉、粉末、スプレー、クリーム、膏薬、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロップなどの形態で薬学的に許容できる様々な不活性担体と組み合わせることができる。そのような担体には、固体希釈剤もしくは充填剤、無菌水性媒質、および様々な非毒性の有機溶媒が含まれ、さらに、経口医薬組成物には、適切に甘味および／または風味を付けることができる。一般に、活性化合物は、そのような剤形中に約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の濃度レベルで存在する。

経口投与では、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、グリシンなどの様々なビヒクルと共に、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプン）、アルギン酸、ある種のケイ酸塩複合体などの様々な崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、アカシアのような造粒結合剤を含有する錠剤を使用することができる。さらに、打錠する目的のために、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクなどの滑沢剤を使用することができる。同様のタイプの固体組成物をゼラチンカプセルの充填剤としても使用することができ、この関係の好ましい材料には、ラクトース（乳糖）および高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与に水性懸濁液および／またはエリキシルが所望されるとき、活性成分に、様々な甘味剤もしくは着香剤、着色物質、所望されるならば乳化剤および／もしくは懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、これらの様々な混合物などの希釈剤を配合してよい。

非経口投与では、活性化合物をゴマ油もしくはラッカセイ油またはプロピレングリコール水溶液に溶かした溶液を使用することができる。水溶液は、必要であれば適切に緩衝剤処理し（好ましくはｐＨ８超）、液体希釈剤をまず等張性にすべきである。これらの水溶液は、静脈注射の用途に適する。油溶液は、関節内、筋肉内、および皮下注射の用途に適する。これらの溶液はすべて、当業者によく知られている標準の製薬技術によって無菌条件下で容易に調製される。

活性化合物を局所に投与することも可能であり、局所投与は、標準の薬学の慣行に従って、クリーム、パッチ、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏などとして行うことができる。

生物学的アッセイ
ニコチンの特定の受容体部位への結合を抑制する活性化合物の有効性は、Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏ，Ｐ．Ｍ．およびＦｅｒｎａｎｄｅｓ，Ｋ．Ｇ．（「ＴｈｅＢｉｎｄｉｎｇｏｆＬ−［^３Ｈ］ＮｉｃｏｔｉｎｅＴｏＡＳｉｎｇｌｅＣｌａｓｓｏｆＨｉｇｈ−ＡｆｆｉｎｉｔｙＳｉｔｅｓｉｎＲａｔＢｒａｉｎＭｅｍｂｒａｎｅｓ」、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍ．、第２９巻、４４８〜５４ページ（１９８６年））とＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｊ．およびＡｒｎｅｒｉｃ，Ｓ．Ｐ．（「ＮｉｃｏｔｉｎｉｃＲｅｃｅｐｔｏｒＢｉｎｄｉｎｇｏｆ ^３Ｈ−Ｃｙｓｔｉｓｉｎｅ，^３Ｈ−Ｎｉｃｏｔｉｎｅａｎｄ ^３Ｈ−ＭｅｔｈｙｌｃａｒｍｂａｍｙｌｃｈｏｌｉｎｅＩｎＲａｔＢｒａｉｎ」、ＥｕｒｏｐｅａｎＪ．Ｐｈａｒｍ．、第２５３巻、２６１〜６７ページ（１９９４年））の方法の変法である以下の手順によって決定した。

手順
ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒからの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜３００ｇ）を、グループにして懸架式のステンレス鋼ワイヤーケージに収容し、１２時間の明／暗周期（午前７時〜午後７時が明るい期間）で維持した。ラットには、標準のＰｕｒｉｎａＲａｔＣｈｏｗおよび水を制約なしに与えた。

ラットを断頭によって屠殺した。断頭後直ちに脳を取り出した。若干変更を加えたＬｉｐｐｉｅｌｌｏおよびＦｅｒｎａｎｄｅｚ（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第２９巻、４４８〜４５４ページ（１９８６年））の方法に従って、脳組織から膜を調製した。脳全体を取り出し、氷冷緩衝液ですすぎ、６にセットしてあるＢｒｉｎｋｍａｎｎＰｏｌｙｔｒｏｎ（商標）を使用して、０℃で３０秒間、１０体積の緩衝液（ｗ／ｖ）中でホモジナイズした。緩衝液は、室温でｐＨ７．５の５０ｍＭのトリスＨＣｌからなるものであった。遠心分離（１０分間、５０，０００×ｇ、０〜４℃）によってホモジネートを沈降させた。上清を流して捨て、膜をＰｏｌｙｔｒｏｎ（商標）で穏やかに再懸濁し、再度遠心分離（１０分間、５０，０００×ｇ、０〜４℃）にかけた。２回目の遠心分離の後、膜を１．０ｇ／１００ｍＬの濃度でアッセイ緩衝液に再懸濁した。標準アッセイ緩衝液の組成は、５０ｍＭのトリスＨＣｌ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ_２、２ｍＭのＣａＣｌ_２であり、ｐＨは室温で７．４であった。

ホウケイ酸ガラス試験管中で常法のアッセイを実施した。１．０ｍＬの最終インキュベート体積のアッセイ混合物は、概して、０．９ｍｇの膜タンパク質からなるものであった。３セットの試験管を準備したが、各セットの試験管は、５０μＬのビヒクル、ブランク試料、または試験化合物溶液をそれぞれ含有するものとした。各試験管に、［^３Ｈ］−ニコチンの入ったアッセイ緩衝液２００μＬを加えた後、７５０μＬの膜懸濁液を加えた。各試験管中のニコチン最終濃度は、０．９ｎＭであった。ブランク試料中のシトシン最終濃度は、１μＭであった。ビヒクルは、水５０ｍＬあたり３０μＬの１Ｎ酢酸を含有する脱イオン水からなるものとした。試験化合物およびシトシンは、ビヒクルに溶解させた。膜懸濁液を試験管に加えた後ボルテックスすることによってアッセイを開始した。サンプルを０〜４℃の氷冷振盪水浴中でインキュベートした。Ｂｒａｎｄｅｌ（商標）多マニホールド組織ハーベスターを使用しながら、真空中でＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂ（商標）ガラスファイバーフィルターによる急速濾過を行ってインキュベートを終わらせた。アッセイ混合物の最初の濾過の後、フィルターを氷冷アッセイ緩衝液（各５ｍ）で２回洗浄した。次いで、フィルターを計数バイアルに入れ、放射能を定量する前に２０ｍｌのＲｅａｄｙＳａｆｅ（商標）（Ｂｅｃｋｍａｎ）と共に激しく混合した。ＬＫＢＷａｌｌａｃｈＲａｃｋｂｅｔａ（商標）液体シンチレーションカウンターによって４０〜５０％の効率でサンプルのカウントを行った。測定はすべて３通りに行った。

計算
膜への特異的結合（Ｃ）は、ビヒクルのみおよび膜を含むサンプルの全結合（Ａ）と膜およびシチシンを含むサンプルの非特異的結合（Ｂ）の差である。すなわち、
特異的結合＝（Ｃ）＝（Ａ）−（Ｂ）

