KR20050087801A - 1,3-치환된 인덴의 개선된 제조 방법 - Google Patents

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화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

신경 및 정신 장애의 치료를 위한 제제로서의 아릴 융합된 아자폴리시클릭 화합물의 합성에서 유용한 중간체인 1,3-치환된 인덴의 개선된 제조 방법.

Description

1,3-치환된 인덴의 개선된 제조 방법{IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,3-SUBSTITUTED INDENES}
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 1,3-치환된 인덴의 제조를 위한 개선된 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 하기 정의된 바와 같다.
상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 신경 및 정신 장애의 치료를 위한 제제로서 활성을 나타내는 특정 아릴 융합된 아자폴리시클릭 화합물의 제조에서 유용한 중간체이다.
2000년 2월 25일자로 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 제09/514002호에는 3-아미노메틸-인단-1-카르복실산 메틸 에스테르의 제조 및 특정 아릴 융합된 아자폴리시클릭 화합물의 합성에서 중간체로서의 상기 화합물의 용도가 개시되어 있다.
2002년 4월 4일자로 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 제10/124,135호에는 상기 화학식 Ⅰ의 중간체로부터의 아릴 융합된 아자폴리시클릭 화합물의 제조법이 개시되어 있다.
신경 및 정신 장애의 치료를 위한 제제로서 활성을 나타내는 특정 아릴 융합된 아자폴리시클릭 화합물의 합성, 조성물, 및 사용 방법이 미국 특허 제6,410,550 B1호에 개시되어 있다. 상기 특허 출원 및 특허는 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
<발명의 요약>
본 발명은 황산의 존재 하에 하기 화학식 Ⅱ의 화합물 및 알코올 간의 무용매 반응을 수행함으로써 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 개선된 방법을 제공한다. 상기 알코올은 화학식 R40H의 일가 알코올이거나 에틸렌 글리콜, 1,3 프로필렌 글리콜, 및 1,2 프로필렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택되는 이가 알코올이다.
<화학식 Ⅰ>
바람직한 실시양태에서, 상기 알코올은 이가 알코올이다. 바람직하게, 이가 알코올은 에틸렌 글리콜이다.
본원에서 사용된 용어 "무용매"는 비활성 유기 용매의 완전한 부재를 의미한다.
상기 화학식 Ⅱ의 화합물은 비활성 수 혼화성 유기 용매 중에서 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 에틸 3-에톡시아크릴레이트와 반응시킴으로써 제조한다. 반응을 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트, 트리시클로헥실포스핀의 혼합물, 및 염기에 의해 촉매한다. 반응의 완료시, 비활성 수 혼화성 유기 용매를 완전하게 제거한다. 바람직한 실시양태에서 용매는 증류에 의해 제거된다.
상기 화학식 Ⅰ, Ⅱ, 및 Ⅲ의 화합물과 관련하여, R1은 시아노, 알콕시 카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴, 트리플루오로메틸, 및 술포닐로 구성된 군으로부터 선택되는 전자끄는 기이다. R2 및 R3은 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 술포닐, 알킬, 알킬아미노, 아미드, 에스테르, 아릴-알킬, 헤테로-알킬 및 아릴-알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 또한, R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성할 수 있다. R4는 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R4 기는 함께 C2-C3 알킬렌 다리를 형성한다.
상기 화학식 Ⅱ의 화합물의 제조에서, 바람직한 촉매는 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트 및 트리시클로헥실포스핀의 혼합물로 구성된다. 적합한 염기는 Ⅰ족 금속 알콕시드이다. 바람직하게, 염기는 소듐 t-부톡시드이다. 적합한 비활성 수 혼화성 유기 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 및 1,2-디메톡시에탄이다.
바람직하게 용매는 테트라히드로푸란이다.
유기 용매의 완전한 제거 후, 상기 화학식 Ⅱ의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 알코올에 첨가한다. 놀랍게도, 예기치 못하게, 앞서 반응 혼합물로부터 유기 용매를 제거한 것이 화학식 Ⅰ의 화합물의 수율에서 유의한 향상을 일으키는 것을 발견하였다. 전형적인 예에서 수율이 약 55%에서 약 96%로 향상되었다.
상기 화학식 Ⅰ의 반응 생성물을 적합한 염기 및 물로 처리하여 잔류 황산을 중화시켰다. 바람직하게 염기는 수산화암모늄이다.
바람직한 실시양태에서, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 3-[1,3]디옥솔란-2-일리덴-3H-인덴-1-카르보니트릴이다.
본 발명은 하기 반응식 1에 예시된 반응 순서에 따른 상기 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위해 개선된 방법이다.
