MXPA05005517A

MXPA05005517A - Procedimiento mejorado para la preparacion de indenos 1,3-disustituidos.

Info

Publication number: MXPA05005517A
Application number: MXPA05005517A
Authority: MX
Inventors: Peter Robert Rose
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2002-11-25
Filing date: 2003-11-12
Publication date: 2005-07-25
Also published as: BR0316482A; CA2511762A1; AU2003278510B8; AR042205A1; US7285686B2; RU2005115881A; AU2003278510A1; JP2006507342A; WO2004048318A8; TWI245756B; RS20050393A; AU2003278510B2; ZA200503190B; KR100655848B1; CN1714075A; US20050004379A1; TW200413301A; EP1567483A1; KR20050087801A; PL377292A1

Abstract

La presente invencion se refiere a un procedimiento mejorado para la preparacion de indenos 1,3-disustituidos que son intermedios utiles en la sintesis de compuestos azapoliciclicos condensados con arilo, como agentes para el tratamiento de trastornos neurologicos y psicologicos.

Description

PROCEDIMIENTO MEJORADO PARA LA PREPARACION DE INDENOS 1.3- DISUSTITUIDOS ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de indenos 1 ,3-d ¡sustituidos de fórmula en la que R1, R2, R3 y R4 son tal y como se definen a continuación. Los compuestos de fórmula I son intermedios útiles en la preparación de ciertos compuestos azapol ¡cíclicos condensados con arilo que presentan actividad como agentes para el tratamiento de trastornos neurológicos y psicológicos. La solicitud de patente de los Estados Unidos con n° de serie 09/514002 presentada el 25 de febrero de 2000 describe la preparación del éster metílico del ácido 3-aminometil-indan-1-carboxílico y el uso de dicho compuesto como intermedio en la síntesis de ciertos compuestos azapolicíclicos condensados con arilo. La solicitud de patente de los Estados Unidos con n° de serie 10/124,135 presentada el 4 de abril 2002 describe la preparación de compuestos azapolicíclicos condensados con arilo a partir de intermedios de fórmula I. En la patente de los Estados Unidos n° 6,410,550 B1 se describe la síntesis, composición y procedimientos de uso de ciertos compuestos azapolicíclicos condensados con arilo que presentan actividad como agentes para el tratamiento de trastornos neurológicos y psicológicos. Las solicitudes de patente anteriores y la patente anterior se incorporan en la presente memoria descriptiva como referencia en su totalidad.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona un procedimiento mejorado de preparación de un compuesto de fórmula llevando a cabo una reacción sin disolvente entre un compuesto de fórmula y un alcohol en presencia de ácido sulfúrico. El alcohol es un alcohol monohídrico de fórmula R4OH o un alcohol dihídrico seleccionado del grupo constituido por etilenglicol, 1 ,3-propilenglicol y 1 ,2-propilenglicol. En una realización preferida, el alcohol es un alcohol dihídrico. Preferiblemente, el alcohol dihídrico es etilenglicol. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término sin disolvente se refiere a la ausencia total de disolvente orgánico inerte. Los compuestos de fórmula II se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula con 3-etoxiacrilato de etilo en disolvente orgánico inerte miscible en agua. La reacción es catalizada por una mezcla de acetato de paladio II, triciclohexilfosfina y una base. Tras finalizar la reacción, el disolvente orgánico inerte miscible en agua se elimina completamente. En una realización preferida el disolvente se elimina por destilación. Haciendo referencia a los compuestos de fórmula I, II y III anteriores, R1 es un grupo atractor de electrones seleccionado del grupo constituido por ciano, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, arilo, trifluorometilo y sulfonilo. R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C-i a C5, alcoxi C-, a C5, trifluorometilo, halógeno, sulfonilo, alquilo, alquilamino, amida, áster, arilalquilo, heteroalquilo y arilalcoxi. También, R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico o bicíclico. R4 es alquilo Ci a Ce o dos grupos R4 juntos forman un puente alquileno C2 a C3. En la preparación de compuestos de fórmula II, el catalizador preferido está comprendido por una mezcla de acetato de paladio II y triciclohexilfosfina. Las bases adecuadas son alcóxidos de los metales del Grupo I. Preferiblemente, la base es f-butóxido sódico. Los disolventes orgánicos inertes míscibles en agua son tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano y 1 ,2-dimetoxietano. Preferiblemente, el disolvente es tetrahidrofurano. Después de la eliminación completa del disolvente orgánico, la mezcla de reacción que contiene el compuesto de fórmula II se añade al alcohol. Fue sorprendente e inesperado encontrar que la eliminación previa del disolvente orgánico de la mezcla de reacción lleva a una mejora significativa en el rendimiento de los compuestos de fórmula I. En un ejemplo típico el rendimiento mejoró de aproximadamente el 55% a aproximadamente el 96%. Los productos de reacción de fórmula I se tratan con una base adecuada y agua para neutralizar el ácido sulfúrico residual. Preferiblemente, la base es hidróxido de amonio. En una realización preferida, el compuesto de fórmula I es 3-[1 ,3]dioxolan-2-ilideno-3H-indeno-1-carbonitrilo.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención es un procedimiento mejorado para producir compuestos de fórmula I según la secuencia de reacción ilustrada en el Esquema I.