試験化合物存在下での特異的結合（Ｅ）は、試験化合物存在下での全結合（Ｄ）と非特異的結合（Ｂ）との差である。すなわち、（Ｅ）＝（Ｄ）−（Ｂ）

阻害％＝（１−（（Ｅ）／（Ｃ））×１００

上記アッセイで試験した本発明の化合物は、１０μＭよりも低いＩＣ_５０値を示した。

以下の実験実施例は、本発明を例示するものであり、その範囲を限定するものでない。

以下の実施例で、本発明の方法および化合物を例示する。しかし、本発明は特定の実施例に限定されないことを理解されたい。実施例では、市販の試薬をそれ以上精製せずに使用した。クロマトグラフィーによる精製は、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＤｙａｘＣｏｒｐ、ＢｉｏｔａｇｅＤｉｖｉｓｉｏｎ、米ヴァージニア州シャーロッツビル）の充填済みシリカカラムで行った。融点（ｍｐ）は、ＭｅｔｔｌｅｒＴｏｌｅｄｏＦＰ６２融点装置（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ，Ｉｎｃ．、米オハイオ州ワージントン）を１０℃／分の温度上昇速度で使用して求め、補正はしていない。プロトン核磁気共鳴（^１ＨＮＭＲ）スペクトルは、ＶａｒｉａｎＩＮＯＶＡ４００（４００ＭＨｚ）分光計（ＶａｒｉａｎＮＭＲＳｙｓｔｅｍｓ、米カリフォルニア州パロアルト）によって重水素化溶媒で記録した。化学シフトは、Ｍｅ_４Ｓｉ（δ０．００）に対する百万分率（ｐｐｍ、δ）で報告する。プロトンＮＭＲ分裂パターンは、一重項（ｓ）、二重項（ｄ）、三重項（ｔ）、四重項（ｑ）、五重項（ｑｕｉｎ）、六重項（ｓｅｘ）、七重項（ｓｅｐ）、多重項（ｍ）、アパレント（ａｐ）、およびブロード（ｂｒ）として示す。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。炭素−１３核磁気共鳴（^１３ＣＮＭＲ）スペクトルは、ＶａｒｉａｎＩＮＯＶＡ４００（１００ＭＨｚ）によって記録した。化学シフトは、デューテロクロロホルム（δ７７．００）の１：１：１三重項の中央線、デューテロメタノール（δ４９．０）またはデューテロジメチルスルホキシド（δ３９．７）の中央線に対するｐｐｍ（δ）で報告する。共鳴で報告される炭素数は、磁気的および化学的に等価な炭素であるので、一部の分子では、実際の炭素数と一致しなくてよく、配座異性体のために実際の炭素数より上回っていてよい。質量スペクトル（ＭＳ）は、フローインジェクション大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を使用するＷａｔｅｒｓＺＭＤ質量分析計（ＷａｔｅｒｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米マサチューセッツ州ミルフォード）を使用して得た。質量検出を伴うガスクロマトグラフィー（ＧＣＭＳ）は、ＨＰ５９７３質量選択的検出器およびＨＰ−１（架橋メチルシロキサン）カラム（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、米デラウェア州ウェルミントン）を備えたＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄＨＰ６８９０シリーズＧＣシステムを使用して実現した。ＨＰＬＣスペクトルは、ＺｏｒｂａｘＳＢ−Ｃ８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍカラム（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、米デラウェア州ウェルミントン）を備えたＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ１１００シリーズＨＰＬＣシステムによって２５℃で勾配溶離を使用して記録した。溶媒Ａは水であり、溶媒Ｂはアセトニトリルであり、溶媒Ｃは１％の水中トリフルオロ酢酸である。８０％Ａ、１０％Ｂ、１０％Ｃで始まり、０％Ａ、９０％Ｂ、１０％Ｃで終わる４分間かけての線形勾配を使用した。溶離液を３分間０％Ａ、９０％Ｂ、１０％Ｃのままとした。１分間の線形勾配を使用して、溶離液を８０％Ａ、１０％Ｂ、１０％Ｃに戻し、実行時間が１０分になるまでこのままとした。室温（ＲＴ）とは、２０〜２５℃を指す。

（実施例１）
１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
Ａ）４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル
２−フェニルグルタル酸無水物（５２．２ｇ、０．２７４モル）および濃硫酸（２７４ｍＬ）を７０℃の油浴で１．５時間加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、冷ＭｅＯＨ溶液（氷／水浴）（５５０ｍＬ）に３０分間かけて加えた。加え終えた後、混合物を室温に温め、２０時間攪拌した。混合物を１リットルの氷上に注いだ。ブライン（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、およびブライン（５００ｍＬ）で順次洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、表題化合物４４．８ｇ（８０％）を褐色の油として得、これをそれ以上精製せずに使用した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ）、７．４８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ）、７．３５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．９６，（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４，１１．６，５．０Ｈｚ）、２．６０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４，５．０Ｈｚ）、２．５１〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．３６〜２．２７（ｍ，１Ｈ）；ＧＣＭＳｍ／ｚ２０４（Ｍ＋）。

Ｂ）４−シアノ−４−トリメチルシラニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル
４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル（２８．０ｇ、０．１３７モル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１３８ｍＬ）に溶解させた。ＺｎＩ_２（０．２２ｇ、０．６９ミリモル）、およびＩ_２（０．２１ｇ、０．８２ミリモル）を加え、次いでＴＭＳＣＮ（３２．９５ｍＬ、０．２４７モル）を１５分間かけて滴下した。得られた混合物を２０時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。混合物を分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＣＯ_３）、濾過し、濃縮して、表題化合物３４．５ｇ（８３％）を褐色の油として得、これをそれ以上精製せずに使用した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．７２〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．３７〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、３．８６〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７１７／３．７１５（ｓ，３Ｈ）、２．６０〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、０．２１２／０．１８９（９Ｈ）；ＧＣＭＳｍ／ｚ３０３（Ｍ＋）。

Ｃ）１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
４−シアノ−４−トリメチルシラニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル（２４．８ｇ、８１．２ミリモル）をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）および３ＭＨＣｌ（４１ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２−Ｃ（水５０％）、１７．２２ｇ、１２．３ミリモル）を加えた。この混合物を５０℃の水素雰囲気（５０ｐｓｉ）中で２０時間振盪した。得られる溶液をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドで濾過し、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄した。ナトリウムｔ−ブトキシド（２７．５ｇ、２８６ミリモル）を加え、得られる溶液を室温で２０時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に溶解させた。各層に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）での抽出にかけた。有機物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、１１．２ｇの１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−９−オンを白色の固体として得た（ＧＣＭＳｍ／ｚ１８７）。この白色固体にテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）を加え、得られるスラリーを４５℃の油浴で加熱した。この混合物に、ＬｉＡｌＨ_４のＴＨＦ溶液（１Ｍ、１２０ミリモル、１２０ｍＬ）を６０分間かけて滴下した。得られた混合物を４５℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、混合物に、水（８．６５ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を１２０分間かけて滴下し、得られた混合物を２０時間攪拌した。固体をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドで濾過して除去し、濾過ケーキを追加のＴＨＦ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、表題化合物９．３２ｇ（９０％）を油として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．１９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４，３．３Ｈｚ）、７．０８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４，３．３Ｈｚ）、２．９９〜２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．８１〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．８０（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１４２．２、１２６．８、１２６．６、５２．９、４１．９、２７．１；ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ１７４．２（Ｍ＋１）。

（実施例２）
４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
Ａ）１−（１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン（１４．８ｇ、８５．５ミリモル）およびピリジン（１６．１、１９９ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２７０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）（１４．１ｍＬ、９９．４ミリモル）を０℃（氷浴）でゆっくりと加えた。約３時間後、溶液を０．５ＮＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、各層を分離した。水層をＣＨＣｌ_３（３×１５０ｍＬ）での抽出にかけ、有機層を合わせて、１．０ＮＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、５％のＥｔＯＡＣ／ヘキサンを溶離液とするクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１５．０ｇ（５６％）を白色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．２４〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，５．０，０．８Ｈｚ）、３．８７（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，５．０，１．２Ｈｚ）、３．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，２．５Ｈｚ）、３．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，２．９Ｈｚ）、３．２２〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．７４（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１５７．４、１５７．１、１４１．８、１４１．５、１２７．６、１２７．３、１２６．５、１２６．４、１２１．２、１１８．３、１１５．５、１１２．５、５２．５、５０．３、３８．７、３８．６、２４．９、２４．８；ＧＣＭＳｍ／ｚ２６９（Ｍ＋）。

Ｂ）１−（４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
１−（１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．６ｇ、３．７１ミリモル）のＴＦＡ（１．９ｍＬ）溶液に、０℃で（氷浴）硝酸（０．８ｍＬ、１２．３ミリモル、６９％）をゆっくりと加えた。混合物を室温に温め、４時間攪拌し、その時点でＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）上に注いだ。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で中和し、分配した。水層をＣＨＣｌ_３（３×２０ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせて、水（２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物９３１ｍｇ（８０％）をガラス状の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．０９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，３．７，２．５Ｈｚ）、８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，２．５Ｈｚ）、７．３１（ａｐｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．１８〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９１〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，２．５Ｈｚ）、３．５３〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．３８〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．１５〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．７５（ｍ，２Ｈ）；ＧＣＭＳｍ／ｚ３１４（Ｍ＋）。

Ｃ）４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
メタノール（１．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中で、１−（４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（９０ｍｇ、０．２９ミリモル）をＮａ_２ＣＯ_３（６１ｍｇ、０．５７ミリモル）と共に７０℃で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、水を加え、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２での抽出にかけた。有機層を１ＮＨＣｌ水溶液（３×２０ｍＬ）での抽出にかけ、酸層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＮａ_２ＣＯ_３（飽和）でｐＨ約１０に塩基性化し、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、表題化合物５３ｍｇを遊離塩基として得た。これをメタノールに溶解させ、メタノール中１ＮＨＣｌで処理し、濃縮して固体にすると、表題化合物４１ｍｇ（６６％）が橙色の固体（融点＝２５２℃）として得られた。遊離塩基：^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１５０．８、１４７．０、１４４．３、１２７．２、１２２．３、１２１．４、５２．３、５２．２、４１．９、４１．８、２６．０；ＧＣＭＳｍ／ｚ２１８（Ｍ＋）。

（実施例３）
６−メチル−５−チア−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン塩酸塩
Ａ）１−（４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２．２，２−トリフルオロ−エタノン
Ｈ_２雰囲気中（５０ｐｓｉ）かつ１０％Ｐｄ／Ｃ（３．４４ｇ）存在下、エタノール（１００ｍＬ）中で、１−（４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３．４ｇ、１０．８ミリモル）を１５時間かけて水素化した後、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、濃縮すると、表題化合物２．８４ｇが黄色の油として得られた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．０１〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．８１〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．２２〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．８８〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．４８〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．１５〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．７３（ｍ，２Ｈ）；ＧＣＭＳｍ／ｚ２８４（Ｍ＋）。

Ｂ）Ｎ−（１０−トリフルオロアセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−アセトアミド
１−（４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（６３７ｍｇ、２．２４ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中で攪拌し、トリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．７ミリモル）および塩化アセチル（０．１６ｍＬ、２．２４ミリモル）で処理し、次いで室温で１８時間攪拌した。標準のＮａＨＣＯ_３による後処理を行うと、表題化合物７３０ｍｇ（１００％）が黄色の油として得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。ＧＣＭＳｍ／ｚ３２６（Ｍ＋）。

