RS51123B - Aril fuzionisana azapoliciklična jedinjenja - Google Patents

Aril fuzionisana azapoliciklična jedinjenja

Info

Publication number
RS51123B
RS51123B YUP-596/02A YUP59602A RS51123B RS 51123 B RS51123 B RS 51123B YU P59602 A YUP59602 A YU P59602A RS 51123 B RS51123 B RS 51123B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pentadeca
dodeca
triene
aza
tetraene
Prior art date
Application number
YUP-596/02A
Other languages
English (en)
Inventor
Paige Roanne Palmer Brooks
Jotham Wadsworth Coe
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of YU59602A publication Critical patent/YU59602A/sh
Publication of RS51123B publication Critical patent/RS51123B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Stanje tehnike
Ovaj pronalazak se odnosi na aril fuzionisana azapoliciklična jedinjenja, kao što je specifičnije definisano formulom I u daljem tekstu. Jedinjenja formule I se vezuju za specifična mesta receptora nervnog nikotinskog acetilholina i korisna su u modulisanju holinergičke funkcije. Takva jedinjenja su korisna u lečenju inflamatome bolesti creva (uključujući, ali ne ograničavajući se na ulcerativni kolitis, piodema gangrenosum i Kronovu bolest), sindroma iritabilnog creva, spastičke distonije, hroničnog bola, akutnog bola, celijakije, poremećaja vezanog za stvaranje divertikula, vazokonstrikcije, anksioznosti, paničnog oboljenja, depresije, bipolarnog poremećaja (manijačno depresivna psihoza), autizma, poremećaja spavanja, poremećaja usled dugotrajnog leta avionom kroz više vremenskih zona, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), kognitivne disfunkcije, hipertenzije, bulimije, anoreksije, gojaznosti, srčane aritmije, povećane sekrecije želudačne kiseline, čireva, feohromocitoma, progresivne supranuklearne paralize, zavisnosti od hemijskih supstanci i bolesti zavisnosti (npr., zavisnost od nikotina (i/ili duvanskih proizvoda), alkohola, benzodiazepina, barbiturata, opioida ili kokaina), glavobolje, migrene, šloga, traumatske povrede mozga (TBI), opsesivno-kompulzivnog poremećaja (OCD), psihoze, Hungtington-ove horee, tardivne diskinezije, hiperkinezije, disleksije, šizofrenije, multiinfarktne demencije, slabljenja kognitivnih sposobnosti povezanog sa starošću, epilepsije, uključujući epilepsiju bez petit mal, senilne demencije Alzheimer-ovog tipa (AD), Parkinsonove bolesti (PD), poremećaja koji karakteriše hiperaktivnost uz nedostatak koncentracije (ADHD) i Tourette-ovog sindroma.
Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu koristiti u kombinaciji sa antidepresantima kao što je, na primer, triciklični antidepresant ili antidepresant koji inhibira ponovno preuzimanje serotonina (SRI), da bi se lečilo i smanjenje kognitivnih sposobnosti i depresija povezana sa AD, PD, šlogom, Huntington-ovom horeom ili traumatskom povredom mozga (TBI); u kombinaciji sa muskarinskim agonistima da bi se stimulisali i centralni muskarinski i nikotinski receptori za lečenje, na primer, ALS, kognitivne disfunkcije, smanjenje kognitivnih sposobnosti povezano sa starošću, AD, PD, šlog, Huntington-ova horea i TBI; u kombinaciji sa neurotrofnim faktorima kao što je NGF da bi se maksimizovalo holinergičko poboljšanje za lečenje, na primer, ALS, kognitivne disfunkcije, smanjenje kognitivnih sposobnosti povezano sa starošću, AD, PD, šloga, Huntington-ove horee i TBI; ili u kombinaciji sa agensima koji usporavaju ili zaustavljaju AD kao što su pojačivači kognitivnih sposobnosti, inhibitori agregacije amiloida, inhibitori sekretaze, inhibitori tau kinaze, nervni anti-inflamatorni agensi i terapija slična estrogenu.
Druga jedinjenja koja se vezuju za nervna nikotinska receptorna mesta se odnose na United States Patent Application 08/963,852, koja je podneta 4. novembra, 1997..
Opis pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na aril fuzionisana azapoliciklična jedinjenja formule
R<1>je vodonik, (CrC6)alkil, nekonjugovani (C3-C6)alkenil, benzil, XC(=0)R<13>ili -CH2CH2-0-(CrC4)alkil;
R<2>i R<3>su izabrani, nezavisno, od: vodonika, {C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, hidroksi, nitro, amino, halo, cijano, -SOq(CrC6)alkil gde je q nula, jedan ili dva, (Cr C6)alkilamino-, [(d-CeJalkiljsamino-, -C02R<4>, -CONR<5>R<6>, -S02NR<7>R<8>,-C(=0)R<13>, - XC(=0)R<13>, aril-(C0-C3)alkil- ili aril-(C0-C3)alkil-O-, gde je pomenuti aril izabran od: fenil i nafti I, heteroaril-(Co-C3)alkil- ili heteroaril-(C0-C3)alkil-O-, gde je pomenuti heteroaril izabran od aromatičnih prstenova sa pet do sedam članova koji sadrže od jednog do četiri heteroatoma izabranih od kiseonika, azota i sumpora; X<2>(C0-C3)alkil- i X<2>(C1-C6)alkoksi-(C0-C3)alkil-, gde X<2>nedostaje ili X<2>je (Cr C6)alkilamino- ili [(Ci-C6)alkil]2amino- i gde (C0-C6)alkil- ili (Ci-C6)alkoksi-(C0-C6)alkil- grupe pomenutog X<2>(Co-C6)alkil- ili X2(CrC6)alkoksi-(Co-C6)alkil- sadrže najmanje jedan atom ugljenika i gde je moguće jedan do tri atoma ugljenika pomenutih (C0-C6)alkil- ili (Ci-C6)alkoksi-(Co-C6)alkil- grupa opciono zameniti atomom kiseonika, azota ili sumpora, uz uslov da bilo koja takva dva heteroatoma moraju biti razdvojena sa najmanje dva atoma ugljenika i gde bilo koja od alkil grupa pomenutih (C0-C6)alkil- ili (C-i-C6)alkoksi-(C0-C6)alkil- grupa može biti opciono supstituisana sa dva do sedam atoma fluora i gde jedan od atoma ugljenika svake alkil grupe pomenutog aril-(C0-C3)alkil- i pomenutog heteroaril-(Co-C3)alkil- može biti opciono zamenjen atomom kiseonika, azota ili sumpora i gde svaka od gorepomenutih aril i heteroaril grupa može biti opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata, poželjno od nula do dva supstituenta, nezavisno izabrana od (CrC6)alkil opciono supstituisan sa jednim do sedam atoma fluora, (CrC6)alkoksi opciono supstituisan sa dva do sedam atoma fluora, halo (npr., hloro, fluor, bromo ili jodo), (C2-C6)alkenil, (C2-Ce)alkinil, hidroksi, nitro, cijano, amino, (d-CeJalkilamino-, [(CrC6)alkil]2amino-, -C02R<4>, -CONR<5>R<6>, -S02NR<7>R<8>, - C(=0)R<13>i -XC(=0)R<13>;
ili R<2>i R<3>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju monocikličan prsten sa četiri do sedam članova, ili bicikličan karbocikličan prsten koji može biti zasićen ili nezasićen sa deset do četrnaest članova, gde jedan do tri nefuzionisanih atoma ugljenika pomenutih monocikličnih prstenova i jedan do pet atoma ugljenika pomenutih bicikličnih prstenova koji nisu deo benzo prstena prikazanog u formuli I, mogu biti opciono i nezavisno zamenjeni azotom, kiseonikom ili sumporom i gde pomenuti monociklični i biciklični prstenovi mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, poželjno od nula do dva supstituenta za monociklične prstenove i od nula do tri supstituenta za biciklične prstenove, koji su izabrani, nezavisno, od (Co-Ce)alkil- ili (d-C6)alkoksi-(Co-C6)alkil-, gde ukupan broj atoma ugljenika ne prelazi šest i gde bilo koja od alkil grupa može opciono biti supstituisana sa jednim do sedam atoma fluora; nitro, okso, cijano, halo, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, hidroksi, amino, (d-C6)alkilamino-, [(CrC6)alkil]2amino-, -C02R<4>, -CONR<5>R6,-S02NR<7>R<8,>-C(=0)R<13>i -XC(=0)R<13>;
svako R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>i R<13>je izabrano, nezavisno, od vodonika i (d-C6)alkil, ili R<5>iR<6>, ili R<7>i R<8>zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju pirolidin, piperidin, morfolin, azetidin, piperazin, -N-(Ci-Ce)alkilpiperazin ili tiomorfolin prsten gde je sumpor iz prstena zamenjen sa sulfoksidom ili sulfonom; i svako X je, nezavisno, (Ci-C6)alkilen;
uz uslov da: (a) najmanje jedan odR<1>,R<2>iR<3>ne može bit vodonik i (b) kada su R<2>i R<3>vodonik, R<1>ne može biti vodonik, (CrC6)alkil, ili nekonjugovani (C3-C6)alkenil;
odabrana od: (+)-5,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2,10>.0<4>'<8>]pentadeka-2,4(8),9-trien-6-on; (+)-6-okso-5-oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
(+)-2-fluor-N-(4-hidroksi-10-aza-triciklo- [6.3.1.02-7]dodeka-2(7),3,5-trien-5-il)-benzamid;
(+)-6-metil-5-okso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.048]pentadeka-2(10),3,8-trien; (+)-5-okso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,8-trien; (+)-6-metil-5-tia-5-diokso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
(+)-7-dimetilamino-5-tia-5-diokso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.0.sup.2,10.-0.sup.4,8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
(+)-5-oksa-7-metil-6-okso-7,13-di- azatetraciklo[9.3.1.0<2,10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,8-trien;
(+)-1-(10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-1-ethanone; (+)-6-metil-5-tia-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.048]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; (+)-6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2,10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
(+)-7-metil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<l0.>0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-6,7-dimetil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<l0>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-7-propil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-7-butil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-6-metil-7-izobutil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4,8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
(+)-7-fenil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-6-metil-7-fenil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10.>0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
(+)-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.102'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
(+)-6-metil-7-neopentil-5,7,13-tirazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
(+)-5-oksa-7J3-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeka-2(10),3(6,8-tetraen; (+)-6-metil-5-oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;
(+)-7-metil-5-oksa-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2,4(8),6,9-tetraen; (+)-5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.0211.0<49>]heksadeka-2(11 ),3,-7,9-tetraen-6-on; (+)-4-metil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien;
(+)-4-nitro-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien;
(+)-4-amino-10-azatriciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien;
(+)-N<1->[10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il]acetamid; (+)-4-hlor-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien;
(+)-3-(10-azatriciklo[6.3.1.0.<2J>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-5-metil-1,2,4-oksadiazol; (+)-10-azatriciklo[6.3.1 .0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ol;
(+)-N<4>,N<4->dimetil-10-azatriciklo[6.3. 1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonamid; (+)-4-(1-pirolidinilsulfonil)-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-5-fluor-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril; (+)-4-etinil-5-fluor-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-5-etinil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril; (+)-5-hlor-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),- 3,5-trien-4-karbonitril; (+)-4-etinil-5-hlor-10-aza-triciklo[6.3.1.0.- sup.2,7]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-4-fluor-5-trifluormetil-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-4-hlor-5-trifluormetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-5-trifluormetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril; (+)-4-etinil-5-trilfuormetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-34rifluormetil-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-4-trifluormetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-3-fluor-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien;
(+)-10-azatriciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il cijanid;
(+)-4-fluor-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2J>]dodeka-2(7),3,5-trien;
(+)-5J4-diazatetraciklo[10.3.1.0.2,1\04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
(+)-6-metil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.04'9]heksadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaen;
(+)-7-metil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.021\04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; (+)-7-etil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.04'9]heksadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaen; (+)-8-metil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02/l1.049]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; (+)-5J4-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11.>0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,7)9-tetraen-6-on; (+)-6-hlor-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0211.04'9]heksadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaen; (+)-6-methoksi-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11>.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;
(+)-6-hlor-10-fluor-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'l1.04l9]rieksadeka-2(11),3,5)7,9-pentaen;
(+)-6-hlor-3-fluor-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11>.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5I7I9-pentaen;
I njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Termin "tretman" ili "lečenje", kao što se ovde koristi, se odnosi na poništenje, ublažavanje, inhibiranje napredovanja, ili prevenciju poremećaja ili stanja na koji se ovaj termin primenjuje, ili jedan ili više simptoma takvog stanja ili poremećaja. Termin "tretman" ili "lečenje", kao što se ovde koristi, se odnosi na čin lečenja/tretiranja, kao što je "lečenje'V'tretiranje" definisano u prethodnom tekstu.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na sve radioaktivno obeležene oblike jedinjenja formule I. Poželjna radioaktivno obeležena jedinjenja formule I su ona gde su radioaktivni markeri izabrani od<3>H,<11>C,<14>C,<18>F,<123>l i<125>l. Takva radioaktivno obeležena jedinjenja su korisna kao istraživačka i dijagnostička sredstva u studijama metabolizma, kao što su farmakokinetičke studije, itd., i u analizama vezivanja i kod životinja i kod ljudi.
Dati pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u redukovanju nikotinske adikcije ili pomaganju za prestanak ili smanjenje korišćenja duvana kod sisara, uključujući čoveka, koja sadrži količinu jedinjenja formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koja je efikasna u redukovanju nikotinske adikcije ili pomaganju za prestanak ili smanjenje korišćenja duvana i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Dati pronalazak se takođe odnosi na postupak za redukovanje nikotinske adikcije ili pomaganje u prestanku ili smanjenju korišćenja duvana kod sisara, uključujući čoveka, sadrži primenu na pomenutog sisara količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u redukovanju nikotinske adikcije ili pomaganju u prestanku ili smanjenju korišćenja duvana.
Dati pronalazak se takođe odnosi na postupak tretiranja poremećaja ili stanja izabranog od inflamatome bolesti creva (uključujući, ali ne ograničavajući se na ulcerativni kolitis, piodema gangrenosum i Kronovu bolest), sindroma iritabilnog creva, spastičke distonije, hroničnog bola, akutnog bola, celijakije, poremećaja vezanog za stvaranje divertikula, vazokonstrikcije, anksioznosti, paničnog oboljenja, depresije, bipolarnog poremećaja (manijačno depresivna psihoza), autizma, poremećaja spavanja, poremećaja usled dugotrajnog leta avionom kroz više vremenskih zona, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), kognitivne disfunkcije, hipertenzije, bulimije, anoreksije, gojaznosti, srčane aritmije, povećane sekrecije želudačne kiseline, čireva, feohromocitoma, progresivne supranuklearne paralize, zavisnosti od hemijskih supstanci i bolesti zavisnosti (npr., zavisnost od nikotina (i/ili duvanskih proizvoda), alkohola, benzodiazepina, barbiturata, opioida ili kokaina), glavobolje, migrene, šloga, traumatske povrede mozga (TBI), opsesivno-kompulzivnog poremećaja (OCD), psihoze, Hungtington-ove horee, tardivne diskinezije, hiperkinezije, disleksije, šizofrenije, multiinfarktne demencije, slabljenja kognitivnih sposobnosti povezanog sa starošću, epilepsije, uključujući epilepsiju bez petit mal, senilne demencije Alzheimer-ovog tipa (AD), Parkinsonove bolesti (PD), poremećaja koji karakteriše hiperaktivnost uz nedostatak koncentracije (ADHD) i Tourette-ovog sindroma kod sisara.
Dati pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za lečenje poremećaja ili stanja izabranog od inflamatome bolesti creva (uključujući, ali ne ograničavajući se na ulcerativni kolitis, piodema gangrenosum i Kronovu bolest), sindroma iritabilnog creva, spastičke distonije, hroničnog bola, akutnog bola, celijakije, poremećaja vezanog za stvaranje divertikula, vazokonstrikcije, anksioznosti, paničnog oboljenja, depresije, bipolarnog poremećaja (manijačno depresivna psihoza), autizma, poremećaja spavanja, poremećaja usled dugotrajnog leta avionom kroz više vremenskih zona, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), kognitivne disfunkcije, hipertenzije, bulimije, anoreksije, gojaznosti, srčane aritmije, povećane sekrecije želudačne kiseline, čireva, feohromocitoma, progresivne supranuklearne paralize, zavisnosti od hemijskih supstanci i bolesti zavisnosti (npr., zavisnost od nikotina (i/ili duvanskih proizvoda), alkohola, benzodiazepina, barbiturata, opioida ili kokaina), glavobolje, migrene, šloga, traumatske povrede mozga (TBI), opsesivno-kompulzivnog poremećaja (OCD), psihoze, Hungtington-ove horee, tardivne diskinezije, hiperkinezije, disleksije, šizofrenije, multiinfarktne demencije, slabljenja kognitivnih sposobnosti povezanog sa starošću, epilepsije, uključujući epilepsiju bez petit mal, senilne demencije Alzheimer-ovog tipa (AD), Parkinsonove bolesti (PD), poremećaja koji karakteriše hiperaktivnost uz nedostatak koncentracije (ADHD) i Tourette-ovog sindroma kod sisara, koja sadrži količinu jedinjenja formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceustki prihvatljive kisele soli jedinjenja formule I. Primeri farmaceutski prihvatljivih kiselih soli jedinjenja formule I su soli hlorovodonične kiseline, p-toluensulfo kiseline, fumarne kiseline, limunske kiseline, ćilibarne kiseline, salicilne kiseline, oksalne kiseline, bromovodonične kiseline, fosforne kiseline, metansulfo kiseline, vinske kiseline, jabučne kiseline, di-p-toluoil vinske kiseline i bademove kiseline, kao i soli formirane od ostalih kiselina poznatih obučenim tehničarima da bi se formirale farmaceutski prihvatljive kisele soli baznih jedinjenja. Druge moguće kisele soli su, npr., soli koje sadrže farmaceutski prihvatljive anjone, kao što su hidrojodid, nitrat, sulfat ili bisulfat, fosfat ili kiseli fosfat, acetat, laktat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat i pamoat (tj., 1.1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat) soli).
Detaljan opis pronalaska
Osim tamo gde je drugačije dato, R<1>do R<19>, m, P i P" i strukturne formule I u reakcionim šemama i diskusiji koja sledi su definisani kao u prethodnom tekstu. Šeme 1-10 u sledećem tekstu, ilustruju postupke sintetisanja jedinjenja formule I.
U vezi sa Šemom 1, početni materijal formule III reaguje sa anhidridom trifluorsirćetne kiseline, u prisustvu piridina, da bi se formiralo jedinjenje formule IV. Ova reakcija se u tipičnom slučaju izvodi u metilenhloridu na temperaturi od oko 0°C do oko sobne temperature. Ostale postupke stvaranja trifluoracetatne zaštitne grupe koji se mogu koristiti dobro su poznati tehničarima.
Jedinjenje formule IV je zatim prevedeno u dinitro derivat formule MA pomoću sledećeg postupka. Jedinjenje formule IV je dodato smeši od 4 ili više ekvivalenata trifluormetansulfo kiseline (CF3S02OH) i 2 do 3 ekvivalenta azotne kiseline, u hloriranom ugljenovodoničnom rastvaraču kao što je hloroform, dihloroetan (DCE) ili metilenhlorid. Dobijena smeša je ostavljena da reaguje oko 5 do 24 časa. Obe gorepomenute reakcije se generalno izvode na temperaturi koja se kreće u opsegu od oko -78°C do oko 0°C oko 2 sata i zatim su ostavljene da se zagrevaju do sobne temperature preostalo vreme.
Redukcija jedinjenja formule MA, korišćenjem postupaka koji su dobro poznati tehničarima, proizvodi jedinjenje formule NB. Ova redukcija se može izvesti, na primer, korišćenjem vodoničnog i paladijsmkog katalizatora kao što je paladijumhidroksid ili paladijuma na ugljeniku i izvođenjem reakcije u metanolu na oko sobnoj temperaturi. Koraci Šeme 1 se takođe mogu izvesti sa zaštitnom grupom azota, a da to nije trifluoracetil grupa, koja bi se smatrala pogodnom od strane tehničara. Ostale pogodne zaštitne grupe azota koje se mogu upotrebiti u postupcima koji su opisani u ovom dokumentu obuhvataju -COCF3, -COCCI3, - COOCH2CCI3, -COOCd-CeJalkil i -COOCH2C6H5. Ove grupe se mogu dodati ili ukloniti postupcima koji su za svaku opisani u T. W. Greene and G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis (John Wiley & Sons, New York, 1991).
U vezi sa Šemom 2, jedinjenje formule MA je prevedeno u odgovarajuće jedinjenje gde je trifluoracetil zaštitna grupa zamenjena sa t-Boc zaštitnom grupom (VIA) reakcijom prvo sa hidroksidom ili karbonatom alkalnog ili zemnoalkalnog metala (ili amonijuma), a zatim reakcijom sa izolovanim proizvodom iz gorenavedene reakcije sa di-t-butildikarbonatom. lako je t-Boc upotrebljen u ovom slučaju, mogu se upotrebiti i ostale odgovarajuće zaštitne grupe azota poznate tehničarima. Reakcija sa hidroksidima ili karbonatima alkalnih ili zemnoalkalnih metala (ili amonijuma) se u opštem slučaju izvodi u vodenom rastvoru alkohola, dioksana ili tetrahidrofurana (THF) na temperaturi od oko sobne temperature do oko 70°C, poželjno na oko 70°C, jedan do oko 24 sata. Reakcija izolovanog, nezaštićenog amina ili kisele soli takvog amina, iz gorenavedene reakcije sa di-t-butildikarbonatom je poželjno izvedena u rastvaraču kao što je THF, dioksan ili metilenhlorid na temperaturi od oko 0°C do oko sobne temperature. Ova reakcija se može ili ne mora izvoditi u prisustvu baze. Kada je reaktant so amina, upotreba baze je poželjna. Dobijeno jedinjenje formule VIA se može prevesti u odgovarajući diamino derivat formule VIB korišćenjem postupka opisanog u prethodnom tekstu za prevođenje dinitro jedinjenja formule MA u odgovarajuće diamino jedinjenje formule IIB, ili nekih drugih postupka za redukciju nitro grupe koji su poznati tehničarima, npr., cink-, kalaj-, ili gvožđe-posredovane redukcije, itd.
Prevođenje jedinjenja formule VIB u željeno jedinjenje formule VII se može postići reakcijom jedinjenja formule VIB sa jedinjenjem formule XXIIA
gde je R<10>vodonik, (CrC6)alkil opciono supstituisan sa jednim do sedam atoma fluora, aril-(Co-C3)alkil gde je pomenuti aril izabran od fenila ili naftila, ili heteroaril-(Co-C3)alkil gde je pomenuti heteroaril izabran od aromatičnih prstenova sa pet do sedam članova koji sadrže od jednog do četiri heteroatoma izabranih od kiseonika, azota i sumpora i gde se svaka od gorepomenutih aril i heteroaril grupa može supstituisati sa jednim ili više supstituenata, poželjno od nula do dva supstituenta, nezavisno izabrana od (Ci-C6)alkil opciono supstituisan sa jednim do sedam atoma fluora, (CrC6)alkoksi opciono supstituisan sa od jednog do sedam atoma fluora i cijano. Poželjan rastvarač za ovu reakciju je 10:1 smeša etanola/sirćetne kiseline, reakciona temperatura se može kretati u opsegu od oko 40°C do oko 100°C. Poželjno je 60°C. Ostali odgovarajući rastvarači obuhvataju sirćetnu kiselinu, etanol i izopropanol.
Drugi postupci za pripremanje jedinjenja formule VII jedinjenja formule VIB su opisani od strane Segelstein et al., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1897.
Uklanjanje t-Boc zaštitne grupe iz jedinjenja formule VII proizvodi odgovarajuće jedinjenje formule IA. Zaštitna grupa se može ukloniti korišćenjem postupaka koji su dobro poznati tehničarima. Na primer, jedinjenje formule VII se može tretirati sa anhidrovanom kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, metansulfo kiselina, ili trifluorsirćetna kiselina, poželjno hlorovodonična kiselina u etlacetatu, na temperaturi od oko 0°C do oko 100°C, poželjno od oko sobne temperature do oko 70°C, oko 1 do 24 sata.
Jedinjenje formule VII se može prevesti u odgovarajuće jedinjenje formule IB reakcijom sa jedinjenjem formule R<17>Z, gde je R<17>definisano kao R<10>definisano u prethodnom tekstu i Z je grupa ostatak kao što je halo ili sulfonat (npr., hloro, bromo, mezilat ili tozilat), u prisustvu baze kao što je hidrid, hidroksid ili karbonat alkalnog metala, poželjno kalijumhidroksid, u polarnom rastvaraču kao što je voda, dimetilsulfoksid (DMSO), THF ili DMF, poželjno smeša DMSO i vode, a zatim uklanjanjem zaštitne grupe kao što je opisano u prethodnom tekstu. Reakcija sa R<17>Z se generalno izvodi na temperaturi od oko sobne temperature do oko 100°C, poželjno na oko 50°C, pet sati.
Šema 3 ilustruje alternativan postupak za pripremanje jedinjenja formule IB od jedinjenja formule VIA. Ovaj postupak je poželjan postupak stvaranja jedinjenja formule IB gde je R<17>velika grupa kao što je grupa koja sadrži aril ili heteroaril, ili kada R<17>ne može biti vezan, kao što je ilustrovano u Šemi 2, postupcima alkilacije ili aril supstitucije. U vezi sa Šemom 3, jedinjenje formule VIA reaguje sa odgovarajućim jedinjenjem formule R<17>NH2u polarnom rastvaraču kao što su THF, DMF ili DMSO, poželjno THF, na temperaturi od oko sobne temperature do oko 100°C, poželjno na refluks temperaturi, četiri do osamnaest časova. Dobijeno jedinjenje formule XXIII je zatim prevedeno u odgovarajuće jedinjenje formule XXIV redukcijom nitro grupe do amino grupe korišćenjem postupaka koji su dobro poznati tehničarima. Takvi postupci dati su u prethodnom tekstu za prevođenje jedinjenja formule IIA u jedinjenje formule IIB u Šemi 1 i dati su primerom u ekspreimentalnim Primerima 12B i 18B. Zatvaranje prstena imidazola da bi formiralo odgovarajuće jedinjenje formule XXV se zatim može izvesti reakcijom jedinjenja formule XXIV iz gorenavedene reakcije sa jedinjenjem formule XXIIA:
gde je R<10>definisano u prethodnom tekstu, kao što je opisano u prethodnom tekstu za prevođenje jedinjenja formule VIB u ona jedinjenja formule VII.
Uklanjanje zaštitne grupe iz jedinjenja formule XXV proizvodi odgovarajuće jedinjenje formule IB. Ovo se može postići korišćenjem postupaka koji su dobro poznati u metodologiji, na primer, kao što je opisano u prethodnom tekstu za formiranje jedinjenja formule IA od odgovarajućih jedinjenja formule VII.
Šema 4 ilustruje postupak za pripremanje jedinjenja formule IC, gde su R10iR<17>kao što je definisano u prethodnom tekstu. U vezi sa Šemom 4, jedinjenje formule VIB, ili anologno tome formule IIB u Šemi I, reaguje sa jedinjenjem formule
(natrijumbisulfitetandion adicioni proizvod pripajanja) u vodi ili nekom drugom polarnom rastvaraču kao što je THF, DMF ili DMSO, poželjno smeši vode i rastvarača koji je rastvorljiv u vodi kao što je THF, oko jedan do četiri časa. Reakciona temperatura se može kretati u opsegu od oko 40°C do oko 100°C i poželjno je na oko refluks temperature. Alternativno, jedinjenje formule VIB može reagovati sa jedinjenjem formule
(reakcija dvostruke kondenzacije) u polarnom rastvaraču kao što je THF, voda ili sirćetna kiselina, poželjno smeša vode i THF. Ova reakcija se u tipičnom slučaju izvodi na temperaturi od oko 40°C do oko 100°C, poželjno na refluks temperaturi, oko dva do četiri časa. Željeni hinolin formule IC se zatim može formirati deprotekcijom jedinjenja formiranog u nekoj od gorenavedenih reakcija, korišćenjem postupka koji je opisan u prethodnom tekstu za prevođenje jedinjenja formule VII u jedinjenje formule IA. Alternativno, umesto jedinjenja VIB u Šemi 4, jedinjenje IIB iz Šeme 1 se može koristiti analogno u ovom postupku sa deprotekcijom/reprotekcijom kao što je istaknuto u Šemi 2 (tj., postupak transformisanja IIA u VIA) da bi se konačno dobilo jedinjenje AC. Uopšteno, alternativne zaštitne grupe azota su jednako podesne za postupak Šeme 4.
