ES2263640T3 - Compuestos azapoliciclicos condensados con arilo. - Google Patents

Compuestos azapoliciclicos condensados con arilo.

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ES2263640T3 ES01953630T ES01953630T ES2263640T3 ES 2263640 T3 ES2263640 T3 ES 2263640T3 ES 01953630 T ES01953630 T ES 01953630T ES 01953630 T ES01953630 T ES 01953630T ES 2263640 T3 ES2263640 T3 ES 2263640T3
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por: (+)-5, 13-diazatetraciclo[9.3.1.0 2, 10 .0 4, 8 ]pentadeca-2, 4(8), 9-trien-6-ona; (+)-6-oxo-5-oxa-7, 13-diazatetraciclo[9.3.1.0 2, 10 .0 4, 8 ]pentadeca-2(10), 3, 6, 8-tetraeno; (+)-2-fluoro-N-(4-hidroxi-10-aza-triciclo-[6.3.1.0 2, 7 ]dodeca-2(7), 3, 5-trien-5-il)-benzamida; (+)-6-metil-5-oxo-6, 13-diazatetraciclo[9.3.1.0 2, 1 .0 4, 8 ]pentadeca-2(10), 3, 8-trieno; (+)-5-oxo-6, 13-diazatetraciclo[9.3.1.0 2, 10 .0 4, 8 ]pentadeca-2(10), 3, 8-trieno; (+)-6-metil-5-tia-5-dioxo-6, 13-diazatetraciclo[9.3.1.0 2, 10 .0 4, 8 ]pentadeca-2(10), 3, 6, 8-tetraeno; (+)-7-dimetilamino-5-tia-5-dioxo-6, 13-diazatetraciclo[9.3.1.0 2, 10 0 4, 8 ]pentadeca-2(10), 3, 6, 8-tetraeno; (+)-5-oxa-7-metil-6-oxo-7, 13-di-azatetraciclo[9.3.1.0 2, 10 .0 4, 8 ]pentadeca-2(10), 3, 8-trieno; (+)-1-(10-azatriciclo[6.3.1.0 2, 7 ]dodeca-2(7), 3, 5-trien-4-il)-1-etanona; (+)-6-metil-5-tia-7, 13-diazatetraciclo[9.3.1.0 2, 10 .0 4, 8 ]pentadeca-2(10), 3, 6, 8-tetraeno;(+)-6-metil-7-propil-5, 7, 13-triazatetraciclo[9.3.1.0 2, 10 .0 4, 8 ]pentadeca-2(10), 3, 5, 8-tetraeno; (+)-7-metil-5, 7, 13-triazatetraciclo[9.3.1.0 2, 10 .0 4, 8 ]pentadeca-2(10), 3, 5, 8-tetraeno; (+)-6, 7-dimetil-5, 7, 13-triazatetraciclo[9.3.1.0 2, 10 .0 4, 8 ]pentadeca-2(10), 3, 5, 8-tetraeno; (+)-7-propil-5, 7, 13-triazatetraciclo[9.3.1.0 2, 10 .0 4, 8 ]pentadeca-2(10), 3, 5, 8-tetraeno; (+)-7-butil-5, 7, 13-triazatetraciclo[9.3.1.0 2, 10 .0 4, 8 ]pentadeca-2(10), 3, 5, 8-tetraeno; (+)-6-metil-7-isobutil-5, 7, 13-triazatetraciclo[9.3.1.0 2, 10 .0 4, 8 ]pentadeca-2(10), 3, 5, 8-tetraeno; (+)-7-fenil-5, 7, 13-triazatetraciclo[9.3.1.0 2, 10 .0 4, 8 ]pentadeca-2(10), 3, 5, 8-tetraeno; (+)-6-metil-7-fenil-5, 7, 13-triazatetraciclo[9.3.1.0 2, 10 .0 4, 8 ]pentadeca-2(10), 3, 5, 8-tetraeno; (+)-7-neopentil-5, 7, 13-triazatetraciclo[9.3.1.0 2, 10 .0 4, 8 ]pentadeca-2(10), 3, 5, 8-tetraeno; (+)-6-metil-7-neopentil-5, 7, 13-triazatetraciclo[9.3.1.0 2, 10 .0 4, 8 ]pentadeca-2(10), 3, 5, 8-tetraeno; (+)-5-oxa-7, 13-diazatetraciclo[9.3.1.0 2, 10 .0 4, 8 ]pentadeca-2(10), 3, 6, 8-tetraeno; (+)-6-metil-5-oxa-7, 13-diazatetraciclo[9.3.1.0 2, 10 .0 4, 8 ]pentadeca-2(10), 3, 6, 8-tetraeno; (+)-7-metil-5-oxa-6, 13-diazatetraciclo[9.3.1.0 2, 10 .0 4, 8 ]pentadeca-2, 4(8), 6, 9-tetraeno; (+)-5, 8, 14-triazatetraciclo[10.3.1.0 2, 11 .0 4, 8 ]hexadeca-2(11), 3, -7, 9-tetraen-6-ona;

Description

Compuestos azapolicíclicos condensados con arilo.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a compuestos azapolicíclicos condensados con arilo, como se define más específicamente mediante la fórmula I a continuación. Los compuestos de fórmula I se unen a sitios específicos del receptor neuronal nicotínico acetilcolina y son útiles en la modulación de la función colinérgica. Dichos compuestos son útiles en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo aunque sin limitación colitis ulcerosa, piodermia gangrenosa y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, esprúe celíaco, bursitis, vasoconstricción, ansiedad, trastornos de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, síndrome de desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, hipersecreción de ácido gástrico, úlceras, feocromocitoma, parálisis supramuscular progresiva, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias de, o adicciones a nicotina (y/o productos de tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbituratos, opioides o cocaína), dolor de cabeza, migraña, apoplejía, lesión cerebral traumática (LCT), trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, esquizofrenia, demencia multi-infarto, deterioro cognitivo relacionado con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia con crisis de ausencia (petit mal), demencia senil del tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad y déficit de atención (THDA) y síndrome de Tourette.
Los compuestos de esta invención pueden usarse también en combinación con un antidepresivo tal como, por ejemplo, un antidepresivo tricíclico o un antidepresivo inhibidor de la recaptación de serotonina (SRI), para tratar tanto el deterioro cognitivo como la depresión asociada con AD, PD, apoplejía, corea de Huntington o lesión cerebral traumática (TBI); en combinación con agonistas muscarínicos para estimular tanto los muscarínicos centrales como los receptores nicotínicos para el tratamiento, por ejemplo, de ELA, disfunción cognitiva, deterioro cognitivo relacionado con la edad, AD, PD, apoplejía, corea de Huntington y TBI; en combinación con factores neuropáticos tales como HGF para maximizar la potenciación colinérgica para el tratamiento, por ejemplo, de ELA, disfunción cognitiva, deterioro cognitivo relacionado con la edad, AD, PD, apoplejía, corea de Huntington y TBI; o en combinación con agentes que ralentizan o detienen AD tales como potenciadores de cognición, inhibidores de la agregación amiloide, inhibidores de secretasa, inhibidores de quinasa tau, agentes neuronales anti-inflamatorios y terapia de tipo estrógeno.
En la Solicitud de Patente de Estados Unidos 08/963.852, que se presentó el 4 de noviembre de 1997, se hace referencia a otros compuestos que se unen a sitios receptores neuronales nicotínicos.
Sumario de la invención
Esta invención se refiere a un compuesto azapolicíclico condensado con arilo de fórmula
1
R^{1} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{3}-C_{6}) no conjugado, bencilo, XC(=O)R^{13} o -CH_{2}CH_{2}-O-alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, nitro, amino, halo, ciano, -SO_{q} alquilo (C_{1}-C_{6}) en la que q es cero, uno o dos, alquilamino (C_{1}-C_{6})-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino-, -CO_{2}R^{4}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -C(=O)R^{13}, -XC(=O)R^{13}, aril-alquilo (C_{0}-C_{3})- o aril-alquilo (C_{0}-C_{3})-O-, en la que dicho arilo se selecciona entre fenilo y naftilo, heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})- o heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})-O-, en la que dicho heteroarilo se selecciona entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; X^{2} alquil (C_{0}-C_{6})- y X^{2} alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})-, en la que X^{2} está ausente o X^{2} es alquilamino (C_{1}-C_{6})- o [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino-, y en la que el resto alquil (C_{0}-C_{6})- y alcoxi (C_{1-}C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- de dicho X^{2} alquil (C_{0}-C_{6})- o X^{2} alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})-, contiene al menos un átomo de carbono, y en la que de uno a tres de los átomos de carbono de dicho resto alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- puede reemplazarse opcionalmente por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dos cualquiera de dichos heteroátomos deben estar separados por al menos dos átomos de carbono, y en la que cualquiera de los restos alquilo de dicho alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- puede sustituirse opcionalmente con de dos a siete átomos de flúor, y en la que uno de los átomos de carbono de cada uno de los restos alquilo de dicho aril-alquil (C_{0}-C_{3})- y dicho heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})- puede reemplazarse opcionalmente por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, y en la que cada uno de los anteriores grupos arilo y heteroarilo puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con de uno a siete átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con de dos a siete átomos de flúor, halo, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6})-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino-, -CO_{2}R^{4}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -C(=O)R^{13} y -XC(=O)R^{13};
o R^{2} y R^{3}, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico monocíclico de cuatro a siete miembros, o bicíclico de diez a catorce miembros, que puede estar saturado o insaturado, en el que de uno a tres de los átomos de carbono no condensados de dichos anillos monocíclicos, y de uno a cinco de los átomos de carbono de dichos anillos bicíclicos que no son parte del anillo benzo mostrado en la fórmula I, pueden sustituirse opcional e independientemente por un nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde dichos anillos monocíclicos y bicíclicos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes para los anillos monocíclicos y de cero a tres sustituyentes para los anillos bicíclicos, que se seleccionan independientemente entre alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})-, donde el número total de átomos de carbono no es mayor de seis y donde cualquiera de los restos alquilo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a siete átomos de flúor; nitro, oxo, ciano, halo, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6})-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino-, -CO_{2}R^{4}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -C(=O)R^{13}, y -XC(=O)R^{13};
en las que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{13} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{5} y R^{6}, o R^{7} y R^{8} junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperazina, -N-alquil (C_{1}-C_{6}) piperazina o tiomorfolina, o un anillo de tiomorfolina donde el azufre del anillo se reemplaza con un sulfóxido o sulfona; y
cada X es, independientemente, alquileno (C_{1}-C_{6});
con la condición de que: (a) al menos uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} debe ser distinto de hidrógeno, y (b) cuando R^{2} y R^{3} son hidrógeno, R^{1} no puede ser hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), o alquenilo (C_{3}-C_{6}) no conjugado;
seleccionado entre:
(+)-5,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),9-trien-6-ona;
(+)-6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(+)-2-fluoro-N-(4-hidroxi-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-5-il)-benzamida;
(+)-6-metil-5-oxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,1}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
(+)-5-oxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
(+)-6-metil-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(+)-7-dimetilamino-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(+)-5-oxa-7-metil-6-oxo-7,13-di-azatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
(+)-1-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanona;
(+)-6-metil-5-tia-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(+)-6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(+)-7-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(+)-6,7-dimetil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(+)-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(+)-7-butil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(+)-6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(+)-7-fenil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(+)-6-metil-7-fenil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(+)-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(+)-6-metil-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(+)-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(+)-6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(+)-7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraeno;
(+)-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,8}]hexadeca-2(11),3,-7,9-tetraen-6-ona;
(+)-4-metil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(+)-4-nitro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(+)-4-amino-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(+)-N^{1}-[10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il]acetamida;
(+)-4-cloro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(+)-3-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-5-metil-1,2,4-oxadiazol;
(+)-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol;
(+)-N^{4},N^{4}-dimetil-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-sulfonamida;
(+)-4-(1-pirrolidinilsulfonil)-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(+)-5-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
(+)-4-etinil-5-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(+)-5-etinil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
(+)-5-cloro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),-3,5-trieno-4-carbonitrilo;
(+)-4-etinil-5-cloro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(+)-4-fluoro-5-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(+)-4-cloro-5-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(+)-5-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
(+)-4-etinil-5-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(+)-3-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(+)-4-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(+)-3-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(+)-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il cianuro;
(+)-4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(+)-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(+)-6-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(+)-7-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(+)-7-etil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(+)-8-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(+)-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona;
(+)-6-cloro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(+)-6-metoxi-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(+)-6-cloro-10-fluoro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(+)-6-cloro-3-fluoro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicha afección o trastorno. El término "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere al acto de tratar, según se define "tratar" inmediatamente a continuación.
La presente invención también se refiere a todas las formas radiomarcadas de los compuestos de fórmula I. Los compuestos radiomarcados de fórmula I preferidos son aquellos en los que los radiomarcadores se seleccionan entre ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F, ^{123}I y ^{125}I. Dichos compuestos radiomarcados son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios de metabolismo, tales como estudios farmacocinéticos, etc., y en ensayos de unión tanto en animales como en seres humanos.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para usar en la reducción de la adicción a nicotina o para ayudar en el cese o reducción del uso del tabaco en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para reducir la adicción a nicotina o para ayudar en el cese o reducción del uso del tabaco y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para reducir la adicción a nicotina o para ayudar en el cese o reducción del uso de tabaco en un mamífero, incluyendo un ser humano.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o afección seleccionado entre la enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo aunque sin limitación colitis ulcerosa, piodermia gangrenosa y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, esprúe celíaco, bursitis, vasoconstricción, ansiedad, trastornos de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, síndrome de desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, hipersecreción de ácido gástrico, úlceras, feocromocitoma, parálisis supramuscular progresiva, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias de, o adicciones a nicotina (y/o productos de tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbituratos, opioides o cocaína), dolor de cabeza, migraña, apoplejía, lesión cerebral traumática (LCT), trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, deterioro cognitivo relacionado con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia con crisis de ausencia (petit mal), demencia senil del tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad y déficit de atención (THDA) y síndrome de Tourette en un mamífero.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección seleccionado entre la enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo aunque sin limitación colitis ulcerosa, piodermia gangrenosa y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, esprúe celíaco, bursitis, vasoconstricción, ansiedad, trastornos de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, síndrome de desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, hipersecreción de ácido gástrico, úlceras, feocromocitoma, parálisis supramuscular progresiva, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias de, o adicciones a nicotina (y/o productos de tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbituratos, opioides o cocaína), dolor de cabeza, migraña, apoplejía, lesión cerebral traumática (LCT), trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, deterioro cognitivo relacionado con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia con crisis de ausencia (petit mal), demencia senil del tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad y déficit de atención (THDA) y síndrome de Tourette en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I son las sales de ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido tartárico, ácido málico, ácido di-p-toluoil tartárico y ácido mandélico así como sales formadas a partir de otros ácidos conocidos por los especialistas en la técnica que forman sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con compuestos básicos. Otras posibles sales de adición de ácidos son, por ejemplo, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, y pamoato (es decir, sales 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
Descripción detallada de la invención
Excepto cuando se indique otra cosa, R^{1} a R^{19}, m, P y P' y la fórmula I estructural en los Esquemas de reacción y análisis que siguen, se definen como en el caso anterior. Los Esquemas 1-10, a continuación, ilustran procedimientos para sintetizar compuestos de la fórmula I.
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Esquema 1
2 
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Esquema 2
3 
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Esquema 3
4 
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Esquema 4
5 
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Esquema 5
6 
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Esquema 6
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7 
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Esquema 7
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8 
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Esquema 7A
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9 
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Esquema 8
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10 
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Esquema 8A
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Esquema 9
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12 
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Esquema 10
13
Haciendo referencia al Esquema 1, el material de partida de fórmula III se hace reaccionar con anhídrido trifluoroacético, en presencia de piridina, para formar el compuesto de fórmula IV. Esta reacción se realiza típicamente en cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente. Otros procedimientos de generación de un grupo protector de trifluoroacetato que pueden usarse los reconocen los especialistas en la técnica.
El compuesto de fórmula IV se convierte después en el derivado dinitro de fórmula IIA mediante el siguiente proceso. El compuesto de la fórmula IV se añade a una mezcla de 4 o más equivalentes de ácido trifluorometanosulfónico (CF_{3}SO_{2}OH) y 2 a 3 equivalentes de ácido nítrico, en un disolvente hidrocarburo clorado tal como cloroformo, dicloroetano (DCE) o cloruro de metileno. La mezcla resultante se deja reaccionar durante aproximadamente 5 a 24 horas. Ambas reacciones anteriores se realizan generalmente a una temperatura que varía de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC durante aproximadamente 2 horas, después se deja calentar a temperatura ambiente durante el tiempo restante.
La reducción del compuesto de fórmula IIA, usando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica, produce el compuesto de fórmula IIB. Esta reducción puede realizare, por ejemplo, usando hidrógeno y un catalizador de paladio tal como hidróxido de paladio o paladio sobre carbono y ejecutando la reacción en metanol a aproximadamente temperatura ambiente. Las etapas del Esquema I pueden realizarse también con un grupo protector de nitrógeno, distinto de un grupo trifluoroacetilo, que pudiera parecer adecuado a los especialistas en la técnica. Otros grupos protectores de nitrógeno adecuados que pueden usarse en los procedimientos descritos en este documento incluyen -COCF_{3}, -COCCl_{3}, -COOCH_{2}CCl_{3}, -COO alquilo (C_{1}-C_{6}) y -COOCH_{2}C_{6}H_{5}. Estos grupos pueden añadirse o retirarse mediante los procedimientos descritos para cada uno de ellos en T. W. Greene y G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, Nueva York, 1991).
Haciendo referencia al Esquema 2, el compuesto de fórmula IIA se convierte en el compuesto correspondiente en el que el grupo protector trifluoroacetilo se sustituye por un grupo protector t-Boc (VIA) haciéndolo reaccionar en primer lugar con un metal alcalino o metal alcalinotérreo o hidróxido o carbonato de amonio y haciendo reaccionar después el producto aislado de la reacción anterior con di-t-butildicarbonato. Aunque en este caso se usa t-Boc, pueden usarse otros grupos protectores de nitrógeno apropiados conocidos por los especialitas en la técnica. La reacción con el metal alcalino o alcalinotérreo o hidróxido o carbonato de amonio, se realiza generalmente en un alcohol acuoso, dioxano o tetrahidrofurano (THF) a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 70ºC, preferiblemente a aproximadamente 70ºC, durante aproximadamente una a aproximadamente 24 horas. La reacción de la amina aislada, desprotegida o una sal de adición de ácidos de dicha amina, a partir de la reacción anterior con di-t-butildicarbonato se realiza preferiblemente en un disolvente tal como THF, dioxano o cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente. Esta reacción puede o no realizarse en presencia de una base. Cuando el reactivo es una sal de la amina, se prefiere el uso de una base. El compuesto resultante de fórmula VIA puede convertirse en el derivado diamino correspondiente de fórmula VIB usando el procedimiento descrito anteriormente para convertir el compuesto dinitro de fórmula IIA en el compuesto diamino correspondiente de fórmula IIB, u otros procedimientos de reducción del grupo nitro aceptados generalmente, conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo, reducciones mediadas por zinc, estaño o hierro, etc.
La conversión del compuesto de fórmula VIB en el compuesto deseado de la fórmula VII puede conseguirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula VIB con un compuesto de fórmula XXIIA
14
donde R^{10} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con de uno a siete átomos de flúor, aril-alquilo (C_{0}-C_{3}) donde dicho arilo se selecciona entre fenilo y naftilo, o heteroarilo-alquilo (C_{0}-C_{3}) donde dicho heteroarilo se selecciona entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con de uno a siete átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con de uno a siete átomos de flúor, y ciano. El disolvente preferido para esa reacción es una mezcla 10:1 de etanol/ácido acético. La temperatura de reacción puede variar de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC. Preferiblemente, es a aproximadamente 60ºC. Otros disolventes apropiados incluyen ácido acético, etanol e isopropanol.
En Segelstein y col., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1897 se describen procedimientos alternativos para preparar compuestos de la fórmula VII a partir del compuesto de fórmula VIB.
La retirada del grupo protector t-Boc del compuesto de fórmula VII produce el compuesto correspondiente de fórmula IA. El grupo protector puede retirarse usando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de fórmula VII puede tratarse con un ácido anhídrido tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido metanosulfónico, o ácido trifluoroacético, preferiblemente ácido clorhídrico en acetato de etilo, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 70ºC durante aproximadamente una a 24 horas.
El compuesto de fórmula VII puede convertirse en el compuesto correspondiente de fórmula IB haciéndolo reaccionar con un compuesto de fórmula R^{17}Z, donde R^{17} se define como R^{10} definido anteriormente, y Z es un grupo saliente tal como un halo o sulfonato (por ejemplo, cloro, bromo, mesilato o tosilato), en presencia de una base tal como un hidruro, hidróxido o carbonato de metal alcalino, preferiblemente hidróxido potásico, en un disolvente polar tal como agua, dimetilsulfóxido (DMSO), THF o DMF, preferiblemente una mezcla de DMSO y agua, y después retirando el grupo protector como se ha descrito anteriormente. La reacción con R^{17}Z se realiza generalmente a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 50ºC, durante aproximadamente cinco horas.
