RU2284319C2 - Усовершенствованный способ получения 1,3-замещенных инденов - Google Patents

Усовершенствованный способ получения 1,3-замещенных инденов Download PDF

Info

Publication number
RU2284319C2
RU2284319C2 RU2005115881/04A RU2005115881A RU2284319C2 RU 2284319 C2 RU2284319 C2 RU 2284319C2 RU 2005115881/04 A RU2005115881/04 A RU 2005115881/04A RU 2005115881 A RU2005115881 A RU 2005115881A RU 2284319 C2 RU2284319 C2 RU 2284319C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
formula
compound
trifluoromethyl
alcohol
Prior art date
Application number
RU2005115881/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005115881A (ru
Inventor
Роберт Юджин Мл. ХЭНДФИЛД (US)
Роберт Юджин Мл. ХЭНДФИЛД
Филлип Джеймс ДЖОНСОН (US)
Филлип Джеймс ДЖОНСОН
Питер Роберт РОУЗ (US)
Питер Роберт Роуз
Тимоти Джеймс Норман ВАТСОН (US)
Тимоти Джеймс Норман ВАТСОН
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of RU2005115881A publication Critical patent/RU2005115881A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2284319C2 publication Critical patent/RU2284319C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/47—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of rings being part of condensed ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Circuit Arrangements For Discharge Lamps (AREA)

Abstract

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1,3-замещенных инденов, которые являются промежуточными соединениями при получении арил-конденсированных азаполициклических соединений, применяющихся для лечения неврологических и психологических расстройств. Способ получения 1,3-замещенных инденов общей формулы (I), в которой R1 представляет собой электроноакцепторную группу, выбранную из группы, состоящей из циано, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, арила, нитро, трифторметила и сульфонила; R2 и R3 выбирают независимо из водорода, C1-C5 алкила, C1-C5 алкокси, трифторметила, галогена, сульфонилалкила, алкиламино, амида, сложного эфира, арилалкила, гетероалкила и арилалкокси; или R2 и R3 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют моноциклическое или бициклическое кольцо; и каждый R4 независимо представляет собой C1-С6 алкил, или две группы R4 вместе образуют С2-С3 алкиленовый мостик, включает (а) взаимодействие без растворителя между соединением формулы (II), в которой Х выбирают из группы, состоящей из хлора, брома и йода, а R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, и одноатомным или двухатомным спиртом в присутствии серной кислоты и (b) обработку продукта реакции основанием и водой для нейтрализации остатка серной кислоты. Как правило, соединение формулы II получают посредством (а) взаимодействия соединения формулы (III), в которой R1, R2, R3 и X имеют вышеуказанные значения, с этил 3-этоксиакрилатом в присутствии катализатора и инертного органического растворителя, смешиваемого с водой и (b) полного удаления растворителя по завершении указанной реакции. Способ позволяет получить 1,3-замещенные индены с высоким выходом. 12 з.п. ф-лы.