ESQUEMA I I El compuesto II se produce por la reacción de adición del compuesto de fórmula III al 3-etoxiacrilato de etilo insaturado (IV) en presencia de triciclohexilfosfina, acetato de paladio II y una base en un disolvente orgánico inerte miscible en agua, preferiblemente tetrahidrofurano (THF). La reacción transcurre a una temperatura entre aproximadamente 58°C y aproximadamente 62°C, preferiblemente a 60°C. La reacción se lleva a cabo durante un periodo de tiempo de aproximadamente 3 a aproximadamente 4 horas; preferiblemente de aproximadamente 3.5 horas. Los compuestos de fórmula II se ciclan y convierten en el acetal (I) por reacción con un alcohol y ácido sulfúrico. En general, no se aisla un compuesto de fórmula II antes de convertirlo en el compuesto I. En una realización preferida, el compuesto II se añade, sin aislamiento previo, al alcohol, seguido de la adición de ácido sulfúrico. La reacción se lleva a cabo de aproximadamente 35°C a aproximadamente 45°C; preferiblemente a aproximadamente 40°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 8 horas, preferiblemente de aproximadamente 7 horas. La mejora del procedimiento descrito en la presente memoria descriptiva se refiere al disolvente inerte miscible en agua utilizado en la reacción que lleva a compuestos de fórmula II; y, específicamente, a la eliminación del disolvente tras la finalización de la reacción. Cuando la reacción de los compuestos de fórmula II con un alcohol monohídrico o dihídrico se llevó a cabo en presencia del disolvente orgánico miscible en agua, el estado físico de la mezcla de reacción se hizo extremadamente difícil de manejar y se perdió una cantidad sustancial de producto. Específicamente, se generó una gran cantidad de espuma debido, posiblemente, a la formación In situ de un tensioactivo. Además, el producto estaba en estado gelatinoso lo que hizo imposible la separación por filtración. La eliminación del disolvente inerte miscible en agua antes de la reacción de los compuestos de fórmula II con el alcohol solventó estos problemas. La eliminación del disolvente fue una etapa crítica en la obtención de rendimientos de producto de compuestos de fórmula I de al menos el 90%. En una realización preferida el disolvente THF se eliminó por destilación antes de añadir el compuesto II al alcohol. En una realización preferida, el alcohol es un alcohol dihídrico y, más preferiblemente, el alcohol dihídrico es etilenglicol. En una realización preferida de la presente invención, R es un grupo nitrito. Los compuestos de fórmula I en los que R1 es nitrilo son útiles en la preparación de compuestos de fórmula Según se describe en la solicitud de patente de los Estados Unidos con n° de serie 09/514,002, presentada el 25 de febrero de 2000, los compuestos de fórmula V son intermedios útiles en la síntesis de ciertos compuestos azapolicíclicos condensados con arilo que presentan actividades en el tratamiento de trastornos neurológicos y psicológicos. El Esquema 2 ilustra la conversión de los compuestos de nitrilo de fórmula I seleccionados en los compuestos de fórmula V.

ESQUEMA 2 La conversión de los compuestos de fórmula V en los compuestos azapolicíclicos condensados con arilo de fórmula VIII se ilustra en el Esquema 3.