Ｃ）Ｎ−（１０−トリフルオロチオアセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−チオアセトアミド
Ｎ−（１０−トリフルオロアセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−アセトアミド（７３０ｍｇ、２．２４ミリモル）と２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスホエタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）（１．８１ｇ、４．４７ミリモル）とを１，２−ジメトキシエタン（１９ｍＬ）中で合わせ、１５時間かけて９０℃に加熱した。冷却した後、反応液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（６：１、次いで４：１、次いで２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃでの勾配溶離）によって精製して、表題化合物５９４ｍｇ（２ステップで７４％）を油として得た。ＧＣＭＳｍ／ｚ３５８（Ｍ＋）。

Ｄ）６−メチル−５−チア−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン塩酸塩
上記の油、すなわち２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１０−トリフルオロチオアセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−チオアセトアミド（５９４ｍｇ、１．６５ミリモル）をメタノール（１５ｍＬ）および１ＮＮａＯＨ（１２ｍＬ）に溶解させ、フェリシアン化カリウム（Ｋ_３Ｆｅ（ＣＮ）_６）（２．７３ｇ、８．３ミリモル）の入ったＨ_２Ｏ（２４ｍＬ）に加えた。この混合物を１５時間加熱還流し、冷却し、濃縮し、酢酸エチル／Ｈ_２Ｏで後処理した。クロマトグラフィー（ＮＨ_３で飽和させた７．５：１のＣＨ_２Ｃｌ_２からＮＨ_３で飽和させた３：１のＣＨ_２Ｃｌ_２への勾配溶離）によって精製すると、表題化合物３３ｍｇ（８％）が白色固体のその遊離塩基として得られた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、３．１５（ｓ，１Ｈ）、３．１１（ｓ，１Ｈ）、３．０５〜２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ａｐｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、１．８５（ａｐｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８，２．１Ｈｚ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１６６．５、１５２．７、１４０．４、１３９．３、１３４．１、１２０．１、１１９．０、５２．５、４１．０、２６．４、２６．３、２０．３；ＧＣＭＳｍ／ｚ２４４（Ｍ＋）。

上記生成物をアセトン（１０ｍＬ）に溶解させ、２ＮＨＣｌ／エーテル（０．１１６ｍＬ）で処理し、得られる白色の固体を濾過によって収集して、表題化合物を得た。

（実施例４）
５．１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．２．０^２，１１．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン塩酸塩
１−（４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４５０ｍｇ、１．５８ミリモル）、グリセロール（０．６９ｍＬ、９．４８ミリモル）、ヨウ素（３０ｍｇ、０．１２ミリモル）、および濃硫酸（１．０ｍＬ、１９ミリモル）を合わせ、１７０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷上に注ぎ、１ＮＮａＯＨでｐＨをｐＨ１０に調整した。この混合物をＣＨＣｌ_３（５×１０ｍＬ）での抽出にかけ、有機層を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＮＨ_３で飽和させた１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３からＮＨ_３で飽和させた３５％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３への勾配溶離）によって精製すると、表題化合物１９５ｍｇ（５５％）がその遊離塩基として得られた。この材料をＭｅＯＨ中１ＮＨＣｌ（２．１７ｍＬ）で処理し、濃縮して、白色固体とした。ＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏからの再結晶を行うと、表題化合物が固体として得られた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ９．２１〜９．１７（Ｍ，２Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ）、３．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６１〜３．５６（ｍ２Ｈ）、３．４５〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）；ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ２２５．２（Ｍ＋１）。

（実施例５）
６−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．２．０^２，１１．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン塩酸塩
Ａ）１−（６−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．２．０^２，１１．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
１−（４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４５０ｍｇ、１．５８ミリモル）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）溶液に、クロトンアルデヒド（１９０ｍｇ、２．３８ミリモル）、ＦｅＣｌ_３・６Ｈ_２Ｏ（６４２ｍｇ、２．３８ミリモル）、およびＺｎＣｌ_２（２１ｍｇ、０．１６ミリモル）を加え、混合物を４０℃で１５時間加熱した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）での抽出にかけた。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物８５ｍｇ（１６％）を油として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ）、４．４３〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．０４〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．６０〜３．３３（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．１６〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．８１（ｍ，２Ｈ）；ＧＣＭＳｍ／ｚ３３４（Ｍ＋）。

Ｂ）６−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．２．０^２，１１．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン塩酸塩
表題化合物を、１−（６−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．２．０^２，１１．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンから実施例２Ｃに記載の方法によって調製して、５３ｍｇの白色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．１８〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．０７〜２．９２（ｍ，４Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．１３〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜１．８５（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１５８．３、１４７．８、１４５．３、１４１．２、１３５．８、１２５．９、１２５．２、１２３．９、１２１．５、５３．７、５３．６、４２．３、４１．８、２６．６、２６．４、２５．５；ＧＣＭＳｍ／ｚ２３８（Ｍ＋）。

（実施例６）
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン塩酸塩
Ａ）１−（４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
１−（４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４７６ｍｇ、１．６７ミリモル）をＨＦ−ピリジン（７０％、２．０５ｍＬ、１５１ミリモル）に溶解させ、−７８℃に冷却した。硝酸ナトリウム（１２７ｍｇ、１．８４ミリモル）を加え、混合物を室温に温め、次いで１時間かけて６０℃に加熱した（気体放出）。室温に冷却した後、水（３０ｍＬ）およびＣＨＣｌ_３（７５ｍＬ）を加え、固体ＮａＨＣＯ_３で水層を中和した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）で濾過してすべての固体を除去し、分配した。水層をＣＨＣｌ_３（３×３０ｍＬ）での抽出にかけ、有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製残渣を（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２３０ｍｇ（４８％）を黄色の油として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．１０〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．８９〜６：８２（ｍ，２Ｈ）、４．０８〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．８３〜３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５６〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２１〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．７３（ｍ，２Ｈ）；ＧＣＭＳｍ／ｚ２８７（Ｍ＋）。

Ｂ）４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン塩酸塩
表題化合物を、１−（４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２２０ｍｇ、０．７７ミリモル）から実施例２Ｃに記載の方法によって調製して、１４０ｍｇの白色固体を得た。遊離塩基のデータ：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．０２〜６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．８６〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、２．９８〜２．８９（ｍ，４Ｈ）、２．８１〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１６３．１、１６０．６、１４４．４、１４４．３、１３７．９、１２７．７、１２７．６、１１３．７、１１３．５、１１３．０、１１２．８、５２．９、５２．７、４２．１、４１．２、２７．０、２６．６；ＧＣＭＳｍ／ｚ１９１（Ｍ＋）。

（実施例７）
４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン塩酸塩
Ａ）１−（４−クロロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）を次のように調製した。ＣｕＳＯ_４（４．３ｇ）およびＮａＣｌ（１．２ｇ）を熱Ｈ_２Ｏ（１４ｍＬ）に溶解させた。亜硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ_３）（１ｇ）および水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（６９０ｍｇ）をＨ_２Ｏ（７ｍＬ）に溶解させ、その熱い酸性溶液に５分間かけて加えた。沈殿した白色固体を濾別し、水で洗浄した。

１−（４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２００ｍｇ、０．７ミリモル）をＨ_２Ｏ（１．２ｍＬ）および濃ＨＣｌ溶液（１．２ｍＬ）に溶解させ、次いで０℃に冷却し、硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ_２）（９７ｍｇ、１．４１ミリモル）のＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）溶液で滴下処理した。得られる溶液に、ＣｕＣｌ（１４７ｍｇ、上述のように調製したもの、１．４８ミリモル）の入った濃ＨＣｌ溶液（０．６ｍＬ）を１０分間かけて加えた（気体放出が認められた）。得られる溶液を９０分間かけて６０℃に温め、次いで室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ_３（４×３０ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物８０ｍｇを油として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．１９〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．０８〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、４．１８〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８７〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４３〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２１〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．７２（ｍ，２Ｈ）；ＧＣＭＳｍ／ｚ３０３（Ｍ＋）。

Ｂ）４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．２．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
表題化合物を、１−（４−クロロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（７６ｍｇ、０．２５ミリモル）から実施例２Ｃに記載の方法によって調製して、４６ｍｇの白色固体を得た。遊離塩基のデータ：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ）、７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、２．９７〜２．９１（ｍ，４Ｈ）、２．８３〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．０５〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）；ＧＣＭＳｍ／ｚ２０７（Ｍ＋）。

（実施例８）
４−ブロモ−１０−アザトリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン塩酸塩
Ａ）１−（４−ブロモ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
１−（４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２２３ｍｇ、０．７８５ミリモル）をＨ_２Ｏ（１．６ｍＬ）およびＨＢｒ（Ｈ_２Ｏ中４８％、１．６ｍＬ）に溶解させ、硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ_２）（１０８ｍｇ、１．５７ミリモル）のＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）溶液で滴下処理した。得られる黄色の溶液を、ＣｕＢｒ（２３６ｍｇ、１．６５ミリモル）を４８％のＨＢｒ（水）溶液（１．０ｍＬ）に溶かした溶液に０℃で加えた。得られる溶液を９０分間かけて７０℃に温め（気体放出）、次いで室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ_３（４×３０ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）によって精製して、表題化合物６８ｍｇを油として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．３５〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．０３〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、４．１９〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８８〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．７２（ｍ，２Ｈ）；ＧＣＭＳｍ／ｚ３４７／３４９（Ｍ＋）。