El Esquema 3 ilustra un procedimiento alternativo de preparación de los compuestos de fórmula IB a partir del compuesto de fórmula VIA. Este procedimiento es el procedimiento preferido de preparación de compuestos de la fórmula IB donde R^{17} es un grupo voluminoso tal como un grupo que contiene arilo o heteroarilo, o cuando R^{17} no puede unirse, como se ilustra en el Esquema 2, por procedimientos de alquilación o sustitución de arilo. Haciendo referencia al Esquema 3, el compuesto de fórmula VIA se hace reaccionar con el compuesto apropiado de fórmula R^{17} NH_{2} en un disolvente polar tal como THF, DMF o DMSO, preferiblemente THF, a una temperatura entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 100ºC, preferiblemente a la temperatura de reflujo, durante aproximadamente cuatro a dieciocho horas. El compuesto resultante de fórmula XXIII se convierte después en el compuesto correspondiente de la fórmula XIV reduciendo el grupo nitro a un grupo amino usando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Dichos procedimientos se refieren a lo anterior para la conversión de los compuestos de la fórmula IIA en un compuesto de la fórmula IIB en el Esquema 1, y se ejemplifican en los Ejemplos experimentales 12B y 18B. El cierre del anillo de imidazol para formar el compuesto correspondiente de fórmula XXV puede realizarse después haciendo reaccionar el compuesto de fórmula XXIV de la reacción anterior con un compuesto de la fórmula XXIIA:
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en el que R^{10} se define como anteriormente, como se ha descrito anteriormente para convertir compuestos de la fórmula VIB en aquellos de fórmula VII.
La retirada del grupo protector del compuesto de fórmula XXV produce el compuesto correspondiente de fórmula IB. Esto puede conseguirse usando procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente para formar compuestos de la fórmula IA a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula VII.
El Esquema 4 ilustra un procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula IC, en la que R^{10} y R^{17} son como se han definido anteriormente. Haciendo referencia al Esquema 4, el compuesto de fórmula VIB, o análogamente IIB en el Esquema 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula
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(aducto de adición de bisulfito sódico y etano diona) en agua u otro disolvente polar tal como THF, DMF o DMSO, preferiblemente una mezcla de agua y un disolvente miscible en agua tal como THF, durante aproximadamente una a cuatro horas. La temperatura de reacción puede variar de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC, y es preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo.
Como alternativa, el compuesto de fórmula VIB puede hacerse reaccionar con un compuesto de la fórmula
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(reacción de condensación doble) en un disolvente polar tal como THF, agua o ácido acético, preferiblemente un mezcla de agua y THF. Esta reacción se realiza típicamente a una temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a la temperatura de reflujo, durante aproximadamente dos a cuatro horas. La quinoxolina deseada de fórmula IC puede formarse después desprotegiendo el compuesto formado en cualquiera de las reacciones anteriores, usando el procedimiento descrito anteriormente para convertir un compuesto de fórmula VII en uno de la fórmula IA. Como alternativa, en lugar del compuesto VIB en el Esquema 4, puede usarse el compuesto IIB del Esquema 1 de manera análoga en este procedimiento con desprotección/reprotección como ha descrito en el Esquema 2 (es decir, el proceso de transformar IIA en VIA) para llegar finalmente al compuesto IC. En general, los grupos de protección de nitrógeno alternativos son igualmente adecuados para el procedimiento del Esquema 4.
El Esquema 5 ilustra un procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula I en la que R^{2} y R^{3}, junto con el anillo benzo al que están unidos, forman un sistema de anillo de benzoxazol. Dicho compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, se representa en el Esquema 5 como fórmula química IE. Haciendo referencia al Esquema 5, el compuesto de fórmula XXII, en el que Y es nitro, halo, trifluorometanosulfonato o una sal diazonio, se hace reaccionar con acetato potásico u otro carboxilato de metal alcalino o alcalinotérreo en un disolvente tal como dimetilsulfóxido (DMSO), DMF o acetonitrilo, preferiblemente DMSO. Esta reacción generalmente se deja que transcurra durante 12-24 horas. Las temperaturas de reacción apropiadas varían de aproximadamente 70ºC a aproximadamente 140ºC. Se prefiere aproximadamente 100ºC.
La reacción anterior produce el compuesto de fórmula VIII, que puede convertirse después en el compuesto deseado que tiene la fórmula IE mediante el siguiente procedimiento. En primer lugar, el compuesto de fórmula VIII se reduce por reacción con hidrógeno y un catalizador de paladio o platino tal como hidróxido de paladio en metanol a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 70ºC, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente, para formar el derivado amino correspondiente. El producto de esta reacción se hace reaccionar después con un cloruro de ácido de la fórmula R^{10}COCl o un anhídrido de ácido de la fórmula (R^{10}CO_{2})_{2}O, en la que R^{10} es alquilo (C_{1}-C_{6}), o un compuesto de la fórmula R^{10}C(OC_{2}H_{5})_{3}, en un disolvente inerte apropiado tal como decalina, clorobenceno o xilenos. Se prefiere una mezcla de xilenos. Esta reacción se realiza típicamente a una temperatura de aproximadamente 120-150ºC, preferiblemente a aproximadamente 140ºC. Cuando se usa R^{10}COCl como reactivo, es preferible añadir una cantidad estequiométrica de trietilamina (TEA) u otra base de amina terciaria orgánica y una cantidad catalítica de ácido piridinio p-toluenosulfónico o piridinio-p-toluenosulfonato (PPT) a la mezcla de reacción. Cuando se usa R^{10}C(OC_{2}H_{5})_{3} como reactivo, es preferible añadir una cantidad catalítica de PPT a la mezcla de reacción.
La retirada del grupo protector de nitrógeno trifluoroacetilo produce el compuesto deseado de fórmula IE. Esto puede conseguirse usando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto protegido con un alcanol inferior y un metal alcalino o alcalinotérreo acuoso o hidróxido o carbonato de amonio, carbonato sódico acuso, a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 70ºC durante aproximadamente dos a seis horas.
El Esquema 6 ilustra la preparación de compuestos de la fórmula I en la que R^{1} es hidrógeno y R^{2} y R^{3}, junto con el anillo benzo al que están unidos, forman un sistema de anillo benzotiazol. Haciendo referencia al Esquema 6, el compuesto de fórmula III se hace reaccionar con anhídrido trifluoroacético para formar el compuesto correspondiente en el que el nitrógeno del anillo está protegido mediante un grupo trifluoro acetilo, y el compuesto protegido de nitrógeno resultante se hace reaccionar después con dos equivalentes de anhídrido trifluorometanosulfónico y un equivalente de ácido nítrico para formar el compuesto correspondiente de fórmula IX, en el que hay un único sustituyente nitro en el anillo benzo. La reacción con ácido trifluoroacético se realiza típicamente en presencia de piridina. Ambas reacciones anteriores se realizan típicamente en un disolvente inerte de reacción tal como un disolvente hidrocarburo clorado, preferiblemente cloruro de metileno, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente.
La transformación anterior puede realizarse también usando otros procedimientos de nitración conocidos por los especialistas en la técnica. La reducción del grupo nitro a un grupo amina puede realizase como se ha descrito anteriormente para proporcionar un compuesto de la fórmula IX'.
El compuesto de fórmula IX' se hace reaccionar después con un haluro o anhídrido de ácido carboxílico de fórmula R^{10}COX o (R^{10}CO)_{2}O, en las que X es halo y R^{10} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), y piridina, TEA u otra base amina terciaria, para formar un compuesto de la fórmula X, que puede convertirse después al compuesto deseado que tiene fórmula XI, haciéndolo reaccionar con reactivo de Lawesson:
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La reacción con R^{10}COX, donde es X es halo, o (R^{10}CO)_{2}O generalmente se realiza a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente. La reacción con reactivo de Lawesson generalmente se realiza en un disolvente inerte de reacción tal como benceno o tolueno, preferiblemente tolueno, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo.
El cierre del anillo de benzotiazol y la desprotección del nitrógeno para formar el compuesto deseado de fórmula IF pueden realizarse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula XI con ferricianuro potásico e hidróxido sódico en una mezcla de agua y metanol (NaOH/H_{2}O/CH_{3}OH), a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 70ºC, preferiblemente a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 1,5 horas.
El Esquema 7 ilustra un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula III, que se usa como material de partida para los procedimientos del Esquema I, o un compuesto de la fórmula IG, en la que R^{2} y R^{3} forman un anillo (marcado como "A" en el Esquema), como se ha definido anteriormente en la definición de los compuestos de fórmula I. Haciendo referencia al Esquema 7, el compuesto de fórmula XII, en la que X^{1} y X^{2} se seleccionan, independientemente, entre cloro, fluoro, bromo y yodo, pero donde al menos uno de X^{1} y X^{2} es Br- o I-, se hace reaccionar con ciclopentadieno, en presencia de magnesio metálico, en un THF, dioxano u otro disolvente etéreo, a una temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo, para formar un compuesto de la fórmula XIII. La reacción del compuesto resultante de fórmula XIII con N-metilmorfolina-N-óxido (NMO) y tetróxido de osmio en acetona a aproximadamente temperatura ambiente, produce el compuesto correspondiente de fórmula XIIIA.
El compuesto que tiene fórmula XIIIA se convierte después en el compuesto correspondiente de fórmula XIV usando el siguiente procedimiento. En primer lugar, el compuesto fórmula XIIIA se hace reaccionar con peryodato sódico en una mezcla de un hidrocarburo clorado, preferiblemente dicloroetano (DCE), y agua, o con tetraacetato de plomo en un disolvente hidrocarburo clorado, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente, para generar un dialdehído o intermedio glical. El producto de esta reacción se hace reaccionar después con bencil amida y triacetoxiborohidruro sódico en un disolvente hidrocarburo clorado a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente, para formar el compuesto deseado de fórmula XIV. La retirada del grupo bencilo del compuesto de fórmula XIV produce el compuesto de fórmula III (cuando el anillo A está ausente) o IG, (cuando el anillo A está presente). Esto puede conseguirse usando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo, que hacen reaccionar opcionalmente la base libre con un equivalente de ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico, (para formar la sal de adición de ácidos correspondiente), seguido de hidrogenolisis e hidróxido de paladio en metanol a aproximadamente temperatura ambiente.
En la etapa de aminación reductora descrita anteriormente y en todo este documento, pueden usarse también alternativas a bencil amina, tales como amoniaco, hidroxilamina, alcoxi aminas, metil amina, alil amina, y bencil aminas sustituidas (por ejemplo, difenilmetilamina y bencil aminas sustituidas con 2- y 4-alcoxi). Pueden usarse como bases libres, o como sus sales, preferiblemente sus sales acetato, y pueden retirarse posteriormente mediante procedimientos descritos para cada una de ellas en T. W. Greene y G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, Nueva York 1991).
El procedimiento del Esquema 7 puede usarse también para preparar compuestos de la fórmula I en la que R^{2} y R^{3} no forman un anillo y no son ninguno hidrógeno, sustituyendo el material de partida de fórmula XII con el compuesto apropiado que tiene la fórmula XII'
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Como alternativa, un compuesto de fórmula XIII puede convertirse, mediante los procedimientos descritos a continuación y en el Esquema 8, en compuestos de fórmula XIV o fórmula IG o fórmula III.
Un medio alternativo de preparación de un compuesto de fórmula III', o apropiadamente IG' se ilustra en el Esquema 7A. Este proceso puede aplicarse para producir compuestos de fórmula I, en la que R^{1} es hidrógeno, y R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente, con la excepción de que cuando R^{2} y R^{3} son hidroxi, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), (alquil(C_{1}-C_{6}))_{2}amino, -C(=O)R^{13}, o -alquilen(C_{1}-C_{6}),-C(=O)R^{13}.
Haciendo referencia al Esquema 7A, la etapa 1 del mismo es una esterificación de un ácido carboxílico. Un ácido carboxílico de fórmula XXVI se trata con un catalizador ácido de Lewis tal como trifluoruro de boro, o con un catalizador ácido tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, o ácido bromhídrico, preferiblemente ácido sulfúrico, en un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol o hexanol, preferiblemente metanol, a una temperatura entre 25 y 120ºC, preferiblemente 65ºC, durante un periodo de 30 minutos a 24 horas, preferiblemente 4 horas, para dar un compuesto de fórmula XXVIIA.
La Etapa 2 del Esquema 7A es una formación de cianohidrina. Una cetona de fórmula XXVIIA se trata con un catalizador ácido de Lewis tal como yoduro de zinc, triflato de zinc, triflato de trimetilsililo, yoduro de trimetilsililo, cloruro de aluminio, cloruro de estaño (II), o trimetil aluminio, preferiblemente yoduro de zinc, o con cianuro potásico catalítico y 18-corona-6 y cianuro de trimetilsililo, en un disolvente tal como acetonitrilo, tolueno, cloruro de metileno, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metil-terc-butil éter, o tetrahidrofurano, preferiblemente una mezcla de acetonitrilo y tolueno, a una temperatura entre 0 y 100ºC, preferiblemente a 50ºC, durante una periodo de tiempo entre 1 y 24 horas, preferiblemente 5 horas, para producir un compuesto de fórmula XXVIIIA.
La Etapa 3 del Esquema 7A es una reacción de hidrogenolisis. Un nitrilo de fórmula XXVIIIA se trata con catalizador ácido tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, o ácido trifluoroacético, preferiblemente ácido p-toluenosulfónico, y un catalizador de paladio tal como paladio sobre carbono o hidróxido de paladio sobre carbono, preferiblemente hidróxido de paladio sobre carbono, en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol, propanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, o tolueno, preferiblemente metanol, a una presión de hidrógeno de 0,10 a 0,69 MPa (15 a 100 psi), preferiblemente 0,34 MPa (50 psi), durante un periodo de tiempo entre 2 y 72 horas, preferiblemente 24 horas, para dar un compuesto de fórmula XXIXA.
La etapa 4 del Esquema 7A es una formación de amida. Una amina de fórmula XXIXA se trata con una base tal como terc-butóxido sódico, metóxido sódico, etóxido sódico, hidróxido sódico, terc-butóxido potásico, metóxido potásico, etóxido potásico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico, trietilamina, metilimidazol, lutidina, piridina, metilmorfolina, etilmorfolina, o diisopropiletilamina, preferiblemente terc-butóxido sódico, en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetonitrilo o tolueno, preferiblemente metanol, a una temperatura entre 0 y 120ºC, preferiblemente 65ºC, durante un periodo de tiempo entre 30 minutos y 72 horas, preferiblemente 2 horas, para dar un compuesto de fórmula XXX.
La etapa 5 del Esquema 7A es una reducción de una amida. Una amida de fórmula XXX se trata con un agente reductor tal como complejo de borano tetrahidrofurano, diborano, complejo de borano dimetilsulfuro, hidruro de litio y aluminio, o una combinación de borohidruro sódico y trifluoruro de boro, preferiblemente una combinación de borohidruro sódico y trifluoruro de boro, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano, diisopropiléter, 1,4-dioxano, o metil-terc-butil éter, preferiblemente tetrahidrofurano, a una temperatura entre 0 y 80ºC, preferiblemente 50ºC, durante un periodo de tiempo entre 1 y 24 horas, preferiblemente 5 horas. El producto se aísla por cristalización en forma de una sal de ácido tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico, ácido oxálico, ácido cítrico o ácido acético, preferiblemente ácido p-toluenosulfónico, en un disolvente tal como isopropanol, hexano, acetona, acetato de etilo, metil etil cetona, o tolueno, preferiblemente isopropanol para dar la forma de sal del compuesto de fórmula IG o III.
Los Esquemas 8, 9 y 10 ilustran procedimientos de preparación de compuestos de la fórmula I en la que R^{1} es hidrógeno, y R^{2} y R^{3} representan diversos sustituyentes diferentes, como se ha definido anteriormente, aunque no forman un anillo.
El Esquema 8 ilustra una variación de los procedimientos mostrados en el Esquema 7, que pueden usarse para preparar un compuesto idéntico al de la fórmula III, excepto que el anillo benzo está sustituido con un grupo fluoro, un grupo alcoxi o cualquier otro grupo R^{2} y/o R^{3} adecuado (R^{18} en el Esquema 8). Este compuesto se representa en el Esquema 8 como estructura química 1H. Haciendo referencia al Esquema 8, en la que, por ejemplo, R^{18} es F, se hace reaccionar 1,3-difluorobenceno con una base fuerte tal como dialquilamina de metal alcalino o un alquilo (o arilo) de metal alcalino en un disolvente etéreo tal como éter de etilo o THF, a una temperatura por debajo de -50ºC, seguido de inactivación con yodo o N-yodosuccinamida, para formar 1,3-difluoro-2-yodobenceno. El compuesto 1,3-difluoro-2-yodobenceno (fórmula estructural XVI en el Esquema 8) se convierte después en el compuesto de fórmula IH mediante una serie de reacciones (representadas en el Esquema 8 como XVI\rightarrowXVII\rightarrowXVIII\rightarrowXIX\rightarrowIH) que son análogas a la serie de reacciones descritas anteriormente e ilustradas en el Esquema 7 o Esquema 8A para convertir compuestos de la fórmula XIII en aquellos de la fórmula IG o III. La conversión del compuesto de fórmula XVI en el compuesto de fórmula XVII puede conseguirse también tratando una mezcla del compuesto de fórmula XVI y ciclopentadieno con un reactivo de alquil litio, preferiblemente n-butil litio, en un disolvente hidrocarburo inerte tal como éter de petróleo, de tolueno o metilciclohexano, a una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente 0ºC. Este procedimiento es igualmente eficaz para realizar la conversión mostrada en el Esquema 7 con o sin el grupo R^{18} presente.
El compuesto de fórmula IH puede convertirse después en el derivado protegido de nitrógeno correspondiente de fórmula XX, usando los procedimientos descritos anteriormente para sintetizar el compuesto de fórmula IV en el Esquema 1. La nitración del compuesto de fórmula XX usando el procedimiento descrito anteriormente para preparar el compuesto de fórmula IX en el Esquema 6, produce el compuesto de fórmula XXI en el que el anillo benzo está sustituido con un grupo fluoro y nitro, un grupo alcoxi y un grupo nitro, o un sustituyente R^{18} y un grupo nitro. El compuesto de fórmula XXI puede usarse para preparar diversos compuestos de la fórmula I en los que uno de R^{2} y R^{3} es fluoro, usando procedimientos que son bien conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo, convirtiendo en primer lugar el grupo nitro en un grupo amino, convirtiendo el grupo amino en diversos sustituyentes diferentes, como se ilustra en el Esquema 10, y retirando después el grupo protector de nitrógeno.
El compuesto de fórmula XXI actúa como un equivalente funcional regioisomérico de los compuestos que tienen fórmulas IIA, VIA, y XXII, en los que el átomo de flúor de fórmula XXI reacciona de forma similar a los grupos nitro e Y de fórmula IIA, VIA, y XXII, y puede someterse de esta manera a las misma serie de reacciones que las descritas anteriormente para los últimos tres compuestos, proporcionando un medio alternativo para preparar los productos de dichas reacciones. De manera similar, el grupo alcoxi de fórmula XXI (R^{18} = alcoxi) puede convertirse en un grupo hidroxilo antes o después de la introducción del grupo nitro, y convertirse después en productos isoméricos como se ha descrito anteriormente. También, el trifluorometano sulfonato éster de dicho derivado hidroxi puede actuar como un grupo Y como se ha descrito.
La preparación de los compuestos de fórmula I en los que R^{2} = -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}) o arilo, donde arilo se define como anteriormente en la definición de la fórmula I, y R^{3} es H o uno de los otros sustituyentes descritos anteriormente en la definición de fórmula I, puede prepararse como se ha descrito anteriormente e ilustrado en el Esquema 8 sustituyendo uno de los átomos de flúor del compuesto de fórmula XV con -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}) o arilo, respectivamente.
El Esquema 8A ilustra un procedimiento alternativo para obtener compuestos de fórmula I, donde R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente, con la excepción de alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}) o nitro (IH', como se ha representado). La etapa 1 del Esquema 8A es una oxidación seguida de una aminación reductora. Un derivado de benzonorbornadieno de fórmula XVII' se trata en primer lugar con ozono hasta que la solución desarrolla un color azul entre 0ºC y -78ºC, preferiblemente -78ºC, en un disolvente tal como metanol, o diclorometano, preferiblemente metanol. La ozonida formada se reduce por hidrogenolisis entre -78ºC y temperatura ambiente, preferiblemente entre 0ºC y temperatura ambiente, con catalizador de platino o paladio, tal como óxido de platino, platino sobre carbono, paladio sobre carbono, o hidróxido de paladio sobre carbono, preferiblemente platino al 5% sobre carbono, durante un periodo de tiempo de entre 5 minutos y 6 horas, preferiblemente 1 hora, en una atmósfera de hidrógeno entre 0,10 y 0,69 MPa (15 y 100 psi), preferiblemente entre 0,21 y 0,34 MPa (30 y 50 psi). A continuación, se añade a la mezcla de reacción una arilmetilamina, tal como bencil amina, 4-metoxibencilamina, o 3,4-dimetoxibencilamina, preferiblemente bencilamina, a temperatura ambiente con un catalizador ácido tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido p-toluenosulfónico, ácido oxálico, o ácido clorhídrico, preferiblemente ácido fórmico, y la hidrogenolisis se reanuda durante un periodo de tiempo entre 1 y 12 horas, preferiblemente 4 horas, a una presión de hidrógeno entre 0,10 y 0,69 MPa (15 y 100 psi), preferiblemente 0,34 MPa (50 psi), para dar un compuesto de fórmula XIX', en la que Ar es un grupo arilo.