ESQUEMA 3 R° es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6 no conjugado, bencilo o alcoxi Ci-C6. En la etapa 1 , el compuesto amina-éster de fórmula V se cicla con í-butóxido sódico en etanol para formar el compuesto de tipo anillo de nitrógeno de fórmula VI. La función carbonilo se reduce con borohidruro sódico - trifluoruro de boro, dando el compuesto azapolicíclico condensado con arilo de fórmula VII. Ejemplos de compuestos de fórmula VII específicos son los siguientes compuestos: 4-et¡nil-5-cloro-10-aza-tr¡ciclo[6,3l1 ,02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno; 3- trifluorometil-10-aza-tr¡ciclo[6,3,1 ,02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno; 4,5-bistrifluorometil-10-aza-triciclo[6,3,1 ,02J]dodeca-2(7),3,5-trieno; 4- cloro-5-trifluorometil-10-aza-triciclo[6,3, 1 ,02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno; 4-amino-10-aza-triciclo[6,3,1 ,02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno; 4-nitro-10-aza-triciclo[6,3,1 ,02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno; 4-metil-10-aza-triciclo[6,3,1,02-7]dodeca-2(7),3,5-trieno; 4-fluoro-10-aza-triciclo[6,3,1 ,02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno; 4-trifluorometil-10-aza-triciclo[6,3>1 ,02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno; 4,5-difluoro-10-aza-triciclo[6,3,1 ,02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno; Los compuestos de fórmula VIII se unen a sitios específicos del receptor de acetilcolina nicotínica neuronal y son útiles para modular la función colinérgica. Dichos compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales (incluyendo, aunque no se limita a, colitis ulcerosa, piodermia gangrenosa y enfermedad de Crohn), síndrome de intestino irritable, distonia espástica, dolor crónico, dolor agudo, esprue celíaco, pouchitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, desacomodación horaria, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, hipersecreción de ácido gástrico, úlceras, feocromocitoma, parálisis supranuclear progresiva, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias de o adicciones a nicotina (y/o productos de tabaco), alcohol, benzodiacepinas, barbitúricos, opioides o cocaína), dolor de cabeza, migraña, apoplejía, lesión cerebral traumática (TBI), trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi infarto, alteración cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia sin pequeño mal, demencia senil de tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de déficit de atención por hiperactividad (ADHD) y síndrome de Tourette. Los compuestos de fórmula VII y sus derivados sustituidos en el nitrógeno de fórmula VIII y sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo "los compuestos activos") se pueden administrar por vía: oral, transdérmica (por ejemplo, mediante el uso de un parche), intranasal, sublingual, rectal, parenteral o tópica. La administración transdérmica y la oral son las preferidas. Estos compuestos se administran, lo más deseablemente, en dosificaciones que varían de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1500 mg por día, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 300 mg por día en dosis sencillas o divididas, aunque las variaciones tendrán lugar, necesariamente, dependiendo del peso y de la afección del sujeto a tratar y de la vía de administración particular elegida. Sin embargo se utiliza, deseablemente, un nivel de dosificación en el intervalo de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día. Las variaciones pueden ocurrir, en cualquier caso, dependiendo del peso y afección de las personas a tratar y sus respuestas individuales a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y el periodo de tiempo y el intervalo durante el que se lleva a cabo dicha administración. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser los adecuados, aunque en otros casos se pueden usar dosis mayores sin causar efectos secundarios perjudiciales, con tal que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas que se administran a lo largo del día. Los compuestos activos se pueden administrar solos o combinados con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las diversas vías indicadas anteriormente. Más particularmente, los compuestos activos se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, por ejemplo, se pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, parches transdérmicos, pastillas, comprimidos, caramelos duros, polvos, pulverizadores, cremas, pomadas balsámicas, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos inocuos. Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar y/o aromatizar convenientemente. En general, los compuestos activos están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración que varían de aproximadamente el 5.0% a aproximadamente el 70% en peso. Para administración oral, los comprimidos pueden contener diversos excipientes, disgregantes, agentes lubricantes y cargas. Las suspensiones acuosas para administración oral pueden contener un aromatizante, una materia colorante y un diluyente. Para administración parenteral, se puede tamponar adecuadamente una disolución del compuesto activo y se puede diluir con un aceite vegetal o propilenglicol. El siguiente ejemplo se proporciona con propósito de ilustración y no pretende limitar el alcance de la invención reivindicada.