Šema 5 ilustruje postupak za pripremanje jedinjenja formule I gde R<2>i R<3>zajedno sa benzo prstenom za koji su vezani, formiraju benzoksazol sistem prstena. Takvo jedinjenje, gde je R<1>vodonik, prikazano je u Šemi 5 kao hemijska formula IE. U vezi sa Šemom 5, jedinjenje formule XXII, gde je Y nitro, halo, trifluormetansulfonat ili diazonijum so, reaguje sa kalijumacetatom ili karboksilatom nekog drugog alkalnog ili zemnoalkalnog metala u rastvaraču kao što je
dimetilsulfoksid (DMSO), DMF ili acetonitril, poželjno DMSO. Ova reakcija se generalno ostavlja da teče oko 12-24 časa. Odgovarajuće reakcione temperature se kreću u opsegu od oko 70°C do oko 140°C. Približno 100°C je poželjno.
Gorenavedena reakcija proizvodi jedinjenje formule VIII, koje se zatim može prevesti u željeno jedinjenje koje ima formulu IE pomoću sledećeg postupka. Prvo, jedinjenje formule VIII je redukovano reakcijom sa vodonikom i paladijumskim ili platina katalizatorom kao što je paladijumhidroksid u metanolu na temperaturi od oko 0°C do oko 70°C, poželjno na oko sobnoj temperaturi, da bi se formirao odgovarajući amino derivat. Proizvod ove reakcije je zatim reagovao sa kiselim hloridom formule R<10>COCI ili kiselim anhidridom formule (R<10>CO)2O gde jeR1<0>(C<r>C6)alkil, ili jedinjenjem formule R<10>C(OC2H5)3, u odgovarajućem inetnom rastvaraču kao što su dekalin, hlorobenzen ili ksileni. Smeša ksilena je poželjna. Ova reakcija se u tipičnom slučaju izvodi na temperaturi od oko 120-150°C, poželjno na oko 140°C. Kada se kao reaktant koristi R<10>COCI, poželjno je reakcionoj smeši dodati stehiometrijsku količinu trietilamina (TEA) ili neku drugu organsku bazu tercijarnog amina i katalitičku količinu piridinijum p-toluensulfo kiseline ili piridinijum p-toluensulfonata (PPTs). Kada je R<10>C(OC2H5)3upotrebljen kao reaktant, poželjno je dodati katalitičku količinu PPTs reakcionoj smeši.
Uklanjanje trifluoracetil zaštitne grupe azota proizvodi željeno jedinjenje formule IE. Ovo se može postići korišćenjem postupaka koji su dobro poznati tehničarima, na primer, reakcijom zaštićenog jedinjenja sa nižim alkanolom i vodenim rastvorom hidroksida ili karbonata alkalnog ili zemnoalkalnog metala (ili amonijuma), vodenim rastvorom natrijumkarbonata, na temperaturi od oko 50°C do oko 100°C, poželjno na oko 70°C, oko dva do šest časova.
Šema 6 ilustruje pripremanje jedinjenja formule I gde je R<1>vodonik i R<2>i R<3>zajedno sa benzo prstenom za koji su vezani formiraju benzotiazol sistem prstena. U vezi sa Šemom 6, jedinjenje formule III je reagovalo sa anhidridom trifluorsirćetne kiseline da bi se formiralo odgovarajuće jedinjenje gde je azot iz prstena zaštićen trifluoracetil grupom i dobijeno jedinjenje sa zaštićenim azotom je zatim reagovalo sa dva ekvivalenta anhidrida trifluormetanulfo kiseline i jednim ekvivalentom azotne kiseline da bi se formiralo odgovarajuće jedinjenje formule IX, kod koga postoji pojedinačan nitro supstituent na benzo prstenu. Reakcija sa trifluorsirćetnom kiselinom se u tipičnom slučaju izvodi u prisustvu piridina. Obe od gorenavedenih reakcija se u tipičnom slučaju izvode u reakcionom inertnom
rastvaraču kao što je hlorirani ugljovodonični rastvarač, poželjno metilenhloridom, na temperaturi od oko 0°C do oko sobne temperature, poželjno na oko sobne temperature.
Gorenavedena transformacija se takođe može postići upotrebom drugih postupaka nitracije koji su poznati tehničarima. Redukcija nitro grupe do amino grupe se može postići kao što je opisano u prethodnom tekstu da bi se dobilo jednjenje formule IX'.
Jedinjenje formule IX' je zatim reagovalo sa halogenim jedinjenjem ili anhidridom karboksilne kiseline formule R<10>COX ili (R<10>CO)2O, gde je X halo i R<10>je vodonik ili (d-C6)alkil i piridin, TEA ili neka druga baza tercijarnog amina, da bi se formiralo jedinjenje formule X, koje se zatim može prevesti do željenog jedinjenja koje ima formulu XI njegovom reakcijom sa Lawesson-ovim reagensom:
Reakcija sa R<10>COX, gde je X halo, ili (R<10>CO)2O se generalno izvodi na temperaturi od oko 0°C do oko sobne temperature, poželjno na sobnoj temperaturi. Reakcija sa Lawesson-ovim reagensom se generalno izvodi u reakcionom inertnom rastvaraču kao što je benzen ili toluen, poželjno toluen, na temperaturi od oko sobne temperature do oko refluks temperature reakcione smeše, poželjno na oko refluks temperaturi.
Zatvaranje benzotiazol prstena i deprotekcija azota da bi se formiralo željeno jedinjenje formule IF se može postići reakcijom jedinjenja formule XI sa kalijumfericijanidom i natrijumhidroksidom u smeši vode i metanola (NaOH/CH3OH), na temperaturi od oko 50°C do oko 70°C, poželjno na oko 60°C oko 1.5 čas.
Šema 7 ilustruje postupak za pripremanje jedinjenja formule III, koje je upotrebljeno kao početni materijal za postupak Šeme 1, ili jedinjenja formule IG, gde R<2>i R<3>formiraju prsten (obeležen "A" u Šemi), kao što je definisano u prethodnom tekstu u definiciji jedinjenja formule I. U vezi sa Šemom 7, jedinjenje
formule XII, gde su X<1>i X<2>izabrani nezavisno od hloro, fluor, bromo i jodo, ali gde je najmanje jedan od X<1>i X<2>Br- ili I-, reagovao sa ciklopentadienom, u prisustvu magnezijuma, u THF, dioksanu ili nekom drugom etarskom rastvaraču, na temperaturi od oko 40°C do oko 100°C, poželjno na oko refluks temperaturi, da bi se formiralo jedinjenje formule XIII. Reakcija dobijenog jedinjenja formule XIII sa N-metilmorfolin-N-oksidom (NMO) i osmijumtetroksidom u acetonu na oko sobnoj temperaturi proizvodi odgovarajuće jedinjenje formule XIIIA.
Jedinjenje koje ima formulu XIIIA je zatim prevedeno u odgovarajuće jedinjenje formule XIV korišćenjem sledećeg postupka. Prvo, jedinjenje formule XIIIA je stupilo u reakciju sa natrijumperjodatom u smeši hloriranog ugljovodonika, poželjno dihloroetana (DCE) i vode ili sa olovotetra-acetatom u hloriranom ugljovodoničnom rastvaraču, na temperaturi od oko 0°C do oko sobne temperature, da bi se stvorio dialdehidni ili glikalni intermedijer. Proizvod ove reakcije je zatim reagovao sa benzilaminom i natrijumtriacetoksiborohidridom u hloiranom ugljenovovdoničnom rastvaraču na temperaturi od oko 0°C do oko sobne temperature, poželjno na oko sobnoj temperaturi, da bi se formiralo željeno jedinjenje formule XIV. Uklanjanje benzil grupe iz jedinjenja formule XIV proizvodi jedinjenje formule III (kada nedostaje prsten A) ili IG (kada postoji prsten A). Ovo se može postići upotrebom postupaka koji su dobro poznati tehničarima, na primer, opcionom reakcijom slobodne baze sa jednim ekvivalentom kiseline, npr., hlorovodonične kiseline, (da bi se formirala odgovrajuća kiselia so), posle čega sledi hidrogenoliza i paladijumhidroksid u metanolu na oko sobnoj temperaturi.
U koraku reduktivne aminacije koji je opisan u prethodnom tekstu i kroz ceo dokument mogu se takođe koristiti zamene za benzilamin, kao što je amonijak, hidroksilamin, alkoksi amini, metil amin, alil amin i supstituisani benzilamini (npr., difenilmetil amin i 2- i 4-alkoksi supstituisani benzil amini). Oni se mogu upotrebiti kao slobodne baze, ili kao njihove soli, poželjno njihove acetatne soli i mogu se zatim ukloniti postupcima koji su opisani za svako od tih jedinjenja u T. W. Greene and G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis (John Wiley & Sons, New York 1991).
Postupak iz Šeme 7 se takođe može upotrebiti za pripremanje jedinjenja formule I gde R<2>i R<3>ne formiraju prsten i nisu oba vodonik, zamenom početnog materijala formule XII sa odgovarajućim jedinjenjem formule XII'
Alternativno, jedinjenje formule XIII se može prevesti, pomoću postupaka opisanih u daljem tekstu i u Šemi 8, u jedinjenja fomule XIV ili formule IG ili formule III.
Alternativna sredstva za pripremanje jedinjenja formule III', ili ako je pogodno IG', su ilustrovana u Šemi 7A. Ovaj postupak se može primeniti za proizvodnju jedinjenja formule I, gde je R<1>vodonik, aR<2>iR<3>su kao što je definisano u prethodnom tekstu, sa izuzetkom kada su R<2>i R<3>hidroksi, amino, (CrC6)alkilamino, ((d-Ce^lkilkamino, -C(=0)R<13>, ili -(d-CeJalkilen-C^R<1>3.
U vezi sa Šemom 7A, korak 1 je esterifikacija karboksilne kiseline. Karboksilna kiselina formule XXVI je tretirana sa katalizatorom Lewis-ove kiseline kao što je bortrifluorid, ili sa kiselim katalizatorom kao što je sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina, p-tolensulfo kiselina, metansulfo kiselina, trifluorsirćetna kiselina, ili hidrobromna kiselina, poželjno sumporna kiselina, u alkoholnom rastvaraču kao što je metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, ili heksanol, poželjno metanol, na temperaturi između 25° i 120°C, poželjno na 65°C, tokom vremenskog perioda od 30 minuta do 24 časa, poželjno 4 časa, da bi se dobilo jedinjenje formule XXVII A.
Korak 2 Šeme 7A je formiranje cijanohidrina. Keton formule XXVIIA je tretiran sa katalizatorom Lewis-ove kiseline kao što su cink jodid, cink triflat, trimetilsilil triflat, trimetilsilil jodid, aluminijumhlorid, kalaj (II) hlorid, ili trimetil aluminijum, poželjno cink jodid, ili sa katalizatorom kalijumcijanida i 18-crown-6, i trimetilsilil cijanidom, u rastvaraču kao što je acetonitril, toluen, metilenhlorid, etilacetat, izopropilacetat, metil-terc-butil etar, ili tetrahidrofuran, poželjno smeša acetonitrila i toluena, na temperaturi između 0° i 100°C, poželjno na 50°C, tokom vremenskog perioda između 1 i 24 časa, poželjno 5 časova, da bi se dobilo jedinjenje formule XXVI11 A.
Korak 3 Šeme 7A je reakcija hidrogenolize. Nitril formule XVIIIA je tretiran sa kiselim katalizatorom kao što su p-toluensulfo kiselina, metansulfo kiselina, hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina ili trifluorsirćetna kiselina, poželjno p-toluensulfo kiselina i paladijumskim katalizatorom kao što je paladijum na ugljeniku ili paladijumhidroksid na ugljeniku, poželjno paladijumhidroksid na ugljeniku, u rastvaraču kao što je metanol, etanol, izopropanol, butanol, propanol, etilacetat, izopropilacetat, ili toluen, poželjno metanol, pod pritiskom vodonika od 15 do 100 psi, poželjno 50 psi, tokom vremenskog perioda između 2 i 72 časa, poželjno 24 časa, da bi se dobilo jedinjenje formule XXIXA.
Korak 4 Šeme 7A je formiranje amida. Amin formule XXIXA je tretiran sa bazom kao što je natrijum ferc-butoksid, natrijummetoksid, natrijumetoksid, natrijumhidroksid, kalijum ferc-butoksid, kalijummetoksid, kalijumetoksid, kalijumhidroksid, natrijumkarbonat, kalijumkarbonat, cezijumkarbonat, natrijumhidrid, trietilamin, metilimidazol, lutidin, piridin, metilmorfolin, etilmorfolin ili diizopropiletilamin, poželjno natrijum ferc-butoksid, u rastvaraču kao što je metanol, etanol, izopropanol, etilacetat, acetonitril ili toluen, poželjno metanol, na temperaturi između 0° i 120°C, poželjno na 65°C, za vremenski period između 30 minuta i 72 časa, poželjno 2 časa, da bi se dobilo jedinjenje formule XXX.
Korak 5 Šeme 7A je redukcija amida. Amid formule XXX je tretiran sa redukujućim agensom kao što je borantetrahidrofuran kompleks, diboran, borandimetilsulfid kompleks, litijumaluminijumhidrid, ili kombinacija natrijumborohidrida i bortrifluorida, poželjno kombinacija natrijumborohidrida i bortrifluorida, u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan, 1,2-dietoksietan, diizopropil etar, 1,4-dioksan, ili metil-ferc-butil etar, poželjno tetrahidrofuran na temperaturi između 0° i 80°C, poželjno na 50°C, za vremenski period između 1 i 24 časa, poželjno 5 časova. Proizvod je izolovan kristalizacijom kao so kiseline kao što je p-toluensulfo kiselina, metansulfo kiselina, hlorovodonična kiselina, oksalna kiselina, limunska kiselina ili sirćetna kiselina, poželjno p-toluensulfo kiselina, u rastvaraču kao što je izopropanol, heksan, aceton, etilacetat, metil etil keton, ili toluen, poželjno izopropanol, da bi se dobila so od jedinjenja formule IG ili III.
Šeme 8, 9 i 10 ilustruju postupke za pripremanje jedinjenja formule I gde je R<1>vodonik, a R2 i R<3>predstavljaju niz različitih supstituenata, kao što je definisano u prethodnom tekstu, ali ne formiraju prsten.
Šema 8 ilustruje varijaciju postupka prikazanog u Šemi 7, koji se može upotrebiti da bi se dobilo jedinjenje koje je identično jedinjenju formule III, sa tom razlikom što je benzo prsten supstituisan sa fluor grupom, alkoksi grupom ili bilo kojom drugom pogodnom R<2>i/ili R<3>grupom (R<18>u Šemi 8). Ovo jedinjenje je prikazano u Šemi 8 kao hemijska struktura 1H. U vezi sa Šemom 8, gde je, na primer, R<18>F, 1,3-difluorbenzen je reagovao sa jakom bazom kao što je dialkilamin alkalnog metala ili alkil (ili aril) alkalnog metala u etarskom rastvaraču kao što je etil etar ili THF, na temperaturi ispod -50°C, posle čega sledi gašenje sa jodom ili N-jodosukcinamidom, da bi se formirao 1,3-difluor-2-jodobenzen. Jedinjenje 1,3-difluor-2-jodobenzen (strukturna formula XVI u Šemi 8) je zatim prevedeno u jedinjenje formule IH serijom reakcija (predstavljenih u Šemi 8 kao XVI->XVII—>-XVIII-0(IX—>IH) koje su analogne seriji reakcija opisanih u prethodnom tekstu i ilustrovanih u Šemi 7 ili Šemi 8A za prevođenje jedinjenja formule XIII u jedinjenja formule IG ili III. Prevođenje jedinjenja formule XVI u jedinjenje formule XVII se takođe može postići tretiranjem smeše jedinjenja formule XVI i ciklopentadiena sa alkil litijum reagensom, poželjno n-butil litijumom, u inertnom ugljovodoničnom rastvaraču kao što je petrol etar, toluen ili metil cikloheksan, na temperaturi od oko -20°C do oko sobne temperature, poželjno na oko 0°C. Ovaj postupak je jednako efikasan u postizanju prevođenja kao što je dalje izneto u Šemi 7 sa ili bez prisutne R<18>grupe.
Jedinjenje formule IH se zatim može prevesti u odgovarajući derivat sa zaštićenim azotom formule XX, korišćenjem postupaka koji su opisani u prethodnom tekstu za sintezu jedinjenja formule IV u Šemi 1. Nitracija jedinjenja formule XX korišćenjem postupka koji je opisan u prethodnom tekstu za pripremanje jedinjenja formule IX u Šemi 6, proizvešće jedinjenje formule XXI gde je benzo prsten supstituisan i fluor i nitro grupom, i alkoksi i nitro grupom, ili R<18>supstituentom i nitro grupom. Jedinjenje formule XXI se može upotrebiti za stvaranje niza jedinjenja formule I gde je jedan od R<2>i R<3>fluor, korišćenjem postupaka koji su dobro poznati tehničarima, na primer, prvo prevođenjem nitro grupe u amino grupu, prevođenjem amino grupe u niz drugih supstituenata, kao što je ilustrovano u Šemi 10, a zatim uklanjanjem zaštitne grupe azota.
Jedinjenje formule XXI se ponaša kao regioizomerni funkcionalni ekvivalent jedinjenja koja imaju formule IIA, VIA i XXII, po tome što se atom fluora formule XXI ponaša slično nitro i Y grupama formule IIA, VIA i XXII i prema tome se može podvrgnuti istoj seriji reakcija kao što je opisano u prethodnom tekstu za poslednja tri jedinjenja, dajući alternativna sredstva za pripremanje proizvoda takvih reakcija. Slično tome, alkoksi grupa formule XXI (R<18>=alkoksi) se može prevesti u izomerne proizvode kao što je opisano u prethodnom tekstu. Takođe, trifluormetansulfonat estar takvog hidroksi derivata se može ponašati kao Y-grupa kao što je opisano.
Pripremanje jedinjenja formule I gde R<2>=-0(Ci-C6)alkil, (C-i-CeJalkil ili aril gde je aril definisan kao u prethodnom tekstu u definiciji formule I i R<3>je H ili jedan od ostalih supstituenata opisanih u prethodnom tekstu u definiciji formule I, može se pripremiti kao što je opisano u prethodnom tekstu i ilustrovano u Šemi 8 zamenom jednog od atoma fluora jedinjenja formule XV sa -0-(Ci-C6)alkil, (d-C6)alkil ili aril, respektivno.
Šema 8A ilustruje alternativan postupak za dobijanje jedinjenja formule I, gde su R<2>i R<3>kao što je definisano u prethodnom tekstu, sa izuzetkom (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil ili nitro (IH', kao što je prikazano). Korak 1 Šeme 8A je oksidacija posle koje sledi reduktivna aminacija. Benzonorbornadien derivat formule XVII' je prvo tretiran sa ozonom sve dok rastvor ne razvije plavu boju između 0° i -78°C, poželjno -78°C, u rastvaraču kao što je metanol, ili dihlorometan, poželjno metanol. Formirani ozonid je redukovan hidrogenolizom između -78°C i sobne temperature, poželjno između 0°C i sobne temperature, sa platina ili paladijumskim katalizatorom kao što je platinaoksid, platina na ugljeniku, paladijum na ugljeniku, ili paladijum na ugljeniku, poželjno 5% platina na ugljeniku, za vremenski period između 5 minuta i 6 sati, poželjno 1 čas, pod atmosferom vodonika između 15 i 100 psi, poželjno između 30 i 50 psi. Sledeće, arilmetilamin, kao što je benzilamin, 4-metoksibenzilamin, ili 3,4-dimetoksibenzilamin, poželjno benzilamin je dodat reakcionoj smeši na sobnoj temperaturi sa kiselim katalizatorom kao što je mravlja kiselina, sirćetna kiselina, p-toluensulfo kiselina, oksalna kiselina, ili hlorovodonična kiselina, poželjno mravlja kiselina i hidrogenoliza je nastavljena tokom vremenskog perioda između 1 i 12 časova, poželjno 4 časa, pod pritiskom vodonika između 15 i 100 psi, poželjno 50 psi, da bi se dobilo jedinjenje formule XIX', gde je Ar aril grupa.
Korak 2 Šeme 8A je reakcija hidrogenolize. Jedinjenje formule II je tretirano sa kiselinom kao što je p-toluensulfo kiselina, hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, sirćetna ksielina, mravlja kiselina, ili metansulfo kiselina, poželjno p-toluensulfo kiselina i paladijumskim katalizatorom kao što je paladijumhidroksid na ugljeniku ili paladijum na ugljeniku, poželjno paladijumhidroksid na ugljeniku, u rastvaraču kao što je metanol, etanol, izopropanol, etilacetat, ili metilacetat, poželjno metanol, pod pritiskom vodonika između 15 i 100 psi, poželjno 50 psi, na temepraturi između sobne temperature i 60°C, poželjno 40°C, tokom vremenskog perioda između 1 i 48 časova, poželjno 15 časova. Proizvod je kristalizovan kao so u zavisnosti od toga koji kiseli katalizator je upotrebljen u rastvaraču kao što je izopropanol, heksan, aceton, etilacetat, metiletil keton, ili toluen, poželjno u smeši izopropanola i heksana, da bi se dobilo jedinjenje formule IH'.
Šema 9 ilustruje postupke za pripremanje jedinjenja formule I gde: (a) R<1>je vodonik i R<2>je R<7>R<8>N02S-; (b) iR<1>i R<2>su hloro; i (c) R<1>je vodonik i R<2>je R<13>C(=0)-. Ova jedinjenja data su u Šemi 9, respektivno, kao jedinjenja formula U, IKi IL
U vezi sa Šemom 9, jedinjenja formule U se mogu pripremiti reakcijom jedinjenja formule IV sa dva ili više evivalenata halosulfo kiseline, poželjno hlorosulfo kiselina, na temperaturi od oko 0°C do oko sobne temperature. Reakcija derivata hlorosulfo kiseline koji je tako formiran sa aminom formule R<7>R<8>NH, gdesuR<7>i R<8>definisani kao u prethodnom tekstu, posle koje sledi uklanjanje zaštitne grupe azota proizvodi željeno jedinjenje koje ima formulu U.
Jedinjenja formule IK se mogu pripremiti reakcijom jedinjenja formule IV sa jodtrihloridom u hloriranom ugljenovodoničnom rastvaraču, posle čega sledi uklanjanje zaštitne grupe azota. Reakcija sa jodtrihloridom se u tipičnom slučaju izvodi na temperaturi od oko 0°C do oko sobne temperature i poželjno se izvodi na oko sobnoj temperaturi. Na sličan način, mono- ili di-bromovana ili mono- ili di-jodirana jedinjenja se mogu pripremiti reakcijom jedinjenja IV sa N-jodosukcinamidom ili N-bromosukcinimidom u rastvaraču trifluormetansulfo kiselini, posle čega sledi uklanjanje zaštitne grupe azota kao što je opisano u prethodnom tekstu.
Reakcija jedinjenja formule IV sa kiselim halogenim jedinjenjem formule R<13>COCI ili kiselim anhidridom formule (R<13>CO)20, sa ili bez reakcionog inertnog rastvarača kao što je hlorirani ugljenovodonični rastvarač, poželjno metilenhlorid, u prisustvu Lewis-ove kiseline kao što je aluminijumhlorid, na temperaturi od oko 0°C do oko 100°C, posle čega sledi deprotekcija azota, proizvodi jedinjenje formule IL. Reakcija sa kiselim halogenim jedinjenjem ili anhidridom se može izvesti upotrebom ostalih poznatih Lewis-ovih kiselina ili postupaka Friedel-Craft acilacije koji su poznati u metodologiji.
Reakcije ovde opisane u kojima su -N02, -S02NR<7>R<8,>-COR<13>, I, Br ili Cl uvedeni na jedinjenje formule IV, kao što je prikazano u Šemi 9 i opisano u prethodnom tekstu, se mogu izvesti na bilo kom analognom jedinjenju gde je R<2>vodonik, (C1-C6)alkil, halo, (CrC6)alkoksi ili -NHCONR<7>R<8>, proizvodeći jedinjenja formule I gde su R<2>i R<3>definisani kao u definiciji jedinjenja formule I u prethodnom tekstu.
Jedinjenja koja su identična sa jedinjenjima formule II, ali koja zadržavaju zaštitnu grupu azota, mogu se prevesti u odgovarajuća Oacil supstituisana jedinjenja, tj., jedinjenja kod kojih je -C(=0)R<13>grupa formule IL zamenjena sa -O-C(=0)R<13>grupom, korišćenjem Baever-Villiger postupaka dobro poznatih tehničarima. Dobijna jedinjenja se mogu parcijalno hidrolizovati, kao što je opisano u Primeru 35, da bi se proizvela odgovarajuća hidroksi supstituisana jedinjenja, a zatim alkilovala da bi se formirala odgovarajuća alkoksi supstituisana jedinjenja. Takođe, kao što je opisano u Primeru 36, takva O-acil supstituisana jedinjenja se mogu upotrebiti za pripremanje različito supstituisanih benzizoksazola.
Šema 10 ilustruje postupke za stvaranje jedinjenja formule I gde: (a) R<1>je vodonik i R<2>je hloro; (b) R<1>je vodonik i R<2>je cijano; (c) R<1>je vodonik i R<2>je amino; i (d) R<1>je vodonik i R<2>je R<13>C(=0)N(H)-. Ova jedinjenja data su u Šemi 10, respektivno, kao jedinjenja formule IM, IN, IP i IQ.
Jedinjenja formule IM se mogu pripremiti od jedinjenja formule IX' stvaranjem diazonijum soli sa, na primer, nitrilom alkalnog metala i jakom mineralnom kiselinom (npr., hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom) u vodi, posle čega sledi reakcija sa halogenidna so bakra, kao što je bakar (I) hlorid. Deprotekcija azota postupcima koji su opisani u prethodnom tesktu proizvode željeno jedinjenje formule IM. Alternativni postupci za stvaranje diazonijum soli, kao što je poznato i isprobano u praksi od strane tehničara, se takođe može upotrebiti. Gorenavedena reakcija se u opštem slučaju izvodi na temperaturama u opsegu od oko 0°C do oko 60°C, poželjno oko 60°C u trajanju od 15 minuta do jednog časa.
Reakcija diazonijum soli, pripremljene kao što je opisano u prethodnom tekstu, sa kalijumjodidom u vodenom medijumu obezbeđuje analogni derivat jodida. Ova reakcija se u opštem slučaju izvodi na temperaturi od oko 0°C do oko sobne temperature, poželjno na oko sobnoj temperaturi. Dobijeno jedinjenje, ili njegov N-terc-butilkarbonat zaštićeni oblik, se može upoztrebiti za pripremanje odgovarajućeg cijano derivata reakcijom sa bakar (I) cijanidom i natrijumcijanidom u DMF, N,N-dimetilpropilureom (DMPU) ili DMSO, poželjno DMF, na temperaturi od oko 50°C do oko 180°C, poželjno oko 150°C. Deprotekcija azota kao što je opisano u prethodnom tekstu daje željeno jedinjenje formule IM. Goreopisani derivat jodida se takođe može upotrebiti za dobijanje velikog broja drugih supstituenata kao što su aril, acetilen i vinil supstituenti, kao i odgovarajući karbonil estri i amidi, postupcima katalizovanim paladijumom ili niklom koji su poznati tehničarima, kao što su Heck, Suzuki i Stille kuplovanja i Heck karbonilacije. Ova jedinjenja i ostala, gde je R<2>halo, alkil, alkoksi, itd., se mogu slično funkcionalizovati da bi se stvorila jedinjenja gde su R<2>i R<3>kao što je definisano u prethodnom tekstu.
