SK12042002A3 - Azapolycyklické zlúčeniny s anelovanou arylskupinou - Google Patents

Azapolycyklické zlúčeniny s anelovanou arylskupinou Download PDF

Info

Publication number
SK12042002A3
SK12042002A3 SK1204-2002A SK12042002A SK12042002A3 SK 12042002 A3 SK12042002 A3 SK 12042002A3 SK 12042002 A SK12042002 A SK 12042002A SK 12042002 A3 SK12042002 A3 SK 12042002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dodeca
triene
diazatetracyclo
tricyclo
tetraene
Prior art date
Application number
SK1204-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Paige Roanne Palmer Brooks
Jotham Wadsworth Coe
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK12042002A3 publication Critical patent/SK12042002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Description

Oblasť, techniky
Vynález sa týka azapolycyklických zlúčenín s anelovanou arylskupinou, konkrétne zlúčenín všeobecného vzorca I uvedeného dalej. Tieto zlúčeniny sa viažu k neuronálnym acetylcholínovým receptorovým miestam špecifickým pre nikotín a sú užitočné pri modulácii cholínergickej funkcie. Také zlúčeniny sú užitočné pri liečení zápalovej choroby čriev (ktorej neobmedzujúcim príkladom je ulcerózna kolitída, pyoderma gangrenosum a Crohnova choroba), syndrómu dráždivého čreva, spastickej dystonie, chronickej bolesti, akútnej bolesti, celiakálnej sprue, pouchitídy, vazokonstrikcie, úzkosti, panickej poruchy, depresie, bipolárnej poruchy, autizmu, porúch spánku, syndrómu jet-lag, amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS), kognitívnej dysfunkcie, hypertenzie, bulímie, anorexie, obezity, srdcových arytmií, nadmernej sekrécie žalúdočnej kyseliny, vredov, feochromocytómu, progresívnej supranukleárnej paralýzy, závislosti od chemických látok a návyku na nich (napríklad závislosti od nikotínu a/alebo tabakových výrobkov, alkoholu, benzodiazepínov, barbiturátov, opiátov alebo kokaínu alebo návyku na nich), bolesti hlavy, migrény, mŕtvice, traumatického poškodenia mozgu (TBI), obsedantne-kompulživnej poruchy, psychózy, Huntingtonovej chorey, tardívnej dyskinézy, hyperkinee, dyslexie, schizofrénie, multiinfarktovej demencie, poklesu kognitívnych schopností spojeného s vekom, epilepsie, vrátane epilepsie s absenciou a petit malý, senilnej demencie Alzheimerovho typu (AD), Parkinsonovej choroby (PD), poruchy pozornosti spojenej s hyperaktivitou (ADHD) a Tourettovho syndrómu.
Zlúčeniny podlá vynálezu je tiež možné používati v kombinácii s antidepresívami, ako napríklad tricyklickými antidepresívami alebo antidepresívami, ktoré inhibujú spätné vychytávanie serotonínu (SRI), za účelom liečenia ako kognitívneho úpadku, tak i depresie, ktoré sú spojené s AD, PD, mŕtvicou, Huntingtonovou choreou alebo traumatickým poškodením mozgu (TBI); v kombinácii s muskarínovými agonistami, za účelom stimulácie ako centrálnych muskarínových, tak i centrálnych nikotínových receptorov, napríklad pri liečení ALS, kognitívnych dysfunkcií, kognitívneho úpadku spojeného s vekom, AD, PD, mŕtvice, Huntingtonovej chorey a TBI; v kombinácii s neurotrofnými faktormi, ako je NGF, za účelom maximalizácie zvýšenia cholínergie, napríklad pri liečení ALS, kognitívnych dysfunkcií, kognitívneho úpadku spojeného s vekom, AD, PD, mŕtvice, Huntingtonovej chorey a TBI; alebo v kombinácii s činidlami, ktoré spomalujú alebo zastavujú AD, ako sú látky podporujúce kognitívne funkcie, inhibítory amyloidnej agregácie, inhibítory sekretázy, inhibítory tau kinázy, neuronálne protizápalové činidlá a terapia estrogénového typu.
Doterajší stav techniky
Iné zlúčeniny, ktoré sa viažu k neuronálnym miestam nikotínového receptoru, sú uvedené v US patentovej prihláške 08/963 852, podanej 4. novembra 1997, rovnakého majitela. Táto prihláška je tu citovaná náhradou za prenesenie celého jej obsahu do tohto textu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú azapolycyklické zlúčeniny s anelovanou arylskupinou všeobecného vzorca I
kde
R1 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nekonjugovanú alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, benzylskupinu, XC(=O)R alebo -CH2CH2-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R2 a R3 sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z vodíka, alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, halogénu, kyanoskupiny, skupiny -SOg-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde q predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, alkylamino- s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl)2aminos 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, -co2r4, -conr5r6, -so2nr7r8, -c(=o)r13, -xc(=o)r13, aryl- alkyl- s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylalkyl-O- s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde arylová časť je zvolená z fenylskupiny a naftylskupiny, heteroarylalkyls 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkyl-O- s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde heteroarylová časť je zvolená z päť- až sedemčlenných aromatických kruhov obsahujúcich 1 až 4 heteroatómy zvolené z kyslíka, dusíka a síry, a X2-alkyl- s 0 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a X2-alkoxyalkyl- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 0 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde X2 chýba alebo X2 predstavuje alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo (alkyl)2aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, pričom alkylový zvyšok s 0 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 0 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti skupiny X2-alkyl- s O až 6 atómami uhlíka a X2-alkoxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 0 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti obsahuje aspoň jeden atóm uhlíka, a pričom 1 až 3 atómy uhlíka uvedeného alkylového zvyšku s 0 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkoxyalkylového zvyšku s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 0 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti sú prípadne nahradené atómom kyslíka, dusíka alebo síry, pričom však ktorékoľvek dva také heteroatómy musia byť oddelené aspoň dvoma atómami uhlíka a pričom ktorákolvek z alkylovových častí uvedeného alkylového zvyšku s 0 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylového zvyšku s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 0 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti je prípadne substituovaná 2 až 7 atómami fluóru, a pričom jeden z atómov uhlíka každej z alkylových častí uvedenej arylalkylskupiny s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupiny s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti je prípadne nahradený atómom kyslíka, dusíka alebo síry, pričom každá z hore uvedených arylových a heteroarylových skupín je prípadne substituovaná jedným substituentom alebo väčším počtom substituentov, prednostne 0 až 2 substituentmi, nezávisle zvolenými z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej 1 až 7 atómami fluóru, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej 2 až 7 atómami fluóru, halogénu (napríklad chlóru, fluóru, brómu alebo jódu), alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alky5 lových častí a skupiny -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8,
-C(=O)R13 a -XC(=O)R13; alebo
R2 a R3 dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria stvor- až sedemčlenný monocyklický, alebo desat- až štrnásEčlenný bicyklický karbocyklický kruh, ktorý môže byt nasýtený alebo nenasýtený, pričom 1 až 3 neanelované atómy uhlíka monocyklického kruhu a 1 až 5 atómov uhlíka bicyklického kruhu, ktoré nie sú súčastou benzokruhu znázorneného vo všeobecnom vzorci I, sú prípadne a nezávisle nahradené dusíkom, kyslíkom alebo sírou a uvedený monocyklický alebo bicyklický kruh je prípadne substituovaný jedným substituentom alebo väčším počtom substituentov, prednostne 0 až 2 substituentmi v prípade monocyklických kruhov, a 0 až 3 substituentmi v prípade bicyklického kruhu, ktoré sú nezávisle zvolené z alkylskupiny s 0 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 0 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde celkový počet atómov uhlíka neprekračuje 6 a kde ktorákolvek z alkylových častí je prípadne substituovaná 1 až 7 atómami fluóru; nitroskupiny, oxoskupiny, kyanoskupiny, halogénu, alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 a -XC(=O)R13;
R4, R5, R6, R7, R8 a R13 je každý nezávisle zvolený z vodíka a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo R5 a R6, alebo R7 a R8 dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria pyroli-. dínový, piperidínový, morfolínový, azetidínový, piperazínový, -N-alkylpiperazínový kruh s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo tiomorfolínový kruh alebo tiomorfolínový kruh, v ktorom je kruhový atóm síry nahradený sulfinylskupinou alebo sulfonylskupinou; a
X predstavuje nezávisle alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
pričom (a) aspoň jeden z R1, R2 a R3 musí byt odlišný od vodíka, a (b) keď R2 a R3 predstavujú vodík, R1 nemôže predstavoval vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nekonjugovanú alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;
a farmaceutický vhodné soli takých zlúčenín.
Ako príklady heteroarylskupín, ktoré prichádzajú do úvahy ako význam každého z R2 a R3, je možné uviesť tienyl-, oxazoyl-, izoxazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, tiazolyl-, tetrazolyl-, izotiazolyl-, triazolyl-, imidazolyl-, tetrazolyl-, pyrolylskupinu a skupiny nasledujúcich vzorcov
kde jeden z R9 a R10 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a druhý predstavuje väzbu k benzokruhu znázornenému vo všeobecnom vzorci I.
Ako príklady zlúčenín podía vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 a R3 dohromady s benzokruhom znázorneným vo všeobecnom vzorci I tvoria bicyklický kruhový systém zvolený z
kde R10 a R17 sú nezávisle zvolené z vodíka, alkylskupiny \ s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami J uhlíka v alkoxylovej a 0 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde celkový počet atómov uhlíka neprekračuje 6 a kde ktorákoívek z alkylových častí je prípadne substituovaná 1 až 7 atómami fluóru; nitroskupiny, kyanoskupiny, halogénu, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl)2~ aminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, -co2r4, -conr5r6, -so2nr7r8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13, fenylskupiny a monocyklickéj heteroarylskupiny, kde heteroaryl má význam uvedený hore v definícii R a R prr všeobecnom vzorci I; a ich farmaceutický vhodné soli.
Iným rozpracovaním tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 a R3 dohromady s benzokruhom znázorneným vo všeobecnom vzorci I tvoria bicyklický alebo tricyklický kruhový systém zvolený z
N
ι λ Ί 7 kde R a Rx majú hore uvedený význam a m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, a jeden z atómov uhlíka kruhu A je prípadne nahradený kyslíkom alebo skupinou N-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
Iným rozpracovaním tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 ani R3 nie je pripojený k benzokruhu znázornenému vo všeobecnom vzorci I cez atóm kyslíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
Iným rozpracovaním tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 a R3 spolu s benzokruhom znázorneným vo všeobecnom vzorci I netvoria bicyklický alebo tricyklický kruhový systém.
Iným rozpracovaním tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde jeden alebo každý z R a R predstavuje skupinu -C(=O)R13, kde R13 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Ďalším rozpracovaním tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I kde jeden alebo každý z R2 a R3 predstavuje skupinu -C(=O)R13, kde R13 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka prípadne substituovanú 1 až 7 atómami fluóru. Iným rozpracovaním sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde jeden z R a R predstavuje skupinu CF3, fluór, kyanoskupinu, alkynylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu C2F5·
Iným rozpracovaním tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I zodpovedajúce nasledujúcemu všeobecnému vzorcu
R1
I
kde R1 má hore uvedený význam; a R2 a R3 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú 1 až 7 atómami fluóru, -C(=0)alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogén;
pričom R2 a R3 nemôžu obidva predstavovať: vodík, keď R1 predstavuje' vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nekonjugovanú alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka.
Ako príklady konkrétnych zlúčenín všeobecného vzorca
I je možné uviest nasledujúce zlúčeniny, pričom v prípade, že tieto zlúčeniny obsahujú centrá asymetrie, môžu zahŕňat racemickú zmes alebo individuálny enantiomér:
5.13- diazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8]pentadeka-2,4(8) , 9-trien-6-on;
6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,Ο4'8 jpentadeka 2,(10),3,6,8-tetraén;
2-fluór-N-(4-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7 jdodeka-2(7),3,5-trien-5-yl)benzamid;
6-metyl-5-tia-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8 ] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
6- metyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
5.7.13- triazatetracyklo[9,3,1,O2·10,O4'8Ipentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
7- metyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2·10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
6- metyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2·10,O4·8Ipentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
6,7-dimetyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
7- propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,04'8 Jpentadeka -2(10),3,5,8-tetraén;
7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4·8 Jpentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
6-metyl-7-izobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9, 3,1,02'10,04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
6- metyl-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9, 3,1, Ο2'10,Ο4'8 ] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
7- neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
6-metyl-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[ 9, 3,1,02'10 , Ο4'8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
6,7-dimetyl-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,Ο2'11,Ο4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,Ο2·11,Ο4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
14-metyl-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,02 ·11,04·9 jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
5- oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02·10,04·8 Jpentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
6- metyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9, 3,1,02'10,04 '8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
7- metyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 Jpentadeka-2,4(8),6,9-tetraén;
4-metyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
4-nitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
4-amino-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trién;
N1-[10-azatricyklot6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-y]-acetamid;
4.5- dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,Ο2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
4.5- difluór-10-azatricyklo[6,3,1,Ο2'7]dodeka2(7),3,5-trién;
4-chlór-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trién;
3- (10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-5-metyl-l,2,4-oxadiazol;
10-azatricyklo[6,3,1,0^7 ]dodeka-2(7 ) , 3,5-trien-4-ol ;
4.5- dichlór-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
N4,N4-dimetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2 *'7]dodeka-2(7),3,5-trién-4-sulfónamid;
4- (1-pyrolidinylsulfonyl)-10-azatricyklo[6,3,l,02,7]~ dodeka-2(7),3,5-trién;
l-(10-azatricyklo[6,3,1,02·7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-1-etanón;
3- trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trién;
4- trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02·7]dodeka-2(7),3,5-trién;
3-fluór-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trién;
10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylkyanid;
2,7
4-fluór-10-azatricyklo[6,3,1,0 ]dodeka-2(7),3,5-trién;
5.14- diazatetracyklo[10,3,1,Ο2'11,Ο4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
6- metyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02’11,Ο4'9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
7- metyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,Ο2'11,Ο4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
7- etyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,Ο2·11,Ο4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
8- metyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,Ο2',Ο4'9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
5.14- diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 Jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraén-6-on;
6-chlór-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,0 2'11,04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
6-metoxy-5,14-diazatetracyklo[10, 3 ,1,02'11,04'9]hexadeka -2(11),3,5,7,9-pentaén;
6-chlór-10-fluór-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02·11,04'9 ] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
5.8.14- triazatetracyklo[10,3,1,Ο2'11,Ο4'9]hexadeka-2(11),3,7,9-tetraén-6-on;
6-chlór-3-fluór-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,Ο2'11,Ο4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Ako neobmedzujúce príklady zlúčenín podlá vynálezu je možné uviesť:
6-metyl-5,7-dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,8-trién;
6-metyl-5-oxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1, O2'10 , O4'8]pentadeka-2(10),3,8-trién;
5.7- dimetyl-6-oxo-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,l,02,10,04'8]pentadeka-2(10),3,8-trién;
5.7- dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8 Jpentadeka-2(10),3,8-trién;
5- oxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8]pentadeka-2(10),3,8-trién;
6- oxo-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8Jpentadeka-2(10),3,8-trién;
6- metyl-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2·10,O4·8] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
7- dimetylamino-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetracyklo[ 9,3,1,02'10,04'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
6.7- dioxo-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka 2(11),3,9-trién;
5.8- dimetyl-6,7-dioxo-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,9-trién;
5-oxa-7-metyl-6-oxo-7,l3-diazatetracyklo[9,3,1,02,10,04'8]-pentadeka-2(10),3,8-trién;
5-f luór-10-azatricyklo[ 6,3,1,02'7]dodeka-2(7), 3,5-trién-4-karbonitril;
4-etynyl-5-f luór-10-azatricyklo[ 6,3,1,02'7 ]dodeka-2 (7 ),3,5-trién;
5-etynyl-10-azatricyklo[6,3,1,02 ·7 ]dodeka-2 (7 ) , 3,5-trién-4-karbonitril;
5-chlór-10-azatricyklo[6, 3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril;
4-etynyl-5-chlór-10azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trién;
4-fluór-5-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02 ·7 Jdodeka-2(7),3,5-trién;
4- chlór-5-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
5- trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,1, O2'7 ]dodeka-2 (7),3,5-trién-4-karbonitril;
4-etynyl-5-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3 , l, O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
4,5-bistrifluórmetyl-10-azatricyklo[ 6,3,1,02 · 7 Jdodeka-2(7),3,5-trién;
a ich farmaceutický vhodné soli. Ďalšie rozpracovania vynálezu predstavujú hydrochloridové soli hore uvedených zlúčenín.
Ďalej sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca
P ι
P predstavuje vodík, metylskupinu, skupinu COOR16, *1 kde R-1-0 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alylskupinu, 2,2,2-trichlóretylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
-C(=O)NR5R6, kde R5 a R6 majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I; -C(O)H, -C(=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 atómami halogénu, prednostne 1 až 3 atómami fluóru alebo chlóru; benzylskupinu alebo terc-butoxykarbonylskupinu (t-Boc); a
R14 a R15 sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z vodíka, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej 1 až 7 atómami fluóru; skupiny -C(=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, skupiny -0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a halogénu; pričom R14 a R15 nemôžu obidva predstavovať atóm vodíka, ked P predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nekonjugovanú alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka.
Tieto zlúčeniny sú užitočné ako medziprodukty pri syntéze zlúčenín všeobecného vzorca I.
Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I’
kde
R2 a R3 majú význam uvedený hore; a *1 C 1 £
P' predstavuje skupinu COOR , kde Rxo predstavuje alylskupinu, 2,2,2-trichlóretylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; skupinu -C(=O)NR5R6, kde R5 a R6 majú význam uvedený hore; -C(=O)H, -C(=0)-alkyl, ktorej alkylová čast obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka je prípadne substituovaná 1 až 3 atómami halogénu, prednostne 1 až 3 atómami fluóru alebo chlóru; benzylskupinu alebo terc-butoxykarbonylskupinu (t-Boc).
Pod pojmom halogén sa rozumie fluór, chlór, bróm a jód, pokial to nie je uvedené inak.
Do rozsahu pojmu alkyl spadajú alkylskupiny s reťazcom priamym, a v prípade dostatočného počtu atómov uhlíka, tiež rozvetveným a cyklickým.
Pod pojmom alkoxy sa rozumie skupina vzorca -O-alkyl alebo alkyl-Ο-, kde alkyl má hore uvedený význam.
Pod pojmom alkylén sa rozumie alkylový zvyšok s dvoma dostupnými väzbovými miestami (tzn. -alkyl-), kde alkyl má hore uvedený význam.
Pod pojmom jeden substituent alebo väčší počet sub stituentov sa rozumie jeden substituent až maximálne možný počet substituentov, ktorý je daný počtom dostupných väzbových miest.
Pod pojmom liečenie sa rozumie reverzovanie, aleviácia, zastavenie progresie alebo prevencia poruchy alebo stavu alebo jedného alebo väčšieho počtu zo symptómov takých porúch alebo stavov, ku ktorým sa tento pojem vzťahuje.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať optické centrá, a preto sa môžu vyskytovať v rôznych enantiomérnych konfiguráciách. Predmetom tohto vynálezu sú všetky enantioméry, diastereoméry a iné stereoizoméry takých zlúčenín všeobecného vzorca I, ako tiež ich racemické a iné zmesi.
Ako osobitne prednostné enantioméry podlá vynálezu je možné uviesť:
( + )-5,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8]pentadeka-2,4(8) ,9-trien-6-on;
(+)-6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2,(10),3,6,8-tetraén;
(+)-2-fluór-N-(4-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien-5-yl)benzamid;
(+)-6-metyl-5-tia-7,13-diazatetracyklo[9,3,l,02,10,04'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
(+)-6-metyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1, O2'10,04'8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
(+)-7-metyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,1°,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
(+)-6,7-dimetyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4·8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
(+)-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
(+)-7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02·10,04·8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
(+)-6-metyl-7-izobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
(+)-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8]pentadeka-2 ( 10),3,5,8-tetraén;
(+ )-6-metyl-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,l,02,10,04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
(+)-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
(+)-6-metyl-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[ 9,3,1,02·10,04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
(+)-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4·8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
(+)-6-metyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02', O4·8]pentadeka-2 (10),3,6,8-tetraén;
(+)-7-metyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2,3·0,O4,8]pentadeka-2 ,4(8),6,9-tetraén;
(+)-4-metyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
(+)-4-nitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
(+)-4-amino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
(+) -N1-[10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-y]-acetamid;
(+)-4-chlór-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
(+)-3-(10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-5-metyl-l,2,4-oxadiazol;
(+)-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ol;
(+)-N4,N4-dimetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trién-4-sulfónamid;
(+)-4-(1-pyrolidinylsulfonyl)-10-azatricyklo[6,3,l,02,7]~ dodeka-2(7),3,5-trién;
(+)-1-(10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-1-etanón;
(+)-3-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2,7]dodeka-2(7),3,5-trién;
(+)-4-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
(+)-3-fluór-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
(+)-10-azatricyklo[6,3,1,O2,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylkyanid;
(+)-4-fluór-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
(+ )-6-metyl-5-oxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,l,02,10,04'8 jpentadeka-2(10),3,8-trién;
(+)-5-ΟΧΟ-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,Ο2,10,Ο4,8]pentadeka-2(10),3,8-trién;
(+)-6-metyl-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8]pentadeka-2(10),3, 6,8-tetraén;
(+)-7-dimetylamino-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetracyklo[ 9,3,1,Ο2'10,04'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
(+)-5-oxa-7-metyl-6-oxo-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8] -pentadeka-2(10),3,8-trién;
(+)-5-fluór-10-azatricyklo[6, 3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril;
(+)-4-etynyl-5-fluór-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5 -trién;
(+)-5-etynyl-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trién-4 -karbonitril;
(+)-5-chlór-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril;
( + )-4-etynyl-5-chlór-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7) ,3,5 -trién;
(+)-4-fluór-5-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,l,02,7ldodeka-2(7),3,5-trién;
(+)-4-chlór-5-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trién;
(+)-5-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril;
(+)-4-etynyl-5-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka -2(7),3,5-trién;
( + )- 5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02,04'9 jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
(+)-6-netyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
( +)-7-metyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,l,02' l·1·, O4,9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
(+)-7-etyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
(+)-8-metyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02, O4,9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
( + )-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02’11,04'9 Jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraén-6-on;
(+)-6-chlór-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2·11,04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
( + )-6-metoxy-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04 ·9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
(+)-6-chlór-10-fluór-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
(+)-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4·9]hexadeka-2(11),3,7,9-tetraén-6-on;
(+)-6-chlór-3-fluór-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02,11,04,91hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
í ŕ
í a ich farmaceutický vhodné soli. ·:
Ako iné prednostné enantioméry zlúčenín podlá vynálezu je možné uviest:
(-)-5,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2,4(8),9-trien-6-on;
(-)-6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8] pentadeka-2,(10),3,6,8-tetraén;
(-)-2-fluór-N-(4-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien-5-yl)benzamid;
(-)-6-metyl-5-tia-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02',O4'8 ] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
(-)-6-metyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02 Ί®,O4'8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
(-)-7-metyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1, O2·10,O4·8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
(-)-6,7-dimetyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'18,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
(-)-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02Ίθ,04'8]pentadeka-2 ( 10),3,5,8-tetraén;
(-)-7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2 ( 10),3,5,8-tetraén;
(-)-6-metyl-7-izobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
(-)-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
(-)-6-metyl-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,l,02,10,04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
(-)-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2,10,O4,8]penta deka-2(10),3,5,8-tetraén;
(-)-6-metyl-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2',O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
(-)-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
(-)-6-metyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
(-)-7-metyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2,4(8),6,9-tetraén;
(-)-4-metyl-10-azatricyklo[6,3,1,02·7]dodeka-2(7),3,5-trién;
(-)-4-nitro-10-azatricyklo[6,3,1,0217]dodeka-2(7),3,5-trién;
(-)-4-amino-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trién;
(-j-N1-[10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-y ] -acetamid;
(-)-4-chlór-10-azatricyklo[6,3,1,027 7]dodeka-2(7),3,5-trién ;
(-)-3-(10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl) -5-metyl-l,2,4-oxadiazol;
2,7 ]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ol;
(-)-10-azatricyklo[6,3,1,0 (-)-N4,N4-dimetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2’7Jdodeka-2(7),3,5-trién-4-sulfónamid;
(-)—4—(1-pyrolidinylsulfonyl)-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
(-)-1-(10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-1-etanón;
(-)-3-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
(-)-4-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
(-)-3-fluór-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2 ( 7),3,5-trién;
(-)-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylkyanid;
(-)-4-fluór-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
(-)-6-metyl-5-oxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02·10,04·8]pentadeka-2(10),3,8-trién;
(-)-5-OXO-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,8-trién;
(-)-6-metyl-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetracyklo[ 9,3,1,02'10,O4·8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
(-)-7-dimetylamino-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetracyklo[ 9,3,1,02'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
(-)-5-oxa-7-metyl-6-oxo-7,13-diazatetracyklo[ 9,3,1,O2’10,O4'8]-pentadeka-2(10),3,8-trién;
(-)-5-fluór-10-azatricyklo[6, 3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril;
(-)-4-etynyl-5-fluór-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7 ) ,3,5 -trién;
(-)-5-etynyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-4 -karbonitril;
(-)-5-chlór-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril;
(-)-4-etynyl-5-chlór-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7) ,3,5 -trién;
(-)-4-fluór-5-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
(- )-4-chlór-5-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02·7]dodeka-2(7),3,5-trién;
(-)-5-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02·7]dodeka-2(7) ,3,5-trién-4-karbonitril;
(-)-4-etynyl-5-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,l,02,7j dodeka-2(7),3,5-trién;
(-)-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
(-)-6-metyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2’11,O4'9 jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
(-)-7-metyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,0 2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
(-)-7-etyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9 jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
(-)-8-metyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2,11,O4'9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
(-)-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,7,9-tetraén-6-on;
(-)-6-chlór-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,O4'9 jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
(-)-6-metoxy-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2’11,O4'9]hexadeka -2(11),3,5,7,9-pentaén;
(-)-6-chlór-10-fluór-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,O4'9 ] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
(-)-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,02·11,04·9 Jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraén-6-on;
(-)-6-chlór-3-fluór-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 ]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Predmetom vynálezu sú ďalej všetky rádioznačené formy zlúčenín všeobecného vzorca I. Prednost sa venuje rádioznačeným zlúčeninám všeobecného vzorca I, v ktorých je rádioaktívna značka zvolená zo súboru skladajúceho sa z 3H, 11C, 14C, 18F, 123I a 125I. Také rádioznačené zlúčeniny sú užitočné ako skúšobné diagnostické prostriedky pri farmakokinetických štúdiách a väzbových skúškach u zvierat a ludí.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na použitie pri znižovaní závislosti na nikotínu alebo napomáhaní skončeniu alebo zníženiu užívania tabaku u cicavcov, ako človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol v množstve, ktoré je účinné pri znížení závislosti na nikotínu alebo pri napomáhaní skončeniu alebo zníženiu užívania tabaku, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob znižovania závislosti na nikotínu alebo napomáhania skončenia alebo zníženia užívania tabaku u cicavcov, ako človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soi v množstve, ktoré je účinné pri znížení závislosti na nikotínu alebo pri napomáhaní skončeniu alebo zníženiu užívania tabaku.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečenia poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa zo zápalovej choroby čriev (ktorej neobmedzujúcim príkladom je ulcerózna kolitída, pyoderma gangrenosum a Crohnova choroba), syndrómu dráždivého čreva, spastickej dystónie, chronickej bolesti, akútnej bolesti, celiakálnej sprue, pouchitídy, vazokonstrikcie, úzkosti, panickej poruchy, depresie, bipolárnej poruchy, autizrnu, porúch spánku, syndrómu jet-lag, amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS), kognitívnej dysfunkcie, hypertenzie, bulímie, anorexíe, obezity, srdcových arytmií, nadmernej sekrécie žalúdočnej kyseliny, vredov, feochromocytómu, progresívnej supranukleárnej paralýzy, závislosti od chemických látok a návyku na nich (napríklad závislosti od nikotínu a/alebo tabakových výrobkov, alkoholu, benzodiazepínov, barbiturátov, opiátov alebo kokaínu alebo návyku na nich), bolesti hlavy, mŕtvice, traumatického poškodenia mozgu (TBI), obsedantne-kompulživnej poruchy (OCD), psychózy, Huntingtonovej chorey, tardívnej dyskinézy, hy29 perkinézy, dyslexie, schizofrénie, multiinfarktovéj demencie, kognitívneho ochabnutia spojeného s vekom, epilepsie, vrátane epilepsie s absenciou a petit malý, senilnej demencie Alzheimerovho typu (AD), Parkinsonovej choroby (PD), nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou (ADHD) a Tourettovho syndrómu u cicavca, pri ktorom sa cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa zo zápalovej choroby čriev (ktorej neobmedzujúcim príkladom je ulcerózna kolitída, pyoderma gangrenosum a Crohnova choroba), syndrómu dráždivého čreva, spastickej dystónie, chronickej bolesti, akútnej bolesti, celiakálnej sprue, pouchitídy, vazokonstrikcie, úzkosti, panickej poruchy, depresie, bipolárnej poruchy, autizmu, porúch spánku, syndrómu jet-lag, amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS), kognitívnej dysfunkcie, hypertenzie, bulímie, anorexie, obezity, srdcových arytmií, nadmernej sekrécie žalúdočnej kyseliny, vredov, feochromocytómu, progresívnej supranukleárnej paralýzy, závislosti od chemických látok a návyku na nich (napríklad závislosti od nikotínu a/alebo tabakových výrobkov, alkoholu, benzodiazepínov, barbiturátov, opiátov alebo kokaínu alebo návyku na nich), bolesti hlavy, mŕtvice, traumatického poškodenia mozgu (TBI), obsedantnekompulzívnej poruchy (OCD), psychózy, Huntingtonovej chorey, tardívnej dyskinézy, hyperkinézy, dyslexie, schizofrénie, multiinfarktovej demencie, kognitívneho ochabnutia spojeného s vekom, epilepsie, vrátane epilepsie s absenciou a petit malý, senilnej demencie Alzheimerovho typu (AD), Parkin- η sonovej choroby (PD), nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou (ADHD) a Tourettovho syndrómu u cicavca, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu vše30 obecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob znižovania závislosti od nikotínu alebo napomáhania skončeniu alebo zníženiu užívania tabaku u cicavcov, ako človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina vzorca
kde R19 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nekonjugovanú alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve, ktoré je účinné pri znížení závislosti od nikotínu alebo pri napomáhaní skončeniu alebo zníženiu užívania tabaku.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečenia poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa zo zápalovej choroby čriev (ktorej neobmedzujúcim príkladom je ulcerózna kolitída, pyoderma gangrenosum a Crohnova choroba), syndrómu dráždivého čreva, spastickej dystónie, chronickej bolesti, akútnej bolesti, celiakálnej sprue, pouchitídy, vazokonstrikcie, úzkosti, panickej poruchy, depresie, bipolárnej poruchy, autizmu, porúch spánku, syndrómu jet-lag, amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS), kognitívnej dysfunkcie, hypertenzie, bulímie, anorexie, obezity, srdcových arytmií, nadmernej sekrécie žalúdočnej kyseliny, vredov, feochromocytómu, progresívnej supranukleárnej paralýzy, závislosti od chemických látok a návyku na nich (napríklad závislosti od nikotínu a/alebo tabakových výrobkov, alkoholu, benzodiazepínov, barbiturátov, opiátov alebo kokaínu alebo návyku na nich), bolesti hlavy, migrény, mŕtvice, traumatického l poškodenia mozgu (TBI), obsedantne-kompulživnej poruchy (OCD), psychózy, Huntingtonovej chorey, tardívnej dyskinézy, hyperkinézy, dyslexie, schizofrénie, multiinfarktovej demencie, kognitívneho ochabnutia spojeného s vekom, epilepsie, vrátane epilepsie s absenciou a petit malý, senilnej demencie Alzheimerovho typu (AD), Parkinsonovej choroby (PD), nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou (ADHD) a Tourettovho syndrómu u cicavca, pri ktorom sa cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje podáva zlúčenina vzorca
kde R19 má hore uvedený význam, alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu.
Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutický vhodné adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami. Ako príklady farmaceutický vhodných adičných solí zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami je možné uviesť soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou p-toluénsulfónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantárovou, kyselinou salicylovou, kyselinou štaveľovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou vínnou, kyselinou jablčnou, kyselinou di-p-toluoylvínnou a kyselinou mandľovou, ako tiež soli vznikajúce s inými kyselinami, o ktorých je odborníkom v tomto odbore známe, že tvoria farmaceutický vhodné adičné soli s bázickými zlúčeninami. Ako iné možné adičné soli s kyselinami je teda možné uviesť napríklad soli obsahujúce farmaceutický vhodné anióny, ako sú hydrojodidové, nitrátové, sulfátové, hydrogensulfátové, fosfátové, hydrogenfosfátové, acetátové, laktátové, glukonátové, sacharátové, benzoátové, metánsulfonátové, etánsulfonátové, benzénsulfo32 nátové a pamoátové (tzn. l,1'-metylén-bis(2-hydroxy-3-naftoátové)) soli.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby výroby nových zlúčenín všeobecného vzorca I. Predmetom vynálezu je teda spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca IA
(IA) kde R10 má hore uvedený význam, ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa (i) stupeň, v ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca VI
kde Q predstavuje chrániacu skupinu dusíka, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXIIB
(XXIIB) kde R20 a R21 predstavuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a R10 má hore uvedený význam; a (ii) stupeň, v ktorom sa odstráni chrániaca skupina
Q.
Chrániacu skupinu dusíka Q je možné voliť z vhodných skupín, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe, ako je -COCFj, -COCC13, -COOCH2CC13, -COO-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a -COOCH2CgH5. Tieto skupiny je možné zavádzať a odstraňovať spôsobmi opísanými v T. W. Greene and G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York, USA, 1991). Prednostnou chrániacou skupinou dusíka Q je trifluóracetylskupina alebo terc-butoxykarbonylskupina.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca IB
(IB) kde R10 a R17 majú hore uvedený význam, ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa (i) stupeň, v ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca VI h2n n-Q (VI)
H2N kde Q predstavuje chrániacu skupinu dusíka, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXIIB
R20O2C,
10>
co2r20 'OR2' (XXIIB)
21 kde R a R x predstavuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 1 o az 6 atómami uhlíka, a R má hore uvedený význam;
(ii) stupeň, v ktorom sa produkt zo stupňa (i) nechá reagovať. so zlúčeninou všeobecného vzorca
7 kde R ma hore uvedený význam, a Z predstavuje odstupujúcu skupinu, v prítomnosti bázy; a (iii) stupeň, v ktorom sa odstráni chrániaca skupina
Q.
Pri tomto spôsobe výroby zlúčenín všeobecného vzorca IB je prednostne odstupujúca skupina zvolená zo súboru skladajúceho sa z halogénu, halogénsulfonátovej skupiny, metánsulfonátovej skupiny a p-toluénsulfonátovej skupiny, a bázou je prednostne hydrid, hydroxid alebo uhličitan alkalického kovu. Chrániacou skupinou Q je prednostne trifluóracetylskupina alebo terc-butoxykarbonylskupina.
Predmetom vynálezu je tiež ďalší spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca IB
(IB) kde R10 a R17 majú hore uvedený význam, ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa (i) stupeň, v ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca
XXIIIA r17hn
N-Q (XXIVA) kde Q predstavuje chrániacu skupinu dusíka Q, nechá reagovat so zlúčeninou všeobecného vzorca XXIIB
R20O2C
(XXIIB) kde R20 a R21 predstavuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a R10 má hore uvedený význam; a (ii) stupeň, v ktorom sa odstráni chrániaca skupina
Q.
Pri tomto spôsobe výroby zlúčenín všeobecného vzorca IB je chrániacou skupinou Q prednostne trifluóracetylskupina alebo terc-butoxykarbonylskupina.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca IC
NH (IC) kde R10 a R17 majú hore uvedený význam, ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa (i) stupeň, v ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca
VI
N—Q (VI) kde Q predstavuje chrániacu skupinu dusíka Q, nechá reagovat so zlúčeninou všeobecného vzorca
OH
YO3S
SO3Y
OH kde Y predstavuje katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín; alebo zlúčeninou všeobecného vzorca ,10
R
O
T Π 1 7 kde Rx a Rx má hore uvedený význam; a (ii) stupeň, v ktorom sa odstráni chrániaca skupina
Q.
Chrániacou skupinou Q je prednostne trifluóracetátová skupina alebo terc-butoxykarbonylskupina. Stupeň (i) sa prednostne uskutočňuje v polárnom rozpúšťadle, výhodnejšie vo vode, tetrahydrofuráne, dimetylformamide, dimetylsulfoxide alebo zmesi vody a ktoréhokoľvek z tetrahydrofuránu, dimetylformamidu a dimetylsulfoxidu. Spôsoby výroby zlúčenín všeobecného vzorca IA, IB a IC navyše prednostne zahŕňajú ďalší stupeň, v ktorom sa redukujú nitroskupiny v zlúčenine všeobecného vzorca IIC
N-Q (IIC) kde Q predstavuje chrániacu skupinu dusíka, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VI
N-Q (VI) .
Vo výhodnejšom rozpracovaní sa redukcia vykonáva v prítomnosti plynného vodíka a katalyzátoru obsahujúceho paládium. Chrániacou skupinou Q je prednostne trifluóracetylskupina alebo terc-butoxykarbonylskupina.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca IE
NH (IE)
NHO
kde R10 má hore uvedený význam, ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa (i) stupeň, v ktorom sa redukuje nitroskupina v zlúčenine všeobecného vzorca VIIIA (VIIIA) kde Q predstavuje chrániacu skupinu dusíka;
(ii) stupeň, v ktorom sa aminoprodukt nechá reagovat s chloridom kyseliny všeobecného vzorca R10COC1 alebo anhydridom kyseliny všeobecného vzorca (R10CO)2O, kde R10 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo zlúčeninou všeobecného vzorca R10C(alkoxy)3 s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkoxylových častí; a (iii) stupeň, v ktorom sa odstráni chrániaca skupina
Q.
Pri tomto spôsobe výroby zlúčenín všeobecného vzorca
IE sa redukcia v stupni (i) prednostne vykonáva hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátoru obsahujúceho paládium alebo platinu. Chrániacou skupinou Q je prednostne trifluóracetylskupina alebo terc-butoxykarbonylskupina.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca IF
NH (IF)
Ί Ω kde R má hore uvedený význam, ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa (i) stupeň, v ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca XA ,10
N-Q (XA)
T Ω kde R ma hore uvedený vyznám, a Q predstavuje chrániacu skupinu dusíka, nechá reagovať s Lawessonovým činidlom;
(ii) stupeň, v ktorom sa produkt zo stupňa (i) nechá reagovať s ferokyanidom a hydroxidom sodným; a (iii) stupeň, v ktorom sa odstráni chrániaca skupina
Q.
Chrániacou skupinou Q je prednostne trifluóracetylskupina alebo terc-butoxykarbonylskupina.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca
N-H kde R a RJ majú hore uvedený význam, ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa (i) stupeň, v ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca
XIIIB
(XIIIB) podrobí ozonolyzačným podmienkam;
(ii) stupeň, v ktorom sa čiastočne redukuje ozonidový produkt získaný v stupni (i) na dialdehyd alebo produkt v ekvivalentnom oxidačnom stave;
(iii) stupeň, v ktorom sa produkt zo stupňa (ii) nechá reagovať s arylmetylaminom; a (iv) stupeň, v ktorom sa odstráni arylmetylskupina.
Ozonolytickými podmienkami, ktoré sa používajú, môžu by£ ktorékolvek ozonolytické podmienky známe odborníkom v tomto odbore. Ako prednostné ozonolytické podmienky je možné uviesť ozón v metanole alebo dichlórmetáne, prednostne metanole. Redukcia produktu ozonolýzy alebo ozonidu v stupni (ii) sa prednostne uskutočňuje hydrogenáciou, napríklad v prítomnosti plynného vodíka a katalyzátoru obsahujúceho platinu alebo paládium prípadne na uhlíku/aktívnom uhlí.
Arylmetylamínom, ktorý sa používa v stupni (iii) je benzyl amín, 4-metoxybenzylamín alebo 3,4-dimetoxybenzylamín, prednostne benzylamín. Arylmetylamín sa prednostne pridáva v prítomnosti kyslého katalyzátoru, prednostne kyseliny mravčej. Arylmetylskupina sa v stupni (iv) prednostne odstraňuje hydrogenolytickou reakciou vykonávanou napríklad v prítomnosti plynného vodíka a katalyzátoru obsahujúceho platinu alebo paládium prípadne na uhlíku/aktívnom uhlí, a v prítomnosti kyslého katalyzátoru.
Ďalej je predmetom vynálezu nový spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca
N-H ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa (i) stupeň, v ktorom sa hydrogenuje zlúčenina vše obecného vzorca XXVIII alebo XXVIII' ((C,-C6)alkyl)3SiO QN
f xxviii)
CO2(C,-C6)alkyl
(XXVIII J
CO/C^-C^alkyl kde R2 a R3 majú hore uvedený význam;
(ii) stupeň, v ktorom sa cyklizuje amín-ester všeobecného vzorca XXIX
NH, (XXIX)
CO/C^Cgjalkyl získaný v stupni (i) za vzniku laktámovej zlúčeniny všeobecného vzorca XXX
(XXX) a
(iii) stupeň, v ktorom sa redukuje karbonylový zvyšok.
Prednostnou východiskovou látkou v stupni (i) je tri metylsilyloxyzlúčenina. Hydrogenácia v stupni (i) sa prednostne vykonáva v prítomnosti katalyzátoru obsahujúceho paládium alebo.platinu pod atmosférou plynného vodíka, prednostne v prítomnosti kyslého katalyzátoru. Tvorba laktámu v stupni (ii) sa prednostne vykonáva v prítomnosti bázy, prednostne alkoxyalkalidové zlúčeniny v nevodnom protickom rozpúšťadle, výhodnejšie terc-butoxide sodného v metanole. Redukcia v stupni (iii) sa prednostne vykonáva v prítomnosti borán-tetrahydrofuránového komplexu, diboránu, borán-dimetylsulfidového komplexu, lítiumalumíniumhydridu alebo kombinácie tetrahydroboritanu sodného a fluoridu boritého, výhodnejšie kombinácie tetrahydroboritanu sodného a fluoridu boritého.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Ί 1 Q
Všeobecne symboly R az R , m, P, P' a všeobecný vzorec I v nasledujúcich schémach a diskusii majú hore uvedený význam, pokial to nie je uvedené inak. V schémach 1 až 10 sú ilustrované spôsoby syntézy zlúčenín všeobecného vzorca
I.
HA
IIB
Schéma 2
Schéma 3
IB
VIB
Schéma 5
IE
Schéma 6
,OH (kruh A prítomný alebo chýba)
XII (kruh A prítomný XIII alebo chýba) OH (kruh A prítomný alebo chýba)
XIIIA
IG: (R2 a R3 tvoria kruh A) III: (kruh A chýba) (kruh A prítomný alebo chýba) XIV
Schéma 7A
stupeň 1
L je
H- alebo ((C1-C6)alkyl)3Sistupeň 3
stupeň 4
NH
O
XXX stupeň 5
B'je halogenid, toluénsulfonátj metán sulfonát, OSO^R2 alebo “OCOR2
IG' kde R a R tvoria kruh A (pozri schému 7) III' kde R2 a R3 netvoria kruh
Schéma 8
XV XVI XVII XVIII j18 je napr. Ff (ci_g)alkoxy alebo ktorýkoľvek vhodný R2 a/alebo R3 člen)
XXI
Schéma 8A
XVlľ stupeň 1
NAr stupeň 2 _/
XIX· (ŕVY/UIH'
Schéma 9
Schéma 10
Pri postupe podía schémy 1 sa východisková látka všeobecného vzorca III nechá reagovať s anhydridom trifluóroctovej kyseliny v prítomnosti pyridínu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV. Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva v metylénchloride pri teplote od asi O’C do asi teploty miestnosti.
Zlúčenina všeobecného vzorca IV sa potom premení na dinitroderivát všeobecného vzorca IIA nasledujúcim postupom. Zlúčenina všeobecného vzorca IV sa pridá k zmesi 4 alebo viacerých ekvivalentov trifluórmetánsulfónovej kyseliny (CF3SO2OH) a 2 až 3 ekvivalentov kyseliny dusičnej v chlórovanom uhlovodíkovom rozpúšťadle, ako chloroformu, dichlóretáne (DCE) alebo metylénchloride. Výsledná zmes sa nechá reagovať asi 5 až 24 hodín. Obidve reakcie opísané hore sa zvyčajne uskutočňujú pri teplote v rozmedzí od asi -78 do asi 0°C počas asi 2 hodín, potom sa reakčná zmes nechá počas zostávajúceho času zahriať na teplotu miestnosti .
Redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca IIA pri použití spôsobov dobre známych odborníkom v tomto odbore sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IIB. Táto reakcia sa vykonáva napríklad pri použití vodíka a katalyzátoru obsahujúceho paládium, ako hydroxidu paladnatého alebo paládia na uhlíku, v metanole, približne pri teplote miestnosti. Stupne spôsobu podía schémy 1 je možné tiež realizovať pri použití iných chrániacich skupín dusíka, ako je trifluóracetylskupina, a to skupín, ktoré sú odborníkmi v tomto odbore považované za vhodné. Ako iné vhodné chrániace skupiny dusíka, ktoré je možné používať pri spôsoboch opísaných v tomto dokumente, je možné uviesť -COCF3, -COCC13, -COOCH2CC13, -COO-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a -COOCH2CgH5 Tieto skupiny je možné zavádzať a odstraňovať spôsobmi opísanými v T. W. Greene and G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York, USA, 1991).
Pri postupe podía schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca IIA premení na zodpovedajúcu zlúčeninu, v ktorej je trifluóracetylová chrániaca skupina nahradená chrániacou skupinou t-Boc, všeobecného vzorca VIA tak, že sa najskôr nechá reagovať s hydroxidom alebo uhličitanom alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo hydroxidom alebo uhličitanom amónnym a izolovaný produkt tejto reakcie sa nechá reagovať s diterc-butyldikarbonátom. Hoci sa v tomto prípade využíva skupina t-Boc, je možné použiť iné vhodné chrániace skupiny dusíka, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe. Reakcia s hydroxidom alebo uhličitanom alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo hydroxidom alebo uhličitanom amónnym sa zvyčajne vykonáva vo vodnom alkohole, dioxáne alebo tetrahydrofúráne (THF) pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 70°C, prednostne pri asi 70 °C, počas asi 1 hodiny až asi 24 hodín. Reakcia izolovaného nechráneného amínu alebo adičnej soli takého amínu s kyselinou z hore opísanej reakcie s diterc-butyldikarbonátom sa prednostne uskutočňuje v rozpúštadle, ako tetrahydrofúráne, dioxáne alebo metylénchloride, pri teplote od asi O’C do asi teploty miestnosti. Táto reakcia sa vykonáva prípadne v prítomnosti bázy. Pokial je reaktantom sol amínu, používa sa báza prednostne. Výslednú zlúčeninu všeobecného vzorca VIA je možné premenit na zodpovedajúci diaminoderivát všeobecného vzorca VIB pri použití postupu opísaného hore pre premenu dinitrozlúčeniny všeobecného vzorca IIA na zodpovedajúcu diaminozlúčeninu všeobecného vzorca IIB, alebo inými známymi všeobecne akceptovanými spôsobmi redukcie nitroskupiny, ako je napríklad redukcia mediovaná zinkom, cínom alebo železom apod.
Zlúčeninu všeobecného vzorca VIB je možné na požadovanú zlúčeninu všeobecného vzorca VII menit tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VIB nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXIIA
EtO2C CO2Et (XXIIA) kde R10 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú 1 až 7 atómami fluóru, arylalkylskupinu s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, kto· rej arylová časť je zvolená z fenylskupiny a naftylskupiny, alebo heteroarylalkylskupiny s 0 až 3 atómami uhlíka v alky lovej časti, ktorej heteroarylová čast je zvolená z pät- až sedemčlenných aromatických kruhov obsahujúcich 1 až 4 he52 teroatómy zvolené z kyslíka, dusíka a síry, pričom každá z hore uvedených aryl- a heteroarylskupín je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými, prednostne 0 až 2, substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej 1 až 7 atómami fluóru, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej 1 až 7 atómami fluóru a kyanoskupiny. Prednostným rozpúšťadlom pre túto reakciu je zmes etanolu a kyseliny octovej v pomere 10:1. Reakčná teplota leží v rozmedzí od asi 40 do asi 100 °C, a prednostne je asi 60 °C. Ako iné vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť kyselinu octovú, etanol a izopropylalkohol.
Alternatívne spôsoby výroby zlúčenín všeobecného vzorca VII zo zlúčenín všeobecného vzorca VIB sú opísané v Segelstein et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1897.
Odstránením chrániacej skupiny t-Boc zo zlúčeniny všeobecného vzorca VII sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca IA. Chrániacu skupinu je možné odstraňovať pri použití spôsobov dobre známych odborníkom v tomto odbore Zlúčeninu všeobecného vzorca VII je napríklad možné nechať reagovať s bezvodou kyselinou, ako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou metánsulfónovou alebo kyselinou trifluóroctovou, prednostne kyselinou chlorovodíkovou v etylacetáte, pri teplote od asi 0 do asi 100°C, prednostne pri asi teplote miestnosti až asi 70° C, počas 1 hodiny až 24 hodín.
Zlúčeninu všeobecného vzorca VII je možné premeniť na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca IB reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca R17Z, kde R17 má význam ako R3-0 definovaný hore, a Z predstavuje odstupujúcu skupinu, ako halogén alebo sulfonátovú skupinu, napríklad chlór bróm, metánsulfonátovú alebo p-toluénsulfonátovú skupinu, v prítomnosti bázy, ako hydridu, hydroxidu alebo uhličitanu alkalického kovu, prednostne hydroxidu draselného, v polár nom rozpúšťadle, ako vode, dimetylsulfoxide (DMSO), tetrahydrofuráne alebo dimetylformamide, prednostne zmesi dimetylsulf oxidu a vody a potom sa hore opísaným spôsobom odstráni chrániaca skupina. Reakcia so zlúčeninou všeobecneho vzorca RX'Z sa zvyčajne vykonáva pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 100°C, prednostne pri asi 50°C, počas asi 5 hodín.
Schéma 3 ilustruje alternatívny spôsob výroby zlú čenín všeobecného vzorca IB zo zlúčenín všeobecného vzorca VIA. Tomuto spôsobu sa venuje prednosť pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca IB, kde R1? predstavuje objemnú skupinu, ako skupinu obsahujúcu aryl alebo heteroaryl, alebo v prípade, že skupina R17 nemôže byt pripojená, ako je to znázornené v schéme 2, pri použití alkylácie alebo substitúcie arylu. Pri postupe podlá schémy 3 sa zlúčenina všeobecného vzorca VIA nechá reagovať s vhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca R17NH2 v polárnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, dimetylformamide alebo dimetylsulfoxide, prednostne tetrahydrofuráne, pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 100“C, prednostne pri teplote spätného toku, počas asi 4 až 18 hodín. Výsledná zlúčenina všeobecného vzorca XXIII sa potom premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXIV redukciou nitroskupiny na ami noskupinu pri použití spôsobov dobre známych odborníkom v tomto odbore. Také spôsoby sú napríklad uvedené hore v súvislosti s konverziou zlúčenín všeobecného vzorca IIA na zlúčeninu všeobecného vzorca IIB podlá schémy 1, a bližšie opísané v príkladoch uskutočnenia I2B a 18B. Uzatvorenie imidazolového kruhu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XXV je možné dosiahnuť tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXIV z hore opísanej reakcie nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXIIA
EtO2C CO2Et
R1°^OEt (XXIIA) kde R-1-θ má hore uvedený význam, pri použití spôsobu opísaného v súvislosti s premenou zlúčenín všeobecného vzorca VIB na zlúčeniny všeobecného vzorca VII.
Odstránením chrániacej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca XXV sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca IB. Toto odstránenie je možné vykonať pri použití spôsobov dobre známych odborníkom v tomto odbore, napríklad spôsobov, ktoré sú opísané hore v súvislosti s prípravou zlúčenín všeobecného vzorca IA zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca VII.
V schéme 4 je ilustrovaný spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca IC, kde R a Rx majú hore uvedený význam Pri postupe podlá schémy 4 sa zlúčenina všeobecného vzorca VIB, alebo podobne všeobecného vzorca IIB v schéme 1, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca
(adičným produktom hydrogensiričitanu sodného s etándiónovou zlúčeninou) vo vode alebo inom polárnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, dimetylformamide alebo dimetylsulfoxide, prednostne zmesi vody a rozpúšťadla miešatelného s vodou, ako tetrahydrofuránu, počas asi 1 až 4 hodín. Reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí od asi 40°C do asi 100°C, prednostne pri teplote spätného toku.
Alternatívne je zlúčeninu všeobecného vzorca VIB možné nechať reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca
(dvojitá kondenzačné reakcia) v polárnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, vode alebo kyseline octovej, prednostne zmesi vody a tetrahydrofuránu. Táto reakcia sa typicky vykonáva pri teplote od asi 40 do asi 100°C, prednostne pri teplote spätného toku, počas asi 2 až 4 hodín.
Požadovaný chinoxolín všeobecného vzorca IC je potom možné pripraviť deprotekciou zlúčenín z obidvoch hore opísaných reakcií pri použití spôsobov opísaných hore v súvislosti s premenou zlúčeniny všeobecného vzorca VII na jednu zo zlúčenín všeobecného vzorca IA. Alternatívne je namiesto zlúčeniny všeobecného vzorca VIB pri postupe podía schémy 4 možné použiť zlúčeniny všeobecného vzorca IIB uvedeného v schéme 1, pričom deprotekcia/reprotekcia sa vykonáva spôsobom znázorneným v schéme 2 (tzn. spôsobom opísaným na premenu zlúčeniny všeobecného vzorca IIA na zlúčeninu všeobecného vzorca VIA), čím sa nakoniec získa zlúčenina všeobecného vzorca IC. Na postup podía schémy 4 sú zvyčajne rovnako vhodné alternatívne chrániace skupiny dusíka.
V schéme 5 je ilustrovaný spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R a R , dohromady s benzokruhom, ku ktorému sú pripojené, tvoria benzoxazolový kruhový systém. Taká zlúčenina, kde R1 predstavuje vodík, je v schéme 5 znázornená vzorcom IE. Pri postupe podía schémy 5 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXII, kde Y predstavuje nitroskupinu, halogén, trifluórmetánsulfonátovú skupinu alebo diazóniovú soí, nechá reagovať s octanom draselným alebo iným karboxylátom alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, v roz56 púštadle, ako dimetylsulfoxide (DMSO), dimetylformamide alebo acetonitrile, prednostne dimetylsulfoxide. Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva počas 12 až 24 hodín. Vhodná teplota leží v rozmedzí od asi 70 do asi 140“C, a prednosť sa venuje teplote asi 100°C.
Hore opísanou reakciou sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VIII, ktorú je potom možné premeniť na požadovanú zlúčeninu všeobecného vzorca IE nasledujúcim postupom. Najskôr sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII redukuje reakciou s vodíkom a katalyzátorom obsahujúcim paládium alebo platinu, ako hydroxidom paladnatým v metanole pri teplote od asi 0 do asi 70°C, prednostne pri teplote miestností, za vzniku zodpovedajúceho aminoderivátu. Produkt tejto reakcie sa potom nechá reagovať s chloridom kyseliny všeobecného vzorca R10COC1 alebo anhydridom kyseliny všeobecného vzorca (R10CO)2O, kde R10 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo zlúčeninu všeobecného vzorca R C(OC2H5)3, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako dekalíne, chlórbenzéne alebo xylénoch, pričom prednosť má zmes xylénov. Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva pri teplote od asi 120 do 150°C, prednostne pri asi 140°C. V prípade, že sa ako reaktant použije zlúčenina všeobecného vzorca RXUCOC1, k reakčnej zmesi sa prednostne pridáva stechiometrické množstvo trietylamínu (TEA) alebo inej organickej terciárnej amínovéj bázy a katalytické množstvo pyridínium-p-toluénsulfónovej kyseliny alebo pyridínium-p-toluénsulfonátu (PPTs). Pokiaí sa ako reaktant použije zlúčenina všeobecného vzorca R10C(OC2H5)3, k reakčnej zmesi sa prednostne pridáva katalytické množstvo PPTs.
Odstránením trifluóracetylovej chrániacej skupiny dusíka sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca IE. Táto reakcia sa vykonáva pri použití spôsobov dobre známych odborníkom v tomto odbore, napríklad tak, že sa chránená zlúčenina nechá reagovať s nižším alkanolom a vodným hydro57 xidom alebo uhličitanom alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo hydroxidom alebo uhličitanom amónnym, napríklad vodným uhličitanom sodným, pri teplote od asi 50 do asi 100°C, prednostne pri asi 70C, počas asi 2 až 6 hodín.
V schéme 6 je ilustrovaný spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje vodík a R2 a R3 dohromady s benzokruhom, ku ktorému sú pripojené, tvorí benzotiazolový kruhový systém. Pri postupe podlá schémy 6 sa zlúčenina všeobecného vzorca III nechá reagovat s anhydridom trifluóroctovej kyseliny za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny, v ktorej je kruhový dusík chránený trifluóracetylskupinou a výsledná zlúčenina s chráneným dusíkom sa potom nechá reagovat s dvoma ekvivalentmi anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny a jedným ekvivalentom kyseliny dusičnej za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca IX s jediným nitrosubstituentom na benzokruhu. Reakcia s trifluóroctovou kyselinou sa zvyčajne vykonáva v prítomnosti pyridínu. Obidve hore opísané reakcie sa zvyčajne realizujú v rozpúštadle inertnom voči reakcii, ako chlórovanom uhlovodíkovom rozpúštadle, prednostne metylénchloride, pri teplote od asi 0°C do asi teploty miestnosti, prednostne približne pri teplote miestnosti.
Hore uvedené transformácie je možné tiež vykonávať pri použití iných nitračných postupov známych odborníkom v tomto odbore.
Redukciu nitroskupiny na aminoskupinu je možné dosiahnuť spôsobom opísaným hore za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IX'.
Zlúčenina všeobecného vzorca IX' sa potom nechá reagovat s halogenidom alebo anhyridom karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca R10COX alebo (R10CO)2O, kde X predstavuje halogén a R10 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a pyridínom, TEA alebo inou terciárnou amínovou bázou, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca X, ktorú je možné premenil na požadovanú zlúčeninu všeobecného vzorca
XI reakciou s Lawessonovým činidlom vzorca
Ί Π
Reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca R COX, kde X predstavuje halogén, alebo (R10CO)2O sa zvyčajne vykonáva pri teplote od asi 0°C do asi teploty miestnosti, prednostne približne pri teplote miestnosti. Reakcia s Lawessonovým činidlom sa zvyčajne vykonáva v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, ako benzéne alebo toluéne, prednostne toluénu, pri teplote od asi teploty miestnosti do asi teploty spätného toku reakčnej zmesi, prednostne približne pri teplote spätného toku.
Uzatvorenie benzotiazolového kruhu a deprotekciu dusíka za vzniku požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca IF je možné vykonávať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XI nechá reagovať s ferokyanidom draselným alebo hydroxidom sodným v zmesi vody a metanolu (NaOH/H2O/CH3OH) pri teplote od asi 50 do asi 70°C, prednostne pri asi 60°C počas asi
1,5 hodiny.
V schéme 7 je ilustrovaný spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca III, ktoré sa používajú ako východiskové látky pri spôsobe podlá schémy 1, alebo zlúčenín všeobecného vzorca IG, kde R2 a R3 tvorí kruh (v schéme označený ako A), ako je uvedené v definícii zlúčenín všeobecného vzorca I.
Pri postupe podlá schémy 7 sa zlúčenina všeobecného vzorca XII, kde X1 a X2 sú nezávisle zvolené z chlóru, fluóru, brómu a jódu, pričom aspoň jeden z X a X^ predstavuje bróm alebo jód, nechá reagoval; s cyklopentadiénom v prítomnosti kovového horčíka, v tetrahydrofuráne, dioxáne alebo inom éterovom rozpúšťadle, pri teplote od asi 40 do asi 100°C, prednostne približne pri teplote spätného toku, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XIII. Reakciou výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca XIII s N-metylmorfolín-N-oxidom (NMO) a oxidom osmičelým v acetóne pri asi teplote miestnosti sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca XIIIA.
Zlúčeninu všeobecného vzorca XIIIA je potom možné premeniť na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XIV pri použití nasledujúceho postupu. Najskôr sa zlúčenina všeobecného vzorca XIIIA nechá reagovať s jodistanom sodným v zmesi chlórovaného uhlovodíka, prednostne dichlóretánu (DCE) a vody, alebo octanom olovičitým v chlórovanom uhlovodíkovom rozpúšťadle, pri teplote od asi 0“C do asi teploty miestnosti, za vzniku dialdehydového alebo glykalového medziproduktu. Produkt tejto reakcie sa potom nechá reagovať s benzylamínom a triacetoxybórhydridom sodným v chlórovanom uhlovodíkovom rozpúšťadle pri teplote od asi O’C do asi teploty miestnosti, prednostne približne pri teplote miestnosti, za vzniku požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca XIV. Odstránením benzylovej chrániacej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca XIV sa získa zlúčenina všeobecného vzorca III (keď kruh A chýba) alebo IG (keď je kruh A prítomný). Opísanú deprotekciu je možné vykonávať postupmi dobre známymi odborníkom v tomto odbore, napríklad prípadne reakciou volnej bázy s jedným ekvivalentom kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej (za vzniku zodpovedajúcej adičnej soli s kyselinou) a následnou reakciou s vodíkom a hydroxidom paladnatým v metanole pri asi teplote miestnosti.
V stupni reduktivnej aminácie opísanom hore a ďalej v tomto texte, je ako alternatívu k benzylamínu tiež možné použiť amoniak, hydroxylamín, alkoxyamín, metylamín, alylamín a substituované benzylamíny (napríklad difenylmetylamín a 2- a 4-alkoxysubstituované benzylamíny). Tieto zlúčeniny je možné použiť vo forme volnej bázy alebo soli, prednostne acetátovej soli a je možné ich následne odstrániť spôsobmi opísanými pre každú z týchto zlúčenín v publikácii T. W.
Greene a G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 1991, John Wiley & Sons, New York, NY, USA.
Spôsob podlá schémy 7 je rovnako možné použiť na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R a R dohromady netvoria kruh a nepredstavujú obidva atómy vodíka, tak, že sa východisková zlúčenina všeobecného vzorca XII nahradí vhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca XII'
Alternatívne je zlúčeninu všeobecného vzorca XIII možné spôsobmi opísanými ďalej a v schéme 8 premeniť na zlúčeniny všeobecného vzorca XIV alebo IG alebo III.
Alternatívny spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca III' alebo IG' je ilustrovaný v schéme 7A. Tento spôsob je možné použiť pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R predstavuje vodík, a R a R maj u hore uvedený význam s výnimkou prípadu, keď R2 a R3 predstavujú hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl)2aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, -C(=O)R^·3 alebo -alkylén-C(=OR)R·'-3 s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti.
Pri postupe podía schémy 7A sa v stupni 1 esterifikuje karboxylová kyselina. Karboxylová kyselina všeobecného vzorca XXVI sa nechá reagovať s katalytickou Lewisovou kyselinou, ako fluoridom boritým, alebo kyslým katalyzátorom, ako kyselinou sírovou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou p-toluénsulfdnovou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou trifluoroctovou alebo kyselinou bromovodíkovou, prednostne kyselinou sírovou, v alkoholickom rozpúšťadle, ako metanole, etanole, propanole, butanole, pentanole alebo hexanole, prednostne metanole, pri teplote od 25 do 120°C, prednostne pri 65°C, počas 30 minút až 24 hodín, prednostne 4 hodín, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XXVIIA.
V stupni 2 postupu podía schémy 7A sa vytvorí kyanohydrín. Ketón všeobecného vzorca XXVIIA sa nechá reagovať s katalytickou Lewisovou kyselinou, ako jodidom zinočnatým, trifluórmetánsulfonánom zinočnatým, trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátom, trimetylsilyljodidom, chloridom hlinitým, chloridom cínatým alebo trimetylalumíniom, prednostne jodidom zinočnatým, alebo katalytickým kyanidom draselným a 18-crown-6, a trimetylsilylkyanidom, v rozpúšťadle, ako acetonitrile, toluéne, metylénchloride, etylacetáte, izopropylacetáte, metylterc-butylétere alebo tetrahydrof uráne , prednostne zmesi acetonitrilu a toluénu, pri teplote od 0 do 100°C, prednostne pri 50 °C, počas 1 hodiny až 24 hodín, prednostne 5 hodín, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XXVIIIA.