Description

Уровень техники
Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1,3-замещенных инденов формулы
Figure 00000001
где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено ниже.
Соединения формулы I являются полезными промежуточными соединениями при получении определенных арил-конденсированных азаполициклических соединений, которые проявляют активность агентов для лечения неврологических и психологических расстройств.
Заявка на патент Соединенных Штатов, серийный №09/514002, поданная 25 февраля 2000 года, описывает получение сложного метилового эфира 3-аминометил-индан-1-карбоновой кислоты и использование этого соединения в качестве промежуточного в синтезе определенных арил-конденсированных азаполициклических соединений.
Заявка на патент Соединенных Штатов, серийный №10/124135, поданная 4 апреля 2002 года, описывает получение арил-конденсированных азаполициклических соединений из промежуточных соединений, имеющих формулу I.
Синтез, композиция и способы использования определенных арил-конденсированных азаполициклических соединений, которые проявляют активность в качестве агентов для лечения неврологических и психологических расстройств, описаны в патенте Соединенных Штатов № 6410550 В1. Указанные выше заявки на патенты и патент включаются сюда в качестве ссылок во всей их полноте.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предлагает усовершенствованный способ для получения соединений формулы
Figure 00000001
путем проведения реакции без растворителя между соединением формулы
Figure 00000002
и спиртом в присутствии серной кислоты. Спирт представляет собой одноатомный спирт формулы R4OH или двухатомный спирт, выбранный из группы, состоящей из этиленгликоля, 1,3-пропиленгликоля и 1,2-пропиленгликоля.
В предпочтительном варианте осуществления спирт представляет собой двухатомный спирт. Предпочтительно двухатомный спирт представляет собой этиленгликоль.
Как используется в данном описании, термин «без растворителя» относится к полному отсутствию инертного органического растворителя.
Соединения, имеющие формулу II, получают путем взаимодействия соединения формулы
Figure 00000003
с 3-этоксиакрилат этилом в инертном органическом растворителе, смешиваемом с водой. Реакция катализируется смесью палладий II ацетата, трициклогексилфосфина и основания. По завершении реакции инертный органический растворитель, смешиваемый с водой, полностью удаляется. В предпочтительном варианте осуществления растворитель удаляется дистилляцией.
В соединениях формул I, II и III, выше, R1 представляет собой электроноакцепторную группу, выбранную из группы, состоящей из циано, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, арилкарбонила, арила, трифторметила и сульфонила. R2 и R3 выбирают независимо из водорода, C1-C5 алкила, C1-C5 алкокси, трифторметила, галогена, сульфонилалкила, алкиламино, амида, сложного эфира, арилалкила, гетероалкила и арилалкокси. Также R2 и R3 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать моноциклическое или бициклическое кольцо. R4 представляет собой C1-C6 алкил, или две группы R4 вместе образуют С2-С3 алкиленовый мостик; и Х выбирают из группы, состоящей из хлора, брома и йода.
При получении соединений, имеющих формулу II, предпочтительный катализатор состоит из смеси палладий II ацетата и трициклогексилфосфина. Пригодные для использования основания представляют собой алкоксиды металлов Группы I. Предпочтительно основание представляет собой трет-бутоксид натрия. Пригодные для использования инертные органические растворители, смешиваемые с водой, представляют собой тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран и 1,2-диметоксиэтан.
Предпочтительно растворитель представляет собой тетрагидрофуран.
После полного удаления органического растворителя реакционная смесь, содержащая соединение формулы II, добавляется к спирту. Неожиданным явилось обнаружение того факта, что предварительное удаление органического растворителя из реакционной смеси приводит к значительному улучшению выхода соединений формулы I. В типичном примере выход улучшается примерно с 55% до примерно 96%.
Продукты реакций, имеющие формулу I, обрабатываются соответствующим основанием и водой для нейтрализации остатка серной кислоты. Предпочтительно основание представляет собой гидроксид аммония.
В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы I представляет собой 3-[1,3]диоксолан-2-илиден-3Н-инден-1-карбонитрил.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение представляет собой усовершенствованный способ для получения соединений формулы I в соответствии с последовательностью реакций, иллюстрируемых схемой 1.
Схема 1
Figure 00000004
Соединение II получают реакцией добавления соединения формулы III к ненасыщенному этил 3-этоксиакрилату (IV) в присутствии трициклогексилфосфина, палладий II ацетата и основания в инертном органическом растворителе, смешивающемся с водой, предпочтительно тетрагидрофуране (ТГФ). Взаимодействие происходит при температуре, находящейся в пределах между примерно 58°С и примерно 62°С, предпочтительно при 60°С. Взаимодействие осуществляется в течение периода времени примерно от 3 до 4 часов, предпочтительно примерно в течение 3,5 часов.