상기 화합물 Ⅱ는 비활성 수 혼화성 유기 용매, 바람직하게 테트라히드로푸란 (THF) 중의 트리시클로헥실포스핀, 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트 및 염기의 존재 하에 상기 화학식 Ⅲ의 화합물을 불포화 에틸 3-에톡시 아크릴레이트 (화학식 Ⅳ)로 첨가 반응시킴으로써 제조한다. 반응은 약 58 ℃ 내지 약 62 ℃, 바람직하게는 60 ℃의 온도에서 진행시킨다. 반응을 약 3 시간 내지 약 4 시간 동안, 바람직하게는 약 3.5 시간 동안 수행한다.
상기 화학식 Ⅱ의 화합물은 알코올 및 황산과의 반응에 의해 고리화되고 아세탈 (Ⅰ)로 전환된다. 일반적으로 화학식 Ⅱ의 화합물은 화합물 Ⅰ로의 전환에 앞서 단리되지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 앞서 단리하지 않고, 화합물 Ⅱ를 알코올에 첨가하고 이어서 황산을 첨가한다. 반응을 약 35 ℃ 내지 약 45 ℃에서, 바람직하게는 약 40 ℃에서, 약 6 시간 내지 약 8 시간 동안, 바람직하게는 약 7 시간 동안 수행한다.
본원에 개시된 개선된 방법은 화학식 Ⅱ의 화합물을 형성하는 반응 중에 사용되는 비활성 수 혼화성 용매, 및 구체적으로, 반응의 완료시 용매의 제거에 관한 것이다.
상기 화학식 Ⅱ의 화합물과 일가 또는 이가 알코올의 반응을 수 혼화성 유기 용매의 존재 하에 수행하였을 때, 반응 혼합물의 물리적 상태가 매우 다루기 어려워졌고 상당량의 생성물이 손실되었다. 구체적으로, 다량의 발포체가 형성되었는데 이는 아마도 계면활성제의 동일반응계내 형성에 의한 것이다. 게다가, 생성물이 젤라틴질의 상태여서 여과에 의한 분리가 불가능하였다.
상기 화학식 Ⅱ의 화합물과 알코올의 반응에 앞서 비활성 수 혼화성 용매를 제거하면 상기 문제가 제거된다. 용매 제거가 90% 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물의 생성물 수율을 얻는데 중요한 단계이다.
바람직한 실시양태에서, 화합물 Ⅱ를 알코올에 첨가하기에 앞서 THF 용매를 증류에 의해 제거한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 알코올은 이가 알코올이고, 가장 바람직하게, 이가 알코올은 에틸렌 글리콜이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R1은 니트릴 기이다.
R1이 니트릴인 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 화학식 Ⅴ의 화합물의 제조에 유용하다.
2000년 2월 25일자로 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 제09/514,002호에 개시된 바와 같이, 상기 화학식 Ⅴ의 화합물은 신경 및 정신 장애의 치료에 활성을 나타내는 특정 아릴 융합된 아자폴리시클릭 화합물의 합성에서 유용한 중간체이다.
하기 반응식 2는 선택된 화학식 Ⅰ의 니트릴 화합물에서 화학식 Ⅴ의 화합물로의 전환을 도시한다.
화학식 Ⅴ의 화합물에서 하기 화학식 Ⅷ의 아릴 융합된 아자폴리시클릭 화합물로의 전환이 하기 반응식 3에 예시된다.
상기 식에서, R5은 수소, C1-C6 알킬, 비공액화된 C3-C6 알케닐, 벤질 또는 알콕시 Cl-C6이다.
상기 단계 1에서 화학식 Ⅴ의 아민-에스테르 화합물은 에탄올 중에 소듐 t-부톡시드를 사용하여 고리화되어 화학식 Ⅵ의 질소 고리 화합물을 형성하였다. 카르보닐 관능기를 소듐 보로히드라이드-보론트리플루오라이드로 환원시켜 화학식 Ⅶ의 아릴 융합된 아자폴리시클릭 화합물을 수득한다.