Deprotekcija azota jedinjenja formule IX' daje jedinjenje formule IP. Jedinjenje formule IX' može reagovati sa acil grupom koja ima formulu R<13>COCI ili (R<13>CO)20 upotrebom postupaka koji su opisani u prethodnom tekstu, iza čega sledi deprotekcija azota da bi se dobila jedinjenja formule IQ. Na sličan način, tretiranje zaštićenog amina sa jedinjenjem koje ima formulu R<13>S02X, kada je X hloro ili bromo, iz čega sledi deprotekcija azota, daje odgovarajući derivat sulfonamida.
Kao što je primećeno u prethodnom tekstu, pogodne zaštitne grupe amina koje se mogu upotrebiti, alternativno, u postupcima opisanim u ovom dokumentu obuhvataju -COCF3, -COCCI3, -COOCH2CCI3, -COO(CrC6)alkil i -COOCH2C6H5. Ove grupe se mogu ukloniti postupcima koji su za svaku opisani u Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistrv, koja je data u prethodnom tekstu. Slučajevi gde bi zaštitne grupe bile modifikovane pod reakcionim uslovima, kao što je, npr., -COOCH2C6H5grupa tokom nitracije, još uvek dozvoljava da pomenuti postupci deluju kao što je opisano sa pomenutom modifikovanom zaštitnom grupom. Tamo gde je pogodno moguće je primeniti modifikovanje redosleda inkorporacije zaštitne grupe i/ili postupaka introdukcije ili modifikacije funkcionalne grupe.
U svakoj od reakcija koje su razmatrane u prethodnom tesktu, ili ilustrovane u Šemama 1-10, u prethodnom tekstu, pritisak nije kritičak osim u slučaju gde je drugačije naznačeno. Pritisci od oko 0.5 atmosfera do oko 5 atmosfera su prihvatljivi u opštem slučaju, sa pritiskom okolne sredine, tj., oko 1 atmosfere, koji je poželjniji s obzirom na jednostavnost upotrebe.
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli (ubuduće označeni kao "aktivna jedinjenja") se mogu primeniti oralno, transdermalno (npr., korišćenjem flastera), intranazalno, sublingvalno, rektalno, parenteralno ili lokalno. Poželjna je transdermalna i oralna primena. Ta jedinjenja su, najpoželjnije, primenjena u dozažama koje se kreću u opsegu od oko 0.01 mg do oko 1500 mg dnevno, poželjno od oko 0.1 do oko 300 mg dnevno u pojedinačnoj ili podeljenim dozama, iako će se neophodno javiti varijacije u zavisnosti od telesne težine i stanja subjekta koji se tretira i određenog izabranog puta primene. Međutim, najpoželjnije se koristi nivo dozaže koji je u opsegu od oko 0.001 mg do oko 10 mg na kilogram telesne težine dnevno. Varijacije se i pored toga mogu javiti u zavisnosti od telesne težine i stanja osoba koje se tretiraju i njihovih individualnih odgovora na pomenuti lek, kao i od tipa izabrane farmaceutske formulacije i vremenskog perioda i intervala tokom kojeg se primena izvodi. U nekim slučajevima, nivoi dozaže koji su ispod donje granice gorepomenutog opsega mogu biti više nego adekvatni, dok u drugim slučajevima veće doze se mogu koristiti bez izazivanja bilo kakvih sporednih efekata, uz uslov da su takve veće doze prvo podeljene u nekoliko malih doza za primenu tokom dana.
Aktivna jedinjenja se mogu primeniti sama ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima bilo kojim od nekoliko prethodno navedenih puteva. Posebno, aktivna jedinjenja se mogu primeniti u velikom broju različitih oblika dozaže, npr., mogu se kombinovati sa različitim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u obliku tableta, kapsula, transdermalnih flastera, lozengi, dražeja, tvrdih bombona, praha, sprejeva, krema, melema, supozitorija, želea, gelova, pasta, losiona, masti, vodenih suspenzija, injektabilnih rastvora, eliksira, sirupa i tome slično. Takvi nosači obuhvataju čvrste razblaživače ili punioce, sterilne vodene medijume i različite ne-toksične organske rastvarače. Dodatno, oralne farmaceutske kompozicije se mogu pogodno zasladiti i/ili aromatizovati. Uopšteno, aktivna jedinjenja su prisutna u takvim oblicima dozaže u nivoima koncentracije u opsegu od oko 5.0% do oko 70% po težini.
Za oralnu primenu, tablete koje sadrže razčličite inertne punioce kao što su mikrokristalna celuloza, natrijumcitrat, kalcijumkarbonat, dikalcijumfosfat i glicin se mogu upotrebiti uz različite dezintegrante kao što su škrob (poželjno kukuruzni, krompirov ili topioca škrob), alginska kiselina i izvesni složeni silikati, zajedno sa granulišuća vezujuća sredstva kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatin i akacija. Dodatno, lubrikanti kao što su magnezijumstearat, natrijumlaurilsulfat i talk se mogu koristiti za tabletiranje. Čvrste kompozicije sličnog tipa se takođe mogu upotrebiti kao punioci u želatinoznim kapsulama; poželjni materijali u tom smislu takođe obuhvataju laktozni ili mlečni šećer, kao i polietilen glikole velike molekulske težine. Kada su za oralnu primenu željene vodene suspenzije i/ili eliksiri, aktivan sastojak se može kombinovati sa različitim zaslađivačima i aromatizerima, bojenim materijama i, ako se želi, emulzifikujućim i/ili suspendujućim agensima, zajedno sa takvim razblaživačima kao što su voda, etanol, propilenglikol, glicerin i različite njihove kombinacije.
Za parenteralnu primenu se može koristiti rastvor aktivnog jedinjenja bilo u sezamovom ili kikirikijevom ulju ili u vodenom rastvoru propilenglikola. Vodeni rastvori bi trebalo da budu pogodno puferisani (poželjno pH veće od 8), a ako je neophodno prvo se tečni razblaživač napravi kao izotoničan. Vodeni rastvori su pogodni za intravenoznu injekciju. Uljani rastvori su pogodni za intraartikularne, intramuskularne i subkutane injekcije. Pripremanje svih ovih rastvora je pogodno za intraartikularne, intramuskularne i subkutane injekcije. Pripremanje svih ovih rastvora pod sterilnim uslovima se lako postiže standardnim farmaceutskim tehnikama koje su dobro poznate stručnjacima u metodologiji.
Takođe je moguće primeniti aktivna jedinjenja lokalno i ovo se može obaviti pomoću krema, flastera, želatina, gelova, pasta, masti i tome slično, u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.
Biološka analiza
Efikasnost aktivnih jedinjenja u supresiji vezivanja nikotina za specifična receptoma mesta je određeno sledećim postupkom koji predstavlja modifikaciju postupaka koji su dali Lippiello, P. M. and Fernandes, K. G. (in The Bindin<g>of L-f<3>H1Nicotine To A Sinale Class of High- Affinitv Sites in Rat Brain Membranes,
Molecular Pharm.. 29, 448-54, (1986)) i Anderson, D. J. And Arneric, S. P.(in
Nicotinic Receptor Binding of 3H- Cvstisine, 3H- Nicotine and<3>H-Metilcarmbamilcholine In Rat Brain.European J. Pharm.. 253. 261-67 (1994)).
Postupak
Sprague-Dawley mužjaci pacova (200-300 g) iz Charles River su smešteni u grupe u visećim kavezima od nerđajuće čelične žice i održavani su na 12 časovnom ciklusu svetlost/mrak (7 prepodne -7 popodne svetlosni period). Oni su primili standard Purina Rat Chow and vvaterad libitum.
Pacovi su ubijeni dekapitacijom. Mozgovi su uklonjeni odmah posle dekapitacije. Membrane su pripremljene od tkiva mozga na osnovu postupaka koje su dali Lippiello i Fernandez ( Molec Pharmacol. 29, 448-454, (1986) uz neke modifikacije. Celi mozgovi su uklonjeni, ispirani sa ledeno-hladnim puferom i homogenizovani na 0° u 10 zapremina pufera (w/v) korišćenjem Brinkmann Polvtron™, setting 6, 30 sekundi. Pufer je bio sastavljen od 50 mM Tris HCI na pH 7.5 na sobnoj temperaturi. Homogenat je sedimentisan centrifugiranjem (10 minuta; 50,000 x g; 0 do 4°C. Supernatant je odliven i membrane su nežno resuspendovane sa Polytron-om i ponovo centrifugirane (10 minuta; 50,000 x g; 0 do 4°C. Posle drugog centrifugiranja, membrane su resuspendovane u test puferu koncentracije od 0.1g/100mL. Sastav standardnog test pufera je bio 50 mM Tris HCI, 120 mM NaCI, 5 mM KCI, 2 mM MgCI2, 2 mM CaCI2i imao je pH od 7.4 na sobnoj temperaturi.
Rutinske analize su izvedene u borosilikatnim staklenim test epruvetama. Test smeša se u tipičnom slučaju sastoji od 0.9 mg membranskog proteina u konačnoj inkubacionoj zapremini od 1.0 ml_. Pripremljena su tri seta epruveta gde su epruvete u svakom setu sadržale 50 uL nosača, blanko, ili rastvora test jedinjenja, respektivno. U svaku epruvetu je dodato 200 uL [<3>H]-nikotina u test puferu, posle čega je dodato i 750 uL membranske suspenzije. Krajnja koncentracija nikotina u svakoj epruveti je bila 0.9 nM. Krajnja koncentracija citizina u blanko bila je 1 uM. Nosač se sastojao od dejonizovane vode koja sadrži 30 uL 1 N sirćetne kiseline na 50 ml_ vode. Test jedinjenja i citizin su rastvoreni u nosaču. Analize su inicirane vorteksovanjem posle dodavanja membranske suspenzije u epruvetu. Uzorci su inkubirani na 0 do 4°C u ledenom mešajućem vodenom kupatilu. Inkubacije su završene brzom filtracijom pod vakuumom kroz VVhatman GF/B™ fiberglas filtere korišćenjem Brandel™ multi-manifold tissue harvester-a (multi kolektorkski sakupljač tkiva). Posle početne filtracije test smeše, filteri su ispirani dva puta sa ledeno-hladnim test puferom (5 m svaki). Filteri su zatim postavljeni u bočice za merenje i snažno mešani sa 20 ml Ready Safe™ (Beckman) pre kvantifikacije radioaktivnosti. Uzorci su mereni u LKB VVallach Rackbeta™ tečnom scincilacionom brojaču na 40-50% efikasnosti. Sve krajnje vrednosti su bile u triplikatu.
Izračunavanja
Specifično vezivanje (C) za membranu je razlika između ukupnog vezivanja u uzorcima koji sadrže samo nosač i membranu (A) i ne-specifičnog vezivanja u uzorcima koji sadrže membranu i citizin (B), tj.,
Specifično vezivanje=(C)=(A)-(B).
Specifično vezivanje u prisustvu test jedinjenja (E) je razlika između ukupnog vezivanja u prisustvu test jedinjenja (D) i ne-specifičnog vezivanja (B), tj.,
(E)=(D)-(B).
% lnhibicije=(1-((E)/(C)) puta 100.
Jedinjenja pronalaska koja su testirana u gorenavedenoj analizi pokazuju IC50vrednosti manje od 10 uM.
Sledeći eksperimentalni primeri ilustruju, ali ne ograničavaju delokrug ovog pronalaska.
PRIMER 1
10- AZA- TRICIKLOT6. 3. 1. 027lDODEKA- 2( 7). 3. 5- TRIEN
A) 1. 4- Dihidro- 1. 4- metano- naftalen
(Zasnovan u potpunosti ili delimično na a) VVitting, G.; Knauss, E.Chem. Ber. 1958, 91, 895.b) Muir, D. J.; Stothers, J. B.Can. J. Chem. 1993, 71, 1290.)
Opiljci magnezijuma (36.5 g, 1.5 M) mešani su u anhidrovanom THF (250 ml_) u suvoj 2 L posudi sa tri grlića i okruglim dnom koja je opremljena sa 250 mL ne-egalizujućim levkom za dodavanje sa adapterom za protok azota (N2), mehaničkom mešalicom i efikasnim kondenzatorom opremljenim sa adapterom za protok N2. Sadržaj posude je mešan i posuda je zagrevana do refluksa sa uklonjivim prepokrivajućim grejačem. Dodat je 2-fluorbromobenzen (2 g), a zatim i 1 mL 3N etilmagnezijumbromida (EtMgBr u THF). Levak za dodavanje je napunjen sa smešom ciklopentadiena (94.4 g, 1.43 M, pripremljen pomoću postupka koji je opisan u:Org. Syn. Col.,Vol. V, 414-418) i bromofluorbenzena (250 g, 1.43 M) koja je održavana na 0°C u posebnoj posudi u ledenom kupatilu i prenesena je do levka za dodavanje preko kanile. Uvedeni su mali delovi (~1 mL) smeše da bi se potpomogla inicijacija (~4 puta). Posle -15 minuta, reakcija je započeta (egzotermna, kondenzovana para), prepokrivajući grejač je uklonjen i sadržaj levka za dodavanje je u kapima dodavan takvom stopom da se održi refluks (1.5 čas). Prepokrivajući grejač je ponovo primenjen i refluks je održavan 1.5 čas. (TLC 100% heksani Rf0.67).
Reakcija je hlađena do sobne temperature i ugašena je sa H2O (500 mL) i pažljivo sa 1N HCI (200 mL, proizvodi oslobađanje H2iz neiskorišćenog Mg). Ovom je dodato~50 mL koncentrovane HCI da bi se rastvorile čvrste supstance. Ukupno vreme dodavanja/gašenja~1 čas. Zasićeni vodeni rastvor natrijumhlorida (NaCI) (300 mL) je dodat i proizvod je ekstrahovan sa heksanima sve dok se nije uklonio kalijumpermanganat (Kmn04) aktivni proizvod. (4 x -250 mL). Kombinovani organski sloj je ispiran sa zasićenim rastvorom NaHC03(250 mL), sušen natrijumbikarbonatom (Na2S04) i koncentrovan do ulja (~200 g). Proizvod je destilovan na 78-83°C na 15 mm (131 g, 64%). (Alternativan radni postupak je opisan na 419 stranici Fiester and fiester, Vol I, Reagents for Organic Svnthesis, Wiley, NY., NY.; 1967).
B) 1, 2. 3, 4- Tetrahidro- 1. 4- metano- naftalen- 2, 3- diol
(Osim za radni postupak i količinu upotrebljenog OSO4, na osnovu VanRheenen, V.; Cha, D. Y.; Hartlev, W. M.Org. Syn.1988,6, 342.)
U 2 L posudu sa tri grlića i okruglim dnom koja je opremljena sa adapterom za protok azota (N2), mehaničkom mešalicom se sipao 1,4-dihidro-1,4-metano-naftalen (79.5 g, 560 mmol) mešan u acetonu (800 mL) i H20 (100 mL) i N-metil morfolin N-oksid (67.5 g, 576 mmol). Ovome je dodat osmijumtetroksid (OSO4)
(15 mL 15mol% rastvor t-butil alkohola, 1.48 mmol, 0.26mol%) i smeša je snažno mešana. Posle 60 časova, reakcija je filtrirana i beli proizvod je ispiran sa acetonom i sušen na vazduhu (60.9 g). Ishodna tečnost je koncentrovana do uljaste čvrste supstance: trituracija acetona, filtracija i ispiranje acetona je dalo (27.4 g, ukupno 88.3 g, 89%). (TLC 50% etilacetat/heksani Rr0.5). M.p. 176-177.5°C.
C) 10- Benzil- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7). 3, 5- trien
(Na osnovu Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Marvanoff, C. A.; Shah, R. D.J. Org. Chem.1996,61, 3849;i Mazzocchi, P. H.; Stahlv, B. C.J. Med. Chem.1979,22,455).
1,2,3,4-Tetrahidro-1,4-metano-naftalen-2,3-diol (40 g, 227.3 mmol) je mešan u H20 (1050 mL) i 1,2-dihloroetanu (DCE) (420 mL) u 2 L posudi sa okruglim dnom pod azotom sa hladnim vodenim kupatilom (~10°C). Ovome je dodat natrijumperjodat (Nal04) (51 g, 239 mmol) i trietilbenzil amonijumhlorid (Et3BnNCI) (50 mg). Dobijena smeša je mešana 1 čas (blago inicijalno egzotermna), zatim su se slojevi razdvojli i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCE (200 mL). Organski sloj je ispiran sa H20 (4 x 200 mL, ili sve dok ne izostane reakcija na skrobjodid u vodi kojom se ispira) zatim sušen kroz pamučni čep. Ovome je dodat benzilamin (25.5 g, 238.6 mmol) i smeša je mešana 2 minuta, a zatim odmah prebačena u natrijumtriacetoksiborohidrid NaHB(OAc)3/DCE (pogledati u daljem tekstu) u trajanju od 10 minuta.
U posebnoj 2 L posudi sa okruglim dnom pod azotom je magnetno mešan NaHB(OAc)3(154 g, 0.727 mmol) u DCE (800 mL) na 0°C (ledeno kupatilo). Ovome je dodavana gorepomenuta smeša tokom 10 minuta, bez odlaganja pošto su pomešani dialdehid i amin. Dobijena narandžasta smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana 30-60 minuta.
Reakcija je prvo pažljivo ugašena dodavanjem zasićenog rastvora natrijumkarbonata (Na2C03) (-300 mL) i smeša je mešana 1 čas (pH 9). Slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(2 x 300 mL). Organski sloj je ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom NaCL (200 mL), sušen kroz pamučni čep, a zatim uparavan do crvenog ulja. Ulje je rastvoreno u minimalnoj količini Et20 i filtrirano kroz silikatni čep (3x4 inče) eluiranjem sa 15% etilacetatom (etilacetat)/heksani+1 % 37% vodenog rastvora amonijumhidroksida (NH4OH) da bi se uklonila osnovna crvena boja. Koncentrovanjem se dobija svetio žuto ulje (48.5 g, 194.8 mmol, 85.7%). (TLC 10% etilacetat/heksani Rf 0.75).<1>H NMR(400 MHz, CDCI3) 5 7.16 (m, 7H), 6.89 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.80 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.42 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.67 (d, J=10.0 Hz, 1H). APCI MSm/ e250.3 [(M+1)<+>].
D) 10- Aza- triciklor6. 3. 1. 02 71dodeka- 2( 7), 3. 5- trien
(Za alternativnu sintezu, pogledati; Mazzocchi, P. H.; Stahlv, B. C.J. Med. Chem.1979,22,455.)
10-Benzil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien (70.65 g, 284 mmol) je mešan u etilacetatu (250 mL) i tretiran je sa 3N HCI etilacetatom (1.03 ekv.) sporo i uz hlađenje (ledeno kupatilo). Dobijeni talog je filtriran i ispran sa
etilacetatom. Čvrste supstance su rastvorene u metanolu (250 mL) u Parr boci. Ovome je dodat Pd(OH)2(7 g 20% wt/C) i smeša je mućkana pod 50-40 psi H224 časa ili do završetka sa TLC. Reakcija je filtrirana koz Celitni čep i koncentrovana do uljaste čvrste supstance. Ista je azeotropirana sa metanolom (metanol) (3 puta), a zatim pretvarana u prašak sa acetonom, tretirana sa etil etrom (Et20) da bi se proizvod nataložio i filtrirao. Koncentrovanje ishodnih tečnosti i drugi tretman je dao prljavo belu čvrstu supstancu (48.95 g, 251 mmol, 88%). (TLC 10% metanol/CH2CI2(NH3) Rf 0.2).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.18 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 2.68 (d, J=12.5Hz, 2H), 2.41 (m, 1H), 1.95 (d, J=11.0Hz, 1H). APCI MSm/ e160.2 [(M+1)+].
PRIMER 2
4- FLUOR- 10- AZA- TRICIKLOr6. 3. 1. 027lDODEKA- 2( 7). 3. 5- TRIEN
HIDROHLORID
A) 6- Fluor- 1. 4- dihidro- 1. 4- metano- naftalen
(Erisch, J. J.; Burlinson, N. E.J. Amer. Chem. Soc.1976,98,753-761. Paquette, L. A.; Cottrell, D. M.; Snow, R. A.J. Amer. Chem. Soc.1977,99,3723-3733.)
Opiljci magnezijuma (0.66 g, 27.2 mmol) su mešani u anhidrovanom THF (10 mL) u plamenom sušenoj 75 mL posudi sa tri grlića i okruglim dnom koja je opremljena sa ne-egalizujućim levkom za dodavanje sa adapterom za protok azota (N2), mehaničkom mešalicom i efikasnim kondenzatorom opremljenim sa adapterom za protok N2. Sadržaj posude je mešan i posuda je zagrevana do refluksa sa uklonjivim prepokrivajućim grejačem. Dodat je 2,5-difluorbromobenzen (0.1 g), a zatim i 3N EtMgBr u THF. Levak za dodavanje je napunjen sa finom smešom ciklopentadiena (1.71 g, 25.9 mmol) i 2,5-difluorbromobenzena (5.0 g, 25.9 mmol). Mali delovi (~0.2 mL) fine smeše su uvedeni da bi se potpomogla inicijacija (~4 puta). Posle~15 minuta, reakcija je započeta (egzotermna i kondenzovana para), prepokrivajući grejač je zadržan ukoliko je to neophodno tokom dodavanja sadržaja levka za dodavanje. Reakcija je zatim održavana na refluksu 1 čas.
Reakcija je hlađena do sobne temperature i ugašena je sa H20 (20 mL), a zatim i vodenim rastvorom 1N HCI (20 mL) da bi se rastvorile čvrste supstance. Zasićeni vodeni rastvor (NaCI) (30 mL) je dodat i proizvod je ekstrahovan sa heksanima (4 x 25 mL). Kombinovani organski sloj je ispiran sa zasićenim rastvorom NaHC03(25 mL), sušen (Na2S04), filtriran kroz silikatni čep uz ispiranje sa heksanima i koncentrovan do ulja. Hromatografija na Silika gelu eluiranjem sa heksanima je dala ulje (780 mg, 19%). (TLC heksani Rf0.38).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.10 (m, 1H), 6.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.80 (br s, 1H), 6.78 (br s, 1H), 6.59 (m, 1H), 3.87 (br s, 2H), 2.32 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.25 (d, J=7.0 Hz, 1H).
B) 6- FluoM . 2. 3. 4- tetrahidro- 1. 4- metano- naftalen- 2. 3- diol
6-Fluor-1,4-dihidro-1,4-metano-naftalen (680 mg, 4.22 mmol) i N-metil morfolin N-oksid (599 mg, 4.43 mmol) su mešani u acetonu (50 mL) i H20 (5 mL). Ovome je dodat rastvor Os04(0.2 mL, 2.5%wt. rastvor u t-butil alkoholu, 0.02 mmol). Posle 72 časa, dodati su Florisil (5 g) i zasićeni vodeni rastvor NaHS03(3 mL) i mešani su 1 čas. Florisil je filtriran i filtrat je koncentrovan da bi se proizveo kristalni proizvod koji je pretvoren u prašak sa acetonom i filtriran (524 mg, 64%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.10 (dd, J=8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1H), 6.75 (ddd, J=8.0, 8.0, 2.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.18 (d, J=1.5 Hz, 2H), 2.22 (d, J=10.0 Hz, 1H), 1.92 (dd, J=10.0, 1.5 Hz, 1H). GCMSMSm/ e194 (M<+>).
C) 10- Benzil- 4- fluor- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7). 3. 5- trien
6-Fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-2,3-diol (524 mg, 2.68 mmol) i EtsNBnCI (10 mg) su snažno mešani u dihloroetanu (15 mL) i H20 (45 mL), a zatim tretirani sa natrijumperjodatom (0.603 mg, 2.82 mmol). Posle 1.5 čas, slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCE (2 x 20 mL). Kombinovani organski sloj je ispiran sa H20 (4 x 20 mL) sve dok nije došlo do izostanka reakcije na skrobjodid u vodi kojom je ispirano, a zatim sa zasićenim vodenim rastvorom NaCI (20 mL). Organski sloj je sušen kroz pamučni čep i tretiran sa benzilaminom (0.308 mL, 2.82 mmol) i mešan 2 minuta, a zatim premešten u levak za dodavanje. Ovaj rastvor je dodavan tokom -10 minuta u snažno mešanu hladnu (0°C) smešu NaHB(OAc)3(1.82 g, 8.58 mmol) u DCE (50 mL). Pošto je dodavanje završeno, smeša je mešana bez hlađenja 2 sata. Smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03(100 mL) i mešana 1 čas, zatim su se slojevi razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj je ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom NaCI (50 mL), sušen kroz pamučni čep i koncentrovan. Hromatografija na silika gelu je dala ulje (520 mg, 80%). (TLC 2% aceton/CH2CI2Rf0.40).<1>H NMR (400 MHz,
CDCI3) 5 7.18 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.69 (d, J=10.5 Hz, 1H).
D) 4- Fluor- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02 7ldodeka- 2( 7). 3, 5- trien hidrohlorid
10-Benzil-4-fluor-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien (390 mg, 1.461 mmol), amonijumformat (3.04 g, 48.2 mmol) i 10% Pd(OH)2/C (30 mg) su spojeni u metanolu (50 mL) i dovedeni do refluksa pod N21.5 čas. Amonijumformat (1.0 g) je dodat i refluks je nastavljen 0.5 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celit čep koji je ispiran sa metanolom. Filtrat je koncentrovan. Ostaci su tretirani sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03(30 mL) i proizvod je ekstrahovan sa metilenhloridom (CH2CI2) (3 x 25 mL). Organski sloj je ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom NaCI (50 mL), sušen kroz pamučni čep i koncentrovan. Ostatak je tretiran sa 2N HCI metanolom (5 mL) i koncentrovan, a zatim prenet u minimalnu količinu metanola i zasićen sa Et20. Posle mešanja 18 h, beli kristali su sakupljeni filtracijom (86 mg, 28%). (TLC 5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.27). (podaci za slobodnu bazu)<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.06 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.61 (dd, J=12.0Hz, 2H), 2.37 (m, 1H), 1.87 (d, J=11.5Hz, 1H). APCI MSm/ e178.2 [(M+1)<+>]. (HCI so) M.p. 260-262°C.
PRIMER 3
4- METIL- 10- AZA- TRICIKLOr6. 3. 1. 0271DODEKA- 2( 7). 3. 5- TRIEN
HIDROHLORID
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupcima koji su opisani u Primerima 1 i 2 počevši sa 2-fluor-5-metilbromobenzenom. (podaci za slobodnu bazu)<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.04 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.98 (d, J=7.5 Hz, 1H), 2.98-2.90 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.87 (d, J=11.5Hz, 1H). APCI MSm/ e174.2 [(M+1f]. (HCI so) M.p. 254-255°C. Anal. Izrač. za C12H12F3N.HCI.1/3H20: C, 53.44; H, 5.11; N, 5.19. Nađeno C, 53.73; H, 4.82; N, 5.15.
PRIMER 4
4- TRIFLUORMETIL- 10- AZA- TRICIKLOr6. 3. 1. 027l- DODEKA- 2( 7), 3. 5-TRIEN HIDROHLORID
(Pogledati Grunevvald, G. L; Paradkar, V. M.; Pazhenchevsky, B.; Pleiss, M. A.; Sali, D. J.; Seibel, W. L.; Reitz, T. J.J. Org. Chem.1983,48,2321-2327. Grunevvald, G. L; Markovich, K. M.; Sali, D. J.J. Med. Chem.1987,30,2191-2208.)
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupaka koji su opisani u Primerima 1 i 2 počevši sa 2-fluor-5-trifluormetilbromobenzenom.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.46 (m, 4H), 3.21 (d, J=12.5 Hz, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.16 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCI MSm/ e228.2 [(M+1)<+>]. (HCI so) M.p. 244-246°C. Anal. Izrač. za C12H12F3N.HCI.I/3H2O: C, 53.44; H, 5.11; N, 5.19. Nađeno C, 53.77; H, 4.82; N, 5.18.