Соединения формулы II подвергаются циклизации и преобразуются в ацеталь (I) путем взаимодействия со спиртом и серной кислотой. Как правило, соединение формулы II не выделяется перед конверсией в соединение I. В предпочтительном варианте осуществления соединение II добавляют, без предварительного выделения, к спирту после добавления серной кислоты. Взаимодействие осуществляют при температуре примерно от 35°С до примерно 45°С, предпочтительно примерно при 40°С, в течение периода времени примерно от 6 часов до примерно 8 часов, предпочтительно примерно в течение 7 часов.
Усовершенствование способа, описанное здесь, относится к инертному растворителю, смешиваемому с водой, используемому в реакции, приводящему к получению соединений, имеющих формулу II;
и, в частности, к удалению растворителя по завершении реакции.
Когда взаимодействие соединений формулы II с одноатомным или двухатомным спиртом осуществляется в присутствии органического растворителя, смешиваемого с водой, физическое состояние реакционной смеси становится исключительно трудным для манипуляций и достаточно большое количество продукта теряется. В частности, генерируется большое количество пены, возможно, из-за образования in situ поверхностно-активного вещества. Кроме того, продукт находится в желатинообразном состоянии, делая трудным для осуществления разделение путем фильтрования.
Удаление инертного растворителя, смешивающегося с водой, перед взаимодействием соединений формулы II со спиртом устраняет эти проблемы. Удаление растворителя представляет собой критическую стадию в получении выходов продуктов-соединений формулы I, равных, по меньшей мере, 90%.
В предпочтительном варианте осуществления растворитель ТГФ удаляется дистилляцией перед добавлением соединения II к спирту. В предпочтительном варианте осуществления спирт представляет собой двухатомный спирт, а наиболее предпочтительно двухатомный спирт представляет собой этиленгликоль.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой нитрильную группу.
Соединения формулы I, где R1 представляет собой нитрил, пригодные для использования при получении соединений, имеющих формулу
Figure 00000005
Как описывается в заявке на патент Соединенных Штатов, серийный №09/514002, поданной 25 февраля 2000 года, соединения формулы V являются полезными промежуточными соединения в синтезе определенных арил-конденсированных азаполициклических соединений, проявляющих активность при лечении неврологических и психологических расстройств.
Схема 2 иллюстрирует преобразование ряда нитрильных соединений формулы I в соединения формулы V
Схема 2
Figure 00000006
Преобразование соединений формулы V в арил-конденсированные азаполициклические соединения формулы иллюстрируется схемой 3.
Схема 3
Figure 00000007
R5 представляет собой водород, C1-C6 алкил, несопряженный С3-С6 алкенил, бензил или C1-С6 алкокси.
На стадии 1 соединение сложного аминового эфира формулы V подвергается циклизации с помощью трет-бутоксида натрия в этаноле с образованием соединения формулы VI с кольцевым атомом азота. Карбонильная функциональная группа восстанавливается с помощью натрий боргидрида-бортрифторида, давая арил-конденсированное азаполициклическое соединение формулы VII.
Примеры конкретных соединений формулы VII представляют собой следующие соединения:
4-этинил-5-хлор-10-аза-трицикло[6.3.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
3-трифторметил-10-аза-трицикло[6.3.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
4,5-бистрифторметил-10-аза-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
4-хлор-5-трифторметил-10-аза-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
4-амино-10-аза-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
4-нитро-10-аза-трицикло[6.3.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
4-метил-10-аза-трицикло[6.3.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
4-фтор-10-аза-трицикло[6.3.02,7] додека-2(7),3,5-триен;
4-трифторметил-10-аза-трицикло[6.3.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
4,5-дифтор-10-аза-трицикло[6.3.02,7]додека-2(7),3,5-триен.
Соединения формулы VIII связываются с сайгами нейронных никотиновых ацетилхолин-специфичных рецепторов и являются полезными при модулировании холинэргической функции. Такие соединения являются полезными при лечении воспалительных заболеваний кишечника (включая, но не ограничиваясь этим, язвенный колит, гангренозную пиодермию и болезнь Крона), синдром раздраженной толстой кишки, спастической дистонии, хронической боли, острой боли, чревного спру, дивертикулита, вазоконстрикции, тревоги, панического расстройства, депрессии, биполярного расстройства, аутизма, расстройств сна, нарушения суточного цикла (десинхроноза), амиотрофического латерального склероза (ALS), когнитивной дисфункции, гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечных аритмий, гиперсекреции желудочного сока, язв, феохромоцитомы, прогрессивного надъядерного паралича, химических зависимостей и привычек (например, зависимостей или склонностей к никотину (и/или табачным продуктам), алкоголю, бензодиазепинам, барбитуратам, опиоидам или кокаину), головной боли, мигрени, удара, травматического повреждения мозга (TBI), обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), психоза, хореи Хангтинтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, дислексии, шизофрении, слабоумия после нескольких инфарктов, возрастных когнитивных отклонений, эпилепсии, включая эпилепсию с отсутствием малых припадков, старческого слабоумия типа Альцгеймера (AD), болезни Паркинсона (PD), расстройства гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD) и синдрома Туретта.