La etapa 2 del Esquema 8A es una reacción de hidrogenolisis. Un compuesto de fórmula II se trata con un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fórmico, o ácido metanosulfónico, preferiblemente ácido p-toluenosulfónico, y un catalizador de paladio tal como hidróxido de paladio sobre carbono o paladio sobre carbono, preferiblemente hidróxido de paladio sobre carbono, en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, o acetato de metilo, preferiblemente metanol, a una presión de hidrógeno entre 0,10 y 0,69 MPa (15 y 100 psi), preferiblemente 0,34 MPa (50 psi), a una temperatura entre temperatura ambiente y 60ºC, preferiblemente 40ºC, durante un periodo de tiempo entre 1 y 48 horas, preferiblemente 15 horas. El producto se cristaliza en forma de una sal dependiendo de qué catalizador ácido se use en un disolvente tal como isopropanol, hexano, acetona, acetato de etilo, metiletilcetona, o tolueno, preferiblemente en una mezcla de isopropanol y hexano, para dar un compuesto de fórmula IH'.
El Esquema 9 ilustra procedimientos de preparación de compuestos de la fórmula I en los que: (a) R^{1} es hidrógeno y R^{2} es R^{7}R^{8}NO_{2}S-; (b) R^{1} y R^{2} son ambos cloro; y (c) R^{1} es hidrógeno y R^{2} es R^{13}C(=O)-. Estos compuestos se denominan en el Esquema 9, respectivamente, como compuestos de fórmulas IJ, IK e IL.
Haciendo referencia al Esquema 9, los compuestos de la fórmula IJ pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula IV con dos o más equivalentes de un ácido halosulfónico, preferiblemente ácido clorosulfónico, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente. La reacción del derivado de ácido clorosulfónico formada de de esta manera con una amina que tiene la fórmula R^{7}R^{8}NH, en la que R^{7} y R^{8} se definen como anteriormente, seguido de la retirada del grupo protector de nitrógeno, produce el compuesto deseado que tiene la fórmula IJ.
Los compuestos de la fórmula IK pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula IV con tricloruro de yodo en un disolvente de hidrocarburo clorado, seguido de la retirada del grupo protector de nitrógeno. La reacción con tricloruro de yodo se realiza típicamente a una temperatura entre aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente, y se realiza preferiblemente aproximadamente a temperatura ambiente. De una manera similar, los compuestos mono- o di-bromados o mono- o di-yodados análogos, pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula IV con N-yodosuccinimida o N-bromosuccinimida en un disolvente de ácido trifluorometanosulfónico, seguido de la retirada del grupo protector de nitrógeno como se ha descrito anteriormente.
La reacción del compuesto de fórmula IV con un haluro de ácido de la fórmula R^{13}COCl o un anhídrido de ácido de la fórmula (R^{13}CO)_{2}O, con o sin un disolvente inerte de reacción tal como un disolvente de hidrocarburo clorado, preferiblemente cloruro de metileno, en presencia de ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, seguido de desprotección del nitrógeno, produce el compuesto de fórmula IL. La reacción con el haluro de ácido o anhídrido de ácido puede realizarse usando otros ácidos de Lewis conocidos u otros procedimientos de acilación de Friedel-Crafts que se conocen en la técnica.
Las reacciones descritas en este documento en las que -NO_{2}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -COR^{13}, I, Br o Cl se introducen en el compuesto de fórmula IV, como se representan en el Esquema 9 y se ha descrito anteriormente, pueden realizarse sobre cualquier compuesto análogo en el que R^{2} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) o -NHCONR^{7}R^{8}, produciendo compuestos de la fórmula I en la que R^{2} y R^{3} se definen como en la definición anterior de compuestos de la fórmula I.
Los compuestos que son idéntico a aquellos de la fórmula IL, pero que mantienen el grupo protector de nitrógeno, pueden convertirse en los correspondientes compuestos O-acilo sustituidos, es decir, aquellos en los que el grupo -C(=O)R^{13}, de fórmula IL se sustituye con un grupo -O-C(=O)R^{13}, usando procedimientos de Baeyer-Villiger bien conocidos por los especialistas en la técnica. Los compuestos resultantes pueden hidrolizarse parcialmente, como se ha descrito en el Ejemplo 35, para producir los compuestos hidroxi sustituidos correspondientes, y después alquilarse para formar los compuestos alcoxi sustituidos correspondientes. También, como se describe en el Ejemplo 36, dichos compuestos O-acilo sustituidos pueden usarse para preparar benzisoxazoles sustituidos de manera variable.
El Esquema 10 ilustra procedimientos de preparación de compuestos de la fórmula I en la que: (a) R^{1} es hidrógeno y R^{2} es cloro; (b) R^{1} es hidrógeno y R^{2} es ciano; (c) R^{1} es hidrógeno y R^{2} es amino; y (d) R^{1} es hidrógeno y R^{2} es R^{13}C(=O)N(H)^{-}. Estos compuestos se denominan en el Esquema 10, respectivamente, como compuestos de la fórmula IM, IN, IP e IQ.
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Los compuestos de fórmula IM pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula IX' mediante generación de una sal de diazonio con, por ejemplo, un nitrito de metal alcalino y ácido mineral fuerte (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico) en agua, seguido de reacción con una sal de haluro de cobre, tal como cloruro de cobre (I). La desprotección del nitrógeno mediante los procedimientos descritos anteriormente produce el compuesto deseado de fórmula IM. Los procedimientos alternativos para la generación de sales de diazonio, como se conocen y realizan los especialistas en la técnica, puede usarse también. La reacción anterior se realiza generalmente a temperaturas que varían de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC, preferiblemente aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 15 minutos a una hora.
La reacción de la sal de diazonio, preparada como se ha descrito anteriormente, con yoduro potásico en un medio acuoso proporciona el derivado de yoduro análogo. Esta reacción se realiza generalmente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente. El compuesto resultante o su forma protegida análoga N-terc-butilcarbonato, puede usarse para preparar el derivado de ciano correspondiente por reacción con cianuro de cobre (I) y cianuro sódico en DMF, N,N-dimetilpropilurea (DMPU) o DMSO, preferiblemente DMF, a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 180ºC, preferiblemente aproximadamente 150ºC. La desprotección del nitrógeno como se ha descrito anteriormente proporciona el compuesto deseado de fórmula IM.
El derivado de yoduro descrito anteriormente puede usarse también para acceder a una diversidad de sustituyentes diferentes tales como sustituyentes arilo, acetileno y vinilo, así como los ésteres de carbonilo y amidas correspondientes mediante procedimientos catalizados por paladio y níquel conocidos por los especialistas en la técnica, tales como acoplamientos de Heck, Suzuki y Stille, y carbonilaciones de Heck. Estos compuestos y otros, en los que R^{2} es halo, alquilo, alcoxi, etc., pueden funcionalizarse de manera similar para genera compuestos en los que R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente.
La desprotección de nitrógeno del compuesto de fórmula IX' proporciona el compuesto de la fórmula IP. El compuesto de fórmula IX' puede hacerse reaccionar con un grupo acilo que tiene la fórmula R^{13}COCl o (R^{13}CO)_{2}O usando los procedimientos descritos anteriormente, seguido de desprotección de nitrógeno para proporcionar compuestos de la fórmula IQ. De una manera similar, el tratamiento de la amina protegida con un compuesto que tiene la fórmula R^{13}SO_{2}X, cuando X es cloro o bromo, seguido de desprotección de nitrógeno proporciona el derivado de sulfonamida correspondiente.
Como se ha indicado anteriormente, los grupos protectores de amida adecuados que pueden usarse, alternativamente, en los procedimientos descritos en este documento incluyen -COCF_{3}, -COCCl_{3}, -COOCH_{2}CCl_{3}, -COO alquilo (C_{1}-C_{6}) y -COOCH_{2}C_{6}H_{5}. Estos grupos pueden retirarse mediante los procedimientos descritos para cada uno de ellos en Protective Groups in Organic Chemistry de Green y col., a la que se ha hecho referencia anteriormente. En los casos en los que los grupos protectores estén modificados en las condiciones de reacción, tales como, por ejemplo, un grupo -COOCH_{2}C_{6}H_{5} durante la nitración, se permite aún que dichos procedimientos funcionen como se ha descrito con dicho grupo protector modificado. La modificación del orden de incorporación del grupo protector y/o procedimientos de introducción o modificación del grupo funcional pueden aplicarse también cuando sea apropiado.
En cada una de las reacciones analizadas anteriormente, o ilustradas en los Esquemas 1-10, anteriores, la presión no es crítica a menos que se indique otra cosa. Las presiones de aproximadamente 0,5 atmósferas a aproximadamente 5 atmósferas generalmente son aceptables, con presión ambiente, es decir, aproximadamente 1 atmósfera, siendo preferida como cuestión de conveniencia.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (en los sucesivo en este documento "los compuestos activos") pueden administrarse mediante vía oral, transdérmica (por ejemplo, mediante el uso de un parche), intranasal, sublingual, rectal, parenteral o tópica. La administración transdérmica y oral son las preferidas. Estos compuestos se administran, más deseablemente, en dosificaciones que varían de aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 1500 mg por día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 300 mg por día, en dosis únicas o divididas, aunque las variaciones ocurrirán necesariamente dependiendo del peso y estado del sujeto que se está tratando y de la vía particular de administración elegida. Sin embargo, se emplea más deseablemente un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día. Las variaciones pueden ocurrir, no obstante, dependiendo del peso y estado de las personas tratadas y sus respuestas individuales a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegido y el periodo de tiempo e intervalo durante el que se realiza dicha administración. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún más grandes sin provocar ningún efecto secundario dañino, con la condición de que dichas dosis mayores se dividan en primer lugar en varias dosis más pequeñas para la administración durante el día.
Los compuestos activos pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las diversas vías indicadas anteriormente. Más particularmente, los compuestos activos pueden administrarse en una amplia variedad de diferentes formas de dosificación, por ejemplo, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, parches transdérmicos, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizadores, cremas, ungüentos, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Dichos vehículos incluyen diluentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse adecuadamente. En general, los compuestos activos están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración que varían de aproximadamente el 5,0% a aproximadamente el 70% en peso.
Para la administración oral, los comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina pueden emplearse junto con diversos disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, pueden usarse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco con propósito de formación de comprimidos. Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden emplearse también como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos en relación con esto incluyen también lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando las suspensiones acuosas y/o elixires se desean para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos edulcorantes o agentes aromatizantes, materia colorante y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con dichos diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
Para administración parenteral, puede emplearse una solución de un compuesto activo en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente (preferiblemente pH mayor de 8), si fuera necesario, y el diluyente líquido se hace en primer lugar isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se consigue fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica.
También es posible administrar los compuestos activos por vía tópica y esto puede realizarse mediante cremas, un parche, gelatinas, geles, pastas, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.
Ensayo biológico
La eficacia de los compuestos activos para suprimir la unión de nicotina a sitios receptores específicos se determina mediante el siguiente procedimiento que es una modificación de los procedimientos de Lippiello, P. M. y Fernandes, K. G. (en The Binding of L-[^{3}H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29, 448-54 (1986)) y Anderson, D. J. y Americ S. P. (en Nicotinic Receptor Binding of ^{3}H-Cystidine, ^{3}H-Nicotine and ^{3}H-Methylcarmbamylcholine In Rat Brain, European J. Pharm., 253, 261-67 (1994)).
Procedimiento
Ratas macho Sprague-Dawley (200-300 g) de Charles River se alojaron en grupos en jaulas de alambre de acero inoxidable colgantes y se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (periodo de luz 7 a.m-7 p.m.). Recibieron pienso para ratas de Purina y agua ad libitum.
Las ratas se sacrificaron por decapitación. Los cerebros se retiraron inmediatamente después de la decapitación. Las membranas se prepararon a partir de tejido cerebral de acuerdo con los procedimientos de Lippiello y Fernandez (Molec Pharmacol, 29, 448-454, (1986)) con algunas modificaciones. Se retiraron los cerebros enteros, se enjuagaron con tampón enfriado con hielo, y se homogeneizaron a 0ºC a 10 volúmenes de tampón (p/v) usando un Brinkmann Polytron™, en posición 6, durante 30 segundos. El tampón estaba constituido por Tris-HCl 50 mM a un pH de 7,5 a temperatura ambiente. El homogenato se sedimentó por centrifugación (10 minutos; 50.000 x g; 0 a 4ºC). El sobrenadante se retiró por vertido y las membranas se resuspendieron suavemente con el Polytron y se centrifugaron de nuevo (10 minutos; 50.000 x g; 0 a 4ºC). Después de la segunda centrifugación, las membranas se resuspendieron en tampón de ensayo a una concentración de 1,0 g/1000 ml. La composición del tampón de ensayo convencional fue de Tris HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 2 mM, CaCl_{2} 2 mM y tiene un pH de 7,4 a temperatura ambiente.
Se realizaron ensayos rutinarios en tubos de ensayo de vidrio borosilicato. La mezcla de ensayo típicamente estaba constituida por 0,9 mg de proteína de membrana en un volumen de incubación final de 1,0 ml. Se prepararon 3 conjuntos de tubos donde los tubos en cada conjunto contenían 50 \mul de vehículo, blanco, o solución del compuesto de ensayo, respectivamente. A cada tubo se le añadieron 200 \mul de [^{3}H]-nicotina en tampón de ensayo seguido de 750 \mul de la suspensión de membrana. La concentración final de nicotina en cada tubo fue de 0,9 nM. La concentración final de citisina en el blanco fue de 1 \muM. El vehículo estaba constituido por agua desionizada que contenía 30 \mul de ácido acético 1 N por 50 ml de agua. Los compuestos de ensayo y la citisina se disolvieron en el vehículo. Los ensayos se iniciaron creando un vórtice después de la adición de la suspensión de membrana al tubo. Las muestras se incubaron a 0 a 4ºC en un baño de agua agitado con hielo. Las incubaciones se interrumpieron mediante la filtración rápida al vacío a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B™ usando un recolector de tejido multicolector Brandel™. Después de la filtración inicial de la mezcla de ensayo, los filtros se lavaron dos veces con tampón de ensayo enfriado con hielo (5 ml cada uno). Los filtros se pusieron después en viales de conteo y se mezclaron vigorosamente con 20 ml de Ready Safe™ (Beckman) antes de la cuantificación de la radioactividad. Las muestras se contaron en un contador de escintilación de líquidos LKB Wallach Rackbeta™ a una eficacia del 40-50%. Todas las determinaciones se realizaron por triplicado.
Cálculos
La unión específica (C) a la membrana es la diferencia entre la unión total en las muestras que contienen vehículo solo y membrana (A) y unión no específica en las muestras que contienen la membrana y citisina (B), es decir,
Unión específica = (C) = (A) - (B).
La unión específica en presencia del compuesto de ensayo (E) es la diferencia entre la unión total en presencia del compuesto de ensayo (D) y la unión no específica (B), es decir, (E) = (D) - (B).
% de inhibición = (1 - ((E)/(C)) x 100.
Los compuestos de la invención que se ensayaron en el ensayo anterior mostraron valor de CI_{50} menores de 10 mM.
Los siguientes ejemplos experimentales ilustran cómo pueden prepararse los compuestos de fórmula I.
Ejemplo 1 10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 1,4-Dihidro-1,4-metano-naftaleno
(Basado totalmente o en parte en a) Wittig, G.; Knauss, E. Chem. Ber. 1958, 91, 895, b) Muir, D. J.; Stothers, J. B. Can. J. Chem. 1993, 71, 1290).
Se agitaron limaduras de magnesio (36,5 g, 1,5 M) en THF anhidro (250 ml) en un matraz de fondo redondo, de 3 bocas y 2 litros, secado, equipado con un embudo de adición no ecualizado de 250 ml con un adaptador de flujo de nitrógeno (N_{2}), agitador mecánico y condensador eficaz equipado con un adaptador de flujo de N_{2}. El matraz se agitó y se calentó a reflujo mediante una manta calefactora de quita y pon. Se añadió 2-fluorobromobenceno (2 g) seguido de 1 ml de bromuro de etilmagnesio 3 M (EtMgBr en THF). El embudo de adición se cargó con una mezcla de ciclopentadieno (94,4 g, 1,43 M) preparada mediante el procedimiento descrito en: Org. Syn. Col., Vol. V, 414-418) y bromofluorobenceno (250 g, 1,43 M) que se mantuvo a 0ºC en un matraz diferente con un baño de hielo, y se transfirió al embudo de adición mediante una cánula. Se introdujeron pequeñas porciones (\sim1 ml) de la mezcla íntima para ayudar al comienzo (\sim4 veces). Después de \sim15 minutos, la reacción comenzó (exotérmica, condensación de vapor), la manta calefactora se retiró y los contenidos del embudo de adición se añadieron gota a una velocidad suficiente para mantener la temperatura de reflujo (1,5 horas). La manta calefactora volvió a aplicarse y se mantuvo a temperatura de reflujo durante 1,5 horas. (TLC hexanos al 100% R_{f} 0,67).
La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se interrumpió con H_{2}O (500 ml) y cuidadosamente con HCl 1 N (200 ml, produce desprendimiento de H_{2} del Mg no consumido). A esto se le añadieron \sim50 ml de HCl concentrado para disolver los sólidos. El tiempo total de adición/interrupción fue de \sim1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro sódico (NaCl) (300 ml) y los productos de hexanos se extrajeron hasta que se retiró el producto activo de permanganato potásico (KMnO_{4}) (4 x \sim250 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (250 ml) y bicarbonato sódico (Na_{2}SO_{4}), se secó y se concentró hasta un aceite (\sim200 g). El producto se destiló a 78-83ºC a 15 mm (131 g, 64%). (Un tratamiento alternativo se describe en la pág. 419 de Fieserand Fieser, Vol. I, Reagents for Organic Synthesis, Wiley, NY., NY.; 1967).
B) 1,2,3,4-Tetrahidro-1,4-metano-naftaleno-2,3-diol
(Excepto para el procedimiento de trabajo y la cantidad de OsO_{4} usada, basado en VanRheenen, V.; Cha, D.Y.; Hartley, W. M. Org. Syn. 1988, 6, 342).
En un matraz de fondo redondo, de 3 bocas y de 2 litros equipado con un adaptador de flujo de N_{2} y agitador mecánico se pusieron 1,4-dihidro-1,4-metano-naftaleno (79,5 g, 560 mmol) agitado en acetona (800 ml) y H_{2}O (100 ml) y N-óxido de N-metilmorfolina (67,5 g, 576 mmol). A esto se le añadió tetróxido de osmio (OsO_{4}) (15 ml de una solución al 15% en moles de alcohol t-butílico, 1,48 mmol, 0,26% en moles) y la mezcla se agitó vigorosamente. Después de 60 horas, la reacción se filtró y el producto blanco se aclaró con acetona y se secó al aire (60,9 g). Las aguas madre se concentraron hasta un sólido oleoso: la trituración con acetona, la filtración y el aclarado con acetona proporcionaron (27,4 g, total 88,3 g, 89%). (TLC acetato de etilo al 50%/hexanos R_{t} \sim0,5). P.f. 176-177,
5ºC.
C) 10-Bencil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
(Basado en Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849; y Mazzocchi, P. H.; Stahly, B. C. J. Med. Chem. 1979, 22, 455).
1,2,3,4-Tetrahidro-1,4-metano-naftaleno-2,3-diol (40 g, 227,3 mmol) se agitó en H_{2}O (1050 ml) y 1,2-dicloroetano (DCE) (420 ml) en un matraz de fondo redondo de 2 litros en atmósfera de nitrógeno con un baño de agua fría (\sim10ºC). A esto se le añadió peryodato sódico (NalO_{4}) (51 g, 239 mmol) y cloruro de trietilbencil amonio (Et_{3}BnNCl) (50 mg). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora (ligera exotermina inicial), después las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCE (200 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (4 x 200 ml, o hasta que no se observó reacción en el papel de yoduro/almidón en el lavado acuoso) después se secó a través de un relleno de algodón. A esto se le añadió bencilamina (25,5 g, 238,6 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 minutos después se transfirió inmediatamente al triacetoxiborohidruro sódico NaHB(OAc)_{3} /DCE (véase a continuación) durante 10 minutos.
En un matraz de fondo redondo de 2 litros diferente en atmósfera de nitrógeno se agitó magnéticamente NaHB(OAc)_{3} (154 g, 0,727 mmol) en DCE (800 ml) a 0ºC (baño de hielo). A esto se le añadió la mezcla anterior durante 10 minutos, sin retraso después de mezclar el dialdehído y la amina. La mezcla naranja resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30-60 minutos.