Ｂ）４−ブロモ−１０−アザトリシクロ［６．３．２．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
表題化合物を、１−（４−ブロモ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（６０ｍｇ、０．１７ミリモル）から実施例２Ｃに記載の方法によって調製して、４２ｍｇの白色固体を得た。遊離塩基のデータ：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、２．９８〜２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．８２〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＧＣＭＳｍ／ｚ２５１／２５３（Ｍ＋）。

（実施例９）
１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−４−カルボニトリル
Ａ）１−（４−ヨード−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
１−（４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４７５ｍｇ、１．７５ミリモル）をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４溶液（０．５ｍＬ）に溶解させ、次いで０℃に冷却し、硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ_２）（１３３ｍｇ、１．９３ミリモル）のＨ_２Ｏ（２ｍＬ）溶液で滴下処理した。ヨウ化カリウム（４３４ｍｇ、２．６２ミリモル）の入った１ＮＨ_２ＳＯ_４溶液（０．５ｍＬ）を１０分間かけて加えた（反応液が暗赤色になる）。得られる溶液を室温に温め、１８時間攪拌した。ＮａＨＳＯ_３および水（ｐＨ２．５）で反応を失活させ、次いで酢酸エチル（４×３０ｍＬ）での抽出にかけた。乾燥後（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶液を濾過し、濃縮して黄色の油を得、これをさらに精製せずに使用した。ＧＣＭＳｍ／ｚ３９５（Ｍ＋）。

Ｂ）４−ヨード−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１−（４−ヨード−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５４０ｍｇ、１．３７ミリモル）および３７％のＮＨ_４ＯＨ飽和水溶液（５ｍＬ）をメタノール（２５ｍｌ）中で２時間攪拌し、次いで濃縮し、メタノール（２×５ｍＬ）と共沸させた。得られる生成物を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中で攪拌し、Ｎａ_２ＣＯ_３飽和溶液（２０ｍＬ）で処理した。これに、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（５９４ｍｇ、２．７２ミリモル）を加えた。１８時間攪拌した後、反応液をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×３０ｍＬ）での抽出にかけ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。得られる油をさらに精製せずに使用した。ＧＣＭＳｍ／ｚ３９９（Ｍ＋）。

Ｃ）４−シアノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｈｏｕｓｅ，Ｈ．Ｏ．、Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｗ．Ｆ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６９年、３６２６ページに記載の方法を利用するもの）
ＣｕＣＮ（２４２ｍｇ、２．７１ミリモル）およびＫＣＮ（１７６ｍｇ、２．７１ミリモル）を、４−ヨード−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５４２ｍｇ、１．３５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を１５０℃で１８時間攪拌した。反応液を冷却し、５０％のＮａＣｌ飽和水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、５０％の酢酸エチル／ヘキサン（２×５０ｍＬ）での抽出にかけた。乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した後、生成物を（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１３９ｍｇを油として得た。ＧＣＭＳｍ／ｚ２９８（Ｍ＋）。

Ｄ）１０−アザトリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−４−カルボニトリル塩酸塩
４−シアノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ、０．４３６）を酢酸エチル中３ＮＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、温めて２時間還流させ、次いで濃縮し、最低量のメタノールに溶解させ、これをＥｔ_２Ｏで飽和させ、１８時間攪拌した。生成物を濾過によって収集した（８０ｍｇ）。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．３４〜３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．０２（ａｐｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．２０（ａｐｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、１．７８（ａｐｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１４５．３、１４１．２、１３２．２、１３０．３、１２７．９、１１８．５、１１１．７、４８．９、４８．７、３６．４、３５．９、２４．０、２３．９；ＧＣＭＳｍ／ｚ１９８（Ｍ＋）。

（実施例１０）
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン塩酸塩
Ａ）１（４−アセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
１−（１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．０ｇ、３．７１ミリモル）およびＡｃＣｌ（２．６５ｍＬ、３７．１ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解させ、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ_３）（２．４７ｇ、１８．５ミリモル）で処理した。得られる黄色の混合物を６０分間攪拌し、次いで氷およびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液上に注いだ。２０分間攪拌した後、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、淡黄色の油とした。ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ３１２．３（Ｍ＋１）。

Ｂ）１−（１０−アザトリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン塩酸塩
表題化合物を、１−（４−アセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．１５ｍｇ、３．７１ミリモル）から実施例２Ｃに記載の方法によって調製して、１９３ｍｇの白色固体を得た。遊離塩基のデータ：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ）、７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．４５〜３．２８（ｍ，６Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、１．９１〜１．８８（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ１９９．０、１４４．８、１３９．８、１３７．２、１２８．４、１２７．４、１２６．９、４９．６、４９．４、３６．４、２５．６、２５．０、２４．９；ＧＣＭＳｍ／ｚ２１５（Ｍ＋）。

（実施例１１）
４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
Ａ）１−（４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
（Ｃｏｏｎ，Ｃ．Ｌ．、Ｂｌｕｃｈｅｒ，Ｗ．Ｇ．、Ｈｉｌｌ，Ｍ．Ｅ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第２５巻、４２４３ページ（１９７３年）に記載の方法に基づく。ジニトロ化に関係のある追加の例については、Ｔａｎｉｄａ，Ｈ．、Ｉｓｈｉｔｏｂｉ，Ｈ．、Ｉｒｉｅ，Ｔ．、Ｔｓｕｓｈｉｍａ，Ｔ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第９１巻、４５１２ページ（１９６９年）を参照されたい。）

トリフルオロメタンスルホン酸（１．４８ｍｌ、１６．７ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０．４ｍｌ）溶液に、硝酸（０．３９２ｍｌ、８．３５ミリモル）を０℃で攪拌しながら加えると、白色の沈殿が生じた。１０分後、１−（１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（９７７ｍｇ、３．６３ミリモル）の入ったＣＨ_２Ｃｌ_２（５．６ｍ１）を滴下漏斗から３０分間かけて滴下した。反応液を室温に温め、４時間攪拌し、その時点で追加の硝酸（０．３９２ｍＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（１．４８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、激しく攪拌されているＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）と氷（４０ｇ）の混合物中に注いだ。各層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２５ｍｌ）での逆抽出にかけた。有機層を合わせ、Ｈ_２Ｏ（３×１０ｍｌ）で洗浄した。水層を合わせてＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２５ｍｌ）での抽出にかけ直した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して固体にした。クロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）によって粗製の残渣を精製すると、表題化合物８５０ｍｇが橙色の油として得られた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、４．３３〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５，５．０Ｈｚ））、３．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５，２．１Ｈｚ）、３．４４〜３．３７（ｍ，３Ｈ）、２．１８〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．７７（ｍ，２Ｈ）；ＧＣＭＳｍ／ｚ３５９（Ｍ^＋）。

Ｂ）４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２，０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
表題化合物を、１−（４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１１０ｍｇ、０．３１ミリモル）から実施例２Ｃに記載の方法によって調製して、５４ｍｇの白色固体を得た。遊離塩基のデータ：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．６２（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、３．０１〜２．９１（ｍ，４Ｈ）、２．２２〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１５０．１、１４１．５、１２２．９、５１．８、４１．７、２５．５；ＧＣＭＳｍ／ｚ２６３（Ｍ＋）。

（実施例１２）
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．２．０^２，１１．０^４，９］−ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン塩酸塩
Ａ）１−（４，５−ジアミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
Ｈ_２雰囲気中（５０ｐｓｉ）かつ１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ）存在下、１−（４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．３３ｇ、３．７０ミリモル）をエタノール（１００ｍＬ）中で１５時間かけて水素化した後、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、濃縮すると、表題化合物１．１ｇが黄色の油として得られた。ＧＣＭＳｍ／ｚ２９９（Ｍ＋）。

Ｂ）１−（５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．２．０^２，１１．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
１−（４，５−ジアミノ−１０−アザ−トリシクロ（６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（８３．７ｍｇ、０．２８ミリモル）をＴＨＦ（２．４ｍｌ）中で攪拌した。この混合物をＨ_２Ｏ（２．４ｍＬ）およびグリオキサール亜硫酸水素ナトリウム付加化合物水和物（１４９ｍｇ、０．５６ミリモル）で処理し、次いで還流させながら３時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）での抽出にかけた。有機層を合わせてＨ_２Ｏ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）によって精製して、表題化合物を白色の粉末（６１ｍｇ）として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．７８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７，２．０Ｈｚ）、７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．３７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，５．４，１．２Ｈｚ）、４．０４〜４．００（ｍ，１Ｈ）、３．５９〜３．３９（ｍ，４Ｈ）、２．１５〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．８３（ｍ，２Ｈ）；ＧＣＭＳｍ／ｚ３２１（Ｍ＋）。