Соединения формулы VII и их азот-замещенные производные формулы VIII, и их фармацевтически приемлемые соли (далее "активные соединения") могут вводиться либо пероральным, трансдермальным (например, путем использования пластыря), интраназальным, сублингвальным, ректальным, парентеральным либо местным способом. Трансдермальное и пероральное введения являются предпочтительными. Эти соединения, наиболее желательно, вводятся в дозировках, находящихся в пределах примерно от 0,01 мг до примерно 1500 мг в день, предпочтительно примерно от 0,1 до примерно 300 мг в день, в одной или в разделенных дозах, хотя обязательно будут существовать различия, в зависимости от массы и состояния субъекта, которого лечат, и конкретного выбранного способа введения. Однако наиболее желательно используется уровень доз, который находится в пределах примерно от 0,001 мг до примерно 10 мг на кг массы тела. Тем не менее, могут быть различия, в зависимости от массы и состояния лиц, которых лечат, и их индивидуальных реакций на указанное лекарственное средство, а также от типа выбранного фармацевтического препарата и периода времени и интервала, в течение которого осуществляется такое введение. В некоторых случаях, уровни ниже нижнего предела указанного выше диапазона могут быть более чем адекватными, в то время как в других случаях могут использоваться еще большие дозы без индуцирования каких-либо вредных побочных эффектов, при условии, что такие большие дозы сначала делятся на несколько малых доз для введения в течение дня.
Активные соединения могут вводиться сами по себе или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями с помощью любого из нескольких способов, указанных выше. Более конкретно, активные соединения могут вводиться в широком диапазоне различных дозированных форм, например они могут объединяться с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, трансдермальных пластырей, лепешек, драже, леденцов, порошков, спреев, кремов, бальзамов, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, растворов для инъекций, эликсиров, сиропов и тому подобное. Такие носители включают в себя твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители. В дополнение к этому, к пероральным фармацевтическим композициям могут быть соответствующим образом добавлены подсластители и/или отдушки. Как правило, активные соединения присутствуют в таких дозированных формах при уровнях концентрации, находящихся в пределах примерно от 5,0% до примерно 70% массовых.
Для перорального введения, таблетки могут содержать разнообразные носители, разрыхлители, смазывающие агенты и наполнители.
Водные суспензии для перорального введения могут приготавливаться с отдушкой, красителем и разбавителем.
Для парентерального введения раствор активного соединения может снабжаться соответствующим буфером и может разбавляться растительным маслом или пропиленгликолем.
Следующий далее пример приводится с целью иллюстрации и не предназначен для ограничения объема заявляемого изобретения.
Пример
3-[1,3]Диоксолан-2-илиден-3Н-инден-1-карбонитрил
3-Этоксиакрилат этила (36,9 кг, 255,0 моль), 2-бромфенил ацетонитрил (50 кг, 255,1 моль) и тетрагидрофуран (57 л) объединяют в реакторе 1 и полученный раствор перемешивают при 25°С сколько потребуется (4 часа). Палладий II ацетат (1,3 кг, 5,7 моль), трициклогексилфосфин (1,9 кг, 6,7 моль) и тетрагидрофуран (148 л) объединяют в реакторе 2 и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут при 25°С. Затем смесь охлаждают до 5°С и при 5°С добавляют в реактор 2 трет-бутоксид натрия (61,3 кг, 637,7 моль). Полученную смесь нагревают до 15°С и перемешивают в течение 15 минут, а затем опять охлаждают до 5°С. Затем содержимое реактора 1 медленно загружают в реактор 2 в течение 2 часов при 10°С и содержимое реактора 2 перемешивают в течение 15 минут при 10°С. Затем реактор 2 медленно нагревают до 60°С со скоростью от 8 до 12°С в час (5 часов), а затем выдерживают при 60°С в течение 4 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до 5°С и тетрагидрофуран отгоняют из реакционной смеси. Затем добавляют этиленгликоль при 5°С, и реакционную смесь опять охлаждают до 10°С, и добавляют серную кислоту (88,4 кг) в течение 1,5 час при 10°С. Реакционную смесь нагревают до 40°С со скоростью от 8 до 12°С в час (3 часа) и выдерживают при 40°С в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждают до 10°С и добавляют гидроксид аммония (44,8 кг) и воду (201 л). Суспензию нагревают до 20°С и гранулируют в течение 2 часов. Твердый продукт отфильтровывают и промывают водой (61 л). Сырой твердый продукт повторно загружают в реактор и добавляют воду (220 л). Суспензию гранулируют при 20°С в течение 4,5 часов, а затем фильтруют. Лепешку на фильтре промывают водой (61 л) и продукт сушат при 55°С.
Температура плавления составляет 227-229°С.