EJEMPLO 3-f1 ,31-dioxolan-2-ilideno-3H-¡ndeno-1-carbonitrilo Se combinaron 3-etoxiacriIato de etilo (36.9 kg, 255.0 moles), 2-bromofenilacetonítrilo (50 kg, 255.1 moles) y tetrahidrofurano (57 I) en el reactor 1 y la disolución resultante se agitó a 25°C hasta que se necesitó (4 horas). Se combinaron acetato de paladio II (1.3 kg, 5.7 moles), triciclohexilfosfina (1.9 kg, 6.7 moles) y tetrahidrofurano (148 I) en el reactor 2 y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 25°C. Después, la mezcla se enfrió a 5°C y se añadió í-butóxido sódico (61.3 kg, 637.7 moles) al reactor 2, a 5°C. La mezcla resultante se calentó a 15°C y se agitó durante 15 minutos y después se volvió a enfriar a 5°C. Los contenidos del reactor 1 se cargaron entonces lentamente en el reactor 2 durante 2 horas a 10°C y, después, los contenidos del reactor 2 se agitaron durante 15 minutos a 10°C. Después, el reactor 2 se calentó lentamente a 60°C a una tasa de 8 a 2°C por hora (5 horas) y después se mantuvo a 60°C durante 4 horas. Después, la reacción se enfrió a 5°C y se añadió etilenglicol a 5°C. Se destiló el tetrahidrofurano de la reacción. La reacción se enfrió otra vez a 10°C y se añadió ácido sulfúrico (88.4 kg) durante 1.5 horas a 10°C. La reacción se calentó a 40°C a una tasa de 8 a 12°C por hora (3 horas) y se mantuvo a 40°C durante 8 horas. La reacción se enfrió a 10°C y se añadieron hidróxido de amonio (44.8 kg) y agua (201 I). La suspensión se calentó a 20°C y se granuló durante 2 horas. El sólido se filtró y se lavó con agua ,(61 I). El sólido bruto se volvió a cargar al reactor y se añadió agua (220 I). La suspensión se granuló a 20°C durante 4.5 horas y después se filtró. La torta de filtrado se lavó con agua (61 I) y el producto se secó a 55°C. El punto de fusión fue de 227-229°C. Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims

NOVEDAD PE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un procedimiento mejorado para preparar un compuesto de fórmula que comprende (a) llevar a cabo una reacción sin disolvente entre compuesto de fórmula y un alcohol monohídrico o dihídrico en presencia de ácido sulfúrico; y (b) tratar el producto de reacción con una base y agua para neutralizar el ácido sulfúrico residual; en la que R es un grupo atractor de electrones seleccionado del grupo constituido por ciano, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, arilo, nitro, trifluorometilo y sulfonilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C† a C5, alcoxi Ci a C5, trifluorometilo, halógeno, sulfonilalquiio, alquilamino, amida, éster, arilalquilo, heteroalquilo y arilalcoxi; o R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo monocíclico o bicíclico; y cada R4 es, independientemente, alquilo C-i a C6 o dos grupos R4 juntos forman un puente alquileno C2 a C3; y X se selecciona del grupo constituido por cloro, bromo y yodo. 2 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho alcohol es un alcohol monohídrico de fórmula R4OH en la que R4 es alquilo Ci a C6 o un alcohol dihídrico, seleccionándose dicho alcohol dihídrico del grupo constituido por etilenglicol, 1 ,3-propilenglicol y 1 ,2-propilenglicol. 3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto de fórmula II se prepara (a) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III con 3-etoxiacrilato de etilo en presencia de un catalizador y un disolvente inerte miscible en agua y (b) eliminando completamente dicho disolvente tras la terminación de dicha reacción; en la que R1 es un grupo atractor de electrones seleccionado del grupo constituido por ciano, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, arilo, nitro, trifluorometilo y sulfonilo; y X se selecciona del grupo constituido por cloro, bromo y yodo; y R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo d a C5, alcoxi C-i a C-5, trifluorometilo, halógeno, sulfonilalquilo, alquilamino, amida, éster, arilalquilo, heteroalquilo y arilalcoxi; o R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo monocíclico o bicíclico. 4. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho catalizador es una mezcla de acetato de paladio II, triciclohexilfosfina y una base. 5. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho disolvente se elimina por destilación. 6. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho alcohol es un alcohol dihídrico. 7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque dicho alcohol dihídrico es etilenglicol. 8. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho disolvente inerte miscible en agua se selecciona del grupo constituido por tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano y 1 ,2-dimetoxietano. 9. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque dicho disolvente orgánico inerte miscible en agua es tetrahidrofurano. 10. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha base es hidróxido de amonio. 11. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula I es 3-[1 ,3]dioxolan-2-iliden-3H-indeno-1-carbonitr¡lo. 12. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque dicha base es un alcóxido de un metal del Grupo I. 13. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque dicha base es f-butóxido sódico.