La reacción se interrumpió mediante la adición de solución saturada de carbonato sódico (Na_{2}CO_{3}) (\sim300 ml) cuidadosamente al principio y la mezcla se agitó durante 1 hora (pH 9). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 300 ml). La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (200 ml), se secó a través de un relleno de algodón, después se evaporó hasta un aceite rojo. Esto se disolvió en una cantidad mínima de Et_{2}O y se filtró a través de un lecho corto de sílice ((7,62x10,16 cm) 3x4 pulgadas) eluyendo con acetato de etilo al 15% (acetato de etilo)/hexanos +1% de solución acuosa al 37% de hidróxido amónico (NH_{4}OH) para retirar el color rojo de fondo. La concentración da un aceite amarillo claro (48,5 g, 194,8 mmol, 85,7%). (TLC acetato de etilo al 10%/hexanos R_{f} 0,75). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,16 (m, 7H), 6,89 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,80 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,42 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,67 (d, J = 10,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 250,3 [(M + 1)^{+}].
D) 10-Aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
(Para una síntesis alternativa, véase; Mazzocchi, P. H.; Stahly, B. C. J. Med. Chem. 1979, 22, 455).
10-Bencil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno (70,65 g, 284 mmol) se agitó en acetato de etilo (250 ml) y se trató con HCl 3 N acetato de etilo (1,03 equiv.) lentamente con refrigeración (baño de hielo). El precipitado resultante se filtró y se aclaró con acetato de etilo. Los sólidos se disolvieron en metanol (250 ml) en un frasco Parr. A esto se le añadió Pd(OH)_{2} (7 g de 20%p/C) y la mezcla se agitó a 0,34-0,28 MPa (50-40 psi) de H_{2} durante 24 horas o hasta que se realizó por TLC. La reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite y se concentró hasta un sólido oleoso. Esto se destiló azeotrópicamente con metanol (metanol) (3 veces) después se trituró con acetona, se trató con éter etílico (Et_{2}O) para hacer precipitar el producto y se filtró. La concentración de las aguas madre y un segundo tratamiento proporcionaron un sólido blanquecino (48,95 g, 251 mmol, 88%). (TLC metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{t} 0,2). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,18 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,68 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 1,95 (d, J = 11,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 160,2 [(M + 1)^{+}].
Ejemplo 2 Clorhidrato de 4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 6-Fluoro-1,4-dihidro-1,4-metano-naftaleno
(Eisch, J. J.; Burlinson, N. E. J. Amer. Chem. Soc. 1976, 98, 753-761, Paquette, L. A.; Cottrell, D. M.; Snow, R. A. J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99, 3723-3733).
Se agitaron limaduras de magnesio (0,66 g, 27,2 mmol) en THF anhidro (10 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 75 ml secado a la llama equipado con un embudo de adición no ecualizado con un adaptador de flujo de N_{2}, agitador magnético y condensador eficaz equipado con un adaptador de flujo de N_{2}. El matraz se agitó y se calentó a reflujo mediante una manta calefactora de quita y pon. Se añadió 2,5-difluorobromobenceno (0,1 g) seguido de EtMgBr 3 N en THF (0,1 ml). El embudo de adición se cargó con una mezcla íntima de ciclopentadieno (1,71 g, 25,9 mmol) y 2,5-difluorobromobenceno (5,0 g, 25,9 mmol). Pequeñas porciones (\sim0,2 ml) de la mezcla íntima se introdujeron para ayudar al comienzo (\sim4 veces). Después de \sim15 minutos, la reacción se inició (exotermia, y condensación de vapor) y se mantuvo el calentamiento según fue necesario durante la adición de los contenidos del embudo de adición. La reacción se mantuvo después a reflujo durante 1 hora.
La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se interrumpió con H_{2}O (20 ml) seguido de solución acuosa de HCl 1 N (20 ml) para disolver los sólidos. Se añadió solución acuosa saturada de NaCl (30 ml) y el producto se extrajo con hexanos (4 x 25 ml). La fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró a través de un lecho corto de sílice aclarando con hexanos y se concentró hasta un aceite. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos proporció un aceite (780 mg, 19%). (TLC hexanos R_{f} 0,38). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (s a, 1H), 6,78 (s a, 1H), 6,59 (m, 1H), 3,87 (s a, 2H), 2,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
B) 6-Fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno-2,3-diol
Se agitaron 6-fluoro-1,4-dihidro-1,4-metano-naftaleno (680 mg, 4,22 mmol) y N-óxido de N-metil morfolina (599 mg, 4,43 mmol) en acetona (50 ml) y H_{2}O (5 ml). A esto se le añadió una solución de OsO_{4} (0,2 ml, solución al 2,5% en peso en alcohol t-butílico, 0,02 mmol). Después de 72 horas, se añadieron Florisil (5 g) y solución acuosa saturada de NaHSO_{3} (3 ml) y se agitó durante 1 hora. El Florisil se filtró y el filtrado se concentró produciendo un producto cristalino que se trituró con acetona y se filtró (524 mg, 64%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10 (dd, J = 8,0,5,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,0,2,3 Hz, 1H), 6,75 (ddd, J = 8,0,8,0,2,3 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,18 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 2,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,92 (dd, J = 10,0,1,5 Hz, 1H). EMCG m/e 194(M^{+}).
C) 10-Bencil-4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
6-Fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno-2,3-diol (524 mg, 2,68 mmol) y Et_{3}NBnCl (10 mg) se agitaron vigorosamente en dicloroetano (15 ml) y H_{2}O (45 ml) después se trataron con peryodato sódico (0,603 mg, 2,82 mmol). Después de 1,5 horas, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCE (2 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con H_{2}O (4 x 20 ml) hasta que no se observó reacción en el papel de yoduro/almidón, después con solución acuosa saturada de NaCl (20 ml). La fase orgánica se secó a través de un relleno de algodón y se trató con bencilamina (0,308 ml, 2,82 mmol) y se agitó durante 2 minutos después se transfirió a un embudo de adición. Esta solución se añadió durante \sim10 minutos a una mezcla fría (0ºC) agitada vigorosamente de NaHB(OAc)_{3} (1,82 g, 8,58 mmol) en DCE (50 ml). Una vez completada la adición, la mezcla se agitó sin refrigeración durante 2 horas. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (100 ml) y se agitó durante 1 hora, después las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secó a través de un relleno de algodón y se concentró. La cromatografía en gel de sílice proporcionó un aceite (520 mg, 80%). (TLC acetona al 2%/CH_{2}Cl_{2} R_{f} 0,40). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,18 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,69 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
D) Clorhidrato de 4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se combinaron 10-Bencil-4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno (390 mg, 1,461 mmol), formiato amónico (3,04 g, 48,2 mmol) y Pd(OH)_{2} al 10%/C (30 mg) en metanol (50 ml) y se llevó a reflujo en una atmósfera de N_{2} durante 1,5 horas. Se añadió formiato amónico (1,0 g) y el reflujo continuó durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite que se aclaró con metanol. El filtrado se concentró. Los residuos se trataron con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (30 ml) y el producto se extrajo con cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}) (3 x 25 ml). La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secó a través de un relleno de algodón y se concentró. El residuo se trató con HCl 2 N metanol (5 ml) y se concentró después se recogió en una cantidad mínima de metanol y se saturó con Et_{2}O. Después de agitar durante 18 h, los cristales blancos se recogieron por filtración (86 mg, 28%). (TLC metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,27). (datos para la base libre) ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,06 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 2,61 (dd, J = 12,0 Hz, 2H), 2,37 (m, 1H), 1,87 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 178,2 [(M + 1)^{+}]. (sal HCl) P.f. 260-262ºC.
Ejemplo 3 Clorhidrato de 4-metil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2 partiendo de 2-fluoro-5-metilbromobenceno. (datos para la base libre) ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,98-2,90 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,87 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 174,2 [(M + 1)^{+}]. (sal HCl) P.f. 254-255ºC. Anál. calc. para C_{12}H_{12}F_{3}N.HCl.1/3H_{2}O: C, 53,44; H, 5,11; N, 5,19. Encontrado C, 53,73; H, 4,82; N, 5,15.
Ejemplo 4 Clorhidrato de 4-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
(Véase Grunewald, G. L; Paradkar, V. M.; Pazhenchevsky, B.; Pleiss, M. A.; Sail, D. J.; Seibel, W. L.; Reitz, T. J. J. Org. Chem. 1983, 48, 2321-2327, Grunewald, G. L.; Markovich, K. M.; Sail, D. J. J. Med. Chem. 1987, 30,2191-2208).
El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2 partiendo de 2-fluoro-5-trifluorometilbromobenceno. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,71 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,46 (m, 4H), 3,21 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,16 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 228,2 [(M + 1)^{+}]. (sal HCl) P.f. 244-246ºC. Anál. calc. para C_{12}H_{12}F_{3}N.HCl.1/3H_{2}O: C, 53,44; H, 5,11; N, 5,19. Encontrado C, 53,77; H, 4,82; N, 5,18.
Ejemplo 5 Clorhidrato de 3-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
(Véase Grunewald, G. L.; Paradkar, V. M.; Pazhenchevsky, B.; Pleiss, M. A.; Sail, D. J.; Seibel, W. L; Reitz, T. J. J. Org. Chem. 1983, 48, 2321-2327, Grunewald, G. L; Markovich, K. M.; Sail, D. J. J. Med. Chem. 1987, 30, 2191-2208).
El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2 partiendo de 2-fluoro-6-trifluorometilbromobenceno. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,67-7,50 (3H), 3,65 (s a, 1H), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,29 (s, 1H), 3,28-3,16 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,18 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 228,2 [(M + 1)^{+}]. (sal HCl) P.f. 275-277ºC. Anál. calc. para C_{12}H_{12}F_{3}N.HCl.1/3H_{2}O: C, 53,44; H, 5,11; N, 5,19. Encontrado C, 53,73; H, 4,83; N, 5,16.
Ejemplo 6 Clorhidrato de 3-fluor0-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 2,6-Difluoroyodobenceno
(Roe, A. M.; Burton, R. A.; Willey, G. L.; Baines, M. W.; Rasmussen, A. C. J. Med. Chem. 1968, 11, 814-819, Tamborski, C; Soloski, E. J. Org. Chem. 1966, 3), 746-749, Grunewald, G. L; Arrington, H. S.; Bartlett, W. J.; Reilz, T. J.; Sail, D. J. J. Med. Chem. 1986, 29, 1972-1982). Se añadió 1,3-difluorobenceno (57,05 g, 0,5 M) en THF (75 ml) a una solución agitada a -78ºC de n-butillitio (n-BuLi) (200 ml, 2,5 M/hexanos, 0,5 M) y THF (500 ml) en atmósfera de N_{2}. Controlando la velocidad de adición la temperatura interna se mantuvo por debajo de -70ºC. El tiempo de adición total fue de \sim1/2 hora. La suspensión resultante se agitó 1/2 hora más, después la dispersión se trató con una solución de yodo (126,9 g, 0,5 M) en THF (300 ml) a una velocidad que mantuvo una temperatura interna por debajo de -70ºC. Una vez completada la adición la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y se trató con H_{2}O (100 ml) y solución acuosa al 10% de Na_{2}S_{2}O_{3} (100 ml) y se agitó. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con hexanos (2 x 250 ml). La fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa al 10% de Na_{2}S_{2}O_{3} (100 ml), H_{2}O (100 ml), solución acuosa saturada de NaCl (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró dando un aceite amarillo (106,5 g). La destilación a \sim1-5 mm a -80ºC proporcionó un aceite amarillo claro (89,5 g, 75%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30 (m, 1H), 6,87 (m, 2H). EMCG m/e 240 (M^{+}).
B) 5-Fluoro-1,4-dihidro-1,4-metano-naftaleno
Una solución de 2,6-difluoroyodobenceno (5,0 g, 20,8 mmol) y ciclopentadieno (2,07 g, 31,3 mmol) se agitó a 0ºC en P. éter (70 ml, 40-60ºC) en atmósfera de N_{2} y se trató con n-BuLi (8,74 ml, 2,5 M en hexanos, 21,8 mmol) gota a gota durante 10 minutos. La reacción se interrumpió después de 15 minutos mediante la adición de solución acuosa de HCl 1 N y el producto se extrajo con hexanos (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con H_{2}O (50 ml), solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La cromatografía en gel de sílice proporcionó producto en forma de un aceite (1,5 g, 45%). (TLC hexanos R_{f} 0,55). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,08 (ddd, J = 7,0, 1,0, 0,8 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 8,5, 8,3, 7,0 Hz, 1H), 6,86 (s a, 2H), 6,72 (ddd, J = 8,5, 8,3, 0,8 Hz, 1H), 4,25 (s a, 1H), 3,98 (s a, 1H), 2,36 (ddd, J = 7,2, 1,7, 1,7 Hz, 1H), 2,30 (ddd, J = 7,2, 1,7, 1,5 Hz, 1H). EMCG m/e 160 (M^{+}).
C) Clorhidrato de 3-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 2B, C, y D partiendo de 5-fluoro-1,4-dihidro-1,4-metano-naftaleno. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,36 (ddd, J = 8,3, 7,3, 5,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,62 (s a, 1H), 3,42-3,30 (m, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,38 (m. 1H), 2,12 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 178,4 [(M + 1)^{+}]. P.f. 269-271ºC.
Ejemplo 7 Clorhidrato de 4-nitro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 1-10-Aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Se agitó sal clorhidrato de 10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno (12,4 g, 63,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml). Esto se enfrió (baño de hielo) y se trató con piridina (12,65 g, 160 mmol) seguido de anhídrido trifluoroacético (TFAA) (16,8 g, 11,3 ml, 80 mmol) desde un embudo de adición durante 10 minutos. Después de \sim3 horas, la solución se vertió en HCl acuoso 0,5 N (200 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con HCl acuoso 0,5 N (50 ml), H_{2}O (2 x 50 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 ml). Esta solución se secó a través de un relleno de algodón, después se diluyó con acetato de etilo al \sim3% y se filtró a través de un lecho corto de sílice de 5,08 cm (2 pulgadas) eluido con acetato de etilo al \sim3%/CH_{2}Cl_{2}. La concentración dio un aceite claro que cristalizó dando agujas blancas (15,35 g, 60,2 mmol, 94%). (TLC acetato de etilo al 30%/hexanos R_{f} 0,53). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,18 (m, 4H), 4,29 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 3,84 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 12,6, 1,5 Hz, 1H), 3,21 (s a, 1H), 3,10 (s a, 1H), 3,10 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,92 (d, J = 10,8 Hz. 1H). EMCG m/e 255 (M^{+}). P.f. 67-68ºC.
B) 1-(4-Nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(Basado en el procedimiento descrito por Coon, C. L.; Blucher, W.G.; Hill, M. E. J. Org. Chem. 1973, 25, 4243). A una solución de ácido trifluorometanosulfónico (2,4 ml, 13,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) agitada a 0ºC se le añadió lentamente ácido nítrico (0,58 ml, 27,4 mmol) generando un precipitado blanco. Después de 10 minutos la mezcla resultante se enfrió a -78ºC y se trató con 1-(10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (3,5 g, 13,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) gota a gota desde un embudo de adición durante 5 minutos. La reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos después se calentó a 0ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en hielo agitado vigorosamente (100 g). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). La fase orgánica se combinó y se lavó con H_{2}O (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (20 ml) y H_{2}O (20 ml) después se secó a través de un relleno de algodón y se concentró dando un aceite naranja que solidificó tras un periodo de reposo (4,2 g). La cromatografía produjo producto puro en forma de un sólido cristalino (3,2 g, 78%). (TLC acetato de etilo al 30%/hexanos R, 0,23). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12 (d a, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (s a, 1H), 7,37 (d a, J = 8,0 Hz, 1H), 4,38 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 3,94 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 3,59 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 3,43-3,35 (m, 2H), 3,18 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,07 (d, J = 10,8 Hz, 1H). EMCG m/e 300 (M^{+}).
C) Clorhidrato de 4-nitro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se agitó 1-(4-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (182 mg, 0,61
mmol) con Na_{2}CO_{3} (160 mg, 1,21 mmol) en metanol (3 ml) y H_{2}O (1 ml) a 70ºC durante 18 horas. La mezcla se concentró, se añadió agua y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se extrajo con HCl acuoso 1 N
(3 x 20 ml) y la fase ácida se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml). La fase acuosa se basificó a pH \sim10 con Na_{2}CO_{3}(s) y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). La fase orgánica se secó a través de un relleno de algodón y se concentró hasta un aceite. Esto se disolvió en metanol y se trató con HCl 1 N en metanol, se concentró hasta unos sólidos que se recristalizaron en metanol/Et_{2}O dando el producto en forma de un sólido blanco (73 mg, 50%). (TLC metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,38). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,21 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 8,0,2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,43 (s a, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,07 (dd, J = 13,0, 13,0 Hz, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 205,1 [(M + 1)^{+}] P.f. 265-270ºC.
Ejemplo 8 Clorhidrato de 4-amino-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se agitó 4-nitro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno (500 mg, 2,08 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y se trató con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (15 ml). A esto se le añadió di-t-butildicarbonato (1,8 g, 8,31 mmol). Después de agitar 18 horas la reacción se trató con H_{2}O (50 ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 30 ml), se secó a través de un relleno de algodón y se concentró proporcionando un aceite (500 mg, 91%).
Este aceite (500 mg, 1,64 mmol) se disolvió en metanol (30 ml), se trató con Pd al 10%/C (-50 mg) y se hidrogenó en una atmósfera de H_{2} (0,31 MPa (45 psi)) durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite y se concentró hasta un aceite transparente (397 mg, 88%).
Este aceite (50 mg, 0,18 mmol) se agitó en HCl 3 N en acetato de etilo (3 ml) durante 2 horas después se concentró hasta un sólido blanco (25 mg, 56%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,38-7,10 (3H), 3,60 (s a, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 175,1 [(M +1)^{+}] P.f. 189-192ºC.
Ejemplo 9 Clorhidrato de N^{1}-[10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il]-acetamida A) 1-(4-Amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
La hidrogenación de 1-(4-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (2,0 g, 6,66 mmol) en una atmósfera de H_{2} (0,28 MPa (40 psi)) y Pd al 10%/C (200 mg) en metanol durante 1,5 horas, la filtración a través de Celite y la concentración dieron un aceite amarillo (1,7 g). (TLC acetato de etilo al 50%/hexanos R_{f} 0,27). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,99 (m, 1H), 6,64 (s a, 1H), 6,57 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,17-3,07 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,90 (d, J = 10,8 Hz, 1H). EMCG m/e 270 (M^{+}).
B)N-(10-Trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-acetamida
Se agitó 1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (850 mg, 3,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se trató con trietilamina (0,53 ml, 3,76 mmol) y cloruro de acetilo (0,23 ml, 3,2 mmol) después se agitó 18 horas. El tratamiento convencional con NaHCO_{3} dio un aceite que se cromatografió proporcionando un aceite claro (850 mg, 87%). (acetato de etilo al 50%/hexanos R_{f} 0,28).
C) Clorhidrato de N-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il]acetamida
Se agitó N-(10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-acetamida (100 mg, 0,32 mmol) con Na_{2}CO_{3} (70 mg, 0,64 mmol) en metanol (10 ml) y H_{2}O (2 ml) a 70ºC durante 18 horas. La mezcla se concentró, se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo con HCl acuoso 1 N (3 x 20 ml) y la fase ácida se lavó con acetato de etilo (2 x 20 ml). La fase acuosa se basificó a pH \sim10 con Na_{2}CO_{3} (s) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó (sulfato sódico (Na_{2}SO_{4})) y se concentró hasta un aceite. Este material se disolvió en metanol y se trató con HCl 3 N acetato de etilo (3 ml), se concentró y se recristalizó en metanol/Et_{2}O proporcionando un sólido (40 mg, 50%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,98 (s, 1H), 9,02 (m a, NH), 7,65 (s, 1H), 7,55 (s a, NH), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,33 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,96 (d, J = 10,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 217,2 [(M + 1 )^{+}]. P.f. 225-230ºC.
Ejemplo 10 Clorhidrato de 6-metil-5-tia-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno A)N-(10-Trifluorotioacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-tioacetamida
N-(10-Trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-acetamida (850 mg, 2,72 mmol) y 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson) (1,1 g, 2,72 mmol) se combinaron en tolueno (10 ml) y se llevaron a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar la reacción se trató con acetato de etilo/solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se cromatografió en gel de sílice produciendo el producto (410 mg, 44%). (acetato de etilo al 50%/hexanos R_{f} 0,38).
B) Clorhidrato de 6-metil-5-tia-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
El aceite anterior, 2,2,2-trifluoro-N-(10-trifluorotioacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-tioacetamida, (360 mg, 1,05 mmol) se disolvió en metanol (10 ml) y NaOH 1 N (5 ml) y se añadió a ferricianuro potásico (K_{3}Fe(CN)_{6})(1,72 g, 5,23 mmol) en H_{2}O (10 ml). Esta mezcla se calentó a 60ºC durante 1,5 horas, se enfrió, se concentró y se trató con acetato de etilo/H_{2}O. Este material se agitó en dioxano (20 ml) y se trató con H_{2}O (50 ml) y Na_{2}CO_{3} para conseguir un pH de 10. A esto se le añadió di-t-butildicarbonato (436 mg, 2,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La reacción se concentró, se trató con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El producto se cromatografió (sílice acetato de etilo al 30%/hexanos R_{f} 0,41) para producir un aceite (100 mg).