PRIMER 5
3- TRIFLUORMETIL- 10- AZA- TRICIKLOr6. 3. 1. 0271- DODEKA- 2( 7), 3, 5-TRIEN HIDROHLORID
(Pogledati Grunevvald, G. L.; Paradkar, V. M.; Pazhenchevskv, B.; Pleiss, M. A.; Sali, D. J.; Seibel, W. L; Reitz, T. J.J. Org. Chem.1983,48,2321-2327. Grunevvald, G. L; Markovich, K. M.; Sali, D. J.J. Med. Chem.1987,30,2191-2208.)
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupaka koji su opisani u Primerima 1 i 2 počevši sa 2-fluor-6-trifluormetilbromobenzenom.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.67-7.50 (3H), 3.65 (br s, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.28-3.16 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.18 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCI MSm/ e228.2 [(M+1)<+>]. (HCI so) M.p. 275-277°C. Anal. Izrač. za C12H12F3N.HCI.1/3H20: C, 53.44; H, 5.11; N, 5.19. Nađeno C, 53.73; H, 4.83; N, 5.16.
PRIMER 6
3- FLUOR- 10- AZA- TRICIKLOr6. 3. 1. 027l- DODEKA- 2( 7). 3. 5- TRIEN
HIDROHLORID
A) 2. 6- Difluoriodobenzen (Roe, A. M.; Burton, R. A.; Willey, G. L.; Baines, M. W.; Rasmussen, A. C.J. Med. Chem.1968,11,814-819. Tamborski, C; Soloski, E.J. Org. Chem.1966,31,746-749. Grunevvald, G. L; Arrington, H. S.; Barlett, W. J.; Reitz, T. J.; Sali, D. J.J. Med. Chem.1986, 29, 1972-1982.)1,3-Difluorbenzen (57.05 g, 0.5 M) u THF (75 mL) je dodat u -78°C mešani rastvor n-butillitijuma (n-BuLi) (200 mL, 2.5 M/heksani, 0.5 M) i THF (500 mL) pod N2. Kontrolisanjem stope dodavanja unutrašnja temperatura je održavana ispod - 70°C. Ukupno vreme dodavanja je bilo -1/2 časa. Dobijeni talog je mešanjoš Vzčasa, zatim je disperzija tretirana rastvorom joda (126.9 g, 0.5 M) u THF (300 mL) po stopi koja je održavala unutrašnju temperaturu ispod -70°C. Posle završetka dodavanja smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i tretirana je sa H20 (100 mL) i 10% vodenim rastvorom Na2S203(100 mL) i mešana je. Slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa heksanima (2 x 250 mL). Kombinovani organski sloj je ispiran sa 10% vodenim rastvorom Na2S203(100 mL), H20 (100 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaCI (100 mL), sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo žuto ulje (106.5 g). Destilacija na -1-5 mm na~80°C je dala svetio žuto ulje (89.5 g, 75%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.30 (m, 1H), 6.87 (m, 2H). GCMSm/ e240 (M<+>).
B) 5- Fluor- 1, 4- dihidro- 1, 4- metano- naftalen
Rastvor 2,6-difluorjodobenzena (5.0 g, 20.8 mmol) i ciklopentadiena (2.07 g, 31.3 mmol) je mešan na 0°C u P. etru (70 mL, 40-60°C) pod N2i tretiran sa n-BuLi (8.74 mL, 2.5 M u heksanima, 21.8 mmol) koji je dodavan u kapima tokom 10 minuta. Reakcija je ugašena posle 15 minuta dodavanjem vodenog 1N rastvora HCI i proizvod je ekstrahovan sa heksanima (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispiran sa H20 (50 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaCI (50 mL), sušen (MgS04), filtriran i uparavan. Hromatogrfaija na silika gelu je dala proizvod u obliku ulja (1.5 g, 45%). (TLC heksani Rf0.55).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.08 (ddd, J=7.0, 1.0, 0.8 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J=8.5, 8.3, 7.0 Hz, 1H), 6.86 (br s, 2H), 6.72 (ddd, J=8.5, 8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.98 (br s, 1H), 2.36 (ddd, J=7.2, 1.7, 1.7 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J=7.2, 1.7, 1.5 Hz, 1H). GCMSm/ e160 (M<+>).
C) 3- Fluor- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02' 7ldodeka- 2( 7). 3. 5- trien hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupaka koji su opisani u Primerima 2B, C i D počevši od 5-fluor-1,4-dihidro1,4-metano-naftalen.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.36 (ddd, J=8.3, 7.3, 5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.3 Hz, 1H), 3.62 (br s, 1H), 3.42-3.30 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.12 (d, J=11.5Hz, 1H).APCI MS m/ e178.4 [(M+1)<+>]. M.p. 269-271 °C.
PRIMER 7
4- NITRO- 10- AZATRICIKLOr6. 3. 1. 0271DODEKA- 2( 7), 3. 5- TRIEN
HIDROHLORID
A) 1-( 10- Aza- triciklof6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7), 3. 5- trien- 10- il)- 2, 2, 2- trifluor-
etanon
10-Aza-triciklo[6.3.1.02J]dodeka-2(7),3,5-trien hidrohloridna so (12.4 g, 63.9 mmol) je mešana u CH2CI2(200 mL). Ovaj rastvor je zatim hlađen (ledeno kupatilo) i tretiran sa piridinom (12.65 g, 160 mmol), a zatim i anhidridom trifluorsirćetne kiseline (TFAA) (16.8 g, 11.3 mL, 80 mmol) iz levka za dodavanje tokom 10 minuta. Posle~3 časa, rastvor je sipan u 0.5N vodeni rastvor HCI (200 mL) i slojevi su se razdvojili. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 50 mL) i kombinovani organski sloj je ispiran sa 0.5 N vodenim rastvorom HCI (50 mL), H20 (2 x 50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(50 mL). Ovaj rastvor je sušen kroz pamučni čep, a zatim razblažen sa -3% etilacetata i filtriran kroz Silikatni čep od 2 inča eluiran sa -3% etilacetata/CH2CI2. Koncentrovanje je dalo bistro ulje koje je kristalisalo da bi se dobile bele iglice (15.35 g, 60.2 mmol, 94%).
(TLC 30% etilacetat/heksani Rf0.53).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.18 (m, 4H), 4.29 (br d, J=12.6Hz, 1H), 3.84 (br d, J=12.6Hz, 1H), 3.51 (dd, J=12.6, 1.5 Hz, 1H), 3.21 (brs, 1H), 3.10 (br s, 1H), 3.10 (brd, J=12.6 Hz, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.92 (d, J=10.8 Hz, 1H). GCMSm/ e255 (M<+>). M.p. 67-68°C.
B) 1 -( 4- Nitro- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7). 3. 5- trien- 1O- iO- 2. 2. 2-trifluor etanon
(Na osnovu postupka koji je opisan od strane Coon, C. L.; Blucher, W. G.; Hill, M. E.J. Org. Chem.1973, 25, 4243.) Rastvoru trifluormetansulfo kiseline (2.4 ml, 13.7 mmol) u CH2CI2(10 ml) koji je mešan na 0°C je sporo dodavana azotna kiselina (0.58 ml, 27.4 mmol) stvarajući beli talog. Posle 10 minuta dobijena smeša je hlađena do -78°C i tretirana sa 1-(10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanonom (3.5 g, 13.7 mmol) u CH2Cl2(15 ml) u kapima iz levka za dodavanje tokom 5 minuta. Reakcija je mešana na -78°C 30 minuta, a zatim zagrevana do 0°C 1 čas. Reakciona smeša je sipana u snažno mešani led (100 g). Slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 30 ml). Organski sloj je kombinovan i ispiran sa H20 (3 x 30 ml). Kombinovani organski sloj je ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(20 mL) i H20 (20 mL), zatim je sušen kroz pamučni čep i
koncentrovan da bi se dobilo narandžasto ulje koje je očvršćavalo tokom stajanja (4.2 g). Hromatogrfaija je proizvela čisti proizvod kao kristalnu čvrstu supstancu (3.2 g, 78%). (TLC 30% etilacetat/heksani Rf0.23).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.12 (br d, J=8.0Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.37 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 4.38 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 3.94 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 3.59 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.18 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.07 (d, J=10.8 Hz, 1H). GCMSm/ e300 (M<+>).
C) 4- Nitro- 10- azatriciklof6. 3. 1. 02 71dodeka- 2( 7). 3. 5- trien hidrohlorid
1-(4-Nitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>l<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (182 mg, 0.61 mmol) je mešan sa Na2C03(160 mg, 1.21 mmol) u metanolu (3 mL) i H20 (1 mL) na 70°C 18 časova. Smeša je koncentrovana, dodata je voda i proizvod je ekstrahovan sa CH2CI2. Organski sloj je ekstrahovan sa 1N vodenim rastvorom HCI (3 x 20 mL) i kiseli sloj je ispiran sa CH2CI2(2 x 20 mL). Vodeni sloj je bazifikovan do pH -10 sa Na2C03(s) i proizvod je ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 30 ml). Organski sloj je sušen kroz pamučni čep i koncentrovan do ulja. Zatim je rastvoren u metanolu i tretiran sa 1N HCI u metanolu, koncentrovan do čvrstih supstanci koji su rekristalizovane iz metanola/Et20 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (73 mg, 50%). (TLC 5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.38).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.21 (s, 1H), 8.18 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.43 (br s, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.07 (dd, J=13.0, 13.0 Hz, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.08 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCI MSm/ e205.1 [(M+1)<+>]M.p. 265-270°C.
PRIMER 8
4- AMINO- 10- AZATRICIKLOr6. 3. 1. 027lDODEKA- 2( 7). 3. 5- TRIEN
HIDROHLORID
4-Nitro-10-azatriciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien (500 mg, 2.08 mmol) je mešan sa 1,4-dioksanom (40 ml) i tretiran sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03(15 ml). Ovome je dodat di-t-butildikarbonat (1.8 g, 8.31 mmol). Posle mešanja od 18 časova reakcija je tretirana sa H20 (50 ml), ekstrahovana sa CH2CI2(4 x 30 mL), sušena kroz pamučni čep i koncentrovana da bi se dobilo ulje (500 mg, 91%).
Ovo ulje (500 mg, 1.64 mmol) je rastvoreno u metanolu (30 mL), tretirano sa 10% Pd/C (-50 mg) i hidrogenovano pod atmosferom H2(45 psi) 1 čas. Smeša je filtrirana kroz Celitni čep i koncentrovana do bistrog ulja (397 mg, 88%).
Ovo ulje (50 mg, 0.18 mmol) je mešano u 3N HCI u etilacetatu (3 mL) 2 časa, a zatim je koncentrovano do bele čvrste supstance (25 mg, 56%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 7.38-7.10 (3H), 3.60 (br s, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.98 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCI MSm/ e175.1 [(M+1)<+>]M.p. 189-192°C.
PRIMER 9
N1- ri0- AZATRICIKLOr6. 3. 1. 02' 71DODEKA- 2( 7), 3. 5- TRIEN- 4- ILl-ACETAMID HIDROHLORID
A) 1-( 4- amino- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7). 3. 5- trien- 10- il)- 2. 2, 2-trifluor- etanon
Hidrogenacija 1-(4-nitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanona (2.0 g, 6.66 mmol) pod atmosferom H2(40 psi) i 10% Pd/C (200 mg) u metanolu tokom 1.5 čas, filtracija kroz Celit i koncentrovanje daju žuto ulje (1.7 g). (TLC 50% etilacetat/hekani Rf0.27).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 6.99 (m, 1H), 6.64 (br s, 1H), 6.57 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 1.90 (d, J=10.8 Hz, 1H). GCMSm/ e270
(M<+>).
B) N-( 10- Trifluoracetil- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7). 3. 5- trien- 4- il)-acetamid
1-(4-Amino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (850 mg, 3.14 mmol) je mešan u CH2CI2(5 mL) i tretiran sa trietilaminom (0.53 mL, 3.76 mmol) i acetilhloridom (0.23 mL, 3.2 mmol), a zatim je mešan 18 časova. Standardna NaHC03obrada je proizvela ulje koje je hromatografisano da bi se dobilo bistro ulje (850 mg, 87%). (50% etilacetat/hksani Rf0.28).
CJ N1- ri0- Azatriciklor6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7), 3. 5- trien- 4- il1- acetamid
hidrohlorid
N-(10-Trifluoracetil-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-acetamid (100 mg, 0.32 mmol) je mešan sa Na2C03(70 mg, 0.64 mmol) u metanolu (10 mL) i H20 (2 mL) na 70°C 18 časova. Smeša je koncentrovana, voda je dodata i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je ekstrahovan sa 1N vodenim rastvorom HCI (3 x 20 ml) i kiseli sloj je ispiran sa etilacetatom (2 x 20 ml). Vodeni sloj je bazifikovan do pH -10 sa Na2C03(s) i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom (3 x 20 ml). Organski sloj je sušen (natrijumsulfat (Na2S04)) i koncentrovan do ulja. Ovaj materijal je rastvoren u metanolu i tretiran sa 3N HCI etilacetatom (3 mL), koncentrovan i rekristalizovan iz metnola/Et20 da bi se dobila čvrsta supstanca (40 mg, 50%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.98 (s, 1H), 9.02 (br m, NH), 7.65 (s, 1H), 7.55 (br s, NH), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.33 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.96 (d, J=10.5 Hz, 1H). APCI MSm/ e217.2 [(M+1)<+>]M.p. 225-230°C.
PRIMER 10
6- METIL- 5- TIA- 7. 13- DIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0210048lPENTADEKA-2( 10). 3. 6. 8- TETRAEN HIDROHLORID
A) N- n0- Trifluortioacetil- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02Jldodeka- 2f7). 3. 5- trien- 4- in-
tioacetamid
N-(10-Trifluoracetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-acetamid (850 mg, 2.72 mmol) i 2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (Lawesson-ov reagens) (1.1 g, 2.72 mmol) su spojeni u toluenu (10 mL) i dovedeni do refluksa za 1.5 čas. Posle hlađenja reakcija je obrađena sa etilacetatom/zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je sušen (Na2S04), filtriran, koncentrovan i podvrgnut hromatografiji na silika gelu da bi se dobio proizvod (410 mg, 44%). (50% etilacetat/heksani Rf0.38).
B) 6- Metil- 5- tia- 7. 13- diazatetraciklor9. 3. 1. 02' l0. 04- 8lpentadeka- 2( 10y3. 6. 8-tetraen hidrohlorid
Gorenavedeno ulje, 2,2,2-trifluor-N-(10-trifluortioacetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-tioacetamid (360 mg, 1.05 mmol) je rastvoreno u metanolu (10 ml) i 1N NaOH (5 ml) i dodato u kalijumfericijanid (K3Fe(CN)6)(1.72 g, 5.23 mmol) u H20 (10 mL). Ova smeša je zagrevana do 60°C 1.5 čas, hlađena, koncentrovana i obrađena sa etilacetatom/H20. Ovaj materijal je mešan u dioksanu (20 mL) i tretiran sa H20 (50 ml) i Na2C03da bi se dobilo pH 10. Ovome je dodat di-t-butildikarbonat (436 mg, 2.0 mmol) i smeša je mešana 18 časova. Reakcija je koncentrovana, tretirana sa H20 i ekstrahovana sa CH2CI2. Proizvod je podvrgnut hromatografiji (Silika 30% etilacetat/heksani Rf0.41) da bi se proizvelo ulje (100 mg).
Gorenavedeni proizvod je tretiran sa 3N HCL/etilacetatom (3 mL) i zagrevan do refluksa -15 minuta, zatim je koncentrovan do čvrste supstance koja je azeotropirana sa CH2CI2(dva puta). Ove čvrste supstance su rastvorene u minimalnoj količini metanola, zatim su zasićene sa Et20 i mešane. Dobijeni beli kristalni prah je sakupljen filtracijom (40 mg, 14%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.46 (s, NH), 7.65 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (br m, NH), 3.36 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.06 (D, J=10.8Hz, 1H).APCI MS m/ e231.1 [(M+1)+] M.p. 183-184°C.
PRIMER 11
4. 5- DINITRO- 10- AZA- TRICIKLOr6. 3. 1. 027lDODEKA- 2( 7). 3. 5- TRIEN
A) 1-( 4. 5- Dinitro- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 027ldodeka- 2f7), 3. 5- trien- 10- in- 2. 2. 2-trifluor- etanon
(Na osnovu postupka koji je opisan u Coon, C. L.; Blucher, W. G.; Hill, M. E.J. Org. Chem.1973,25, 4243. Za dodatni povezani primer dinitracije pogledati: Tanida, H.; Ishitobi, H.; Irie, T.; Tsushima, T.J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 4512.)
Rastvoru trifluormetansulfo kiseline (79.8 ml, 902.1 mmol) u CH2CI2(550 ml) koji je mešan na 0°C je sporo dodavana azotna kiselina (19.1 ml, 450.9 mmol) stvarajući beli talog. Posle 10 minuta, u kapima je iz levka za dodavanje 30 minuta dodavan 1-(10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (50 mg, 196 mmol) u CH2CI2(300 ml). Reakcija je mešana na 0°C 2.5 časa i zatim je mešana na sobnoj temperaturi 24 časa. Reakciona smeša je sipana u snažno mešanu smešu H20 (500 ml) i leda (400 g). Slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je povratno ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 300 ml). Organski sloj je kombinovan i ispiran sa H20 (3 x 300 ml). Kombinovani organski slojevi su ponovo ekstrahovani sa CH2CI2(2 x 100 ml). Organski sloj je kombinovan i ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(200 ml) i H20 (200 ml), zatim sušen kroz pamučni čep i koncentrovan do čvrste supstance. Pretvaranje u prašak sa etilacetatom/heksanima je proizvelo prljavo belu čvrstu supstancu koja je filtrirana i sušena (52 g, 151 mmol, 77%). Ishodna tečnost je hromatografisana da bi se dobilo dodatnih 4.0 g za ukupno 56.0 g (82.8%). (TLC 50% etilacetat/heksani Rf0.29)<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.39 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 3.98 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.49 (br s, 1H), 3.44 (br s, 1H), 3.24 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.14 (d, J=11.5 Hz, 1H). GCMSm/ e345 (M<+>).
B) 4. 5- Dinitro- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7), 3, 5- trien
1-(4,5-Dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (3.7 g, 10.7 mmol) i Na2C03(2.3 g, 21.4 mmol) su spojeni u metanolu (50 ml) i H20 (20 ml), zatim zagrevani do refluksa 18 sati. Reakcija je hlađena, koncentrovana, tretirana sa H20 i ekstrahovana sa CH2CI2(3 x 50 ml), zatim sušena kroz pamučni čep. Posle koncentrovanja, ostatak je hromatografisan da bi se dobile čvrste supstance. (1.9 g, 71%). (TLC 5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.36).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.69 (s, 2H), 3.17 (br s, 2H), 3.11 (d, J=12.6 Hz, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.07 (d, J=11.0 Hz, 1H). GCMSm/ e249 (M<+>).
PRIMER 12
6- METIL- 7- PROPIL- 5. 7. 13-TRIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0210. 0481PENTADEKA- 2( 10). 3. 5. 8- TETRAEN
HIDROHLORID
A) Terc- butil estar 4. 5- Dinitro- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7). 3. 5-
trien- 10- karboksilne kiseline
4,5-Dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien (1.9 g, 7.6 mmol) je mešan u 1,4-dioksanu (75 mL) i tretiran je sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03(10 ml). Ovome je dodat di-t-butildikarbonat (3.31 g, 15.2 mmol). Posle mešanja od 6 sati reakcija je tretirana sa H20 (50 ml) i ekstrahovana sa etilacetatom (4 x 25 ml), sušena (Na2S04), filtrirana, koncentrovana i hromatografisana da bi se dobio proizvod (1.9 g, 71%). (TLC 30% etilacetat/heksani (NH3) Rf0.58).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.77 (br s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.39 (br s, 1H), 3.27 (br s, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.02 (d, J=11.0 Hz, 1H).
B) Terc- butil estar 4, 5- diamino- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7). 3, 5-
trien- 10- karboksilne kiseline
Terc-butil estar 4,5-dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (1.9 g, 5.44 mmol) je hidrogenovan u metanolu pod atmosferom H2(45 psi) preko 10% PD/C (100 mg) 1.5 čas, zatim je filtriran kroz Celitni čep i koncentrovan do bele čvrste supstance (1.57 g, 100%). (TLC 5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.14).
C) Terc- butil estar 6- metil- 5. 7. 13- triazatetraciklor9. 3. 1. 02' 10. 048lpentadeka-2( 10). 3. 5. 8- tetraen- 13- karboksilne kiseline (Za uslove, pogledati; Segelstein, B. E.; Chenard, B. L.; Macor, J. E.; Post, R. J.Tetrahedron Lett. 1993, 34,1897.)
Terc-butil estar 4,5-diamino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (700 mg, 2.42 mmol) je rastvoren u etanolu (10 ml) i sirćetnoj kiselini (HOAc) (1 ml) i tretiran je sa 1-etoksietilenmalonitrilom (329 mg, 2.42 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do 60°C i mešana 18 časova. Reakcija je hlađena, koncentrovana, tretirana sa H20 i zasićenim vodenim rastvorom Na2C03i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 50 ml), a zatim sušena (Na2S04). Posle filtriranja i koncentrovanja, ostatak je hromatografisan da bi se dobila čvrsta supstanca (247 mg, 36%). (TLC 5% mtanol/CH2CI2(NH3) Rf0.28).
D) Terc- butil estar 6- metil- 7- propil- 5, 7. 13-triazatetraciklor9. 3. 1. 02' 10. 0481pentadeka- 2( 10). 3. 5. 8- tetraen- 13- karboksilne
kiseline
(Za uslove, pogledati; Pilarski, B.LiebigsAnn. Chem.1983,1078.)
Terc-butil estar 6-metil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<48>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline (80 mg, 0.267 mmol) je mešan u 50% vodenom rastvoru NaOH (3 ml) i DMSO (1 ml), a zatim tretiran sa 1-jodopropanom (0.03 ml, 0.321 mmol). Ova smeša je zagrevana do 40°C 2 sata, zatim je hlađena, tretirana sa H20 i ekstrahovana sa etilacetatom. Organski sloj je ispiran sa H20 (3 puta), zatim je sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan do ulja (90 mg, 0.253 mmol). (TLC 5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.15).
EJ 6- Metil- 7- propil- 5. 7. 13- triazatetraciklor9. 3. 1. 0210. 04' 8lpentadeka-2( 10). 3. 5. 8- tetraen- hidrohlorid
Terc-butil estar 6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.04 8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne
kiseline (90 mg, 0.253 mmol) je rastvoren u 3N HCI etilacetatu (5 ml) i zagrevan do 100°C 1/2 časa. Smeša je hlađena, koncentrovana, taložena u etilacetatu i filtrirana da bi se dobila čvrsta supstanca (25 mg, 34%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 9.56 (s, NH), 7.91 (s, 1H), 7.83 (br m, NH), 7.74 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.15 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.85 (m, 2H), 0.97 (m, 3H). M.p. 147-150°C.
PRIMER 13
5, 7, 13- TRIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0210. 048lPENTADEKA- 2( 10). 3. 5. 8-TETRAEN HIDROHLORID
A) Terc- butil estar 5. 7. 13- triazatetraciklor9. 3. 1. 02' 10. 04' 81pentadeka-2( 10). 3. 5, 8- tetraen- 13- karboksilne kiseline (Za uslove, pogledati; Segelstein, B. E.; Chenard, B. L.; Macor, J. E.; Post, R. J.Tetrahedron Lett.1993,34,1897.)
Terc-butil estar 4,5-diamino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (1.0 g, 3.45 mmol) je rastvoren u etanolu (10 mL) i HOAc (1 ml) i tretiran sa etoksimetilenmalonitrilom (421 mg, 3.45 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do 60°C i mešana 18 časova. Reakcija je hlađena, koncentrovana, tretirana sa H20 i zasićenim vodenim rastvorom Na2C03i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 50 ml), zatim je sušena (Na2S04). Posle filtriranja i koncentrovanja, ostatak je hromatografisan da bi se dobila čvrsta supstanca (580 mg, 56%). (TLC 5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.28)
B) 5. 7. 13- Triazatetraciklor9. 3. 1. 0210. 048lpentadeka- 2( 10). 3. 5. 8- tetraen
hidrohlorid
Terc-butil estar 5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline je preveden u jedinjenje iz naslova pomoću postupaka koji su opisani u Primeru 12E.<1>H NMR (400 MHz, D20) 5 8.95 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 3.45 (br s, 2H), 3.31 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.13 (d, J=12.5 Hz, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.99(d, J=11.5Hz, 1H).APCI MS m/ e200.1 [(M+1)<+>]. M.p. >250°C.
PRIMER 14
7- METIL- 5. 7. 13- TRIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0210. 04- 8l- PENTADEKA-2( 10). 3. 5. 8- TETRAEN HIDROHLORID
Korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 12D, Terc-butil estar 5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<28.>0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline je preveden u jedinjenje iz naslova reakcijom sa jodometanom, iza čega sledi deprotekcija kao što je opisano u Primeru 12E.<1>H NMR (400 MHz, D20) 5 8.97 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.33 (d, J=12.2Hz, 2H), 3.14 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.03 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCI MS
m/ e 214.2 [(M+1f].PRIMER 15 6- METIL- 5, 7, 13- TRIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0210. 048l- PENTADEKA-2( 10), 3. 5, 8- TETRAEN HIDROHLORID Terc-butil estar 6-metil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<8>0<4,8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline je prevenden u jedinjenje iz naslova pomoću postupaka koji su opisani u Primeru 12E.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.40 (br m, NH), 7.77 (br m, NH), 7.70 (s, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.05 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.10 (d, J=10.8 Hz, 1H). GCMSm/ e 213.5 (M+).
PRIMER 16
6, 7- DIMETIL- 5. 7. 13- TRIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0210. 048l- PENTADEKA-2( 10). 3. 5. 8- TETRAEN HIDROHLORID
Korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 12D, terc-butil estar 6-metil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02,8.048]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline je preveden u jedinjenje iz naslova reakcijom sa jodometanom, iza čega sledi deprotekcija kao što je opisano u Primeru 12E.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.52 (s, NH), 7.84 (s, 1H), 7.82 (br m, NH), 7.72 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.12 (d, J=11.0Hz, 1H). APCI MSm/ e228.2 [(M+1)<+>J. M.p. 225-230°C.
PRIMER 17
7- PROPIL- 5. 7. 13- TRIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0210. 0481- PENTADEKA-2( 10). 3. 5. 8- TETRAEN HIDROHLORID
Korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 12D, terc-butil estar 5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<8.>0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline je prevenden u jedinjenje iz naslova reakcijom sa jodometanom, iza čega sledi deprotekcija kao što je opisano u Primeru 12E.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.52 (s, 1H), 9.45 (br s, NH), 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (br m, NH), 4.43 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.15 (d, J=11.0Hz, 1H), 1.92 (m, 2H), 0.93 (m, 3H). APCI MSm/ e242.2 [(M+1)<+>j. M.p. 170-171°C (subl.).
PRIMER 18
7- BUTIL- 5. 7. 13- TRIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0210. 048l- PENTADEKA-2( 10). 3. 5. 8- TETRAEN HIDROHLORID
A) Terc- butil estar 4- butilamino- 5- nitro- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02, 7ldodeka-2( 7). 3. 5- 10- karboksilne kiseline (Za uslove, pogledati; Senskev, M. D.; Bradshavv, J. D.; Tessier, C. A.; Youngs, W. J.Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6217.)
Terc-butil estar 4,5-dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (500 mg, 1.43 mmol) i 1-butilamin (1.42 ml, 14.3 mmol) su spojeni u THF (5 ml) i mešani 4 časa. Smeša je razblažena sa etilacetatom (50 ml) i ispirana sa H20 (3 x 30 ml), zatim je sušena (Na2S04), filtrirana i koncentrovana do ulja. Ovo ulje je propušteno Silika gel filter kolonu da bi se uklonile osnovne nečistoće eluiranjem sa 30% etilacetat/heksanima (510 mg, 1.41 mmol, 99%).