V stupni 3 postupu podía schémy 7A sa vykoná hydrogenolytická reakcia. Nitril všeobecného vzorca XXVIIIA sa nechá reagovať s kyslým katalyzátorom, ako p-toluénsulfónovou kyselinou, metánsulfónovou kyselinou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou alebo kyselinou trifluoroctovou, prednostne kyselinou p-toluénsulfónovou, a katalyzátorom obsahujúcim paládium, ako pa62 ládiom na uhlíku alebo hydroxidom paladnatým na uhlíku, prednostne hydroxidom paladnatým na uhlíku, v rozpúštadle, ako metanole, etanole, izopropylalkohole, butanole, propanole, etylacetáte, izopropylacetáte alebo toluéne, prednostne metanole, za tlaku vodíka 103 až 687 kPa, prednostne 343 kPa, počas 2 až 72 hodín, prednostne 24 hodín, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XXIXA.
V stupni 4 postupu podlá schémy 7A sa vytvorí amid. Amín všeobecného vzorca XXIXA sa nechá reagovat s bázou, ako terc-butoxidom sodným, metoxidom sodným, etoxidom sodným, hydroxidom sodným, terc-butoxidom draselný, metoxidom draselným, etoxidom draselným, hydroxidom draselným, uhličitanom sodným, uhličitanom draselným, uhličitanom céznym, hydridom sodným, trietylamínom, metylimidazolom, lutidínom, pyridínom, metylmorfolínom, etylmorfolínom alebo diizopropyletylamínom, prednostne terc-butoxidom sodným, v rozpúštadle, ako metanole, etanole, izopropylalkohole, etylacetáte, acetonitrile alebo toluéne, prednostne metanole, pri teplote od 0 do 120°C, prednostne pri 65°C, počas 30 minút až 72 hodín, prednostne 2 hodín, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XXX.
V stupni 5 postupu podlá schémy 7A sa redukuje amid. Amid všeobecného vzorca XXX sa nechá reagovat s redukčným činidlom, ako borán-tetrahydrofuránovým komplexom, diboránom, borán-dimetylsulfidovým komplexom, lítiumalumíniumhydridom alebo kombináciou tetrahydroboritánu sodného a fluoridu boritého, prednostne kombináciou tetrahydroboritánu sodného a fluoridu boritého, v rozpúštadle, ako tetrahydrofúráne, 1,2-dimetoxyetáne, 1,2-dietoxyetáne, diizopropylétere, 1,4-dioxáne alebo metylterc-butylétere, prednostne tetrahydrofúráne, pri teplote 0 až 80°C, prednostne pri 50°C, počas 1 hodiny až 24 hodín, prednostne 5 hodín. Produkt sa izoluje kryštalizáciou vo forme soli kyseliny, ako p-toluénsulfónovej kyseliny, metánsulfónovej kyseliny, kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny šťaveíovej, kyseliny citrónovej alebo kyseliny octovej, prednostne kyseliny p-toluénsulfónovej, v rozpúšťadle, ako izopropylalkohole, hexáne, acetóne, etylacetáte, metyletylketóne alebo toluéne, prednostne v izopropylalkohole, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IG alebo III.
V schémach 8, 9 a 10 sú ilustrované spôsoby *1 výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R predstavuje vodík, a R2 a R3 predstavujú rad rôznych substituentov definovaných hore, ale netvoria kruh.
V schéme 8 je ilustrovaný variant spôsobu znázorne ného v schéme 7, ktorý je možné použiť na výrobu zlúčenín, ktoré sú zhodné so zlúčeninami všeobecného vzorca III s tým rozdielom, že benzokruh je substituovaný skupinou fluóru, alkoxyskupinou alebo inou vhodnou skupinou R2 a/alebo R3 (R18 v schéme 8). Táto zlúčenina je v schéme 8 znázornená vzorcom 1H. Pri postupe podlá schémy 8, ked napríklad R-1· predstavuje fluór, sa 1,3-difluórbenzén nechá reagovať so silnou bázou, ako dialkylamínom alkalického kovu alebo alky lovou alebo arylovou zlúčeninou alkalického kovu v éterovom rozpúšťadle, ako etylétere alebo tetrahydrofuráne, pri teplote nižšej ako -50’C, potom sa reakčná zmes rozloží jódom alebo N-jódsukcínamidom za vzniku 1,3-difluór-2-jódbenzénu. Zlúčenina 1,3-difluór-2-jódbenzén (v schéme 8 vzorca XVI) sa potom premení na zlúčeninu všeobecného vzorca IH radom reakcií (ktorý je v schéme 8 znázornený ako XVI -> XVII -> XVIII -> XIX -> IH), ktorý je analogický radu reakcií opísaných hore a znázornených v schéme 7 alebo 8A v súvislosti s premenou zlúčenín všeobecného vzorca XIII na zlúčeniny všeobecného vzorca IG alebo III. Zlúčeninu všeobecného vzorca XVI je na zlúčeninu všeobecného vzorca XVII tiež možné premeniť reakciou zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca XVI a cyklopentadiénu s alkyllítnym činidlom, prednostne n-butyllítiom, v inertnom uhľovodíkovom rozpúšťadle, ako petrolétere alebo metylcyklohexáne, pri teplote od asi -20°C do asi teploty miestnosti, prednostne pri asi 0°C. Tento postup je rovnako efektívny pri vykonávaní konverzie znázornenej v schéme 7 za prípadnej prítomnosti skupiny R18.
Zlúčeninu všeobecného vzorca IH je možné potom premeniť na zodpovedajúci derivát všeobecného vzorca XX s chráneným dusíkom pri použití spôsobov opísaných hore na syntézu zlúčeniny všeobecného vzorca IV podlá schémy 1. Nitráciou zlúčeniny všeobecného vzorca XX pri použití spôsobu opísaného hore na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca IX podía schémy 6 sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XXI, kde benzokruh je substituovaný súčasne fluórom a nitroskupinou, alebo alkoxyskupinou a nitroskupinou, alebo substituentom R a nitroskupinou. Zlucenxny všeobecného vzorca XXI ge možné použiť na výrobu rôznych zlúčenín všeobecného vzorca I, kde jeden z R2 a R3 predstavuje fluór, pri použití spôsobov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe, napríklad tak, že sa nitroskupina najskôr premení na aminoskupinu, aminoskupina sa spôsobom znázorneným v schéme 10 premení na iný substituent a potom sa odstráni chrániaca skupina dusíka.
Zlúčenina všeobecného vzorca XXI pôsobí ako regioizomérny funkčný ekvivalent zlúčenín všeobecného vzorca IIA, VIA a XXII tak, že atóm fluóru zlúčeniny všeobecného vzorca XXI reaguje podobne ako nitroskupina a skupina Y v zlúčeninách všeobecného vzorca IIA, VIA a XXII, takže je možné ju podrobiť rovnakému radu reakcií opísaných hore v súvislosti s posledne uvedenými tromi zlúčeninami, čo poskytuje alternatívny spôsob výroby produktov takých reakcií. Podobne je n q alkoxyskupinu v zlúčenine všeobecného vzorca XXI (R = alkoxy) pred zavedením alebo po zavedení nitroskupiny možné premeniť na hydroxyskupinu a výslednú zlúčeninu hore opísaným spôsobom premeniť na izomérne produkty. Ako hore opi65 saná skupina Y tiež môže účinkovať trifluórmetánsulfonátový ester takého hydroxyderivátu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde predstavuje skupinu -O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinu, kde aryl má význam
O uvedený v definícii všeobecného vzorca I, a R predstavuje vodík alebo jeden zo zostávajúcich substituentov opísaných hore v definícii všeobecného vzorca I, je možné pripravovať spôsobom opísaným hore a znázorneným v schéme 8, pri ktorom sa jeden z atómov fluóru zlúčeniny všeobecného vzorca XV nahradí -O-alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinou.
V schéme 8A je ilustrovaný alternatívny spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R a R majú hore uvedený význam s výnimkou alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka alebo nitroskupiny (znázornený ako IH'). V stupni 1 postupu podlá schémy 8A sa vykoná oxidácia nasledovaná redukčnou amináciou. Na benzonorbornadiénový derivát všeobecného vzorca XVII' sa najskôr pôsobí ozónom, kým sa nevyvinie modré zafarbenie roztoku, pri teplote od 0 do -78“C, prednostne pri -78“C, v rozpúšťadle, ako metanole alebo dichlórmetáne, prednostne metanole. Vzniknutý ozonid sa hydrogenolyticky redukuje pri -78°C až teplote miestnosti, prednostne pri 0°C až teplote miestnosti, pri použití katalyzátoru obsahujúceho platinu alebo paládium, ako oxidu platičitého, platiny na uhlíku, paládia na uhlíku alebo hydroxidu paladnatého na uhlíku, prednostne 5% platiny na uhlíku, počas 5 minút až 6 hodín, prednostne 1 hodiny, za tlaku vodíka 103 až 687 kPa, prednostne 206 až 343 kPa. K reakčnej zmesi sa potom pri teplote miestnosti pridá arylmetylamín, ako benzylamín, 4-metoxybenzylamín alebo 3,4-dimetoxybenzylamid, prednostne benzylamín, s kyslým katalyzátorom, ako kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou p-toluén66 sulfónovou, kyselinou šťavelovou alebo kyselinou chlorovodíkovou, prednostne kyselinou mravčou, a v hydrogenolýze sa pokračuje počas 1 hodiny až 12 hodín, prednostne 4 hodín, za tlaku vodíka 103 až 687 kPa, prednostne 343 kPa, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XIX', kde Ar predstavuje arylskupinu.
V stupni 2 postupu podlá schémy 8A sa vykoná hydrogenolytická reakcia. Zlúčenina všeobecného vzorca II sa nechá reagovať s kyselinou, ako kyselinou p-toluénsulfónovou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou mravčou alebo kyselinou metánsulfónovou, prednostne kyselinou p-toluénsulfónovou, a katalyzátorom obsahujúcim paládium, ako hydroxidom paladnatým na uhlíku alebo paládiom na uhlíku, prednostne hydroxidom paladnatým na uhlíku, v rozpúšťadle, ako metanole, etanole, izopropylalkohole, etylacetáte alebo metylacetáte, prednostne metanole, za tlaku vodíka 103 až 687 kPa, prednostne 343 kPa, pri teplote miestnosti až 60°C, prednostne pri 40’C, počas hodiny až 48 hodín, prednostne počas 15 hodín. Produkt vykryštalizuje vo forme soli v závislosti od použitého kyslého katalyzátoru, v rozpúšťadle, ako izopropylalkohole, hexáne, acetóne, etylacetáte, metyletylketóne alebo toluéne, prednostne v zmesi izopropylalkoholu a hexánu, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IH'.
V schéme 9 sú ilustrované spôsoby výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde (a) R1 predstavuje vodík a R2 predstavuje skupinu R7R8NO2S-; (b) R1 a R2 obidva predstavujú chlór; a (c) R1 predstavuje vodík a R2 predstavuje skupinu R13C(=O)-. Tieto zlúčeniny sú v schéme 9 uvedené ako (a) zlúčeniny všeobecného vzorca IJ, (b) zlúčeniny všeobecného vzorca IK a (c) zlúčeniny všeobecného vzorca IL.
Podlá schémy 9 je možné zlúčeniny všeobecného vzorca IJ pripravovať reakciou zlúčeniny vzorca IV s dvoma alebo väčším počtom ekvivalentov halogénsulfónovej kyseliny, prednostne chlórsulfónovej kyseliny, pri teplote od asi O’C do asi teploty miestnosti. Reakciou takto vzniknutého derivátu chlórsulfónovej kyseliny s amínom všeobecného vzorca R7R8NH, kde R7 a R8 majú hore uvedený význam, a následným odštiepením chrániacej skupiny dusíka, sa získa požadovaná zlúčenina vzorca IJ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IK je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV s jódtrichloridom v chlórovanom uhlovodíkovom rozpúšťadle, po ktorej nasleduje odstránenie chrániacej skupiny dusíka. Reakcia s jódtrichloridom sa zvyčajne vykonáva pri teplote od asi O’C do asi teploty miestnosti, prednostne pri asi teplote miestnosti. Podobne je možné pripravovať analogické monoalebo dibrómované alebo mono- alebo dijódované zlúčeniny tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca IV nechá reagovať s N-jódsukcínimidom alebo N-brómsukcínimidom v rozpúšťadle obsahujúcom trifluórmetánsulfónovú kyselinu a potom sa hore opísaným spôsobom odstráni chrániaca skupina dusíka.
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV s halogenidom kyseliny všeobecného vzorca R13COC1 alebo anhydridom kyseliny všeobecného vzorca (R13CO)2O, prípadne v prítomnosti rozpúšťadla inertného voči reakcii, ako chlórovaného uhiovodíkového rozpúšťadla, prednostne metylénchloridu, v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako chloridu hlinitého, pri teplote od asi 0 do asi 100’C, a následnou deprotekciou dusíka, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IL. Reakciu s halogenidom alebo anhydridom kyseliny je možné vykonávať pri použití iných známych Lewisových kyselín alebo iných spôsobov Fridel-Craftsovej acylácie, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe.
Uvádzané reakcie, v ktorých sa do zlúčeniny všeobecného vzorca IV zavádza skupina -N02, -SO2NR7R8, -COR13, jód, bróm alebo chlór, znázornené v schéme 9 a opísané hore je možné vykonávať pri použití analogických zlúčenín, kde R2 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -NHCONR R , za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R a R3 majú význam uvedený hore v definícii zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny, ktoré sú zhodné so zlúčeninami všeobecného vzorca IL, ale stále obsahujú chrániacu skupinu dusíka, je možné premeniť: na zodpovedajúce O-acylsubstituované zlúčeniny, tzn. zlúčeniny v ktorých je skupina -C(=O)R13 vo všeobecnom vzorci IL nahradená skupinou -O-C(=O)R , pri použití Baeyer-Villigerovho spôsobu známeho odborníkom v tomto odbore. Výsledné zlúčeniny je možné čiastočne hydrolyzovat, ako je opísané napríklad v príklade 35, za vzniku zodpovedajúcich hydroxysubstituovaných zlúčenín, ktoré je možné následne alkylovat na zodpovedajúce alkoxysubstituované zlúčeniny. Ako je opísané v príklade 36 je také O-acylsubstituované zlúčeniny tiež možné použiť na výrobu rôzne substituovaných benzizoxazolov.
V schéme 10 sú ilustrované spôsoby výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, kde (a) R1 predstavuje vodík a R2 predstavuje chlór; (b) R1 predstavuje vodík a R2 predstavuje kyanokupinu; (c) R1 predstavuje vodík a R2 predstavuje aminoskupinu; a (d) R1 predstavuje vodík a R2 predstavuje skupinu R13C(=0)N(H)-. Tieto zlúčeniny sú v schéme 10 označené ako zlúčeniny vzorca (a) IM, (b) IN, (c) IP a (d) IQ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IM je možné pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca IX' tak, že sa vytvorí diazóniová sol, napríklad s dusitanom alkalického kovu a silnou minerálnou kyselinou (napríklad kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou alebo kyselinou bromovodíkovou) vo vode a potom nasleduje reakcia s halogenidovou solou medi, napríklad chloridom med’ným. Deprotekciou dusíka pri použití hore opísaných spôsobov sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca IM. Tiež je možné využiť alternatívne spôsoby tvorby diazóniových solí, ktoré sú známe a využívané odborníkmi v tomto odbore. Hore uvedená reakcia sa zvyčajne vykonáva pri teplote v rozmedzí od asi 0 do asi 60 °C, prednostne pri asi 60°C, počas asi 15 minút až 1 hodiny.
Reakciou diazóniovej soli pripravenej hore opísaným spôsobom s jodidom draselným vo vodnom médie sa získajú analogické jódové deriváty. Táto reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote od asi O’C do asi teploty miestnosti, prednostne pri asi teplote miestnosti. Výsledné zlúčeniny alebo jej analogické N-terc-butylkarbonátové chránené formy je možné použiť na výrobu zodpovedajúcich kyanoderivátov pri reakcii s kyanidom med’ným a kyanidom sodným v dimetylformamide, Ν,Ν-dimetylpropylmočovine (DMPU) alebo dimetylsulfoxide, prednostne dimetylformamide, pri teplote od asi 50 do asi 180°C, prednostne pri asi 150°C. Deprotekciou dusíka hore opísaným spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca IM.
Hore opísané jodidové deriváty je tiež možné použit na zavedenie rôznych iných substituentov, ako sú arylové, acetylénové a vinylové substituenty, ako tiež prípravu zodpovedajúcich karbonylesterov a amidov, spôsobmi katalyzovanými paládiom alebo niklom, známymi odborníkom v tomto odbore, ako je Hečkova, Suzukiho a Stilleho kopulácia a Hečkova karbonylácia. Tieto a iné zlúčeniny, kde R2 predstavuje halogén, alkylskupinu, alkoxyskupinu apod., je podobným
Q spôsobom možné funkcionalizovať za vzniku zlúčenín, kde R o x a R majú hore uvedený význam.
Deprotekciou dusíka zlúčeniny všeobecného vzorca IX' sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IP.
Zlúčeninu všeobecného vzorca IX' je možné acylovať zlúčeninou všeobecného vzorca R13COC1 alebo (R13CO)2O pri použití spôsobov opísaných hore. Potom je možné vykonať deprotekciu dusíka za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IQ. Podobným spôsobom sa po reakcii chráneného amínu so zlúčeninou všeobecného vzorca R13SO2X, kde X predstavuje chlór alebo bróm, a následnej deprotekcii dusíka získa zodpovedajúci sulfónamidový derivát.
Ako už bolo uvedené hore, ako iné vhodné chrániace skupiny aminoskupiny, ktoré je alternatívne možné použiť pri spôsoboch opísaných v tomto texte, je možné uviesť -COCF3, -COCC13, -COOCH2CC13, -COO-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a -COOCH2C6H5. Tieto skupiny je možné odstraňovat spôsobmi opísanými v publikácii Greene, Protective Groups in Organic Chemistry citovanej hore. Prípady, kedy by za reakčných podmienok došlo k modifikácii chrániacich skupín, ako napríklad skupiny -COOCH2C6H5 počas nitrácie, stále ešte umožňujú realizovať tieto spôsoby hore opísaným spôsobom pri použití uvedených modifikovaných chrániacich skupín. Pokial je to vhodné, je možné tiež zmeniť poradie zavádzania chrániacich skupín a/alebo spôsoby zavádzania alebo modifikácie funkčných skupín.
Vo všetkých hore diskutovaných reakciách alebo reakciách znázornených v schémach 1 až 10 tlak nepredstavuje kritickú veličinu, pokial to nie je uvedené inak. Pre tieto postupy sú všeobecne prijateíné tlaky od asi 50 do asi 500 kPa, prednosť však má tlak okolia, tzn. tlak okolo 100 kPa, s ohiadom na účelnosť.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli (účinné zlúčeniny) je možné podávať perorálnou, transdermálnou (napríklad pri použití transdermálnych náplastí), intranazálnou, sublinguálnou, rektálnou, parenterálnou alebo topickou cestou. Prednosť sa venuje transdermálnemu a perorálnemu podávaniu. Zvyčajne sa tieto zlúčeniny najvhodnejšie podávajú v dávkach v rozmedzí od asi 0,01 mg do asi 1500 mg za deň, prednostne od asi 0,1 do asi 300 mg za deň, vo forme jedinej alebo niekolkých čiastkových dávok, hoci sa samozrejme budú vyskytovať odchýlky od týchto dávok v závislosti od hmotnosti a stavu liečeného subjektu a konkrétne zvolenej cesty podávania. Najvýhodnejšia denná dávka leží v rozmedzí od asi 0,001 mg do asi 10 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Môžu sa však vyskytovať odchýlky od tohto rozmedzia v závislosti od hmotnosti a stavu liečenej osoby a individuálnej odpovedi na toto liečivo, ako tiež od typu zvoleného farmaceutického prostriedku a časového obdobia a intervalu, v ktorom sa liečivo podáva. V niektorých prípadoch môže byť výhodnejšia nižšia úroveň dávkovania, ako je hore uvedená spodná hranica, zatial čo v iných prípadoch môže byť vhodnejšie použiť aj dávky presahujúce hore uvedenú hornú hranicu, bez toho, aby to vyvolalo dajaké škodlivé vediajšie účinky, za predpokladu, že také vyššie dávky sa najskôr rozdelia do niekolkých menších čiastkových dávok, ktorých podanie sa rozloží počas dňa.
Účinné zlúčeniny sa môžu podávať samotné alebo v kombinácii s farmaceutický vhodnými nosičmi alebo riedidlami niektorou z hore uvedených niekolkých ciest. Účinné zlúčeniny sa môžu podávať vo forme najrôznejších dávkovacích foriem, v ktorých môžu byť zmiešané s rôznymi farmaceutický vhodnými inertnými nosičmi a spracované do podoby tabliet, toboliek, transdermálnych náplastí, pastiliek, tvrdých bonbónov, práškov, sprejov, krémov, salves, čapíkov, želé, gélov, pást, lotiónov, mastí, vodných suspenzií, injekčných roztokov, elixírov, sirupov apod. Také nosiče zahŕňajú pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá apod. Farmaceutické kompozície na perorálne podávanie môžu okrem toho prídavné obsahovať sladidlá a/alebo aromatizačné prísady. Účinné zlúčeniny ,
- 72 podlá vynálezu sú v takých dávkových formách zvyčajne prítomné v koncentrácii od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostných.
Na perorálne podávanie sa môžu použit tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín, spolu s rôznymi rozvolňujúcimi činidlami, ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a určité komplexné silikáty, spolu s granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica. Na tabletovacie účely môžu byt prídavné prítomné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec. Pevné kompozície podobného typu môžu byt tiež prítomné ako náplne v želatínových tobolkách. V tomto prípade obsahujú použité kompozície prednostne tiež laktózu alebo vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Pri výrobe vodných suspenzií a/alebo elixírov, ktoré sa hodia na orálne podávanie, sa môže účinná prísada miešat s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými látkami, farbiacimi prísadami alebo farbivami a - pokial je to potrebné - emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami a ďalej tiež takými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne kombinácie.
Na parenterálne podávanie sa môžu použit roztoky účinných zlúčenín podlá vynálezu buď v sezamovom alebo arašidovom oleji, alebo vo vodnom propylénglykole. Vodné roztoky by mali byt, pokial je to nutné, účelne tlmené (prednostne na pH vyššie ako 8) a kvapalné riedidlo by malo byt najskôr izotonizované. Také vodné roztoky sa hodia na intravenózne injekčné podávanie. Olejové roztoky sa hodia na intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podávanie. Výroba všetkých takých roztokov za sterilných podmienok sa lahko vykonáva štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú dobre známe odborníkom v tomto odbore .
Účinné zlúčeniny podlá vynálezu je tiež možné podávať topicky vo forme krémov, náplastí, želé, gélov, pást, mastí apod., v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou.
Biologické skúšky
Schopnosť účinných zlúčenín potlačovať väzbu nikotínu k špecifickým receptorovým miestam sa stanoví nasledujúcim postupom, ktorý je modifikáciou spôsobov opísaných v Lippiello, P. M. a Fernandes, K. G., The Binding of L-[3H]Nicotine To A single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29, 448 až 454, 1986 a Anderson, D. J. a Arneric, S. P., Nicotinic Receptor Binding of 3H-Cytisine, 3H-Nicotine and 3H-Methylkarbamylcholine In Rat Brain, European J. Pharm., 253, 261 až 267, 1994.
Postup
Samci potkana Sprague-Dawley (200 až 300 g) od firmy Charles River sa chovajú v skupinách v zavesených drôtených klietkach z nehrdzavejúcej oceli za podmienok 12hodinového cyklu svetlo/tma (svetlo od 7 do 19 hodín). Podáva sa im štandardné krmivo Purina Rat Chow a voda ad libitum.
Potkany sa usmrtia dekapitáciou. Mozgy sa vyberú ihneď po dekapitácii a spôsobom opísaným v Lippiello a Fernandez (Molec. Pharmacol, 29, 448 až 454, 1986) s určitými modifikáciami sa z mozgového tkaniva získajú membrány. Celé mozgy sa vyberú, opláchnu v ľadovo chladnom tlmivom roztoku a počas 30 sekúnd pri O’C homogenizujú v 10 objemoch tlmivého roztoku (hmotnosť/objem) pri použití zariadenia Brinkmann Polytron^1*) nastaveného na 6. Tlmivý roztok je tvorený 50mM Tris HCI s pH 7,5 s teplotou miestnosti. Homogenát sa sedimentuje centrifugáciou (10 minút, 50 000 x g, teplota 0 až
- 74 4°C), supernatant sa odleje a membrány sa pri použití zariadenia Polytron opatrne resuspendujú. Výsledná suspenzia sa opäť centrifuguje (10 minút, 50 000 x g, 0 až 4'C). Po druhej centrifugácii sa membrány resuspendujú v skúškovom tlmivom roztoku na koncentráciu 1,0 g/100 ml. Zloženie štandardného skúškového tlmivého roztoku je nasledujúce: 50mM Tris HCI, 120mM chlorid sodný, 5mM chlorid horečnatý a 2mM chlorid vápenatý. Tento tlmivý roztok má pH 7,4 a teplotu miestnosti.
Rutinné skúšky sa vykonávajú v skúmavkách z borosilikátového skla. Skúšková zmes sa zvyčajne skladá z 0,9 mg membránového proteínu v konečnom inkubačnom objeme 1,0 ml. Pripravia sa tri sady skúmaviek, pričom skúmavky v každej sade obsahujú 50 μΐ vehikulá, slepý pokus alebo roztok skúšanej zlúčeniny. Do každej skúmavky sa pridá 200 μΐ [3H]-nikotínu v skúškovom tlmivom roztoku a potom 750 μΐ membránovej suspenzie. Konečná koncentrácia nikotínu v každej skúmavke je 0,9nM. Konečná koncentrácia cytisínu pri slepom pokuse je ΙμΜ. Vehikulum sa skladá z deionizovanej vody obsahujúcej 30 μΐ IM kyseliny octovej na 50 ml vody. Skúšané zlúčeniny a cytisín sú rozpustené vo vehikule. Po prídavku membránovej suspenzie do skúmaviek sa skúška zaháji vortexovaním. Vzorky sa inkubujú pri 0 až 4“C v ladom chladenom trepanom vodnom kúpeli. Inkubácia sa zakončí rýchlou vákuovou filtráciou cez filtre Whatman GF/B^R^ zo sklenených vláken pri použití zariadenia na viacpočetný zber tkanivových kultúr Brandel^1*). Po počiatočnej filtrácii skúškovej zmesi sa filtre dvakrát opláchnu ľadovo chladným skúškovým tlmivým roztokom (vždy 5 ml) a potom umiestnia do počítacích skúmaviek a pred kvantifikáciou rádioaktivity intenzívne premiešajú s 20 ml prípravku Ready Safe^R^ Beckman. V počítači LKB Walach Rackbeta^R^ pre kvapalinovú scintiláciu s účinnosťou 40 až 50 % sa stanoví počet impulzov vzoriek. Všetky stanovenia sa vykonávajú v troch opakovaniach.
- 75 Výpočty
Špecifickú väzbu (C) k membráne predstavuje rozdiel medzi celkovou väzbou vo vzorkách obsahujúcich iba vehikulum a membránu (A) a nešpecifickou väzbou vo vzorkách obsahujúcich membránu a cytisín (B), tzn.
Špecifická väzba = (C) = (A) - (B)
Špecifickú väzbu v prítomnosti skúšanej zlúčeniny (E) predstavuje rozdiel medzi celkovou väzbou v prítomnosti skúšanej zlúčeniny (D) a nešpecifickou väzbou (B), tzn.
(E) = (D) - (B).
% Inhibície = (1-((E)/(C)) x 100
Zlúčeniny podía vynálezu, ktoré boli podrobené hore opísanej skúške vykázali hodnotu IC50 menej ako ΙΟμΜ.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkla doch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohíade neobmedzujú.
- 76 Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
10-Azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién
A) 1,4-Dihydro-l,4-metanonaftalén
Spôsob celkom alebo sčasti založený na a) Wittig G., Knauss, E., Chem. Ber. 1958, 91, 895; b) Muir, D. J., Stoters J. B. Can. J. Chem. 1993, 71, 1290.
Horčíkové hobliny (36,5 g, 1,5 mol) sa miešajú v bezvodom tetrahydrofuráne (250 ml) v suchej 21itrovej trojhrdlej nádobe s gulatým dnom opatrenej 250ml neekvalizačným kvapkacím lievikom s adaptérom na prúd dusíka, mechanickým miešadlom a výkonným chladičom s adaptérom na prúd dusíka. Obsah nádoby sa pri použití odnímatelného vykurovacieho plášťa za miešania zahrieva k spätnému toku. K vzniknutej zmesi sa pridá 2-fluórbrómbenzén (2 g) a potom 1 ml 3M etylmagnéziumbromidu (EtMgBr v tetrahydrofuráne). Kvapkací lievik sa naplní zmesou cyklopentadiénu (94,4 g, 1,43 mol, pripraveného spôsobom opísaným v Org. Syn. zv. V, 414 až 418) a bromfluórbenzénu (250 g, 1,43 mol, ktorá sa v oddelenej nádobe pomocou chladiaceho kúpela udržuje pri 0°C a kanylou premiestni do kvapkacieho lievika. K obsahu reakčnej nádoby sa pridajú malé dávky (asi 1 ml) homogénnej zmesi (asi 4 x), čo napomôže zahájeniu reakcie. Asi po 15 minútach je reakcia zahájená (exotermia a kondenzácia par), vykurovací plášť sa odoberie a obsah kvapkacieho lievika sa prikvapkáva takou rýchlosťou, aby sa udržal spätný tok (1,5 hodiny). Vykurovací plášť sa opäť pripevní a spätný tok sa udržuje 1,5 hodiny (TLC 100% hexány Rf 0,67).
Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a rozloží vodou (500 ml) a opatrným pridaním IM kyseliny chlorovodíkovej (200 ml, reakciou s nespotrebovaným horčíkom dôjde k vývoju plynného vodíka). K vzniknutej zmesi sa pridá asi 50 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, aby sa rozpustila pevná látka. Celkový čas prídavku/rozkladania reakčnej zmesi je asi 1 hodina. Pridá sa nasýtený vodný roztok chloridu sodného (300 ml) a produkt sa extrahuje hexánmi tak dlho, až sa už neodstraňuje produkt reaktívny voči manganistanu draselnému (asi 4 x 250 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (250 ml), vysušia síranom sodným a skoncentrujú na olej (asi 200 g). Produkt sa predestiluje pri 78 až 83 “C za tlaku 2 kPa (131 g, 64 %). (Alternatívne spracovanie je opísané na str. 419, Fieser a Fieser, zv. I, Reagents for Organic Synthesis, Wiley, NY, NY, USA, 1967.)
B) 1,2,3,4-Tetrahydro-l,4-metanonaftalén-2,3-diol
S výnimkou spracovania a množstva oxidu osmičelého je spôsob založený na VanRheenen, V., Cha, D. Y., Hartley, W M. Org. Syn. 1988, 6, 342.
Do 2litrovej trojhrdlej nádoby s guíatým dnom opatrenej adaptérom na prúd dusíka a mechanickým miešadlom sa predloží 1,4-dihydro-l,4-metanonaftalén (79,5 g, 560 mmol) miešaný v acetóne (800 ml) a vode (100 ml) a N-metylmorfolín-N-oxid (67,5 g, 576 mmol). K vzniknutej zmesi sa pridá oxid osmičelý (OsO^) (15 ml 15 mol% terc-butanolového roztoku, 1,48 mmol, 0,26 mol%). Výsledná zmes sa intenzívne mieša a po 60 hodinách prefiltruje. Biely produkt sa opláchne acetónom a vysuší na vzduchu (60,9 g). Matečný lúh sa skoncentruje na olejovitú pevnú látku. Po triturácii s acetónom, odfiltrovaní a opláchnutí acetónom sa získa 27,4 g produktu. Celkový výťažok je 88,3 g (89 %). (TLC 50% etylacetát v hexánoch Rf asi 0,5). Teplota topenia 176 až 177,5°C.
C) 10-Benzyl-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trién
Spôsob založený na Abdel-Magid, A. F., Carson, K.
G., Harris, B. D., Maryanoff, C. A., Shah, R. D., J. Org. Chem., 1996, 61, 3849 a Mazzocchi, P. H., Stahly, B. C., J. Med. Chem., 1979, 22, 455.
1,2,3,4-Tetrahydro-l,4-metanonaftalén-2,3-diol (40 g, 227,3 mmol) sa v 21itrovej nádobe s gulatým dnom pod atmosférou dusíka za chladenia vo vodnom kúpeli (asi 10°C) mieša vo vode (1050 ml) a 1,2-dichlóretáne (DCE) (420 ml).