El producto anterior se trató con HCl 3 N/acetato de etilo (3 ml) y se calentó a reflujo durante \sim15 minutos después se concentró hasta un sólido que se destiló azeotrópicamente con CH_{2}Cl_{2} (dos times). Estos sólidos se disolvieron en una cantidad mínima de metanol después se saturó con Et_{2}O y se agitó. El polvo cristalino blanco resultante se recogió por filtración (40 mg, 14%).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,46 (s, NH), 7,65 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (m a, NH), 3,36 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,06 (d, J = 10,8 Hz, 1H). IQPA EM m/e 231,1 [(M + 1 )^{+}]. P.f. 183-184ºC.
Ejemplo 11 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 1-(4,5-Dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(Basado en el procedimiento descrito en Coon, C. L; Blucher, W. G.; Hill, M. E. J. Org. Chem. 1973, 25, 4243. Para un ejemplo adicional de dinitración relacionado véase: Tanida, H.; Ishitobi, H.; Irie, T.; Tsushima, T. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 4512).
A una solución de ácido trifluorometanosulfónico (79,8 ml, 902,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (550 ml) agitada a 0ºC se le añadió lentamente ácido nítrico (19,1 ml, 450,9 mmol) generando un precipitado blanco. Después de 10 minutos, se añadió 1-(10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (50 g, 196 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) gota a gota desde un embudo de adición durante 30 minutos. La reacción se agitó a 0ºC durante 2,5 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla agitada vigorosamente de H_{2}O (500 ml) y hielo (400 g). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 300 ml). La fase orgánica se combinó y se lavó con H_{2}O (3 x 300 ml). Las fases acuosas combinadas se volvieron a extraer con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). La fase orgánica se combinó y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (200 ml) y H_{2}O (200 ml) después se secó a través de un relleno de algodón y se concentró hasta unos sólidos. La trituración con acetato de etilo/hexanos produjo sólidos blanquecinos que se filtraron y se secaron (52 g, 151 mmol, 77%). Las aguas madre se cromatografiaron dando 4,0 g adicionales para un total de 56,0 g (82,8%). (TIC acetato de etilo al 50%/hexanos R_{f} 0,29) ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 4,39 (d a, J = 13,0 Hz, 1H), 3,98 (d a, J = 13,0 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,49 (s a, 1H), 3,44 (s a, 1H), 3,24 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,14 (d, J = 11,5 Hz, 1H). EMCG m/e 345 (M^{+}).
B) 4,5-Dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
1-(4,5-Dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7]}dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (3,7 g, 10,7 mmol) y Na_{2}CO_{3} (2,3 g, 21,4 mmol) se combinaron en metanol (50 ml) y H_{2}O (20 ml) después se calentaron a reflujo durante 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró, se trató con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml) después se secó a través de un relleno de algodón. Después de la concentración, el residuo se cromatografió proporcionando sólidos pardos. (1,9 g, 71%). (TLC metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,36). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,69 (s, 2H), 3,17 (s a, 2H), 3,11 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,07 (d, j = 11,0 Hz, 1H). EMCG m/e 249 (M^{+}).
Ejemplo 12 Clorhidrato de 6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,7}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno A) Éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
Se agitó 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno, (1,9 g, 7,6 mmol) en 1,4-dioxano (75 ml) y se trató con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (10 ml). A esto se le añadió di-t-butildicarbonato (3,31 g, 15,2 mmol). Después de agitar 6 horas la reacción se trató con H_{2}O (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se cromatografió proporcionando producto (1,9 g, 71%). (TLC acetato de etilo al 30%/hexanos (NH_{3}) R_{f} 0,58). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77 (s a, 1H), 7,72 (s a, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,39 (s a, 1H), 3,27 (s a, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
B) Éster terc-butílico del ácido 4,5-diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
El éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (1,9 g, 5,44 mmol) se hidrogenó en metanol en una atmósfera de H_{2} (0,31 MPa (45 psi)) sobre Pd al 10%/C (100 mg) durante 1,5 horas después se filtró a través de un lecho corto de Celite y se concentró hasta unos sólidos blancos (1,57 g, 100%). (TLC metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,14).
C) Éster terc-butílico del ácido 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico
(Para las condiciones, véase; Segelstein, B. E.; Chenard, B. L; Macor, J. E.; Post, R. J. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1897).
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4,5-diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (700 mg, 2,42 mmol) en etanol (10 ml) y ácido acético (HOAc) (1 ml) y se trató con 1-etoxietilenomalononitrilo (329 mg, 2,42 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60ºC y se agitó 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró, se trató con H_{2}O y solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la filtración y concentración, el residuo se cromatografió proporcionando sólidos pardos (247 mg, 36%). (TLC metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,28).
D) Éster terc-butílico del ácido 6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico
(Para las condiciones, véase; Pilarski, B. Liebigs Ann. Chem. 1983, 1078).
Se agitó éster terc-butílico del ácido 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico (80 mg, 0,267 mmol) en solución acuosa al 50% de NaOH (3 ml) y DMSO (1 ml) después se trató con 1-yodopropano (0,03 ml, 0,321 mmol). Esta mezcla se calentó a 40ºC durante 2 horas después se enfrió, se trató con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con H_{2}O (3 veces) después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró hasta un aceite (90 mg, 0,253 mmol). (TLC metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,15).
E) Clorhidrato de 6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}_{.}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,
5,8-tetraeno-13-carboxílico (90 mg, 0,253 mmol) en HCl 3 N acetato de etilo (5 ml) y se calentó a 100ºC durante 1/2 hora. La mezcla se enfrió, se concentró, se suspendió en acetato de etilo, y se filtró proporcionando un sólido blanco (25 mg, 34%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,56 (s, NH), 7,91 (s, 1H), 7,83 (m a, NH), 7,74 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,87 (s,'3H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H) 1,85 (m, 2H), 0,97 (m, 3H). P.f. 147-150ºC.
Ejemplo 13 Clorhidrato de 5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno A) Éster terc-butílico del ácido 5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico
(Para las condiciones, véase; Segelstein, B. E.; Chenard, B. L.; Macor, J. E.; Post, R. J. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1897).
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4,5-diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (1,0 g, 3,45 mmol) en etanol (10 ml) y HOAc (1 ml) y se trató con etoximetilenomalononitrilo (421 mg, 3,45 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60ºC y se agitó 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró, se trató con H_{2}O y solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la filtración y concentración, el residuo se cromatografió proporcionando sólidos pardos (580 mg, 56%). (TLC metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,28).
B) Clorhidrato de 5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
El éster terc-butílico del ácido 5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico se convirtió en el compuesto del título mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 12E. ^{1}H RMN (400 MHz, D_{2}O) \delta 8,95 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 3,45 (s a, 2H), 3,31 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,13 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,99 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 200,1 [(M + 1)^{+}]. P.f. >250ºC.
Ejemplo 14 Clorhidrato de 7-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 12D, el éster terc-butílico del ácido 5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico se convirtió en el compuesto del título por reacción con yodometano seguido de desprotección como se ha descrito en el Ejemplo 12E. ^{1}H RMN (400 MHz, D_{2}O) \delta 8,97 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,33 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,14 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 214,2 [(M + 1)^{+}].
Ejemplo 15 Clorhidrato de 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
El éster terc-butílico del ácido 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico se convirtió en el compuesto del título mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 12E. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,40 (m a, NH), 7,77 (m a, NH), 7,70 (s, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,05 (d a, J = 11,0 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,10 (d, J = 10,8 Hz, 1H). EMCG m/e 213,5 (M^{+}).
Ejemplo 16 Clorhidrato de 6,7-dimetil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 12D, el éster terc-butílico del ácido 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico se convirtió en el compuesto del título por reacción con yodometano seguido de desprotección como se describe en el Ejemplo 12E. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,52 (s, NH), 7,84 (s, 1H), 7,82 (m a, NH), 7,72 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,12 (d, J = 11,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 228,2 [(M + 1)^{+}]. P.f. 225-230ºC.
Ejemplo 17 Clorhidrato de 7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,0}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 12D, el éster terc-butílico del ácido 5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,0}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico se convirtió en el compuesto del título por reacción con yodopropano seguido de desprotección como se describe en el Ejemplo 12E. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,52 (s, 1H), 9,45 (s a, NH), 7,97 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,83 (m a, NH), 4,43 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,92 (m, 2H), 0,93 (m, 3H). IQPA EM m/e 242,2 [(M + 1)^{+}]. P.f. 170-171ºC (subl.).
Ejemplo 18 Clorhidrato de 7-butil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno A) Éster terc-butílico del ácido 4-butilamino-5-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
(Para las condiciones, véase; Senskey, M. D.; Bradshaw, J. D.; Tessier, C. A.; Youngs, W. J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6217).
Éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7})dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (500 mg, 1,43 mmol) y 1-butilamina (1,42 ml, 14,3 mmol) se combinaron en THF (5 ml) y se agitaron 4 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con H_{2}O (3 x 30 ml) después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró hasta un aceite. Este aceite se pasó a través de una columna de filtro de gel de sílice para retirar las impurezas de fondo eluyendo con acetato de etilo al 30%/hexanos (510 mg, 1,41 mmol, 99%).
B) Éster terc-butílico del ácido 4-butilamino-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
El éster terc-butílico del ácido 4-butilamino-5-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (460 mg, 1,27 mmol) se trató con formiato amónico (850 mg, 12,7 mmol) y Pd(OH)_{2} al 10%/C (50 mg) en metanol (20 ml) y se llevó a reflujo durante 1 hora después se filtró a través de un lecho corto de Celite y se concentró. Los sólidos se trataron con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}, se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml) y se secaron por filtración a través de un relleno de algodón dando un aceite (440 mg, 100%).
C) Éster terc-butílico del ácido 7-butil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10)3,5,8-tetraeno-13-carboxílico
El éster terc-butílico del ácido 4-butilamino-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (440 mg, 1,27 mmol) se disolvió en etanol (20 ml) y HOAc (2 ml) y se trató con etoximetilenomalononitrilo (186 mg, 1,52 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60ºC y se agitó 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró, se trató con H_{2}O y solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} después se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la filtración y concentración, el residuo se cromatografió proporcionando un aceite amarillo. (400 mg, 89%). (TLC metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R, 0,70).
D) Clorhidrato de 7-butil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
El éster terc-butílico del ácido 7-butil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico se convirtió en el compuesto del título mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 12E. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,93 (s a, NH), 9,68 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (m a, NH), 7,87 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,0 Hz, 3H). IQPA EM m/e 256,2 [(M + 1)^{+}]. P.f. 204-208ºC.
Ejemplo 19 Clorhidrato de 7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
El éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico e isobutilamina se convirtieron en el compuesto del título utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 18A-D. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,74 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,90 (dd, J = 7,5,2,0 Hz, 2H), 3,04-2,97 (m, 4H), 2,70 (dd, J = 12,8,2,3 Hz, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,98 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 0,93 (m, 6H). IQPA EM m/e 256,2 [(M + 1)^{+}]. P.f. 147-150ºC (subl.).
Ejemplo 20 Clorhidrato de 6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno A) Éster terc-butílico del ácido 6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico
El éster terc-butílico del ácido 4-amino-5-isobutilamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (250 mg, 0,74 mmol) del Ejemplo 19B se disolvió en etanol (10 ml) y HOAc (2 ml) y se trató con 1-etoxietilenomalononitrilo (118 mg, 0,87 mmol). La reacción transcurrió como en el Ejemplo 18C (18 h) y se trató de manera similar proporcionando el producto (TLC metanol al 3%/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,57).
B) Clorhidrato de 6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
El éster terc-butílico del ácido 6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico se convirtió en el compuesto del título mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 12E. IQPA EM m/e 270,3 [(M + 1)^{+}]. P.f. 129-130ºC (subl.).
Ejemplo 21 Clorhidrato de 7-fenil-5,7,13-triazatetraciclo[9,3,1,0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 18A, el éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-azatriciclo[6,3,1,0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico y anilina se convirtieron en éster terc-butílico del ácido 4-fenilamino-5-nitro-10-aza-triciclo [6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico a 75ºC durante 4 horas en la etapa de acoplamiento. Esto se convirtió después en el compuesto del título utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 18B,C,D. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,08 (1H), 7,78-7,57 (m, 7H), 3,47-3,00 (m, 6H), 2,23 (m, 1H), 2,09 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 276,2 [(M + 1)^{+}]. P.f. 210-213ºC.
Ejemplo 22 Clorhidrato de 6-metil-7-fenil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 21 y en el Ejemplo 20, éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico y anilina se convirtieron en el compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,79 (s, 1H), 7,73-7,56 (m, 5H), 7,32 (s, 1H), 3,46-2,99 (m, 6H), 2,66 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 290,2 [(M + 1)^{+}]. P.f.>250ºC.
Ejemplo 23 Clorhidrato de 7-neopentil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 18A-D, éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7})dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico y neopentilamina se convirtieron en el compuesto del título. Precursor t-Boc EMCG m/e 369 (M^{+}). (sal HCl) P.f. >250ºC.
Ejemplo 24 Clorhidrato de 6-metil-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2110),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 21 y 20, el éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6,3,1,0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico y neopentilamina se convirtieron en el compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,31 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,02 (s a, NH), 4,41 (t, J = 13,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,47-3,26 (m, 6H), 2,20 (m, 1H), 2,00 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 0,90 (s, 9H). Precursor t-Boc IQPA EM m/e 384,2 [(M + 1)^{+}]. P.f. >250ºC.
Ejemplo 25 Clorhidrato de 6,7-dimetil-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,8}]hexadeca-2(11 ),3,5,7,9-pentaeno
(Basado en el siguiente procedimiento: Jones, R. G.; McLaughlin, K. C. Org. Syn. 1963, 4, 824, a) Ehrlich, J., Bobert, M. T. J. Org. Chem. 1947, 522).
El éster terc-butílico del ácido 4,5-diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (100 mg, 0,35 mmol) se calentó a 80ºC en H_{2}O (5 ml). A esto se le añadió butano 2,3-diona (0,034 ml, 0,38 mmol) en atmósfera de N_{2} durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). La fase orgánica combinada se lavó con H_{2}O (2 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se cromatografió en gel de sílice proporcionando un aceite (120 mg, 100%). El aceite se disolvió en HCl 2 N metanol (5 ml) y se calentó a reflujo durante 30 minutos, después se concentró. La recristalización en metanol/Et_{2}O proporcionó un polvo blanco (50 mg, 43%). (TLC acetato de etilo R_{f} 0,14). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,85 (s, 2H), 3,50 (s a, 2H), 3,32 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,10 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,24 (m, 1H), 2,13 (d, J = 11,0 Hz, 1H). Precursor t-Boc IQPA EM m/e 340,3 [(M + 1)^{+}].
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Ejemplo 26 Clorhidrato de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno A) 1 -(4,5-Diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
1-(4,5-Dinitro-10-aza-triciclo[6,3,1,0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (3,0 g, 8,70 mmol) se hidrogenó en metanol (30 ml) en atmósfera de H_{2} (0,31 MPa (45 psi)) sobre Pd(OH)_{2} (300 mg de 20%p/C, 10%p). Después de 2,5 horas la reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite y se aclaró con metanol (30 ml). La solución se concentró hasta un aceite pardo claro que cristalizó (2,42 g, 96%). (TLC metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2} R_{f} 0,56). IQPA EM m/e 286,2 [(M+1)^{+}]. P.f. 129-131ºC.
B) 1-(5,8,14-Triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno)-2,2,2-trifluoro-etanona
Se agitó 1-(4,5-Diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (500 mg,
1,75 mmol) en THF (2 ml). Esta mezcla se trató con H_{2}O (2 ml) y compuesto de adición glioxal bisulfito sódico hidrato (931 mg, 3,50 mmol) después se agitó a 55ºC durante 2,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). La fase orgánica combinada se lavó con H_{2}O (2 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se cromatografió en gel de sílice proporcionando un polvo blanquecino (329 mg, 60%). (TLC acetato de etilo al 25%/hexanos R_{f} 0,40). P.f. 164-166ºC.
C) Clorhidrato de 5,8,14-Triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
1-(5,8,14-Triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno)-2,2,2-trifluoro-etanona (320 mg, 1,04 mmol) se suspendió en metanol (2,0 ml) y se trató con Na_{2}CO_{3} (221 mg, 2,08 mmol) en H_{2}O (2,0 ml). La mezcla se calentó a 70ºC durante 2 horas, después se concentró, se trató con H_{2}O (20 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x10 ml). La fase orgánica se secó a través de un relleno de algodón y se concentró dando a aceite amarillo claro (183 mg, 83%) que solidificó tras un periodo de reposo (P.f. 138-140ºC). Este material se disolvió en metanol (10 ml), se trató con HCl 3 M/acetato de etilo (3 ml), se concentró y se destiló azeotrópicamente con metanol (2 x 20 ml) dando sólidos que se recristalizaron en metanol/Et_{2}O dando el producto en forma de un sólido blanco (208 mg, 97%). (TLC metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,26). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,94 (s, 2H), 8,12 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,54 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,0 Hz, 1H). EMCG m/e 211 (M^{+}). P.f. 225-230ºC.
Ejemplo 27 Clorhidrato de 14-metil-5,8,14-triazatetraclclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
Se trató 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1,0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno (207 mg, 0,98 mmol) se trató con solución acuosa al 37% de formalina (1 ml) y ácido fórmico (1 ml) después se calentó a 80ºC durante 1 hora. La reacción se vertió en agua, se basificó (NaOH, pH \sim11) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se cromatografió en gel de sílice proporcionando un sólido amarillo. Esto se agitó en metanol (2 ml) y se trató con HCl 3 N acetato de etilo (2 ml). Después de la concentración los sólidos se recristalizaron en metanol/Et_{2}O dando el producto en forma de un sólido blanco (70 mg, 27%). (metanol al 2%/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,47). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,71 (s, 2H), 7,80 (s, 2H), 3,37 (s a, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,18 (s a, 3H), 1,84 (d, J = 11,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 226,2 [(M +1)^{+}]. P.f. >250ºC.
Ejemplo 28 Clorhidrato de 5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno A) 2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-5-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona
Se disolvieron 1-(4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (900 mg, 2,61 mmol) y acetato potásico (KOAc) (2,6 g, 26,1 mmol) en DMSO (10 ml) y se calentó con agitación a 100ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con H_{2}O (50 ml) después se extrajo con acetato de etilo al 80%/hexanos (6 x 25 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (3 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró y se purificó por cromatografía dando un aceite (575 mg, 70%). (TLC acetato de etilo al 50%/hexanos (NH_{3}) R_{f} 0,56).
B) 2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona
2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-5-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona (575 mg, 1,82 mmol) se hidrogenó en metanol en una atmósfera de H_{2} a (0,31 MPa (45 psi)) sobre Pd al 10%/C (80 mg) durante 1,5 horas después se filtró a través de un lecho corto de Celite y se concentró hasta unos sólidos blancos (450 mg, 86%). (TLC metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,6). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 6,67-6,59 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,94 (d, J = 10,5 Hz, 1H). EMCG m/e 286 (M^{+}).
C) 2,2,2-Trifluoro-1-(5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,1}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tatraeno)-etanona
(Goldstein, S. W.; Dambek, P. J. J. He). Chem. 1990, 27, 335).
Se combinaron 2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona (150 mg, 0,524 mmol), ortoformiato de trimetilo (0,19 ml, 1,73 mmol), ácido piridinio-p-toluenosulfónico (PPTS, 18 mg, 0,07 mmol) y xilenos (10 ml) en atmósfera de nitrógeno y se agitó a 135ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se trató con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía dando un aceite (110 mg, 71%). (TLC acetato de etilo al 20%/hexanos R_{f} 0,40).
D) Clorhidrato de 5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
Se agitó 2,2,2-trifluoro-1-(5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno)-etanona (110 mg, 0,37 mmol) en metanol (5 ml) y se trató con Na_{2}CO_{3} (78 mg, 0,74 mmol) en H_{2}O (2 ml). La mezcla agitada se calentó a 80ºC durante 2 horas, se concentró hasta unos sólidos, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). El producto se extrajo en solución acuosa de HCl 1 N (2 x 40 ml) que se lavó con acetato de etilo después se neutralizó con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} a pH \sim10. El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se cromatografió en gel de sílice produciendo un aceite. (TLC metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,19).
El aceite se disolvió en metanol y se trató con HCl 3 N acetato de etilo (4 ml) después se concentró, se agitó en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y se saturó con hexanos. Después de 18 horas, el producto se recogió por filtración (55 mg, 63%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) 8 8,47 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 201,03 [(M + 1)^{+}].
Ejemplo 29 Clorhidrato de 6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno A) 2,2,2-Trifluoro-1-(6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno)-etanona
2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona (150 mg,
0,524 mmol), ortoacetato de metilo (0,34 ml, 1,83 mmol), ácido piridinio-p-toluenosulfónico (PPTS, 20 mg, 0,08 mmol) y xilenos (10 ml) se combinaron en atmósfera de nitrógeno y se agitaron a 135ºC durante 18 horas. El tratamiento, aislamiento y purificación como en el Ejemplo 28C proporcionó el compuesto del título (90 mg, 55%).