Claims (13)

1. Усовершенствованный способ получения соединения формулы
Figure 00000008
который включает в себя (а) осуществление без растворителя взаимодействия между соединением формулы
Figure 00000009
и одноатомным или двухатомным спиртом в присутствии серной кислоты; и
(b) обработку продукта реакции основанием и водой для нейтрализации остатка серной кислоты;
где R1 представляет собой электроноакцепторную группу, выбранную из группы, состоящей из циано, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, арила, нитро, трифторметила и сульфонила;
R2 и R3 выбирают независимо из водорода, C1-C5 алкила, C1-C5 алкокси, трифторметила, галогена, сульфонилалкила, алкиламино, амида, сложного эфира, арилалкила, гетероалкила и арилалкокси;
или R2 и R3 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют моноциклическое или бициклическое кольцо;
и каждый R4 независимо представляет собой C1-С6 алкил или две группы R4 вместе образуют С2-С3 алкиленовый мостик;
и Х выбирают из группы, состоящей из хлора, брома и йода.
2. Способ по п.1, в котором указанный спирт представляет собой одноатомный спирт формулы R4OH, где R4 представляет собой C1-С6 алкил или двухатомный спирта, где указанный двухатомный спирт выбирают из группы, состоящей из этиленгликоля, 1,3-пропиленгликоля и 1,2-пропиленгликоля.
3. Способ по п.1, в котором указанное соединение формулы II получают посредством (а) взаимодействия соединения формулы III
Figure 00000010
с этил 3-этоксиакрилатом в присутствии катализатора и инертного органического растворителя, смешиваемого с водой, и (b) полного удаления растворителя по завершении указанной реакции,
где R1 представляет собой электроноакцепторную группу, выбранную из группы, состоящей из циано, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, арила, нитро, трифторметила и сульфонила; и Х выбирают из группы, состоящей из хлора, брома и йода; и
R2 и R3 независимо выбраны из водорода, С1-С5 алкила, C1-C5 алкокси, трифторметила, галогена, сульфонилалкила, алкиламино, амида, сложного эфира, арилалкила, гетероалкила и арилалкокси;
или R2 и R3 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют моноциклическое или бициклическое кольцо.
4. Способ по п.3, в котором указанный катализатор представляет собой смесь палладий II ацетата, трициклогексилфосфина и основания.
5. Способ по п.3, в котором указанный растворитель удаляют дистилляцией.
6. Способ по п.2, в котором указанный спирт представляет собой двухатомный спирт.
7. Способ по п.6, в котором указанный двухатомный спирт представляет собой этиленгликоль.
8. Способ по п.3, в котором указанный инертный органический растворитель, смешиваемый с водой, выбирается из группы, состоящей из тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана и 1,2-диметоксиэтана.
9. Способ по п.8, в котором указанный инертный органический растворитель, смешиваемый с водой, представляет собой тетрагидрофуран.
10. Способ по п.1, в котором указанное основание представляет собой гидроксид аммония.
11. Способ по п.1, в котором соединение формулы I представляет собой 3-[1,3]диоксолан-2-илиден-3Н-инден-1-карбонитрил.
12. Способ по п.4, в котором указанное основание представляет собой алкоксид металла Группы I.
13. Способ по п.12, в котором указанное основание представляет собой трет-бутоксид натрия.
RU2005115881/04A 2002-11-25 2003-11-12 Усовершенствованный способ получения 1,3-замещенных инденов RU2284319C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42902902P 2002-11-25 2002-11-25
US60/429,029 2002-11-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005115881A RU2005115881A (ru) 2006-02-27
RU2284319C2 true RU2284319C2 (ru) 2006-09-27