B) Terc- butil estar 4- butilamino- 5- amino- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 027ldodeka-2( 7). 3. 5- 10- karboksilne kiseline
Terc-butil estar 4-butilamino-5-nitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (460 mg, 1.27 mmol) je tretiran sa amonijumformatom (850 mg, 12.7 mmol) i 10% Pd(OH)2/C (50 mg) u metanolu (20 ml) i doveden do refluksa za 1 sat, a zatim filtriran kroz Celitni čep i koncentrovan. Čvrste supstance su tretirane sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03, ekstrahovane sa CH2CI2(3 x 30 ml) i sušene filtracijom kroz pamučni čep da bi se dobilo ulje (440 mg, 100%).
C) Terc- butil estar 7- butil- 5. 7. 13- triazatetraciklor9. 3. 1. 0210. 048lpentadeka-2( 10). 3. 5. 8- tetraen- 13- karboksilne kiseline
Terc-butil estar 4-butilamino-5-amino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (440 mg, 1.27 mmol) je rastvoren u etanolu (20 ml) i HOAc (2 ml) i tretiran sa etoksimetilenmalononitrilom (186 mg, 1.52 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do 60°C i mešana 18 časova. Reakcija je hlađena, koncentrovana, tretirana sa H20 i zasićenim vodenim rastvorom Na2C03, zatim ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 50 ml) i sušena (Na2S04). Posle filtriranja i koncentrovanja, ostatak je hromatografisan da bi se dobilo žuto ulje (400 mg, 89%). (TLC 5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.70).
D) 7- Butil- 5. 7. 13- triazatetraciklor9. 3. 1. 02' 10. 048lpentadeka- 2M0). 3. 5. 8-tetraen- hidrohlorid
Terc-butil estar 7-butil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10.>0<4,8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline je preveden u jedinjenje iz naslova pomoću postupaka koji su opisani u Primeru 12E.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 9.93 (br s, NH), 9.68 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (br m, NH), 7.87 (s, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.15 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.82 (t, J=7.0 Hz, 3H). APCI MSm/ e256.2 [(M+1)<+>]. M.p. 204-208°C.
PRIMER 19
7- IZOBUTIL- 5. 7. 13- TRIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0210. 0481- PENTADEKA-2( 10). 3. 5, 8- TETRAEN HIDROHLORID
Terc-butil estar 4,5-dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2J>]dodeka-2(7),3,5-10-karboksilne kiseline i izobutilamin su prevedeni u jedinjenje iz naslova korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 18A-D.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.74 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.90 (dd, J=7.5, 2.0 Hz, 2H), 3.04-2.97 (m, 4H), 2.70 (dd, J=12.8, 2.3 Hz, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.98 (d, J=10.5 Hz, 1H), 0.93 (m, 6H). APCI MSm/ e256.2 [(M+1)<+>]. M.p. 147-150°C (subl.).
PRIMER 20
6- METIL- 7- IZOBUTIL- 5. 7. 13- TRIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 02' 10. 048lPENTADEKA- 2( 10). 3. 5. 8- TETRAEN HIDROHLORID
A) Terc- butil estar 6- metil- 7- izobutil- 5, 7. 13-triazatetraciklor9. 3. 1. 0210. 0481pentadeka- 2( 10). 3. 5. 8- tetraen- 13- karboksilne
kiseline
Terc-butil estar 4-amino-5-izobutilamino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (250 mg, 0.74 mmol) iz Primera 19B je rastvoren u etanolu (10 ml) i HOAc (2 ml) i tretiran sa 1-etoksietilenmalononitrilom (118 mg, 0.87 mmol). Reakcija je nastavljena kao u Primeru 18C (18 h) i slično je obrađena da bi se dobio proizvod (TLC 3% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.57).
B) 6- Metil- 7- izobutil- 5. 7. 13- triazatetraciklor9. 3. 1. 0210048lpentadeka-2( 10). 3. 5. 8- tetraen- hidrohlorid
Terc-butil estar 6-metil-7-izobutil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2,10>.0<4,8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline je preveden u jedinjenje iz naslova postupcima koji su opisani u Primeru 12E.APCI MS m/ e270.3 [(M+1)<+>j. M.p. 129-130°C (subl.).
PRIMER 21
7- FENIL- 5, 7, 13- TRIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0210. 048l- PENTADEKA-2M0). 3. 5. 8- TETRAEN HIDROHLORID
Korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 18A, terc-butil estar 4,5-dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline i anilin su prevedeni u terc-butil estar 4-fenilamino-5-nitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline na 75°C 4 sata u koraku kuplovanja. Ovo jedinjenje je zatim prevedeno u jedinjenje iz naslova korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 18B, C, D.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 9.08 (1H), 7.78-7.57 (m, 7H), 3.47-3.00 (m, 6H), 2.23 (m, 1H), 2.09 (d, J=11.5 Hz, 1H).APCI MS m/ e 276.2[(M+1)<+>]. M.p. 210-213°C.
PRIMER 22
6- METIL- 7- FENIL- 5. 7. 13- TRIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0210. 048lPENTADEKA- 2C10). 3. 5. 8- TETRAEN HIDROHLORID
Korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 21 i Primeru 20, terc-butil estar 4,5-dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline i anilin su prevedeni u jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 7.79 (s, 1H), 7.73-7.56 (m, 5H), 7.32 (s, 1H), 3.46-2.99 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.08 (d, J=11.0Hz, 1H). APCI MSm/ e290.2 [(M+1)<+>]. M.p.
>250°C.
PRIMER 23
7- NEOPENTIL- 5. 7. 13- TRIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0210. 04al- PENTADEKA-2( 10). 3. 5. 8- TETRAEN HIDROHLORID
Korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 18A-D, terc-butil estar 4,5-dinitro-10-aza-tirciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline i neopentilamin su prevedeni u jedinjenje iz naslova. T-Boc prekursor GCMSm/ e369 (M<+>). (HCI so) M.p. >250°C.
PRIMER 24
6- METIL- 7- NEOPENTIL- 5, 7. 13- TRIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0210. 04' 81-PENTADEKA- 2( 10). 3, 5, 8- TETRAEN HIDROHLORID
Korišćenjem postupaka koji su opisani u Primerima 21 i 20, terc-butil estar 4,5-dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline i neopentilamin su prevedeni ujedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 7.31 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.02 (br s, NH), 4.41 (d, J=13.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.47-3.26 (m, 6H), 2.20 (m, 1H), 2.00 (d, J=11.5 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H). t-Boc prekursorAPCI MSm/ e384.2 [(M+1)<+>]. M.p. >250°C.
PRIMER 25
6. 7- DIMETIL- 5. 8. 14- TRIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0211. 049l- HEKSADEKA-2( 11 V3. 5. 7. 9- PENTAEN HIDROHLORID
(Zasnovano na sledećem postupku: Jones, R. G.; McLaughlin, K. C.Org. Syn.1963,4,824. b) Ehrlich, J., Bobert, M. T.J. Org. Chem.1947,522.)
Terc-butil estar 4,5-diamino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (100 mg, 0.35 mmol) je zagevan do 80°C u H20 (5 ml). Ovome je dodavan butan 2,3-dion (0.034 ml, 0.38 mmol) pod N22 časa. Reakcija je hlađena do sobne temperature i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 40 ml). Kombinovani organski sloj je ispiran sa H20 (2 x 30 ml), sušen (Na2S04), filtriran, koncentrovan i podvrgnut hromatografiji na Silika gelu da bi se dobilo ulje (120 mg, 100%). Ulje je rastvoreno u 2N HCI metanolu (5 ml) i zagrevano do refluksa 30 minuta, zatim koncentrovano. Rekristalizacija iz metanola/Et20 je dala belu prašak (50 mg, 43%). (TLC etilacetat Rf0.14).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.85 (s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.32 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.10 (d, J=12.5 Hz, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.24 (m, 1H), 2.13 (d, J=11.0 Hz, 1H). t-Boc prekursor APCI MSm/ e340.3 [(M+1)<+>].
PRIMER 26
5. 8. 14- TRIAZATETRACIKLOf10. 3. 1. 0211. 0491- HEKSADEKA- 2( 11). 3. 5. 7. 9-PENTAEN HIDROHLORID
A) 1 -( 4. 5- Diamino- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02- 7ldodeka- 2( 7). 3. 5- trien- 10- il)-2. 2. 2- trifluor- etanon
1-(4,5-Dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (3.0 g, 8.70 mmol) je hidrogenovan u metanolu (30 ml) pod H2(45
psi) preko Pd(OH)2(300 mg 20 wt%/C, 10% wt). Posle 2.5 časa reakcija je filtrirana kroz Celitni čep i ispirana sa metanolom (30 ml). Rastvor je koncentrovan do svetio braon ulje koje je kristalisalo (2.42 g, 96%). (TLC 10% metanol/CH2CI2Rf 0.56), APCI MSm/ e286.2 [(M+1)<+>]. M.p. 129-131 °C.
B) 1-( 5. 8. 14- Triazatetraciklori0. 3. 1. 0211. 04- 9lheksadeka- 2( 11). 3. 5. 7. 9-pentaen)- 2. 2. 2- trifluor- etanon
1-(4,5-Diamino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (500 mg, 1.75 mmol) je mešan u THF (2 ml). Smeša je tretirana sa H20 (2 ml) i glikoksal natrijumbisulfitnim hidratom jedinjenja (931 mg, 3.50 mmol), zatim je mešana na 55°C 2.5 časa. Reakcija je hlađena do sobne temperature i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 40 ml). Kombinovani organski sloj je ispiran sa H20 (2 x 30 ml), sušen (Na2S04), filtriran, koncentrovan i hromatografisan na Silika gelu da bi se dobio prljavo beli prašak (329 mg, 60%). (TLC 25% etilacetat/heksani Rf0.40), M.p. 164-166°C.
C) 5. 8. 14- TriazatetracikloM0. 3. 1. 0211. 0491heksadeka- 2( 11 ). 3. 5. 7. 9- pentaen
hidrohlorid
1-(5,8,14-Triazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11>.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen)-2,2,2-trifluor-etanon (320 mg, 1.04 mmol) je mešan u metanolu (2.0 ml) i tretiran sa Na2C03(21 mg, 2.08 mmol) u H20 (2.0 ml). Smeša je zagrevana do 70°C 2 časa, zatim je koncentrovana, tretirana sa H20 (20 ml) i ekstrahovana sa CH2CI2(3x10 ml). Organski sloj je sušen kroz pamučni čep i koncentrovan da bi se dobilo svetio žuto ulje (183 mg, 83%) koje je očvrsnulo tokom stajanja (M.p. 138-140°C). Ovaj materijal je rastvoren u metanolu (10 ml), tretiran sa 3M HCI/etilacetatom (3 ml), koncetrovan i azeotropiran sa metanolom (2 x 20 ml) da bi se dobila čvrsta supstanca koja je rekristalizovana iz metanola/Et20 da bi se dobio proizvod u obliku bele čvrste supstance (208 mg, 97%). (TLC 5% metanol/CH2CI2Rf 0.26).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.94 (s, 2H), 8.12 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.54 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.35 (d, J=12.5 Hz, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.08 (d, J=11.0 Hz, 1H).GCMS m/ e 211 (M+).M.p. 225-230°C.
PRIMER 27
14- METIL- 5. 8. 14- TRI AZATETRACIKLOf 10. 3. 1. 0211. 0491- HEKSADEKA-2( 11 ). 3. 5. 7. 9- PENTAEN HIDROHLORID
53J4-Triazatetraciklo[10.3.1.02'1\04'9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen
(207 mg, 0.98 mmol) je tretiran sa 37% vodenim rastvorom formalina (1 ml) i mravljom kiselinom (1 ml), a zatim zagrevan do 80°C 1 čas. Reakcija je sipana u vodu, načinjena baznom (NaOH, pH -11) i ektrahovana sa etilacetatom. Organski sloj je sušen (Na2S04), koncentrovan i hromatografisan na silika gelu da bi se dobila žuta čvrsta supstanca, koja je mešana u metanolu (2 ml) i tretirana sa 3N HCI etilacetatom (2 ml). Posle koncentrovanja čvrste supstance su rekristalizovane iz metanola/Et20 da bi se dobio proizvod u obliku bele čvrste usptance (70 mg, 27%). (2% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.47).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.71 (s, 2H), 7.80 (s, 2H), 3.37 (br s, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.18 (br s, 3H), 1.84 (d, J=11.0 Hz, 1H). APCI MSm/ e226.2 [(M+1)<+>J. M.p. >250°C.
PRIMER 28
5- OKSA- 7. 13- DIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0210. 0481- PENTADEKA-2( 10V3. 6. 8- TETRAEN HIDROHLORID
A) 2. 2. 2- Trifluor- 1-( 4- hidroksi- 5- nitro- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 027ldodeka-2( 7). 3. 5- trien- 10- il)- etanon
1-(4,5-Dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (900 mg, 2.61 mmol) i kalijumacetat (KOAc) (2.6 g, 26.1 mmol) su rastvoreni u DMSO (10 ml) i zagrevani uz mešanje do 100°C 16 časova. Smeša je hlađena i razblažena sa H20 (50 ml), zatim ekstrahovana sa 80% etilacetatom/heksanima (6 x 25 ml). Organski sloj je ispiran sa H20 (3 x 20 ml), sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan i prečišćen hromatografijom da bi se dobilo ulje (575 mg, 70%). (TLC 50% etilacetat/heksani (NH3) Rf0.56)
B) 2. 2. 2- Trifluor- 1-( 4- hidroksi- 5- amino- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02' 7ldodeka-2( 7). 3, 5- trien- 10- il)- etanon
1-(4,5-Dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-etanon
(575 mg, 1.82 mmol) je hidrogenovan u metanolu pod atmosferom H2na (45 psi) preko 10% Pd/C (80 mg) 1.5 čas, zatim filtriran kroz Celitni čep i koncentrovan do bele čvrste supstance (450 mg, 86%). (TLC 5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.6).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 6.67-6.59 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.94 (d, J=10.5 Hz, 1H). GCMSm/ e286 (M<+>).
C) 2. 2. 2- Trifluor- 1-( 5- oksa- 7. 13- diazatetraciklor9. 3. 1. 0210. 048lpentadeka-2( 10). 3. 6. 8- tetraen)- etanon (Goldstein, S. W.; Dambek, P.J.J. Het. Chem.1990,27, 335.)
2,2,2-Trifluor-1 -(4-hidroksi-5-amino-10-aza-triciklo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-etanon (150 mg, 0.524 mmol), trimetil ortoformat (0.19 ml, 1.73 mmol), piridinijum-p-toluensulfo kiselina (PPTS, 18 mg, 0.07 mmol) i ksileni (10 ml) su spojeni pod azotom i mešani na 135°C 18 časova. Smeša je hlađena, tretirana sa H2O i ekstrahovana sa etilacetatom. Ekstrakti su sušeni (Na2S04), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom da bi se dobilo ulje (110 mg, 71%).
(TLC 20% etilacetat/heksani Rf0.40).
D) 5- Qksa- 7, 13- diazatetraciklof9. 3. 1. 0210. 048lpentadeka- 2( 10). 3. 6, 8-tetraen- hidrohlorid
2,2,2-Trifluor-1-(5-oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2>/<l0.>0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen)-etanon (110 mg, 0.37 mmol) je mešan u metanolu (5 ml) i tretiran sa Na2C03(78 mg, 0.74 mmol) u H2O (2 ml). Mešana smeša je zagrevana do 80°C 2 časa, koncentrovana do čvrste supstance, razblažena sa H20 i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 40 ml). Proizvod je ekstrahovan u vodeni 1N rastvor HCI (2 x 40 ml) koji je ispran sa etilacetatom, a zatim neutralizovan sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03do pH~10. Proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom (3 x 40 ml), sušen (Na2S04), koncentrovan i podvrgnut hromatografiji na silika gelu da bi se proizvelo ulje. (TLC 5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.19).
Ulje je rastvoreno u metanolu i tretirano sa 3N HCI etilacetatom (4 ml), zatim je koncentrovano, mešano u minimalnoj količini CH2CI2i zasićeno sa heksanima. Posle 18 časova proizvod je sakupljen filtracijom (55 mg, 63%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.47 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (d, J=12.5Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.15 (d, J=11.0Hz, 1H). APCI MSm/ e201.03 [(M+1 )<*>]. ;PRIMER 29 ;6- METIL- 5- OKSA- 7, 13- DIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 02100481- PENTADEKA-2( 10). 3. 6. 8- TETRAEN HIDROHLORID ;A) 2. 2. 2- Trifluor- 1 -( 6- metil- 5- oksa- 7. 13-diazatetraciklor9. 3. 1. 02, 10. 0481pentadeka- 2( 10). 3. 6. 8- tetraen)- etanon 2,2,2-Trifluor-1-(4-hidroksi-5-amino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-etanon (150 mg, 0.524 mmol), trietil ortoacetat (0.34 ml, 1.83 mmol), piridinijum-p-toluensulfo kiselina (PPTS, 20 mg, 0.08 mmol) i ksileni (10 ml) su spojeni pod azotom i mešani na 135°C 18 časova. Obrada, izolacija i prečišćavanje kao u Primeru 28C su dali jedinjenje iz naslova (90 mg, 55%). ;B) 6- Metil- 5- oksa- 7. 13- diazatetraciklof9. 3. 1. 0210. Q48lpentadeka- 2( 10). 3. 6. 8-tetraen hidrohlorid ;2,2,2-Trifluor-1 -(6-metil-5-oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen)-etanon (90 mg, 0.30 mmol) je mešan u metanolu (5 ml) i tretiran sa Na2C03(61 mg, 0.58 mmol) u H20 (2 ml). Mešana smeša je zagrevana do 80°C 2 časa, koncentrovana do čvrste supstance, razblažena sa H20 i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 40 ml). Rastvor je sušen (Na2S04), koncentrovan i hromatografisan na silika gelu da bi se proizvelo ulje. (TLC 10% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.18).<1>H NMR (slobodna baza) (400 MHz, CDCI3) 5 7.40 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.05-2.98 (m, 4H), 2.72 (d, J=12.8 Hz, 2H), 2.59 (s. 3H), 2.46 (m, 1H), 1.98 (d, J=10.5 Hz, 1H). ;Ulje je rastvoreno u metanolu i tretirano sa 3N HCI etilacetatom (4 ml), zatim je koncentrovano, mešano u minimalnoj količini CH2CI2i zasićeno sa heksanima. Posle 18 časova, proizvod je sakupljen filtracijom (10 mg, 13%). APCI MSm/ e215.2 [(M+1)<+>]. M.p. >250°C. ;PRIMER 30 ;2- FLUOR- N-( 4- HIDROKSI- 10- AZA- TRICIKLOr6. 3. 1. 0271- DODEKA-2( 7). 3. 5- TRIEN- 5- IL)- BENZAMID HIDROHLORID ;2,2,2-Trifluor-1-(4-hidroksi-5-amino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-etanon (150 mg, 0.524 mmol), 2-fluorbenzoil hlorid (0.07 ml, 0.576 mmol), piridinijum-p-toluensulfo kiselina (PPTS, 20 mg, 0.08 mmol), piridin (0.046 ml, 0.576 mmol) i ksileni (5 ml) su spojeni pod azotom i mešani na 135°C 18 časova. Posle 24 časa, dodatna PPTS (50 mg) je dodata i materijal je mešan na 135°C dodatna 24 časa. Obrada kao u prethodnom tekstu je dala sirovi proizvod (145 mg, 0.375 mmol) koji je spojen sa Na2C03(s) (80 mg, 0.75 mmol) u metanolu (5 ml) i H20 (2 ml) i zagrevan do refluksa. Posle 3 časa, reakcija je hlađena i razblažena sa vodom, zatim ekstrahovana sa CH2CI2(4 x 40 ml), sušena kroz pamučni čep, zatim hromatografisana da bi se uklonile osnovne nečistoće ;(5% metanol/CH2Cl2(NH3)). Sirovi materijal je prečišćen sa 3N HCI etilacetatom u višku i koncentrovan, zatim je rastvoren u minimalnoj količini metanola i rastvor je zasićen sa Et20 i mešan. Posle mešanja od 4 časa proizvod je sakupljen filtracijom (85 mg, 68%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 7.99 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.36-7.23 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 2.99 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.96 (d, J=10.5 Hz, 1H). APCI MSm/ e313.1 [(M+1)<+>]. M.p. 125-130°C (subl.). ;PRIMER 31 ;2- HLORO- 10- AZATRICIKLQr6. 3. 1. 027lDODEKA- 2( 7). 3. 5- TRIEN ;HIDROHLORID ;A) 1-( 4- Hloro- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7). 3. 5- trien- 10- in- 2. 2. 2-trifluor- etanon ;Bakar(ll)hlorid (CuCI) je pripremljen na sledeći način: CuS04(4.3 g) i NaCI (1.2 g) su rastvoreni u vreloj H20 (14 ml). Natrijumbisulfit (NaHS03) (1 g) i natrijumhidroksid (NaOH) (690 mg) su rastvoreni u H20 (7 ml) i dodavani su u vreli kiseli rastvor tokom 5 minuta. Nataložene bele čvrste supstance su filtrirane i ispirane sa vodom. ;1-(4-Amino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (460 mg, 1.7 mmol) je rastvoren u H20 (2 ml) i koncentrovanom rastvoru HCI (1 ml), zatim je hlađen do 0°C i zatim tretiran rastvorom natrijumnitrita (NaN02) (275 mg) u H20 (1 ml) u kapima. Dobijenom rastvoru je dodavan CuCI (202 mg, pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu, 2.04 mmol) u koncentrovanom rastvoru HCI (2 ml) tokom 10 minuta (primećeno je oslobađanje gasa). Dobijeni rastvor je zagrevan do 60°C 15 minuta, zatim je hlađen do sobne temperaturei ekstrahovan sa etilacetatom (4 x 30 ml). Posle sušenja sa Na2S04, rastvor je filtriran i koncentrovan do ulja koje je filtrirano kroz Silikatni čep da bi se uklonio osnovni materijal eluiranjem sa 50% etilacetat/heksani da bi se dobilo ulje (470 mg, 95%). ;B) 4- Hloro- 10- azatriciklor6. 3. 1 ■ 02' 71dodeka- 2( 7). 3. 5- trien- hidrohlorid ;1-(4-Hloro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (470 mg, 1.62 mmol) i Na2C03(344 mg, 3.24 mmol) u metanolu (30 ml) i H20 (10 ml) su zagrevani do refluksa. Posle 2 časa, reakcija je hlađena i razblažena sa vodom, zatim je ekstrahovana sa etilacetatom (4 x 40 ml), sušena (Na2S04), filtrirana i koncentrovana do žutog ulja. Sirovi materijal je tretiran sa 3N ;HCI etilacetatom u višku i koncentrovan je, zatim je rastvoren u minimalnoj količini CH2CI2i rastvor je zasićen sa heksanima i mešan. Posle mešanja od 4 časa proizvod je sakupljen filtracijom (155 mg, 42%). ?H NMR (slobodna baza) (400 MHz, CDCI3) 5 7.15 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.00-2.94 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.92 (d, J=10.5Hz, 1H).<1>H NMR (HCI so) (400 MHz, DMSO-de) 5 7.30-7.20 (m, 3H), 3.30-3.15 (m, 6H), 2.37 (m, 1H), 1.89 (d, J=11.0 Hz, 1H). APCI MSm/ e194.1 [(M+1)<+>]. ;PRIMER 32 ;10- AZATRICIKLOr6. 3. 1. 0271DODEKA- 2( 7). 3. 5- TRIEN- 4- ILCIJANID ;HIDROHLORID ;A) 1-( 4- Jodo- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02Jldodeka- 2( 7). 3. 5- trien- 10- in- 2. 2. 2-trifluor- etanon ;1-(4-Amino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (500 mg, 1.85 mmol) je rastvoren u H20 (5 ml) i koncentrovanom rastvoru H2S04(0.5 ml), zatim je hlađen do 0°C i tretiran rastvorom natrijumnitrita (NaN02) (140 mg, 2.04 mmol) u H20 (2 ml) u kapima. 10 minuta je dodavan kalijumjodid (460 mg, 2.78 mmol) u 1N rastvoru H2S04(0.5 ml) (reakcija postaje tamno crvena). Dobijeni rastvor je zagrevan do sobne temperature i mešan 18 časova. Reakcija je ugašena sa NaHS03i vodom (pH 2.5), zatim je ekstarhovana sa etilacetatom (4 x 30 ml). Posle sušenja (Na2S04), rastvor je filtriran i koncentrovan do žutog ulja koje je podvrgnuto hromatogrfaiji na silika gelu da bi se dobilo žuto ulje (260 mg, 37%). (TLC 30% etilacetat/heksani Rf0.70). (5.4 g serija izvedena kao u prethodnom tekstu dala je 5 g, 67%). ;B) Terc- butil estar 4- iodo- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02 71dodeka- 2( 7). 3. 5- trien- 10- ;karboksilne kiseline ;1-(4-Jodo-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (5 g, 13.1 mmol) i 37% zasićeni vodeni rastvor NH4OH (50 ml) je mešan u metanolu (250 ml) 2 časa, zatim je koncentrovan i azeotropisan sa metanolom (2 x 50 ml). Dobijeni proizvod je mešan u 1,4-dioksanu (75 ml) i tretiran sa zasićenim rastvorom Na2C03(15 ml). Ovome je dodat di-t-butildikarbonat (5.71 g, 26.2 mmol). Posle mešanja od 18 časova reakcija je tretirana sa H20 (50 ml) i ekstrahovana sa CH2CI2(4 x 30 ml), sušena (Na2S04), filtrirana, koncentrovana i ;hromatografisana na silika gelu (TLC 20% etilacetat/heksani) da bi se dobio proizvod u obliku ulja (4.9 g, 98%). ;C) Terc- butil estar 4- ciiano- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3, 5- trien-10- karboksilne kiseline (Upotreba postupaka koji su opisani u: House, H. O.; Fischer, W. F.J. Org. Chem.1969, 3626.);CuCN (108 mg, 1.21 mmol) i NaCN (59 mg, 1.21 mmol) su spojeni u suvom DMF (6 ml) i zagrevani do 150°C pod N2. Rastvor se javlja u roku od 20 minuta. Ovome je dodat terc-butil estar 4-jodo-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (232 mg, 0.6 mmol) u DMF (3.5 ml) i smeša je mešana 18 časova na 150°C. Reakcija je hlađena i razblažena sa 50% zasićenim vodenim rastvorom NaCI i ekstrahovana sa 50% etilacetatom/heksanima (3 x 30 ml). Posle sušenja (Na2S04), filtracije i koncentrovanja proizvod je izolovan hromatogrfaijom (86 mg, 50%). (TLC 20% etilacetat/heksani Rf0.28). ;D) 10- Azatriciklor6. 3. 1. 02' 7ldodeka- 2( 7). 3. 5- trien- 4- il ciianid hidrohlorid ;Terc-butil estar 4-cijano-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline je tretiran sa 3N HCI etilacetatom (6 ml) i zagrevan do refluksa 2 časa. Zatim je koncentrovan, rastvoren u minimalnoj količini metanola koji je zasićen sa Et20 i mešan 18 časova. Proizvod je sakupljen filtracijom (49 mg, 73%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.66 (br s, NH), 7.86 (br s, NH), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.49 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.33-2.97 (m, 6H), 2.17 (m, 1H), 2.01 (d, J=11.0Hz, 1H). GCMSm/ e184 (M<+>). M.p. 268-273°C. ;PRIMER 33 ;3-( 10- AZATRICIKLOr6. 3. 1. 027lDODEKA- 2( 7). 3. 5- TRIEN- 4- IL)- 5- METIL-1. 2. 4- OKSADIAZOL HIDROHLORID ;Terc-butil estar 1-cijano-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (300 mg, 1.1 mmol) je mešan u etanolu (10 ml). Ovome je dodat hidroksilamin hidrohlorid (382 mg, 5.5 mmol) i NaOH (242 mg, 6.05 mmol) i smeša je zagrevana do refluksa. Posle 45 miuta, reakcija je hlađena, razblažena sa H20 i ekstrahovana sa etilacetatom. Organski sloj je sušen (Na2S04) i koncentrovan da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (110 mg, 0.35 mmol). Ova čvrsta supstanca je rastvorena u piridinu (1 ml) i tretirana sa acetilhloridom (0.03 ml, 0.415 mmol) i zagrevana do 100°C 18 časova. Reakcja je hlađena, tretirana sa H20 i ekstrahovana sa etilacetatom. Organski ekstrakti su ispirani sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCI, sušeni (Na2SC>4) i koncentrovani. Hromatografija na silika gelu je dala proizvod (50 mg, 0.15 mmol). (25% etilacetat/heksani Rf0.18). Ovaj proizvod je tretiran sa 2N HCI metanolom (10 ml), zagrevan do 70°C 1 čas, hlađen, koncentrovan i rekristalizovan iz metanola/Et^O da bi se dobio proizvod (15 mg). APCI MSm/ e242.2 [(M+1 )<*>].