B) Clorhidrato de 6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
2,2,2-Trifluoro-1-(6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}] pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno)-etanona (90 mg, 0,30 mmol) se agitó en metanol (5 ml) y se trató con Na_{2}CO_{3} (61 mg, 0,58 mmol) en H_{2}O (2 ml). La mezcla agitada se calentó a 80ºC durante 2 horas, se concentró hasta unos sólidos, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). La solución se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró, y se cromatografió en gel de sílice para producir un aceite. (TLC metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,18). ^{1}H RMN (base libre) (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,05-2,98 (m, 4H), 2,72 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 1,98 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
El aceite se disolvió en metanol y se trató con HCl 3 N acetato de etilo (4 ml) después se concentró, se agitó en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y se saturó con hexanos. Después de 18 horas, el producto se recogió por filtración (10 mg, 13%). IQPA EM m/e 215,2 [(M + 1)^{+}]. P.f. >250ºC.
Ejemplo 30 Clorhidrato de 2-fluoro-N-(4-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trien-5-il)-benzamida
2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona (150 mg,
0,524 mmol), cloruro de 2-fluorobenzoílo (0,07 ml, 0,576 mmol), ácido piridinio-p-toluenosulfónico (PPTS, 20 mg, 0,08 mmol), piridina (0,046 ml, 0,576 mmol) y xilenos (5 ml) se combinaron en atmósfera de nitrógeno y se agitó a 135ºC durante 18 horas. Después de 24 horas, se añadió PPTS adicional (50 mg) y el material se agitó a 135ºC durante 24 horas más. El tratamiento como en el caso anterior proporcionó producto bruto (145 mg, 0,375 mmol) que se combinó con Na_{2}CO_{3} (s) (80 mg, 0,75 mmol) en metanol (5 ml) y H_{2}O (2 ml) y se calentó a reflujo. Después de 3 horas, la reacción se enfrió y se diluyó con agua, después se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 40 ml), se secó a través de un relleno de algodón después se cromatografió para retirar la impureza de fondo (metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3})). El material bruto se trató con exceso de HCl 3 N acetato de etilo y se concentró, después se disolvió en una cantidad mínima de metanol y la solución se saturó con Et_{2}O y se agitó. Después de agitar 4 horas el producto se recogió por filtración (85 mg, 68%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,99 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,36-7,23 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,96 (d, J = 10,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 313,1 [(M + 1)^{+}]. P.f. 125-130ºC (subl.).
Ejemplo 31 Clorhidrato de 4-cloro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 1-(4-Cloro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Se preparó cloruro de cobre (I) (CuCl) de la siguiente manera: CuSO_{4} (4,3 g) y NaCl (1,2 g) se disolvieron en H_{2}O caliente (14 ml), bisulfito sódico (NaHSO_{3}) (1 g) e hidróxido sódico (NaOH) (690 mg) se disolvieron en H_{2}O (7 ml) y se añadió a la solución ácida caliente durante 5 minutos. Los sólidos blancos precipitados se filtraron y se lavaron con agua.
Se disolvió 1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (460 mg, 1,7 mmol) en H_{2}O (2 ml) y solución de HCl concentrado (1 ml) después se enfrió a 0ºC y se trató con una solución de nitrito sódico (NaNO_{2}) (275 mg) en H_{2}O (1 ml) gota a gota. A la solución resultante se le añadió CuCl (202 mg, preparado como se ha descrito anteriormente, 2,04 mmol) en solución de HCl concentrado (2 ml) durante 10 minutos (se observó desprendimiento de gases). La solución resultante se calentó a 60ºC durante 15 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (4 x 30 ml). Después del secado sobre Na_{2}SO_{4}, la solución se filtró y se concentró hasta un aceite que se filtró a través de un lecho corto de sílice para retirar el material de fondo eluyendo con acetato de etilo al 50%/hexanos dando un aceite (470 mg, 95%).
B) Clorhidrato de 4-cloro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
1-(4-Cloro-10-aza-triciclo[6,3,1,0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (470 mg, 1,62 mmol) y Na_{2}CO_{3} (344 mg, 3,24 mmol) en metanol (30 ml) y H_{2}O (10 ml) se calentaron a reflujo. Después de 2 horas, la reacción se enfrió y se diluyó con agua, después se extrajo con acetato de etilo (4 x 40 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró hasta un aceite amarillo. El material bruto se trató con exceso de HCl 3 N acetato de etilo y se concentró, después se disolvió en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y la solución se saturó con hexanos y se agitó. Después de agitar 4 horas el producto se recogió por filtración (155 mg, 42%). ^{1}H RMN (base libre) (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,15 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,00-2,94 (m, 4H), 2,68, (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 1,92 (d, J = 10,5 Hz, 1H). ^{1}H RMN (sal HCl) (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,30-7,20 (m, 3H), 3,30-3,15 (m, 6H), 2,37 (m, 1H), 1,89 (d, J = 11,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 194,1 [(M + 1)^{+}].
Ejemplo 32 Clorhidrato de 10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il cianuro A) 1-(4-Yodo-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7).3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
1-(4-Amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (500 mg, 1,85 mmol) se disolvió en H_{2}O (5 ml) y se solución concentrada de H_{2}SO_{4} (0,5 ml) después se enfrió a 0ºC y se trató con una solución de nitrito sódico (NaNO_{2}) (140 mg, 2,04 mmol) en H_{2}O (2 ml) gota a gota. Se añadió yoduro potásico (460 mg, 2,78 mmol) en solución 1 N de H_{2}SO_{4} (0,5 ml) durante 10 minutos (la reacción se hace rojo oscuro). La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó 18 horas. La reacción se interrumpió con NaHSO_{3} y agua (pH 2,5), después se extrajo con acetato de etilo (4 x 30 ml). Después del secado (Na_{2}SO_{4}), la solución se filtró y se concentró hasta un aceite amarillo que se cromatografió en gel de sílice proporcionando un aceite amarillo. (260 mg, 37%). (TLC acetato de etilo al 30%/hexanos R_{f} 0,70). (Una escala de 5,4 g realizada como en el caso anterior produjo 5 g, 67%).
B) Éster terc-butílico del ácido 4-yodo-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
1-(4-Yodo-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (5 g, 13,1 mmol) y solución acuosa saturada al 37% de NH_{4}OH (50 ml) se agitaron en metanol (250 ml) durante 2 horas después se concentró y se destiló azeotrópicamente con metanol (2 x 50 ml). El producto resultante se agitó en 1,4-dioxano (75 ml) y se trató con solución saturada de Na_{2}CO_{3} (15 ml). A esto se le añadió di-t-butildicarbonato (5,71 g, 26,2 mmol). Después de agitar 18 horas la reacción se trató con H_{2}O (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se cromatografió en gel de sílice (TLC acetato de etilo al 20%/hexanos) proporcionando producto en forma de un aceite (4,9 g, 98%).
C) Éster terc-butílico del ácido 4-ciano-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
(Utilizando los procedimientos descritos en: House, H. O.; Fischer, W. F. J. Org, Chem. 1969, 3626).
Se combinaron CuCN (108 mg, 1,21 mmol) y NaCN (59 mg, 1,21 mmol) en DMF seca (6 ml) y se calentó a 150ºC en atmósfera de N_{2}. La solución ocurre en 20 minutos. A esto se le añadió éster terc-butílico del ácido 4-yodo-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (232 mg, 0,6 mmol) en DMF (3,5 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas a 150ºC. La reacción se enfrió y se diluyó con solución acuosa saturada al 50% de NaCl y se extrajo con acetato de etilo al 50%/hexanos (3 x 30 ml). Después del secado (Na_{2}SO_{4}), filtración y concentración el producto se aisló por cromatografía (86 mg, 50%). (TLC acetato de etilo al 20%/hexanos R_{f} 0,28).
D) Clorhidrato de 10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il cianuro
Se trató éster terc-butílico del ácido 4-ciano-10-aza-triciclo[6,3,1,0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico con HCl 3 N acetato de etilo (6 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas, después se concentró, se disolvió en una cantidad mínima de metanol que se saturó con Et_{2}O y se agitó 18 horas. El producto se recogió por filtración (49 mg, 73%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,66 (s a, NH), 7,86 (s a, NH), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,33-2,97 (m, 6H), 2,17 (m, 1H), 2,01 (d, J = 11,0 Hz, 1H). EMCG m/e 184 (M^{+}). P.f. 268-273ºC.
Ejemplo 33 Clorhidrato de 3-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-5-metil-1,2,4-oxadiazol
Se agitó éster terc-butílico del ácido 4-ciano-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (300 mg, 1,1 mmol) en etanol (10 ml). A esto se le añadieron clorhidrato de hidroxil amina (382 mg, 5,5 mmol) y NaOH (242 mg, 6,05 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 45 minutos, la reacción se enfrió, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró dando un sólido amarillo (110 mg, 0,35 mmol). Este sólido se disolvió en piridina (1 ml) y se trató con cloruro de acetilo (0,03 ml, 0,415 mmol) y se calentó a 100ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió, se trató con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y solución acuosa saturada de NaCl, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice dio el producto (50 mg, 0,15 mmol). (Acetato de etilo al 25%/hexanos R_{f} 0,18). Este producto se trató con HCl 2 N metanol (10 ml), se calentó a 70ºC durante 1 hora, se enfrió, se concentró y se recristalizó en metanol/Et_{2}O proporcionando el producto (15 mg). IQPA EM m/e 242,2 [(M + 1)^{+}].
Ejemplo 34 Clorhidrato de 1-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanona A) 1-(4-Acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
1-(10-Aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (253 mg, 1,0 mmol) y AcCl (0,68 ml, 10 mmol) se disolvieron en DCE (3 ml) y se trató con cloruro de aluminio (AICl_{3}) (667 mg, 5,0 mmol). La mezcla amarilla resultante se agitó durante 30 minutos, después se vertió sobre hielo y solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Después de agitar 20 minutos la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). La fase orgánica se secó a través de un relleno de algodón, después se concentró hasta un aceite naranja-amarillo (255 mg, 86%).
B)Terc-butil éster del ácido 4-acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
1-(4-Acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (1,3 g, 4,37 mmol) y solución acuosa al 37% de NH_{4}OH (10 ml) se agitaron en metanol (30 ml) durante 3 horas, después se concentró y se destiló azeotrópicamente con metanol (2 x 50 ml). (Este producto podía convertirse en una sal HCl directamente: véase el siguiente ejemplo.) El producto resultante se agitó en 1,4-dioxano (20 ml) y se trató con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (5 ml). A esto se le añadió di-t-butildicarbonato (1,91 g, 8,74 mmol). Después de agitar 2 horas, la reacción se trató con H_{2}O (50 ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se cromatografió proporcionando un aceite (1,3 g, 100%). (TLC acetato de etilo al 40%/hexanos R_{f} 0,56).
C) Clorhidrato de 1-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanona
El éster terc-butílico del ácido 4-acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (190 mg, 0,63 mmol) se trató con exceso de HCl 3 N acetato de etilo y se calentó a 70ºC durante 1 hora, después se concentró y se disolvió en una cantidad mínima de metanol. La solución resultante se saturó con Et_{2}O y se agitó. Después de 18 horas el producto cristalino blanco se recogió por filtración (81 mg, 54%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,75 (s a, NH), 7,89 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (s a, NH), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,33 (s a, 2H), 3,22 (s a, 2H), 3,00 (m a, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H). EMCG m/e 201 (M^{+}). P.f. 198-202ºC.
Ejemplo 35 Clorhidrato de 10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol A) 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il éster del ácido acético
1-(4-Acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (2,5 g, 8,41 mmol) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) (7,5 g, 42 mmol) se agitaron en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se calentaron a 40ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después se trató con dimetilsulfuro (Me_{2}S) (3 ml, 40,8 mmol) y se agitó 24 horas. La mezcla resultante se vertió en hielo y solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (100 ml), después se extrajo con Et_{2}O (4 x 40 ml). La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (3 x 40 ml), después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró dando un aceite (1,83 g, 69%). (TLC acetato de etilo R_{f} 0,80).
B) 2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona
Se agitó 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il éster del ácido acético (900 mg, 2,87 mmol) en metanol (20 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (15 ml) durante 48 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml) después se secó a través de un relleno de algodón. La cromatografía en gel de sílice proporcionó producto puro (420 mg, 54%). (TLC metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2} R_{f} 0,44). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,05 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,21 (s a, 1H), 3,16 (s a, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,97 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
C) Clorhidrato de 10-azatriciclo[6,3,1,0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol
Se disolvió 2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona (50 mg,
0,184 mmol) en metanol/H_{2}O (3/1, 5 ml), se trató con Na_{2}CO_{3} (s) (40 mg, 0,369 mmol) y se calentó a 65ºC durante 2 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml), después se secó a través de un relleno de algodón. La filtración a través de un lecho corto de gel de sílice proporcionó un aceite (metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2}) que se trató con HCl 3 N acetato de etilo (3 ml), después se concentró, se disolvió en una cantidad mínima de metanol que se saturó con Et_{2}O y se agitó. Después de 18 horas el producto cristalino blanco se recogió por filtración (10 mg, 26%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDOD_{3}) \delta 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,0,2,0 Hz, 1H), 3,32-3,28 (4H), 3,09 (dd, J = 14,5,12,0 Hz, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 176,2 [(M + 1)^{+}]. P.f. 308ºC (desc.).
Ejemplo 36 Clorhidrato de 7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraeno A) 1-(4-Acetil-5-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il éster del ácido acético (800 mg, 2,55 mmol) se combinó con AlCl_{3} (1,0 g, 7,65 mmol) y se calentó a 170ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se trató con solución acuosa de HCl 1 N (20 ml), se extrajo con acetato de etilo y se secó (Na_{2}SO_{4}). La cromatografía da un aceite (190 mg, 24%). (TLC acetato de etilo R_{f} 0,75). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,58 (s, 0,5H), 12,52 (s, 0,5H), 7,53 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,28 (s a, 1H), 3,24 (s a, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,97 (d a, J = 11,2 Hz, 1H).
B) 2,2,2-Trifluoro-1-[4-hidroxi-5-n-hidroxiimino-etil)-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2=(7),3,5-trien-10-il]-etanona
1-(4-Acetil-5-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (190 mg, 0,605 mmol), hidroxilamina HCl (99 mg, 1,21 mmol) y acetato sódico (118 mg, 1,21 mmol) se combinaron en metanol (4 ml) y H_{2}O (1 ml) y se calentaron a 65ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo que se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró proporcionando un aceite amarillo (177 mg, 93%).
C) 2,2,2-Trifluoro-7-Metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}] pentadeca-2,4(8).6,9-tetraeno-etanona
El aceite anterior, 2,2,2-trifluoro-1-[4-hidroxi-5-(1-hidroxiimino-etil)-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il]-etanona (177 mg, 0,54 mmol) se agitó en DCE (3 ml), se trató con trietilamina (0,4 ml, 2,8 mmol) y anhídrido acético (Ac_{2}O) (0,3 ml, 2,8 mmol), después se agitó 18 horas. La reacción se trató con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta un aceite amarillo que se disolvió en DMF anhidra (3 ml) y se trataron con NaH al 60% en aceite (32 mg, 1,08 mmol). Después de agitar 18 horas, se introdujo NaH al 60% adicional en el aceite (33 mg) y la mezcla se agitó 2 horas. La reacción se interrumpió con H_{2}O (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo al 80%/hexanos (3 x 30 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (3 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró y se cromatografió proporcionando un aceite (acetato de etilo al 40%/hexanos R_{f} 0,56).
D) Clorhidrato de 7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 9C, 2,2,2-trifluoro-7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo
[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraeno-etanona se convirtió en el compuesto del título. Esto se trató con HCl 3 N acetato de etilo (3 ml), se concentró y se disolvió en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} que se saturó con hexanos y se agitó. Después de 18 horas el producto cristalino blanco se recogió por filtración (18 mg, 13% global). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,72 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 3,42-2,98 (m, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (d, J = 10,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 215,2 [(M +1)^{+}].
Ejemplo 37 Clorhidrato de 4-(2-metil-2h-pirazol-3-il)-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno 
\;
y 
\;
clorhidrato de 4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se calentaron 1-(4-acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (1,0 g, 3,3 mmol) y dimetilformamida dimetilacetal (DMF-DMA) (4,0 g, 33,6 mmol) a 140ºC durante 18 horas. Después de un periodo de refrigeración, se filtró un precipitado cristalino y se aclaró con acetato de etilo (690 mg, 58%).
El sólido anterior, 3-dimetilamino-1-(10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-propenona, (200 mg, 0,56 mmol) se disolvió en etanol (2 ml) y se trató con HCl 5 N etanol (0,1 ml) seguido de metil hidrazina (0,6 mmol). La mezcla resultante se calentó a 70ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La cromatografía en gel de sílice proporcionó una mezcla 3/1 de productos regioisoméricos (130 mg, 68%). (TLC acetato de etilo al 50%/hexanos R_{f}
0,40).
El aceite anterior (130 mg, 0,388 mmol) y Na_{2}CO_{3} (s) (82 mg, 0,775 mmol) se agitaron en metanol (10 ml) y H_{2}O (5 ml) durante 18 horas. Después de enfriar la reacción se diluyó con agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó a través de un relleno de algodón y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice y se concentró hasta un aceite. La sal se generó con HCl 2 N metanol, se concentró y se recristalizó en metanol/acetato de etilo proporcionando una mezcla 3/1 de pirazoles regioisoméricos (85 mg, 58%). (metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,25). Precursor TFA IQPA EM m/e 336,2 [(M + 1)^{+}].
Ejemplo 38 Clorhidrato de 4,5-dicloro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 1-(4,5-Dicloro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(Basado en Campaigne, E.; Thompson, W. J. Org. Chem. 1950, 72, 629).
Se agitó 1-(10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (539 mg, 2,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se trató con ICl_{3} (s) (982 mg, 4,21 mmol). La solución naranja resultante se agitó 0,5 horas, se vertió en una solución acuosa saturada de NaHSO_{3} (25 ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml), se secó a través de un relleno de algodón y se concentró hasta un aceite (570 mg, 84%) (TLC acetato de etilo al 50%/hexanos R_{f} 0,62).
B) Clorhidrato de 4,5-dicloro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se agitó 1-(4,5-dicloro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (570 mg, 1,75 mmol) en metanol (25 ml) y se trató con Na_{2}CO_{3} (s) (5 g, 47 mmol) en H_{2}O (5 ml). La mezcla agitada se calentó a 70ºC durante 4 horas, se concentró hasta unos sólidos, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). El producto se extrajo en solución acuosa de HCl 1 N (2 x 40 ml) que se lavó con acetato de etilo, después se neutralizó con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} a pH \sim10. El producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 40 ml), se filtró a través de un relleno de algodón y se concentró hasta un aceite (400 mg, 100%).
El aceite se disolvió en metanol y se trató con HCl 3 N acetato de etilo (4 ml) y se concentró, después se disolvió en una cantidad mínima de metanol y se saturó con Et_{2}O y se agitó 18 horas. El producto se recogió por filtración (210 mg, 45%). (TLC acetato de etilo al 50%/hexanos (NH_{3}) R_{f} 0,08). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,58 (s, 2H), 3,33-2,97 (m, 6H), 2,18 (m, 1H), 1,99 (d, J = 10,5 Hz, 1H). ^{13}C RMN (100 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 141,02, 130,60, 126,58, 45,54, 40,55, 38,30. EMCG m/e 227, 229 (M^{+}). P.f. 283-291ºC.
Ejemplo 39 Clorhidrato de N^{4},N^{4}-dimetil-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trieno-4-sulfonamida A) Cloruro de 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-sulfonilo
Se añadió 1-(10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (530 mg, 2,1 mmol) a ácido clorosulfónico (2 ml, 30 mmol) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se inactivó con hielo, se extrajo con acetato de etilo, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró proporcionando un aceite (640 mg, 87%). (TLC acetato de etilo al 30%/hexanos R_{f} 0,15).
B) Clorhidrato de N^{4},N^{4}-Dimetil-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-sulfonamida
Se agitó cloruro de 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-sulfonilo (320 mg, 0,9 mmol) en THF (10 ml) y se trató con Me_{2}NH al 40%/H_{2}O (1,5 ml). Después de 10 minutos la mezcla se concentró y se cromatografió en gel de sílice (TLC acetato de etilo al 30%/hexanos R_{f} 0,31) proporcionando un aceite (256 mg, 78%). Este material se disolvió en metanol (6 ml) y NH_{4}OH (2 ml) y se agitó 18 horas. La mezcla se concentró y se destiló azeotrópicamente en metanol (3 veces) El aceite resultante se disolvió en metanol y se trató con HCl 3 N acetato de etilo (4 ml), se concentró, se disolvió en una cantidad mínima de metanol y que se saturó con Et_{2}O y se agitó 18 horas. El producto se recogió por filtración en forma de un polvo blanco (163 mg, 59%). (TLC metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,54). ^{1}H RMN (datos, base libre) (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,64 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,20 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,07 (dd, J = 12,5,2,2 Hz, 2H), 2,69 (s, 6H), 2,45, (m, 1H), 2,00 (d, J = 11,0 Hz, 1H). ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 128,43, 124,16, 122,75, 46,67, 46,55, 42,11, 39,44, 37,81. EMCG m/e 266 (M^{+}). (datos sal HCl) ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,68-7,52 (3H), 3,38 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,22 (m, 1H), 2,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H). EMCG m/e 266 (M^{+}). Anál. calc. para C_{13}H_{18}N_{2}O_{2}HCl: C, 51,56; H, 6,32; N, 9,25. Encontrado C, 51,36; H, 6,09; N, 9,09.