상기 화학식 Ⅶ의 구체적인 화합물의 예는 하기 화합물들이다:
4-에티닐-5-클로로-10-아자-트리시클로[6.3.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
3-트리플루오로메틸-10-아자-트리시클로[6.3.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4,5-비스트리플루오로메틸-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-클로로-5-트리플루오로메틸-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-아미노-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-니트로-10-아자-트리시클로[6.3.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-메틸-10-아자-트리시클로[6.3.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-플루오로-10-아자-트리시클로[6.3.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-트리플루오로메틸-10-아자-트리시클로[6.3.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4,5-디플루오로-10-아자-트리시클로[6.3.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
상기 화학식 Ⅷ의 화합물은 신경 니코틴성 아세틸콜린 특이적 수용체 부위에 결합하고 콜린성 작용을 조절하는데 유용하다. 상기 화합물은 염증성 장질환 (궤양결장염, 괴저농피증 및 크론병(Crohn's disease)을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 과민성 장증후군, 경직성 근긴장이상, 만성통증, 급성통증, 복강스프루, 낭염, 혈관수축, 불안, 공황장애, 우울증, 양극성장애, 자폐증, 수면장애, 비행시차, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 인지장애, 고혈압, 대식증, 식욕부진, 비만, 심부정맥, 위산 과다분비, 궤양, 크롬친화세포종, 진핵성 핵상마비, 화학물질 의존성 및 중독 (예를 들어, 니코틴 (및/또는 담배 제품), 알코올, 벤조디아제핀, 바르비투르산염, 아편유사제 또는 코카인에 대한 의존성 또는 중독), 두통, 편두통, 중풍, 외상 뇌 손상 (TBI), 강박장애 (OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병 (Huntington's chorea), 지연성 운동장애, 운동과다증, 난독증, 정신분열병, 다발경색치매, 노화 관련 인지 저하, 소발작 결여 간질을 포함하는 간질, 알츠하이머형 노인성 치매 (AD), 파킨슨병 (PD), 주의력결핍 과다활동장애 (ADHD) 및 뚜렛 증후군 (Tourette's Syndrome)의 치료에 유용하다.
상기 화학식 Ⅶ의 화합물 및 그의 화학식 Ⅷ의 질소 치환된 유도체, 및 그의 제약상 허용가능한 염 (이하, "활성 화합물")은 경구, 경피 (예를 들어, 부착포를 사용함), 비강내, 설하, 직장, 비경구 또는 국소 경로를 통해 투여할 수 있다. 경피 및 경구 투여가 바람직하다. 가장 바람직하게는, 상기 화합물은 1일 약 0.01 mg 내지 약 1500 mg, 바람직하게는 1일 약 0.1 내지 약 300 mg 범위의 투여량으로 단일 또는 분할 투여되나, 치료 대상의 체중 및 상태 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 불가피하게 변동이 생길 것이다. 그러나, 1일 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 10 mg 범위의 투여량 수준이 가장 바람직하게 사용된다. 그럼에도 불구하고 치료받는 사람의 체중 및 상태 및 그들의 상기 약제에 대한 개별 반응 뿐만 아니라, 선택된 제약 제제의 형태 및 상기 투여가 이루어지는 주기 및 간격에 따라 변동이 생길 수 있다. 일부 경우에, 상기 범위의 하한선 미만의 투여량이 충분량 이상일 수 있는 반면, 다른 경우에는 보다 많은 투여량이 해로운 부작용을 전혀 야기시키지 않으면서 사용될 수 있고, 단 그러한 보다 많은 투여량은 먼저 1일 동안 투여할 몇몇 소량의 투여량으로 분할된다.
활성 화합물은 앞서 언급된 몇몇 경로 중 어느 하나에 의해 단독으로 또는 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 투여될 수 있다. 보다 구체적으로, 활성 화합물은 여러가지의 상이한 투여 형태로 투여될 수 있는데, 예를 들어 이들은 정제, 캡슐제, 경피 부착포, 로젠지 (lozenge), 구내정 (troche), 단단한 사탕, 분말, 분무제, 크림, 고약, 좌약, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주입가능한 용액, 엘릭시르 (elixirs), 시럽 등의 형태로 다양한 제약상 허용가능한 비활성 담체와 함께 혼합될 수 있다. 상기 담체에는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 다양한 비-독성 유기 용매가 포함된다. 게다가, 경구 제약 조성물은 감미료 및/또는 향미료를 첨가할 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물은 약 5.0 중량% 내지 약 70 중량% 범위의 농축 수준에서 상기 투여 형태로 존재한다.
경구 투여를 위해서, 정제는 다양한 부형제, 붕해제, 윤활제, 및 충전제를 함유할 수 있다.
경구 투여를 위한 수성 현탁액은 향미료, 색소, 및 희석제와 합할 수 있다.
비경구 투여를 위해서, 활성 화합물의 용액은 식물성 오일 또는 프로필렌 글리콜을 사용하여 희석되고 적합하게 완충될 수 있다.
하기 실시예는 추가 예시의 목적으로 제공되는 것이며, 청구된 본 발명의 범위를 제한하기 위함이 아니다.