K vzniknutej zmesi sa pridá jodistan sodný (NaIO4) (51 g,
239 mmol) a trietylbenzylamóniumchlorid (Et3BnNCl) (50 mg). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša (mierna počiatočná exotermia) Potom sa oddelia vrstvy a vodná vrstva sa extrahuje DCE (200 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (4 x 200 ml, alebo kým pri vodnom premývacom lúhu nie je pozorovaná žiadna reakcia škrob-jodid), potom vysuší zmotkom vaty a pridá sa k nej benzylamín (25,5 g, 238,6 mmol). Výsledná zmes sa 2 minúty mieša a ihneď potom počas 10 minút pridá k zmesi nátriumtriacetoxybórhydridu (NaHB(0Ac)3) v 1,2-dichlóretáne (pozri ďalej).
V oddelenej 2litrovej nádobe s guíatým dnom sa pod atmosférou dusíka pri 0’C za chladenia v íadovom kúpeli magnetickým miešadlom mieša nátriumtriacetoxybórhydrid (154 g, 0,727 mmol) v 1,2-dichlóretáne (800 ml) K tejto zmesi sa počas 10 minút pridá zmes pripravená podlá predchádzajúceho odseku, a to ihneď po zmiešaní dialdehydu a amínu. Výsledná oranžová zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a 30 až 60 minút mieša.
Reakčná zmes sa najskôr rozloží opatrným prídavkom nasýteného roztoku uhličitanu sodného (Na2CO3) (asi 300 ml) a vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša (pH 9). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 300 ml).
- 79 Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (200 ml), vysuší zmotkom vaty a odparí na červený olej. Tento zvyšok sa rozpustí v minimálnom dietylétere a dietyléterový roztok sa nechá prejst cez vrstvu silikagélu (7,62 x 10,16 cm) pri použití 15% etylacetátu (EtOAc) v hexánoch s 1 % 37% vodného roztoku hydroxidu amónného (NH^OH), aby sa odstránilo východiskové červené zafarbenie. Filtrát sa skoncentruje na svetložltý olej (48,5 g, 194,8 mmol, 85,7 %). (TLC 10% etylacetát v hexánoch, Rf
O, 75). XH NMR (400 MHz, CDC13): 8 7,16 (m, 7H), 6,89 (m,
2H), 3,48 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,80 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,42 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,67 (d, J = 10,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 250,3 [(M+l)+].
D) 10-Azatricyklo[6.3.1.O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién
Alternatívny spôsob syntézy pozri v Mazzocchi,
P. H., Stahly, B. C., J. Med. Chem. 1979, 22, 455.
10-Benzyl-10-azatricyklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7)3,5-trién (70,65 g, 284 mmol) sa mieša v etylacetáte (250 ml) a pomaly za chladenia v íadovom kúpeli zmieša s 3M chlorovodíkom v etylacetáte (1,03 ekv.). Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a premyje etylacetátom. Pevná látka sa rozpustí v metanole (250 ml) v Parrovej nádobe. K vzniknutému roztoku sa pridá hydroxid paladnatý (7 g 20% hmotn./na uhlíku). Vzniknutá zmes sa trepe za tlaku vodíka 343,5 až 274,8 kPa počas 24 hodín, alebo kým reakcia nie je podía TLC dokončená Reakčná zmes sa prefiltruje cez vrstvu celitu a skoncentruje. Olejovitý pevný zvyšok sa azeotropicky predestiluje s metanolom (3 x), potom trituruje s acetónom a zmieša s etyléterom (Et^O), aby sa vyzrážal produkt, ktorý sa potom odfiltruje. Po skoncentrovaní matečných lúhov a druhom spracovaní sa získa špinavo biela pevná látka (48,95 g, 251 mmol, 88 %). (TLC 10% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,2). ’ή NMR (400 MHz, CDC13): S 7,18 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,68 (d, J = 12,5 Hz,
2Η), 2,41 (m, 1H), 1,95 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 160,2 [(M+l)+).
Príklad 2
4-Fluór-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-triénhydrochlorid
A) 6-Fluór-l,4-dihydro-l,4-metanonaftalén
Eisch, J. J., Burlinson, N. E., J. Amer. Chem.,
Soc. 1976, 98, 753 až 761; Paquette, L. A., Cottrell, D. M., Snow, R. A., J. Amer. Chem. Soc. 1997, 99, 3723 až 3733.
V 75ml trojhrdlej nádobe s gulatým dnom vysušenej plameňom, ktorá je opatrená neekvalizačným kvapkacím lievikom s adaptérom na prúd dusíka, magnetickým miešadlom a výkonným chladičom s adaptérom na prúd dusíka sa miešajú horčíkové hobliny (0,66 g, 27,2 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml). Obsah nádoby sa pri použití odnímatelného vykurovacieho plášťa za miešania zahrieva k spätnému toku.
K vzniknutej zmesi sa pridá 2,5-difluórbrómbenzén (0,1 g) a potom 3M etylmagnéziumbromid (EtMgBr) v tetrahydrofuráne (0,1 ml). Kvapkací lievik sa naplní homogénnou zmesou cyklopentadiénu (1,71 g, 25,9 mmol) a 2,5-difluórbrómbenzénu (5,0 g, 25,9 mmol). K obsahu reakčnej nádoby sa pridajú malé dávky (asi 0,2 ml) homogénnej zmesi (asi 4 x), čo napomôže zahájeniu reakcie. Asi po 15 minútach je reakcia zahájená (exotermia a kondenzácia pary). Zmes sa počas pridávania obsahu kvapkacieho lievika podlá potreby zahrieva. Reakčná zmes sa potom 1 hodinu udržuje pri teplote spätného toku.
Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a rozloží vodou (20 ml), potom sa k nej pridá IM vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (20 ml), aby sa rozpustila , pevná látka. K zmesi sa pridá nasýtený vodný roztok chloridu sodného (30 ml) a produkt sa extrahuje hexánmi (4 x 25 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), vysušia síranom sodným, prefiltrujú cez vrstvu silikagélu pri použití hexánov, ako premývacej kvapaliny. Filtrát sa skoncentruje a olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití hexánov, ako elučného činidla. Získa sa olej (780 mg, 19 %). (TLC hexány Rf 0,38). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
S 7,10 (m, IH), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,80 (brs, IH), 6,78 (brs, IH), 6,59 (m, IH), 3,87 (brs, 2H), 2,32 (d, J = 7,0 Hz, IH), 2,25 (d, J = 7,0 Hz, IH).
B) 6-Fluór-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metanonaftalén-2,3-diol
6-Fluór-l,4-dihydro-l,4-metanonaftalén (680 mg,
4,22 mmol) a N-metylmorfolín-N-oxid (599 mg, 4,43 mmol) sa miešajú v acetóne (50 ml) a vode (5 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá roztok oxidu osmičelého (0,2 ml, 2,5% hmotn. roztok v terc-butanole, 0,02 mmol). Po 72 hodinách sa k výslednej zmesi pridá fluorisil (5 g) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (3 ml). Získaná zmes sa 1 hodinu mieša a potom sa z nej odfiltruje fluorisil. Filtrát sa skoncentruje na kryštalický produkt, ktorý sa trituruje s acetónom a odfiltruje (524 mg, 64 %). NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,10 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, IH), 6,90 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, IH), 6,75 (ddd, J = 8,0, 8,0, 2,3 Hz, IH), 3,79 (s, 2H),
3,18 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 2,22 (d, J = 10,0 Hz, IH), 1,92 (dd, J = 10,0, 1,5 HZ, IH). GCMS m/z 194 (M+).
C) 10-Benzyl-4-fluór-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trién
6-Fluór-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metanonaftalén-2,3-diol (524 mg, 2,68 mmol) a trietylbenzylamóniumchlorid (Et3BnNCl) (10 mg) sa intenzívne miešajú v dichlóretáne (15 ml) a vode (45 ml). Vzniknutá zmes sa potom zmieša s jodistanom sodným (0,603 mg, 2,82 mmol). Po 1,5 hodine sa oddelia vrstvy a vodná vrstva sa extrahuje 1,2-dichlóretánom (DCE) (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa premývajú vodou (4 x 20 ml), kým na škrobovom-jodidovom papierku nie je pozorovaná žiadna reakcia, a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (20 ml). Organická vrstva sa vysuší zmotkom vaty a zmieša s benzylamínom (0,308 ml, 2,82 mmol). Vzniknutá zmes sa 2 minúty mieša a premiestni do kvapkacieho lievika. Tento roztok sa počas asi 10 minút pridá k intenzívne miešanej zmesi nátriumtriacetoxybórhydridu (1,82 g, 8,58 mmol) (chladenej na 0°C) v 1,2-dichlóretáne (50 ml). Po dokončení prídavku sa reakčná zmes bez chladenia 2 hodiny mieša a rozloží nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (100 ml). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša, oddelia sa vrstvy a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušia zmotkom vaty a skoncentrujú. Chromatografiou na silikagéli sa získa olej (520 mg, 80 %). (TLC 2% acetón/dichlórmetán Rf 0,40).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,18 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 3,Č8 (s, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,69 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
D) 4-Fluór-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid
10-Benzyl-4-fluór-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7 jdodeka-2(7),3,5-trién (390 mg, 1,461 mmol), mravčan amónny (3,04 g, 48,2 mmol) a 10% hydroxid paladnatý na uhlíku (30 mg) sa zmiešajú v metanole (50 ml). Vzniknutá zmes sa 1,5 hodiny pod atmosférou dusíka zahrieva k spätnému toku, pridá sa k nej mravčan amónny (1,0 g) a v refluxovaní sa pokračuje 0,5 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltruje cez vrstvu celitu, ktorá sa opláchne metanolom. Filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa zmieša s nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (30 ml) a produkt sa extrahuje metylénchloridom (3 x 25 ml).
Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysuší zmotkom vaty a skoncentruje. Zvyšok sa zmieša s 2M chlorovodíkom v metanole (5 ml) a vzniknutá zmes sa skoncentruje. Zvyšok sa vyberie do minimálneho metanolu a metanolický roztok sa nasýti dietyléterom. Po 18hodinovom miešaní sa filtráciou zhromaždia biele kryštály (86 mg, 28 %). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,27). (údaje pre νοϊηύ bázu) NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,06 (m, IH), 6,83 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 2,61 (dd, J = 12,0 Hz, 2),
2,37 (m, IH), 1,87 (d, J = 11,5 Hz, IH). APCI MS m/e 178,2 [(M+l)+]. Teplota topenia hydrochloridovej soli: 260 až 262°C.
Príklad 3
4-Metyl-10-azatricyklo[ 6,3,1,02'7 ]dodeka-2( 7) , 3,5-trién-hydrochlorid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 a 2 pri použití 2-fluór-5-metylbrómbenzénu, ako východiskovej látky, (údaje pre voľnú bázu) ^H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,04 (d, J = 7,5 Hz), 6,99 (s, IH), 6,98 (d, J = 7,5, IH), 2,98 - 2,90 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,35 (m, IH), 2,32 (s, 3H) , 1,87 (d, J = 11,5 Hz, IH). APCI MS m/e 174,2 [(M+l)+]. (hydrochloridová sol): teplota topenia 254 až 255°C. Analýza pre C12H12F3N.HC1.1/3H2O: vyrátané: 53,44, H 5,11, N 5,19, zistené: 53,73, H 4,82, N 5,15.
Príklad 4
4-Trif luórmetyl-10-azatricyklo[ 6,3,1,02'7 ] dodeka-2 (7),3,5-trién-hydrochlorid
Pozri Grunewald, G. L., Paradkar, V. M., Pazhenchev sky B., Pleiss, M. A., Sali, D. J., Seibel, W. L., Reitz, T.
J., J. Org. Chem., 1983, 48, 2321 až 2327. Grunewald, G. L.,
Markovich, K. M., Sali, D. J., J. Med. Chem. 1987, 30, 2191 až 2208.
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 a 2 pri použití 2-fluór-5-trifluórmetyl brómbenzénu, ako východiskovej látky. -’-H NMR (400 MHz, CDgOD) δ 7,71 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0, Hz, 1H), 3,46 (m, 4H), 3,21 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,16 (d, J = 11,5 Hz, 1H. APCI MS m/e 228,2 [(M+l)+). (hydrochloridová sol): teplota topenia 244 až 246°C. Analýza pre C-j^H^F-jN.HCl. l/3H2O: vyrátané: C 53,44, H 5,11, N 5,19, zistené: C 53,77, H 4,82, N 5,18.
Príklad 5
3-Trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid
Pozri Grunewald, G. L., Paradkar, V. M., Pazhenchevsky B., Pleiss, M. A., Sali, D. J., Seibel, W. L., Reitz, T. J., J. Org. Chem., 1983, 48, 2321 až 2327. Grunewald, G. L., Markovich, K. M., Sali, D. J., J. Med. Chem. 1987, 30, 2191 až 2208.
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 a 2 pri použití 2-fluór-6-trifluórmetylη brómbenzénu, ako východiskovej látky. H NMR (400 MHz,
CD3OD): δ 7,67-7,50 (3H), 3,65 (brs, 1H), 3,49 - 3,42 (m,
2H), 3,29 (s, 1H), 3,28 - 3,16 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,18 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 228,2 [(M+l)+]. Teplota topenia hydrochloridovej soli: 275 až 277°C. Analýza pre C12H12F3N·hc1-1/3H2O: vyrátané: C 53,44, H 5,11, N 5,19, zistené: C 53,73, H 4,83, N 5,16.
Príklad 6
3-Fluór-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid
A) 2,6-Difluórjódbenzén
Pozri Roe, A. M., Burton, R. A., Willey, G. L., Baines, M. W. , Rasmussen, A. C., J. Med. Chem. 1968, 11, 814 až 819; Tamborski, C., Soloski, E., J. Org. Chem. 1966, 31, 746 až 749; Grunewald, G. L., Arrington, H. S., Bartlett, W. J., Reitz, T. J., Sali, D. J., J. Med. Chem. 1986, 29, 1972 až 1982.
1,3-Difluórbenzén (57,05 g, 0,5M) v tetrahydrofuráne (75 ml) sa pri -78°C pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku n-butyllítia (n-BuLi) (200 ml, 2,5M v hexánoch, 0,5 mol) a tetrahydrofuránu (500 ml). Pridávanie sa uskutočňuje tak, aby sa vnútorná teplota udržala pod -70°C. Celkový čas prídavku robí asi j hodiny. Výsledná suspenzia sa mieša ďalšiu 0,5 hodinu a výsledná disperzia sa zmieša s roztokom jódu (126,9 g, 0,5 mol) v tetrahydrofuráne (300 ml) takou rýchlosťou, aby sa vnútorná teplota udržala pod -70’C. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes nechá zahriať na teplotu miestnosti a zmieša s vodou (100 ml) a 10% vodným roztokom tiosíranu sodného (100 ml) a mieša. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje hexánmi (2 x 250 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú 10% vodným roztokom tiosíranu sodného (100 ml), vodou (100 ml), nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml), vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje na žltý olejovitý zvyšok (106,5 g). Destiláciou za tlaku asi 133 až 667 Pa pri asi 80°C sa získa svetložltý olej (89,5 g, 75 %). ΧΗ NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,30 (m, 1H), 6,87 (m, 2H). GCMS m/e 240 (M+).
B) 5-Fluór-l,4-dihydro-l,4-metanonaftalén
Roztok 2,6-difluórjódbenzénu (5,0 g, 20,8 mmol) a cyklopentadiénu (2,07 g, 31,3 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri 0°C mieša v petrolétere (70 ml, 40 až 60°C). Vzniknutá zmes sa po kvapkách počas 10 minút zmieša s n-butyllítiom (8,74 ml, 2,5M v hexánoch, 21,8 mmol). Po 15 minútach sa reakčná zmes rozloží prídavkom vodného IM roztoku kyseliny chlorovodíkovej a produkt sa extrahuje hexánmi (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (50 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Chromatografiou na silikagéli sa získa produkt vo forme oleja (1,5 g, 45 %). (TLC hexány Rf 0,55). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,08 (ddd,
J = 7,0, 1,0, 0,8 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 8,5, 8,3, 7,0 Hz, 1H), 6,86 (brs, 2H), 6,72 (ddd, J = 8,5, 3,0, 0,8 Hz, 1H), 4,25 (brs, 1H), 3,98 (brs, 1H), 2,36 (ddd, J = 7,2, 1,7, 1,7 Hz, 1H), 2,30 (ddd, J = 7,2, 1,7, 1,5 Hz, 1H), GCMS m/e 160 (M+).
C) 3-Fluór-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobmi opísanými v príklade 2 B, C a D pri použití 5-fluór-l,4-dihydro-l , 4-metanonaf talénu, ako východiskovej látky. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,36 (ddd, J = 8,3, 7,3, 5,0 Hz, 1H) ,
7,21 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,62 (brs, 1H), 3,42 - 3,30 (m, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,12 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 178,4 [(M+l)+]. Teplota topenia 269 až 271°C.
Príklad 7
4-Nitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2’7]dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid
A) l-(10-Azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trién-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón
Hydrochloridová sol lO-azatricyklote^,!^2'7]dodeka-2(7),3,5-triénu (12,4 g, 63,9 mmol) sa mieša v dichlórmetáne (200 ml). Výsledná zmes sa ochladí v ladovej kúpeli a zmieša s pyridínom (12,65 g, 160 mmol) a potom počas 10 minút s trifluóroctovou kyselinou (TFAA) (16,8 g, 11,3 ml, 80 mmol) z kvapkacieho lievika. Po asi 3 hodinách sa vzniknutý roztok naleje do 0,5M vodnej kyseliny chlorovodíkovej (200 ml) a oddelia sa vrstvy. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú 0,5M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), vodou (2 x 50 ml) a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Roztok sa vysuší filtráciou cez vrstvu vaty, zriedi asi 3% etylacetátom a prefiltruje cez 5cm vrstvu silikagélu eluovanú asi 3% etylacetátom v dichlórmetáne. Po skoncentrovaní sa získa číry olej, ktorý vykryštalizuje za vzniku bielych ihličiek (15,35 g, 60,2 mmol, 94 %). (TLC 30% etylacetát v hexánoch Rf 0,53).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,18 (m, 4H), 4,29 (brd, J =
12.6 Hz, 1H), 3,84 (brd, J = 12,6 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 12,6, 1,5 Hz, 1H), 3,21 (brs, 1H), 3,10 (brs, 1H), 3,10 (brd, J = 12,6 Hz, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,92 (d, J = 10,8 Hz, 1H). GCMS m/e 255 (M+). Teplota topenia 67 až 68°C.
B) 1-(4-Nitro-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (založené na spôsobe opísanom v Coon, C. L., Blucher, W. G., Hill. M.
E., J. Org. Chem. 1973, 25, 4243)
K roztoku trifluórmetánsulfónovej kyseliny (2,4 ml,
13.7 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) miešanom pri 0°C sa pomaly pridá kyselina dusičná (0,58 ml, 27,4 mmol) za vzniku bielej zrazeniny. Po 10 minútach sa vzniknutá zmes ochladí na -78°C a počas 5 minút po kvapkách zmieša s 1-(10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanónom (3,5 g, 13,7 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) z kvapkacieho lievika. Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri -78°C, potom na 1 hodinu zahreje na O’C a naleje k intenzívne miešanému ladu (100 g). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 30 ml). Organické vrstvy sa spoja a premyjú vodou (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhičitanu sodného (20 ml) a vodou (20 ml), vysušia cez vrstvu vaty a skoncentrujú na oranžový olej, ktorý počas státia stuhne (4,2 g). Chromatografiou sa získa čistý produkt vo forme kryštalickej pevnej látky (3,2 g, 78 %). (TLC 30% etylacetát v hexánoch R^ 0,23). 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,12 (brd, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (brs, 1H), 7,37 (brd, J =
8,0 Hz, 1H), 4,38 (brd, J = 12,6 Hz, 1H), 3,94 (brd, J =
12,6 Hz, 1H), 3,59 (brd, J = 12,6 Hz, 1H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 3,18 (brd, J = 12,6 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,07 (d,
J = 10,8 Hz, 1H). GCMS m/e 300 (M+).
C) 4-Nitro-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid
1—(4-Nitro-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5 -trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (182 mg, 0,61 mmol) sa 18 hodín pri 70’C mieša s uhličitanom sodným (160 mg, 1,21 mmol) v metanole (3 ml) a vodou (1 ml). Výsledná zmes sa skoncentruje a k zvyšku sa pridá voda. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa extrahuje IM vodnou kyselinou chlorovodíkovou (3 x 20 ml) a kyslá vrstva sa premyje dichlórmetánom (2 x 20 ml). Vodná vrstva sa zalkalizuje na pH asi 10 pevným uhličitanom sodným a produkt sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 30 ml). Organická vrstva sa vysuší filtráciou cez vrstvu vaty a skoncentruje. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v metanole a metanolický roztok sa zmieša s ,1M chlorovodíkom v metanole. Výsledná zmes sa skoncentruje na pevný zvyšok, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu a dietyléteru. Získa sa produkt vo forme bielej pevnej látky (73 mg, 50 %). (TLC 5% metanol v dichlórmetáne s NH3 Rf 0,38). ^-H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 8,21 (s, 1H) , 8,18 (dd,
J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,43 (brs, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,07 (dd, J = 13,0, 13,0 Hz, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/z 205,1 [(M+l)+]. Teplota topenia: 265 až 270°C.
Príklad 8
4-Amino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid
4-Nitro-10-azatricyklo[6, 3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trién (500 mg, 2,08 mmol) sa mieša v 1,4-dioxáne (40 ml). Vzniknutá zmes sa zmieša s nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (15 ml). K výslednej zmesi sa pridá diterc-butyldikarbonát (1,8 g, 8,31 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša a zmieša s vodou (50 ml). Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 30 ml), vysuší filtráciou cez vrstvu vaty a filtrát sa skoncentruje na olejovítý zvyšok (500 mg, 91 %) .
Tento olej (500 mg, 1,64 mmol) sa rozpustí v metanole (30 ml). Metanolický roztok sa zmieša s 10% paládiom na uhlíku (asi 50 mg). Reakčná zmes sa 1 hodinu hydrogenuje pod atmosférou vodíka za tlaku 309,15 kPa, prefiltruje cez celit a skoncentruje na číry olej (397 mg, 88 %).
Tento olej (50 mg, 0,18 mmol) sa 2 hodiny mieša v 3M chlorovodíku v etylacetáte (3 ml). Výsledná zmes sa skoncentruje na bielu pevnú látku (25 mg, 56 %). NMR (400 MHz, DMSO—dg): δ 7,38 - 7,10 (3H), 3,60 (brs, 2H),
3,25 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,98 (d, J = ,
11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 175,1 [(M+l)+]. Teplota topenia: 189 až 192°C.
Príklad 9
N1-[10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-4-y]-acetamid-hydrochlorid
A) 1-(4-Amino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien -10-yl)-2,2,2-trifluóretanón
Hydrogenáciou 1-(4-nitro-10-azatricyklo[6, 3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanónu (2,0 g, 6,66 mmol) pod atmosférou vodíku za tlaku 274,8 kPa v prítomnosti 10% paládia na uhlíku (200 mg) v metanole počas
1,5 hodiny a po filtrácii cez celit a skoncentrovaní sa získa žltý olej (1,7 g). (TLC 50% etylacetát/hexány Rf 0,27). TH NMR (400 MHz, CDClg): δ 6,99 (m, 1H) , 6,64 (brs, 1H), 6,57 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,50 (m,
1H), 3,17 - 3,07 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,90 (d, J = 10,8 Hz, 1H). GCMS m/z 270 (M+).
B) N-(10-Trifluóracetyl-10-azatricykloE 6,3,1,O2'7 Jdodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)acetamid
1—(4-Amino-10-azatricyklo[6,3,1,02·7]dodeka-2(7) ,3,5 -trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (850 mg, 3,14 mmol) sa mieša v dichlórmetáne (5 ml). Vzniknutá zmes sa zmieša s trietylamínom (0,53 ml, 3,76 mmol) a acetylchloridom (0,23 ml, 3,2 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša a štandardne spracuje hydrogenuhličitanom sodným. Výsledný olej sa chromatografuje, čím sa získa číry olej (850 mg, 87 %). (50% etylacetát v hexánoch Rf 0,28).
C) N1-E10-azatricykloE6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl]-acetamid-hydrochlorid
N-(10-Trifluóracetyl-10-azatricyklo[6,3,l,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)acetamid (100 mg, 0,32 mmol) sa 18 hodín pri 70°C mieša s uhličitanom sodným (70 mg, 0,64 mmol) v metanole (10 ml) a vode (2 ml). Výsledná zmes sa skoncentruje a pridá sa k nej voda. Produkt sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa extrahuje IM vodnou kyselinou chlorovodíkovou (3 x 20 ml). Kyslá vrstva sa premyje etylacetátom (2 x 20 ml). Vodná vrstva sa pevným uhličitanom sodným zalkalizuje na pH asi 10 a produkt sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a skoncentruje. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v metanole a metanolický roztok sa zmieša s 3M chlorovodíkom v etylacetáte (3 ml). Výsledná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu a dietyléteru, čím sa získa pevná látka (40 mg, 50 %). NMR (400 MHz, DMSO-dg):
S 9,98 (s, 1H), 9,02 (brm, NH) , 7,65 (s, 1H), 7,55 (brs, NH)
7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,33 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,96 (d, J =
10,5 Hz, 1H). APCI MS m/z 217,2 [(M+l)+]. Teplota topenia: 225 až 230°C.
Príklad 10
6-Metyl-5-tia-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02',O4'θ]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén-hydrochlorid
A) N-(10-Trifluórtioacetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)tioacetamid
N-(10-Trifluóracetyl-10-azatricyklo[6, 3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)acetamid (850 mg, 2,72 mmol) a
2,4-bis(4-metoxyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetán-2,4-disulfid (Lawessonove činidlo) (1,1 g, 2,72 mmol) sa zmieša v toluéne (10 ml). Vzniknutá zmes sa 1,5 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí a spracuje etylacetátom/nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Získa sa 410 mg (44 %) produktu. (50% etylacetát v hexánoch Rf 0,38).
B. 6-Metyl-5-tia-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02·10,04·8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén-hydrochlorid
Hore uvedený olej, 2,2,2-trifluór-N-(10-trifluórtioacetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)tioacetamid (360 mg, 1,05 mmol) sa rozpustí v metanole (10 ml) a IM hydroxide sodnom (5 ml). Vzniknutý roztok sa pridá k ferokyanidu draselnému (K3Fe(CN)6) (1,72 g, 5,23 mmol) vo vode (10 ml). Výsledná zmes sa 1,5 hodiny zahrieva na 60°C, ochladí, skoncentruje a spracuje etylacetátom/vodou. Táto látka sa mieša v dioxáne (20 ml) a zmieša s vodou (50 ml). K vodnej zmesi sa pridá uhličitan sodný, aby sa dosiahlo pH 10. K takto získanej zmesi sa pridá diterc-butyldikarbonát (436 mg, 2,00 mmol). Vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša a potom skoncentruje. Zvyšok sa zmieša s vodou a vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Produkt sa chromatografuje na silikagéli (30% etylacetát v hexánoch, Rf 0,41), čím sa získa olej (100 mg).
Získaný produkt sa zmieša s 3M chlorovodíkom v etylacetáte (3 ml) a vzniknutá zmes sa asi 15 minút zahrieva k spätnému toku a potom skoncentruje. Pevný zvyšok sa podrobí azeotropickej destilácii s dichlórmetánom (2 x). Pevný produkt sa rozpustí v minimálnom množstve metanolu a metanolický roztok sa nasýti dietyléterom a mieša. Filtráciou sa zhromaždí biely kryštalický prášok (40 mg, 14 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,46 (s, NH), 7,65 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (brm, NH), 3,36 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,02 (m,
2H), 2,76 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,06 (d, J = 10,8 Hz, 1H) . APCI MS m/e 231,1 [(M+l)+]. Teplota topenia 183 až 184°C.
Príklad 11
4,5-Dinitro-10-azatricyklo[ 6,3,1, O2'7]dodeka-2 (7 ) , 3,5-trién
Α) 1-(4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,Ο2·7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (Založené na spôsobu opísanom v Coon, C. L., Blucher, W. G., Hill, M. E., J. Org. Chem., 1973, 25, 4243. Ďalší príbuzný príklad dinitrácie pozri v Tanida, H., Ishitobi, H., Irie, T., Tsushima, T., J. Am. Chem. Soc., 1969, 91, 4512.)
K roztoku trifluórmetánsulfónovej kyseliny (79,8 ml, 902,1 mmol) v dichlórmetáne (550 ml) miešanému pri 0°C sa pomaly pridá kyselina dusičná (19,1 ml, 450,9 mmol), pričom dôjde k vzniku bielej zrazeniny. Po 10 minútach sa k vzniknutej zmesi z kvapkacieho lievika počas 30 minút prikvapká l-(10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (50 g, 196 mmol) v dichlórmetáne (300 ml). Reakčná zmes sa 2,5 hodiny mieša pri 0°C, potom 24 hodín pri teplote miestnosti a naleje do intenzívne miešanej zmesi vody (500 ml) a ladu (400 g). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa reextrahuje dichlórmetánom (3 x 300 ml). Organické vrstvy sa spoja a premyjú vodou (3 x 300 ml). Spojené vodné vrstvy sa reextrahujú dichlórmetánom (2 x 100 ml). Organické vrstvy sa spoja a premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a vodou (200 ml), vysušia filtráciou cez vrstvu vaty a skoncentrujú. Pevný zvyšok sa trituruje zo zmesi etylacetátu a hexánov, výsledná biela pevná látka sa odfiltruje a vysuší (52 g,
151 mmol, 77 %). Matečný lúh sa chromatografuje, čím sa získa ešte 4,0 g produktu. Celkom sa získa 56,0 g (82,8 %) produktu. (TLC 50% etylacetát v hexánoch Rf 0,29). ’ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 4,39 (brd,
J = 13,0 Hz, 1H), 3,98 (brd, J = 13,0 Hz, 1H), 3,65 (d,
J = 13,0 Hz, 1H), 3,49 (brs, 1H), 3,44 (brs, 1H), 3,24 (brd,
J = 12,6 Hz, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,14 (d, J = 11,5 Hz, 1H). GCMS m/e 345 (M+) .
B) 4,5-Dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién l-(4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka—2(7),3,5—trien—10-yl)—2,2,2—trifluóretanón (3,7 g, 10,7 mmol) a uhličitan sodný (2,3 g, 21,4 mmol) sa zmiešajú v metanole (50 ml) a vode (20 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a skoncentruje. Zvyšok sa zmieša s vodou a vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Po vysušení filtráciou cez vrstvu vaty a skoncentrovaní sa zvyšok chromatografuje. Získa sa hnedá pevná látka (1,9 g, 71 %). (TLC 5% metanol v dichlórmetáne + NH3 Rf 0,36). XH NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,69 (s, 2H),
3,17 (brs, 2H), 3,11 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,53 (m, 1H),
2,07 (d, J = 11,0 Hz, 1H). GCMS m/e 249 (M+).
Príklad 12
6-Metyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,1θ,04,δ]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid
A) terc-Butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2,7]- dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny
4,5-Dinitro-10-azatricyklo[6,3,l,02,?]dodeka-2(7),3,5-trién (1,9 g, 7,6 mmol) sa mieša v 1,4-dioxáne (75 ml). Vzniknutá zmes sa zmieša s nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (10 ml). K výslednej zmesi sa pridá diterc-butyldikarbonát (3,31 g, 15,2 mmol). Reakčná zmes sa mieša 6 hodín a potom zmieša s vodou (50 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (4 x 25 ml), vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa podrobí chromatografii, čím sa získa produkt (1,9 g, 71 %). (TLC
30% EtOAc/hexány (NH3) Rf 0,58) ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13 ) : δ 7,77 (brs, 1H), 7,72 (brs, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,92 (m, 1H),
3,39 (brs, 1H), 3,27 (brs, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,18 (m, 1H),
2,46 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
B) terc-Butylester 4,5-diamino-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny terc-Butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7] dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny (1,9 g, 5,44 mmol) sa hydrogenuje v metanole za tlaku vodíka 309,15 kPa v prítomnosti 10% paládia na uhlíku (100 mg) počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltruje cez vrstvu celitu a filtrát sa skoncentruje na bielu pevnú látku (1,57 g, 100 %).
(TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,14).
C) terc-Butylester 6-metyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-13-karboxylovej kyseliny (podmienky pozri v Segelstein, B. E. , Chenard, B. L., Macor, J. E., Post, R. J., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1897) terc-Butylester 4,5-diamino-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7] dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny (700 mg, 2,42 mmol) sa rozpustí v etanole (10 ml) a kyseline octovej (HOAc) (1 ml). Výsledný roztok sa zmieša s 1-etoxyetylénmalononitrilom (329 mg, 2,42 mmol). Výsledná zmes sa zahreje na 60°C a 18 hodín mieša, potom ochladí a skoncentruje. Zvyšok sa zmieša s vodou a nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného, extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml), vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa podrobí chromatografii, čím sa získa hnedá pevná látka (247 mg, 36 %). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,28).