Ejemplo 40 Clorhidrato de 4-(1-pirrolidinilsulfonil)-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trieno
El análogo de pirrolidina se preparó a partir de cloruro de 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-sulfonilo (320 mg, 0,9 mmol) sustituyendo pirrolina en la etapa de acoplamiento descrita en el Ejemplo 39B. El producto TFA se aisló en forma de un aceite (314 mg, 89%). La desprotección y conversión a la sal como en el Ejemplo 39B da un polvo blanco (189 mg, 63%). (TLC metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,60). (TLC acetato de etilo al 50%/hexanos R_{f} 0,65). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,30-3,15 (m, 8H), 3,00 (m 2H), 2,39 (m, 1H), 1,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,72 (m, 4H). ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 146,91, 144,08, 136,65, 127, 90, 124,18, 122,36, 50,43, 47,87, 46,80, 46,63, 42,11, 39,63, 25,10, IQPA EM m/e 293 [(M + 1)^{+}]. (datos sal HCl)H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,78 (s a, NH), 8,1 (s a, NH), 7,73 (d, J =1,5 Hz,1H), 7,66 (dd, J = 8,0,1,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,39-3,01 (10H), 2,21 (m, 1H), 2,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,66 (m, 4H). EMCG m/e 292 (M^{+}). Anál. Calc. Para C_{13}H_{18}N_{2}O_{2}HCl\cdot1/2metanol: C, 54,07; H, 6,47; N, 8,51. Encontrado C, 53,98; H, 6,72; N, 8,12
Ejemplo 41 Clorhidrato de 5,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2,4(8),9-trien-6-ona
(El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos descritos en Quallich, G. J.; Morrissey, P. M. Synthesis 1993, 51-53, tratando éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico como un equivalente para un resto orto fluoro fenilo).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,42 (s, NH), 9,88 (s a, NH), 7,52 (s a, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,41 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,35-3,13 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,95 (d, J = 11,5-Hz, 1H). IQPA EM m/e 215,2 [(M + 1)^{+}].
Ejemplo 42 Clorhidrato de 6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
(Para referencia, véase: Nachman, R. J. J. Het. Chem. 1982, 1545).
Se agitó 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona (317 mg, 1,11 mmol) en THF (10 ml), se trató sobre carbonildiimidazol (269 mg, 1,66 mmol) y se calentó a 60ºC durante 18 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con solución acuosa de HCl 1 N (3 x 10 ml). La fase orgánica se secó a través de un relleno de algodón, se concentró y se cromatografió en gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexanos) proporcionando un aceite (130 mg). Este material se convirtió en el compuesto del título mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 9C. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,78 (s, NH), 9,56 (s a, NH), 7,63 (s a, NH), 7,24 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,26 (s a, 2H), 3,16 (t a, J = 9,5 Hz, 1H), 2,93 (s a, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,97 (d, J = 11,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 217,2 [(M + 1)^{+}].
Ejemplo 43 Clorhidrato de 6-bencil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo [9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona y cloruro de fenil-acetilo se convirtieron en el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 47. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,63 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36-7,24 (5H), 4,29 (s, 2H), 3,46 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,18 (2H), 2,42 (m. 1H), 2,15 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 291,2 [(M + 1)^{+}].
Ejemplo 44 Clorhidrato 3-fenil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 5-Fluoro-1,4-dihidro-1,4-metano-naftaleno y 5-yodo-1,4-dihidro-1,4-metano-naftaleno
(Eisoh, J. J.; Burlinson, N. E. J. Amer. Chem. Soc. 1976, 98, 753-7S1, Paquette, L A.; Cottreil, D. M.; Snow, R. A. J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99,3723-3733).
Se agitaron limaduras de magnesio (9,37 g, 385 mmol) en THF anhidro (1000 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 2 litros secado a la llama equipado con un embudo de adición no ecualizado con un adaptador de flujo de N_{2}, agitador magnético y condensador eficaz equipado con un adaptador de flujo de N_{2}. El matraz se agitó y se calentó a reflujo mediante una manta calefactora de quita y pon. Se añadió 2,6-difluoro-yodobenceno (0,3 g) seguido de de EtMgBr 3 N en THF (0,3 ml). El embudo de adición se cargó con una mezcla íntima de ciclopentadieno (24,24 g, 367 mmol) y 2,6-difluoro-yodobenceno (88,0 g, 367 mmol). Pequeñas porciones (\sim1 ml) de la mezcla íntima se introdujeron para ayudar al comienzo (\sim4 veces). Después de \sim15 minutos, la reacción se inició (exotermia, y condensación de vapor) y se mantuvo el calentamiento según fue necesario durante la adición de los contenidos del embudo de adición. La reacción se mantuvo después a reflujo durante \sim1 hora (no SM por EMCG).
La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se interrumpió con H_{2}O (200 ml) seguido de solución acuosa de HCl 1 N (200 ml) para disolver los sólidos. El producto se extrajo con hexanos (4 x 150 ml). La fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (150 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró a través de un lecho corto de sílice con hexanos, se aclaró y se concentró hasta un aceite (70 g). La cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos proporcionó dos lotes (9,0 y 21,0 g), que contenían fundamentalmente 5-yodo-1,4-dihidro-1,4-metano-naftaleno. (TLC hexanos R_{f} 0,63).
B) 5-Yodo-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno-2,3-diol
5-Yodo-1,4-dihidro-1,4-metano-naftaleno (20 g) y N-óxido de N-metil morfolina (17,61 g, 130 mmol) se agitaron en acetona (90 ml) y H_{2}O (13 ml). A esto se le añadió una solución de OsO_{4} (0,2 ml, solución al 2,5% en peso en t-butanol, 0,02 mmol). Después de 144 horas, se añadieron Florisil (5 g) y solución acuosa saturada de NaHSO_{3} (3 ml) y se agitó durante 1/2 hora. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite y el filtrado se concentró produciendo un aceite que se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexanos hasta el 100% de acetato de etilo proporcionando un sólido amarillo (13,73 g). IQPA EM m/e 301,1 [(M -1)^{+}].
C) 10-Bencil-3-yodo-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
5-Yodo-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno-2,3-diol (8,33 g, 27,6 mmol) y Et_{3}NBnCl (10 mg) se agitaron vigorosamente en dicloroetano (25 ml) y H_{2}O (75 ml), después se trataron con peryodato sódico (6,17 g, 29,0 mmol). Después de 1,5 horas, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCE (2 x 40 ml). La fase orgánica combinada se lavó con H_{2}O (4 x 30 ml) hasta que no se observó reacción en el papel de yoduro/almidón, después con solución acuosa saturada de NaCl (30 ml). La fase orgánica se secó a través de un relleno de algodón y se trató con bencilamina (3,16 ml, 29,0 mmol) y se agitó durante 2 minutos después se transfirió a un embudo de adición. Esta solución se añadió durante \sim10 minutos a una mezcla fría (0ºC) agitada vigorosamente de NaHB(OAc)_{3} (18,72 g, 88,0 mmol) en DCE (150 ml). Una vez completada la adición, la mezcla se agitó sin refrigeración durante 2 horas. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (100 ml) y se agitó durante 1 hora, después las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secó a través de un relleno de algodón y se concentró. La cromatografía en gel de sílice proporcionó un aceite (6,3 g, 61%). (TLC acetato de etilo al 5%/hexanos R_{f} 0,10). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28-7,22 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz,1H), 6,98-6,94 (m, 3H), 3,58 (AB dd, J = 14,2 Hz, 2H), 3,26 (s a, 1H), 3,21 (s a, 1H), 3,04 (d a, J = 10,2 Hz, 1H), 2,83 (d a, J = 10,2 Hz, 1H), 2,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,72 (d, J = 10,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e
376,0 [(M +1)^{+}].
D) 10-Bencil-3-fenil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
(Para un análisis, véase: Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483).
10-Bencil-3-yodo-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno (375,3 mg, 1,0 mmol), acetato potásico (785 mg, 8,0 mmol) y ácido fenil bórico (183 mg, 1,5 mmol) se combinaron en 10/1 etanol/H_{2}O (5 ml). La mezcla se desgasificó (3 ciclos vacío/N_{2}), se trató con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (57,5 mg, 0,05 mmol) y se calentó a 90ºC durante 18 h. La reacción se enfrió, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con Et_{2}O (3 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró proporcionando un aceite (180 mg, 55%). (TLC acetato de etilo al 4%/hexanos R_{f} 0,18). EMCG m/e 325 (M)^{+}.
\newpage
E) Clorhidrato de 3-fenil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
10-Bencil-3-fenil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno se convirtió en el compuesto del título utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 2D. (TLC metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2} (NH_{3}) R_{f} 0,30). (Datos para la base libre) ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46-7,15 (8H), 3,17 (s a, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,93 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 10,5,2,5 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 10,5,2,5 Hz, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,91 (d, J = 10,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 236,2 [(M + 1)^{+}]. (sal HCl) P.f. 262-265ºC. Anál. calc. para C_{17}H_{17}N.HCl.1/3H_{2}O: C, 73,26; H, 6,86; N, 5,19. Encontrado C, 73,50; H, 6,77; N, 5,04.
Ejemplo 45 Clorhidrato de 3-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno ácido 10-bencil-3-bórico
10-Bencil-3-yodo-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno (3,0 g, 7,99 mmol) se agitó en THF anhidro (40 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno y se trató gota a gota con n-BuLi (3,84 ml de solución 2,5 M en hexanos, 9,59 mmol). Después de 10 minutos, tri-isopropilborato (4,61 ml, 20,0 mmol) se añadió gota a gota. Después de \sim1/2 hora, la reacción se vertió en solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se agitó 5 minutos y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y se concentró. El residuo se disolvió en Et_{2}O al 30%/hexanos y se extrajo con solución acuosa 1 N de NaOH (4 x 50 ml). La fase acuosa básica combinada se trató con HCl concentrado para conseguir un pH de 8 y se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se separó. La cromatografía en gel de sílice eluyendo en primer lugar con acetato de etilo al 3%/hexanos para retirar los componentes no polares, después con metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2} proporciona el compuesto del título. (TLC acetato de etilo al 25%/hexanos R_{f} 0,60).
B) 10-Bencil-3-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
10-Aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno ácido 10-bencil-3-bórico (140 mg, 0,48 mmol) disuelto en THF (5 ml) se trató con N-óxido de N-metilmorfolina (64,5 mg, 0,48 mmol) y se llevó a reflujo durante 1 hora. La reacción se concentró y se cromatografió en gel de sílice proporcionando el producto. (TLC acetato de etilo al 25%/hexanos R_{f} 0,18). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,18-7,15 (3H), 7,04 (dd, J = 8,0,7,0 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,75 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,0,1,0 Hz, 1H), 3,53 (s a, OH), 3,51 (AB d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,28 (s a, 1H), 3,06 (s a, 1H), 2,91 (dd, J = 8,5,1,5 Hz, 1H), 2,79 (ddd, J = 8,5, 1,5, 1,5 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,65 (d, J = 10,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 266,5 [(M + 1)^{+}).
C) Clorhidrato de 3-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
10-Bencil-3-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno (160 mg, 0,60 mmol) se convirtió en el compuesto del título mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1D. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,15 (dd, J = 8,0,7,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,51 (s a, 1H), 3,33-3,25 (3H), 3,16 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 175,8 [(M + 1)^{+}]. (sal HCl) P.f. 253-255ºC.
Ejemplo 46 Clorhidrato de 4,5-difluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2 partiendo de 2,4,5-trifluorobromobenceno. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,31 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,48-3,13 (6H), 2,38 (m, 1H), 2,11 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 196,2 [(M + 1)^{+}].
(sal HCl) P.f. 301-303ºC. Anál. calc. para C_{11}H_{11}F_{2}N.HCl.1/6H_{2}O: C, 56,30; H, 5,30; N, 5,97. Encontrado C, 56,66; H, 5,41; N, 5,96.
Ejemplo 47 Clorhidrato de 6-etil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona y cloruro de propionilo se convirtieron en el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 30 y Goldstein, S. W.; Dambek, P. J. J. Het. Chem. 1990, 27, 335, ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,64 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 3,48 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,41 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,20 (2H), 3,01 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,17 {d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 3H). IQPA EM m/e 229,2 [(M + 1)^{+}].
Ejemplo 48 Clorhidrato de 6-isopropil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona y cloruro de isobutirilo se convirtieron en el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 47. (TLC acetato de etilo al 25%/hexanos R_{f} 0,14). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,65 (2H), 3,49 (s a, 2H), 3,41 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,33-3,19 (3H), 2,45 (m, 1H), 2,18 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 6H). IQPA EM m/e 243,2 [(M + 1)^{+}] (sal HCl) P.f. 249-251ºC.
Ejemplo 49 Clorhidrato de 5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno A) 1-(5,14-Diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(Basado en el procedimiento de Campbell. K. N.: Schaffner. I. J. J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 86).
1-(4-Amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (607 mg, 1,98 mmol) se disolvió en etanol al 95%/H_{2}O (5 ml) y se trató con FeCl_{3}\cdot6H_{2}O (800 mg, 2,97 mmol), ZnCl_{2} (27 mg, 0,20 mmol) en etanol (2 ml). La mezcla se calentó a 65ºC durante 15 min, se trató con acroleína (0,2 ml, 2,97 mmol) y se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla se juzgó completa por TLC, se enfrió y se inactivó en solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (40 ml). La mezcla (pH 8,5) se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (8 x 30 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O y solución acuosa saturada de NaCl después se secó a través de un relleno de algodón. La concentración dio un aceite oscuro que se cromatografió en gel de sílice proporcionando un aceite amarillo (105 mg, 17%). (TLC acetato de etilo al 50%/hexanos R_{f} 0,08).
B) Clorhidrato de 5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
1-(5,14-Diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (94,7 mg,
0,31 mmol) se convirtió en el compuesto del título usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 7 proporcionando un sólido cristalino (36,9 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,19 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 8,3, 5,6 Hz, 1H), 3,78 (s a, 1H), 3,74 (s a, 1H), 3,58 (d a, J = 11,4 Hz, 2H), 3,40 (M, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,34 (d, J = 11,6 Hz, 1H). IQPA EM m/e 210,9 [(M + 1)^{+}]; P.f. 260ºC (desc.); Anál. calc. para C_{14}H_{14}N_{2}.2HCl: C, 59,38; H, 5,69; N, 9,89. Encontrado C, 59,69; H, 5,82; N, 9,79.
Ejemplo 50 Clorhidrato de 6-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno A) 1-((6-Metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 49A, 1-(4-Amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (686 mg, 2,00 mmol) se hizo reaccionar con (E)-2-butenal (0,2 ml, 2,97 mmol) proporcionando un aceite amarillo. (335,6 mg, 52%). (TLC acetato de etilo al 75%/hexanos R_{f} 0,25).
B) Clorhidrato de 6-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11 ),3,5,7,9-pentaeno
1-(6-Metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (308 mg, 0,96 mmol) se convirtió en el compuesto del título usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 7 proporcionando un sólido cristalino (186 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,25 (S, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,76 (s a, 1H), 3,71 (s a, 1H), 3,57 (d a, J = 11,8 Hz, 2H), 3,38 (M, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,49 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H). IQPA EM m/e 225,2 [(M + 1)^{+}]; P.f. >300ºC (desc.); Anál. calc. para C_{15}H_{16}N_{2}.2HCl.1/2H_{2}O: C, 58,83; H, 6,25; N, 9,15. Encontrado C, 58,49; H, 6,22; N, 9,02.
Ejemplo 51 Clorhidrato de 7-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno A) 1-(7-Metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 49A, 1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (686 mg, 2,00 mmol) se hizo reaccionar con 2-metilpropenal (0,25 ml, 3,00 mmol) proporcionando un aceite amarillo (94 mg, 15%). (TLC metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2} R_{f} 0,16).
\newpage
B) Clorhidrato de 7-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
1-(7-Metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (86 mg, 0,27 mmol) se convirtió en el compuesto del título usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 7 proporcionando un sólido cristalino (12,6 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,10 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 3,76 (s a, 1H), 3,72 (s a, 1H), 3,57 (d a, J = 11,5 Hz, 2H), 3,39 (M, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H). IQPA EM m/e 225,0 [(M + 1)^{+}].
Ejemplo 52 Clorhidrato de 7-etil-5,14-diazatetraclclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno A) 1-(7-Etil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 49A, 1-(4-Amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (686 mg, 2,00 mmol) se hizo reaccionar con 2-etilpropenal (0,35 ml, 3,60 mmol) proporcionando un aceite amarillo (110 mg, 16%). (TLC acetato de etilo al 75%/hexanos R_{f} 0,32).
B) Clorhidrato de 7-etil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
1-(7-Etil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (94
mg, 0,28 mmol) se convirtió en el compuesto del título usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 7 proporcionando un sólido cristalino (33 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,12 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 3,76 (s a, 1H), 3,72 (s a, 1H), 3,56 (d a, J = 11,5 Hz, 2H), 3,37 (M, 2H), 3,05 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,44 (t, J = 7,5 Hz, 3H). IQPA EM m/e 239,1 [(M + 1)^{+}]; P.f. 288-291ºC
(desc.);
Anál. calc. para C_{16}H_{18}N_{2}.2HCl.H_{2}O: C, 58,36; H, 6,73; N, 8,51. Encontrado C, 57,98; H, 5,99; N, 8,41.
Ejemplo 53 Clorhidrato de 8-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno A) 1-(8-Metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 49A, 1-(4-Amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (775 mg, 2,52 mmol) se hizo reaccionar con 1-buten-3-ona (0,32 ml, 3,79 mmol) proporcionando un aceite amarillo. (424 mg, 52%). (TLC acetato de etilo al 50%/hexanos R_{f} 0,08).
B) Clorhidrato de 8-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
1-(8-Metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (403 mg, 1,26 mmol) se convirtió en el compuesto del título usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 7 proporcionando un sólido cristalino (266 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,76 (m a, 2H), 3,58 (d a, J = 11,5 Hz, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,33 (d, J =11,6 Hz, 1H). Anál. calc. Para C_{15}H_{16}N_{2}.2HCl.H_{2}O: C, 57,15; H, 6,39; N, 8,89. Encontrado C, 57,43; H, 6,44; N, 8,82.
Ejemplo 54 Clorhidrato de 5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona A) Sal de litio del ácido 3,3-dimetoxipropanoico
(Relacionado con los procedimientos descritos en Alabaster, C. T. y col., J. Med. Chem. 1988, 31, 2048-2056).
El éster metílico del ácido 3,3-dimetoxipropanoico (14,25 g, 96,2 mmol) en THF (100 ml) se trató con LiOH\cdotH_{2}O (2,5 g, 106 mmol) y H_{2}O (2 ml). La mezcla se llevó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se secó azeotrópicamente en THF (4 veces) proporcionando sólidos blancos (13,3 g).
B) 1-(4-(N-3',3'-Dimetoxi-propionamida)-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
La sal de litio del ácido 3,3-dimetoxipropanoico (840 mg, 6,0 mmol) en THF (15 ml) se trató con anhídrido trifluoroacético (0,85 ml, 6,0 mmol) gota a gota y se agitó durante 15 minutos. La solución amarilla resultante se añadió gota a gota a una mezcla agitada vigorosamente de 1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (540 mg, 2 mmol) en THF (5 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 ml). Después de 3 horas la mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta un aceite que se purificó por cromatografía en gel de sílice proporcionando un sólido blanco (477 mg, 62%). (TLC acetato de etilo al 50%/hexanos R_{f} 0,37).
C) 1-(5,14-Diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
1-(4-(N-3',3'-Dimetoxi-propionamida)-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-eta-
nona (460 mg, 1,19 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (4 ml) y se agitó 18 horas, se concentró, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 veces) y la fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (40 ml) y solución acuosa saturada de NaCl, después se secó a través de un relleno de algodón. La concentración dio un sólido amarillo (320 mg, 83%).
D) Clorhidrato de 5,14-Diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona
1-(5,14-Diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (540 mg, 2 mmol) se convirtió en el compuesto del título usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 7 proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino rosa (72 mg, 71%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,59 (s a, 1H), 3,56 (s a, 1H), 3,49 (dd, J = 12,4,5,8 Hz, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,23 (d, J = 11,6 Hz, 1H). IQPA EM m/e 227 [(M + 1)^{+}]; P.f. 300ºC (desc.); Anál. calc. para C_{14}H_{14}N_{2}O.2HCl: C, 56,20; H, 5,39; N, 9,36. Encontrado C, 56,40; H, 5,63; N, 9,25.