Ｃ）５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．２．０^２，１１．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン塩酸塩
表題化合物を、１−（５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．２．０^２，１１．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（６１ｍｇ、０．１９ミリモル）から実施例２Ｃに記載の方法によって調製して、３２ｍｇの白色固体を得た。遊離塩基のデータ：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．７４（ｓ，２Ｈ）、７．７５（ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．０８〜２．９８（ｍ，４Ｈ）、２．１７〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｓ，１Ｈ）、１．９０〜１．８４（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ（ＣＤＣｌ_３１００ＭＨｚ）δ１４６．６、１４４．３、１４２．９、１２５．７、５３．５、４２．０、２６．０；ＧＣＭＳｍ／ｚ２２５（Ｍ＋）。

（実施例１３）
５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
Ａ）１−（５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
（条件については、Ｓｅｇｅｌｓｔｅｉｎ，Ｂ．Ｅ．、Ｃｈｅｎａｒｄ，Ｂ．Ｌ．、Ｍａｃｏｒ，Ｊ．Ｅ．、Ｐｏｓｔ，Ｒ．Ｊ．、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．、第３４巻、１８９７ページ（１９９３年）を参照されたい。）
１−（４，５−ジアミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（８５０ｍｇ、２．８４ミリモル）をエタノール（１０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解させ、エトキシメチレンマロノニトリル（４１６ｍｇ、３．４１ミリモル）で処理した。得られた混合物を４時間加熱還流した。反応液を冷却し、濃縮し、Ｈ_２ＯおよびＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）での抽出にかけ、次いで乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。濾過および濃縮の後、残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いで５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、表題化合物８７７ｍｇを得た。ＧＣＭＳｍ／ｚ３０９（Ｍ＋）。

Ｂ）５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
表題化合物を、１−（５，７，１３−トリアザテトラ−シクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（８７７ｍｇ、２．８３ミリモル）から実施例２Ｃに記載の方法によって調製して、６０２ｍｇの白色固体を得た。遊離塩基のデータ：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ９．４１（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，２Ｈ）、３．６５〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．４６〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．３１〜２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ２１４（Ｍ＋１）。

（実施例１４）
７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
Ａ）５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン（６０２ｇ、２．８２ミリモル）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）、および１ＮＮａＯＨ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（６１６ｍｇ、２．８２ミリモル）を加えた。１８時間攪拌した後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）での抽出にかけた。有機相を合わせて乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製残渣をクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６０１ｍｇ）を黄色のろう様固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、６．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．９２〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、２．０６〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ３１４．３（Ｍ＋１）。

Ｂ）７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ、０．２７１ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．７ｍｇ、０．００７ミリモル）、４０％ＮａＯＨ（水溶液、２ｍＬ）、およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）を含有する溶液に、室温でヨードメタン（１７μＬ、０．２７１ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。各層に分配し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いで１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ）を黄色の油として得た。ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ３２８．３（Ｍ＋１）。

Ｃ）７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）およびアセトン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、室温でジオキサン中４ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、濃縮して黄色の油にした。この油をアセトン（５ｍＬ）中で攪拌して黄色の固体を得、これを濾過によって収集して、表題化合物（１５ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ９．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４８〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．３〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、１．９６〜１．９３（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ２２８．３（Ｍ＋１）。

（実施例１５）
７−エチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
Ａ）７−エチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−ｌ３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ、０．２７１ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．７ｍｇ、０．００７ミリモル）、４０％ＮａＯＨ（水溶液、２ｍＬ）、およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）を含有する溶液に、室温でヨードエタン（２２μＬ、０．２７１ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。各層に分配し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いで１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、表題化合物（７２ｍｇ）を黄色の油として得た。ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ３４２．３（Ｍ＋１）。

Ｂ）７−エチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
７−エチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７２ｍｇ、０．２１ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、室温でジオキサン中４ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、濃縮して黄色の油にすると、表題化合物（２５ｍｇ）が得られた。^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ１４３．３、１３９．６、１３９．１、１３１．５、１３１．２、１１５．５、１１５．４、５３．９、５３．２、４７．１、３７．９、３７．３、２６．７、２６．６、１７．３；ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ２４２．３（Ｍ＋１）。

（実施例１６）
７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
Ａ）７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ、０．２７１ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．７ｍｇ、０．００７ミリモル）、４０％ＮａＯＨ（水溶液、２ｍＬ）、およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）を含有する溶液に、室温でヨードプロパン（２６μＬ、０．２７１ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。各層に分配し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いで１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、表題化合物（３３ｍｇ）を黄色の油として得た。ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ３５６．４（Ｍ＋１）。

Ｂ）７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
７−エチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３３ｍｇ、０．２１ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、室温でジオキサン中４ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、濃縮して黄色の油にすると、表題化合物（２７ｍｇ）が得られた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ９．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．５２（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．６３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．５０〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．３７〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜１．９４（ｍ，４Ｈ）、１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ２５６．４（Ｍ＋１）。

（実施例１７）
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
Ａ）１−（６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
（条件については、ｓｅｅ；Ｓｅｇｅｌｓｔｅｉｎ，Ｂ．Ｅ．、Ｃｈｅｎａｒｄ，Ｂ．Ｌ．、Ｍａｃｏｒ，Ｊ．Ｅ．、Ｐｏｓｔ，Ｒ．Ｊ．、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．、第３４巻、１８９７ページ（１９９３年）を参照されたい。）
１−（４，５−ジアミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４１７ｍｇ、１．３９ミリモル）をエタノール（１０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解させ、１−エトキシエチリデンマロノニトリル（２２７ｍｇ、１．６７ミリモル）で処理した。得られた混合物を４時間加熱還流した。反応液を冷却し、濃縮し、Ｈ_２ＯおよびＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）での抽出にかけ、次いで乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。濾過および濃縮の後、残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いで５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、表題化合物（４４８ｍｇ）を油として得た。ＧＣＭＳｍ／ｚ３２３（Ｍ＋）。

Ｂ）６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
表題化合物を、１−（６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（８７７ｍｇ、２．８３ミリモル）から実施例２Ｃに記載の方法によって調製して、３１３ｍｇの白色固体を得た。遊離塩基のデータ：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．６８（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．４４〜３．３４（ｍ４Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、１．９４（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊｒ＝９．９Ｈｚ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ１５１．２、１３７．９、１３１．８、１１２．１、４９．９、３６．７、２５．１、１１．５；ＡＰＣＩｍ／ｚ２２８．２（Ｍ＋１）。

（実施例１８）
６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
Ａ）６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン（３１３ｇ、１．３８ミリモル）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）、および１ＮＮａＯＨ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３３１ｍｇ、１．５１ミリモル）を加えた。１８時間攪拌した後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）での抽出にかけた。有機相を合わせて乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製残渣をクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２５７ｍｇ）を黄色のろう様固体として得た。ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ３２８．３（Ｍ＋１）。

Ｂ）６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−ｌ３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ、０．２７１ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．６ｍｇ、０．００６ミリモル）、４０％ＮａＯＨ（水溶液、１ｍＬ）、およびトルエン（１ｍＬ）を含有する溶液に、室温でヨードメタン（２０μＬ、０．３３６ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。各層に分配し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いで１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、表題化合物（２４ｍｇ）を黄色の油として得た。ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ３４２．３（Ｍ＋１）。

Ｃ）６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２４ｍｇ、０．０７ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、室温でジオキサン中４ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、濃縮して黄色の油にすると、表題化合物（１５ｍｇ）が得られた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．６３〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．３２（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、１．９２（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ２４２．３（Ｍ＋１）。

（実施例１９）
６−メチル−７−エチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
Ａ）６−メチル−７−エチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ、０．２６ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．６ｍｇ、０．００７ミリモル）、４０％ＮａＯＨ（水溶液、２ｍＬ）、およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）を含有する溶液に、室温でヨードエタン（２０μＬ、０．２６ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。各層に分配し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いで１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、表題化合物（６３ｍｇ）を黄色の油として得た。ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ３５６．４（Ｍ＋１）。

Ｂ）６−メチル−７−エチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
６−メチル−７−エチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３，２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６３ｍｇ、０．１８ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、室温でジオキサン中４ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、濃縮して黄色の油にすると、表題化合物（２２ｍｇ）が得られた。ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ２５６．３（Ｍ＋１）。

（実施例２０）
６−メチル−７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
Ａ）６−メチル−７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ、０．２６ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．６ｍｇ、０．００６ミリモル）、４０％ＮａＯＨ（水溶液、２ｍＬ）、およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）を含有する溶液に、室温でヨードプロパン（２５μＬ、０．２６ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。各層に分配し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いで１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ）を黄色の油として得た。ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ３７０．４（Ｍ＋１）。

Ｂ）６−メチル−７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
６−メチル−７−エチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３３ｍｇ、０．０９ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、室温でジオキサン中４ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、濃縮して黄色の油にすると、表題化合物（２８ｍｇ）が得られた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．４４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．６４〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．３５〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．０５〜１．０２（ｍ，３Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ２７０．４（Ｍ＋１）。

（実施例２１）
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］−ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン塩酸塩
Ａ）２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン
１−（４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（９００ｍｇ、２．５０ミリモル）および酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）（２４６ｍｇ、２．５０ミリモル）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解させ、攪拌しながら１６時間かけて１００℃に温めた。混合物を冷却し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで８０％の酢酸エチル／ヘキサン（６×２５ｍＬ）での抽出にかけた。有機層をＨ_２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製残渣をクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンから４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）によって精製して、表題化合物を油（１５０ｍｇ）として得た。ＧＣＭＳｍ／ｚ３３０（Ｍ＋）。