PRIMER 34
1-( 10- AZATRICIKLOr6. 3. 1. 027lDODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIEN- 4- IU- 1- ETANON
HIDROHLORID
A) 1-( 4- Acetil- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7). 3. 5- trien- 10- ilV2. 2. 2-trifluor- etanon
1-(10-Aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (253 mg, 1.0 mmol) i AcCI (0.68 ml, 10 mmol) su rastvoreni u DCE (3 ml) i tretirani sa aluminijumhloridom (AICI3) (667 mg, 5.0 mmol). Dobijena žuta smeša je mešana 30 minuta, a zatim je sipana preko leda i zasićenog vodenog rastvora NaHC03. Posle mešanja od 20 minuta smeša je ekstrahovana sa CH2CI2(3 x 30 ml). Organski sloj je sušen kroz pamučni čep, zatim je koncentrovan do narandžasto-žutog ulja (255 mg, 86%).
B) Terc- butil estar 4- acetil- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02' 71dodeka- 2( 7), 3. 5- trien-10- karboksilne kiseline
1-(4-Acetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (1.3 g, 4.37 mmol) i 37% vodeni rastvor NH4OH (10 ml) su mešani u metanolu (30 ml) 3 časa, zatim su koncentrovani i azeotropisani sa metanolom (2 x 50 ml). (Ovaj proizvod bi se mogao direktno prevesti u HCI so: pogledati sledeći primer.) Dobijeni proizvod je mešan u 1,4-dioksanu (20 ml) i tretiran zasićenim vodenim rastvorom Na2C03(5 ml). Ovome je dodat di-t-butildikarbonat (1.91 g, 8.74 mmol). Posle mešanja od 2 časa, reakcija je tretirana sa H20 (50 ml), ekstrahovana sa CH2CI2(4 x 30 ml), sušena (Na2S04), filtrirana, koncentrovana i hromatografisana da bi se dobilo ulje (1.3 g, 100%). (TLC 40% etilacetat/heksani Rf0.56).
CJ 1-( 10- Azatriciklor6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7). 3. 5- trien- 4- il)- 1- etanon
hidrohlorid
Terc-butil estar 4-acetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (190 mg, 0.63 mmol) je tretiran sa 3N HCI etilacetatom u višku i zagrevan do 70°C 1 čas, zatim je koncentrovan i rastvoren u minimalnoj količini metanola. Dobijeni rastvor je zasićen sa Et20 i mešan. Posle 18 časova beli kristalni proizvod je sakupljen filtracijom (81 mg, 54%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) č 9.75 (br s, NH), 7.89 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.74 (br s, NH), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.33 (br s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 3.00 (br m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.02 (d, J=11.0 Hz, 1H). GCMSm/ e201 (M<+>). M.p. 198-202°C.
PRIMER 35
10- AZATRICIKLOr6. 3. 1. 027lDODEKA- 2( 7). 3. 5- TRIEN- 4- OL
HIDROHLORID
A) 10- Trifluoracetil- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02' 7ldodeka- 2( 7), 3. 5- trien- 4- il estar
sirćetne kiseline
1-(4-Acetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (2.5 mg, 8.41 mm) i 3-hloroperoksibenzojeva kiselina (m-CPBA)
(7.5 g, 42 mmol) su mešani u CH2CI2(20 ml) i zagrevani do 40°C 18 časova. Smeša je hlađena do sobne temperature, zatim filtrirana sa dimetilsulfidom (Me2S)
(3 ml, 40.8 mmol) i mešana 24 časa. Dobijena smeša je sipana u led i zasićeni vodeni rastvor Na2C03(100 ml), zatim ekstrahovana sa Et20 (4 x 40 ml). Organski sloj je ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03(3 x 40 ml), zatim je sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo ulje (1.83 g, 69%).
(TLC etilacetat Rf0.80).
B) 2, 2. 2- Trifluor- 1-( 4- hidroksi- 10- aza- triciklof6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7). 3. 5-
trien- 10- il)- etanon
10-Trifluoracetil-10-aza-triciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il estar sirćetne kiseline (900 mg, 2.87 mmol) je mešan u metanolu (20 ml) i zasićenom vodenom rastvoru NaHC03(15 ml) 48 časova. Smeša je koncentrovana, razblažena sa H20 i ekstrahovana sa CH2CI2(3 x 20 ml), zatim sušena kroz pamučni čep. Hromatografija na silika gelu je dala čisti proizvod (420 mg, 54%).
(TLC 5% metanol/CH2CI2Rf0.44).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.05 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.21 (br s, 1H), 3.16 (brs, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.97 (d, J=11.0 Hz, 1H).
C) 10- Azatriciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7). 3. 5- trien- 4- ol hidrohlorid
2,2,2-Trifluor-1-(4-hidroksi-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-etanon (50 mg, 0.184 mmol) je rastvoren u metanolu/H20 (3/1, 5 ml), tretiran sa Na2C03(s) (40 mg, 0.369 mmol) i zagrevan do 65°C 2 časa. Smeša je koncentrovana, razblažena sa vodom i ekstrahovana sa CH2CI2(3 x 20 ml), zatim je sušena kroz pamučni čep. Filtracija kroz čep od silikatnog gela je dala ulje (10% metanol/CH2Cl2) koje je tretirano sa 3N HCI etilacetatom (3 ml), zatim je koncentrovano, rastvoreno u minimalnoj količini metanola koja je zasićena sa Et20 i mešana. Posle 18 časova beli kristalni proizvod je sakupljen filtracijom (10 mg, 26%).<1>H NMR (400 MHz, CDOD3) 6 7.16 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.32-3.28 (4H), 3.09 (dd, J=14.5, 12.0 Hz, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.03 (d, J=11.0 Hz, 1H). APCI MSm/ e176.2 [(M+1)<+>J. M.p. 308 (dec.)°C.
PRIMER 36
7- METIL- 5- OKSA- 6. 13- DIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0210. 0481PENTADEKA-2. 4( 816. 9- TETRAEN HIDROHLORID
A) 1-( 4- Acetil- 5- hidroksi- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7). 3. 5- trien- 10-
il)- 2. 2. 2- trifluor- etanon
10-Trifluoracetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il estar sirćetne kiseline (800 mg, 2.55 mmol) je spojen sa AICI3(1.0 g, 7.65 mmol) i zagrevan do 170°C 2 časa. Smeša je hlađena i tretirana sa 1N vodenim rastvorom HCI (20 ml), ekstrahovana sa etilacetatom i sušena (Na2S04). Hromatografija je dala ulje (190 mg, 24%). (TLC etilacetat Rf0.75).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 12.58 (s, 0.5H), 12.52 (s, 0.5H), 7.53 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.28 (brs, 1H), 3.24 (brs, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.97 (br d, J=11.2 Hz, 1H).
BJ 2. 2, 2- Trifluor- 1- r4- hidroksi- 5- M- hidroksiimino- etil)- 10- azatriciklor6. 3. 1. 02, 7ldodeka- 2( 7). 3. 5- trien- 10- in- etanon
1-(4-Acetil-5-hidroksi-10-aza-triciklo[6.3.1.02J]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (190 mg, 0.605 mmol), hidroksilamin HCI (99 mg, 1.21 mmol) i natrijumacetat (118 mg, 1.21 mmol) su spojeni u metanolu (4 ml) i H20 (1 ml) i zagrevani do 65°C 18 časova. Smeša je hlađena, razblažena sa H20 i ekstrahovana sa etilacetatom koji je sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo žuto ulje (177 mg, 93%).
CJ 2. 2. 2- Trifluor- 7- metil- 5- oksa- 6. 13-diazatetraciklor9. 3. 1. 02' 10. 048lpentadeka- 2, 4( 7). 6. 9- tetraen- etanon
Gorepomenuto ulje 2,2,2-Trifluor-1-[4-hidroksi-5-(1-hidroksiimino-etil)-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il]-etanon (177 mg, 0.54 mmol) je mešan u DCE (3 ml), tretiran sa trietilaminom (0.4 ml, 2.8 mmol) i anhidridom sirćetne kiseline (Ac20) (0.3 ml, 2.8 mmol), zatim je mešan 18 časova. Reakcija je tretirana sa H20 i ekstrahovana sa etilacetatom. Ekstrakti su sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani do žutog ulja koje je rastvoreno u anhidrovanom DMF (3 ml) i tretirano sa 60% NaH u ulju (32 mg, 1.08 mmol). Posle mešanja od 18 časova, uvedeno je još 60% NaH u ulju (33 mg) i smeša je mešana 2 časa. Reakcija je ugašena sa H20 (5 ml) i ekstrahovana sa 80% etilacetat/heksani (3 x 30 ml). Organski sloj je ispiran sa H20 (3 x 20 ml), sušen (Na2S04), filtriran, koncentrovan i hromatografisan da bi se dobilo ulje (40% etilacetat/heksani Rf0.56).
D) 7- Metil- 5- oksa- 6. 13- diazatetraciklor9. 3. 1. 0210. 04' 8lpentadeka- 2. 4( 7), 6. 9-tetraen hidrohloird
Korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 9C, 2,2,2-trifluor-7-metil-5-oksa-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeka-2,4(7),6,9-tetraen-etanon je preveden u jedinjenje iz naslova. Ovo je tretirano sa 3N HCI tilacetatom (3 ml), koncentrovano i rastvoreno u minimalnoj količini CH2CI2koji je zasićen sa heksanima i mešan. Posle 18 časova beli kristalni proizvod je sakupljen filtracijom (18 mg, 13% ukupno).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.42-2.98 (m, 6H), 2.50 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.08 (d, J=10.5 Hz, 1H). APCI MSm/ e 215.2 [(M+1)+].
PRIMER 37
4-( 2- METIL- 2H- PIRAZOL- 3- IL)- 10- AZA- TRICIKLOf 6. 3. 1. 02' 71DODEKA-2( 7). 3. 5- TRIEN HIDROHLORID i 4-( 1- METIL- 1H- PIRAZOL- 3- IL)- 10- AZATRICIKLOr6. 3. 1. 027lDODEKA- 2( 7). 3. 5- TRIEN HIDROHLORID
1-(4-Acetil-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (1.0 g, 3.3 mmol) i dimetilformamid dimetilacetal (DMF-DMA) (4.0 g, 33.6 mmol) su zagrevani do 140°C 18 časova. Posle hlađenja, kristalni talog je filtriran i ispiran sa etilacetatom (690 mg, 58%).
Gorepomenuta čvrsta supstanca, 3-dimetilamino-1-(10-trifluoracetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-propenon (200 mg, 0.56 mmol) je rastvorena u etanolu (2 ml) i tretirana sa 5N HCI etanolom (0.1 ml), a zatim i metilhidrazinom (0.6 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do 70°C 4 časova. Smeša je hlađena, razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etilacetatom, sušena (Na2S04) i koncentrovana. Hromatografija na silika gelu je dala 3/1 smešu regioizomernih proizvoda (130 mg, 68%). (TLC 50% etilacetat/heksani Rf0.40).
Gorepomenuto ulje (130 mg, 0.388 mmol) i Na2C03(s) (82 mg, 0.775 mmol) su mešani u metanolu (10 ml) i H20 (5 ml) 18 časova. Posle hlađenja reakcija je razblažena sa vodom, ekstrahovana sa CH2CI2, sušena krpz pamučni čep i koncentrovana. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu i koncentrovan do ulja. So je stvorena sa 2N HCI metanolom, koncentrovana i rekristalizovana iz metanol/etilacetat da bi se dobila 3/1 smeša regioizomernih pirazola (85 mg, 58%). (5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.25). TFA-prekursor APCIMSm/ e336.2 [(M+1)<+>].
PRIMER 38
4. 5- DIHLORO- 10- AZATRICIKLOr6. 3. 1. 0271DODEKA- 2( 7V3. 5- TRIEN
HIDROHLORID
A) 1-( 4. 5- Dihloro- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02' 7ldodeka- 2( 7). 3. 5- trien- 10- il)- 2. 2. 2-trifluor- etanon (Na osnovu Campaigne, E.; Thompson, W.J. Org. Chem.1950,
72, 629.)
1-(10-Aza4riciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (539 mg, 2.1 mmol) je mešan u CH2CI2(5 ml) i tretiran sa lcl3(s) (982 mg, 4.21 mmol). Dobijeni narandžasti rastvor je mešan 0.5 časova, sipan u zasićeni vodeni rastvor NaHS03(25 ml), ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 25 ml), sušen kroz pamučni čep i koncentrovan do ulja (570 mg, 84%). (TLC 50% etilacetat/heksani Rf0.62).
B) 4. 5- Dihloro- 10- azatriciklor6. 3. 1. 02 7ldodeka- 2( 7). 3. 5- trien hidrohlorid
1-(4,5-Dihloro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2J>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (570 mg, 1.75 mmol) je mešan u metanolu (25 ml) i tretiran sa Na2C03(s) (5 g, 47 mmol) u H20 (5 ml). Mešana smeša je zagrevana do 70°C 4 časa, koncentrovana do čvrste supstance, razblažena sa H20 i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 40 ml). Proizvod je ekstrahovan u 1N vodeni rastvor HCI (2 x 40 ml) koji je ispiran sa etilacetatom, zatim neutralizovan sa zasićenim vodenim
rastvorom Na2C03do pH~10. Proizvod je ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 40 ml), filtriran kroz pamučni čep i koncentrovan do ulja (400 mg, 100%).
Ulje je rastvoreno u metanolu i tretirano sa 3N HCI etilacetatom (4 ml) i koncentrovano, zatim rastvoreno u minimalnoj količini metanola koji je zasićen sa Et20 i mešan 18 časova. Proizvod je sakupljen filtracijom (210 mg, 45%). (TLC 50% etilacetat/heksani (NH3) Rf0.08).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.58 (s, 2H), 3.33-2.97 (m, 6H), 2.18 (m, 1H), 1.99 (d, J=10.5 Hz, 1H).<13>C NMR (100 MHz, DMSO-de) 5 141.02, 130.60, 126.58, 45.54, 40.55, 38.30. GCMSm/ e227, 229 (M<+>). M.p. 283-291 °C.
PRIMER 39
N4. N4- DIMETIL- 10- AZATRICIKLOr6. 3. 1. 027l- DODEKA- 2( 7). 3. 5- TRIEN- 4-SULFAMID HIDROHLORID
A) 10- Trifluoracetil- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7). 3. 5- trien- 4- sulfonil
hlorid
1-(10-Aza-triciklo[6.3.1.0<2J>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (530 mg, 2.1 mmol) je dodat u hlorosulfonsku kiselinu (2 ml, 30 mmol) i mešan je 5 minuta. Smeša je ugašena ledom, ekstrahovana sa etilacetatom, sušena (Na2S04), filtrirana i koncentrovana da bi s dobilo ulje (640 mg, 87%). (TLC 30% etilacetat/heksani Rf0.15).
B) N4. N4- Dimetil- 10- azatriciklor6. 3. 1. 02Jldodeka- 2( 7). 3. 5- trien- 4- sulfamid
hidrohlorid
10-Trifluoracetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonil
hlorid (320 mg, 0.9 mmol) je mešan u THF (10 ml) i tretiran sa 40% Me2NH/H20 (1.5 ml). Posle 10 minuta smeša je koncentrovana i hromatografisana na silika gelu (TLC 30% etilacetat/heksani Rf0.31) da bi se dobilo ulje (256 mg, 78%). Ovaj materijal je rastvoren u metanolu (6 ml) i NH4OH (2 ml) i mešan je 18 časova. Smeša je koncentrovana i azeotropisana iz metanola (3 puta). Dobijeno ulje je rastvoreno u metanolu i tretirano sa 3N HCI etilacetatom (4 ml), koncentrovano, rastvoreno u minimalnoj količini metanola koji je bio zasićen sa Et.20 i mešano 18 časova. Proizvod je sakupljen filtracijom kao beli prašak (163 mg, 59%). (TLC 10% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.54).<1>H NMR (podaci, slobodna baza) (400 MHz, CDCI3) 5 7.64 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.20 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.07 (dd, J=12.5, 2.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.45 (m, 1H), 2.00 (d, J=11.0Hz,
1H).<13>C NMR (100 MHz, CDCI3) 5 128.43, 124.16, 122.75, 46.67, 46.67, 46.55, 42.11, 39.44, 37.81. GCMSm/ e266 (M<+>). (podaci HCI so) 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 7.68-7.52 (3H), 3.38 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.04 (m, 2H),2.58 (s, 6H), 2.22 (m, 1H), 2.04 (d, J=11.0 Hz, 1H). GCMSm/ e266 (M<+>).Anal. Izrač. za C13Hi8N202HCI: C, 51.56; H, 6.32; N, 9.25. Nađeno C, 51.36; H, 6.09; N, 9.09.
PRIMER 40
4-( 1- PIROLIDINILSULFONIL)- 10- AZATRICIKLOr6. 3. 1. 027l- DODEKA-2( 7). 3. 5- TRIEN HIDROHLORID
Analog pirolidina je pripremljen od 10-trifluoracetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonil hlorid (320 mg, 0.9 mmol) kao pomoću supstitucije pirolina u koraku kuplovanja koji je opisan u Primeru 39B. TFA proizvod je izolovan kao ulje (314 mg, 89%). Deprotekcija i prevođenje u so kao u Primeru 39B daje beli prašak (189 mg, 63%). (TLC 10% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.60). (TLC 50% etilacetat/heksani Rf0.65).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.66 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.30-3.15 (m, 8H), 3.00 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 1.98 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.72 (m, 4H).<13>C NMR (100 MHz, CDCI3) 5 146.91, 144.08, 136.65, 127.90, 124.18, 122.36, 50.43, 47.87, 46.80, 46.63, 42.11, 39.63, 25.10. APCI MSm/ e293 [(M+1)<+>]. (podaci HCI so)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.78 (br s, NH), 8.1 (br s, NH), 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=0.8, 1.5 Hz, 1H),7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.39-3.01 (10H), 2.21 (m, 1H), 2.04 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.66 (m, 4H). GCMSm/ e292 (M<+>). Anal. Izrač. za C13H18N202HCM/2 metanol: C, 54.07; H, 6.47; N, 8.51. Nađeno C, 53.98; H, 6.72; N, 8.12.
PRIMER 41
5. 13- DIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0210. 048l- PENTADEKA- 2. 4( 8). 9- TRIEN- 6-ON HIDROHLORID
(Jedinjenje iz naslova je pripremljeno sledeći postupke koji su opisani u Ouallich, G. J.; Morrissev, P. M.Synthesis1993,51-53, tretiranjem terc-butil estra 4,5-dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline kao ekvivalenta orto fluor fenil grupi.)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.42 (s, NH), 9.88 (br s, NH), 7.52 (brs, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.41 (d, J=5.0Hz,
2H), 3.35-3.13 (m, 4H), 2.93 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.95 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCI
MS m/ e 215.2 [(M+1)+].
PRIMER 42
6- OKSO- 5- OKSA- 7. 13- DIAZATETRACIKLO[ 9. 3. 1. 02' 10. 0481- PENTADEKA-2( 10). 3. 6. 8- TETRAEN HIDROHLORID
(Za reference pogledati: Nachman, R. J.J. Het. Chem.1982,1545.) 2,2,2-trifluor-1-(4-hidroksi-5-amino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-etanon (317 mg, 1.11 mmol) je mešan u THF (10 ml), tretiran sa karbonildiimidazolom (269 mg, 1.66 mmol) i zagrevan do 60°C 18 časova. Smeša je koncentrovana, razblažena sa CH2CI2(50 ml)i ispirana sa 1N vodenim rastvorom HCI (3 x 10 ml). Organski sloj je sušen kroz pamučni čep, koncentrovan i hromatografisan na silika gelu (50% etilacetat/heksani) da bi se dobilo ulje (130 mg). Ovaj materijal je preveden u jedinjenje iz naslova pomoću postupaka koji su opisani u Primeru 9C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11.78 (s, NH), 9.56 (br s, NH), 7.63 (br s, NH), 7.24 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.26 (br s, 2H), 3.16 (br t, J=9.5 Hz, 1H), 2.93 (br s, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.97 (d, J=11.0Hz, 1H). APCI MSm/ e 217.2[(M+1)<+>].
PRIMER 43
6- BENZIL- 5- OKSA- 7. 13- DIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0210. 048lPENTADEKA- 2( 10). 3. 6. 8- TETRAEN HIDROHLORID
2,2,2-Trifluor-1-(4-hidroksi-5-amino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-etanon i fenil-acetilhlorid su prevedeni u jedinjenje iz naslova prateći postupke koji su opisani u Primeru 47.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36-7.24 (5H), 4.29 (s, 2H), 3.46 (d, J=2.5 Hz, 2H), 3.39 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.18 (2H), 2.42 (m, 1H), 2.15 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCI MSm/ e291.2 [(M+1)+].
PRIMER 44
3- FENIL- 10- AZA- TRICIKLOf6. 3. 1. 027lDODEKA- 2( 7). 3. 5- TRIEN
HIDROHLORID
A) 5- Fluor- 1, 4- dihidro- 1, 4- metano- naftalen i 5- iodo- 1, 4- dihidro- 1, 4- metano-
naftalen
(Eisch, J. J.; Burlinson, N. E.J. Amer. Chem. Soc.1976,98,753-761. Paquette, L. A.; Cottrell, D. M.; Snow, R. A.J. Amer. Chem. Soc.1977,99,3723-3733.)
Opiljci magnezijuma (9.37 g, 385 mmol) mešani su u anhidrovanom THF (1000 ml) u plamenom osušenoj 2 L posudi sa tri grlića i okruglim dnom koja je opremljena sa 250 mL ne-egalizujućim levkom za dodavanje sa adapterom za protok azota (N2), mehaničkom mešalicom i efikasnim kondenzatorom opremljenim sa adapterom za protok N2. Posuda je mešana i zagrevana do refluksa pomoću uklonjivog grejača. Dodat je 2,6-difluor-jodobenzen (0.3 g), a zatim i 3N EtMgBr u THF (0.3 ml). Levak za dodavanje je napunjen sa finom smešom ciklopentadiena (24.24 g, 367 mmol) i 2,6-difluor-jodobenzena (88.0 g, 367 mmol). Mali delovi (-1 ml) fine smeše su uvedeni da bi se potpomogla inicijalizacija (~4 puta). Posle -15 minuta, reakcija je započeta (egzotermna, i kondenzacija pare) i zagrevanje je zadržano ako je neophodno tokom dodavanja sadržaja levka za dodavanje. Reakcija je zatim održavana na refluksu -1 čas (bez SM po GCMS).
Reakcija je hlađena do sobne temperature i ugašena sa H20 (200 ml), zatim 1N vodenim rastvorom HCI (200 ml) da bi se rastvorile čvrste supstance. Proizvod je ekstrahovan sa heksanima (4 x 150 ml). Kombinovani organski sloj je ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCC>3 (150 ml), sušen (Na2S04), filtriran kroz silikatni čep ispiranjem sa heksanima i koncentrovan do ulja (70 g). Hromatografija na silika gelu eluiranjem sa heksanima je dala dva dela (9.0 i 21.0 g), koji su sadržavali primarno 5-jodo-1,4-dihidro-1,4-metano-naftalen. (TLC heksani Rf0.63).
B) 5- Jodo- 1, 2. 3. 4- tetrahidro- 1. 4- metano- naftalen- 2. 3- diol
5-Jodo-1,4-dihidro-1,4-metano-naftalen (20 g) i N-metil morfolin N-oksid (17.61 g, 130 mmol) su mešani u acetonu (90 ml) i H20 (13 ml). Ovome je dodat rastvor Os04(0.2 ml, 2.5% wt. Rastvor u t-butanolu, 0.02 mmol). Posle 144 časova, dodati su Florisil (5 g) i zasićeni vodeni rastvor NaHS03(3 ml) i mešani 1/2 čas. Smeša je filtrirana kroz Celitni čep i filtrat je koncentrovan da bi se proizvelo ulje koje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa
gradijentom heksana do 100% etilacetata da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (13.73 g). APCI MSm/ e301.1 [(M-1)<+>].
C) 10- Benzil- 3- iodo- 10- aza- triciklo[ 6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7). 3. 5- trien
5-Jodo-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-natfalen-2,3-diol (8.33 g, 27.6 mmol) i EtaNBnCI (10 mg) su snažno mešani u dihloroetanu (25 ml) i H20 (75 ml), zatim su tretirani sa natrijumperjodatom (6.17 g, 29.0 mmol). Posle 1.5 čas, slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCE (2 x 40 ml). Kombinovani organski sloj je ispiran sa H2O (4 x 30 ml) sve dok nije izostala reakcija na skrobjodidni papir, zatim sa zasićenim vodenim rastvorom NaCI (30 ml). Organski sloj je sušen kroz pamučni čep i tretiran sa benzilaminom (3.16 ml, 29.0 mmol) i mešan 2 minuta, zatim prebačen u levak za dodavanje. Ovaj rastvor je dodavan tokom~10 minuta u snažno mešanu ohlađenu (0°C) smešu NaHB(OAc)3(18.72 g, 88.0 mmol) u DCE (150 ml). Pošto je dodavanje završeno, smeša je mešana bez hlađenja 2 sata. Smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03(100 ml) i mešana 1 čas, zatim su se slojevi razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom NaCI (50 ml), sušen kroz pamučni čep i koncentrovan. Hromatografija na silika gelu je dala ulje (6.3 g, 61%). (TLC 5% etilacetat/heksani Rf0.10).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.13 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.98-6.94 (m, 3H), 3.58 (AB dd, J=14.2 Hz, 2H), 3.26 (br s, 1H), 3.21 (br s, 1H), 3.04 (br d, J=10.2 Hz, 1H), 2.83 (br d, J=10.2 Hz, 1H), 2.47 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.39 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.72 (d, J=10.5Hz, 1H). APCI MSm/ e376.0 [(M+1)<+>].
D) 10- Benzil- 3- fenil- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7). 3, 5- trien
(Radi razmatranja, pogledati: Mivaura, N.; Suzuki, A.Chem. Rev.1995,95, 2457-2483.) 10-Benzil-3-jodo-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2J>]dodeka-2(7),3,5-trien (375.3 mg, 1.0 mmol), kalijumacetat (785 mg, 8.0 mmol) i fenil borna kiselina (183 mg, 1.5 mmol) su spojeni u 10/1 etanol/H20 (5 ml). Smeša je degazirana (3 vakuum/N2ciklusa), tretirana sa tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom(0) (57.5 mg, 0.05 mmol) i zagrevana do 90°C 18 časova. Reakcija je hlađena, razblažena sa H20 i ekstrahovana sa Et20 (3 x 50 ml). Organski sloj je ispiran sa slanim rastvorom (50 ml), sušen (MgS04), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo ulje (180 mg, 55%). (TLC 4% etilacetat/heksani Rf 0.18).GCMS m/ e 325 (M)+.
E) 3- Fenil- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02 71dodeka- 2( 7). 3. 5- trien hidrohlorid
10-Benzil-3-fenil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien je preveden u jedinjenje iz naslova korišćenjem uslova koji su opisani u Primeru 2D. (TLC 10% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.30). (podaci za slobodnu bazu)<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.46-7.15 (8H), 3.17 (br s, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.93 (d, J=13.0 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=10.5, 2.5 Hz, 1H), 2.63 (dd, J=10.5, 2.5 Hz, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.91 (d, J=10.5 Hz, 1H). APCI MSm/ e236.2 [(M+1)<+>J. (HCI so) M.p. 262-265°C. Anal. Izarč. Za Ci7H17N.HCI.1/3H20: C, 73.26; H, 6.86; N, 5.19. Nađeno C, 73.50; H, 6.77; N, 5.04.