Ejemplo 55 Clorhidrato de 6-cloro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno A) 1-(6-Cloro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
1-(5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (156 mg, 0,49 mmol) se trató con POCl_{3} (5 ml) y se calentó a 100ºC con agitación durante 3 horas. Después de la concentración al vacío, el residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y cuidadosamente se trató con solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml) con agitación. Una vez reducido el desprendimiento de CO_{2} la mezcla se separó y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 veces). La fase orgánica se lavó con H_{2}O y solución saturada de NaCl, se filtró a través de algodón y se concentró hasta un aceite pardo (217 mg, 93%). (TLC acetato de etilo, R_{f} 0,3) ^{1}H RMN (400 MHz, ^{2}HCCl_{3}) \delta 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,10 (d, J = 11,6 Hz, 1H). IQPA EM We 341,1 [(M + 1)^{+}].
B) Clorhidrato de 6-cloro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
1-(6-Cloro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (26 mg, 0,076 mmol) se convirtió en el compuesto del título usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 7 proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido (5,8 mg, 24%). ^{1}H RMN (base libre, 400 MHz, ^{2}HCCl_{3}) \delta 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,28 (s a, 1H), 3,24 (s a, 1H), 3,12 (d a, J = 12,5 Hz, 2H), 2,96 (d a, J = 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,6 Hz, 1H). IQPA EM m/e 245,1 [(M + 1)^{+}].
Ejemplo 56 Clorhidrato de 6-metoxi-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno A) Éster terc-butílico del ácido 6-cloro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-carboxílico
6-Cloro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno (2,82 g, 11,53 mmol) se convirtió en el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 12 A proporcionando un aceite pardo (3,55 g, 89%). (TLC: metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}, R_{f} 0,37).
B) Éster terc-butílico del ácido 6-metoxi-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-carboxílico
Se disolvió sodio metálico (\sim12 mg) en metanol (1 ml) en atmósfera de nitrógeno con agitación y se trató con una solución de éster terc-butílico del ácido 6-cloro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-carboxílico (118 mg, 0,33 mmol) en metanol (3 ml) y se llevó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se concentró, se trató con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} La fase orgánica se lavó con solución saturada de NaCl y se filtró a través de un relleno de algodón, después se concentró hasta un aceite (165 mg). (TLC: metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2} R_{f} 0,55).
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C) Clorhidrato de 6-metoxi-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
El éster terc-butílico del ácido 6-metoxi-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-carboxílico (138 mg, 0,41 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (4 ml), se llevó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se concentró hasta un aceite que se disolvió en acetato de etilo y se trató con HCl 3 N/acetato de etilo (1 ml). Después de la concentración el residuo se recristalizó en metanol/éter dietílico proporcionando un sólido beige (51 mg, 26%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,77 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,54' (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,30 (s, 3H), 3,65 (s a, 1H), 3,61 (s a, 1H), 3,50 (dd, J = 12,4, 3,8 Hz, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,24 (d, J = 11,6 Hz, 1H). IQPA EM m/e 241,2 [(M + 1)^{+}]; P.f. 240, (se oscurece), 275ºC (desc.); (TLC: metanol al 10% (NH_{3})/CH_{2}Cl_{2}, R_{f} 0,38).
Ejemplo 57 Clorhidrato de 6-cloro-10-fluoro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno A) 1-(6-Cloro-10-fluoro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
3-Fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trieno se convirtió en 1-(3-Fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 7A. Este producto se nitró como se describe en el Ejemplo 7B. La mezcla resultante de productos nitrados se redujo como se describe en el Ejemplo 8, después se convirtió en una cloroquinolina como se describe en los Ejemplos 54 y 55. Estos productos se separaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionando el compuesto del título. (TLC: acetato de etilo al 50%/hexanos, R_{f} 0,50).
B) Clorhidrato de 6-cloro-10-fluoro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
1-(6-Cloro-10-fluoro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-
etanona se convirtió en 6-cloro-10-fluoro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 7C. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,03 (dd, J = 8,5,1,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,52 (s a, 1H), 3,16 (s a, 1H), 3,11 (dd, J = 12,8, 1,6 Hz, 2H), 2,97 (ddd, J = 12,8, 2,5, 2,5 Hz, 1H), 2,85 (ddd, J = 12,8, 2,5, 2,5 Hz, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,06 (d, J = 10,8 Hz, 1H). EMIE m/e 263 [M^{+}]. Este material se convirtió en el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 7C.
Ejemplo 58 Clorhidrato de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona A) 1-(5,8,14-Triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
1-(4,5-Diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (536 mg, 1,88 mmol) se agitó en etanol (4 ml). Esta mezcla se trató con metil-2-hidroxil-2-metoxi acetato (0,203 ml, 2,07 mmol) y se agitó a 70ºC durante 2,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. La trituración con metanol y filtración proporcionaron sólidos amarillo claro (337 mg, 55%). (TLC metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2} R_{f} 0,57).
B) Clorhidrato de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona
1-(5,8,14-Triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (145
mg, 0,45 mmol) se convirtió en el compuesto del título mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 7C proporcionando un sólido pardo (26 mg, 46%). ^{1}H RMN (400 MHz, D_{2}O) \delta 7,94 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,39 (s a, 2H), 3,28 (d a, J = 12,5 Hz, 1H), 3,12 (d a, J = 12,5 Hz, 1H),2,29 (m, 1H), 1,99 (d, J = 12,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 228,2 [(M + 1)^{+}]; P.f. 296, (se oscurece), 310ºC (desc.); (TLC: CH_{2}Cl_{2} al 10%/metanol(NH_{3}), R_{f} 0,10).
Ejemplo 59 10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno tosilato A) 3-N-Bencil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-metano-1H-3-benzazepina
Una corriente de ozono se burbujeó a través de una solución de 4,00 g de benzonorbornadieno (1,4-dihidro-1,4-metanonaftaleno) (28,1 mmol, 1,0 equivalente) en 80 ml de metanol a -78ºC. Una vez que la solución desarrolló un color azul, se detuvo la generación de ozono después de otros pocos minutos y después se burbujeó oxígeno durante cinco minutos para disipar el color azul. Después la solución se purgó con nitrógeno durante 20 a 40 minutos para desoxigenar la solución. A la solución fría se le añadieron 0,199 g de platino al 5% sobre carbono, 55% en peso húmedo, (0,0281 mmol, 0,001 equivalentes). El sistema se pasivó con hidrógeno, se presurizó a 0,28 MPa (40 psi) de hidrógeno, y se calentó gradualmente a temperatura ambiente. Una vez que la ozonida se redujo completamente (en 45-60 minutos), se añadieron 0,798 g adicionales de platino al 5% sobre carbono (0,112 mmol, 0,004 equivalentes) a la mezcla de reacción a 0ºC, seguido de 3,07 ml de bencilamina (28,1 mmol, 1,0 equivalente) y 0,561 ml de ácido fórmico al 96% (14,0 mmol, 0,50 equivalentes). El sistema volvió a presurizarse a 0,34 MPa (50 psi) de hidrógeno y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se retiró del reactor y se filtró a través de una fase de Celite, lavando con 20 ml de metanol. Esta mezcla de reacción se usó en la siguiente etapa (Ejemplo 59B), aunque el aislamiento del intermedio se realizó de la siguiente manera: el filtrado se concentró al vacío y se repartió entre 40 ml de cloruro de metileno y 30 ml de una solución saturada acuosa de carbonato sódico; la fase acuosa se extrajo con otros 30 ml de cloruro de metileno; las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron; el residuo se disolvió en 10 ml de 9:1 de hexano/acetato de etilo y se hicieron pasar a través de un lecho de gel de sílice; y después de concentrar el filtrado, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite (3,34 g, 48%): ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,22-7,19 (m, 7H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,13-3,11 (m, 2H), 2,85 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,47 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,32-2,29 (m, 1H), 1,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H).
B) 2,3,4,5-Tetrahidro-1,5-metano-1H-3-benzazepina tosilato
Un reactor a presión se cargó con la 3-N-bencil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-metano-1H-3-benzazepina bruta (del Ejemplo 59A antes del tratamiento) en 100 ml de metanol. A la mezcla de reacción se le añadieron 3,74 g de ácido p-toluenosulfónico monohidrato (19,7 mmol, 0,7 equivalentes) y 0,986 g de hidróxido de paladio al 20% sobre carbono, 50% en peso en húmedo (0,703 mmol, 0,025 equivalentes). El reactor se presurizó a 0,34 MPa (50 psi) de hidrógeno y se calentó a 40ºC. Después de calentar durante 15 horas el reactor se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, lavando con metanol. El filtrado se concentró al vacío y se separó en 20 ml de isopropanol. El residuo se redisolvió en 32 ml de isopropanol y se calentó a 70ºC. A la solución caliente se le añadieron 16 ml de hexano y la solución resultante se dejó enfriar lentamente con agitación. Los cristales se formaron y se agitaron a temperatura ambiente durante 12 horas. Los cristales blancos se filtraron y se secaron dando 2,65 g (28%) de la sal tosilato de 2,3,4,5-tetrahidro-1,5-metano-1H-3-benzazepina tosilato; pf: 207-208ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,43-7,32 (m, 4H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,37 (d, J = 11,2 Hz, 4H), 3,30 (s a, 2H), 3,15 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,40-2,35 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,2 Hz, 1H); ^{13}C RMN (100 MHz, CD_{3}OD): \delta 140,8, 140,5, 139,1, 127,2, 127,2, 124,3, 122,3, 45,1, 39,7, 37,3, 18,7; IR (KBr, cm^{-1},): 3438, 3021, 2958, 2822, 2758, 2719, 2683, 2611, 2424, 1925, 1606, 1497, 1473, 1428, 1339, 1302, 1259, 1228, 1219, 1176, 1160, 1137, 1122, 1087, 1078, 945, 914, 876, 847, 829, 818, 801, 710, 492; Anál. Calc. para C_{18}H_{21}NO_{3}S: C, 65,23; H, 6,39; N, 4,23; Encontrado: C, 65,05; H, 6,48; N, 4,26.
Ejemplo 60 10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7)3,5-trieno tosilato A) Éster metílico del ácido 3-oxo-indan-1-carboxílico
Una solución de 10,0 g de ácido 3-oxo-indan-1-carboxílico (56,8 mmol, 1,0 equivalente) y 0,25 ml de ácido sulfúrico concentrado en 20 ml de metanol se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se diluyó con 100 ml de alcohol metil-terc-butílico. La solución orgánica se lavó dos veces con 60 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y una vez con 50 ml de una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El compuesto del título cristalizó en forma de un sólido blanco después de la concentración, (10,4 g, 96%); pf: 46-47ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 8,0, 3,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,13 (dd, J = 19,1, 3,4 Hz, 1 H), 2,86 (dd, J = 19,1, 8,0 Hz, 1H); ^{13}C RMN (100 MHz, CD_{3}OD): \delta 204,4, 172,5, 151,3, 136,5, 135,2, 129,1, 126,7, 124,1, 52,9, 43,8, 39,7; IR (puro, cm^{-1}): 2954, 1710, 1602, 1462, 1435, 1403,1319, 1241,1206, 1168, 1092,1044,1014, 986, 881, 837, 760, 686, 580, 538.
B) Éster metílico del ácido 3-ciano-3-trimetilsilaniloxi-indan-1-carboxílico
A una solución de 3,80 g de éster metílico del ácido 3-oxo-indan-1-carboxílico (20,0 mmol, 1 equivalente) en 6 ml de tolueno y 2 ml de acetonitrilo se le añadieron 192 mg de yoduro de cinc (0,600 mmol, 0,03 equivalentes) seguido de 3,47 ml de cianuro de trimetilsililo (26,0 mmol, 1,3 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se diluyó con 12 ml de tolueno y 8 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Después de agitar la mezcla durante 1 hora las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con otros 8 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico seguido de 8 ml de una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío dando éster metílico del ácido 3-ciano-3-trimetilsilaniloxi-indan-1-carboxílico en forma de un aceite (5,61 g, 97%). El compuesto cianohidrina sililada del título se obtuvo en forma de una mezcla de dos diastereómeros en una proporción 2:1: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): (isómero principal) \delta 7,54-7,50 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 3H), 4,14 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,01 (dd, J = 13,3, 7,5 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 13,3, 7,5 Hz, 1H), 0,26 (s, 9H); (isómero minoritario) \delta 7,59-7,55 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 3H), 4,29 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,03 (dd, J = 13,7, 7,5 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 13,7, 7,5 Hz, 1H), 0,14 (s, 9H); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}): (sin asignar) \delta 172,3, 172,0, 142,3, 142,1, 140,1, 138,8, 130,8, 130,5, 129,1, 128,9, 125,8, 125,6, 124,7, 124,3, 120,8, 120,6, 75,4, 75,3, 52,7, 52,7, 47,4, 46,8, 45,6, 45,3, 1,4, 1,3; IR (puro, cm^{-1}): 2956, 1739, 1477, 1436, 1253, 1197, 1169, 1135, 1092, 1033, 1011, 880, 843, 756, 623; Anál. Calc. para C_{15}H_{19}NO_{3}Si: C, 62,25; H, 6,62; N, 4,84; Encontrado: C, 62,20; H, 6,53; N, 4,92.
C) Éster metílico del ácido 3-aminometil-indan-1-carboxílico
A una solución de 5,79 g de éster metílico del ácido 3-ciano-3-trimetilsilaniloxi-indan-1-carboxílico (20,0 mmol, 1,0 equivalente) en 25 ml de metanol se le añadieron 5,71 g de ácido p-toluenosulfónico monohidrato (30,0 mmol, 1,5 equivalente). La solución se agitó durante 15 minutos y después se añadieron 4,21 g de hidróxido de paladio al 20% sobre carbono, 50% en peso en húmedo, (3,00 mmol, 0,15 equivalentes). La mezcla de reacción se sometió a hidrogenolisis a 0,34 MPa (50 psi) de hidrógeno durante 24 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y típicamente el filtrado se usó en la siguiente etapa (Ejemplo 60D). El aislamiento del compuesto del título se realizó de la siguiente manera: el filtrado se concentró al vacío; el residuo se repartió entre 30 ml de cloruro de metileno y 20 ml de una solución saturada acuosa de carbonato sódico; la fase acuosa se extrajo con 15 ml de cloruro de metileno; las fases acuosas combinadas se lavaron con 40 ml de una solución saturada acuosa de cloruro sódico; la solución orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró dando el compuesto del título en forma de un aceite (3,65 g, 89%) con aproximadamente una proporción 10:1 de diastereómeros; (diastereómero principal) ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,43 (dd, J = 6,9, 1,6 Hz, 1H), 7,29-7,25 (m, 3H), 4,09 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,31-3,24 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 12,8, 4,7 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 12,8,7,3 Hz, 1H), 2,62-2,52 (m, 1H), 2,31 -2,42 (m, 1H), 1,3 (s a, 2H).
D) 9-Oxo-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
A una solución de éster metílico del ácido 3-aminometil-indan-1-carboxílico (supuestos 20,0 mmol, 1 equivalente) en 50 ml de metanol (esta era la mezcla de reacción bruta de la etapa anterior, Ejemplo 60C) se le añadieron 3,84 g de terc-butóxido sódico (40,0 mmol, 2,0 equivalente). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre 60 ml de acetato de etilo y 40 ml de solución acuosa al 5% de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo dos veces más con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron proporcionando un material sólido. La recristalización del sólido en 10 ml de tolueno proporcionó cristales blancos del compuesto del título (1,78 g, 51%). p.f. = 172-173ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,22 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 3,68 (dd, J = 11,2, 4,1 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,43-3,37 (m, 1H), 3,18 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,2 Hz, 1H); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta 173,6, 144,7, 144,6, 128,0, 127,7, 123,2, 122,9, 49,3, 47,9, 39,1, 38,4; IR (puro, cm^{-1}): 3218, 2949, 2872, 1666, 1485, 1459, 1400, 1328, 1303, 1288, 1250, 1215, 1122, 1104, 1045, 1004, 946, 910, 756, 730, 643, 613; Anál. Calc. para C_{11}H1_{21}NO: C, 76,28; H, 6,40; N, 8,09; Encontrado: C, 75,94; H, 6,27; N, 7,99.
E) 10-Aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno tosilato
A una solución de 1,38 g de 9-oxo-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno (8,00 mmol, 1 equivalente) en 8 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 603 mg de borohidruro sódico (16,0 mmol, 2,0 equivalentes) seguido de adición lenta de 2,77 ml de dietil eterato de trifluoruro de boro (21,6 mmol, 2,7 equivalentes). Una vez disminuyó la efervescencia, la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 5 horas. La reacción se enfrió después a temperatura ambiente durante la adición de 10 ml de metanol (añadido gota a gota en un primer momento) y 0,125 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se reanudó el calentamiento a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 20 ml de hidróxido sódico acuoso al 20% seguido de 30 ml de metil-terc-butil éter. La mezcla se agitó durante 30 minutos y después la fase acuosa se extrajo con 30 ml más de metil-terc-butil éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 40 ml de una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Después de concentrar al vacío, se añadieron 1,67 g de ácido p-toluenosulfónico monohidrato (8,80 mmol, 1,1 equivalentes) con 20 ml de isopropanol. La solución se calentó hasta que se hizo homogénea y después se dejó enfriar gradualmente a temperatura ambiente con agitación. Se formaron cristales blancos del compuesto del título y se recogieron por filtración (2,17 g, 81%). pf: 207-208ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,43-7,32 (m, 4H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,37 (d, J = 11,2 Hz, 4H), 3,30 (s a, 2H), 3,15 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,40-2,35 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,2 Hz, 1H); ^{13}C RMN (100 MHz, CD_{3}OD): \delta 140,8, 140,5, 139,1, 127,2, 127,2, 124,3, 122,3, 45,1, 39,7, 37,3, 18,7; IR (KBr, cm^{-1}): 3438, 3021, 2958, 2822, 2758, 2719, 2683, 2611, 2424,1925, 1606, 1497, 1473, 1428, 1339, 1302, 1259, 1228, 1219, 1176, 1160, 1137, 1122, 1087, 1078, 945, 914, 876, 847, 829, 818, 801, 710, 492; Anál. Calc. para C_{18}H_{21}NO_{3}S: C, 65,23; H, 6,39; N, 4,23; Encontrado: C, 65,05; H, 6,48; N, 4,26.

Claims (10)

1. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
(+)-5,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),9-trien-6-ona;
(+)-6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(+)-2-fluoro-N-(4-hidroxi-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-5-il)-benzamida;
(+)-6-metil-5-oxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,1}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
(+)-5-oxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
(+)-6-metil-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(+)-7-dimetilamino-5-tia-5-dioxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(+)-5-oxa-7-metil-6-oxo-7,13-di-azatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
(+)-1-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanona;
(+)-6-metil-5-tia-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(+)-6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(+)-7-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(+)-6,7-dimetil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(+)-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(+)-7-butil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(+)-6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(+)-7-fenil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(+)-6-metil-7-fenil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(+)-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(+)-6-metil-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
(+)-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(+)-6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
(+)-7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraeno;
(+)-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,8}]hexadeca-2(11),3,-7,9-tetraen-6-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
(+)-4-metil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(+)-4-nitro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(+)-4-amino-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(+)-N^{1}-[10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il]acetamida;
(+)-4-cloro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(+)-3-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-5-metil-1,2,4-oxadiazol;
(+)-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol;
(+)-N^{4},N^{4}-dimetil-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-sulfonamida;
(+)-4-(1-pirrolidinilsulfonil)-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(+)-5-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
(+)-4-etinil-5-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(+)-5-etinil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
(+)-5-cloro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),-3,5-trieno-4-carbonitrilo;
(+)-4-etinil-5-cloro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(+)-4-fluoro-5-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(+)-4-cloro-5-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(+)-5-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
(+)-4-etinil-5-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
(+)-3-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(+)-4-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(+)-3-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
(+)-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il cianuro;
(+)-4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
(+)-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(+)-6-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(+)-7-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(+)-7-etil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(+)-8-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(+)-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona;
(+)-6-cloro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(+)-6-metoxi-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(+)-6-cloro-10-fluoro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
(+)-6-cloro-3-fluoro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
\newpage
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como medicamento.
7. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para reducir la adicción a nicotina o para ayudar en el cese o reducción del uso del tabaco en un mamífero.
8. El uso de a compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o afección entre enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, piodermia gangrenosa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, esprúe celíaco, bursitis, vasoconstricción, ansiedad, trastornos de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, síndrome de desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, hipersecreción de ácido gástrico, úlceras, feocromocitoma, parálisis supramuscular progresiva, dependencias químicas y adicciones, dependencias de, o adicciones a nicotina, productos de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, barbituratos, opioides o cocaína, dolor de cabeza, migraña, apoplejía, lesión cerebral traumática, trastorno obsesivo-compulsivo, psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, deterioro cognitivo relacionado con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia con crisis de ausencia (petit mal), demencia senil del tipo Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno de hiperactividad y déficit de atención y síndrome de Tourette.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 en el que el medicamento es para el tratamiento del trastorno de hiperactividad y déficit de atención.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 en el que el medicamento es para el tratamiento del síndrome de Tourette.
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