3-[1,3]디옥솔란-2-일리덴-3H-인덴-1-카르보니트릴
에틸 3-에톡시아크릴레이트 (36.9 kg, 255.0 몰), 2-브로모페닐 아세토니트릴 (50 kg, 255.1 몰), 및 테트라히드로푸란 (57 L)을 반응기 1 내에서 혼합하고 생성된 용액을 25 ℃에서 필요할 때까지 교반시켰다 (4 시간). 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트 (1.3 kg, 5.7 몰), 트리시클로헥실포스핀 (1.9 kg, 6.7 몰), 및 테트라히드로푸란 (148 L)을 반응기 2 내에서 혼합하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 25 ℃에서 교반시켰다. 이어서 혼합물을 5 ℃로 냉각시키고, 소듐 t-부톡시드 (61.3 kg, 637.7 몰)를 5 ℃에서 반응기 2에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 ℃로 가온시키고 15 분 동안 교반시킨 후, 다시 5 ℃로 냉각시켰다. 이어서 반응기 1 내의 내용물을 2시간에 걸쳐 10 ℃에서 반응기 2에 서서히 충전시킨 후, 반응기 2 내의 내용물을 15 분 동안 10 ℃에서 교반시켰다. 이어서 반응기 2를 서서히 시간 당 8 내지 2 ℃의 속도로 60 ℃까지 가열한 후 (5 시간), 60 ℃에서 4 시간 동안 두었다. 이어서 반응물을 5 ℃로 냉각시키고 에틸렌 글리콜을 5 ℃에서 첨가하였다. 이어서 반응물 중의 테트라히드로푸란을 증류시켰다. 반응물을 다시 10 ℃로 냉각시키고, 황산 (88.4 kg)을 1.5 시간에 걸쳐 10 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 시간 당 8 내지 12 ℃의 속도로 40 ℃까지 가열하고 (3 시간), 40 ℃에서 8 시간 동안 두었다. 반응물을 10 ℃로 냉각시키고 수산화암모늄 (44.8 kg) 및 물 (201 L)을 첨가하였다. 슬러리를 20 ℃로 가온시키고 2 시간 동안 과립화하였다. 고체를 여과하고 물 (61 L)로 세척하였다. 조 고체를 반응기로 재충전시키고 물 (220 L)을 첨가하였다. 슬러리를 20 ℃에서 4.5 시간 동안 과립화한 후 여과하였다. 필터 케이크를 물 (61 L)로 세척하고 생성물을 55 ℃에서 건조시켰다.
융점은 227-229 ℃이었다.

Claims (13)

  1. (a) 황산의 존재 하에 하기 화학식 Ⅱ의 화합물 및 일가 알코올 또는 이가 알코올 간의 무용매 반응을 수행하고;
    (b) 반응 생성물을 염기 및 물로 처리하여 잔류 황산을 중화시키는 것을 포함하는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물의 개선된 제조 방법.
    <화학식 Ⅰ>
    <화학식 Ⅱ>
    상기 식에서,
    R1은 시아노, 알콕시카르복실, 알킬카르보닐, 아릴, 니트로, 트리플루오로메틸, 및 술포닐로 구성된 군으로부터 선택되는 전자끄는 기이고;
    R2 및 R3은 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 술포닐 알킬, 알킬아미노, 아미드, 에스테르, 아릴-알킬, 헤테로-알킬 및 아릴-알콕시로부터 독립적으로 선택되거나;
    R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하고;
    각각의 R4는 독립적으로 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R4 기는 함께 C2-C3 알킬렌 다리를 형성하고;
    X는 염소, 브롬, 및 요오드로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 알코올이 화학식 R4OH (여기서 R4는 C1-C6 알킬임)의 일가 알코올이거나, 에틸렌 글리콜, 1,3 프로필렌 글리콜, 및 1,2 프로필렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택되는 이가 알코올인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 Ⅱ의 화합물이
    (a) 촉매 및 비활성 수 혼화성 용매의 존재 하에 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 에틸 3-에톡시아크릴레이트와 반응시키고;
    (b) 상기 반응의 완료시 상기 용매를 완전하게 제거함으로써 제조된 것인 방법.
    <화학식 Ⅲ>
    상기 식에서,
    R1은 시아노, 알콕시카르복실, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴, 니트로, 트리플루오로메틸, 및 술포닐로 구성된 군으로부터 선택되는 전자끄는 기이고;
    X는 염소, 브롬, 및 요오드로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 수소, C1-C5 알킬, Cl-C5 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 술포닐 알킬, 알킬아미노, 아미드, 에스테르, 아릴-알킬, 헤테로-알킬 및 아릴-알콕시로부터 독립적으로 선택되거나;
    R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성한다.
  4. 제3항에 있어서, 상기 촉매가 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트, 트리시클로헥실포스핀의 혼합물, 및 염기인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 용매가 증류에 의해 제거되는 것인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 상기 알코올이 이가 알코올인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 이가 알코올이 에틸렌 글리콜인 방법.
  8. 제3항에 있어서, 상기 비활성 수 혼화성 용매가 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 및 1,2-디메톡시에탄으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 비활성 수 혼화성 유기 용매가 테트라히드로푸란인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 염기가 수산화암모늄인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물이 3-[1,3]디옥솔란-2-일리덴-3H-인덴-1-카르보니트릴인 방법.
  12. 제4항에 있어서, 상기 염기가 Ⅰ족 금속 알콕시드인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 염기가 소듐 t-부톡시드인 방법.
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