PRIMER 45
3- HIDROKSI- 10- AZA- TRICIKLOr6. 3. 1. 02JlDODEKA- 2( 7). 3. 5- TRIEN
HIDROHLORID
A) 10- Benzil- 3- borna kiselina- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02' 71dodeka- 2( 7). 3. 5- trien
10-Benzil-3-jodo-10-aza-triciklo[6.3.1.<0>2<7>]dodeka-2(7),3,5-trien hidrohlorid (3.0 g, 7.99 mmol) je mešan u anhidrovanom THF (40 ml) na -78°C pod azotom i tretiran sa n-BuLi u kapima (3.84 ml 2.5M rastvora u heksanima, 9.59 mmol). Posle 10 minuta, u kapima je dodat tri-izopropilborat (4.61 ml, 20.0 mmol). Posle -1/2 časa, reakcija je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHC03, mešana 5 minuta i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 50 ml) i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u 30% Et20/heksani i ekstrahovan sa 1N vodenim rastvorom NaOH (4 x 50 ml). Kombinovani vodeno bazni sloj je tretiran sa koncentrovnim HCI da bi se postiglo pH 8 i ekstrahovao sa etilacetatom (4 x 25 ml), sušen (Na2S04) i desorbiran. Hromatografija na silika gelu eluiranjem prvo sa 3% etilacetat/heksani da bi se uklonile ne-polarne komponente, zatim sa 5% metanol/CH2CI2daje jedinjenje iz naslova. (TLC 25% etilacetat/heksani Rf0.60).
B) 10- Benzil- 3- hidroksi- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02' 71dodeka- 2( 7). 3. 5- trien
10-Benzil-3-borna kiselina-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien (140 mg, 0.48 mmol) rastvoren u THF (5 ml) je tretiran sa N-metilmorfolin-N-oksid (64.5 mg, 0.48 mmol) i doveden do refluksa za 1 čas. Reakcija je koncentrovana i hromatografisana na silika gelu da bi se dobio proizvod. (TLC 25% etilacetat/heksani Rf0.18).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.18-7.15 (3H), 7.04 (dd, J=8.0, 7.0 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.75 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 3.53 (brs, OH), 3.51 (AB d, J=14.0 Hz, 2H), 3.28 (brs, 1H), 3.06 (brs, 1H), 2.91 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J=8.5, 1.5, 1.5 Hz, 1H), 2.42 (d, J=11.0
Hz, 1H), 2.39 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.65 (d, J=10.5Hz, 1H). APCI MSm/ e266.5 [(M+1)<+>].
C) 3- Hidroksi- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02 7ldodeka- 2( 7), 3. 5- trien hidrohlorid
10-Benzil-3-hidroksi-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien (160 mg, 0.60 mmol) je preveden u jedinjenje iz naslova pomoću postupaka koji su opisani u Primeru 1D.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.15 (dd, J=8.0, 7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.51 (br s, 1H), 3.33-3.25 (3H), 3.16 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.09 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.02 (d, J=11.0 Hz, 1H). APCI MSm/ e175.8 [(M+1)<+>]. (HCI so) M.p. 253-255°C.
PRIMER 46
4. 5- DIFLUOR- 10- AZA- TRICIKLOr6. 3. 1. 027lDODEKA- 2( 7). 3. 5-TRIEN HIDROHLORID
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupaka koji su opisani u Primerima 1 i 2 počevši od 2,4,5-trifluorbromobenzena.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.31 (t, J=8.5 Hz, 2H), 3.48-3.13 (6H), 2.38 (m, 1H), 2.11 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCI MSm/ e196.2 [(M+1)<+>]. (HCI so) M.p. 301-303°C. Anal. Izrač. za CHHHF2N.HCI.I/6H2O: C, 56.30; H, 5.30; N, 5.97. Nađeno C, 56.66; H, 5.41; N, 5.96.
PRIMER 47
6- ETIL- 5- OKSA- 7. 13- DIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 02100481-PENTADEKA- 2M013. 6. 8- TETRAEN HIDROHLORID
2,2,2-Trifluor-1-(4-hidroksi-5-amino-10-aza-tricikio[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-etanon i propionolhlorid su prevedeni u jedinjenje iz naslova sledeći postupke koji su opisani u Primeru 30 i Goldstein, S. W.; Dambek, P. J.J. Het. Chem.1990,27, 335.<1>H NMR (400 MHz, CDOD3) 5 7.64 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.48 (d, J=2.5 Hz, 2H), 3.41 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.20 (2H), 3.01 (q, J=7.5Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.17 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.42 (t, J=7.5 Hz, 3H). APCI MSm/ e229.2 [(M+1)<+>].
PRIMER 48
6- IZOPROPIL- 5- OKSA- 7, 13- DIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 02100481-PENTADEKA- 2( 10). 3, 6. 8- TETRAEN HIDROHLORID
2,2,2-Trifluor-1-(4-hidroksi-5-amino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-etanon i izobutirilhlorid su prevedeni u jedinjenje iz naslova sledeći postupke koji su opisani u Primeru 47. (TLC 25% etilacetat/heksani Rf0.14).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.65 (2H), 3.49 (br s, 2H), 3.41 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.33-3.19 (3H), 2.45 (m, 1H), 2.18 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.45 (d, J=7.0 Hz, 6H). APCI MSm/ e243.2 [(M+1)<+>]. (HCI so) M.p. 249-251 °C.
PRIMER 49
5. 4- DIAZATETRACIKLOf10. 3. 1. 0211. 0491HEKSADEKA-2( 11 ). 3. 5. 7. 9- PENTAEN HIDROHLORID
A) 1-( 5. 14- Diazatetraciklori0. 3. 1. 0211. 049lheksadeka- 2( 11). 3. 5. 7. 9-pentaen- 10- il)- 2. 2. 2- trifluor- etanon ( Na osnovu postupka koji ie dao Campbell, K. N. ; Scaffner. I. J.J . Am . Chem . Soc . 1945. 67 . 86.)1 -(4-Amino-10-aza-triciklo[6.3.1.02 7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (607 mg, 1.98 mmol) je rastvoren u 95% etanol/H20 (5 ml) i tretiran sa FeCI3.6H20 (800 mg, 2.97 mmol), ZnCI2(27 ml, 0.20 mmol) u etanolu (2 ml). Smeša je zagrevana do 65°C 15 minuta , tretirana sa aroleinom (0.2 ml, 2.97 mmol) i zagrevana do refluksa 2.5 časa. Smeša je procenjena završenom na osnovu TLC, hlađena i ugašena u zasićenom vodenom rastvoru NaHC03(40 ml). Smeša (pH 8.5) je ekstrahovana sa CH2CI2(8 x 30 ml). Organski sloj je ispiran sa H20 i zasićenim vodenim rastvorom NaCI, zatim je sušen kroz pamučni čep. Koncentrovanje je dalo tamno ulje koje je hromatografisano na silika gelu da bi se dobilo žuto ulje (105 mg, 17%). (TLC 50% etilacetat/heksani Rf0.08).
B) 5. 14- Diazatetraciklori0. 3. 1. 02' 11. 0491heksadeka- 2( 11). 3. 5. 7. 9- pentaen
hidrohlorid
1-(5,14-Diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11>.0<4,9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (94.7 mg, 0.31 mmol) je preveden u jedinjenje iz naslova korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 7 da bi se dobila kristalna čvrsta supstanca (36.9 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 9.19 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (dd, J=8.3, 5.6 Hz, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.58 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 3.40 (M, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.34 (d, J=11.6 Hz, 1H). APCI MSm/ e210.9 [(M+1)<+>J; M.p. 260°C (dec); Anal. Izrač. za Ci4H14N2.2HCI: C, 59.38; H, 5.69; N, 9.89. Nađeno C, 59.69; H, 5.82; N, 9.79.
PRIMER 50
6- METIL- 5. 14- DIAZATETRACIKLOri0. 3. 1. 0211. 0491HEKSADEKA-2( 11 ). 3. 5. 7. 9- PENTAEN HIDROHLORID
A) 1-( 6- MetN- 5. 14- diazatetraciklori0. 3. 1. 0211. 0491heksadeka- 2( 11). 3. 5. 7. 9-pentaen- 10- il)- 2. 2. 2- trifluor- etanon
Prateći postupak opisan u Primeru 49A, 1-(4-Amino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (686 mg, 2.00 mmol) je stupio u reakciju sa (E)-2-butenalom (0.2 ml, 2.97 mmol) da bi se dobilo žuto ulje. (335.6 mg, 52%). (TLC 75% etilacetat/heksani Rf0.25).
B) 6- Metil- 5. 14- diazatetraciklori0. 3. 1. 0211. 0491heksadeka- 2( 11). 3. 5. 7. 9-pentaen hidrohlorid 1 -(6-Metil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.04'9]heksadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (308 mg, 0.96 mmol) je preveden ujedinjenje iz naslova korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 7 da bi se dobila čvrsta supstanca (186 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 9.00 (d, J=8.5, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.76 (br s, 1H), 3.71 (br s, 1H), 3.57 (br d, J=11.8 Hz, 2H), 3.38 (M, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.32 (d, J=11.6 Hz, 1H). APCI MSm/ e225.2 [(M+1)<+>]; M.p. >300°C(dec); Anal. Izrač. za Ci5H15N2.2HCI.1/2H20: C, 58.83; H, 6.25; N, 9.15. Nađeno C, 58.49; H, 6.22; N, 9.02.
PRIMER 51
7- METIL- 5. 14- DIAZATETRACIKLOri0. 3. 1. 0211. 0491HEKSADEKA-2( 11 ). 3. 5. 7. 9- PENTAEN HIDROHLORID
A) 1-( 7- Metil- 5. 14- diazatetraciklori0. 3. 1. 02- 11. 0491heksadeka- 2( 11). 3. 5. 7. 9-pentaen- 10- il)- 2. 2. 2- trifluor- etanon
Prateći postupak opisan u Primeru 49A, 1-(4-Amino-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (686 mg, 2.00 mmol) je reagovao sa 2-metilpropenalom (0.25 ml, 3.00 mmol) dabi se dobilo žuto ulje (94 mg, 15%). (TLC 10% metanol/CH2CI2Rf0.16).
B) 7- Metil- 5. 14- diazatetraciklori0. 3. 1. 0211. 0491heksadeka- 2( 11). 3. 5. 7. 9-pentaen hidrohlorid
1-(7-Metil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.04'9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (86 mg, 0.27 mmol) je preveden u jedinjenje iz
naslova korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 7 da bi se dobila kristalna čvrsta supstanca (12.6 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 9.10 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 3.76 (brs, 1H), 3.72 (brs, 1H), 3.57 (brd, J=11.5Hz, 2H), 3.39 (M, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.32 (d, J=11.6Hz, 1H). APCI MSm/ e225.0 [(M+1)<+>].
PRIMER 52
7- ETIL- 5. 14- DIAZATETRACIKLOri0. 3. 1. 0211. 0491HEKSADEKA-2( 11 ), 3. 5. 7. 9- PENTAEN HIDROHLORID
A) 1-( 7- Etil- 5. 14- diazatetraciklon 0. 3. 1. 0211. 049lheksadeka- 2( 11 ). 3. 5. 7. 9-pentaen- 10- il)- 2. 2. 2- trifluor- etanon
Prateći postupak opisan u Primeru 49A, 1-(4-Amino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (686 mg, 2.00 mmol) je reagovao sa 2-etilpropenalom (0.35 ml, 3.60 mmol) da bi se dobilo žuto ulje (110 mg, 16%). (TLC 75% etilacetat/heksani Rf 0.32).
B) 7- Etil- 5. 14- diazatetraciklori0. 3. 1. 0211. 0491heksadeka- 2( 11). 3. 5. 7. 9-pentaen hidrohlorid
1-(7-Etil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11>.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (94 mg, 0.28 mmol) je preveden u jedinjenje iz naslova korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 7 da bi se dobila kristalna čvrsta supstanca (33 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 9.12 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 3.76 (brs, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.56 (brd, J=11.5Hz, 2H), 3.37 (M, 2H), 3.05 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.32 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.44 (t, J=7.5Hz, 3H). APCI MSm/ e239.1 [(M+1)<+>j; M.p. 288-291 °C (dec); Anal. Izrač. za Ci6Hi6N2.2HCI.H20: C, 58.36; H, 6.73; N, 8.51. Nađeno C, 57.98; H, 5.99; N, 8.41.
PRIMER 53
8- METIL- 5. 14- DIAZATETRACIKLOr 10. 3. 1. 02- 11. 0491HEKSADEKA-2( 11 U. 5. 7. 9- PENTAEN HIDROHLORID
A) 1-( 8- Metil- 5. 14- diazatetraciklof 10. 3. 1. 0211. 049lheksadeka- 2( 1 D. 3. 5. 7. 9-pentaen- 10- i0- 2. 2. 2- trifluor- etanon
Prateći postupak opisan u Primeru 49A, 1-(4-Amino-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (775 mg, 2.52 mmol) je reagovao sa 1-buten-3-onom (0.32 ml, 3.79 mmol) da bi se dobilo žuto ulje (424 mg, 52%). (TLC 50% etilacetat/heksani Rf0.08).
B) 8- Metil- 5. 14- diazatetraciklori 0. 3. 1. 0211. 04' 9lheksadeka- 2( 11). 3. 5. 7. 9-pentaen hidrohlorid
1-(8-rv1etil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11>.0<49>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (403 mg, 1.26 mmol)je preveden ujedinjenje iz naslova korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 7 da bi se dobila kristalna čvrsta supstanca (266 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 9.01 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.76 (br m, 2H), 3.58 (br d, J=11.5 Hz, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.33 (d, J=11.6 Hz, 1H). Anal. Izrač. za C15H16N2.2HCI.H20: C, 57.15; H, 6.39; N, 8.89. Nađeno C, 57.43; H, 6.44; N, 8.82.
PRIMER 54
5. 14- DIAZATETRACIKLOT10. 3. 1. 0211. 0491HEKSADEKA- 2( 1113. 7. 9-TETRAEN- 6- ON HIDROHLORID
A) Litiium so 3. 3- dimetoksipropionske kiseline
(U vezi sa postupcima koji su dati u Alabaster, C. T.et al., J. Med. Chem.1988,31,2048-2056.) Metil estar 3,3-dimetoksipropionske kiseline (14.25 g, 96.2 mmol) u THF (100 ml) je tretiran sa LiOH.H20 (2.5 g, 106 mmol) i H20 (2 ml). Smeša je dovedena do refluksa za 4 časa, hlađena do sobne temperature i azetropski sušena iz THF (4 puta) da bi se dobila bele čvrsta supstanca (13.3 g).
B) 1-( 4-( N- 3'. 3'- Dimetoksi- propionamidV10- aza- triciklor6. 3. 1. 02' 71dodeka-2( 7). 3. 5- trien- 10- il)- 2, 2. 2- trifluor- etanon
Litijum so 3,3-dimetoksipropionske kiseline (840 mg, 6.0 mmol) u THF (15 ml) je tretirana sa anhidridom trifluorsirćetne kiseline (0.85 ml, 6.0 mmol) u kapima i mešana je 15 minuta. Dobijeni žuti rastvor je u kapima dodavan u snažno mešanu smešu 1-(4-amino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanona (540 mg, 2 mmol) u THF (5 ml) i zasićenog vodenog rastvora NaHC03(2 ml). Posle 3 časa reakciona smeša je razblažena sa H20 i ekstrahovana sa etilacetatom (3 puta). Organski sloj je ispiran sa slanim rastvorom, sušen pomoću Na2S04, filtriran i koncentrovan do ulja koje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da bi se dobila čvrsta supstanca (477 mg, 62%). (TLC 50% etilacetat/hekani Rf0.37).
C) 1-( 5. 14- Diazatetraciklori0. 3. 1. 0211. 049lheksadeka- 2( 11). 3. 7. 9- tetraen- 6-
on- 10- in- 2. 2. 2- trifluor- etanon
1-(4-(N-3\3'-Dimetoksi-propionamid)-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7)I3,5-tiren-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (460 mg, 1.19 mmol) je ttretiran sa trifluorsirćetnom kielinom (4 ml) i mešan 18 časova, koncentrovan, razblažen sa CH2CI2i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(4 puta) i organski sloj je ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom NaCI, zatim je sušen kroz pamučni čep. Koncentrovanjem je dobijena čvrsta supstanca (320 mg, 83%).
D) 5. 14- Diazatetraciklon 0. 3. 1 ■ 0211. 049lheksadeka- 2( 11 ). 3. 7. 9- tetraen- 6- on
hidrohlorid
1 -(5,14-Diazatetraciklo[10.3.1.02'11.049]heksadeka-2( 11 ),3,7,9-tetraen-6-on-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (540 mg, 2 mmol) je preveden u jedinjenje iz naslova korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 7 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao kristalna supstanca roze boje (72 mg, 71%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.59 (br s, 1H), 3.56 (br s, 1H), 3.49 (dd, J=12.4, 5.8 Hz, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.23 (d, J=11.6 Hz, 1H). APCI MSm/ e227 [(M+1)<+>]; M.p. 300°C (dec); Anal. Izrač. za C14H14N2.2HCI: C, 56.20; H, 5.39; N, 9.36. Nađeno C, 56.40; H, 5.63; N, 9.25.
PRIMER 55
6- HLORO- 5. 14- DIAZATETRAClKLOri0. 3. 1. 02' 11. 04' 9lHEKSADEKA-2( 11 13. 5. 7. 9- PENTAEN HIDROHLORID
A) 1-( 6- Hloro- 5. 14- diazatetraciklori0. 3. 1. 0211. 0491heksadeka- 2( 11). 3. 5. 7. 9-pentaen- 10- il)- 2. 2. 2- trifluor- etanon
1-(5,14-Diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11>.0<4,9>]heksadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (156 mg, 0.49 mmol) je tretiran sa POCI3(5 ml) i zagrevan do 100°C uz mešanje 3 časa. Posle koncentrovanja in vacuo, ostatak je razblažen sa CH2CI2(15 ml) i pažljivo tretiran sa zasićenim rastvorom NaHC03(10 ml) uz mešanje. Pošto se oslobađanje CO2usporilo smeša je razdvojena i vodeni sloj je ekstrahovan CH2CI2(3 puta). Organski sloj je ispiran sa H20 i zasićenim rastvorom NaCI, filtriran kroz pamuk i koncentrovan do braon ulja (217 mg, 93%). (TLC etilacetat, Rf0.3)<1>H NMR (400 MHz,<2>HCCI3) 6 8.03 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.01 (m,
1H), 3.62 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.10 (d, J=11.6 Hz, 1H).APCI MS m/ e 341.1 [(M+1)+J.
B) 6- Hloro- 5. 14- diazatetracikloM 0. 3. 1. 0211. 049lheksadeka- 2( 11 U. 5. 7. 9-pentaen hidrohlorid
1-(6-Hloro-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.04'9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (26 mg, 0.076 mmol) je preveden ujedinjenje iz naslova korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 7 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance (5.8 mg, 24%).<1>H NMR (slobodna baza, 400 MHz,<2>HCCI3) 5 8.01 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.28 (brs, 1H), 3.24 (brs, 1H), 3.12 (brd, J=12.5 Hz, 2H), 2.96 (brd, J=12.5 Hz, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.02 (d, J=11.6 Hz, 1H). APCI MSm/ e245.1[(M+1)1.
PRIMER 56
6- METOKSI- 5. 14-PIAZATETRACIKLOM 0. 3. 1. 0211. 0491HEKSADEKA- 2( 1113. 5. 7. 9-PENTAEN HIDROHLORID
A) Terc- butil estar 6- hloro- 5. 14- diazatetraciklori0. 3. 1. 0211. 0491heksadeka-2( 11 ). 3. 5. 7. 9- pentaen- 10- karboksilne kiseline
6-Hloro-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0211.0<49>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen (2.82 g, 11.53 mmol) je preveden u jedinjenje iz naslova kao što je opisano u Primeru 12 A da bi se dobilo braon ulje (3.55 g, 89%). (TLC: 5% metanol/CH2CI2Rf0.37).
BJ Terc- butil estar 6- metoksi- 5. 14-diazatetraciklori0. 3. 1. 02- 11. 049lheksadeka- 2( 11). 3. 5. 7. 9- pentaen- 10- karboksilne
kiseline
Natrijum (metal) (-12 mg) je rastvoren u metanolu (1 ml) pod azotom uz mešanje i tretiran rastvorom terc-butil estra 6-hloro-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaen-10-karboksilne
kiseline (118 mg, 0.33 mmol) u metanolu (3 ml) i doveden do refluksa za 18 časova. Smeša je hlađena, koncentrovana, tretirana sa H20 i ekstrahovana sa CH2CI2. Organski sloj je ispiran sa zasićenim rastvorom NaCI i filtriran kroz pamučni čep, zatim koncentrovan do ulja (165 mg). (TLC: 5% metanol/CH2CI2Rf0.55).
C) 6- Metoksi- 5. 14- diazatetraciklori0. 3. 1. 02' 11. 04' 9lheksadeka- 2( 11). 3, 5, 7. 9-pentaen hidrohlorid
Terc-butil estar 6-metoksi-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2,11>.0<4,9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-karboksilne kiseline (138 mg, 0.41 mmol) je rastvoren u trifluorsirćetnoj kiselini (4 ml), doveden do refluksa za 4 časa. Smeša je hlađena i koncentrovana do ulja koje je rastvoreno u etilacetatu i tretirano sa 3N HCI/etilacetatom (1 ml). Posle koncentrovanja ostatak je rekristalizovan iz metanola/dietiletra da bi se dobila čvrsta supstanca bež boje (51 mg, 26%).<1>H NMR (slobodna baza, 400 MHz, CD3OD) 5 8.77 (d, J=9.5Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.65 (br s, 1H), 3.61 (br s, 1H), 3.50 (dd, J=12.4, 3.8 Hz, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.24 (d, J=11.6 Hz, 1H). APCI MSm/ e241.2 [(M+1)<+>]; M.p. 240, (zatamnjenje), 275°C (dec); (TLC: 10% metanol (NH3)/CH2CI2, Rf0.38).
PRIMER 57
6- HLORO- 10- FLUOR- 5, 14-DlAZATETRACIKLOn 0. 3. 1 ■ 02' 11. 04, 91HEKSADEKA- 2( 1 D. 3, 5. 7. 9-PENTAEN HIDROHLORID
A) 1-( 6- Hloro- 10- fluor- 5. 14- diazatetraciklol10. 3. 1. 0211. 049lheksadeka-2( 11), 3, 5. 7, 9- pentaen- 10- il)- 2, 2, 2- tirfluor- etanon
3-Fluor-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]-dodeka-2(7),3,5-trien je preveden u 1-(3-fluor-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon
postupcima koji su opisani u Primeru 7A. Ovaj proizvod je nitrovan kao što je opisano u Primeru 7B. Dobijena smeša nitrovanih proizvoda je redukovana kao što je opisano u Primeru 8, zatim je prevedena u hlorohinolin kao što je opisano u Primerima 54 i 55. Ovi proizvodi su razdvojeni hromatografijom u koloni na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (TLC: 50% etilacetat/heksani, Rf0.50).
BJ 6- Hloro- 10- fluor- 5. 14- diazatetracikloM 0. 3. 1. 0211. 04' 9lheksadeka-2( 11 ). 3. 5. 7. 9- pentaen hidrohlorid
1-(6-Hloro-10-fluor-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon je preveden u 6-hloro-10-fluor-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen postupcima koji su opisani u Primeru 7C.<1>H NMR (slobodna baza, 400 MHz, CDCI3) 5 8.03 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.16
(br s, 1H), 3.11 (dd, J=12.8, 1.6 Hz, 2H), 2.97 (ddd, J=12.8, 2.5, 2.5 Hz, 1H), 2.85 (ddd, J=12.8, 2.5, 2.5 Hz, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.06 (d, J=10.8 Hz, 1H). El MSm/ e263 [M<+>]. Ovaj materijal je preveden u jedinjenje iz naslova kao što je opisano u Primeru 7C.
PRIMER 58
5. 8. 14- TRIAZATETRACIKLOri0. 3. 1. 0211. 04' 9lHEKSADEKA-2( 11 ). 3, 7, 9- TETRAEN- 6- ON HIDROHLORID
A) 1-( 5. 8. 14- Triazatetraciklon 0. 3. 1. 02i1. 04 9lheksadeka- 2( 11), 3. 7, 9- tetraen-6- on- 10- in- 2. 2. 2- trifluor- etanon
1-(4,5-Diamino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (536 mg, 1.88 mmol) je mešan u etanolu (4 ml). Ova smeša je tretirana metil-2-hidroksil-2-metoksi acetatom (0.203 ml, 2.07 mmol) i mešana na 70°C 2.5 časa. Reakcija je hlađena do sobne temperature i koncentrovana. Pretvaranje u prašak sa metanolom i filtracija su dali svetio žutu supstancu (337 mg, 55%). (TLC 10% metanol/CH2CI2Rf 0.57).
B) 5. 8. 14- Triazatetraciklori0. 3. 1. 02' 11. 049lheksadeka- 2( 11). 3. 7. 9- tetraen- 6-
on hidrohlorid 1 -(5,8,14-Triazatetraciklo[10.3.1.02'11.04,9]heksadeka-2(11 ),3,7,9-tetraen-6-on-10-il)-2,2,2-trifluor-etanon (145 mg, 0.45 mmol) je preveden u jedinjenje iz naslova postupcima koji su opisani u Primeru 7C da bi se dobila braon čvrsta supstanca (26 mg, 46%).<1>H NMR (400 MHz, D20) 5 7.94 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.39 (br s, 2H), 3.28 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 3.12 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.99 (d, J=12.0 Hz, 1H). APCI MSm/ e228.2[(M+1)<+>]; M.p. 296, (zatamnjenje), 310°C (dec); (TLC: 10% CH2CI2/metanol (NH3) Rf0.10).
PRIMER 59
10- AZA- TRICIKLOr6. 3. 1. 0271DODEKA- 2( 7). 3. 5- TRIENTOZILAT
A) 3-/ V- Benzil- 2. 3. 4. 5- tetrahidro- 1. 5- metano- 1r-/- 3- benzazepin
Struja ozona je propušteno kroz rastvor 4.00 g benzonorbornadiena (1,4-dihidro-1,4-metanonaftalena) (28.1 mmol, 1.0 ekvivalent) u 80 ml metanola na - 78°C. Pošto je rastvor razvio plavu boju, stvaranje ozona je zaustavljeno posle nekoliko minuta i zatim je nekoliko minuta propuštan kiseonik da bi nestala plava boja. Zatim je rastvor pročišćen sa azotom 20 do 40 minuta da bi se dezoksigenisao rastvor. Hladnom rastvoru je dodato 0.199 g 5% platine na ugljeniku, 55% vlažnosti po težini, (0.281 mmol, 0.001 ekvivalent). Sistem je pasiviziran sa vodonikom, podvrgnut pritisku od 40 psi vodonika i postepeno zagrevan do sobne temperature. Pošto je ozonid u potpunosti redukovan (u okviru 45-60 minuta), reakcionoj smeši je dodato još 0.798 g 5% platine na ugljeniku (0.112 mmol, 0.004 ekvivalent) na 0°C, a zatim i 3.07 ml benzilamina (28.1 mmol, 1.0 ekvivalent) i 0.561 ml 96% mravlje kiseline (14.0 mmol, 0.50 ekvivalent). Sistem je ponovo podvrgnut pritisku do 50 psi vodonika i ostavljen da se zagreva do sobne temperature. Posle 4 časa, reakciona smeša je uklonjena iz reaktora i filtrirana kroz čep od celita, ispiranjem sa 20 ml metanola. Ova reakciona smeša je upotrebljena u sledećem koraku (Primer 59B), ali izolovanje intermedijera je izvedeno na sledeći način: filtrat je koncentrovan in vacuo i podeljen između 40 ml metilenhlorida i 30 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumkarbonata; vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnih 30 ml metilenhlorida; spojeni organski slojevi su sušeni pomoću anhidrovanog natrijumsulfata i koncentrovani; ostatak je rastvoren u 10 ml 9:1 heksan/etilacetat i propušten kroz čep od silika gela; i posle koncentrovanja filtrata, jedinjenje iz naslova je dobijeno u obliku ulja (3.34 g, 48%):<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.22-7.19 (m, 7H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.85 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.47 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.32-2.29 (m, 1H), 1.71 (d, J=10.0 Hz, 1H).