Ｂ）２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン
（４５ｐｓｉ）のＨ_２雰囲気中かつ１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）存在下、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン（１５０ｍｇ、０．４５ミリモル）をエタノール（２５ｍＬ）中で３．５時間かけて水素化し、次いでＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドで濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色の油（１４０ｍｇ）として得た。ＧＣＭＳｍ／ｚ３００（Ｍ＋）。

Ｃ）２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン）−エタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン（１４０ｍｇ、０．５２４ミリモル）、オルト酢酸トリエチル（０．３４ｍＬ、１．８３ミリモル）、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ、２０ｍｇ、０．０８ミリモル）、およびキシレン（１０ｍＬ）を窒素中で合わせ、１３５℃で１８時間攪拌した。混合物を冷却し、Ｈ_２Ｏで処理し、酢酸エチルでの抽出にかけた。抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ）を油として得た。ＧＣＭＳｍ／ｚ３２４。

Ｄ）６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０）３，６，８−テトラエン塩酸塩
表題化合物を、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチル５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン）−エタノン（４０ｍｇ、０．１２ミリモル）から実施例２Ｃに記載の方法によって調製して、２５ｍｇの白色固体を得た。遊離塩基のデータ：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．６６〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、３．６１〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．２５（ｍ，４Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．３２〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＧＣＭＳｍ／ｚ２２８（Ｍ＋）。

（実施例２２）
１２−ｅｘｏ−メチル−４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
Ａ）３−シアノ−２−メチル−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
ＮａＨ（６０％、１８２ｍｇ、４．５６ミリモル）のＴＨＦ（９ｍＬ）中スラリーに、室温でシアン化ベンジル（０．５ｍＬ、４．３４ミリモル）をゆっくりと加えた。この混合物に２−ブロモプロピオン酸メチル（０．４８ｍＬ、４．３４ミリモル）を加え、得られる溶液を室温で１８時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３飽和（水溶液）（５ｍＬ）で処理し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製残渣をクロマトグラフィー（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）によって精製して、表題化合物（５７７ｍｇ）をジアステレオ異性体混合物として得た。^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１７３：３、１７３．２、１３４．０、１３３．０、１２９．３、１２８．９、１２８．７、１２８．４、１２８．０、１１９．８、１１９．１、５２．５３、５２．５０、４５．０、４４．５、４０．５、４０．１、１５．１、１４．７；ＧＣＭＳｍ／ｚ２０３（Ｍ＋）。

Ｂ）３−シアノ−２−メチル−３−フェニル−プロピオン酸
３−シアノ−２−メチル−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（５７７ｍｇ、２．８４ミリモル）のコリジン（１４．２ｍＬ）溶液にヨウ化リチウム（８３６ｍｇ、６．２５ミリモル）を加えた。得られた混合物を１８時間加熱還流した。混合物を氷／水浴で冷却し、Ｈ_２ＳＯ_４（７．７ｍＬ）の水（２７ｍＬ）溶液を３０分間かけてゆっくりと加えた。得られた混合物をエーテル（２×１００ｍＬ）での抽出にかけ、有機抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をエーテル（５０ｍＬ）に溶解させ、得られる溶液を１ＮＮａＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄した。水相を合わせてエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄し、６ＮＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、表題化合物（４８４ｍｇ）をジアステレオ異性体混合物として得た。ＧＣＭＳｍ／ｚ１８９（Ｍ＋）。

Ｃ）２−メチル−３−オキソ−インダン−１−カルボン酸メチルエステル
３−シアノ−２−メチル−３−フェニル−プロピオン酸（４８０ｍｇ、２．５４ミリモル）をＨ_２ＳＯ_４（２．５４ｍＬ）に溶解させ、９０℃の油浴で１８時間加熱した。室温に冷却し、得られた混合物を、氷／水浴で冷却したメタノール（１０ｍＬ）中にゆっくりと注いだ。得られた混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を氷（５０ｇ）上に注いだ。得られる水溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）での抽出にかけた。有機相を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３（３×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、表題化合物（２０８ｍｇ）を、以下の^１ＨＮＭＲによって決定されるとおりジアステレオ異性体の８：１混合物（トランス／シス）として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．７４〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６２〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４６〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，副）、３．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，主）、３．７６（ｓ，３Ｈ，主）、３．６４（ｓ，副）、３．０９〜３．０２（ｍ，１Ｈ，主）、２．９８〜２．９０（ｍ，副）、１．３３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，主）、１．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，副）；ＧＣＭＳｍ／ｚ２０４（Ｍ＋）。

Ｄ）３−シアノ−２−メチル−３−トリメチルシラニルオキシ−インダン−１−カルボン酸メチルエステル
２−メチル−３−オキソ−インダン−１−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．９８ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）に溶解させた。ＺｎＩ_２（１．６ｍｇ、０．００５ミリモル）およびＩ_２（１．５ｍｇ、０．００６ミリモル）を加え、次いでＴＭＳＣＮ（０．２６１ｍＬ、１．９６ミリモル）を１５分間かけて滴下した。得られた混合物を２０時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）およびＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。混合物を分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＣＯ_３）、濾過し、濃縮して、表題化合物３１２ｍｇを褐色の油として得、これをそれ以上精製せずに使用した。ＧＣＭＳｍ／ｚ３０３（Ｍ＋）。

Ｅ）１２−ｅｘｏ−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オン
３−シアノ−２−メチル−３−トリメチルシラニルオキシ−インダン−１−カルボン酸メチルエステル（３１２ｍｇ、０．９８ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．１ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２−Ｃ（水５０％）、２０６ｍｇ、０．１５ミリモル）を加えた。この混合物を５０℃の水素雰囲気中（５０ｐｓｉ）かつ２０時間振盪した。得られる溶液をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドで濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。ナトリウムｔ−ブトキシド（２８２ｍｇ、２．９４ミリモル）を加え、得られる溶液を室温で２０時間攪拌した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（１．０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。各層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製残渣をクロマトグラフィー（０．１％のＮＨ_４ＯＨを加えた２％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で溶離）によって精製して、表題化合物（７５ｍｇ）を皮膜として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．２７〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．５８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，４．２，１．２Ｈｚ）、３．１８（ｓ，１Ｈ）、３．１０〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、２．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１７４．５、１４３．０４、１４３．０１、１２８．０、１２７．６、１２４．２、１２３．９、５５．６、４７．９、４５．６、４４．０、１６．８；ＧＣＭＳｍ／ｚ１８７（Ｍ＋）。

Ｆ）２，２，２−トリフルオロ−１−（１２−ｅｘｏ−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−１０−イル）−エタノン
１２−ｅｘｏ−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オン（７５ｍｇ、０．４０ミリモル）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液に、４５℃で水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．８ｍＬ、０．８ミリモル）を加えた。得られた混合物を９．５時間攪拌し、室温に冷却し、水（５８μＬ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液で処理した。得られるスラリーを室温で１５時間攪拌し、濾過ケーキをＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄しながらＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドで濾過した。濾液を濃縮し、得られる残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．３ｍＬ）に溶解させた。混合物にピリジン（８１μＬ、１．０ミリモル）を加えた後、室温でトリフルオロ酢酸無水物（７１μＬ、０．５ミリモル）を加えた。この混合物を２０時間攪拌し、ＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）および１ＭＨＣｌ（５ｍＬ）で希釈した。混合物を分離し、水層をＣＨＣｌ_３（３×５ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせて、１ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製残渣をクロマトグラフィー（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）によって精製して、表題化合物（６１ｍｇ）を白色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．２２〜７．１９（ｍ，４Ｈ）、４．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９，２．１Ｈｚ）、３．９２〜３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４，１．７Ｈｚ）、３．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、２．９７〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１５７．８、１５７．４、１４２．４、１４１．６、ｍ１２８．１、１２７．８、１２４．３、１２４．１、１２０．８、１１７．９、１１５．１、１１２．２、５１．０；４８．９、４８．６、４６．７、４６．４、１８．１；ＧＣＭＳｍ／ｚ２６９（Ｍ＋）。

Ｇ）２，２，２−トリフルオロ−１−（１２−ｅｘｏ−メチル−４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−１０−イル）−エタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−（１２−ｅｘｏ−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−１０−イル）−エタノン（３３ｍｇ、０．１２ミリモル）のＴＦＡ（０．１２ｍＬ）溶液に、０℃（氷浴）で硝酸（３６μＬ、０．４０ミリモル、６９％）をゆっくりと加えた。混合物を室温に温め、４時間攪拌し、その時点でＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）上に注いだ。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で中和し、分配した。水層をＣＨＣｌ_３（３×１０ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせて、水（１０ｍｌ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して表題化合物（３３ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９，２．１Ｈｚ）、３．９６（ｄ，１Ｈ，１２．４Ｈｚ）、３．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９，１．２Ｈｚ）、３．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．１３〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＧＣＭＳｍ／ｚ３１４（Ｍ＋）。

Ｈ）１２−ｅｘｏ−メチル−４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
表題化合物を、２，２，２−トリフルオロ−１−（１２−ｅｘｏ−メチル−４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−１０−イル）−エタノン（３０ｍｇ、０．０９６ミリモル）から実施例２Ｃに記載の方法によって調製して、２１ｍｇの白色固体を得た。遊離塩基のデータ：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ）、８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．０５〜３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．８５〜２．８１（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）、０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１５２．６、１４７．９、１４６．３、１２４．３、１２３．６、１１９．１、５０．２、５０．０、４９．９、４９．４、４９．２、１９．０；ＧＣＭＳｍ／ｚ２１８（Ｍ＋）。