Family

ID=32393492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005115881/04A RU2284319C2 (ru) 2002-11-25 2003-11-12 Усовершенствованный способ получения 1,3-замещенных инденов

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7285686B2 (ru)
EP (1) EP1567483A1 (ru)
JP (1) JP2006507342A (ru)
KR (1) KR100655848B1 (ru)
CN (1) CN1714075A (ru)
AR (1) AR042205A1 (ru)
AU (1) AU2003278510B8 (ru)
BR (1) BR0316482A (ru)
CA (1) CA2511762A1 (ru)
MX (1) MXPA05005517A (ru)
PL (1) PL377292A1 (ru)
RS (1) RS20050393A (ru)
RU (1) RU2284319C2 (ru)
TW (1) TWI245756B (ru)
WO (1) WO2004048318A1 (ru)
ZA (1) ZA200503190B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009504852A (ja) 2005-08-11 2009-02-05 ユニバーシティ オブ マサチューセッツ ロウエル オレフィンおよび保護または非保護のヒドロキシスチレン単位を含む共重合体を形成するための方法
WO2009143347A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate
US20090318695A1 (en) * 2008-06-19 2009-12-24 Vinod Kumar Kansal Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
WO2010005643A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
RU2012102052A (ru) 2009-06-22 2013-11-20 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Твердые формы солей варениклина и способы их получения
US20160296438A1 (en) * 2015-04-08 2016-10-13 Kemin Industries, Inc. Protective action of lutein against blue light on human skin cell lines

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6605610B1 (en) 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
DK1044189T4 (en) 1997-12-31 2015-03-30 Pfizer Prod Inc Aryl-fused fused azapolycyclic connections
DE60225433T2 (de) * 2001-04-20 2008-06-12 Pfizer Products Inc., Groton Verfahren zur herstellung von 1,3-substituierte indene und aryl-annellierte azapolycyclische verbindungen
ATE402134T1 (de) 2002-11-20 2008-08-15 Pfizer Prod Inc Methode zur herstellung von indan-1,3- dicarbonsäuren
US20070066827A1 (en) 2003-01-15 2007-03-22 Pfizer Inc. Process for the preparation of aryl fused polycyclic lactams

Also Published As

Publication number Publication date
BR0316482A (pt) 2005-10-11
CA2511762A1 (en) 2004-06-10
AU2003278510B8 (en) 2008-07-10
AR042205A1 (es) 2005-06-15
US7285686B2 (en) 2007-10-23
RU2005115881A (ru) 2006-02-27
AU2003278510A1 (en) 2004-06-18
JP2006507342A (ja) 2006-03-02
WO2004048318A8 (en) 2005-05-12
TWI245756B (en) 2005-12-21
RS20050393A (en) 2007-12-31
AU2003278510B2 (en) 2008-06-05
ZA200503190B (en) 2006-07-26
KR100655848B1 (ko) 2006-12-11
MXPA05005517A (es) 2005-07-25
CN1714075A (zh) 2005-12-28
US20050004379A1 (en) 2005-01-06
TW200413301A (en) 2004-08-01
EP1567483A1 (en) 2005-08-31
KR20050087801A (ko) 2005-08-31
PL377292A1 (pl) 2006-01-23
WO2004048318A1 (en) 2004-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU715344B2 (en) Chiral methylphenyloxazolidinones
HU219911B (hu) Pirazolo-piridin-származékok, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
CA2861150A1 (en) Morphinan derivative
RU2284319C2 (ru) Усовершенствованный способ получения 1,3-замещенных инденов
ZA200505103B (en) Process for the preparation of aryl fused polycyclic lactams
EP1638971B1 (en) Preparation of substituted quinoxalines from the dianiline with 2,3-dihydroxy-1,4-dioxane
EP1565421B1 (en) A method for preparing indan-1,3-dicarboxylic acid
FR2846654A1 (fr) Nouveaux derives de la 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPS6250464B2 (ru)
MXPA98002940A (es) Metilfeniloxazolidinonas quirales