B) 2. 3. 4, 5- Tetrahidro- 1, 5- metano- 1/-/- 3- benzazepin tozilat
Reaktor pod pritiskom je napunjen sa sirovim 3-/\/-benzil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-metano-1/-/-3-benzazepinom (iz Primera 59A pre obrade) u 100 ml metanola. Reakcionoj smeši je dodato 3.74 g monohidrata p-toluensulfo kiseline (19.7 mmol, 0.7 ekvivalent) i 0.986 g 20% paladijumhidroksida na ugljeniku, 50% vlažnosti po težini (0.703 mmol, 0.025 ekvivalent). Podignut je pritisak u reaktoru do 50 psi vodonika i zagrevan do 40°C. Posle zagrevanja od 15 časova reaktor je hlađen do sobne temperature. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celit, ispiranjem sa metanolom. Filtrat je koncentrovan in vacuo i desorbiran iz 20 ml izopropanola. Ostatak je ponovo rastvoren u 32 ml izopropanola i zagrevan do 70°C. Vrelom rastvoru je dodato 16 ml heksana i dobijeni rastvor je ostavljen da se sporo hladi uz mešanje. Formirani kristali su mešani na sobnoj temperaturi 12 časova. Beli kristali su filtrirani i sušeni da bi se dobilo 2.65 g (28%) tozilat soli 2,3,4,5-tetrahidro-1,5-metano-1H-3-benzazepin tozilata; mp: 207-208°C;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.69 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.43-7.32 (m, 4H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 2H), 3.37 (d, J=11.2 Hz, 4H), 3.30 (bs, 2H), 3.15 (d, J=12.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.08 (d, J=11.2 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CD3OD) 5 140.8, 140.5, 139.1, 127.2, 127.2, 124.3, 122.3, 45.1, 39.7, 37.3, 18.7; IR (KBr, crn<1>): 3438, 3021, 2958, 2822, 2758, 2719, 2683, 2611, 2424, 1925, 1606, 1497, 1473, 1428, 1339, 1302, 1259, 1228, 1219, 1176, 1160, 1137, 1122, 1087, 1078, 945, 914, 876, 847, 829, 818, 801, 801, 710, 492; Anal. Izrač za Ci8H2iN03S: C, 65.23; H, 6.39; N, 4.23; Nađeno: C, 65.05; H, 6.48; N, 4.26.
PRIMER 60
10- AZA- TRICIKLOT6. 3. 1. 02 71DODEKA- 2( 7). 3. 5- TRIENTOZILAT
A) Metil estar 3- okso- indan- 1- karboksilne kiseline
Rastvor 10.0 g 3-okso-indan-1-karboksilne kiseline (56.8 mmol, 1.0 ekvivalent) i 0.25 ml koncentrovane sumporne kiseline u 20 ml metanola je zagrevan do refluksa 4 časa. Reakciona smeša je zatim hlađena do sobne temperature i razblažena sa 100 ml metil-ferc-butil alkohola. Organski rastvor je dva puta ispiran sa 60 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumbikarbonata i jednom sa 50 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumhlorida. Organski sloj je sušen pomoću anhidrovanog natrijumsulfata i koncentrovan. Jedinjenje iz naslova je kristalizovalo kao bela čvrsta supstanca posle koncentrovanja, (10.4 g, 96%); mp: 46-47°C; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.74 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=8.0, 3.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.13 (dd, J=19.1, 3.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J=19.1, 8.0 Hz, 1H);13CNMR (100 MHz, CD3OD) 5 204.4, 172.5, 151.3, 136.5, 135.2, 129.1, 126.7, 124.1, 52.9, 43.8, 39.7; IR (neat, cnT<1>): 2954, 1710, 1602, 1462, 1435, 1403, 1319, 1241, 1206, 1168, 1092, 1044, 1014, 986, 881, 837, 760, 686, 580, 538.
B) Metil estar 3- ciiano- 3- trimetilsilaniloksi- indan- 1- karboksilne kiseline
Rastvoru 3.80 g metil estra 3-okso-indan-karboksilne kiseline (20.0 mmol, 1 ekvivalent) u 6 ml toluena i 2 ml acetonitrila je dodato 192 mg cinkjodida (0.600 mmol, 0.03 ekvivalent), a zatim i 3.47 ml trimetilsililcijanid (26.0 mmol, 1.3 ekvivalent). Reakciona smeša je zagrevana do 50°C 5 časova. Reakciona smeša je zatim hlađena do sobne temperature i razblažena sa 12 ml toluena i 8 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumbikarbonata. Posle mešanja smeše od 1 časa slojevi su se razdvojili. Organski sloj je ispiran sa još 8 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumbikarbonata, a zatim i sa 8 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumhlorida. Organski sloj je sušen pomoću anhidrovanog natrijumsulfata i koncentrovan in vacuo da bi se dobio metil estar 3-cijano-3-metilsilaniloksi-indan-1-karboksilne kiseline kao ulje (5.61 g, 97%). Sililovano cijanohidrin jedinjenje iz naslova je dobijeno kao smeša dva diastereoizomera u odnosu 2:1:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) (glavni izomer) 5 7.54-7.50 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 3H), 4.14 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.01 (dd, J=13.3, 7.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J=13.3, 7.5 Hz, 1H), 0.26 (s, 9H); (manji izomer) 5 7.59-7.55 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 3H), 4.29 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.03 (dd, J=13.7, 7.5 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=13.7, 7.5 Hz, 1H), 0.14 (s, 9H);<13>C NMR (100 MHz, CDCI3): (unassigned) 5 172.3, 172.0, 142.3, 142.1, 140.1, 138.8, 130.8, 130.5, 129.1, 125.8, 125.6, 124.7, 124.3, 120.8, 120.6, 75.4, 75.3, 52.7, 52.7, 47.4, 46.8, 45.6, 45.3, 1.4, 1.3; IR (neat, cm"<1>): 2956, 1739, 1477, 1436, 1253, 1197, 1169, 1135, 1092, 1033, 1011, 880, 843, 756, 623; Anal. Izrač za C15H19N03Si: C, 62.25; H, 6.62; N, 4.84; Nađeno: C, 62.20; H, 6.53; N, 4.92.
C) Metil estar 3- aminometil- indan- 1- karboksilne kiseline
Rastvoru 5.79 g metil estra 3-cijano-3-trimetilsilaniloksi-indan-1-karboksilne kiseline (20.0 mmol, 1.0 ekvivalent) u 25 ml metanola je dodato 5.71 g monohidrata p-toluensulfo kiseline (30.0 mmolo, 1.5 ekvivalent). Rastvor je mešan 15 minuta i zatim je dodato 4.21 20% pladijumhidroksida na ugljeniku, 50% vlažnosti po težini, (3.00 mmol, 0.15 ekvivalent). Reakciona smeša je bila podvrgnuta hidrogenolizi na 50 psi vodonika tokom 24 časa. Posle tog vremena, reakciona smeša je filtrirana kroz Celit i filtrat je na tipičan način upotrebljen u sledećem koraku (Primer 60D). Izolacija jedinjenja iz naslova je ivođena na sledeći način: filtrat je koncentrovan in vacuo; ostatak je podeljen između 30 ml metilenhlorida i 20 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumkarbonata; vodeni sloj je ekstrahovan sa 15 ml metilenhlorida; spojeni vodeni slojevi su ispirani sa 40 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumhlorida; organski rastvor je sušen pomoću anhidrovanog natrijumsulfata i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku ulja (3.65 g, 89%) sa približnim odnosom diastereoizomera od 10:1; (glavni diastereoizomer) 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.43 (dd, J=6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 3H), 4.09 (t, J=8.1Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.14 (dd, J=12.8, 4.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=12.8, 7.3 Hz, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.31-2.42 (m, 1H), 1.3 (bs, 2H).
D) 9- Okso- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02, 7ldodeka- 2( 7), 3. 5- trien
Rastvoru metil estra 3-aminometil-indan-1-karboksilne kiseline (uzet 20.0 mmol, 1 ekvivalent) u 50 ml metanola (ovo je bila sirova reakciona smeša iz prethodnog koraka, Primer 60C) je dodato 3.84 g natrijum terc-butoksida (40.0 mmol, 2.0 ekvivalent). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa 2 časa. Reakcija je hlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Ostatak je podeljen između 60 ml etilacetata i 40 ml 5% vodenog rastvora natrijumbikarbonata. Vodeni sloj je ekstrahovan još dva puta sa 50 ml etilacetata. Spojeni organski slojevi su sušeni pomoću anhidrovanog natrijumsulfata i koncentrovani da bi se dobio čvrsti materijal. Rekristalizacija čvrste supstance iz 10 ml toluena je dala bele kristale jedinjenja iz naslova (1.78 g, 51%). mp=172-173°C;<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.68 (dd, J=11.2, 4.1 Hz, 1H), 3.35 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.18 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.32 (d, J=11.2 Hz, 1H);<13>C NMR (100 MHz, CDCI3): 6 173.6, 144.7, 144.6, 128.0, 127.7, 123.2, 122.9, 49.3, 47.9, 39.1, 38.4; IR (neat, cm-<1>): 3218, 2949, 2872, 1666, 1485, 1459, 1400, 1328, 1303, 1288, 1250, 1215, 1122, 1104, 1045, 1004, 946, 910, 756, 730, 643, 613; Anal. Izrač za CnH12iNO: C, 76.28; H, 6.40; N, 8.09; Nađeno: C, 75.94; H, 6.27; N, 7.99.
E) 10- Aza- triciklor6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7). 3. 5- trien tozilat
Rastvoru 1.38 g 9-okso-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-triena (8.00 mmol, 1 ekvivalent) u 8 ml tetrahidrofurana je dodato 603 mg natrijumborohidrida (16.0 mmol, 2.0 ekvivalent), posle čega je sporo dodavano 2.77 ml bortrifluorid dietileterata (21.6 mmol, 2.7 ekvivalent). Nakon što se umanjilo penušanje, reakciona smeša je zagrevana do 50°C 5 časova. Reakcija je zatim hlađena do sobne temperature za dodavanje 10 ml metanola (prvo je dodavan u kapima) i 0.125 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline. Zagrevanje je nastavljeno na refluksu 12 časova. Reakciona smeša je zatim hlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Ostatak je razblažen sa 20 ml 20% vodenog rastvora natrijumhidroksida, a zatim sa 30 ml metil-terc-butil etra. Smeša je mešana 30 minuta i zatim je vodeni sloj ekstrahovan sa sledećih 30 ml metil-ferc-butil etra. Kombinovani organski slojevi su ispirani sa 40 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumhlorida i sušeni pomoću anhidrovanog natrijumsulfata. Posle koncentrovanja in vacuo dodato je 1.67 g monohidrata p-toluensulfo kiseline
(8.80 mmol, 1.1 ekvivalent) sa 20 ml izopropanola. Rastvor je zagrevan sve dok nije postao homogen i zatim je ostavljen da se postepeno hladi do sobne temperature uz mešanje. Formirali su se beli kristali jedinjenja iz naslova i sakupljeni su filtracijom (2.17 g, 81%). Mp: 207-208°C;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.69 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.43-7.32 (m, 4H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 2H), 3.37 (d, J=11.2 Hz, 4H), 3.30 (bs, 2H), 3.15 (d, J=12.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.08 (d, J=11.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD): 5 140.8, 140.5, 139.1, 127.2, 127.2, 124.3, 122.3, 45.1, 39.7, 37.3, 18.7; IR (neat, cm'<1>): 3438, 3021, 2958, 2822, 2758, 2719, 2683, 2611, 2424, 1925, 1606, 1497, 1473, 1428, 1339, 1302, 1259, 1228, 1219, 1176, 1160, 1137, 1122, 1087, 1078, 945, 914, 876, 847, 829, 818, 801, 710, 492; Anal. Izrač za Ci8H2iN03S: C, 65.23; H, 6.39; N, 4.23; Nađeno: C, 65.05; H, 6.48; N, 4.26.

Claims (9)

1. Jedinjenje odabrano iz grupe koju čine: (+)-5,13-diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,1]pentadeka-2,4(8),9-trien-6-on; (+)-6-okso-5-oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; (+)-2-fluor-N-(4-hydroxy-10-aza-triciklo-[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-5-il)-benzamid; (+)-6-metil-5-okso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,1]pentadeka-2(10),3,8-trien; (+)-5-okso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka-2(10),3,8-trien; (+)-6-metil-5-tia-5-diokso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka-2(10), 3,6,8-tetraen; (+)-7-dimetilamino-5-tia-5-diokso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.0.sup.2,10.-0.sup.4,8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; (+)-5-oksa-7-metil-6-okso-7,13-di- azatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka-2(10),3,8-trien; (+)-1-(10-azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanon; (+)-6-metil-5-thia-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.02,10]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; (+)-6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-7-metil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-6,7-dimetil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-7-propil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-7-butil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-7-fenil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-6-metil-7-fenil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.4 .02,10.04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1 02,10.04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-6-metil-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-5-oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; (+)-6-metil-5-oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.0,10.04,8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; (+)-7-metil-5-oksa-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeka-2,4(8),6,9-tetraen; (+)-5,8,14-triazatetraciklo[1 0.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11 ),3,- 7,9-tetraen-6-on; I njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Jedinjenje odabrano iz grupe koju čine: (+)-4-metil-10-aza-triciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-4-nitro-10-azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-4-amino-10-azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-N1-[10-azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il]acetamid; (+)-4-hlor-10-azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-3-(10-azatriciklo[6.3.1.0.2,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-5-metil-1,2,4-oksadiazol; (+)-10-azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ol; (+)-N4,N4-dimetil-10-azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonamid; (+)-4-(1-pirolidinilsulfonil)-10-azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-5-fluor-10-aza-triciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril; (+)-4-etinil-5-fluor-10-aza-triciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-5-etinil-10-aza-triciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril; (+)-5-hlor-10-aza-triciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),-3,5-trien-4-karbonitril; (+)-4-etinil-5-hlor-10-aza-triciklo[6.3.1.0.- sup.2,7]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-4-fluor-5-trifluormetil-10-aza-triciklo[6.3.1 .02,7]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-4-hlor-5-trifluormetil-10-aza-triciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-5-trifluormetil-10-aza-triciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril; (+)-4-etinil-5-trifluormetil-10-aza-triciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien; I njegove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Jedinjenje odabrano iz grupe koju čine: (+)-3-trifluormetil-10-aza-triciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-4-tirfluormetil-10-aza-triciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-3-fluor-10-aza-triciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-10-azatriciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il cijanid; (+)-4-fluor-10-aza-triciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien; I njegove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Jedinjenje odabrano iz grupe koju čine: (+)-5)14-diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; (+)-6-metil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; (+)-7-metil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaen; (+)-7-etil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaen; (+)-8-metil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; (+)-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on; (+)-6-hlor-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02,11 .04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; (+)-6-methoxy-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaen; (+)-6-hlor-10-fluor-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02,11 .04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; (+)-6-hlor-3-fluor-5, 14-diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; I njegove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 4, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
6. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu kao lek.
7. Upotreba jedinjenja prema jednom od zahteva 1djfo 4, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za smanjenje nikotinske zavisnosti ili kao pomoć pri prestanku ili smanjenju upotrebe duvana kod sisara.
8. Upotreba prema jednom od zahteva 1 do 4, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za lečenje poremećaja ili stanja odabranih od inflamatome bolesti creva, ulcerativnog kolitisa, pvodema gangrenosum Crohn'ove bolesti, sindroma nadraženih creva, sindroma iritabilnog creva, spastičke distonije, hroničnog bola, akutnog bola, celijakije, poremećaja vezanog za stvaranje divertikula, vazokonstrikcije, anksioznosti, paničnog poremećaja, bipolarnog poremećaja, autizma, poremećajaspavanja, jetlag- a, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), kognitivne disfunkcije, hipertenzije, bulimije, anoreksije, gojaznosti, srčane aritmije, povećane sekrecije želudačne kiseline, čireva, feohromocitoma, progresivne supranuklearne paralize, zavisnosti od hemijskih supstanci i bolesti zavisnosti, zavisnosti od nikotina, duvanskih proizvoda, alkohola, benzodiazepina, barbiturata, opioida ili kokaina; glavobolje, migrene, šloga, traumatske povrede mozga, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, psihoze, Hungtington-ove horee, tardivne diskinezije, hiperkinezije, disleksije, šizofrenije, multiinfarktne demencije, slabljenja kognitivnih sposobnosti povezanog sa starošću, epilepsije, uključujući epilepsiju bez petit mal, senilne demencije Alzheimer-ovog tipa, Parkinsonove bolesti, poremećaja koji karakteriše hiperaktivnost uz nedostatak koncentracije i Tourette-ovog .
9. Upotreba prema zahtevu 8 , naznačena time, što je lek za lečenje poremećaja pažnje udružen sa motornom hiperaktivnošću.
YUP-596/02A 2000-02-25 2001-02-08 Aril fuzionisana azapoliciklična jedinjenja RS51123B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/514,002 US6605610B1 (en) 1997-12-31 2000-02-25 Aryl fused azapolycyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU59602A YU59602A (sh) 2005-06-10
RS51123B true RS51123B (sr) 2010-10-31

Family

ID=24045406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-596/02A RS51123B (sr) 2000-02-25 2001-02-08 Aril fuzionisana azapoliciklična jedinjenja

Country Status (39)

Country Link
US (3) US6605610B1 (sr)
EP (2) EP1619192B1 (sr)
JP (1) JP2003524002A (sr)
KR (1) KR100537976B1 (sr)
CN (1) CN1263745C (sr)
AP (1) AP1860A (sr)
AT (2) ATE328872T1 (sr)
AU (2) AU784081B2 (sr)
BG (1) BG65891B1 (sr)
BR (1) BR0108610A (sr)
CA (1) CA2401229C (sr)
CR (1) CR6726A (sr)
CU (1) CU23148A3 (sr)
CY (1) CY1105301T1 (sr)
CZ (1) CZ303203B6 (sr)
DE (2) DE60140965D1 (sr)
DK (2) DK1259489T3 (sr)
DZ (1) DZ3328A1 (sr)
EA (1) EA005316B1 (sr)
EE (1) EE200200475A (sr)
ES (2) ES2263640T3 (sr)
GE (1) GEP20053454B (sr)
HR (1) HRP20020700A2 (sr)
HU (1) HU229482B1 (sr)
IL (2) IL150639A0 (sr)
IS (1) IS2293B (sr)
MA (1) MA26875A1 (sr)
MX (1) MXPA02008311A (sr)
NO (1) NO323608B1 (sr)
NZ (1) NZ519973A (sr)
OA (1) OA12181A (sr)
PL (1) PL365163A1 (sr)
PT (1) PT1259489E (sr)
RS (1) RS51123B (sr)
SI (1) SI1259489T1 (sr)
SK (1) SK12042002A3 (sr)
UA (1) UA74813C2 (sr)
WO (1) WO2001062736A1 (sr)
ZA (1) ZA200206768B (sr)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL136727A0 (en) * 1997-12-31 2001-06-14 Pfizer Prod Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
JP2004527545A (ja) * 2001-04-20 2004-09-09 ファイザー・プロダクツ・インク １，３−置換インデンおよびアリール縮合アザ多環式化合物の調製方法
CA2460118A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-08 Pfizer Products Inc. Nicotinic acetylcholine receptor agonists in the treatment of restless legs syndrome
IL161857A0 (en) * 2001-11-30 2005-11-20 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions of 5,7,14-triazatetracycloÄ10.3.1.0(2,11).0(4,9)Ü-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene
BR0214578A (pt) * 2001-11-30 2004-11-03 Pfizer Prod Inc Compostos azopolicìclicos fundidos com arila
NZ537003A (en) 2002-07-18 2008-03-28 Cytos Biotechnology Ag Hapten-carrier conjugates comprising virus like particles and uses thereof
EP2174714B1 (en) * 2002-10-22 2013-04-17 EMD Millipore Corporation Apparatus with a composite structure for sample preparation
RU2284319C2 (ru) * 2002-11-25 2006-09-27 Пфайзер Продактс Инк. Усовершенствованный способ получения 1,3-замещенных инденов
US20070066827A1 (en) * 2003-01-15 2007-03-22 Pfizer Inc. Process for the preparation of aryl fused polycyclic lactams
MXPA05012507A (es) * 2003-05-20 2006-01-30 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de vareniclina.
WO2004108725A1 (en) * 2003-06-04 2004-12-16 Pfizer Products Inc. Preparation of substituted quinoxalines from the dianline with 2,3-dihydroxy-1,4-dioxane
JP2006528170A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク アリール縮合型アザ多環式化合物
US8580842B2 (en) * 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
WO2005037784A2 (en) * 2003-10-14 2005-04-28 Xenoport, Inc. Crystalline form of gamma-aminobutyric acid analog
WO2005063296A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Pfizer Products Inc. Therapeutic combination for cognition enhancement and psychotic disorders
WO2006006071A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-19 Pfizer Products Inc. Resolution of an aryl-fused azapolycyclic compound
AU2006217616A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Pfizer Products Inc. Preparation of high purity substituted quinoxaline
AU2007242526A1 (en) * 2006-04-24 2007-11-01 Pfizer Products Inc. Asymmetric membranes for drug delivery devices
AU2007319951A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Polymorphs of nicotinic intermediates
US8486979B2 (en) * 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
US20080167286A1 (en) * 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
US20090062257A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched varenicline
WO2009034431A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Pfizer Inc. Controlled-release dosage forms for varenicline
WO2009065872A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Medichem, S.A. Improved processes for the synthesis of varenicline l-tartrate
US8703775B2 (en) * 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Amidomethyl-substituted oxindole derivatives and the use thereof for the treatment of vasopressin-dependent illnesses
NZ586651A (en) * 2007-12-07 2012-06-29 Abbott Gmbh & Co Kg 5-halogen-substituted oxindole derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases
WO2010009775A1 (de) * 2007-12-07 2010-01-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Carbamat-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
ES2455197T3 (es) 2007-12-07 2014-04-14 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg Derivados de oxindol 5,6-disustituidos y el uso de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades dependientes de vasopresina
US8383657B2 (en) 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
US9463190B2 (en) * 2008-03-31 2016-10-11 University Of South Florida Methods of treating disease-induced ataxia and non-ataxic imbalance
US8039620B2 (en) * 2008-05-22 2011-10-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline L-tartrate
WO2009155403A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
US20100010221A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Revital Lifshitz-Liron Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
EP2334679A1 (en) * 2008-09-01 2011-06-22 Actavis Group PTC EHF Process for preparing varenicline, varenicline intermediates, and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2010093425A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Sepracor Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
EP2435080A2 (en) 2009-05-29 2012-04-04 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
US8178537B2 (en) * 2009-06-22 2012-05-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of varenicline salts and processes for preparation thereof
WO2018160043A1 (ko) 2017-03-03 2018-09-07 주식회사 씨티씨바이오 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 포접 복합체를 포함하는 구강 투여용 제제
CN118324762A (zh) * 2020-01-03 2024-07-12 布鲁奥科制药有限公司 用于治疗cns病症的化合物和组合物
CN115322105A (zh) * 2021-05-11 2022-11-11 江苏润安制药有限公司 一种合成艾拉莫德关键中间体的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3471503A (en) 1967-05-05 1969-10-07 Mcneilab Inc 1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-phenethyl-2,6-methano-4h-4- benzazonin-12-ols
IL136727A0 (en) * 1997-12-31 2001-06-14 Pfizer Prod Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
EP0955301A3 (en) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
WO1999055680A1 (en) 1998-04-29 1999-11-04 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
CA2361525C (en) * 1999-01-29 2009-12-08 Abbott Laboratories Diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands
FR2788982B1 (fr) * 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
EP1372692A4 (en) * 2001-03-19 2005-10-26 Sloan Kettering Inst Cancer ASYMMETRIC SYNTHESIS OF (S, S, R) - (-) - ACTINONE AND ITS ANALOG AND USES THEREOF
JP2006528170A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク アリール縮合型アザ多環式化合物
US8123947B2 (en) 2007-10-22 2012-02-28 Baxter International Inc. Priming and air removal systems and methods for dialysis

Also Published As

Publication number Publication date
IS2293B (is) 2007-10-15
KR100537976B1 (ko) 2005-12-21
PL365163A1 (en) 2004-12-27
NO20024042L (no) 2002-10-17
NZ519973A (en) 2004-04-30
GEP20053454B (en) 2005-02-25
HUP0204580A2 (hu) 2003-04-28
EP1259489A1 (en) 2002-11-27
ES2336800T3 (es) 2010-04-16
BG106908A (bg) 2003-04-30
MXPA02008311A (es) 2002-12-09
US7144882B2 (en) 2006-12-05
US20030130260A1 (en) 2003-07-10
CZ20022778A3 (cs) 2003-09-17
HU229482B1 (en) 2014-01-28
BR0108610A (pt) 2002-11-19
OA12181A (en) 2006-05-09
EP1619192A3 (en) 2006-03-22
MA26875A1 (fr) 2004-12-20
AU2874801A (en) 2001-09-03
UA74813C2 (en) 2006-02-15
HRP20020700A2 (en) 2004-12-31
AP2002002604A0 (en) 2002-09-30
CN1406227A (zh) 2003-03-26
PT1259489E (pt) 2006-08-31
AP1860A (en) 2008-07-02
CN1263745C (zh) 2006-07-12
YU59602A (sh) 2005-06-10
AU784081B2 (en) 2006-02-02
ATE453643T1 (de) 2010-01-15
EA200200716A1 (ru) 2003-02-27
IS6459A (is) 2002-07-05
JP2003524002A (ja) 2003-08-12
DK1619192T3 (da) 2010-03-29
DE60120366D1 (de) 2006-07-20
DE60120366T2 (de) 2007-07-05
IL150639A0 (en) 2003-02-12
AU2005234671A1 (en) 2005-12-15
ATE328872T1 (de) 2006-06-15
NO323608B1 (no) 2007-06-18
SK12042002A3 (sk) 2004-02-03
EP1619192A2 (en) 2006-01-25
NO20024042D0 (no) 2002-08-23
EP1619192B1 (en) 2009-12-30
CR6726A (es) 2003-10-28
CA2401229A1 (en) 2001-08-30
IL150639A (en) 2011-10-31
EP1259489B1 (en) 2006-06-07
SI1259489T1 (sl) 2006-10-31
CY1105301T1 (el) 2010-03-03
DZ3328A1 (sr) 2001-08-30
CA2401229C (en) 2007-10-02
CU23148A3 (es) 2006-06-29
HK1050894A1 (en) 2003-07-11
EA005316B1 (ru) 2004-12-30
US7205300B2 (en) 2007-04-17
BG65891B1 (bg) 2010-04-30
CZ303203B6 (cs) 2012-05-23
HUP0204580A3 (en) 2005-04-28
WO2001062736A1 (en) 2001-08-30
US20030130261A1 (en) 2003-07-10
ZA200206768B (en) 2003-09-23
DE60140965D1 (de) 2010-02-11
EE200200475A (et) 2003-12-15
US6605610B1 (en) 2003-08-12
KR20030005209A (ko) 2003-01-17
DK1259489T3 (da) 2006-10-09
AU2005234671B2 (en) 2008-04-17
ES2263640T3 (es) 2006-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51123B (sr) Aril fuzionisana azapoliciklična jedinjenja
DK1044189T4 (en) Aryl-fused fused azapolycyclic connections
RS59602B1 (sr) Postupak za proizvodnju alata za rezanje i/ili prosecanje i/ili bigovanje
MXPA00006575A (en) Aryl fused azapolycyclic compounds