（実施例２３）
１２，１２−ジメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
Ａ）３−シアノ−２，２−ジメチル−３−フェニル−プロピオン酸
ＮａＨ（６０％、１．７４ｇ、４３．４ミリモル）のＴＨＦ（８７ｍＬ）中スラリーに、室温でシアン化ベンジル（５．０ｍＬ、４３．４ミリモル）をゆっくりと加えた。この混合物に２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸メチル（５．５８ｍＬ、４３．４ミリモル）を加え、得られる溶液を室温で１８時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（２５ｍＬ）で処理し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、３−シアノ−２，２−ジメチル−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル［ＧＣＭＳｍ／ｚ２１７（ｍ＋）］を褐色の油として得た。この材料をコリジン（２２０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化リチウム（１２．８ｇ、９５．５ミリモル）を加えた。得られた混合物を１８時間加熱還流した。混合物を氷／水浴で冷却し、Ｈ_２ＳＯ_４（１２０ｍＬ）の水（４００ｍＬ）溶液を９０分間かけてゆっくりと加えた。得られた混合物をエーテル（５×２００ｍＬ）での抽出にかけ、有機抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。得られる油をエーテル（１００ｍＬ）に溶解させ、得られる溶液を１ＮＮａＯＨ（２×５０ｍＬ、次いで１×２５ｍＬ）で洗浄した。水相を合わせてエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、６ＮＨＣｌ（約３０ｍＬ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、表題化合物（６．３１ｇ）を黄色の油性固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）１１．３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）；ＧＣＭＳｍ／ｚ２０３（Ｍ＋）。

Ｂ）２，２−ジメチル−３−オキソ−インダン−１−カルボン酸メチルエステル
３−シアノ−２，２−ジメチル−３−フェニル−プロピオン酸（６．３１ｇ、３１．１ミリモル）をＨ_２ＳＯ_４（３１ｍＬ）に溶解させ、９０℃の油浴で１８時間加熱した。室温に冷却し、得られた混合物を氷／水浴で冷却したメタノール（６２ｍＬ）中にゆっくりと注ぐ。得られた混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を氷（２５０ｇ）上に注いだ。得られる水溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）での抽出にかけた。有機相を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３（３×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄する。この有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、表題化合物（４．１７ｇ）を黄色の油として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，０．８Ｈｚ）、７．４７〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ２０８．５、１７２．０、１４９．２、１３５．３、１２８．９、１２７．６、１２４．６、５６．７、５２．２、４９．６、２５．４、２１．６；ＧＣＭＳｍ／ｚ２１８（Ｍ＋）。

Ｃ）３−シアノ−２，２−ジメチル−３−トリメチルシラニルオキシ−インダン−１−カルボン酸メチルエステル
２，２−ジメチル−３−オキソ−インダン−１−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、４．６ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４．６ｍＬ）に溶解させた。ＺｎＩ_２（７．３ｍｇ、０．０２３ミリモル）およびＩ_２（７．０ｍｇ、０．０２８ミリモル）を加え、次いでＴＭＳＣＮ（１．２２ｍＬ、９．１７ミリモル）を１５分間かけて滴下した。得られた混合物を２０時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）およびＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。混合物を分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＣＯ_３）、濾過し、濃縮して、表題化合物１．４５ｇを褐色の油として得、これをそれ以上精製せずに使用した。ＧＣＭＳｍ／ｚ３１７（Ｍ＋）。

Ｄ）１２，１２−ジメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オン
３−シアノ−２，２−ジメチル−３−トリメチルシラニルオキシ−インダン−１−カルボン酸メチルエステル（１．２５ｇ、３．９３ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．３ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２−Ｃ（水５０％）、８２５ｍｇ、０．５９ミリモル）を加えた。この混合物を５０℃の水素雰囲気中（５０ｐｓｉ）で２０時間振盪した。得られる溶液をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドで濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。ナトリウムｔ−ブトキシド（１．１３ｇ、１１．７ミリモル）を加え、得られる溶液を還流させながら２０時間攪拌した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。各層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製残渣をクロマトグラフィー（０．１％のＮＨ_４ＯＨを加えた２％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で溶離）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ）を膜として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．２４〜７．１３（ｍ，３Ｈ）、３．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝．１２．２，４．２Ｈｚ）、３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，１．４Ｈｚ）、３．０４（ｓ，１Ｈ）、２．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）；ＧＣＭＳｍ／ｚ２０１（Ｍ＋）。

Ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−（１２，１２−ジメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１，０^２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−１０−イル）−エタノン
１２，１２−ジメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オン（１１５ｍｇ、０．５７ミリモル）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）溶液に、４５℃で水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１．４ｍＬ、１．４ミリモル）を加えた。得られた混合物を１８時間攪拌し、室温に冷却し、水（１００μＬ）のＴＨＦ（０．９２ｍＬ）溶液で処理した。得られるスラリーを室温で３０分間攪拌し、濾過ケーキをＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄しながらＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドで濾過した。濾液を濃縮し、得られる残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．９ｍＬ）に溶解させた。混合物にピリジン（１１６μＬ、１．４３ミリモル）を加えた後、室温でトリフルオロ酢酸無水物（１００μＬ、０．７２ミリモル）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、ＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）および１ＭＨＣｌ（５ｍＬ）で希釈した。混合物を分離し、水層をＣＨＣｌ_３（３×５ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせて、１ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製残渣をクロマトグラフィー（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）によって精製して、表題化合物（６６ｍｇ）を白色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．２０〜７．１７（ｍ，４Ｈ）、４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，２．９Ｈｚ）、３．８２〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，１．７Ｈｚ）、２．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、２．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１５８．２、１５８．０、１４４．５、１４３．６、１２７．８、１２７．６、１２３．８、１２３．６、１２０．８、１１７．９、１１５．１、１１２．２、４９．０、４８．８、４６．７、４５．３、４３．８、２７．６、２０．６；ＧＣＭＳｍ／ｚ２８３（Ｍ＋）。

Ｆ）１２，１２−ジメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
表題化合物を、２，２，２−トリフルオロ−１−（１２，１２−ジメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−１０−イル）−エタノン（２１ｍｇ、０．０７４ミリモル）から実施例２Ｃに記載の方法によって調製して、１１ｍｇの白色固体を得た。遊離塩基のデータ：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．１８〜７．１２（ｍ，４Ｈ）、３．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、２．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、２．４５（ｓ，２Ｈ）、１．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１４６．０、１２６．９、１２３．４、５１．５、４４．７、２９．４、２０．９；ＧＣＭＳｍ／ｚ１８７（Ｍ＋）。

（実施例２４）
１２，１２−ジメチル−４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
Ａ）２，２，２−トリフルオロ−１−（１２，１２−ジメチル−４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−１０−イル）−エタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−（１２，１２−ジメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−１０−イル）−エタノン（４４ｍｇ、０．１６ミリモル）のＴＦＡ（０．１６ｍＬ）溶液に、０℃（氷浴）で硝酸（４６μＬ、０．５１ミリモル、６９％）をゆっくりと加えた。混合物を室温に温め、８時間攪拌し、その時点でＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）上に注いだ。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で中和し、分配した。水層をＣＨＣｌ_３（３×１０ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせて、水（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して表題化合物（５１ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．１４〜８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ）、４．０９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，２．５Ｈｚ）、３．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８，２．５Ｈｚ）、３．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、３．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、２．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、２．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）；ＧＣＭＳｍ／ｚ３２８（Ｍ＋）。

Ｂ）１２，１２−ジメチル−４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
表題化合物を、２，２，２−トリフルオロ−１−（１２，１２−ジメチル−４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−１０−イル）−エタノン（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）から実施例２Ｃに記載の方法によって調製して、２７ｍｇの白色固体を得た。遊離塩基のデータ：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ）、８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．３５〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．５８（ｍ，４Ｈ）、１．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）１５４．４、１４８．０、１４７．６、１２３．８、１２３．３、１１８．６、５１．６、５１．４、４５．４、４４．４、４４．３、２９．２、２０．７；ＧＣＭＳｍ／ｚ２３２（Ｍ＋）。