D) terc-Butylester 6-metyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-13-karbo96 xylovej kyseliny (podmienky pozri v Pilarski, B., Liebigs Ann. Chem. 1983, 1078) terc-Butylester 6-metyl-5,7,13-triazatetracyklo[ 9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-13-karboxylovej kyseliny (80 mg, 0,267 mmol) sa mieša v 50% vodnom roztoku hydroxidu sodného (3 ml) a DMSO (1 ml). Vzniknutá zmes sa zmieša s 1-jódpropánom (0,03 ml, 0,321 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 40°C, ochladí a zmieša s vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou (3 x), vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje na olej (90 mg, 0,253 mmol). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,15).
E) 6-Metyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8 pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid terc-Butylester 6-metyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2·10,O4’8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-13-karboxylovej kyseliny (90 mg, 0,253 mmol) sa rozpustí v 3M chlorovodíku v etylacetáte (5 ml). Výsledný roztok sa 0,5 hodiny zahrieva na 100°C, potom ochladí a skoncentruje. Zvyšok sa suspenduje v etylacetáte a výsledná suspenzia sa prefiltruje. Získa sa biela pevná látka (25 mg, 34 %) 1H NMR (400 MHZ, DMSO-dg): δ 9,56 (s, NH), 7,91 (s, 1H), 7,83 (brm, NH), 7,74 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,85 (m, 2H), 0,97 (m, 3H). Teplota topenia 147 až 150°C.
Príklad 13
5,7,13-Triazatetracyklo[9,3,1,O2·10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid
- 97 A) terc-Butylester 5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2·10,O4·8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-13-karboxylovej kyseliny (podmienky pozri v Segelstein, B. E., Chenard, B. L., Macor, J. E., Post, R. J., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1897) terc-Butylester 4,5-diamino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7] dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny (1,0 g, 3,45 mmol) sa rozpustí v etanole (10 ml) a kyseline octovej (HOAc) (1 ml). Výsledný roztok sa zmieša s etoxymetylénmalononitrilom (421 mg, 3,45 mmol). Výsledná zmes sa zahreje na 60°C a 18 hodín mieša, potom ochladí a skoncentruje. Zvyšok sa zmieša s vodou a nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného, extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml), vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa podrobí chromatografii, čím sa získa hnedá pevná látka (580 mg, 56 %). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,28).
B) 5,7,13-Triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,04'8 jpentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid terc-Butylester 5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2,10 , o4·8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-13-karboxylovej kyseliny sa premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise spôsobom opísaným v príklade 12E. 1H NMR (400 MHz, D2O) : S 8,95 (s, 1H),7,67 (s, 2H), 3,45 (brs, 2H), 3,31 (d, J = 12,5 Hz,
2H), 3,13 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,99 (d, J =
11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 200,1 [(M+l) + ]. Teplota topenia nad 250“C.
Príklad 14
7-Metyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid
Pri použití spôsobov opísaných v príklade 12D sa terc-butylester 5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8 ] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-13-karboxylovej kyseliny premení na titulnú zlúčeninu reakciou s jodmetánom a následnou deprotekciou podía príkladu 12E. 1H NMR (400 MHz, D20): S 8,97 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 3,94 (s,
3H), 3,48 (m, 2H), 3,33 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,14 (d, J =
12,2 Hz, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 214,2 [(M+l)+].
Príklad 15
6-Metyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,04'8 jpentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid terc-Butylester 6-metyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-13-karboxylovej kyseliny sa premení na titulnú zlúčeninu spôsobom opísaným v príklade 12E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 9,40 (brm, NH), 7,77 (brm, NH), 7,70 (s, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,05 (brd, J = 11,0 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,10 (d, J = 10,8 Hz, 1H). GCMS m/e 213,5 (M+) .
Príklad 16
6,7-Dimetyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid
Pri použití spôsobov opísaných v príklade 12D sa terc -butylester 6-metyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2’10,04 · 8 ] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-13-karboxylovej kyseliny premení na titulnú zlúčeninu reakciou s jodmetánom a následnou deprotekciou podía príkladu 12E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 9,52 (s, NH), 7,84 (s, 1H), 7,82 (brm, NH), 7,72 (s, 1H) , 3,90 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 1
2,82 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,12 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 228,2 [(M+l)+]. Teplota topenia 225 až 230°C.
Príklad 17
7-Propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8 jpentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid
Pri použití spôsobov opísaných v príklade 12D sa terc-butylester 5,7,13-triazatetracyklo[9,3,l,02,10,04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-13-karboxylovej kyseliny premení na titulnú zlúčeninu reakciou s jódpropánom a následnou deprotekciou podlá príkladu 12E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,52 (s, 1H), 9,45 (brs, NH), 7,97 (s, 1H), 7,85
(s, 1H), 7,83 (brm, NH), 4,43 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,33
(m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 7,83 (brm, NH), 4,43
(m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2 ,28 (m,
1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,92 (m, 2H), 0,93 (m, 3H) .
APCI MS m/e 242,2 [(M+l)+], Teplota topenia 170 až 171°C (subl.).
Príklad 18
7-Butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid
A) terc-Butylester 4-butylamino-5-nitro-10-azatricyklo[6,3,1,02·7]dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny (podmienky pozri v Senskey, M. D. , Bradshaw, J. D., Tessier, C. A., Youngs, W. J., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6217) terc-Butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7] dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny (500 mg, 1,43 mmol) a 1-butylamín (1,42 ml, 14,3 mmol) sa zmieša v tetrahydrofuráne (5 ml). Vzniknutá zmes sa 4 hodiny mieša a potom zriedi etylacetátom (50 ml). Etylacetátová zmes sa premyje
100 vodou (3 x 30 ml), vysuší síranom sodným a prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Olejovitý zvyšok sa nechá prejst cez filtračný stĺpec silikagélu, aby sa odstránili východiskové nečistoty, pri použití 30% etylacetátu v hexánoch (510 mg, 1,41 mmol, 99 %).
B) terc-Butylester 4-butylamino-5-amino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny terc-Butylester 4-butylamino-5-nitro-10-azatricyklo [6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny (460 mg, 1,27 mmol) sa mieša s mravčanom amónnym (850 mg, 12,7 mmol) a 10% hydroxidom paladnatým na uhlíku (50 mg) v metanole (20 ml), 1 hodinu zahrieva k spätnému toku a prefiltruje cez vrstvu celitu a skoncentruje. Pevná látka sa zmieša s nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného, extrahuje dichlórmetánom (3 x 30 ml) a vysuší filtráciou cez vrstvu vaty. Získa sa produkt vo forme oleja (440 mg,
100 %).
C) terc-Butylester 7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02·10,04·8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-13-karboxylovej kyseliny terc-Butylester 4-butylamino-5-amino-10-azatricyklo [6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny (440 mg, 1,27 mmol) sa rozpustí v etanole (20 ml) a kyseline octovej (2 ml). Vzniknutý roztok sa zmieša s etoxymetylénmalononitrilom (186 mg, 1,52 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na 60°C, 18 hodín mieša, ochladí a skoncentruje. Zvyšok sa zmieša s vodou a nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml), vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok podrobí chromatografii. Získa sa produkt vo forme
101 žltého oleja (400 mg, 89 %). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,70) .
D) 7-Butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid terc-Butylester 7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4·8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-13-karboxylovej kyseliny sa premení na titulnú zlúčeninu spôsobmi opísanými v príklade 12E. NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 9,93 (brs, NH), 9,68 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (brm, NH), 7,87 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,08 (m,
2H), 2,26 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,88 (m, 2H) ,
1,32 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,0 Hz, 3H). APCI MS m/e 256,2 [(M+l)+]. Teplota topenia 204 až 208°C.
Príklad 19
7-Izobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid terc-Butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,02·7 ] dodeka-2(7),3,5-trién-lO-karboxylovej kyseliny a izobutylamín sa pri použití spôsobov opísaných v príklade 18A až D premenia na titulnú zlúčeninu. 3H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,74 (s,
1H), 7,52 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,90 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 2H), 3,04 - 2,97 (m, 4H), 2,70 (dd, J = 12,8,
2,3 Hz, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,98 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 0,93 (m, 6H). APCI MS m/e 256,2 [(M+l)+]. Teplota topenia 147 až 150°C (sublimácia).
Príklad 20
6-Metyl-7-izobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid
102
A) terc-Butylester 6-metyl-7-izobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2110,O4·8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-13-karboxylovej kyseliny terc-Butylester 4-amino-5-izobutylamino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny (250 mg, 0,74 mmol) z príkladu 19B sa rozpustí v etanole (10 ml) a kyseline octovej (2 ml). Vzniknutá zmes sa zmieša s 1-etoxyetylénmalononitrilom (118 mg, 0,87 mmol). Reakčná zmes sa podrobí postupu opísanému v príklade 18C (18 hodín) a potom podobným spôsobom spracuje. Získa sa produkt (TLC 3% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,57).
B) 6-Metyl-7-izobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid terc-Butylester 6-metyl-7-izobutyl-5,7,13-triazatetracyklo [ 9 ,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-13-karboxylovej kyseliny sa premení na titulnú zlúčeninu spôsobom opísaným v príklade 12E. APCI MS m/e 270,3 [(M+l)+]. Teplota topenia 129 až 130°C (subl.)
Príklad 21
7-Fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid
Pri použití spôsobov opísaných v príklade 18A sa terc-butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,l,02'7]dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny a anilín po štvorhodinovej reakcii pri 75°C v kopulačnom stupni, premenia na terc-butylester 4-fenylamino-5-nitro-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny.
Tato zlúčenina sa pri použití spôsobov opísaných v príklade 18B, C a D premení na titulnú zlúčeninu, •’ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,08 (IH), 7,78 - 7,57 (m, 7H), 3,47 - 3,00 (m,
103
6Η), 2,23 (m, 1H), 2,09 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 276,2 [(M+l)+]. Teplota topenia 210 až 213°C.
Príklad 22
6-Metyl-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8 ] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid
Pri použití spôsobov opísaných v príkladoch 21 a 20 sa terc-butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,l,0 ' dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny a anilín premenia na titulnú zlúčeninu. -^H NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 7,79 (s, 1H), 7,73 - 7,56 (m, 5H), 7,32 (s, 1H), 3,46 2,99 (m, 6H), 2,66 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 290,2 [(M+l)+]. Teplota topenia nad 250°C.
Príklad 23
7-Neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2 (10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid
Pri použití spôsobov opísaných v príklade 18A-D sa terc-butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,l,02'7]dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny a neopentylamín premenia na titulnú zlúčeninu. t-Boc prekurzor: GCMS m/e 369 (M+). Hydrochloridová sol: teplota topenia nad 250°C.
Príklad 24
6-Metyl-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid
Pri použití spôsobov opísaných v príkladoch 21 a 20 sa terc-butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]104 dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny a neopentylamín premenia na titulnú zlúčeninu. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 7,31 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,02 (brs, NH), 4,41 (t, J = 13,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,47 - 3,26 (m, 6H),
2,20 (m, 1H), 2,00 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 0,90 (s, 9H). t-Boc prekurzor: APCI MS m/e 384,2 [(M+l)+]. Teplota topenia nad 250°C.
Príklad 25
6,7-Dimetyl-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1, O2'1104'9 ] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén-hydrochlorid (Založené na nasledujúcich postupoch: Jones, R. G.,
McLaughlin, K. C., Org. Syn. 1963, 4, 824; Ehrlich, J.
Bobert, M. T., J. Org. Chem., 1947, 522) terc-Butylester 4,5-diamino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7] dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny (100 mg, 0,35 mmol) sa vo vode (5 ml) zahreje na 80°C. K vzniknutej zmesi sa pod atmosférou dusíka počas 2 hodín pridá bután-2,3-dión (0,034 ml, 0,38 mmol). Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a extrahuje etylacetátom (3 x 40 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2 x 30 ml), vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje.
Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa olej (120 mg, 100 %). Tento olej sa rozpustí v 2M chlorovodíku v metanole (5 ml). Výsledný roztok sa 30 minút zahrieva k spätnému toku a skoncentruje. Prekryštalizovaním zo zmesi metanolu a dietyléteru sa získa biely prášok (50 mg, 43 %). (TLC EtOAc Rf 0,14). XH NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 7,85 (s, 2H), 3,50 (brs, 2H), 3,32 (d, J = 12,5 Hz, 2H) , 3,10 (d,
J = 12,5 Hz, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,24 (m, 1H), 2,13 (d, J =
11,0 Hz, 1H) . t-Boc prekurzor: APCI MS m/e 3 4 0,3 [(M+l) + ].
105
Príklad 26
5,8,14-Triazatetracyklo[10,3,1,01 2 *'11,04 * *'9 ]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén-hydrochlorid
A) 1- (4,5-Diamino-10-azatricyklo[ 6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón
1- ( 4,5-Dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (3,0 g, 8,70 mmol) v metanole (30 ml) sa hydrogenuje za tlaku vodíka 309,15 kPa v prítomnosti hydroxidu paladnatého (300 mg,
20% hmotn. na uhlíku, 10% hmotn.). Po 2,5 hodinách sa reakčná zmes prefiltruje cez vrstvu celitu a opláchne metanolom (30 ml). Výsledný roztok sa skoncentruje na svetlohnedý olej, ktorý vykryštalizuje (2,42 g, 96 %).
(TLC 10% MeOH/CH2Cl2 Rf 0,56). APCI MS m/e 286,2 [(M+l) + ). Teplota topenia 129 až 131°C.
B) 1-(5,8,14-Triazatetracyklo[ 10,3,1,02'11,04 ’9 jhexadeka2(11),3,5,7,9-pentaén)-2,2,2-trifluóretanón
1- (4,5-Diamino-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl )-2,2,2-trifluóretanón (500 mg, 1,75 mmol) sa mieša v tetrahydrofuráne (2 ml). Výsledná zmes sa zmieša s vodou (2 ml) a hydrátom adičnej zlúčeniny glyoxal
-hydrogensiričitan sodný (931 mg, 3,50 mmol). Reakčná zmes sa 2,5 hodiny mieša pri 55°C, potom ochladí na teplotu miestnosti a extrahuje etylacetátom (3 x 40 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2 x 30 ml), vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje.
Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa špinavo biely prášok (329 mg, 60 %) . (TLC 25% EtOAc/ hexány R^ 0,40). Teplota topenia 164 až 166’C.
106
C) 5,8,14-Triazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén-hydrochlorid
1-(5,8,14-Triazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka 2(11),3,5,7,9-pentaén)-2,2,2-trifluóretanón (320 mg, 1,04 mmol) sa suspenduje v metanole (2,0 ml). Vzniknutá suspenzia sa zmieša s uhličitanom sodným (221 mg, 2,08 mmol) vo vode (2,0 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 70’C, potom skoncentruje a zvyšok sa zmieša s vodou (20 ml). Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 10 ml). Organická vrstva sa vysuší cez vrstvu vaty a skoncentruje. Získa sa svetložltý olej (183 mg, 83 %), ktorý počas státia stuhne (teplota topenia 138 až 140°C). Táto látka sa rozpustí v metanole (10 ml). Metanolická zmes sa zmieša s 3M chlorovodíkom v etylacetáte (3 ml). Výsledná zmes sa skoncentruje a azeotropicky odparí s metanolom (2 x 20 ml). Pevná látka sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu a dietyléteru. Získa sa produkt vo forme bielej pevnej látky (208 mg, 97 %). (TLC 5% MeOH/CH^C^ (NH3) Rf 0,26). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,94 (s, 2H) ,
8,12 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,54 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,49 (m, IH), 2,08 (d, J = 11,0 Hz,
IH). GCMS m/e 211 (M+). Teplota topenia 225 až 230°C.
Príklad 27
14-Metyl-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,02'11, O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén-hydrochlorid
5,8,14-Triazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén (207 mg, 0,98 mmol) sa zmieša s 37% vodným roztokom formaldehydu (1 ml) a kyselinou mravčou (1 ml). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu zahrieva na 80°C a potom naleje do vody. Vodná zmes sa hydroxidom sodným zalkalizuje na pH asi 11 a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Výsledná žltá pevná látka sa mieša v
107 metanole (2 ml) a zmieša s 3M chlorovodíkom v etylacetáte (2 ml). Po skoncentrovaní sa pevný zvyšok prekryštalizuje zo zmesi metanolu a dietyléteru. Získa sa produkt vo forme bielej pevnej látky (70 mg, 27 %). (2% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,47). NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,71 (s, 2H) , 7,80 (s,
2H), 3,37 (brs, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,18 (brs, 1H), 2,18 (brs, 3H), 1,84 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 226,2 [(M+l)+]. Teplota topenia nad 250“C.
Príklad 28
5-Oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 jpentadeka-2(10),3,6,8-tetraén-hydrochlorid
A) 2,2,2-Trifluór-1-(4-hydroxy-5-nitro-10-azatricyklo[ 6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)etanón
1-(4,5-Dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7 Jdodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (900 mg, 2,61 mmol) a octan draselný (KOAc) (2,6 g, 26,1 mmol) sa rozpustí v dimetylsulfoxide (10 ml). Výsledná zmes sa za miešania zahrieva na 100°C, ochladí a zriedi vodou (50 ml). Vodná zmes sa extrahuje 80% etylacetátom v hexánoch (6 x 25 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (3 x 20 ml), vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa podrobí chromatografii, čím sa získa olej (575 mg, 70 %). (TLC 50% EtOAc/hexány (NH3) Rf 0,56).
B) 2,2,2-Trifluór-1-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)etanón
2,2,2-Trifluór-1-(4-hydroxy-5-nitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)etanón (575 mg,
1,82 mmol) v metanole sa 1,5 hodiny hydrogenuje za tlaku vodíka 309,15 kPa v prítomnosti 10% paládia na uhlíku (80 mg) a potom prefiltruje cez vrstvu celitu. Filtrát sa
108 skoncentruje na bielu pevnú látku (450 mg, 86 %). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,6). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6,67 6,59 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,94 (d, J = 10,5 Hz, 1H). GCMS m/e 286 (M+).
C) 2,2,2-Trifluór-1-(5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2',O4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén)etanón (Goldstein, S. W., Dambek, P. J., J. Het. Chem., 1990,
27, 335)
2.2.2- Trifluór-1-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)etanón (150 mg,
0,524 mmol), trimetylortoformiát (0,19 ml, 1,73 mmol), pyridínium-p-toluénsulfónová kyselina (PPTS, 18 mg, 0,07 mmol) a xylény (10 ml) sa zmiešajú pod atmosférou dusíka a výsledná zmes sa mieša 18 hodín pri 135°C. Reakčná zmes sa ochladí, zmieša s vodou a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakty sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a skoncentrujú. Zvyšok sa prečistí chromatografiou, čím sa získa olej (110 mg, 71 %). (TLC 20% EtOAc/hexány Rf 0,40).
D) 5-Oxa-7,13-diazatetracyklo19,3,1,02'10,O4'8Jpentadeka-2(10),3,6,8-tetraén-hydrochlorid
2.2.2- Trifluór-1-(5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén)etanón (110 mg, 0,37 mmol) sa mieša v metanole. Výsledná zmes sa zmieša s uhličitanom sodným (78 mg, 0,74 mmol) vo vode (2 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 80°C a skoncentruje na pevný zvyšok, ktorý sa zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 40 ml). Produkt sa extrahuje do vodného IM roztoku kyseliny chlorovodíkovej (2 x 40 ml), ktorý sa premyje etylacetátom a zneutralizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného na pH asi 10. Produkt sa extrahuje etylacetátom (3 x 40 ml), vysuší síranom sodným, skoncen109 truje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa olej. (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,19).
Tento olej sa rozpustí v metanole a metanolický roztok sa zmieša s 3M chlorovodíkom v etylacetáte (4 ml). Vzniknutá zmes sa skoncentruje a zvyšok sa mieša s minimálnym množstvom dichlórmetánu a nasýti hexánmi. Po 18 hodinách sa filtráciou zhromaždí produkt (55 mg, 63 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): S 8,47 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (s,
1H), 3,41 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 201,03 [(M+l)+].
Príklad 29
6-Metyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2·10,O4'8]pentadeka-2 (10),3,6,8-tetraén-hydrochlorid
A) 2,2,2-Trifluór-1-(6-metyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,04'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén)etanón
2.2.2- Trifluór-1-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo[6,3,l,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)etanón (150 mg,
0,524 mmol), trietylortoacetát (0,34 ml, 1,83 mmol), pyridínium-p-toluénsulfónová kyselina (PPTS, 20 mg, 0,08 mmol) a xylény (10 ml) sa zmieša pod atmosférou dusíka a výsledná zmes sa mieša 18 hodín pri 135°C. Po spracovaní, izolácii a prečistení opísanom v príklade 28C sa získa titulná zlúčenina (90 mg, 55 %).
B) 6-Metyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8 jpenta deka-2(10),3,6,8-tetraén-hydrochlorid
2.2.2- Trifluór-1-(6-metyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [ 9,3,1,O2'10,O4,8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén)etanón (90 mg, 0,30 mmol) sa mieša v metanole (5 ml). Metanolická
110 zmes sa zmieša s uhličitanom sodným (61 mg, 0,58 mmol) vo vode (2 ml). Výsledná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 80°C a potom skoncentruje na pevný zvyšok, ktorý sa zriedi vodou Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 40 ml). Výsledný roztok sa vysuší síranom sodným, skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Získa sa produkt vo forme oleja. (TLC 10% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,18). ΧΗ NMR (volná báza) (400 MHz, CDCl3): δ 7,40 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,05 - 2,98 (m, 4H), 2,72 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 1,98 (d, J = 10,5 Hz, 1H) .
Tento olej sa rozpustí v metanole a metanolický roztok sa zmieša s 3M chlorovodíkom v etylacetáte (4 ml). Vzniknutá zmes sa skoncentruje a zvyšok sa mieša s minimálnym množstvom dichlórmetánu a nasýti hexánmi. Po 18 hodinách sa filtráciou zhromaždí produkt (10 mg, 13 %).
APCI MS m/e 215,2 [(M+l)+]. Teplota topenia nad 250’C.
Príklad 30
2-Fluór-N-(4-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-5-yl)benzamidhydrochlorid
2,2,2-Trifluór-1-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo [6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)etanón (150 mg, 0,524 mmol), 2-fluórbenzoylchlorid (0,07 ml, 0,576 mmol), pyridínium-p-toluénsulfónová kyselina (PPTS, 20 mg, 0,08 mmol), pyridín (0,046 ml, 0,576 mmol) a xylény (5 ml) sa zmiešajú pod atmosférou dusíka a výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri 135“C. Po 24 hodinách sa k nej pridá ďalší PPTS (50 mg) a v miešaní pri 135°C sa pokračuje ďalších 24 hodín Po hore opísanom spracovaní sa získa surový produkt (145 mg 0,375 mmol), ktorý sa zmieša s pevným uhličitanom sodným (80 mg, 0,75 mmol) v metanole (5 ml) a vode (2 ml). Vzniknutá zmes sa zahrieva k spätnému toku, po 3 hodinách ochladí a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje dichlórme111 tánom (4 x 40 ml), vysuší cez vrstvu vaty a chromatografuje, aby sa odstránila východisková nečistota, pri použití 5% MeOH/CH2Cl2 (NH3). Surová látka sa zmieša s nadbytkom 3M chlorovodíka v etylacetáte. Vzniknutá zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve metanolu. Metanolický roztok sa nasýti dietyléterom a mieša. Po štvorhodinovom miešaní sa odfiltruje produkt (85 mg, 68 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 7,99 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,36 - 7,23 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,78 (m, 2H),
2,35 (m, 1H), 1,96 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 313,1 [(M+l)+]. Teplota topenia 125 až 130°C (sublimácia).
Príklad 31
4-Chlór-10-azatricyklo[6, 3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid
A) 1—(4-Chlór-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién -10-yl)-2,2,2-trifluóretanón
Nasledujúcim spôsobom sa pripraví chlorid meďný: Síran meďnatý (4,3 g) a chlorid sodný (CuSO4) (1,2 g) sa rozpustia v horúcej vode (14 ml). K horúcemu kyslému roztoku sa počas 5 minút pridajú hydrogensiričitan sodný (NaHS03) (1 g) a hydroxid sodný (NaOH) (690 mg) rozpustené vo vode (7 ml). Vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje a opláchne vodou.
1-(4-Amino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (460 mg, 1,7 mmol) sa rozpustí vo vode (2 ml) a koncentrovanom roztoku kyseliny chlorovodíkové (1 ml). Výsledná zmes sa potom ochladí na 0°C a po kvapkách zmieša s roztokom dusitanu sodného (NaNO2) (275 mg) vo vode (1 ml). K vzniknutému roztoku sa počas 10 minút pridá chlorid meďný (pripravený hore opísaným spôsobom, 202 mg, 2,04 mmol) v koncentrovanom roztoku ky112 seliny chlorovodíkovej (2 ml) (pozorovaný vývoj plynu). Reakčný roztok sa 15 minút zahrieva na 60 °C, potom ochladí na teplotu miestnosti a extrahuje etylacetátom (4 x 30 ml).
Po vysušení síranom sodným sa roztok prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Olejovitý zvyšok sa prefiltruje cez vrstvu silikagélu, aby sa odstránila nečistota, pri použití 50% etylacetátu v hexánoch. Získa sa olej (470 mg, 95 %).
B) 4-Chlór-l0-azatricyklo[ 6,3,1,02 ·7]dodeka-2 (7),3,5-trién-hydrochlorid
1-(4-Chlór-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5 -trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (470 mg, 1,62 mmol) a uhličitan sodný (344 mg, 3,24 mmol) v metanole (30 ml) a vode (10 ml) sa zahrievajú k spätnému toku. Po 2 hodinách sa reakčná zmes ochladí a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (4 x 40 ml), vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Žltý olejovitý surový produkt sa zmieša s nadbytkom chlorovodíka v etylacetáte a výsledná zmes sa skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve dichlórmetánu a dichlórmetánový roztok sa nasýti hexánmi a mieša. Po štvorhodinovom miešaní sa produkt zhromaždí filtráciou (155 mg, 42 %) . ^H NMR (volná báza) (400 MHz, CDC13): δ 7,15 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,00 - 2,94 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 1,92 (d, J =
10,5 Hz, 1H). 1H NMR (hydrochloridová sol) (400 MHz,
DMSO-dg): δ 7,30 - 7,20 (m, 3H), 3,30 - 3,15 (m, 6H), 2,37 (m, 1H), 1,89 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 194,1 [(M+l)+].
Príklad 32
10-Azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylkyanid-hydrochlorid
113
A) l-(4-Jód-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-10-y1)-2,2,2-trifluóretanón
1—(4-Amino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka—2(7),3,5—trien—10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (500 mg, 1,85 mmol) sa rozpustí vo vode (5 ml) a koncentrovanom roztoku kyseliny sírovej (0,5 ml). Vzniknutý roztok sa ochladí na O’C a po kvapkách zmieša s roztokom dusitanu sodného (NaNO2, 140 mg, 2,04 mmol) vo vode (2 ml). K reakčnej zmesi sa počas 10 minút pridá jodid draselný (460 mg, 2,78 mmol) v IM roztoku kyseliny sírovej (0,5 ml) (reakčná zmes nadobudne tmavo červené zafarbenie). Výsledný roztok sa zahreje na teplotu miestnosti a 18 hodín mieša. Reakčná zmes sa rozloží hydrogensiričitanom sodným a vodou (pH 2,5) a extrahuje etylacetátom (4 x 30 ml). Organický roztok sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Žltý olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa žltý olej (260 mg, 37 %). (TLC 30% EtOAc/hexány Rf 0,70). (Hore opísaným spôsobom vykonávaným v meradle 5,4 g sa získa 5 g, 67 %).
B) terc-Butylester 4-jód-10-azatricyklot6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny
1—(4-Jód-lO-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (5 g, 13,1 mmol) a 37% nasýtený vodný roztok hydroxidu amónneho (50 ml) sa 2 hodiny miešajú v metanole (250 ml). Vzniknutá zmes sa potom skoncent ruje a azeotropicky odparí s metanolom (2 x 50 ml). Výsledný produkt sa mieša v 1,4-dioxáne (75 ml) a zmieša s nasýteným roztokom uhličitanu sodného (15 ml). K výslednej zmesi sa pridá diterc-butyldikarbonát (5,71 g, 26,2 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša a zmieša s vodou (50 ml). Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 30 ml), vysuší síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje
114 na silikagéli (TLC 20% EtOAc/hexány), čím sa získa produkt vo forme oleja (4,9 g, 98 %).
C) terc-Butylester 4-kyano-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7jdodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny (pri použití spôsobov opísaných v House, H. O., Fischer,
W. F., J. Org. Chem., 1969, 3626)
Kyanid med'ný (108 mg, 1,21 mmol) a kyanid sodný (59 mg, 1,21 mmol) sa zmiešajú v suchom dimetylformamide (6 ml). Vzniknutá zmes sa pod atmosférou dusíka zahrieva na 150’C.
Po 20 minútach vznikne roztok, ku ktorému sa pridá terc-butylester 4-jód-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny (232 mg, 0,6 mmol) v dimetylformamide (3,5 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri 150°C ochladí a zriedi 50% nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a extrahuje 50% etylacetátom v hexánoch (3 x 30 ml). Po vysušení síranom sodným, filtrácii a skoncentrovaní sa chromatograficky izoluje produkt (86 mg, 50 %). EtOAc/hexány Rf 0,28).
D) 10-Azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylkyanid -hydrochlorid terc-Butylester 4-kyano-10-azatricyklo[6, 3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny sa zmieša s 3M chlorovodíkom v etylacetáte (6 ml). Vzniknutá zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku a potom skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v minimálnom metanole nasýtenom dietyléterom a výsledný roztok sa 18 hodín mieša. Filtráciou sa zhromaždí produkt (49 mg, 73 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): S 9,66 (brs, NH), 7,86 (brs, NH), 7,74 - 7,70 (m, 2H), 7,49 (d,
J = 7,5 Hz, 1H), 3,33 - 2,97 (m, 6H), 2,17 (m, 1H), 2,01 (d,
J = 11,0 Hz, 1H). GCMS m/e 184 (M+). Teplota topenia 268 až 273’C.
115
Príklad 33
3-(10-Azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-5-metyl-l,2,4-oxadiazol-hydrochlorid terc-Butylester 4-kyano-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny (300 mg, 1,1 mmol) sa mieša v etanole (10 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá hydrochlorid hydroxylamínu (382 mg, 5,5 mmol) a hydroxid sodný (242 mg, 6,05 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva k spätnému toku, po 45 minútach ochladí a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a skoncentruje na žltú pevnú látku (110 mg, 0,35 mmol). Táto látka sa rozpustí v pyridíne (1 ml) a vzniknutý roztok sa zmieša s acetylchloridom (0,03 ml, 0,415 mmol). Výsledná zmes sa 18 hodín zahrieva na 100°C, ochladí a zmieša s vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa premyjú vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Chromatografiou na silikagéli sa získa produkt (50 mg, 0,15 mmol). (25% EtOAc/hexány Rf 0,18). Tento produkt sa zmieša s 2M metanolickým chlorovodíkom (10 ml), vzniknutá zmes sa 1 hodinu zahrieva na 70°C, ochladí a skoncentruje. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu a dietyléteru, čím sa získa produkt (15 mg). APCI MS m/e 242,2 [(M+l)+].
Príklad 34
1—(10-Azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-1-etanón-hydrochlorid
A) 1-(4-Acetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón
116
1-(10-Azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (253 mg, 1,0 mmol) a acetylchlorid (0,68 ml, 10 mmol) sa rozpustia v 1,2-dichlóretáne (3 ml). Vzniknutý roztok sa zmieša s chloridom hlinitým (A1C13) (667 mg, 5,0 mmol). Výsledná žltá zmes sa 30 minút mieša a potom naleje na íad a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vzniknutá zmes sa 20 minút mieša extrahuje dichlórmetánom (3 x 30 ml). Organická vrstva sa vysuší cez vrstvu vaty a skoncentruje na oranžovožltý olej (255 mg, 86 %).
B) terc-Butylester 4-acetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7Jdodeka-2(7),3,5-trién-10-kaŕboxylovej kyseliny
1-(4-Acetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5 -trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (1,3 g, 4,37 mmol) a 37% vodný roztok hydroxidu amónneho (10 ml) sa 3 hodiny miešajú v metanole (30 ml). Výsledná zmes sa potom skoncentruje a azeotropicky odparí s metanolom (2 x 50 ml). (Tento produkt je možné premeniť priamo na hydrochloridová sol - pozri nasledujúci príklad.) Výsledný produkt sa mieša v 1,4-dioxáne (20 ml) a vzniknutá zmes sa zmieša s nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (5 ml) a potom sa k nej pridá diterc-butyldikarbonát (1,91 g, 8,74 mmol). Po dvojhodinovom miešaní sa reakčná zmes zmieša s vodou (50 ml) a vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 30 ml), vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa podrobí chromatografii, čím sa získa olej (1,3 g, 100 %). (TLC 40% EtOAc/ hexány Rf 0,56).
C) 1-(10-Azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl) -1-etanón-hydrochlorid terc-Butylester 4-acetyl-10-azatricyklo[6,3,l,02'7]dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny (190 mg, 0,63 mmol) sa zmieša s prebytkom 3M chlorovodíka v etylacetáte.
117
Vzniknutá zmes sa 1 hodinu zahrieva na 70°C a potom skoncentruje. Zvyšok sa rozpusti v minimálnom metanole. Metanolický roztok sa nasýti dietyléterom a mieša. Po 18 hodinách sa filtráciou zhromaždí biely kryštalický produkt (81 mg, 54 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,75 (brs, NH), 7,89 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (brs, NH), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,33 (brs, 2H), 3,22 (brs, 2H), 3,00 (br m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H). GCMS m/e 201 (M+). Teplota topenia 198 až 202°C.
Príklad 35
10-Azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ol-hydrochlorid
A) 10-Trifluóracetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02,7 jdodeka2(7),3,5-trien-4-ylester octovej kyseliny l-(4-Acetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (2,5 g, 8,41 mmol) a 3-chlórperoxybenzoová kyselina (m-CPBA) (7,5 g, mmol) sa miešajú v dichlórmetáne (20 ml) a 18 hodín zahrievajú na 40’C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zmieša s dimetylsulfidom (Me2S) (3 ml, 40,8 mmol). Výsledná zmes sa naleje do zmesi ladu a nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného (100 ml). Vzniknutá zmes sa extrahuje dietyléterom (4 x 40 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (3 x 40 ml), vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa olej (1,83 g, 69 %). (TLC EtOAc Rf 0,80)
B) 2,2,2-Trifluór-1-(4-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)etanón
118
10-Trifluóracetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7)dodeka2(7),3,5-trien-4-ylester octovej kyseliny (900 mg, 2,87 mmol) sa 48 hodín mieša v metanole (20 ml) a nasýtenom vodnom roztoku hydrogénuhličitanu sodného (15 ml). Výsledná zmes sa skoncentruje a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml) a vysuší zmotkom vaty. Chromatografiou na silikagéli sa získa čistý produkt (420 mg, 54 %). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2 Rf 0,44). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,05 (m,
1H), 6,70 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,21 (brs, 1H), 3,16 (brs, 1H) , 3,09 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,97 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
C) 10-Azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ol-hydrochlorid
2,2,2-Trifluór-1-(4-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,O2· 7] dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)etanón (50 mg, 0,184 mmol) sa rozpustí v zmesi metanolu a vody (v pomere 3 : 1, 5 ml). Vzniknutý roztok sa zmieša s pevným uhličitanom sodným (40 mg, 0,369 mmol). Výsledná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 65°C a potom skoncentruje. Zvyšok sa zriedi vodou, vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml) a vysuší vrstvou vaty. Po filtrácii cez vrstvu silikagélu sa získa olej (10% MeOH/CH2Cl2), ktorý sa zmieša s 3M chlorovodíkom v etylacetáte (3 ml). Vzniknutá zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v minimálnom metanole a nasýti dietyléterom. Výsledná zmes sa mieša a po 18 hodinách sa filtráciou zhromaždí biely kryštalický produkt (10 mg, 26 %). 1H NMR (400 MHz, CDOD3) : δ 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,32 - 3,28 (4H), 3,09 (dd, J =
14,5, 12,0 Hz, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,0 Hz,
1H). APCI MS m/e 176,2 [(M+l)+). Teplota topenia 308C (za rozkladu).
119
Príklad 36
7-Metyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4,8]pentadeka-2,4(8),6,9-tetraén-hydrochlorid
A) 1- (4-Acetyl-5-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanon
10-Trifluóracetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka2(7),3,5—trien—4—ylester octovej kyseliny (800 mg, 2,55 mmol) sa zmieša s chloridom hlinitým (1,0 g, 7,65 mmol). Výsledná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 170C, potom ochladí a zmieša s IM vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (20 ml). Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom a vysuší síranom sodným. Chromatografiou sa získa olej (190 mg, 24 %). (TLC EtOAc, Rf 0,75). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 12,58 (s, 0,5H), 12,52 (s, 0,5H), 7,53 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,28 (brs, 1H), 3,24 (brs, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,97 (brd, J = 11,2 Hz, 1H).
B) 2,2,2-Trifluór-1-[4-hydroxy-5-(1-hydroxyiminoetyl) -10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl]etanón
1-(4-Acetyl-5-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,l,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanon (190 mg, 0,605 mmol), hydrochlorid hydroxy1amínu (99 mg, 1,21 mmol) a octan sodný (118 mg, 1,21 mmol) sa zmieša v metanole (4 ml) a vode (1 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín zahrieva na 65°C, potom ochladí a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický roztok sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa žltý olej (177 mg, 93 %).
C) 2,2,2-Trifluór-7-metyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2,4(8),6,9-tetraén-etanón
120
Hore uvedený olej, 2,2,2-trifluór-1-[4-hydroxy-5~ (1-hydroxyiminoetyl)-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka2(7),3,5-trien-10-yl]etanón (177 mg, 0,54 mmol) sa mieša v 1,2-dichlóretáne (3 ml). Vzniknutá zmes sa zmieša s trietylamínom (0,4 ml, 2,8 mmol) a acetanhydridom (Ac2O) (0,3 ml, 2,8 mmol). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša a zmieša s vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakty sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a skoncentrujú na žltý olej, ktorý sa rozpustí v bezvodom dimetylformamide (3 ml). Dimetylformamidový roztok sa zmieša s 60% hydridom sodným v oleji (32 mg, 1,08 mmol). K vzniknutej zmesi sa po 18 hodinách pridá ďalší 60% hydrid sodný v oleji (33 mg). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša, potom rozloží vodou (5 ml) a extrahuje 80% etylacetátom v hexánoch (3 x 30 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (3 x 20 ml), vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa podrobí chromatografii, čím sa získa olej (40% EtOAc/hexány Rf 0,56).
D) 7-Metyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2,10,O4,8] pentadeka-2,4(8),6,9-tetraén-hydrochlorid
Spôsobom opísaným v príklade 9C sa 2,2,2-trifluór-7-metyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo-[9,3,1,O2'10 Jpentadeka-2,4(8),6,9-tetraén-etanón premení na titulnú zlúčeninu. Tá sa zmieša s 3M chlorovodíkom v etylacetáte (3 ml), vzniknutá zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v minimálnom dichlórmetáne nasýtenom hexánmi. Roztok sa mieša a po 18 hodinách sa filtráciou zhromaždí biely kryštalický produkt (18 mg, celkový výťažok 13 %). •'H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ
7,72 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 3,42 - 2,98 (m, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 215,2 [(M+l)+j.
121
Príklad 37
4-(2-Metyl-2H-pyrazol-3-yl)-10-azatricyklo[6, 3,1, O2'7]dodeka- 2 (7),3,5-trién-hydrochlorid a 4-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)~ -10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid
1-(4-Acetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5 -10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (1,0 g, 3,3 mmol) a dimetylformamid-dimetylacetal (DMS-DMA) (4,0 g, 33,6 mmol) sa 18 hodín zahrievajú na 140’C. Po ochladení sa odfiltruje kryštalická zrazenina, ktorá sa opláchne etylacetátom (690 mg,
%) .
Takto získaná pevná látka 3-dimetylamino-l-(10-trifluóracetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)propenón (200 mg, 0,56 mmol) sa rozpustí v etanole (2 ml) a vzniknutý roztok sa zmieša s 5M chlorovodíkom v etanole (0,1 ml) a potom metylhydrazínom (0,6 mmol). Výsledná zmes sa 4 hodiny zahrieva na 70°C, potom ochladí a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom, extrakt sa vysuší síranom sodným a skoncentruje. Chromatografiou na silikagéli sa získa zmes regioizomérnych produktov v pomere 3 ; 1 (130 mg, 68 %). (TLC 50% EtOAc/hexány Rf 0,40).
Olej získaný podlá predchádzajúceho odseku (130 mg, 0,388 mmol) a pevný uhličitan sodný (82 mg, 0,775 mmol) sa miešajú v metanole (10 ml) a vode (5 ml) počas 18 hodín.
Po ochladení sa reakčná zmes zriedi vodou a vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom, vysuší cez vrstvu vaty a skoncentruje. Produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli a skoncentruje na olej. Sol sa získa tak, že sa tento produkt zmieša s 2M chlorovodíkom v metanole, zmes sa skoncentruje a sol sa prekrystalizuje zo zmesi metanolu a etylacetátu. Získa sa zmes regioizomérnych pyrazolov v pomere
122 : 1 (85 mg, 58 %). (5% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,25).
TFA-prekurzor APCI MS m/e 336,2 [(M+l)+].
Príklad 38
4,5-Dichlór-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid
A) 1-(4,5-Dichlór-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (na základe Campaigne, E., Thompson, W., J. Org. Chem., 1950, 72, 629)
1-(10-Azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (539 mg, 2,1 mmol) sa mieša v dichlórmetáne (5 ml). Vzniknutá zmes sa zmieša s pevným jódtrichloridom (IC13) (982 mg, 4,21 mmol). Výsledný oranžový roztok sa 0,5 hodiny mieša a naleje do nasýteného vodného roztoku hydrogensiričitanu sodného (25 ml). Získaná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 25 ml), vysuší cez vrstvu vaty a skoncentruje na olej (570 mg, 84 %). (TLC 50% EtOAc/ hexány, Rf 0,62).
B) 4,5-Dichlór-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién -hydrochlorid
1-(4,5-Dichlór-10-azatricyklo[6,3,1,0277]dodeka—2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (570 mg, 1,75 mmol) sa mieša v metanole (25 ml). Vzniknutá zmes sa zmieša s pevným uhličitanom sodným (5 g, 47 mmol) vo vode (5 ml). Reakčná zmes sa za miešania 4 hodiny zahrieva na 70°C a potom skoncentruje na pevný zvyšok, ktorý sa zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 40 ml). Produkt sa extrahuje do IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (2 x 40 ml), ktorý sa premyje etylacetátom a potom zneutralizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného na pH asi 10. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 40 ml),
123 prefiltruje cez vrstvu vaty a skoncentruje na olej (400 mg, 100 %) .
Tento olej sa rozpustí v metanole a metanolický roztok sa zmieša s 3M chlorovodíkom v etylacetáte (4 ml). Výsledná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve metanolu a nasýti dietyléterom. Získaná zmes sa 18 hodín mieša. Filtráciou sa zhromaždí produkt (210 mg, 45 %). (TLC 50% EtOAc/hexány (NH3) Rf 0,08).
*Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,58 (s, 2H), 3,33 - 2,97 (m, 6H) , 2,18 (m, 1H) , 1,99 (d, J = 10,5 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHZ, DMSO-dg); δ 141,02, 130,60, 126,58, 45,54, 40,55, 38,30. GCMS m/e 227, 229 (M+). Teplota topenia 283 až 291°C.
Príklad 39
N4 ,N4-Dimetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02,7 ]dodeka-2 (7),3,5-trién-4-sulfónamid-hydrochlorid
A) 10-Trifluóracetyl-10-azatricyklo[6,3,l,02,7]dodeka-2(7),3,5-trién-4-sulfonylchlorid
1—(10-Azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trién-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (530 mg, 2,1 mmol) sa pridá k chlórsulfónovej kyseline (2 ml, 30 mmol). Vzniknutá zmes sa 5 minút mieša a potom rozloží iadom a extrahuje etylacetátom Extrakt sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa olej (640 mg, 87 %). (TLC 30% EtOAc/ hexány Rf 0,15).
B) N4,N4-Dimetyl-10-azatricyklo[6,3,l,02,7]dodeka-2(7),3,5-trién-4-sulfónamid-hydrochlorid
10-Trifluóracetyl-10-azatricyklo[6, 3,1, O2'7]dodeka-2 ( 7),3,5-trién-4-sulfonylchlorid (3 20 mg, 0,9 mmol) sa mieša v tetrahydrofuráne (10 ml) a zmieša sa 40% dimetyl124 amínom vo vode (1,5 ml). Po 10 minútach sa vzniknutá zmes skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (TLC 30% EtOAc/hexány Rf 0,31), čím sa získa olej (256 mg,
%). Tento olej sa rozpustí v metanole (6 ml) a hydroxide amónnom (2 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša a potom skoncentruje. Zvyšok sa azeotropicky odparí s metanolom (3 x). Výsledný olej sa rozpustí v metanole a metanolický roztok sa zmieša s 3M chlorovodíkom v etylacetáte (4 ml). Vzniknutá zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v minimálnom metanole a nasýti dietyléterom. Vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša. Filtráciou sa zhromaždí produkt vo forme bieleho prášku (163 mg, 59 %). (TLC 10% MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,54). Volná báza: 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,64 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,20 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,07 (dd, J = 12,5, 2,2 Hz, 2H), 2,69 (s, 6H),
2,45 (m, 1H), 2,00 (d, J = 11,0 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 128,43, 124,16, 122,75, 46,67, 46,55, 42,11,
39,44, 37,81. GCMS m/e 266 (M+). Hydrochloridová sol 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 7,68 - 7,52 (3H), 3,38 (m,
2H), 3,24 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,22 (m,
1H), 2,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H). GCMS m/e 266 (M+). Analýza pre C13H18N202.HCl: C 52,56, H 6,32, N 9,25, zistené: C 51,36, H 6,09, N 9,09.
Príklad 40
4-(1-Pyrolidinylsulfonyl)-10-azatricyklo[6, 3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid
Pyrolidínový analóg sa pripraví z 10-trifluóracetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-4-sulfonylchloridu (320 mg, 0,9 mmol). spôsobom opísaným v príklade 39B. TFA produkt sa izoluje vo forme oleje (314 mg, 89 %).
Po deprotekcii a premene na soi spôsobom opísaným v príklade 39B sa získa biely prášok (189 mg, 63 %). (TLC 10% MeOH/.CH2Cl2 (NH3) Rf 0,60). (TLC 50% EtOAc/hexány Rf 0,65). ΧΗ NMR (400
125
MHz, CDC13): δ 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (s, +H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,30 - 3,15 (m, 8H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 1,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,72 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 146,91, 144,08, 136,65, 127,90, 124,18, 122,36, 50,43, 47,87, 46,80, 46,63, 42,11, 39,63, 25,10. APCI MS m/e 293 [(M+l)+]. Hydrochloridová sol: NMR (400 MHz,
DMSO-dg): δ 9,78 (brs, NH), 8,1 (brs, NH), 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,39 - 3,01 (10H), 2,21 (m, 1H), 2,04 (d, J = 11,0 (Hz, 1H), 1,66 (m, 4H), GCMS m/e 292 (M+). Analýza pre C13H18N2°2-HC1*1/2MeOH: vyrátané: C 54,07, H 6,47, N 8,51, zistené: C 53,98, H 6,72, N 8,12.
Príklad 41
5,13-Diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2,4(8),9-trien-6-on-hydrochlorid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v Quallich, G. J., Morrissey, P. M., Synthesis 1993, 51 až 53, reakciou terc-butylesteru 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,1,02'7 ] -dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny ako ekvivalentu ortofluórfenylového zvyšku. 3H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,42 (s, NH), 9,88 (brs, NH), 7,52 (brs, 1H), 7,15 (s,
1H), 6,79 (s, 1H), 3,41 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,35 - 3,13 (m,
4H), 2,93 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,95 (d, J = 11,5 Hz, 1H) .
APCI MS m/e 215,2 [(M+l)+].
Príklad 42
6-0xo-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8 jpentadeka2,(10),3,6,8-tetraén-hydrochlorid (pozri Nachman, R. J., J.
Het. Chem., 1982, 1545)
2,2,2-Trifluór-1-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo[6,3,l,02/7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)etanón (317 mg,
126
1,11 mmol) sa mieša v tetrahydrofuráne (10 ml), zmieša s karbonyldiimidazolom (269 mg, 1,66 mmol). Vzniknutá zmes sa 18 hodín zahrieva na 60° C, skoncentruje a zvyšok sa zriedi dichlórmetánom (50 ml). Dichlórmetánová zmes sa premyje IM vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (3 x 10 ml). Organická vrstva sa vysuší cez vrstvu vaty a skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití 50% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla, čím sa získa olej (130 mg). Tento olej sa premení na titulnú zlúčeninu spôsobmi opísanými v príklade 9C. NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 11,78 (s, NH), 9,56 (brs, NH), 7,63 (brs, NH), 7,24 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,26 (brs, 2H), 3,16 (brt, J = 9,5 Hz, 1H), 2,93 (brs, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,97 (d, J = 11,0 Hz,
1H), APCI MS m/e 217,2 [(M+l)+].
Príklad 43
6-Benzyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,O4'8]pentadeka-2(20),3,6,8-tetraén-hydrochlorid
2,2,2-Trifluór-l-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-l-yl)etanón a fenylacetylchlorid sa spôsobmi opísanými v príklade 47 premenia na zlúčeninu uvedenú v nadpise. ^H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,63 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36 - 7,24 (5H), 4,29 (s, 2H), 3,46 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,18 (2H), 2,42 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 291,2 [(M+l)+j.
Príklad 44
3-Fenyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7)-dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid
A) 5-fluór-l,4-dihydro-l,4-metanonaftalén a 5-jód-l,4-dihydro-1,4-metanonaftalén
127 (Eisch, J. Soc., 1976, 98, 753 M., Snow, R. A. , J. 3733)
J., Burlinson, N. až 761. Paquette, Amer. Chem. Soc.,
E., J. Amer. Chem. L. A., Cottrell, D. 1977, 99, 3723 až
V 21itrovej trojhrdlej nádobe s guľatým dnom vysušenej plameňom, ktorá je opatrená neekvalizačným kvapkacím lievikom s adaptérom na prúd dusíka, magnetickým miešadlom a výkonným chladičom s adaptérom na prúd dusíka sa miešajú horčíkové hobliny (9,37 g, 385 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (1000 ml). Obsah nádoby sa pri použití odnímateľného vykurovacieho plášťa za miešania zahrieva k spätnému toku. K vzniknutej zmesi sa pridá 2,6-difluórjódbenzén (0,3 g) a potom 3M etylmagnéziumbromid (EtMgBr) v tetrahydrofuráne (0,3 ml). Kvapkací lievik sa naplní homogénnou zmesou cyklopentadiénu (24,24 g, 367 mmol) a 2,6-difluórjódbenzénu (88,0 g, 367 mmol). K obsahu reakčnej nádoby sa pridajú malé dávky (asi 1 ml) homogénnej zmesi (asi 4 x), čo napomôže zahájeniu reakcie. Asi po 15 minútach je reakcia zahájená (exotermia a kondenzácia pary). Zmes sa počas pridávania obsahu kvapkacím lievikom podlá potreby zahrieva. Reakčná zmes sa potom 1 hodinu udržuje pri spätnom toku (podlá GCMS bez SM).
Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a roz lóží vodou (200 ml), potom sa k nej pridá IM vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (200 ml), aby sa rozpustila pevná látka. Produkt sa extrahuje hexánmi (4 x 150 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (150 ml), vysušia síranom sodným, prefiltrujú cez vrstvu silikagélu pri použití hexánov, ako premývacej kvapaliny. Filtrát sa skoncentruje a olejovitý zvyšok (70 mg) sa chromatografuje na silikagéli pri použití hexánov, ako elučného činidla. Získajú sa dve frakcie (9,0 a 21,0 g), ktoré obsahujú prevážne 5-jód-l,4-dihydro-l,4-metanonaftalén (TLC hexány Rf 0,63).
128
B) 5-Jód-l ,2,3,4-tetrahydro-l, 4-metanonaftalén-2,3-diol
5-Jód-l,4-dihydro-l,4-metanonaftalén (20 g) a N-metylmorfolín-N-oxid (17,61 g, 130 mmol) sa miešajú v acetóne (90 ml) a vode (13 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá roztok oxidu osmičelého (0,2 ml, 2,5% hmotn. roztok v terc-butanole, 0,02 mmol). Po 144 hodinách sa k výslednej zmesi pridá fluorisil (5 g) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (3 ml). Získaná zmes sa 0,5 hodiny mieša, a potom sa prefiltruje cez vrstvu celitu. Filtrát sa skoncentruje na olejovitý zvyšok, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití gradientu hexány až 100% etylacetát. Získa sa žltá pevná látka (13,73 g). APCI MS m/e 301,1 [(M-l)+].
C) 10-Benzyl-3-jód-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trién
5-Jód-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metanonaftalén-2,3-diol (8,33 g, 27,6 mmol) a trietylbenzylamóniumchlorid (Et3BnNCl) (10 mg) sa intenzívne miešajú v dichlóretáne (25 ml) a vode (75 ml). Vzniknutá zmes sa potom zmieša s jodistanom sodným (6,17 g, 29,0 mmol). Po 1,5 hodine sa oddelia vrstvy a vodná vrstva sa extrahuje 1,2-dichlóretánom (DCE) (2 x 40 ml). Spojené organické vrstvy sa premývajú vodou (4 x 30 ml), kým nie je na škrobovom-jodidovom papierku pozorovaná žiadna reakcia, a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (30 ml). Organická vrstva sa vysuš cez vrstvu vaty a zmieša s benzylamínom (3,16 ml, 29,0 mmol) Vzniknutá zmes sa 2 minúty mieša a premiesti do kvapkacieho lievika. Tento roztok sa počas asi 10 minút pridá k intenzívne miešanej zmesi nátriumtriacetoxybórhydridu (18,72 g, 88,0 mmol) v 1,2-dichlóretáne (150 ml) ochladenej na 0’C. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes bez chladenia 2 hodiny mieša a rozloží nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného
129 (100 ml). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša, oddelia sa vrstvy a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušia zmotkom vaty a skoncentrujú. Chromatografiou na silikagéli sa získa olej (6,3 g, 61 %). (TLC 5% EtOAc/hexány Rf 0,10). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 3H),
7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6, 98 - 6,94 (m, 3H) , 3,58 (AB, dd,
J = 14,2 Hz, 2H), 3, 26 (brs, 1H), 3,21 (brs, 1H), 3,04 (brd,
J = 10,2 Hz, 1H), 2, 8 3 (brd, J = 10,2 Hz, 1H) , 2,47 (d,
J = 10,0 Hz, 1H), 2, 39 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,34 (m, 1H),
1,72 (d, J = 10,5 Hz , 1H). A PCI MS m/e 376,0 [(M+l)+].
D) 10-Benzyl-3-fenyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka2(7),3,5-trién (diskusiu pozri v Miyaura, N., Suzuki, A., A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457 až 2483)
10-Benzyl-3-jód-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trién (375,3 mg, 1,0 mmol), octan draselný (785 mg, 8,0 mmol) a fenylborónová kyselina (183 mg, 1,5 mmol) sa zmieša v zmesi etanolu a vody v pomere 10:1(5 ml). Výsledná zmes sa odplyní (3 cykly vákuum/N2) a zmieša s tetrakis(trifenylfosfín)paládiom(O) (57,5 mg, 0,05 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín zahrieva na 90°C, potom ochladí a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje dietyléterom (3 x 50 ml). Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa olej (180 mg,
%). (TLC 4% EtOAc/hexány Rf 0,18). GCMS m/e 325 (M)+.
E) 3-Fenyl-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid
130
10-Benzyl-3-fenyl-10-azatricyklo[ 6,3,1, Ο2 · 7 ]dodeka2(7),3,5-trién sa premení na titulnú zlúčeninu spôsobom opísaným v príklade 2D. (TLC 10% MeOH/CH2Cl2 (NHJ Rf 0,30) (Údaje pre volnú bázu) NMR (400 MHz, CDClj: δ 7,46 7,15 (8H), 3,17 (brs, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,93 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 10,5, 2,5 Hz, 1H), 2,63 (dd, J =
10,5, 2,5 Hz, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,91 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 236,2 [(M+l)+]. (Hydrochloridová sol). Teplota topenia: 262 až 265°C. Analýza pre C17H17N.HC1.1/3H2O: vyrátané: C 73,26, H 6,86, N 5,19, zistené: C 73,50, H 6,77,
N 5,04.
Príklad 45
3-Hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka2(7),3,5-trién-hydrochlorid
A) 10-Benzyl-3-borónová kyselina-10-azatricyklo[6,3,1,02'7 ]dodeka-2(7),3,5-trién
10-Benzyl-3-jód-10-azatricyklo[ 6,3,1,02 ·7 ]dodeka-2 (7) , 3,5-trién (3,0 g, 7,99 mmol) sa pri -78°C pod atmosférou dusíka mieša v bezvodom tetrahydrofuráne (40 ml) a po kvapkách zmieša s n-butyllítiom (3,84 ml 2,5M roztok v hexánoch, 9,59 mmol). Po 10 minútach sa k vzniknutej zmesi prikvapká triizopropylborát (4,61 ml, 20,0 mmol). Po asi 0,5 hodine sa reakčná zmes naleje do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná zmes sa 5 minút mieša a potom extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml) a skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v 30% dietyléteru v hexánoch a vzniknutý roztok sa extrahuje vodným roztokom hydroxidu sodného (4 x 50 ml). Spojené vodné zásadité vrstvy sa zmiešajú s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, aby sa dosiahlo pH 8 a extrahujú etylacetátom (4 x 25 ml). Extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí. Chromatografiou na silikagéli pri použití najskôr 3% etylacetátu v hexánoch, ktorým sa odstrá131 nia nepoláme zložky, a potom 5% metanolu v dichlórmetáne, ako elučných činidiel, sa získa titulná zlúčenina (TLC 25% EtOAc/hexány Rf 0,60).
B) 10-Benzyl-3-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,02,7 jdodeka-2(7),3,5-trién
10-Benzyl-3-borónová kyselina-10-azatricyklo[6,3,1,02>7]dodeka-2(7),3,5-trién (140 mg, 0,48 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofúráne (5 ml). Vzniknutý roztok sa zmieša s N-metylmorfolín-N-oxidom (64,5 mg, 0,48 mmol) a 1 hodinu zahrieva k spätnému toku. Potom sa reakčná zmes skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa požadovaný produkt. (TLC 25% EtOAc/hexány Rf 0,18).
’H NMR (400 MHz, CDC13): S 7,18 - 7,15 (3H), 7,04 (dd, J = 8,0, 7,0 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,75 (d, J = 7,0 Hz, 1H) ,
6,59 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 3,53 (brs, OH), 3,51 (AB d,
J = 14,0 Hz, 2H), 3,28 (brs, 1H), 3,06 (brs, 1H), 2,91 (dd,
J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 2,79 (ddd, J = 8,5, 1,5, 1,5 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,65 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 266,5 [(M+l)+].
C) 3-Hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka2(7),3,5-trién-hydrochlorid
10-Benzyl-3-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,l,02/7 ]dodeka -2(7),3,5-trién (160 mg, 0,60 mmol) sa spôsobom opísaným v príklade ID premení na titulnú zlúčeninu. ^H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,15 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 1H) , 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,51 (brs, 1H) , 3,33 3,25 (3H), 3,16 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), APCI MS m/e 175,8 [(M+l)+]. (Hydrochloridová sol) teplota topenia: 253 až 255°C.
132
Príklad 46
4,5-Difluór-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka2(7),3,5-trién-hydrochlorid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi opísanými v príkladoch 1 a 2 pri použití 2,4,5-trifluórbrómbenzénu, ako východiskovej látky. 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,31 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,48 - 3,13 (6H), 2,38 (m, 1H), 2,11 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 196,2 [(M+l)+]. (Hydrochloridová sol). Teplota topenia 301 až 303°C. Analýza pre C11H11F2N-HC1-1/,6H2O: vyrátané: C 56,30, H 5,30, N 5,97, zistené: C 56,66, H 5,41, N 5,96.
Príklad 47
6-Etyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,l,02,10,04,8]pentadeka2(10),3,6,8-tetraén-hydrochlorid
2,2,2-Trifluór-1-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo[6,3,l,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)etanón a propionylchlorid sa spôsobom opísaným v príklade 30 a Goldstein S.,
W., Dambek, P. J., J. Het. Chem. 1990, 27, 335 premenia na titulnú zlúčeninu. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,64 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 3,48 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,41 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,20 (2H), 3,01 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,17 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 3H). APCI MS m/e 229,2 [(M+l)+].
Príklad 48
6-Izopropyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,O4'8]penta deka-2(10),3,6,8-tetraén-hydrochlorid
2,2,2-Trifluór-1-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)etanón a izobutyryl133 chlorid sa spôsobom opísaným v príklade 47 premenia na titulnú zlúčeninu. (TLC 25% EtOAc/hexány Rf 0,14). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): S 7,65 (2H), 3,49 (brs, 2H), 3,41 (d,
J = 12,0 Hz, 2H), 3,33 - 3,19 (3H), 2,45 (m, 1H), 2,18 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 6H). APCI MS m/e 243,2 [(M+l)+]. (Hýdrochloridová soí) teplota topenia: 249 až 251°C.
Príklad 49
5,14-Diazatetracyklo[ 10,3,1,02^1^4, ]hexadeka-2(11) ,3,5,7,9-pentaén-hydrochlorid
A) 1-(5,14-Diazatetracyklo[10,3,1,0^-^,04,θ]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (na základe spôsobu opísaného v Campbell, K. N.; Schaffner, I. J., J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 86)
1-(4-Amino-10-azatricyklo[6,3,1,02,7 jdodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (607 mg, 1,98 mmol) sa rozpustí v 95% etanole vo vode (5 ml). Vzniknutý roztok sa zmieša s hexahydrátom chloridu železitého (800 mg, 2,97 mmol), chloridom zinočnatým (27 mg, 0,20 mmol) v etanole (2 ml). Výsledná zmes sa 15 minút zahrieva na 65°C a potom zmieša s akroleínom (0,2 ml, 2,97 mmol). Vzniknutá zmes sa 2,5 hodiny zahrieva k spätnému toku. Úplnosť reakcie sa posúdi pomocou TLC. Reakčná zmes sa ochladí a rozloží v nasýtenom vodnom roztoku hydrogenuhličitanu sodného (40 ml). Výsledná zmes (pH 8,5) sa extrahuje dichlórmetánom (8 x 30 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší zmotkom vaty a skoncentruje. Tmavý olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa žltý olej (105 mg, 17 %). (TLC 50% EtOAc/hexány Rf 0,08).
134
B) 5,14-Diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén-hydrochlorid
1-(5,14-Diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4’9Jhexadeka -2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (94,7 mg 0,31 mmol) sa spôsobmi opísanými v príklade 7 premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise, ktorá sa získa vo forme kryšta lickej pevnej látky (36,9 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,19 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10 (dd, J =
8,3, 5,6 Hz), 3,78 (brs, 1H), 3,74 (brs, 1H), 3,58 (brd,
J = 11,4 Hz, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,34 (d, J =
11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 210,9 [(M+l)+). Teplota topenia 260’C (za rozkladu). Analýza pre C14H14N2·2HC1: vyrátané:
C 59,38, H 5,69, N 9,89, zistené: C 59,69, H 5,82, N 9,79.
Príklad 50
6-Metyl-5,14-dia zatetracyklo[10,3,1,0 2'11,04·9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén-hydrochlorid
A) 1-((6-Metyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2·11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón
Spôsobom opísaným v príklade 49A sa l-(4-amino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (686 mg, 2,00 mmol) nechá reagovať s (E)-2-butenalom (0,2 ml, 2,97 mmol). Získa sa žltý olej (335,6 mg, 52 %). (TLC 75% EtOAc/hexány Rf 0,25).
B) 6-Metyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4’9 jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén-hydrochlorid
1-(6-metyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (308 mg, 0,96 mmol) sa spôsobom opísaným v príklade 7 premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise vo forme kryštalickej
135 pevnej látky (186 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,94 (d,
J = 8,5 Hz, 1H), 3,76 (brs, 1H), 3,71 (brs, 1H), 3,57 (brd, J = 11,8 Hz, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,49 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,6 HZ, 1H). APCI MS m/e 225,2 [(M+l)+]. Teplota topenia nad 300°C (za rozkladu). Analýza pre C15H16N2·2HC1,1/2 H20: vyrátané: C 58,83, H 6,25, N 9,15, zistené: C 58,49, H 6,22, N 9,02.
Príklad 51
7-Metyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén-hydrochlorid
A) 1-(7-Metyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón
Spôsobom opísaným v príklade 49A sa l-(4-amino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (686 mg, 2,00 mmol) nechá reagovať s 2-metylpropenalom (0,25 ml, 3,00 mmol). Získa sa žltý olej (94 mg, 15 %). (TLC 10% metanol/dichlórmetán Rf 0,16).
B) 7-Metyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén-hydrochlorid
1-(7-Metyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (86 mg, 0,27 mmol) sa spôsobom opísaným v príklade 7 premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise vo forme kryštalickej pevnej látky (12,6 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,10 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 3,76 (brs, 1H), 3,72 (brs, 1H), 3,57 (brd, J = 11,5 Hz, 2H), 3,39 (m, 2H) , 2,71 (s, 3H), 2,48 (m, 1H) , 2,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H) . APCI MS m/e 225,0 [(M+l)+].
136
Príklad 52
7- Etyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén-hydrochlorid
A) l-(7-Etyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón
Spôsobom opísaným v príklade 49A sa 1-(4-amino-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (686 mg, 2,00 mmol) nechá reagovat s 2-etyl propenalom (0,35 ml, 3,60 mmol). Získa sa žltý olej (lio mg 16 %). (TLC 10% EtOAc/hexány Rf 0,32).
B) 7-Etyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén-hydrochlorid
1-(7-Etyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (94 mg, 0,28 mmol) sa spôsobom opísaným v príklade 7 premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise vo forme kryštalickej pevnej látky (33 mg). NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 9,12 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 3,76 (brs, 1), 3,72 (brs, 1H), 3,56 (brd, J = 11,5 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,05 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,32 (d, J =
11,6 Hz, 1H), 1,44 (t, J = 7,5 Hz, 3H). APCI MS m/e 239,1 [(M+l)+]. Teplota topenia 288 až 291 (za rozkladu). Analýza pre C16H18N2.2HC1.H2O: vyrátané: C 58,36, H 6,73, N 8,51, zistené: C 57,98, H 5,99, N 8,41.
Príklad 53
8- Mety1-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén-hydrochlorid
137
A) l-(8-Metyl—5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,O4'9]hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón
Spôsobom opísaným v príklade 49A sa l-(4-amino-10-azatricyklo[ 6,3,1,02'7]dodeka-2(7) , 3,5-trien-lO-yl)-2,2,2-trifluóretanón (775 mg, 2,52 mmol) nechá reagovať s l-buten-3-onom (0,32 ml, 3,79 mmol). Získa sa žltý olej (424 mg, 52 %). (TLC 10% metanol/dichlórmetán Rf 0,08).
B) 8-Metyl-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02 ·11,04 ·9 ]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén-hydrochlorid
1- ( 8-Metyl-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02 ' , O4'9] hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaen-10-yl )-2,2,2-trif luóretanón (403 mg, 1,26 mmol) sa spôsobom opísaným v príklade 7 premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise vo forme kryštalickej pevnej látky (266 mg). -’-H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,97 (d,
J = 5,6 Hz, 1H), 3,76 (brm, 2H), 3,58 (brd, J = 11,5 Hz, 2H), 3,40 (m, 2H) , 3,06 (m, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,33 (d,
J = 11,6 Hz, 1H). Analýza pre C15H16N2·2HC1.H2O: vyrátané:
C 57,15, H 6,39, N 8,89, zistené: C 57,43, H 6,44, N 8,82.
Príklad 54
5,14-Diazatetracyklo[10,3,1,02·11,04 >9 jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraén-hydrochlorid
A) Lítna sol 3,3-dimetoxypropánovej kyseliny (pozri spôsoby opísané v Alabaster, C. T. et al., J. Med Chem., 1988, 31, 2048 až 2056)
Metylester 3,3-dímetoxypropánovej kyseliny (14,25 g, 96,2 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa zmieša s LiOH.H2O (2,5 g, 106 mmol) a vodou (2 ml). Výsledná zmes sa 4 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na te138 plotu miestnosti a vysuší azeotropickou destiláciou z tetra hydrofuránu (4 x). Získa sa biela pevná látka (13,3 g).
B) l-(4-(N-3',3'-Dimetoxypropiónamid)-10-azatricyklo[6,3,1,0 2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón
Lítna sol 3,3-dimetoxypropánovej kyseliny (840 mg, 6,0 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml) sa po kvapkách zmieša s anhydridom trifluóroctovej kyseliny (0,85 ml, 6,0 mmol). Výsledná zmes sa 15 minút mieša. Vzniknutý žltý roztok sa prikvapká k intenzívne miešanej zmesi l-(4-amino-10-azabicyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanónu (540 mg, 2 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) a nasýtenom vodnom roztoku hydrogénuhličitanu sodného (2 ml). Po 3 hodinách sa reakčná zmes zriedi vodou a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x). Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Olejovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, čím sa získa biela pevná látka (477 mg, 62 %). (TLC 50 % etylacetát/hexány Rf 0,37) .
C) 1-(5,14-Diazatetracyklo[10,3,1,02'11,O4'9 Jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón l-(4-(N-3',3'-Dimetoxypropiónamid)-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-lO-yl)-2,2,2-trifluóretanón (460 mg, 1,19 mmol) sa zmieša s trifluóroctovou kyse linou (4 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša, skoncentruje a zriedi dichlórmetánom a vodou. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (4x). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (40 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší zmotkom vaty a skoncentruje. Získa sa žltá pevná látka (320 mg, 83 %).
139
D) 5,14-Diazatetracyklo[10,3,1,Ο2’11,Ο4'9 jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraén-hydrochlorid
1-(5,14-Diazatetracyklo[10,3,1,Ο2'11,Ο4·9 jhexadeka -2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (540 mg, 2 mmol) sa spôsobmi opísanými v príklade 7 premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise vo forme ružovej kryštalickej pevnej látky (72 mg, 71 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): S 8,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,59 (brs, 1H), 3,56 (brs, 1H), 3,49 (dd, J 12,4, 5,8 HZ, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,23 (d, J =
11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 227 [(M+l)+]. Teplota topenia 300°C (za rozkladu). Analýza pre C14H14N2O.2HC1: vyrátané:
C 56,20, H 5,39, N 9,36, zistené: C 56,40, H 5,63, N 9,25.
Príklad 55
6-Chlór-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9 jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén-hydrochlorid
A) l-(6-Chlór-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9 jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón
1—(5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9jhexadeka -2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (156 mg, 0,49 mmol) sa zmieša s oxychloridom fosforečným (5 ml). Vzniknutá zmes sa 3 hodiny za miešania zahrieva na 100°C a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zriedi dichlórmetánom (15 ml). Dichlórmetánová zmes sa opatrne za miešania zmieša s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (10 ml). Po zmiernení vývoja oxidu uhličitého sa zmes rozdelí a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Organická vrstva sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, prefiltruje cez vatu a skoncentruje na hnedý olej (217 mg, 93 %). (TLC etylacetát, Rf 0,3). l-H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
140
7,83 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,10 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 341,1 [(M+l)+].
B) 6-Chlór-5,14-diazatetracyklo[10,3,l,02'11,04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén-hydrochlorid
1—(6—Chlór—5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (26 mg, 0,076 mmol) sa spôsobmi opísanými v príklade 7 premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise. Získa sa produkt vo forme pevnej látky (5,8 mg, 24 %). 1H NMR (volná báza,
400 MHz, CDC13): δ 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,28 (brs, 1H), 3,24 (brs, 1H), 3,12 (brd, J = 12,5 Hz, 2H), 2,96 (brd, J = 12,5 HZ, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 245,1 E(M+1)+].
Príklad 56
6-Metoxy-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9 Jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén-hydrochlorid
A) terc-Butylester 6-chlór-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén-10-karboxylovej kyseliny
6-Chlór-5,14-diazatetracyklo[10,3,l,02,11,04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén (2,82 g, 11,53 mmol) sa spôsobom opísaným v príklade 12A premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise. Získa sa hnedý olej (3,55 g, 89 %).
(TLC: 5% metanol/dichlórmetán, Rf 0,37).
141
B) terc-Butylester 6-metoxy-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén-10-karboxylovej kyseliny
Sodík (asi 12 mg) sa pod atmosférou dusíka za miešania rozpustí v metanole (1 ml). Metanolický roztok sa zmieša s roztokom terc-butylesteru 6-chlór-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén-10-karboxylovej kyseliny (118 mg, 0,33 mmol) v metanole (3 ml) Reakčná zmes sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a skoncentruje. Zvyšok sa zmieša s vodou a vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, prefiltruje cez vrstvu vaty a skoncentruje na olej (165 mg). (TLC: 5% metanol/dichlórmetán, Rf 0,55).
C) 6-Metoxy-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén-hydrochlorid terc-Butylester 6-metoxy-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02'11,04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén-10-karboxylovej kyseliny (138 mg, 0,41 mmol) sa rozpustí v trifluóroctovej kyseline (4 ml). Vzniknutý roztok sa 4 hodiny zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí a skoncentruje. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a etylacetátový roztok sa zmieša s 3M chlorovodíkom v etylacetáte (1 ml). Výsledná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu a dietyléteru. Získa sa béžová pevná látka (51 mg, 26 %). TH NMR (400 MHz, CD3OD) : 5 8,77 (d, J = 9,5 Hz, IH), 8,01 (s, IH), 7,90 (s, IH), 7,54 (dd,
J = 9,5 Hz, IH), 4,30 (s, 3H), 3,65 (brs, IH), 3,61 (brs, 1H), 3,50 (dd, J = 12,4, 3,8 Hz, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,44 (m, IH), 2,24 (d, J = 11,6 Hz, IH). APCI MS m/e 241,2 [(M+l)+]. Teplota topenia 240°C (tmavnutie), 275°C (rozklad). (TLC:
10% metanol (NH3)/dichlórmetán, Rf 0,38).
142
Príklad 57
6-Chlór-10-f luór-5,14-diazatetracyklo[10,3, l,02'H, O4, 9 ] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén-hydrochlorid
A) 1-(6-Chlór-10-fluór-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón
3-Fluór-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trién sa spôsobmi opísanými v príklade 7A premení na l-(3-fluór-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón. Tento produkt sa nitruje spôsobom opísaným v príklade 7B. Výsledná zmes nitrovaných produktov sa redukuje spôsobom opísaným v príklade 8 a potom pri použití spôsobov opísaných v príkladoch 54 a 55 a premení na chlórchinolín. Tieto produkty sa rozdelia stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (TLC: 50% EtOAc/hexány, Rf 0,50).
B) 6-Chlór-10-fluór-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén-hydrochlorid
1-(6-Chlór-10-fluór-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02,11,O4,9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón sa spôsobmi opísanými v príklade 7C premení na 6-chlór-10-fluór-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,02'11,04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,03 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,52 (brs, 1H), 3,16 (brs, 1H), 3,11 (dd, J = 12,8, 1,6 Hz, 2H), 2,97 (ddd, J = 12,8, 2,5, 2,5 Hz, 1H), 2,85 (ddd, J = 12,8, 2,5, 2,5 Hz,
1H), 2,46 (m, 1H), 2,06 (d, J = 10,8 Hz, 1H). EI MS m/e 263 [M+]. Táto látka sa spôsobom opísaným v príklade 7C premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise.
143
Príklad 58
5,8,14-Triazatetracyklo[10,3,1,02·11,04>9 Jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-hydrochlorid
A) 1-(5,8,14-Triazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4’9 jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón
1-(4,5-Diamino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (536 mg, 1,88 mmol) sa mieša v etanole (4 ml). Vzniknutá zmes sa zmieša s metyl-2-hydroxyl-2-metoxyacetátom (0,203 ml, 2,07 mmol). Reakčná zmes sa 2,5 hodiny mieša pri 70’C, potom ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje. Po triturácii s metanolom sa odfiltruje svetložltá pevná látka (337 mg, 55 %). (TLC 10% metanol/dichlórmetán, Rf 0,57).
B) 5,8,14-Triazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4·9 jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-hydrochlorid
1-(5,8,14-Triazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (145 mg, 0,45 mmol) sa spôsobmi opísanými v príklade 7C premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise. Získa sa produkt vo forme hnedej pevnej látky (26 mg, 46 %). 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7,94 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,18 (s, 1H) , 3,39 (br s, 2H), 3,28 (br d, J = 12, 5 Hz, 1H), 3,12 (br d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,99 (d, J = 12,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 228,2 [(M+l)+]. Teplota topenia: 296°C (tmavnutie), 310°C (rozklad). (TLC: 10% dichlórmetán/metanol (NH3), Rf 0,10).
Príklad 59
10-Azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trién-p-toluénsulfonát
144
A) 3-N-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-metano-lH-3-benzazepín
Roztokom 4,00 g benzonorbornadiénu (1,4-dihydro-l,4-metanonaftalénu) (28,1 mmol, 1,0 ekvivalentu) v 80 ml metanolu sa pri -78°C nechá prechádzať prúd ozónu. Po niekolkých minútach po vyvinutí modrého zafarbenia roztoku sa vyvíjanie ozónu zastaví a roztokom sa 5 minút prebubláva kyslík, čím sa modré zafarbenie odstráni. Potom sa roztok odkysličí 20 až 40minútovým premývaním dusíkom. K chladnému roztoku sa pridá 0,199 g 5% platiny na uhlíku (55% hmotn. za vlhka, 0,0281 mmol, 0,001 ekvivalentu). Systém sa pasivuje vodíkom, natlakuje vodíkom na 275 kPa a postupne zahreje na teplotu miestnosti. Po úplnej redukcii ozonidu (počas 45 až 60 minút) sa k reakčnej zmesi pri O’C pridá ďalšia 5% platina na uhlíku (0,112 mmol, 0,004 ekvivalentu) a potom 3,07 ml benzylamínu (28,1 mmol, 1,0 ekvivalentu) a 0,561 ml 96% kyseliny mravčej (14,0 mmol, 0,50 ekvivalentu). Systém sa natlakuje vodíkom na 344 kPa a nechá zahriať na teplotu miestnosti. Po 4 hodinách sa reakčná zmes vyberie z reakčnej nádoby a prefiltruje cez vrstvu celitu (premytie 20 ml metanolu). Táto zmes sa použije v nasledujúcom stupni (59B). Medziprodukt je však možné izolovať nasledujúcim postupom: Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzí 40 ml metylénchloridu a 30 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje ďalšími 30 ml metylénchloridu. Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodým síranom sodným a skoncentrujú. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 9:1. Výsledný roztok sa nechá prejst vrstvou silikagélu a filtrát sa skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (3,34 g, 48 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,22 7,19 (m, 7H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,13 - 3,11 (m, 2H), 2,85 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,47 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,32 - 2,29 (m, 1H), 1,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H).
145
B) 2,3,4,5-Tetrahydro-l,5-metano-lH-3-benzazepín-p-toluénsulfonát
Do tlakovej reakčnej nádoby sa predloží surový
3-N-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-metano-lH-3-benzazepín (z príkladu 59A, pred spracovaním) v 100 ml metanolu.
K výslednej zmesi sa pridá 3,74 g monohydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny (19,7 mmol, 0,7 ekvivalentu) a 0,986 g 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku (50% hmotn. vodná vlhkost) (0,703 mmol, 0,025 ekvivalentu). Reakčná nádoba sa natlakuje vodíkom na 344 kPa a zahrieva na 40°C. Po 15 hodinách zahrievania sa reakčná nádoba ochladí na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa prefiltruje cez celit (premytie metanolom). Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku a odparí s 20 ml izopropylalkoholu. Zvyšok sa rozpustí v 32 ml izopropylalkoholu a vzniknutý roztok sa za miešania nechá pomaly schladnút. Vytvoria sa kryštály a vzniknutá suspenzia sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti. Biele kryštály sa odfiltrujú a vysušia. Získa sa 2,65 g (28 %) p-toluénsulfonátovej soli 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-metano-lH-3-benzazepínu s teplotou topenia 207 až 208°C. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,43 - 7,32 (m, 4H), 7,23 (d,
J = 7,9 HZ, 2H), 3,37 (d, J = 11,2 Hz, 4H), 3,30 (bs, 2H), 3,15 (d, J = 12,4 HZ, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,40 - 2,35 (m,
1H), 2,08 (d, J = 11,2 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 140,8, 140,5, 139,1, 127,2, 127,2, 124,3, 122,3, 45,1, 39,7, 37,3, 18,7. IR (KBr, cm-1): 3438, 3021, 2958, 2822, 2758, 2719, 2683, 2611, 2424, 1925, 1606, 1497, 1473, 1428, 1339, 1302, 1259, 1228, 1219, 1176, 1160, 1137, 1122, 1087, 1078, 945, 914, 876, 847, 829, 818, 801, 710, 492. Analýza pre C18H21NO3S: vyrátané: C 65,23, H 6,39, N 4,23, zistené:
C 65,05, H 6,48, N 4,26.
146
Príklad 60
10-Azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-p-toluénsulfonát
A) Metylester 3-oxoindán-l-karboxylovej kyseliny
Roztok 10,0 g 3-oxoindán-l-karboxylovej kyseliny (56,8 mmol, 1,0 ekvivalentu) a 0,25 ml koncentrovanej kyseliny sírovej v 20 ml metanolu sa 4 hodiny zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a zriedi 100 ml metylterc-butanolu. Organický roztok sa premyje 2 x 60 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 1 x 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom sodným a skoncentruje. Po skoncentrovaní zlúčenina uvedená v nadpise vykryštalizuje vo forme bielej pevnej látky (10,4 g, 96 %) s teplotou topenia 46 až 47°C. XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,29 (dd,
J = 8,0, 3,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,13 (dd, J = 19,1, 3,4 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 19,1, 8,0 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 204,4, 172,5, 151,3, 136,5, 135,2, 129,1, 126,7, 124,1, 52,9, 43,8, 39,7. IR (in substancia, cm-1): 2954,
1710, 1602, 1462, 1435, 1403, 1319, 1241, 1206, 1168, 1092, 1044, 1014, 986, 881, 837, 760, 686, 580, 538.
B) Metylester 3-kyano-3-trimetylsilanyloxyindán-l-karboxylovej kyseliny
K roztoku 3,80 g metylesteru 3-oxoindán-l-karboxylovej kyseliny (20,0 mmol, 1 ekvivalent) v 6 ml toluénu a 2 ml acetonitrilu sa pridá 192 mg jodidu zinočnatého (0,600 mmol, 0,03 ekvivalentu a potom 3,47 ml trimetylsilylkyanidu (26,0 mmol, 1,3 ekvivalentu). Reakčná zmes sa 5 hodín zahrieva na 50°C, potom ochladí na teplotu miestnosti a zriedi
147 ml toluénu a 8 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša. Oddelia sa vrstvy a organická vrstva sa premyje ďalšími 8 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 8 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa metylester 3-kyano-3-trimetylsilanyloxyindán-l-karboxylovej kyseliny vo forme oleja (5,61 g, 97 %). Titulný silylovaný kyanohydrín sa získa ako zmes dvoch diastereomérov v pomere 2 : 1. NMR (400 MHz, CDClj (prevažujúci izomér): δ 7,54 - 7,50 (m, 1H), 7,42 - 7,38 (m,
3H) , 4,14 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,01 (dd, J =
13.3, 7,5 Hz), 2,79 (dd, J = 13,3, 7,5 Hz, 1H), 0,26 (s,
9H) ; (menšinový izomér): δ 7,59 - 7,55 (m, 1H), 7,48 - 7,44 (m, 3H), 4,29 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,03 (dd,
J = 13,7, 7,5 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 13,7, 7,5 Hz, 1H),
0,14 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDClj (neurčené): δ 172,3, 172,0, 142,3, 142,1, 140,1, 138,8, 130,8, 130,5, 129,1, 128,9, 125,8, 125,6, 124,7, 124,3, 120,8, 120,6, 75,4,
75.3, 52,7, 52,7, 47,4, 46,8, 45,6, 45,3, 1,4, 1,3. IR (in substancia, cm-1): 2956, 1739, 1477, 1436, 1253, 1197, 1169, 1135, 1092, 1033, 1011, 880, 843, 756, 623. Analýza pre C15HigNO3Si: vyrátané: C 62,25, H 6,62, N 4,84, zistené: C 62,20, H 6,53, N 4,92.
C) Metylester 3-aminometylindán-l-karboxylovej kyseliny
K roztoku 5,79 g metylesteru 3-kyano-3-trimetylsilanyloxyindán-l-karboxylovej kyseliny (20,0 mmol, 1,0 ekvivalentu) v 25 ml metanolu sa pridá 5,71 g monohydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny (30,0 mmol, 1,5 ekvivalentu). Vzniknutý roztok sa 15 minút mieša a potom sa k nemu pridá 4,21 g 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku (50% hmotn. vodná vlhkost, 3,00 mmol, 0,15 ekvivalentu). Reakčná zmes sa na 24 hodín podrobí hydrogenolýze za tlaku vodíka 344 kPa, , potom sa prefiltruje cez celit. Filtrát sa zvyčajne použije
148 v nasledujúcom stupni (príklad 60D). Zlúčenina uvedená v nadpise sa izoluje nasledujúcim postupom: Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi 30 ml metylénchloridu a 20 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje 15 ml metylénchloridu. Spojené vodné vrstvy sa premyjú 40 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší bezvodým síranom sodným a skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (3,65 g, 89 %), ako zmes diastereomérov v pomere približne 10 : 1. NMR (400 MHz, CDC13) (prevažujúci diastereomér): δ 7,43 (dd, J = 6,9,
1.6 Hz, 1H), 7,29 - 7,25 (m, 3H), 4,09 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,80 (s, 3H), 3,31 - 3,24 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 12,8, 4,7 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 12,8, 7,3 Hz, 1H), 2,62 - 2,52 (m, 1H), 2,31 - 2,42 (m, 1H), 1,3 (br s, 2H).
D) 9-0xo-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trién
K roztoku metylesteru 3-aminometylindán-l-karboxylovej kyseliny (predpoklad 20,0 mmol, 1 ekvivalent) v 50 ml metanolu (tzn. surovej reakčnej zmesi z predchádzajúceho stupňa, príkladu 60C) sa pridá 3,84 g terc-butoxidu sodného (40,0 mmol, 2,0 ekvivalentu). Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi 60 ml etylacetátu a 40 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje ešte 2 x 50 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodým síranom sodným a skoncentrujú. Pevný zvyšok sa prekryštalizuje z 10 ml toluénu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielych kryštálov (1,78 g, 51 %) s teplotou topenia 172 až 173°C. ^H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J =
7.6 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 3,68 (dd,, J = 11,2, 4,1 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,62 (s,
1H), 3,68 (dd, J = 11,2, 4,1 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 3,7 Hz,
149
IH), 3,43 - 3,37 (m, IH), 3,18 (d, J = 11,2 Hz, IH), 2,52
- 2,45 (m, IH) , 2,32 (d, J = 11,2 Hz, IH). 13C NMR (100 MHz
cdci3) : δ 173,6, 144,7, 144,6, 128,0, 127,7, 123,2, 122,9,
49,3, 47,9, 39,1 , 38,4. IR (in substancia, cm-1): 3218,
2949, 2872, 1666 , 1485, 1459, 1400, 1328, 1303, 1288, 1250,
1215, 1122, 1104 , 1045, 1004, 946, 910, 756, 730, 643, 613.
Analýza pre C11H 21N0: vyrátané: C 76,28, H 6,40,, N 8,09,
t zistené: C 75,94, H 6,27, N 7,99.
E) 10-Azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trién-p-toluénsulfonát
K roztoku 1,38 g 9-oxo-10-azatricyklo[6,3,l,02,7]~ dodeka-2(7),3,5-triénu (8,00 mmol, 1 ekvivalent) v 8 ml tetrahydrofuránu sa pridá 603 mg tetrahydroboritanu sodného (16,0 mmol, 2,0 ekvivalentu). K vzniknutej zmesi sa pomaly pridá 2,77 ml dietyléterátu fluoridu boritého (21,6 mmol,
2,7 ekvivalentu). Po ukončení vývoja plynu sa reakčná zmes 5 hodín zahrieva na 50°C, potom ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej (najskôr prikvapká) 10 ml metanolu a 0,125 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa 12 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zriedi 20 ml 20% vodného roztoku hydroxidu sodného a potom 30 ml metylterc-butyléteru. Zriedená zmes sa 30 minút mieša a vodná vrstva sa extrahuje ďalšími 30 ml metylterc-butyléteru. Spojené organické vrstvy sa premyjú 40 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia bezvodým síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridá 1,67 g monohydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny (8,80 mmol,
1,1 ekvivalentu) spolu s 20 ml izopropylalkoholu. Výsledný roztok sa mieša, kým sa nedosiahne úplné rozpustenie a potom za miešania postupne ochladí na teplotu miestnosti. Filtráciou sa izolujú biele kryštály zlúčeniny uvedenej v nadpise (2,17 g, 81 %) s teplotou topenia 207 až 208°C. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): S 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,43 - 7,32
150 (m, 4H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,37 (d, J = 11,2 Hz, 4H), 3,30 (br s, 2H), 3,15 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,40 - 2,35 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,2 Hz, 1H).
13C NMR (100 MHz, CD-jOD): δ 140,8, 140,5, 139,1, 127,2, 127,2, 124,3, 122,3, 45,1, 39,7, 37,3, 18,7. IR (KBr, cm-1) 3438, 3021, 2958, 2822, 2758, 2719, 2683, 2611, 2424, 1925,
1606, 1497, 1473, 1428, 1339, 1302, 1259, 1228, 1219, 1176,
1160, 1137, 1122, 1087, 1078, 945, 914, 876, 847, 829, 818,
801, 710, 492. Analýza pre ci8H21NO3S: vyrátané: C 65,23,
H 6,39, N 4,23, zistené: C 65,05, H 6,48, N 4,26.
151

Claims (32)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Azapolycyklické zlúčeniny s anelovanou arylskupinou všeobecného vzorca I kde
    R1 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nekonjugovanú alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, benzylskupinu, XC(=O)R13 alebo -CH2CH2-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
    R· a R su nezávisle zvolené zo suboru skladajúceho sa z vodíka, alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, halogénu, kyanoskupiny, skupiny -SOg-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde g predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, alkylamino- s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl)2amino- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13, arylalkyl·-, s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylalkyl-O- s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde arylová časť je zvolená z fenylskupiny a naftylskupiny, heteroarylalkyl- s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkyl-O- s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde heteroarylová časť je zvolená z päťaž sedemčlenných aromatických kruhov obsahujúcich 1 až 4 heteroatómy zvolené z kyslíka, dusíka a síry,
    152
  2. 2 Λ a X-alkyl- s O az 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a X2-alkoxyalkyl- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 0 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde X2 chýba alebo X2 predstavuje alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo (alkyl)2aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, pričom alkylový zvyšok s 0 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 0 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti skupiny X2-alkyls 0 až 6 atómami uhlíka a X2-alkoxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 0 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti obsahuje aspoň jeden atóm uhlíka, a pričom 1 až 3 atómy uhlíka uvedeného alkylového zvyšku s 0 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkoxyalkylového zvyšku s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 0 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti sú prípadne nahradené atómom kyslíka, dusíka alebo síry, pričom však ktorékolvek dva také heteroatómy musia byt oddelené aspoň dvoma atómami uhlíka a pričom ktorékolvek z alkylových častí uvedeného alkylového zvyšku s 0 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylového zvyšku s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 0 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti je prípadne substituovaná 2 až 7 atómami fluóru, a pričom jeden z atómov uhlíka každej z alkylových častí uvedenej arylalkylskupiny s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteoarylalkylskupiny s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti je prípadne nahradený atómom kyslíka, dusíka alebo síry, pričom každá z hore uvedených arylových a hetearylových skupín je prípadne substituovaná jedným substituentom alebo väčším počtom substituentov, prednostne 0 až 2 substituentmi, nezávisle zvolenými z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej 1 až 7 atómami fluóru, alk153 oxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej 2 až 7 atómami fluóru, halogénu (napríklad chlóru, fluóru, brómu alebo jódu), alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a skupiny -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 a -XC(=O)R13; alebo n o x
    R a R dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria stvor- až sedemčlenný monocyklický alebo desať- až štrnásťčlenný bicyklický karbocyklický kruh, ktorý môže byt nasýtený alebo nenasýtený, pri čom 1 až 3 neanelované atómy uhlíka monocyklického kruhu a 1 až 5 atómov uhlíka bicyklického kruhu, ktoré nie sú súčasťou benzokruhu znázorneného vo všeobecnom vzorci I, sú prípadne a nezávisle nahradené dusíkom, kyslíkom alebo sírou a uvedený monocyklický alebo bicyklický kruh je prípadne substituovaný jedným substituentom alebo väčším počtom substituentov, prednostne 0 až 2 substituentmi v prípade monocyklických kruhov, a 0 až 3 substituentmi v prípade bicyklického kruhu, ktoré sú nezávisle zvolené z alkylskupiny s 0 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 0 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde celkový počet atómov uhlíka neprekračuje 6 a kde ktorákolvek z alkylových častí je prípadne substituovaná 1 až 7 atómami fluóru; nitroskupiny, oxoskupiny, kyanoskupiny, halogénu, alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atómami
    154 uhlíka v každej z alkylových častí, -CO2R4,
    -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 a -XC(=O)R13;
    R4, R5, R6, R7, R8 a R13 je každý nezávisle zvolený z vodíka a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo R5 a R6, alebo R a R dohromady s atomom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria pyrolidínový, piperidínový, morfolínový, azetidínový, piperazínový, -N-alkylpiperazínový kruh s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo tiomorfolínový kruh alebo tiomorfolínový kruh, v ktorom je kruhový atóm síry nahradený sulfinylskupinou alebo sulfonylskupinou; a
    X predstavuje nezávisle alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
    pričom (a) aspoň jeden z R1, R2 a R3 musí byť odlišný od vodíka, a (b) keď R2 a R3 predstavujú vodík, R1 nemôže predstavovať vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nekonjugovanú alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
    2. Azapolycyklické zlúčeniny podlá nároku 1, kde
    R2 a R3 dohromady s benzokruhom znázorneným vo všeobecnom vzorci I tvoria bicyklický kruhový systém zvolený z
    155
    Ί Π Ί 7 * kde R a Rx' sú nezávisle zvolene z vodíka, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 0 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom v tejto alkoxyalkylskupine s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 0 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti celkový počet atómov uhlíka neprekračuje 6, a pričom ktorákoľvek z hore uvedených alkylových častí je prípadne substituovaná 1 až 7 atómami fluóru; nitroskupiny, kyanoskupiny, halogénu, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13, fenylskupiny a monocyklickej heteroarylskupiny, kde heteroaryl je zvolený z päť- až sedemčlenných aromatických kruhov obsahujúcich 1 až 4 heteroatómy zvolené z kyslíka, dusíka a síry, a R4, R5, R6, R7, R8 a R13 majú význam uvedený v nároku 1.
  3. 3. Azapolycyklické zlúčeniny podľa nároku 1, kde p o
    R a R dohromady s benzokruhom znázorneným vo všeobecnom vzorci I netvoria bicyklický alebo tricyklický kruhový systém.
  4. 4. Azapolycyklické zlúčeniny podlá nároku 1, kde jeden alebo každý z R2 a R3 predstavuje skupinu -C(=O)R13,
    1 O , kde R predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
  5. 5. Azapolycyklické zlúčeniny podlá nároku 1, kde jeden z R2 a R3 predstavuje skupinu -C(O)R13, kde R13 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka prípadne substituovanú 1 až 7 atómami fluóru.
  6. 6. Azapolycyklické zlúčeniny podlá nároku 1, kde jeden z R2 a R3 predstavuje skupinu CF3, fluór, kyanoskupinu, alkynylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu
    156
  7. 7. Azapolycyklické zlúčeniny podlá nároku 1, kde
    2 3
    R a R dohromady s benzokruhom znázorneným vo všeobecnom vzorci I tvoria bicyklický alebo tricyklický kruhový systém zvolený z
    Ί n Ί 7 kde R a R majú význam uvedený v nároku 1, am predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, a jeden z atómov uhlíka kruhu A je prípadne nahradený kyslíkom alebo skupinou N-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka.
  8. 8. Farmaceutická kompozícia na použitie pri znižova ní závislosti od nikotínu alebo napomáhaní skončeniu alebo zníženiu užívania tabaku u cicavcov, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje azapolycyklickú zlúčeninu podlá nároku 1 v množstve, ktoré je účinné pri znížení závislosti
    157 od nikotínu alebo pri napomáhaní skončeniu alebo zníženiu užívania tabaku, a farmaceutický vhodný nosič.
  9. 9. Spôsob znižovania závislosti od nikotínu alebo napomáhania skončeniu alebo zníženiu užívania tabaku u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva azapolycyklická zlúčenina podlá nároku 1 ' v množstve, ktoré je účinné pri znížení závislosti od nikotínu alebo pri napomáhaní skončeniu alebo zníženiu užívania tabaku.
  10. 10. Farmaceutická kompozícia na liečenie poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa zo zápalovej choroby čriev, ulceróznej kolitídy, pyoderma gangrenosum, Crohnovej choroby, syndrómu dráždivého čreva, spastickej dystónie, chronickej bolesti, akútnej bolesti, celiakálnej sprue, pouchitídy, vazokonštrikcie, úzkosti, panickej poruchy, depresie, bipolárnej poruchy, autizmu, porúch spánku, syndrómu jet-lag, amyotrofickej laterálnej sklerózy, kognitívnej dysfunkcie, hypertenzie, bulímie, anorexie, obezity, srdcových arytmií, nadmernej sekrécie žalúdočnej kyseliny, vredov, feochromocytómu, progresívnej supranukleárnej paralýzy, závislosti od chemických látok a návyku na nich, závislosti od nikotínu, tabakových výrobkov, alkoholu, benzodiazepínov, barbiturátov, opiátov alebo kokaínu alebo návyku na nich, bolesti hlavy, mŕtvice, traumatického poškodenia mozgu, obsedantne-kompulživnej poruchy, psychózy, Huntingtonovej chorey, tardívnej dyskinézy, hyperkinézy, dyslexie, schizofrénie, multiinfarktovej demencie, kognitívneho ochabnutia spojeného s vekom, epilepsie, vrátane epilepsie s absenciou a petit malý, senilnej demencie Alzheimerovho typu, Parkinsonovej choroby, nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou a Tourettovho syndrómu u cicavca, vyznačujúca sa tým, že obsahuje azapolycyklickú zlúčeninu podlá nároku 1 v množstve, ktoré
    158 je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu, a farmaceutický vhodný nosič.
  11. 11. Spôsob liečenia poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa zo zápalovej choroby čriev, ulceróznej kolitídy, pyoderma gangrenosum, Crohnovej choroby, syndrómu dráždivého čreva, spastickej dystónie, chronickej bolesti, akútnej bolesti, celiakálnej sprue, pouchitídy, vazokonstrikcie, úzkosti, panickej poruchy, depresie, bipolárnej poruchy, autizmu, porúch spánku, syndrómu jet-lag, amyotrofickej laterálnej sklerózy, kognitívnej dysfunkcie, hypertenzie, bulímie, anorexie, obezity, srdcových arytmií, nadmernej sekrécie žalúdočnej kyseliny, vredov, feochromocytómu, progresívnej supranukleárnej paralýzy, závislosti od chemických látok a návyku na nich, závislosti od nikotínu, tabakových výrobkov, alkoholu, benzodiazepínov, barbiturátov, opiátov alebo kokaínu alebo návyku na nich, bolesti hlavy, mŕtvice, traumatického poškodenia mozgu, obsedantne-kompulživnej poruchy, psychózy, Huntingtonovej chorey, tardívnej dyskinézy, hyperkinézy, dyslexie, schizofrénie, multiinfarktovej demencie, kognitívneho ochabnutia spojeného s vekom, epilepsie, vrátane epilepsie s absenciou a petit malý, senilnej demencie Alzheimerovho typu, Parkinsonovej choroby, nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou a Tourettovho syndrómu u cicavca, vyznačuj úci sa t ý m, že sa cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje podáva azapolycyklická zlúčenina podlá nároku 1 v množstve, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu.
  12. 12. Zlúčeniny všeobecného vzorca
    159 kde
    P predstavuje vodík, metylskupinu, skupinu COOR16, kde R16 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alylskupinu alebo 2,2,2-trichlóretylskupinu; -C(=O)NR5R6, kde R5 a R6 majú význam uvedený v nároku 1; -C(=O)H, -C(=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 atómami halogénu, prednostne 1 až 3 atómami fluóru alebo chlóru; benzylskupinu, terc-butoxykarbonylskupinu alebo trifluóracetylskupinu; a
    R14 a R15 sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z vodíka, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej 1 až 7 atómami fluóru; skupiny -C(=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, skupiny -O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a halogénu; pričom R14 a R15 nemôžu obidva predstavovať atóm vodíka, keď P predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nekonjugovanú alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka.
  13. 13. Spôsob znižovania závislosti od nikotínu alebo napomáhania skončeniu alebo zníženiu užívania tabaku u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca
    N-R
    160 kde R19 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nekonjugovanú alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo jej farmaceutický vhodná soí v množstve, ktoré je účinné pri znížení závislosti od nikotínu alebo pri napomáhaní skončeniu alebo zníženiu užívania tabaku.
  14. 14. Spôsob liečenia poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa zo zápalovej choroby čriev, ulceróznej kolitídy, pyoderma gangrenosum, Crohnovej choroby, syndrómu dráždivého čreva, spastickej dystónie, chronickej bolesti, akútnej bolesti, celiakálnej sprue, pouchitídy, vazokonstrikcie, úzkosti, panickej poruchy, depresie, bipolárnej poruchy, autizmu, porúch spánku, syndrómu jet-lag, amyotrofickej laterálnej sklerózy, kognitívnej dysfunkcie, hypertenzie, bulímie, anorexie, obezity, srdcových arytmií, nadmernej sekrécie žalúdočnej kyseliny, vredov, feochromocytómu, progresívnej supranukleárnej paralýzy, závislosti od chemických látok a návyku na nich, závislosti od nikotínu, tabakových výrobkov, alkoholu, benzodiazepínov, barbiturátov, opiátov alebo kokaínu alebo návyku na nich, bolesti hlavy, mŕtvice, traumatického poškodenia mozgu, obsedantne-kompulzívnej poruchy, psychózy, Huntingtonovej chorey, tardívnej dyskinézy, hyperkinézy, dyslexie, schizofrénie, multiinfarktovej demencie, kognitívneho ochabnutia spojeného s vekom, epilepsie, vrátane epilepsie s absenciou a petit malý, senilnej demencie Alzheimerovho typu, Parkinsonovej choroby, nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou a Tourettovho syndrómu u cicavca, vyznačuj úci sa t ý m, že sa cicavcov, ktorý také liečenie potrebuje podáva zlúčenina všeobecného vzorca
    161 η q kde R predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nekonjugovanú alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo jej farmaceutický vhodná soí v množstve, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu.
  15. 15. Zlúčeniny všeobecného vzorca ľ kde
    R2 a R3 majú význam uvedený v nároku 1; a i c i z:
    P' predstavuje skupinu COORX , kde RAD predstavuje alylskupinu, 2,2,2-trichlóretylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; skupinu -C(=O)NR5R6, kde R5 a R6 majú význam uvedený v nároku 1; -C(=O)H, -C(=O)-alkyl, ktorej alkylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka je prípadne substituovaná 1 až 3 atómami halogénu, prednostne 1 až 3 atómami fluóru alebo chlóru; benzylskupinu alebo terc-butoxykarbonylskupinu.
  16. 16. Azapolycyklické zlúčeniny podía nároku 1 všeobecného vzorca
    162 kde R1 má význam uvedený v nároku 1; a R2 a R3 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substi tuovanú 1 až 7 atómami fluóru, -C(=0)alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -0-alky1 s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogén;
    pričom R2 a R3 nemôžu obidva predstavovať vodík, keď P pred stavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nekonjugovanú alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka.
  17. 17. Azapolycyklické zlúčeniny podľa nároku 1, ktorými sú
    5,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2,4(8),9-trien-6-on;
    6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02·10,04'8]pentadeka 2,(10),3,6,8-tetraén;
    2-fluór-N-(4-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien-5-yl)benzamid;
    6-metyl-5,7-dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,04'8]pentadeka-2(10),3,8-trién;
    6-metyl-5-oxo-6,13-diazatetracyklo [ 9,3,1,O2'10,O4'8 Jpentadeka-2(10),3,8-trién;
    5.7- dimetyl-6-oxo-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 ] pentadeka-2(10),3,8-trién;
    5.7- dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,8-trién;
    5-oxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4·8]pentadeka-2(10),3,8-trién;
    163
    6-οχο-5 , Ί,13-triazatetracyklo[9,3,1,02·10,Ο4'8 jpentadeka-2(10),3,8-trién;
    6- metyl-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,04·8 ] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
    7- dimetylamino-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetracyklo[ 9,3,1,02'10,04'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
    6.7- dioxo-5,8,l4-triazatetracyklo[10,3,1,02·11,04·9 jhexadeka 2(11),3,9-trién;
    5.8- dimetyl-6,7-dioxo-5,8,14-triazatetracyklo[ 10,3,1, Ο2'11,04'9]hexadeka-2(11),3,9-trién;
    5-oxa-7-metyl-6-oxo-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,04,8]-pentadeka-2(10),3,8-trién;
    1-(10-azatricyklo[6,3,1,Ο2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-1-etanón;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  18. 18. Azapolycyklické zlúčeniny podía nároku 2, ktorými sú
    6-metyl-5-tia-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
    6-metyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[ 9,3,1,02 ·10,04·8 j pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8 jpentadeka—2(10),3,5,8-tetraén;
    164
    7-mety1-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    6- metyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    6,7-dimetyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04·8 Jpentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    7- propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02'10,04·8 jpentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    7-butyl-5,7,13-tria zatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    6- metyl-7-izobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2·10,O4'8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    7- fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'18,O4·8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    6- metyl-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02,10,04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    7- neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2,10,O4,8]pentadeka-2 (10),3,5,8-tetraén;
    6-metyl-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2·10,O4'8 pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    6,7-dimetyl-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4,9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,O2',O4'9)hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    165
    14-metyl-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    5- oxa-7,l3-diazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8 jpentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
    6- metyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8 Jpentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
    7- metyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8 jpentadeka-2,4(8),6,9-tetraén;
    5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,02'11,04·9 jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraén-6-on;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  19. 19. Azapolycyklické zlúčeniny podlá nároku 3, ktorými sú
    4-metyl-l0-azatricyklo[6,3,1,O2'7 jdodeka-2(7),3,5-trién;
    4-nitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    4-amino-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7 jdodeka-2(7),3,5-trién;
    N1-[10-azatricyklo[6,3,1,O2'7 jdodeka-2(7),3,5-trien-4-y]-acetamid;
    4.5- dinitro-10-azatricyklo[6,3,1, O2'7jdodeka-2(7),3,5-trién;
    4.5- difluór-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka2(7),3,5-trién;
    4-chlór-l0-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    166
    3- (io-azatricyklo[6,3,1,ο2'7]dodeka-2 (7),3,5-trien-4-yl)-5-metyl-l,2,4-oxadiazol;
    10-azatricyklo[6,3,1,Ο2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ol;
    4,5-dichlór-lO-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    N4 ,N4 *-diinetyl-10-azatricyklo[6,3,1,Ο2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-4-sulfónamid;
    4- (1-pyrolidinylsulfonyl)-10-azatricyklo[6,3,1,Ο2,7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    5- fluór-10-azatricyklo[6,3,1,Ο2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril;
    4-etynyl-5-fluór-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    5-etynyl-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril;
    5-chlór-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-4-karbonitri1;
    4-etynyl-5-chlór-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    4-fluór-5-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02'7 jdodeka-2(7),3,5-trién;
    4- chlór-5-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6, 3,1,02'7 jdodeka-2(7),3,5-trién;
    5- trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril;
    167
    4-etynyl-5-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6, 3,1,02'7 Jdodeka-2(7),3,5-trién;
    4,5-bistrifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  20. 20. Azapolycyklické zlúčeniny podlá nároku 6, ktorými sú
    3- trifluórmetyl-lO-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    4- trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    3- fluór-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylkyanid
    4- fluór-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  21. 21. Azapolycyklické zlúčeniny podlá nároku 7, ktorými sú
    5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,O4'9 jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    6-metyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4·9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    168
    7-metyl-5,14-diazatetracyklo [ 10,3,1,O2'11,04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    7- etyl-5,14-diazatetracyklo [10,3,1,02'11,04,9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    8- metyl-5,14-diazatetracyklo [ 10,3,1,02'11,04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04,9]hexadeka-2(11),3,7,9-tetraén-6-on;
    6-chlór-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    6-metoxy-5,14-diazatetracyklo [ 10,3,1,02'11, O4'9 ]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    6-chlór-10-fluór-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    6-chlór-3-fluór-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaén;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  22. 22. Azapolycyklické zlúčenina podlá nároku 1, ktorá je racemickou zmesou.
  23. 23. Azapolycyklické zlúčeniny podlá nároku 1, ktorými sú (+)-5,13-diazatetracyklo[9,3,1,02,1θ,04'8]pentadeka-2,4(8),9
    -trien-6-on;
    169 (+ )-6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8]pentadeka-2 ,(10),3,6,8-tetraén;
    (+ )-2-f luór-N- (4-hydroxy-10-azatricyklo[ 6,3,1,02'7 jdodeka—2(7),3,5-trien-5-yl)benzamid;
    (+)-6-metyl-5-oxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,04'8 jpenta deka-2(10),3,8-trién;
    (+) -5—oxo-6,13-diazatetracyklo[ 9,3,1,02'10,04'8 Jpentadeka-2(10),3,8-trién;
    (+) -6-metyl-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetracyklo[ 9,3,1,02'10,04·8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
    (+) -7-dimetylamino-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetracyklo[ 9,3,1, O2'10,04'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
    (+)-5-oxa-7-metyl-6-oxo-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,04·8 -pentadeka-2(10),3,8-trién;
    ( + )-1-( 10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-1-etanón;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  24. 24. Azapolycyklické zlúčeniny podlá nároku 2, ktorými sú (+)-6-metyl-5-tia-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
    (+)-6-metyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8 pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    170 (+)-7-metyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8]pentadeka-2 (10 ) ,3,5,8-tetraén;
    ( + )-6,7-dimetyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2,10,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    (+)-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9, 3,1,02'10,O4'8 Jpentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    ( + )-7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02·10,O4 · 8 jpentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    (+)-6-metyl-7-izobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    (+)-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    (+)-6-metyl-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,02/1θ,04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    ( + )-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8 ]penta deka-2(10),3,5,8-tetraén;
    (+)-6-metyl-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2',O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    ( + )-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02'10,04'8 jpentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
    (+)-6-metyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
    (+)-7-metyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,l,02,10,04'8]pentadeka-2,4(8),6,9-tetraén;
    171 ( + )-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9 jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraén-6-on;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  25. 25. Azapolycyklické zlúčeniny podlá nároku 3, ktorými sú (+)-4-metyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    (+)-4-nitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    ( + )-4-amino-10-azatricyklo[6, 3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    ( +)-N1-[10-azatricyklo[6,3,1,02 ·7 ]dodeka-2(7),3,5-trien-4-y]-acetamid;
    (+)-4-chlór-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    ( +)-3-(10-azatricyklo[6,3,1,02'7 ] dodeka-2 (7),3,5-trien-4-yl)-5-metyl-l,2,4-oxadiazol;
    ( + )-10-azatricyklo[6,3,1,02'7 ]dodeka-2 (7),3,5-trien-4-ol;
    (+)-N4,N4-dimetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-4-sulfónamid;
    (+)-4-(1-pyrolidinylsulfonyl)-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    (+)-5-fluór-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril;
    (+)-4-etynyl-5-fluór-10-azatricyklo [ 6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5 -trién;
    172 (+)-5-etynyl-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril;
    (+)-5-chlór-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril;
    (+)-4-etynyl-5-chlór-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    (+)-4-fluór-5-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    (+)-4-chlór-5-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02'7 jdodeka-2(7),3,5-trién;
    (+)-5-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril;
    (+)-4-etynyl-5-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,l,02,7ldodeka-2(7),3,5-trién;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  26. 26. Azapolycyklické zlúčeniny podlá nároku 6, ktorými sú (+)-3-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    (+)-4-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,l,02,7ldodeka-2(7),3,5-trién;
    (+)-3-fluór-10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    2,7 (+)-10-azatricyklo[6,3,1,0 ]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylkyanid;
    173 (+)-4-fluór-10-azatricyklo[6,3,1,Ο2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  27. 27. Azapolycyklické zlúčeniny podlá nároku 7, ktorými sú (+)-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2·11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    (+)-6-metyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    (+) -7-metyl-5,14-diazatetracyklo[ 10,3,1,O2'·1·1,O4'9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    ( + )-7-etyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,04'9 jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    (+)-8-metyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2·11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    (+)-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9 Jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on;
    (+)-6-chlór-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    (+)-6-metoxy-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka -2(11),3,5,7,9-pentaén;
    (+)-6-chlór-10-fluór-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2’11,O4z 9 ] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    (+)-6-chlór-3-fluór-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    174 a ich farmaceutický vhodné soli.
  28. 28. Azapolycyklické zlúčeniny podlá nároku 1, ktorými sú (-)-5,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4’8]pentadeka-2,4(8),9-trien-6-on;
    (-)-6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetracyklo(9,3,1,02'10,04'8 Jpentadeka-2,(10),3,6,8-tetraén;
    (-)-2-fluór-N-(4-hydroxy-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-5-yl)benzamid;
    (-)-6-metyl-5-oxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]penta deka-2(10),3,8-trién;
    (-) -5-OXO-6,13-diazatetracyklo[ 9,3,1,02 ' -*-θ , O4 '8 Jpentadeka-2(10),3,8-trién;
    (-)-6-metyl-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
    (-)-7-dimetylamino-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
    (-)-5-oxa-7-metyl-6-oxo-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,02,1θ,04'8 -pentadeka-2(10),3,8-trién;
    (-)-1-(10-azatricyklot 6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-1-etanón;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  29. 29. Azapolycyklické zlúčeniny podlá nároku 2, ktorými sú
    175 (-)-6-metyl-5-tia-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
    (-)-6-metyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    (-)-7-metyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    (-)-6,7-dimetyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4·8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    (-)-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    (-)-7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4·8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    (-)-6-metyl-7-izobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    (-)-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,Ο2'10,Ο4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    (-)-6-metyl-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O 2'10j O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    (-)-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,04'8 Jpenta deka-2(10),3,5,8-tetraén;
    (-)-6-metyl-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    (-)-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
    176 (-)-6-metyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,l,02,10,04'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
    (-)-7-metyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,1,O2'10,O4'8]pentadeka-2,4(8),6,9-tetraén;
    (-)-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,1,02,11,04,9 Jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraén-6-on;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  30. 30. Azapolycyklické zlúčeniny podía nároku 3, ktorými sú (-)-4-metyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    (-)-4-nitro-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    (-)-4-amino-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    (-)-N1-[10-azatricyklo[6,3,1,O2·7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-y] -acetamid;
    (-)-4-chlór-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    (-)-3-(10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl) -5-metyl-l,2,4-oxadiazol;
    (-)-10-azatricyklo[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ol;
    (-)-N4,N4-dimetyl-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién-4-sulfónamid;
    (-)-4-(1-pyrolidinylsulfonyl)-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    177 ( - ) -5-fluór-10-azatricyklo [6,3,1,02,7 ]dodeka-2 (7 ) , 3,5-trién-4-karbonitril;
    ( - ) -4-etynyl-5-f luór-10-azatricyklo[ 6,3,1,02,7 ]dodeka-2 (7),3,5 -trién;
    (- )-5-etynyl-10-azatricyklo[ 6,3,1,02,7 ]dodeka-2 (7),3,5-trién-4 -karbonitril;
    (-) -5-chlór-10—azatricyklo [ 6,3,1, O2 ’ 7 ]dodeka-2 (7 ) , 3,5-trién-4-karbonitril;
    (-) -4-etynyl-5-chlór-10-azatricyklo[ 6,3,1,02 ·7 ]dodeka-2 (7),3,5 -trién;
    (- )-4-f luór-5-trif luórmetyl-10-azatricyklo [ 6,3,1,02,7 Jdodeka-2(7),3,5-trién;
    (-) -4-chlór-5-trif luórmetyl-10-azatricyklo[ 6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    (- )-5-trif luórmetyl-10-azatricyklo[ 6,3,1,02 · 7 ]dodeka-2 (7 ) ,3,5-trién-4-karbonitril;
    (- ) -4-etynyl-5-trif luórmetyl-10-azatricyklo[ 6,3,1, O2 ·7 ]dodeka-2(7),3,5-trién;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  31. 31. Azapolycyklické zlúčeniny podía nároku 6, ktorými sú (- )-3-trif luórmetyl-10-azatricyklo[ 6,3,1,02,7 ]dodeka-2 (7),3,5-trién;
    178 ( -) -4-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02,7 jdod.eka-2 ( 7),3,5-trién;
    (-)-3-fluór-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    (-)-10-azatricyklo[6,3,1,O2'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylkyanid; (-)-4—fluór—10—azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  32. 32. Azapolycyklické zlúčeniny podlá nároku 7, ktorými sú (-)-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11, O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    (-)-6-metyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02,ϋ,04,9 jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    (-)-7-metyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2·11,04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    (-)-7-etyl-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02·11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    (- )-8-metyl-5,14-diazatetracyklo [ 10,3,1,O2,1:L,O4,9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    (-)-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 Jhexadeka-2(11),3,7,9-tetraén-6-on;
    (-)-6-chlór-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04'9 jhexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    179 (-)-6-metoxy-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,02'11,04·9]hexadeka -2(11),3,5,7,9-pentaén;
    (-)-6-chlór-10-fluór-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    ( -)-6-chlór-3-fluór-5,14-diazatetracyklo[10,3,1,O2'11,O4'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
SK1204-2002A 2000-02-25 2001-02-08 Azapolycyklické zlúčeniny s anelovanou arylskupinou SK12042002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/514,002 US6605610B1 (en) 1997-12-31 2000-02-25 Aryl fused azapolycyclic compounds
PCT/IB2001/000153 WO2001062736A1 (en) 2000-02-25 2001-02-08 Aryl fused azapolycyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12042002A3 true SK12042002A3 (sk) 2004-02-03

Family

ID=24045406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1204-2002A SK12042002A3 (sk) 2000-02-25 2001-02-08 Azapolycyklické zlúčeniny s anelovanou arylskupinou

Country Status (40)

Country Link
US (3) US6605610B1 (sk)
EP (2) EP1259489B1 (sk)
JP (1) JP2003524002A (sk)
KR (1) KR100537976B1 (sk)
CN (1) CN1263745C (sk)
AP (1) AP1860A (sk)
AT (2) ATE328872T1 (sk)
AU (2) AU784081B2 (sk)
BG (1) BG65891B1 (sk)
BR (1) BR0108610A (sk)
CA (1) CA2401229C (sk)
CR (1) CR6726A (sk)
CU (1) CU23148A3 (sk)
CY (1) CY1105301T1 (sk)
CZ (1) CZ303203B6 (sk)
DE (2) DE60140965D1 (sk)
DK (2) DK1619192T3 (sk)
DZ (1) DZ3328A1 (sk)
EA (1) EA005316B1 (sk)
EE (1) EE200200475A (sk)
ES (2) ES2336800T3 (sk)
GE (1) GEP20053454B (sk)
HK (1) HK1050894A1 (sk)
HR (1) HRP20020700A2 (sk)
HU (1) HU229482B1 (sk)
IL (2) IL150639A0 (sk)
IS (1) IS2293B (sk)
MA (1) MA26875A1 (sk)
MX (1) MXPA02008311A (sk)
NO (1) NO323608B1 (sk)
NZ (1) NZ519973A (sk)
OA (1) OA12181A (sk)
PL (1) PL365163A1 (sk)
PT (1) PT1259489E (sk)
RS (1) RS51123B (sk)
SI (1) SI1259489T1 (sk)
SK (1) SK12042002A3 (sk)
UA (1) UA74813C2 (sk)
WO (1) WO2001062736A1 (sk)
ZA (1) ZA200206768B (sk)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1715280A (zh) * 1997-12-31 2006-01-04 辉瑞产品公司 芳基稠合氮杂多环化合物
DK1383733T3 (da) * 2001-04-20 2008-06-09 Pfizer Prod Inc Fremgangsmåde til fremstilling af 1,3-substituerede indener og aryl-sammenföjede azapolycykliske forbindelser
EP1439836A1 (en) * 2001-10-31 2004-07-28 Pfizer Products Inc. Nicotinic acetylcholine receptor agonists in the treatment of restless legs syndrome
CA2468717A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-05 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
IL161857A0 (en) * 2001-11-30 2005-11-20 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions of 5,7,14-triazatetracycloÄ10.3.1.0(2,11).0(4,9)Ü-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene
EP2392345A3 (en) 2002-07-18 2012-03-07 Cytos Biotechnology AG Hapten-carrier conjugates comprising virus like particles and uses thereof
US7309458B2 (en) * 2002-10-22 2007-12-18 Millipore Corporation Multi-sided immersion formation of composite structures and method
KR100655848B1 (ko) * 2002-11-25 2006-12-11 화이자 프로덕츠 인크. 1,3-치환된 인덴의 개선된 제조 방법
MXPA05007565A (es) * 2003-01-15 2005-09-21 Pfizer Prod Inc Procedimiento mejorado de preparacion de lactamas policiclicas fusionadas con arilos.
EP1633358A1 (en) * 2003-05-20 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of varenicline
MXPA05013084A (es) * 2003-06-04 2006-03-02 Pfizer Prod Inc Preparacion de quinoxalinas sustituidas a partir de la dianilina con 2,3-dihidroxi-1,4-dioxano.
JP2006528170A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク アリール縮合型アザ多環式化合物
US8580842B2 (en) * 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
SG147437A1 (en) 2003-10-14 2008-11-28 Xenoport Inc Crystalline form of gamma-aminobutyric acid analog
MXPA06007213A (es) * 2003-12-23 2006-08-18 Pfizer Prod Inc Combinacion terapeutica para la mejora de la cognicion y trastornos sicoticos.
WO2006006071A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-19 Pfizer Products Inc. Resolution of an aryl-fused azapolycyclic compound
BRPI0607838A2 (pt) * 2005-02-24 2009-06-13 Pfizer Prod Inc preparação de uma quinoxalina substituìda de pureza elevada
EP2012757A2 (en) * 2006-04-24 2009-01-14 Pfizer Products Incorporated Asymmetric membranes for drug delivery devices
BRPI0718600A2 (pt) * 2006-11-09 2013-12-10 Pfizer Prod Inc Polimorfos de intermediários nicotínicos.
US20080167286A1 (en) * 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US8486979B2 (en) * 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
UY30846A1 (es) * 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
US20090062257A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched varenicline
WO2009034431A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Pfizer Inc. Controlled-release dosage forms for varenicline
WO2009065872A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Medichem, S.A. Improved processes for the synthesis of varenicline l-tartrate
BRPI0820668A2 (pt) * 2007-12-07 2017-08-22 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de oxindol substituídos por 5-halogênio e seu uso para tratar doenças dependentes de vasopressina
JP5645217B2 (ja) * 2007-12-07 2014-12-24 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー ５，６−二置換オキシンドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患を治療するためのこれらの使用
US8703774B2 (en) * 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
JP5701607B2 (ja) 2007-12-07 2015-04-15 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミドメチル置換オキシインドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患の治療へのこれらの使用
US8383657B2 (en) 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
JP2011516489A (ja) * 2008-03-31 2011-05-26 ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ 疾患誘発性運動失調症および非運動失調性平衡異常の治療法
WO2009143347A2 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate
WO2009155403A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
US20100010221A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Revital Lifshitz-Liron Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
US8314235B2 (en) * 2008-09-01 2012-11-20 Actavis Group Ptc Ehf Process for preparing varenicline, varenicline intermediates, pharmaceutically acceptable salts thereof
CA2752073A1 (en) * 2009-02-11 2010-08-19 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
US9040568B2 (en) 2009-05-29 2015-05-26 Abbvie Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
EP2438054A1 (en) * 2009-06-22 2012-04-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states forms of varenicline salts and processes for preparation thereof
JP7137850B2 (ja) 2017-03-03 2022-09-15 シーティーシー バイオ インク バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩の包接複合体を含む口腔投与用製剤
JP2023509453A (ja) * 2020-01-03 2023-03-08 ブルー オーク ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｎｓ障害を処置するための化合物および組成物
CN115322105A (zh) * 2021-05-11 2022-11-11 江苏润安制药有限公司 一种合成艾拉莫德关键中间体的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3471503A (en) 1967-05-05 1969-10-07 Mcneilab Inc 1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-phenethyl-2,6-methano-4h-4- benzazonin-12-ols
CN1715280A (zh) * 1997-12-31 2006-01-04 辉瑞产品公司 芳基稠合氮杂多环化合物
EP0955301A3 (en) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
DE69914594T2 (de) 1998-04-29 2004-12-09 Pfizer Products Inc., Groton Aryl-annellierte azapolycyclische verbindungen
CN1636996A (zh) * 1999-01-29 2005-07-13 艾博特公司 用作烟碱性乙酰胆碱受体配体的二氮杂二环衍生物
FR2788982B1 (fr) * 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
JP2004532826A (ja) * 2001-03-19 2004-10-28 スローン−ケッタリング インスティトゥート フォー カンサー リサーチ （ｓ，ｒ，ｒ）−（−）−アクチノニンおよびそのアナログの不斉合成、ならびにそれらの使用
JP2006528170A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク アリール縮合型アザ多環式化合物
US8123947B2 (en) 2007-10-22 2012-02-28 Baxter International Inc. Priming and air removal systems and methods for dialysis

Also Published As

Publication number Publication date
CA2401229C (en) 2007-10-02
UA74813C2 (en) 2006-02-15
BG106908A (bg) 2003-04-30
EP1619192B1 (en) 2009-12-30
CN1263745C (zh) 2006-07-12
OA12181A (en) 2006-05-09
EE200200475A (et) 2003-12-15
CU23148A3 (es) 2006-06-29
HK1050894A1 (en) 2003-07-11
KR100537976B1 (ko) 2005-12-21
AU2005234671B2 (en) 2008-04-17
NO20024042D0 (no) 2002-08-23
EA005316B1 (ru) 2004-12-30
RS51123B (sr) 2010-10-31
DK1619192T3 (da) 2010-03-29
DZ3328A1 (sk) 2001-08-30
PT1259489E (pt) 2006-08-31
GEP20053454B (en) 2005-02-25
IL150639A (en) 2011-10-31
HUP0204580A2 (hu) 2003-04-28
ES2263640T3 (es) 2006-12-16
BG65891B1 (bg) 2010-04-30
DK1259489T3 (da) 2006-10-09
AU2005234671A1 (en) 2005-12-15
YU59602A (sh) 2005-06-10
EP1619192A2 (en) 2006-01-25
CR6726A (es) 2003-10-28
DE60120366T2 (de) 2007-07-05
CY1105301T1 (el) 2010-03-03
IS2293B (is) 2007-10-15
CZ20022778A3 (cs) 2003-09-17
EP1259489B1 (en) 2006-06-07
CN1406227A (zh) 2003-03-26
ES2336800T3 (es) 2010-04-16
JP2003524002A (ja) 2003-08-12
EA200200716A1 (ru) 2003-02-27
DE60120366D1 (de) 2006-07-20
AU784081B2 (en) 2006-02-02
NO323608B1 (no) 2007-06-18
NO20024042L (no) 2002-10-17
NZ519973A (en) 2004-04-30
PL365163A1 (en) 2004-12-27
HU229482B1 (en) 2014-01-28
US20030130260A1 (en) 2003-07-10
KR20030005209A (ko) 2003-01-17
US6605610B1 (en) 2003-08-12
ATE453643T1 (de) 2010-01-15
BR0108610A (pt) 2002-11-19
ATE328872T1 (de) 2006-06-15
IL150639A0 (en) 2003-02-12
US20030130261A1 (en) 2003-07-10
EP1619192A3 (en) 2006-03-22
AP2002002604A0 (en) 2002-09-30
MXPA02008311A (es) 2002-12-09
SI1259489T1 (sl) 2006-10-31
HUP0204580A3 (en) 2005-04-28
IS6459A (is) 2002-07-05
DE60140965D1 (de) 2010-02-11
HRP20020700A2 (en) 2004-12-31
ZA200206768B (en) 2003-09-23
AU2874801A (en) 2001-09-03
CA2401229A1 (en) 2001-08-30
CZ303203B6 (cs) 2012-05-23
AP1860A (en) 2008-07-02
WO2001062736A1 (en) 2001-08-30
EP1259489A1 (en) 2002-11-27
US7144882B2 (en) 2006-12-05
US7205300B2 (en) 2007-04-17
MA26875A1 (fr) 2004-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK12042002A3 (sk) Azapolycyklické zlúčeniny s anelovanou arylskupinou
EP1044189B2 (en) Aryl fused azapolycyclic compounds
MXPA00006575A (en) Aryl fused azapolycyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application