Claims

次式

［式中、Ｚは、式ＣＲ^４Ｒ^５またはＣＲ^６Ｒ^７ＣＲ^８Ｒ^９で表される基であり、
Ｒ^１は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、非共役型（Ｃ_３〜Ｃ_６）アルケニル、ベンジル、ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ^１３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロ、シアノ、−ＳＯ_ｑ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（ここで、ｑは、０、１または２である）、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２アミノ−、−ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１９、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ^１９、アリール−（Ｃ_０〜Ｃ_３）アルキル−、またはアリール−（Ｃ_０〜Ｃ_３）アルキル−Ｏ−（ここで、前記アリールは、フェニルおよびナフチルから選択される）、ヘテロアリール−（Ｃ_０〜Ｃ_３）アルキル−もしくはヘテロアリール−（Ｃ_０〜Ｃ_３）アルキル−Ｏ−（ここで、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員芳香環から選択される）、Ｘ^２（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキル−、およびＸ^２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキル−からそれぞれ独立に選択され、ここで、Ｘ^２は不在であるか、またはＸ^２は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ−もしくは［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２アミノ−であり、前記Ｘ^２（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキル−またはＸ^２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキル−の（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキル−部分または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキル−部分は、少なくとも１個の炭素原子を含み、前記（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキル−部分または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキル−部分の１〜３個の炭素原子は、酸素、窒素、または硫黄原子に替えられていてもよく、但し、任意の２個のそのようなヘテロ原子は、少なくとも２個の炭素原子によって隔てられていなければならず、前記（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキル−基または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキル−基のアルキル部分はいずれも、２〜７個のフッ素原子で置換されていてもよく、前記アリール−（Ｃ_０〜Ｃ_３）アルキル−および前記ヘテロアリール−（Ｃ_０〜Ｃ_３）アルキル−のアルキル部分それぞれの炭素原子のうちの１個は、酸素、窒素、または硫黄原子に替えられていてもよく、前述のアリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、２〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（たとえば、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨード）、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２アミノ−、−ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１９、および−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ^１９からそれぞれ独立に選択された１個または複数の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で置換されていてもよく、
あるいはＲ^２およびＲ^３は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、飽和していても不飽和でもよい４〜７員単環式または１０〜１４員二環式の炭素環を形成しており、前記単環の非縮合炭素原子１〜３個、および式Ｉに示すベンゾ環の一部でない、前記二環の炭素原子１〜５個は、それぞれ独立に、窒素、酸素、または硫黄に替えられていてもよく、前記の単環および二環は、（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキル−もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキル−（ここで、炭素原子の総数は６を超えず、アルキル部分はいずれも、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ニトロ、オキソ、シアノ、ハロ、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２アミノ−、−ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１９、および−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ^１９からそれぞれ独立に選択された、単環では１個または複数の置換基、好ましくは０〜２個の置換基、二環では０〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^４およびＲ^５は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｐｈ、ＣＨ_２Ｐｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシからそれぞれ独立に選択されるか、あるいはＲ^４およびＲ^５は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、３、４もしくは６員の飽和した環を形成しており、但し、Ｒ^４およびＲ^５は、同時にＨになることはできず、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｐｈ、およびＣＦ_３からそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、およびＲ^１９は、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいはＲ^１１およびＲ^１２、またはＲ^１３およびＲ^１４は、これらの結合相手である窒素と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、アゼチジン環、ピペラジン環、−Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルピペラジン環、もしくはチオモルホリン環、または環上硫黄の代わりにスルホキシドもしくはスルホンを含むチオモルホリン環を形成しており、
各Ｘは、それぞれ独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレンである］の化合物。
Ｒ^２およびＲ^３の定義の範囲内にある前記ヘテロアリールが、チエニル、オキサゾイル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、またはピロリルから選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２およびＲ^３の定義の範囲内にある前記ヘテロアリールが、以下のもの、すなわち

［ここで、Ｒ^１５およびＲ^２４の一方は水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、他方は式Ｉのベンゾ環との結合である］から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２およびＲ^３が、式Ｉのベンゾ環と一緒になって、次のもの、すなわち、

［ここで、Ｒ^１６およびＲ^２３は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；炭素原子の総数が６を超えず、アルキル部分のいずれもが、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキル−；ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２アミノ−、−ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１９、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ^１９、フェニル、および単環式ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、前記ヘテロアリールは請求項１においてＲ^２およびＲ^３を定義するように定義され、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１９は、請求項１で定義するとおりであり、ｍは、０、１、または２であり、環Ａの炭素原子の１個は、酸素またはＮ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルで替えられていてよい］から選択される二環式または三環式の環系を形成している、請求項１に記載の化合物。
ニコチンへの嗜癖を軽減し、またはタバコ使用の中止もしくは節制を助けるのに有効な量の請求項１に記載の化合物と薬学的に許容できる担体とを含む、哺乳動物においてニコチンへの嗜癖を軽減し、またはタバコ使用の中止もしくは節制を助ける際に使用するための医薬組成物。
哺乳動物においてニコチンへの嗜癖を軽減し、タバコ使用の中止もしくは節制を助ける方法であって、前記哺乳動物に、ニコチンへの嗜癖を軽減し、またはタバコ使用の中止もしくは節制を助けるのに有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
哺乳動物において炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、クローン病、過敏性腸症候群、痙性ジストニー、慢性痛、急性痛、腹腔スプルー、嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、高血圧、過食症、食欲不振症、肥満、心臓不整脈、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上麻痺、化学物質への依存および嗜癖、ニコチン（もしくはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、オピオイド、もしくはコカインへの依存または嗜癖、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジ、運動亢進症、失読症、精神分裂病、多発梗塞性痴呆、年齢的な認知力の衰え、てんかん、小発作なしのてんかん、アルツハイマー型の老年痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、軽度認知障害、精神分裂病における認知力の増強、薬物によって誘発された錐体外路症状、行動障害、反抗挑戦性障害、不安喫煙者の不安、妊娠中の心血管のリスク、遅延射精、嘔吐、生物戦争で被った損傷による症状、下痢、ニコチンガム嗜癖、眠気防止、虚血、およびトゥーレット症候群から選択される障害または状態を治療するための、このような障害または状態の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
哺乳動物において炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、クローン病、過敏性腸症候群、痙性ジストニー、慢性痛、急性痛、腹腔スプルー、嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、高血圧、過食症、食欲不振症、肥満、心臓不整脈、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上麻痺、化学物質への依存および嗜癖、ニコチン（もしくはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、オピオイド、もしくはコカインへの依存または嗜癖、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、失読症、精神分裂病、多発梗塞性痴呆、年齢的な認知力の衰え、てんかん、小発作なしのてんかん、アルツハイマー型の老年痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、軽度認知障害、精神分裂病における認知力の増強、薬物によって誘発された錐体外路症状、行動障害、反抗挑戦性障害、不安喫煙者の不安、妊娠中の心血管のリスク、遅延射精、嘔吐、生物戦争で被った損傷による症状、下痢、ニコチンガム嗜癖、眠気防止、虚血、およびトゥーレット症候群から選択される障害または状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、そのような障害または状態の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
次式

［式中、Ｒ^２およびＲ^３は、請求項１で定義するとおりであり、ＰはＣＯＯＲ^１７（ここで、Ｒ^１７は、アリル、２，２，２−トリクロロエチル、または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１（ここで、Ｒ^１１およびＲ^１２は、請求項１で定義するとおりである）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｓ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（ここで、アルキル部分は、１〜３個のハロ原子、好ましくは１〜３個のフルオロ原子またはクロロ原子で置換されていてもよい）；ベンジル、またはｔ−ブトキシカルボニルである］の化合物。
哺乳動物においてニコチンへの嗜癖を軽減し、またはタバコ使用の中止もしくは節制を助ける方法であって、前記哺乳動物に、ニコチンへの嗜癖を軽減し、またはタバコ使用の中止もしくは節制を助けるのに有効な量の次式

［式中、Ｚは上で定義したとおりであり、Ｒ^１９は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される］の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
哺乳動物において炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、クローン病、過敏性腸症候群、痙性ジストニー、慢性痛、急性痛、腹腔スプルー、嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、高血圧、過食症、食欲不振症、肥満、心臓不整脈、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上麻痺、化学物質への依存および嗜癖、ニコチン（もしくはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、オピオイド、もしくはコカインへの依存または嗜癖、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、失読症、精神分裂病、多発梗塞性痴呆、年齢的な認知力の衰え、てんかん、小発作なしのてんかん、アルツハイマー型の老年痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、軽度認知障害、精神分裂病における認知力の増強、薬物によって誘発された錐体外路症状、行動障害、反抗挑戦性障害、不安喫煙者の不安、妊娠中の心血管のリスク、遅延射精、嘔吐、生物戦争で被った損傷による症状、下痢、ニコチンガム嗜癖、眠気防止、虚血、およびトゥーレット症候群から選択される障害または状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、そのような障害または状態の治療に有効な量の次式

［式中、Ｚは上で定義したとおりであり、Ｒ^１９は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される］の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−メチル−５−チア−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．２．０^２，１１．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．２．０^２，１１．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン；
４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン；
４−ブロモ−１０−アザトリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン；
１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−４−カルボニトリル；
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．２．０^２，１１．０^４，９］−ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
７−エチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−エチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］−ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
１２−ｅｘｏ−メチル−４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１２，１２−ジメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；および
１２，１２−ジメチル−４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩。
Ｎ−（１０−トリフルオロアセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−アセトアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１０−トリフルオロチオアセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−チオアセトアミド；
１−（４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−（６−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．２．０^２，１１．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−（４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−（４−クロロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−（４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
４−ヨード−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−シアノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−（４−アセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−（４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−（４，５−ジアミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−（５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．２．０^２，１１．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−（５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
７−エチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−（６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ（９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
６−メチル−７−エチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
６−メチル−７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．２．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（１２−ｅｘｏ−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−１０−イル）−エタノン；
２，２，２−．トリフルオロ−１−（１２−ｅｘｏ−メチル−４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−１０−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（１２，１２−ジメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−１０−イル）−エタノン；および
２，２，２−トリフルオロ−１−（１２，１２−ジメチル−４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−１０−イル）−エタノン；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩。