ES2301210T5 - Compuestos azapolicíclicos condensados con un arilo - Google Patents

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Description

Compuestos azapolicíclicos condensados con un arilo
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a compuestos azapolicíclicos condensados con un arilo tal y como define de manera más específica la formula I dada a continuación. Los compuestos de fórmula I se unen a sitios del receptor neuronal nicotínico específico de acetilcolina y son útiles a la hora de modular la función colinérgica. Dichos compuestos son útiles en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo pero no limitado a colitis ulcerosa, pioderma gangrenosa y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, enfermedad celíaca de intolerancia al gluten, pouchitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno relacionado con el pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, síndrome del desfase horario, esclerosis lateral amilotrópica (ELA), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecreción ácida gástrica, úlceras, feocromocitoma, espasticidad supramuscular progresiva, dependencias y adicciones a productos químicos (por ejemplo dependencias de o adicciones a nicotina (y/o productos relacionados con el tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opiáceos o cocaína), dolor de cabeza, apoplejía, daño cerebral traumático (DCT), trastorno obsesivo-compulsivo, psicosis, corea de Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, disminución cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia de ausencia o de pequeño mal, demencia senil del tipo Alzheimer (DA), enfermedadde Parkinson (EP), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) y síndrome de Tourette.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse también junto con antidepresivo como por ejemplo un antidepresivo tricíclico o un antidepresivo inhibidor de la recaptación de serotonina (IRS), con el fin de tratar la disminución cognitiva y la depresión asociadas con DA, PE, apoplejía, corea de Huntington o daño cerebral traumático (DCT); junto con agonistas muscarínicos con el fin de estimular los receptores muscarínicos y nicotínicoscentrales para el tratamiento, por ejemplo, de SLA, disfunción cognitiva, disminución cognitiva relacionada con la edad, DA, PE, apoplejía, corea de Huntington y DCT; junto con factores neurotróficos como por ejemplo NGF con el fin de maximizar la potenciación colinérgica para el tratamiento, por ejemplo, de SLA, disfunción cognitiva,disminución cognitiva relacionada con la edad, DA, PE, apoplejía, corea de Huntington y DCT; o junto con agentes que retardan o detienen DA como por ejemplo potenciadores de la cognición, inhibidores de la agregación amiloide, inhibidores de la secretasa, inhibidores de la tau cinasa, agentes antiinflamatorios neuronales y terapia del tipo estrogénica.
Se hace referencia a otros compuestos que se unen a sitios del receptor neuronal nicotínico en la solicitud de patente de los EE.UU. 08/963.852, la cual se presentó el 4 de noviembre de 1997.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos azapolicíclicos fundidos con un arilo de fórmula
R1 es hidrógeno, alquilo(C1-C6), alquenilo(C3-C6) no conjugado, bencilo, XC(=O)R13 o -CH2-CH2-O-alquilo(C1-C4);
R2 y R3, junto con los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico monocíclico de cuatro a sietemiembros, o bicíclico de diez a catorce miembros que puede estar saturado o insaturado, en el que uno a tres de los átomos de carbono no condensados de dichos anillos monocíclicos y de uno a cinco de los átomos de carbono de dichos anillos bicíclicos que no son parte del anillo benzo mostrado en la fórmula I, pueden reemplazarse opcional eindependientemente con un nitrógeno, oxígeno o azufre y en los que dichos anillos monocíclicos y bicíclicos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes para los anillos monocíclicos y de cero a tres sustituyentes para los anillos bicíclicos, que se seleccionan, independientemente, opcionalmente de alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor; nitro, ciano, halo, alquenilo(C2-C6),alquenilo(C2-C6), hidroxi, amino, alquil(C1-C6)amino, [alquil(C1-C6)]2-amino, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, C(=O)R13 y -XC(=O)R13;
cada R4, R6, R7, R8 y R13 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo(C1-C6), o R5 y R6 o R7 y R8 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperazina, -Nalquil(C1-C6)piperazina o tiomorfolina, o un anillo de tiomorfolina en el que el azufre del anillo se reemplaza con un sulfóxido o sulfona; y
cada X es independientemente alquileno(C1-C6);
y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Son ejemplos de compuestos de la presente invención los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que R2 y R3, junto con el anillo benzo de fórmula I, forman un sistema de anillo bicíclico
seleccionado de los siguientes:
en las que R10 y R17 se seleccionan independientemente de alquilo(C0-C6)-, alcoxi(C1-C6)alquilo(C0-C6)-, en los que
5 el número total de átomos de carbono no sobrepasa seis y en los que cualquiera de los restos alquilo pueden sustituirse opcionalmente con uno a siete átomos de flúor; nitro, ciano, halo, amino, alquil(C1-C6)amino, [alquil(C1C6)]2-amino, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 y -XC(=O)R13, fenilo y heteroarilo monocíclico, definiéndosedicho heteroarilo según se definen R2 y R3 en la definición de compuestos de la fórmula I anterior.
Otras realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de fórmula I y a sus sales farmacéuticamente
10 aceptables, en los que R2 y R3, junto con el anillo benzo de fórmula I, forman un sistema de anillo bicíclico o tricíclicoseleccionado de los siguientes:
en los que R10 y R17 se definen como anteriormente y m es cero, uno o dos y en los que uno de los átomos de carbono del anillo A puede reemplazarse opcionalmente con oxígeno o -N-alquilo(C1-C6). Otras realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de fórmula I en los que R1 no es metilo. Son ejemplos de compuestos específicos de fórmula I los siguientes: clorhidrato de 6-metil-5,7-dioxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; clorhidrato de 6-metil-5-oxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; clorhidrato de 5,7-dimetil-6-oxo-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; clorhidrato de 5,7-dioxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; clorhidrato de 5-oxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; clorhidrato de 6-oxo-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; clorhidrato de 5-oxa-7-metil-6-oxo-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; clorhidrato de 6-metil-5-tia-5-dioxa-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; clorhidrato de 7-dimetilamino-5-tia-5-dioxa-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; clorhidrato de 6,7-dioxa-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,9-trieno; y clorhidrato de 5,8-dimetil-6,7-dioxa-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,9-trieno. La presente invención se refiere también a compuestos de fórmula
en la que P’ es COOR16, en el que R19 alquilo, 2,2,2-tricloroetilo o alquilo(C1-C6); -C(=O)NR5R6; y R2 y R3 son según se definen anteriormente en la fórmula I en la que R5 y R6 son según se definen anteriormente; -(C=O)H, (C=O)alquilo(C1-C6), en el que el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de halo, preferiblemente con 1 a 3 átomos de fluoro o cloro; bencilo o t-butoxicarbonilo (t-Boc). Tales compuestos son útiles como intermedios en la síntesis de compuestos de fórmula I.
A menos que se indique otra cosa, el término “halo”, tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
A menos que se indique otra cosa, el término “alquilo”, tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, incluye restos lineales, ramificados o cíclicos y puede incluir restos lineales y cicloalquílicos así como restos ramificados y cíclicos.
El término “alcoxi”, tal y como se usa en la presente memoria descriptiva quiere decir “alquil-O-”, en el que “alquilo” se define como anteriormente.
El término “alquileno”, tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, quiere decir un radical libre que tiene dos sitios de unión disponibles (es decir, -alquilo-), en el que “alquilo” se define como anteriormente.
A menos que se indique otra cosa, el término “uno o más sustituyentes”, tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a desde uno hasta el número máximo de sustituyentes posibles en base al número de sitios de unión disponibles.
El término “tratamiento”, tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el avance de o prevenir el trastorno o afección al que se aplica dicho término o uno o más síntomas de dicha afección
o trastorno. El término “tratamiento”, tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere al acto de tratar, definiéndose “tratar” justo anteriormente.
Los compuestos de fórmula I pueden tener centros ópticos y por lo tanto pueden aparecer en diferentes configuraciones enantioméricas. La invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de dichos compuestos de fórmula I, así como el racémico y otras mezclas de los mismos.
La presente invención se refiere también a todas las formas marcadas con radioisótopos de los compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I marcados con radioisótopos preferidos son aquellos en los que las marcas radioisotópicas se seleccionan de 3H, 11C, 14C, 18F, 123I y 125I. Dichos compuestos marcados con radioisótopos resultan útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios de farmacocinética metabólica y en ensayos de unión en animales y en el hombre.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para su uso en la reducción de la adiccióna la nicotina o en la ayuda en el abandono o disminución de uso del tabaco en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es eficaz a la hora de reducir la adicción a la nicotina o de ayudar en el abandono o disminución del uso del tabaco y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula I, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para reducir la adicción a la nicotina o ayudar en el abandono o disminución del uso del tabaco en un mamífero, incluyendo un ser humano.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula I, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o afección seleccionada de enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo pero no limitado a colitis ulcerosa, pioderma gangrenosa y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, enfermedad celíaca de intolerancia al gluten, pouchitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno relacionado con el pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, síndrome del desfase horario, esclerosis lateral amilotrópica (ELA), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas,hipersecreción ácida gástrica, úlceras, feocromocitoma, espasticidad supramuscular progresiva, dependencias y adicciones a productos químicos (por ejemplo dependencias de o adicciones a nicotina (y/o productos relacionados con el tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opiáceos o cocaína), dolor de cabeza, apoplejía, daño cerebral traumático (DCT), trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), psicosis, corea de Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, disminución cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia de ausencia o de pequeño mal, demencia senil del tipo Alzheimer (DA), enfermedad de Parkinson (EP), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) y síndrome de Tourette en un mamífero.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección seleccionada de enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo pero no limitado a colitis ulcerosa, pioderma gangrenosa y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, enfermedad celíaca de intolerancia al gluten, pouchitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno relacionado con el pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, síndrome del desfase horario, esclerosis lateral amilotrópica (ELA), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecreción ácida gástrica, úlceras, feocromocitoma, espasticidad supramuscular progresiva, dependencias y adicciones a productos químicos (por ejemplo dependencias de o adicciones a nicotina (y/o productos relacionados con el tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opiáceos o cocaína), dolor de cabeza, apoplejía, daño cerebral traumático (DCT), trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), psicosis, corea de Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, disminución cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia de ausencia o de pequeño mal, demencia senil del tipo Alzheimer (DA), enfermedad de Parkinson (EP), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) y síndrome de Tourette en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables yun vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Son ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I las sales de ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido tartárico, malato, ácido di-p-toluoiltartárico y ácido mandélico.
Descripción detallada de la invención
Salvo en el caso en el que se establezca otra cosa, R1 hasta R18, m y P y la fórmula estructural I en los esquemas de reacción y la discusión que siguen se definen como anteriormente.
Los Esquemas 1-10 ilustran procedimientos para sintetizar compuestos de fórmula I.
En referencia al Esquema 1, el material de partida de fórmula III se hace reaccionar con anhídrido trifluoroacético en presencia de piridina para formar el compuesto de fórmula IV. Esta reacción se lleva a cabo típicamente en cloruro 5 de metileno a una temperatura desde aproximadamente 0 ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente.
El compuesto de fórmula IV se convierte después en el derivado dinitro de fórmula IIA mediante el siguiente procedimiento. Se añade el compuesto de fórmula IV a una mezcla de 4 o más equivalentes de ácido trifluorometanosulfónico (CF3SO2OH) y 2 o 3 equivalentes de ácido nítrico en un disolvente de tipo hidrocarburo clorado como por ejemplo cloroformo, dicloroetano (DCE) o cloruro de metileno. La mezcla resultante se deja
10 reaccionar durante aproximadamente 5 a 24 horas. Las dos reacciones anteriores se llevan a cabo generalmente a una temperatura que varía desde aproximadamente -78 ºC hasta aproximadamente 0 ºC durante aproximadamente 2 horas y después se deja calentar hasta temperatura ambiente durante el tiempo que queda.
La reducción del compuesto de fórmula IIA, usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, proporciona el compuesto de fórmula IIB. Esta reducción puede llevarse a cabo, por ejemplo, usando hidrógeno y un catalizador de paladio como por ejemplo hidróxido de paladio y llevando a cabo la reacción en metanol a aproximadamente temperatura ambiente.
En referencia al Esquema 2, el compuesto de fórmula IIA se convierte en el correspondiente compuesto en el que el grupo protector trifluoroacetilo se reemplaza por un grupo protector t-Boc (VIA) haciéndolo reaccionar primero con un hidróxido o carbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo (o amonio) y haciendo reaccionar después el producto aislado procedente de la reacción anterior con dicarbonato de di-t-butilo. La reacción con el hidróxido o carbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo (o amonio) se lleva a cabo generalmente en un alcohol acuoso,dioxano o tetrahidrofurano (THF) a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 70 ºC, preferiblemente a aproximadamente 70 ºC, durante aproximadamente una a aproximadamente 24 horas. La reacción de la amina aislada desprotegida o de una sal de adición de ácido de dicha amina, procedente de la reacción anterior con dicarbonato de di-t-butilo se lleva acabo preferiblemente en un disolvente como por ejemplo THF, dioxano o cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente temperatura ambiente. Esta reacción puede llevarse a cabo o no en presencia de una base. Cuando el reactivo es una sal de la amina se prefiere el uso de una base. El compuesto resultante de fórmula VIA puede convertirse en el correspondiente derivado diamino de fórmula VIB usando el procedimiento descrito anteriormente para convertir el compuesto dinitro de fórmula IIA en el correspondiente compuesto diamino de fórmula IIB.
La conversión del compuesto de fórmula VIB en el compuesto deseado de fórmula VII puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el compuesto de fórmula VIB con un compuesto de fórmula
en la que R10 es hidrógeno, alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, arilalquilo(C0-C3), en el que dicho arilo se selecciona de fenilo y naftilo o heteroarilalquilo(C0-C3) en el que dicho heteroarilo se selecciona de anillos aromáticos con cinco a siete miembros que contienen uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre y en el que cada uno de los grupos arilo y heteroarilo anteriores pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor y ciano. El disolvente preferido para esta reacción es una mezcla 10:1 de etanol:ácido acético. La temperatura de reacción puede variar desde aproximadamente 40 ºC hasta aproximadamente 100 ºC. Es preferiblemente aproximadamente 60 ºC. Otros disolventes apropiados incluyen ácido acético, etanol e isopropanol.
Se describen procedimientos alternativos para preparar compuestos de fórmula VII el compuesto de fórmula VIB en Segelstein y cols., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1897.
La retirada del grupo protector t-Boc del compuesto de fórmula VII proporciona el correspondiente compuesto de fórmula IA. El grupo protector puede retirarse usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de fórmula VII puede tratarse con un ácido anhidro como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético, preferiblemente ácido clorhídrico en acetato de etilo, a una temperatura desde 0 ºC hasta aproximadamente 100 ºC, preferiblemente desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 70 ºC, durante aproximadamente una a 24 horas.
El compuesto de fórmula VII puede convertirse en el correspondiente compuesto de fórmula IB haciéndolo reaccionar con un compuesto de fórmula R17Z, en la que R17 se define según se define R10 anteriormente y Z es un grupo saliente como por ejemplo halo o sulfonato (por ejemplo cloro, bromo, mesilato o tosilato), en presencia de una base como por ejemplo un hidruro, hidróxido o carbonato de metal alcalino, preferiblemente hidróxido de potasio, en un disolvente polar como por ejemplo agua, dimetilsulfóxido (DMSO), THF o DMF, preferiblemente una mezcla de DMSO y agua y retirando después el grupo protector tal y como se describe anteriormente. La reacción con R17Z se lleva a cabo generalmente a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 100 ºC, preferiblemente a aproximadamente 50 ºC, durante aproximadamente cinco horas.
El Esquema 3 ilustra un procedimiento alternativo para preparar compuestos de fórmula de fórmula IB a partir del compuesto de fórmula VIA. Este procedimiento es el procedimiento preferido para preparar compuestos de fórmula IB en los que R17 es un grupo voluminoso como por ejemplo un grupo que contiene arilo o heteroarilo, o cuando no puede unirse a R17, tal y como se ilustra en el Esquema 2, por procedimientos de alquilación o sustitución arílica. Enreferencia al Esquema 3, el compuesto de fórmula VIA se hace reaccionar con el compuesto apropiado de fórmula R17NH2 en un disolvente polar tal como THF, DMF o DMSO, preferiblemente THF, a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 100 ºC, preferiblemente a la temperatura de reflujo, durante aproximadamente cuatro a dieciocho horas. El compuesto resultante de fórmula XXIII se convierte después en el correspondiente compuesto de fórmula XXIV por reducción del grupo nitro a un grupo amino usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Anteriormente se hace referencia a dichos procedimientos para la conversión de los compuestos de fórmula IIA en un compuesto de fórmula IIB en el Esquema
1 y sirven como ejemplo en los Ejemplos experimentales 12B y 18B. El cierre del anillo imidazol para formar el correspondiente compuesto de fórmula XXV puede llevarse a cabo después haciendo reaccionar el compuesto de fórmula XXIV procedente de la reacción anterior con un compuesto de fórmula
en la que R10 se define como anteriormente, tal y como se describe anteriormente para convertir los compuestos de fórmula VIB en aquellos de fórmula VII.
La retirada del grupo protector del compuesto de fórmula XXV proporciona el correspondiente compuesto de fórmula IB. Esto puede llevarse a cabo usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, tal y como se describe anteriormente para formar compuestos de fórmula IA a partir de los correspondientes compuestos de fórmula VII.
El Esquema 4 ilustra un procedimiento para preparar compuestos de fórmula IC, en la que R10 y R17 son según se definen anteriormente. En referencia al Esquema 4, el compuesto de fórmula VIB se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
(aducto de adición bisulfito sódico-etanodiona) en agua u otro disolvente polar tal como THF, DMF o DMSO, preferiblemente una mezcla de agua y disolvente miscible en agua tal como THF durante aproximadamente una a cuatro horas. La temperatura de reacción puede variar desde aproximadamente 40 ºC hasta aproximadamente 100ºC y es preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo.
Alternativamente, el compuesto de fórmula VIB puede hacerse con un compuesto de fórmula
(reacción de doble condensación) en un disolvente polar como por ejemplo THF, agua o ácido acético,preferiblemente una mezcla de agua y THF. Esta reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura desde aproximadamente 40 ºC hasta aproximadamente 100 ºC, preferiblemente a la temperatura de reflujo, durante aproximadamente dos a cuatro horas.
La quinoxolina deseada de fórmula IC puede formarse después desprotegiendo el compuesto formado en cualquierade las reacciones anteriores usando el procedimiento descrito anteriormente para convertir un compuesto de fórmulaVII en uno de fórmula IA.
El Esquema 5 ilustra un procedimiento para preparar compuestos de fórmula I en la que R2 y R3, junto con el anillo alque están unidos, forman un sistema de anillo benzoxazol. Dicho compuesto, en el que R1 es hidrógeno, se describe en el Esquema 5 como un compuesto químico de fórmula IE. En referencia al Esquema 5, el compuesto de fórmula XXII, en la que Y es nitro, halo, trifluorometanosulfonato o una sal de diazonio, se hace reaccionar con acetato de potasio u otro carboxilato de metal alcalino o alcalinotérreo como por ejemplo dimetilsulfóxido (DMSO), DMF o acetonitrilo, preferiblemente DMSO. Esta reacción se deja transcurrir generalmente durante aproximadamente 12-24 horas. Las temperaturas apropiadas de reacción varían desde aproximadamente 70 ºC hasta aproximadamente 140ºC. Se prefiere aproximadamente 100 ºC.
La reacción anterior proporciona el compuesto de fórmula VIII, el cual puede convertirse después en el compuesto deseado que tiene fórmula IE mediante el siguiente procedimiento. En primer lugar, el compuesto de fórmula VIII se reduce por reacción con hidrógeno y un catalizador de paladio o platino como por ejemplo hidróxido de paladio en metanol a una temperatura desde aproximadamente 0 ºC hasta aproximadamente 70 ºC, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente, para formar el correspondiente derivado amino. El producto de esta reacción se hace reaccionar después con un cloruro de ácido de fórmula R10COCl o un anhídrido de ácido de
fórmula (R10CO)2O, en los que R10 es alquilo(C1-C6) o un compuesto de fórmula R10C(OC2H5)3, en un disolvente inerte apropiado como por ejemplo decalina, clorobenceno o xilenos. Se prefiere una mezcla de xilenos. Esta reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura desde aproximadamente 120-150 ºC, preferiblemente a aproximadamente 140 ºC. Cuando se usa R10COCl como un reactivo, es preferible añadir una cantidad estequiométrica de trietilamina (TEA) u otra base del tipo amina terciaria orgánica y una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico de piridinio o p-toluensulfonato de piridinio (PPT) a la mezcla de reacción. Cuando se usa R10C(OC2H5)3 como reactivo, es preferible añadir una cantidad catalítica de PPT a la mezcla de reacción.
La retirada del grupo protector de nitrógeno bifluoroacetilo proporciona el compuesto deseado de fórmula IE. Esto puede llevarse a cabo usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto protegido con un alcanol inferior y un hidróxido o carbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo (o amonio), carbonato de sodio acuoso, a una temperatura desde aproximadamente 50 ºC hasta aproximadamente 100 ºC, preferiblemente a aproximadamente 70 ºC, durante aproximadamente dos a seis horas.
El Esquema 6 ilustra la preparación de compuestos de fórmula I, en la R1 es hidrógeno y R2 y R3, junto con el anillobenzo al cual están unidos, forman un sistema de anillo benzotiazol. En referencia al Esquema 6, el compuesto de fórmula III se hace reaccionar con anhídrido trifluoroacético para formar el correspondiente compuesto en el que el nitrógeno del anillo está protegido por un grupo trifluoroacetilo y el compuesto protegido en nitrógeno resultante se hace reaccionar después con dos equivalentes de anhídrido trifluorometanosulfónico y un equivalente de ácido nítrico para formar el correspondiente compuesto de fórmula IX, en la que hay un único sustituyente nitro en el anillobenzo. La reacción con ácido trifluoroacético se lleva a cabo típicamente en presencia de piridina. Las dos reacciones anteriores se llevan a cabo típicamente en un disolvente de reacción inerte como por ejemplo disolvente a base de hidrocarburo clorado, preferiblemente cloruro de metileno, a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente.
La transformación anterior puede llevarse a cabo también usando otros procedimientos de nitración conocidos por los expertos en la técnica.
La reducción del grupo nitro a un grupo amino puede llevarse a cabo tal y como se describe anteriormente para proporcionar un compuesto de fórmula IX’.
El compuesto de fórmula IX’ se hace reaccionar después con un haluro o anhídrido de ácido carboxílico de fórmula R10COX o (R10CO)2O, en los que X es halo y R10 es hidrógeno o alquilo(C1-C6) y piridina, TEA u otra base del tipo amina terciaria, para formar un compuesto de fórmula X, el cual puede convertirse después en el compuesto deseado que tiene fórmula XI haciéndolo reaccionar con el reactivo de Lawesson, el cual se describe a continuación.
La reacción con R10COX, en el que X es halo, o (R10CO)2O se lleva a cabo generalmente a una temperatura desde aproximadamente 0 ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a temperatura ambiente. La reacción con el reactivo de Lawesson generalmente se lleva a cabo en un disolvente de reacción inerte tal como benceno o tolueno, preferiblemente tolueno, a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo.
El cierre del anillo benzotiazol y la desprotección de nitrógeno para formar el compuesto deseado de fórmula IF puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el compuesto de fórmula XI con ferricianuro de potasio e hidróxido de sodio en una mezcla de agua y metanol (NaOH/H2O/CH3OH), a una temperatura desde aproximadamente 50 ºC hasta aproximadamente 70 ºC, preferiblemente a aproximadamente 60 ºC, durante aproximadamente una hora y media.
El Esquema 7 ilustra un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula III, el cual se usa como material de partida para el procedimiento del Esquema 1, o un compuesto de fórmula IG, en la que R2 y R3 forman un anillo (denominado “A” en el Esquema), según se define anteriormente en la definición de compuestos de fórmula I. En referencia al Esquema 7, el compuesto de fórmula XII, en la que X1 y X2 se seleccionan independientemente de cloro, fluoro, bromo y yodo, pero donde al menos uno de X1 y X2 es Br-o I-, se hace reaccionar con ciclopentadieno, en presencia de magnesio metálico, en THF, dioxano u otro disolvente etéreo, a una temperatura desde aproximadamente 40 ºC hasta aproximadamente 100 ºC, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo, para formar un compuesto de fórmula XIII. La reacción del compuesto resultante de fórmula XIII con Nmetilmorfolin-N-óxido (MNO) y tetróxido de osmio en acetona a aproximadamente temperatura ambiente proporciona el correspondiente compuesto de fórmula XIIIA.
El compuesto que tiene fórmula XIIIA se convierte después en el correspondiente compuesto de fórmula XIV usando el siguiente procedimiento. En primer lugar, se hace reaccionar el compuesto de fórmula XIIIA con peryodato sódico en una mezcla de un hidrocarburo clorado, preferiblemente dicloroetano (DCE) y agua, o con tetracetato de plomo en un disolvente a base de hidrocarburo clorado a una temperatura desde aproximadamente 0 ºC hasta
aproximadamente temperatura ambiente, para generar un intermedio de tipo dialdehído o glicol. Se hace reaccionar después el producto de esta reacción con bencilamina y triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente a base de hidrocarburo clorado a una temperatura desde aproximadamente 0 ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente, para formar el compuesto deseado de fórmula
XIV. La retirada del grupo bencilo del compuesto de fórmula XIV proporciona el compuesto de fórmula III (cuando el anillo A está ausente) o IG (cuando el anillo A está presente). Esto puede llevarse a cabo usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar opcionalmente la base libre con un equivalente de ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico (para formar la correspondiente sal de adición de ácido), seguidode hidrógeno e hidróxido de paladio en metanol a aproximadamente temperatura ambiente.
En la etapa de aminación reductiva descrita anteriormente y a lo largo de este documento, pueden usarse también alternativas a bencilamina, como por ejemplo amoníaco, hidroxilamina, alcoxiaminas, metilamina, alilamina y bencilaminas sustituidas (por ejemplo difenilmetilamina y bencilaminas sustituidas en 2-y 4-con alcoxi). Pueden usarse como bases libres, o como sus sales, preferiblemente sus sales de tipo acetato y pueden eliminarse posteriormente procedimientos descritos para cada uno por T. W. Greene y G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 1991, John Wiley & Sons, Nueva York, N Y.
El procedimiento del Esquema 7 puede usarse también para preparar compuestos de fórmula I, en la que R2 y R3 no forman un anillo y no son los dos hidrógenos, reemplazando el material de partida de fórmula XII con el apropiado compuesto que tiene la fórmula
Los Esquemas 8, 9 y 10 ilustran procedimientos para preparar compuestos de fórmula I, en la que R1 es hidrógeno yR2 y R3 representan una serie de sustituyentes diferentes, según se define anteriormente, pero no forman un anillo, y están incluidos por referencia.
El Esquema 8 ilustra una variación del procedimiento mostrado en el Esquema 7, la cual puede usarse para producir un compuesto idéntico a aquel de fórmula III salvo porque el anillo benzo está sustituido con un grupo fluoro o un grupo alcoxi (R18 en el Esquema 8). Este compuesto se describe en el Esquema 8 como estructura química 1H. En referencia al Esquema 8, donde, por ejemplo R18 es F, se hace reaccionar 1,3-difluorobenceno con una base fuerte como por ejemplo una dialquilamina de metal alcalino o un alquilo (o arilo) de metal alcalino en un disolvente etéreocomo por ejemplo éter etílico o THF, a una temperatura por debajo de -50 ºC, seguido de inactivación con yodo o Nyodosuccinamida, para formar 1,3-difluoro-2-yodobenceno. El compuesto 1,3-difluoro-2-yodobenceno (fórmula estructural XVI en el Esquema 8) se convierte después en el compuesto de fórmula IH por medio de una serie de reacciones (representadas en el Esquema 8 por XVI → XVII → XVIII → XIX → IH) que son análogas a la serie de reacciones descritas anteriormente e ilustradas en el Esquema 7 para convertir compuestos de fórmula XIII en aquellos de fórmula IG o III. La conversión del compuesto de fórmula XVI en el compuesto de fórmula XVII puede llevarse a cabo también tratando una mezcla del compuesto de fórmula XVI y ciclopentadieno con un reactivo del tipo alquillitio, preferiblemente n-butillitio, en un disolvente inerte a base de hidrocarburo como por ejemplo éter de petróleo o ciclohexano metílico, a una temperatura desde aproximadamente -20 ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente 0 ºC.
El compuesto de fórmula IH puede convertirse después en el correspondiente derivado protegido en nitrógeno de fórmula XX, usando los procedimientos descritos anteriormente por síntesis del compuesto de fórmula IV en elEsquema 1. La nitración del compuesto de fórmula XX usando el procedimiento descrito anteriormente para preparar el compuesto de fórmula IX en el Esquema 6, proporciona el compuesto de fórmula XXI en el que el anillo benzo está sustituido con un grupo fluoro y nitro o un grupo alcoxi y un grupo nitro. El compuesto de fórmula XXI puede usarse para producir una diversidad de compuestos de fórmula I, en la que uno de R2 y R3 es fluoro, usando procedimientos que se conocen bien por los expertos en la técnica, por ejemplo, convirtiendo en primer lugar el grupo nitro en un grupo amino, convirtiendo el grupo amino en una serie de otros sustituyentes, tal y como se ilustra en el Esquema 10 y retirando después el grupo protector de nitrógeno.
El compuesto de fórmula XXI actúa como un equivalente funcional regioisómero de los compuestos que tienen fórmula IIA, VIA y XXII, en que el átomo de flúor de la fórmula XXI reacciona de manera similar al nitro y los grupos Y de las fórmulas IIA, VIA y XXII y de esta forma puede ser sometido a la misma serie de reacciones como aquellas descritas anteriormente para los tres últimos compuestos, proporcionando un medio alternativo para preparar los productos de dichas reacciones. De manera similar, el grupo alcoxi de la fórmula XXI (R18 = alcoxi) puede convertirse en el grupo hidroxilo antes o después de la introducción del grupo nitro y convertirse después en los productos isómeros tal y como se describe anteriormente. También, la sal trifluorometanosulfonato de dicho derivado hidroxi puede actuar como un grupo Y tal y como se ha descrito.
La preparación de los compuestos de fórmula I donde R2 = -O-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6) o arilo en la que arilo se define como anteriormente en la definición de fórmula I y R3 es H o uno de los otros sustituyentes descritos anteriormente en la definición de fórmula I, puede prepararse tal y como se describe anteriormente y se ilustra en el Esquema 8 reemplazando uno de los átomos de flúor de compuesto de fórmula XV con -O-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6) o arilo, respectivamente.
El Esquema 9 ilustra procedimientos para preparar compuestos de fórmula I en la que: (a) R1 es hidrógeno y R2 es R7R8NO2S-; (b) R1 y R2 son cloro; y (c) R1 es hidrógeno y R2 es R13C(=O)-. En el Esquema 9 se hace referencia a estos compuestos, respectivamente, como compuestos de fórmulas IJ, IK y IL.
En referencia al Esquema 9, los compuestos de fórmula IJ pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula IV con dos o más equivalentes de de ácido halosulfónico, preferiblemente ácido clorosulfónico, a una temperatura desde aproximadamente 0 ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente. La reacción del derivado de ácido clorosulfónico formado con una amina que tiene fórmula R7R8NH, en la que R7 y R8 son según se definen anteriormente, seguido de retirada del grupo protector de nitrógeno, proporciona el compuesto deseado que tiene fórmula IJ.
Los compuestos de fórmula IK pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula IV con tricloruro de yodo en un disolvente a base de hidrocarburo clorado, seguido de la retirada del grupo protector de nitrógeno. La reacción con tricloruro de yodo se lleva a cabo típicamente a una temperatura desde aproximadamente 0 ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente y preferiblemente se lleva a cabo a aproximadamente temperatura ambiente. De un modo similar, los compuestos análogos mono-o dibromados o mono-o diyodados pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula IV con N-yodosuccinamida o N-bromosuccinamida en un disolvente a base de ácido trifluorometanosulfónico, seguido de la retirada del grupo protector de nitrógeno tal y como se describe anteriormente.
La reacción del compuesto de fórmula IV con un haluro de ácido de fórmula R13COCl o un anhídrido de ácido de fórmula (R13CO)2O, con o sin un disolvente inerte de reacción como por ejemplo un disolvente a base de hidrocarburo clorado, preferiblemente cloruro de metileno, en presencia de ácido de Lewis como por ejemplo cloruro de aluminio, a una temperatura desde aproximadamente 0 ºC hasta aproximadamente 100 ºC, seguido de desprotección de nitrógeno, proporciona el compuesto de fórmula IL. La reacción con el haluro o el anhídrido de ácido puede llevarse a cabo usando otros ácidos de Lewis conocidos u otros procedimientos de acilación de Friedel-Crafts que se conozcan en la técnica.
Las reacciones descritas en la presente memoria descriptiva en las que se introduce NO2, -SO2NR7R8, -COR13, I, Br
o Cl en el compuesto de fórmula IV, tal y como se describe en el Esquema 9 y se describe anteriormente, pueden llevarse a cabo en cualquier compuesto análogo en el que R2 es hidrógeno, alquilo(C1-C6), halo, alcoxi(C1-C6), o -NHCONR7R8, produciendo compuestos de fórmula I, en la que R2 y R3 se definen como en la definición de los compuestos de fórmula I anteriores.
Los compuestos que son idénticos a aquellos de fórmula IL pero que retienen el grupo protector de nitrógeno, pueden convertirse en los correspondientes compuestos sustituidos O-acilo, es decir aquellos en los que el grupo C(=O)R13 de fórmula IL se reemplaza con un grupo -O-C(=O)R13, usando procedimientos de Baeyer-Villiger bienconocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos resultantes pueden hidrolizarse parcialmente, tal y como se describe en el Ejemplo 35, dando los correspondientes compuestos hidroxi sustituidos y después alquilarse para formar los correspondientes compuestos alcoxi sustituidos. También, tal y como se describe en el Ejemplo 36, dichos compuestos sustituidos O-acilo pueden usarse para preparar bencisoxazoles variablemente sustituidos.
El Esquema 10 ilustra procedimientos para producir compuestos de fórmula I en la que: (a) R1 es hidrógeno y R2 es cloro; (b) R1 es hidrógeno y R2 es ciano; (c) R1 es hidrógeno y R2 es amino; y (d) R1 es hidrógeno y R2 es R13C(=O)N(H)-. En el Esquema 10 se hace referencia a estos compuestos, respectivamente, como compuestos de fórmulas IM, IN, IP e IQ.
Los compuestos de fórmula IM pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula IX’ por generación de una salde diazonio, por ejemplo un nitrito de metal alcalino y un ácido mineral fuerte (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico) en agua, seguida de reacción con una sal de haluro de cobre, como por ejemplo cloruro de cobre (I). La desprotección de nitrógeno por los procedimientos descritos anteriormente proporciona el compuesto deseado de fórmula IM. Pueden usarse también procedimientos alternativos para la generación de sales de diazonio, tal y como saben y llevan a la práctica los expertos en la técnica. La reacción anterior generalmente se lleva cabo a temperaturas que varían desde aproximadamente 0 ºC hasta aproximadamente 60 ºC, preferiblemente a aproximadamente 60 ºC, durante aproximadamente 15 minutos a una hora.
La reacción de la sal de diazonio, preparada tal y como se describe anteriormente, con yoduro de potasio en un medio acuoso proporciona el derivado de yoduro análogo. Esta reacción generalmente se lleva cabo a una temperatura desde aproximadamente 0 ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente. El compuesto resultante o su forma protegida análoga carbonato de Nterc-butilo, puede usarse para preparar el correspondiente derivado de tipo ciano por reacción con cianuro de cobre
(I) y cianuro sódico en DMF, N,N-dimetilpropilurea (DMPU) o DMSO, preferiblemente DMF, a una temperatura desde aproximadamente 50 ºC hasta aproximadamente 180 ºC, preferiblemente a aproximadamente 150 ºC. La desprotección de nitrógeno tal y como se describe anteriormente proporciona el compuesto deseado de fórmula IM.
El derivado de yoduro descrito anteriormente puede usarse también como acceso a otros sustituyentes como por ejemplo sustituyentes de tipo arilo, acetileno y vinilo, así como los correspondientes ésteres y amidas de carbonilo, mediante procedimientos catalizados por paladio y níquel conocidos por los expertos en la técnica, tales como acoplamientos de Heck, Suzuki y Stille y carbonilaciones de Heck.
La desprotección de nitrógeno del compuesto de fórmula IX’ proporciona el compuesto de fórmula IP.
Puede hacerse reaccionar el compuesto de fórmula IX’ con un grupo acilo que tiene la fórmula R13COCl o (R13CO)2O usando los procedimientos descritos anteriormente, seguidos de desprotección de nitrógeno proporcionando compuestos de fórmula IQ. De un modo similar, el tratamiento de la amina protegida con un compuesto que tiene la fórmula R13SO2X, cuando X es cloro o bromo, seguido de desprotección de nitrógeno, proporciona el
correspondiente derivado sulfonamida.
Otros grupos protectores de amina adecuados que pueden usarse alternativamente en los procedimientos descritos a lo largo de este documento incluyen -COCF3, -COCCl3, -COOCH2CCl3, -COO-alquilo(C1-C6) y -COOCH2C6H5. Estos compuestos son estables en las condiciones descritas en la presente memoria descriptiva y pueden retirarse por procedimientos descritos para cada uno en “Protective Groups in Organic Chemistry” por Greene, a la que se hace referencia anteriormente.
En cada una de las reacciones descritas anteriormente, o ilustradas en los Esquemas 1-10 anteriores, la presión no es crítica a menos que se indique otra cosa. Las presiones desde aproximadamente 50,7 kPa a aproximadamente 507,2 kPa son generalmente aceptables, prefiriéndose la presión atmosférica, es decir aproximadamente 101,4 kPa,según se convenga.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (de aquí en adelante “los compuestos activos”) pueden administrarse a través de rutas oral, transdérmica (por ejemplo a través del uso de un parche), intranasal, sublingual, rectal, parenteral o tópica. Se prefieren las administraciones transdérmica y oral. Estos compuestos, se administran, lo más deseablemente, en dosificaciones que varían desde aproximadamente 0,25 mg hasta aproximadamente 1500 mg por día, preferiblemente desde aproximadamente 0,25 hasta aproximadamente 300 mg por día en dosis individuales o divididas, aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo del peso y afección del sujeto que se va a tratar y la ruta de administración en particular elegida. Sin embargo, lo que resulta más deseable es emplear un nivel de dosificación que está en el intervalo desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día. Sin embargo pueden darse variaciones dependiendo del peso y afección de las personas que se van a tratar y sus respuestas individuales a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y el período e intervalo de tiempo durante elque dicha administración se lleva a cabo. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferiordel intervalo anteriormente mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis incluso mayores sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que las dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administración a lo largo de todo el día.
Los compuestos activos pueden administrarse en solitario o junto con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de una serie de rutas indicadas previamente. Más particularmente, los compuestos activos pueden administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, por ejemplo pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, parches transdérmicos, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, aerosoles, cremas, ungüentos ,supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y varios disolventes orgánicos no tóxicos. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizar convenientemente. En general, los compuestos activos están presentes en dichas formas de dosificación en niveles de concentración que varían desde aproximadamente un 5,0 % hasta aproximadamente un 70 % en peso.
Para administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen varios excipientes como por ejemplo celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina junto con varios disgregantes como por ejemplo almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, pueden usarse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco con fines de elaboración de comprimidos. Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden emplearse también como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos en esta conexión pueden incluir lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de elevado peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con varios agentesedulcorantes y aromatizantes, materia colorante y si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias combinaciones de los mismos.
Para administración parenteral, puede emplearse una solución de un compuesto activo en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se deberían tamponar adecuadamente (preferiblemente a pH superior a 8), si fuera necesario y el diluente líquido se debería convertir primero en isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bienconocidas por el experto en la técnica.
También es posible administrar los compuestos activos por vía tópica y esto puede hacerse por medio de cremas, un parche, gelatinas, geles, pastas, pomadas y similares, según la praxis farmacéutica convencional.
Ensayo biológico
La eficacia de los compuestos activos a la hora de suprimir la unión de nicotina a sitios del receptor específico se determina mediante el siguiente procedimiento, que es una modificación de los procedimientos de Lippiello, P. M. y Fernandes, K. G. (en The Binding of L-[3H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29, 448-54, (1986)) y Anderson, D. J. and Arneric, S. P. (en Nicotinic Receptor Binding of 3H-Nicotine and 3H-Methylcarbamylcholine in Rat Brain, European J. Pharm., 253, 261-67 (1994)).
Procedimiento
Se encerraron en grupos de ratas machos Sprague-Dawley (200-300 g) de Charles River en jaulas colgantes de alambre de acero inoxidable y se mantuvieron en un ciclo de 12 horas dia/noche (período de luz de 7 a.m. a 7 p.m.). Recibieron Purina Rat Chow convencional y agua a voluntad.
Las ratas fueron sacrificadas por decapitación. Los cerebros se retiraron inmediatamente después de la decapitación. Se prepararon membranas procedentes del tejido cerebral de acuerdo con los procedimientos de Lippiello y Fernández (Molec. Pharmacol., 29, 448-454, (1986)) con algunas modificaciones. Se retiraron cerebros enteros, se enjuagaron con tampón enfriado en hielo y se homogeneizaron a 0 ºC en 10 volúmenes de tampón (peso/volumen) usando un Brinkmann PolytronTM, ajustado a 6, durante 30 segundos. El tampón constaba de Tris HCl 50 mM a un pH de 7,5 a temperatura ambiente. El homogenado se sedimentó por centrifugación (10 minutos:
50.000 x g; 0 a 4 ºC). El sobrenadante se vertió fuera, las membranas se resuspendieron en el tampón de ensayo a una concentración de 1,0 g/100 ml. La composición del tampón de ensayo convencional era Tris HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, MgCl2 2 mM, CaCl2 2 mM y tenía un pH de 7,4 a temperatura ambiente
Se llevaron a cabo ensayos de rutina en tubos de ensayo de vidrio de borosilicato. La mezcla de ensayo constaba típicamente de 0,9 mg de proteína de membrana en un volumen de incubación final de 1,0 ml. Se prepararon tres series de tubos en las que los tubos en cada serie contenían 50 μl de vehículo, blanco o solución de compuesto de ensayo, respectivamente. A cada tubo se añadieron 200 μl de [3H]-nicotina en tampón de ensayo seguido de 750 μl de la suspensión de membranas. La concentración final de nicotina en cada tubo fue de 0,9 nM. La concentración final de citisina en el blanco fue de 1 μM. El vehículo constaba de agua desionizada que contenía 30 μl de ácido acético 1N por 50 ml de agua. Los compuestos de ensayo y la citisina se disolvieron en el vehículo. Los ensayos se iniciaron mezclando en vórtice después de la adición de la suspensión de membranas al tubo. Las muestras se incubaron a 0 a 4 ºC en un baño de agua helada con agitación. Las incubaciones finalizaron por filtración rápida alvacío a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/BTM usando un recolector de múltiples tejidos BrandedTM. Después de la filtración inicial de la mezcla de ensayo, los filtros se lavaron dos veces con tampón de ensayo enfriado en hielo (5 m cada uno). Los filtros se colocaron después en viales de recuento y se mezclaron vigorosamente con 20 ml de Ready SafeTM (Beckman) antes de la cuantificación de la radiación. Se hizo un recuentode las muestras en un contador de centelleo líquido LKB Wallach RackbetaTM con una eficacia de un 40-50 %. Todas las determinaciones se hicieron por triplicado.
Cálculos
La unión específica (C) a la membrana es la diferencia entre la unión total en las muestras que contienen solamente vehículo y membrana (A) y la unión no específica en las muestras que contienen la membrana y la citisina (B), es decir,
Unión específica = (C) = (A) – (B)
La unión específica en presencia del compuesto de ensayo (E) es la diferencia entre la unión total en presencia delcompuesto de ensayo (D) y la unión no específica (B), es decir, (E) = (D) – (B).
% de inhibición = (1-((E)/(C)) veces 100.
Los compuestos de la invención que se someten a ensayo en el ensayo anterior mostraron valores de CI50 de menos de 10 μM.
Los siguientes ejemplos experimentales ilustran, pero no limitan, el alcance de esta invención.
Ejemplo 1 [por referencia solamente]
10-aza-tricilo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
A) 1,4-dihidro-1,4-metano-nafataleno
(Basado totalmente o en parte en a) Witting, G.; Knauss, E. Chem. Ber. 1958, 91, 895. b) Muir, D. J.; Stothers, J. B. Can. J. Chem. 1993, 71, 1290).
Se agitaron virutas de magnesio (36,5 g, 1,5 M) en THF anhidro (250 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 l equipado con un embudo de adición no ecualizado de 250 ml con un adaptador de flujo de nitrógeno (N2),agitador mecánico y condensador eficiente equipado con un adaptador de flujo de N2. El matraz se agitó y se calentóa reflujo mediante una manta calefactora separable. Se añadió 2-fluorobromobenceno (2 g) seguido de 1 ml de bromuro de etilmagnesio 3 N (EtMgBr en THF). El embudo de adición se cargó con una mezcla íntima de ciclopentadieno (94,4 g, 1,43 M), preparado por el procedimiento descrito en: Org. Syn. Col. Vol. V, 414-418) y bromofluorobenceno (250 g, 1,43 M), la cual se mantuvo a 0 ºC en un matraz aparte mediante un baño de hielo y se transfirió al embudo de adición mediante una cánula. Se introdujeron pequeñas partes (~1 ml) de la mezcla íntima para ayudar al inicio (aproximadamente 4 veces). Después de aproximadamente 15 minutos, comenzó la reacción (exotermia, condensación de vapor), se retiró la manta calefactora y los contenidos del embudo de adición se añadieron gota a gota a una velocidad tal que se mantuviera el reflujo (1,5 horas). La manta calefactora se volvió a aplicar y se mantuvo el reflujo durante 1,5 horas (CCF hexanos al 100 %, Rf 0,67).
La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se detuvo con H2O (500 ml) y cuidadosamente con HCl 1 N (200 ml, produce una evolución del H2 desde el Mg no consumido). A esto se añadieron 50 ml de HCl concentrado para disolver los sólidos. El tiempo total entre la adición y la finalización fue de 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (NaC) (300 ml) y el producto se extrajo con hexanos hasta que no se retiró nada de producto activo permanganato de potasio (KMnO4) (4x ~250 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (250 ml), bicarbonato de sodio, se secó en Na2SO4 y se concentró hasta un aceite (aproximadamente 200 g). El producto se destiló a 78-83 ºC @ 15 mm (131 g, al 64 %). (Se describe un procedimiento alternativo en la página 419 de Fieser and Fieser, Vol. I, Reagents for Organic Synthesis, Wiley, N. Y., N.Y., 1967).
B) 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno-2,3-diol
(Salvo para el procedimiento del tratamiento y la cantidad de OsO4 usada, basado en VanRheenen, V.; Cha, D. Y.; Hartley, W.M. Org. Syn. 1988, 6, 342).
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 l equipado con un adaptador de flujo de N2 y agitador mecánico sedispuso 1,4-dihidro-1,4-metano-naftaleno (79,5 g, 560 mmol) agitado en acetona (800 ml) y H2O (100 ml) y N-óxido de N-metil-morfolina (67,5 g, 576 mmol). A esto se añadió tetróxido de osmio (OsO4) (15 ml de una solución de t-BuOH al 15 % mol, 1,48 mmol, al 0,26 % mol) y la mezcla se agitó vigorosamente. Después de 60 horas, la reacción se filtró y el producto blanco se enjuagó con acetona y se secó al aire (60,9 g). Las aguas madres se concentraron hasta un sólido oleoso: trituración con acetona, filtración y enjuague con acetona proporcionaron 27,4 g (88,3 g en total, al 89 %). (CCF EtOAc al 50 %/hexanos, Rf ~0,5). P.f.: 176-177,5 ºC.
C) 10-bencil-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
(Basado en Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849; y Mazzocchi, P. H.; Stahly, B. C. J. Med. Chem. 1979, 22, 455).
Se agitó 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno-2,3-diol (40 g, 227,3 mmol) en H2O (1050 ml) y 1,2-dicloroetano (DCE) (420 ml) en un matraz de fondo redondo de 2 l en atmósfera de nitrógeno con un baño de agua fría (~10 ºC). A esto se añadieron peryodato de sodio (NaIO4) (51 g, 239 mmol) y cloruro de trietilbencilamonio (Et3BnNCl) (50 mg). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora (ligera exotermia inicial), después las fases se separaron y la faseacuosa se extrajo con DCE (200 ml). La fase orgánica se lavó con H2O (4 x 200 ml, o hasta que no se observó reacción frente a yoduro de almidón en el lavado acuoso) y después se secó a través de una bala de algodón. A esto se añadió bencilamina (25,5 g, 238,6 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 minutos transfiriéndose inmediatamente después en triacetoxiborohidruro de sodio NaHB(OAc)3/DCE (véase a continuación) durante 10 minutos.
En un matraz de fondo redondo de 2 l aparte en atmósfera de nitrógeno se agitó magnéticamente NaHB(OAc)3 (154g, 0,727 mmol) en DCE (800 ml) a 0 ºC (baño de hielo). A esto se añadió la mezcla anterior durante 10 minutos sin esperar después de que el dialdehído y la amina se mezclaran. La mezcla naranja resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30-60 minutos.
La reacción se detuvo por adición cuidadosa de una solución saturada de carbonato de sodio (Na2CO3) (~300 ml) enun primer momento la mezcla se agitó durante 1 hora (pH 9). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 300 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl (200 ml), se secó a través de una bala de algodón y se evaporó después hasta un aceite rojo. Este se disolvió en una cantidad mínima de Et2O y se filtró a través de una almohadilla de sílice (7,5 x 10 cm) eluyendo con acetato de etilo al 15 % (EtOAc)/hexanos
+ 1 % de solución acuosa de hidróxido de amonio al 37 % (NH4OH) para retirar el color rojo de la línea base. La concentración proporciona un aceite amarillo pálido (48,5 g, 194,8 mmol, al 85,7 %). (CCF EtOAc al 10 %/hexanos, Rf 0,75). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,16 (m, 7H), 6,89 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,80 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,42 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,67 (d, J = 10,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 250,3 [(M+1)+].
D) 10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno (para una síntesis alternativa, véase Mazzocchi, P. H.: Stahly,
B. C., J. Med. Chem. 1979, 22, 455).
Se agitó 10-bencil-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno (70,65 g, 284 mmol) en EtOAc (250 ml) y se trató con HCl 3N y EtOAc (1,03 equivalentes) lentamente con enfriamiento (baño de hielo). El precipitado resultante se filtró y se enjuagó con EtOAc. Los sólidos se disolvieron en MeOH (250 ml) en un recipiente Parr. A esto se añadió Pd(OH)2 (7 g de 20 % peso/C) y la mezcla se agitó a 345-276 kPa de H2 durante 24 horas o hasta que corrió la CCF.La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró hasta un sólido oleoso. Este se azeotropó con metanol (MeOH) tres veces, después se trituró con acetona, se trató con éter etílico (Et2O) para precipitar el producto y se filtró. La concentración de las aguas madres y un segundo tratamiento proporcionó un sólido blanquecino (48,95 g, 251 mmol, 88 %). (CCF MeOH al 10 %/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,2). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ7,18 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,68 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 1,95 (d, J = 11,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 160,2[(M+1)+].
Ejemplo 2 [por referencia solamente]
Clorhidrato de 4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
A) 6-fluoro-1,4-dihidro-1,4-metano-naftaleno
(Eisch, J. J.; Burlinson, N. E. J. Amer. Chem. Soc. 1976, 98, 753-761. Paquette, L.A.; Cottrell, D. M.; Snow, R. A. J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99, 3723-3733).
Se agitaron virutas de magnesio (0,66 g, 27,2 mmol) en THF anhidro (10 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 75 ml secado a la llama equipado con un embudo de adición no ecualizado con un adaptador de flujo de N2, agitador mecánico y condensador eficiente equipado con un adaptador de flujo de N2. El matraz se agitó y se calentó a reflujo mediante una manta calefactora separable. Se añadió 2,5-difluorobromobenceno (0,1 g) seguido de EtMgBr 3 N en THF (0,1 ml). El embudo de adición se cargó con una mezcla íntima de ciclopentadieno (1,71 g, 25,9 mmol) y 2,5-difluorobromobenceno (5,0 g, 25,9 mmol). Se introdujeron pequeñas partes (~0,2 ml) de la mezcla íntima para ayudar al inicio (-4x). Después de aproximadamente 15 minutos, comenzó la reacción (exotermia y condensación de vapor) y se mantuvo el calentamiento mientras resultó necesario durante la adición de los contenidos del embudo de adición. La reacción se mantuvo a reflujo después durante 1 hora.
La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se detuvo con H2O (20 ml) seguido de una solución acuosa de HCl 1 N (20 ml) para disolver los sólidos. Se añadió una solución acuosa saturada de NaCl (30 ml) y el producto se extrajo con hexanos (4 x 25 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3
(25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró a través de una almohadilla de sílice con enjuague de hexanos y se concentró hasta obtener un aceite. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos proporcionó un aceite (780 mg, al 19 %). (CCF hexanos, Rf 0,38). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,10 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (s a, 1H), 6,78 (s a, 1H), 6,59 (m, 1H), 3,87 (s, a, 2H), 2,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
B) 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1,4 metano-naftaleno-2,3-diol
Se agitaron 6-fluoro-1,4-dihidro-1,4 metano-naftaleno (680 mg, 4,22 mmol) y N-óxido de N-metil-morfolina (599 mg, 4,43 mmol) en acetona (50 ml) y H2O (5 ml). A esto se añadió una solución de OsO4 (0,2 ml, solución de 2,5 % en peso en t-BuOH, 0,02 mmol). Después de 72 horas, se añadieron florisilo (5 g) y una solución acuosa saturada de NaHSO3 (3 ml) y se agitó durante 1 hora. Se filtró el florisilo y el filtrado se concentró produciendo un producto cristalino que se trituró con acetona y se filtró (524 mg, al 64 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,10 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 6,75 (ddd, J = 8,0, 8,0, 2,3 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,18 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 2,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,92 (dd, J = 10,0, 1,5 Hz, 1H). CG EM m/e 194 (M+).
C) 10-bencil-4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se agitaron vigorosamente 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno-2,3-diol (524 mg, 2,68 mmol) y Et3NBnCl (10 mg) en diclorometano (15 ml) y H2O (45 ml) tratándose después con peryodato de sodio (0,603 mg, 2,82 mmol). Después de una hora y media, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCE (2 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con H2O (4 x 20 ml) hasta que no se observó en el papel reacción con el yoduro de almidón y después con una solución acuosa saturada de NaCl (20 ml). La fase orgánica se secó a través de una bala de algodón y se trató con bencilamina (0,308 ml, 2,82 mmol) y se agitó durante 2 minutos y después se transfirió a un embudo adicional. Esta solución se añadió durante aproximadamente 10 minutos a una mezcla vigorosamente agitada enfriada (0 ºC) de NaHB(OAc)3 81,82 mg, 8,58 mmol) en DCE (50 ml). Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó sin enfriamiento durante 2 horas. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de Na2CO3 (100 ml) y se agitó durante 1 hora; después se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secó a través de una bala de algodón y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó un aceite (520 mg, 80 %). (CCF acetona al 2 %/CH2Cl2, Rf 0,40). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,18 (m, 1H), 6,88 (m,2H), 3,48 (s, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,27 (sm, 1H), 1,69 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
D) Clorhidrato de 4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se combinaron 10-bencil-4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno (390 mg, 1,461 mmol), formiato amónico (3,04 g, 48,2 mmol) y Pd(OH)2/C al 10 % (30 mg) en MeOH (50 ml) y se llevó a reflujo en atmósfera de N2 durante una hora y media. Se añadió formiato amónico (1,0 g) y se continuó con el reflujo durante media hora. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, la cual se enjuagó con MeOH. El filtrado se concentró. Los residuos se trataron con solución acuosa saturada de Na2CO3 (30 ml) y el producto se extrajo con cloruro de metileno (CH2Cl2) (3 x 25 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secó a través de una bala de algodón y se concentró. El residuo se trató con HCl MeOH 2 N (5 ml) y se concentró después obteniéndolo con la mínima cantidad de MeOH y se saturó con Et2O. Después de agitar durante18 horas, los cristales blancos se recuperaron por filtración (86 mg, al 28 %). (CCF MeOH al 5 %/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,27) (datos para base libre). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,06 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 2,61 (dd, J = 12,0, 2H), 2,37 (m, 1H), 1,87 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 178,2 (M+). (Sal de HCl) P.f.: 260-262 ºC.
Ejemplo 3 [por referencia solamente]
Clorhidrato de 4-metil-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2, partiendo de 2fluoro-5-metilbromobenceno (datos para base libre). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,98-2,90 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,87 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 174,2 [(M+1)+]. (Sal de HCl) P.f.: 254-255 ºC. Cálculo analítico para C12H12F3N.HCl.1/3H2O: C, 53,44; H, 5,11; N, 5,19. Encontrado: C, 53,73; H, 4,82; N, 5,15.
Ejemplo 4 [por referencia solamente]
Clorhidrato de 4-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
(Véanse Grunewald, G. L.; Paradkar, V. M.; Pazhenchevsky, B.; Pleiss, M. A.; Sall, D. J.; Seibel, W. L.; Reitz, T. J., J. Org. Chem., 1983, 48, 2321-2327. Grunewald, G. L.; Markovich, K. M.; Sall, D. J., J. Med. Chem., 1987, 30, 21912208).
El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2, partiendo de 2fluoro-5-trifluorometilbromobenceno. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,71 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,46 (m, 4H), 3,21 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,16 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 228,2 [(M+1)+]. (Sal de HCl) P.f.: 244-246 ºC. Cálculo analítico para C12H12F3N.HCl.1/3H2O: C, 53,44; H, 5,11; N, 5,19. Encontrado: C, 53,73; H, 4,82; N, 5,18.
Ejemplo 5 [por referencia solamente]
Clorhidrato de 3-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
(Véase Grunewald, G. L.; Markovich, K. M.; Sall, D. J., J. Med. Chem., 1987, 30, 2191-2208).
El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2, partiendo de 2
fluoro-6-trifluorometilbromobenceno. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,65 (s, 2H), 7,52 (m, 1H), 3,65 (s a, 1H), 3,49-3,43 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,18 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 228,2 [(M+1)+]. (Sal de HCl) P.f.: 275-277 ºC.
Ejemplo 6 [por referencia solamente]
Clorhidrato de 3-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
A) 2,6-difluoroyodobenceno
(Roe, A. M.; Burton, R. A.; Willey, G. L.; Baines, M. W.; Rasmussen, A. C., J. Med. Chem. 1968, 11, 814-819. Tamborski, C; Soloski, E., J. Org. Chem. 1966, 31, 746-749. Grunewald, G. L.; Arrington, H. S.; Barlett, W. J.; Reitz,
T. J.; Sall, D. J., J. Med. Chem. 1986, 29, 1972-1982).
Se añadió 1,3-difluorobenceno (57,05 g, 0,5 M) en THF (75 ml) a una solución agitada a -78 ºC de n-butillitio (n-BuLi) (200 ml, 2,5 M/hexanos, 0,5 M) y THF (500 ml) en atmósfera de N2. Controlando la velocidad de adición, la temperatura interna se mantuvo por debajo de -70 ºC. El tiempo total de adición fue de aproximadamente media hora. La suspensión resultante se agitó durante media hora más y después la dispersión se trató con una solución de yodo (126,9 g, 0,5 M) en THF (300 ml) a una velocidad que mantuvo una temperatura interna por debajo de -70ºC. Después de que se completara la adición, se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y después se trató con H2O (100 ml) y una solución acuosa al 10 % de Na2S2O3 (100 ml) y se agitó. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con hexanos (2 x 250 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una solución acuosa al 10% de Na2S2O3 (100 ml), H2O (100 ml), una solución acuosa saturada de NaCl (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró yse concentró dando un aceite amarillo (106,5 g). La destilación a ~0,13-0,65 kPa a ~80 ºC proporcionó un aceite amarillo pálido (89,5 g, 75 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,30 (m, 1H), 6,87 (m, 2H). CG EM m/e 240 (M+).
B) 5-fluoro-1,4-dihidro-1,4-metano-naftaleno
Se agitó una solución de 2,6-difluoroyodobenceno (5,0 g, 20,8 mmol) y ciclopentadieno (2,07 g, 31,3 mmol) a 0 ºCen éter (70 ml, 40-60 ºC) en atmósfera de N2 y se trató gota a gota con n-BuLi (8,74 ml, 2,5 M en hexanos, 21,8 mmol) durante 10 minutos. La reacción se detuvo después de 15 minutos por adición de una solución acuosa de HCl1 N y el producto se extrajo con hexanos (3 x 50 ml). La orgánica combinada se lavó con H2O (50 ml), una solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó un producto en forma de aceite (1,5 g, al 45 %). (CCF hexanos, Rf 0,55). δ 7,08 (ddd, J = 7,0, 1,0, 0,8 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 8,5, 8,3, 7,0 Hz, 1H), 6,86 (s a, 2H), 6,72 (ddd, J = 8,5, 8,3, 0,8 Hz, 1H), 4,25 (s a, 1H), 3,98(s a, 1H), 2,36 (ddd, J = 7,2, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 2,30 (ddd, J = 7,2, 1,7, 1,5 Hz, 1H). CG EM m/e 160 (M+).
C) Clorhidrato de 3-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 2B, C y D, partiendo de 5fluoro-1,4-dihidro-1,4-metano-naftaleno. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,36 (ddd, J = 8,3, 7,3 5,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,62 (s a, 1H), 3,42-3,30 (m, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,12 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 178,4 [(M+1)+]. P.f.: 269-271 ºC.
Ejemplo 7 [por referencia solamente]
Clorhidrato de 4-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trieno
A) 1-(10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
La sal clorhidrato de 10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno (12,4 g, 63,9 mmol) se agitó en CH2Cl2 (200 ml). Esta se enfrió (baño de hielo) y se trató con piridina (12,65 g, 160 mmol) seguido de anhídrido trifluoroacético (ATFA) (16,8 g, 11,3 ml, 80 mmol) procedente de un embudo de adición durante 10 minutos. Después de 3 horas, la solución se vertió en HCl acuoso 0,5 N (200 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x50 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con HCl acuoso 0,5 N (50 ml), H2O (2 x 50 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml). Esta solución se secó sobre una bala de algodón, se diluyó después con EtOAc al 3 %y se filtró sobre una almohadilla de sílice de 5 cm, eluyendo con EtOAc al 3 %/CH2Cl2. La concentración proporcionóun aceite transparente que cristalizó dando agujas blancas (15,35 g, 60,2 mmol, al 94 %). (CCF EtOAc al 30 %/hexanos, Rf 0,53). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,18 (m, 4H), 4,29 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 3,84 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 3,51 (dd, J= 12,6, 1,5 Hz, 1H), 3,21 (s a, 1H), 3,10 (s a, 1H), 3,10 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,92 (d a, J = 10,8 Hz, 1H). CG EM m/e 255 (M+). P.f.: 67-68 ºC.
B) 1-(4-nitro-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(Basado en el procedimiento descrito por Coon, C. L.; Blucher, W. G.; Hill, M. E., J. Org. Chem. 1973, 25, 4243).
A una solución de ácido trifluorometanosulfónico (2,4 ml, 13,7 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) agitada a 0 ºC se añadió lentamente ácido nítrico (0,58 ml, 27,4 mmol) generando un precipitado blanco. Después de 10 minutos, la mezcla resultante se enfrió hasta -78 ºC y se trató con 1-(10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (3,5 g, 13,7 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) gota a gota desde un embudo de adición durante 5 minutos. La reacción se agitó a -78 ºC durante 30 minutos y después se calentó hasta 0 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en hielo vigorosamente agitado (100 g). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 30 ml). La fase orgánica se combinó y se lavó con H2O (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml) y H2O (20 ml), después se secó a través de una bala de algodón y se concentró dando un aceite naranja que solidificó por sí solo (4,2 g). La cromatografía proporcionó un producto puro en forma de sólido cristalino (3,2 g, al 78 %). (CCF EtOAc al 30 %/hexanos, Rf 0,23). RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ 8,12 (d a, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (s a, 1H), 7,37 (d a, J = 8,0 Hz, 1H), 4,38 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 3,94
(d a, J = 12,6 Hz, 1H), 3,59 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 3,43-3,35 (m, 2H), 3,18 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,07 (d, J = 10,8 Hz, 1H). CG EM m/e 300 (M+).
C) Clorhidrato de 4-nitro-10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se agitó 1-(4-nitro-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (182 mg, 0,61 mmol) con Na2CO3 (160 mg, 1,21 mmol) en MeOH (3 ml) y H2O (1 ml) a 70 ºC durante 18 horas. La mezcla se concentró, se añadió agua y el producto se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se extrajo con una solución acuosa de HCl 1 N (3 x 20 ml) y la fase ácida se lavó con CH2Cl2 (2 x 20 ml). La fase acuosa se basificó hasta pH ~10 con Na2CO3 (s) y elproducto se extrajo con CH2Cl2 (3 x 30 ml). La fase orgánica se secó a través de una bala de algodón y se concentró hasta un aceite. Este se disolvió en MeOH y se trató con HCl 1N MeOH, se concentró hasta un sólido, el cual se recristalizó en MeOH/Et2O dando el producto en forma de un sólido blanco (73 mg, al 50 %). (CCF MeOH al 5 %/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,38). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,43 (s a, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,07 (dd, J = 13,0, 13,0 Hz, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 205,1 [(M+1)+]. P.f.: 265-270 ºC.
Ejemplo 8 [por referencia solamente]
Clorhidrato de 4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se agitó 4-nitro-10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno (500 mg, 2,08 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y se trató con una solución acuosa saturada de Na2CO3 (15 ml). A esto se añadió di-t-butildicarbonato (1,8 g, 8,31 mmol). Después de agitar durante 18 horas la reacción se trató con H2O (50 ml), se extrajo con CH2Cl2 (4 x 30 ml), se secó a través de una bala de algodón y se concentró proporcionando un aceite (500 mg, al 91 %).
Este aceite (500 mg, 1,64 mmol) se disolvió en MeOH (30 ml), se trató con Pd/C al 10 % (aproximadamente 50 mg) y se hidrogenó en atmósfera de H2 (310,5 kPa) durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de un almohadilla de Celite y se concentró hasta un aceite transparente (397 mg, al 88 %).
Este aceite (50 mg, 0,18 mmol) se agitó en HCl 3 N EtOAc (3 ml) durante 2 horas y después se concentró hasta unsólido blanco (25 mg, al 56 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,38-7,10 (3H), 3,60 (s a, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 175,1 [(M+1)+]. P.f.: 189-192 ºC.
Ejemplo 9 [por referencia solamente]
Clorhidrato de N1-[10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il]acetamida
A) 1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona
La hidrogenación de 1-(10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (2,0 g, 6,66 mmol) en atmósfera de H2 (276 kPa) y Pd/C al 10 % (200 mg) en MeOH durante 1,5 horas, filtración a través de Celite y concentración proporciona un aceite amarillo (1,7 g). (CCF EtOAc al 50 %/hexanos, Rf 0,27). RMN de 1H (400 MHz,CDCl3) δ 6,99 (m, 1H), 6,64 (s a, 1H), 6,57 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,17-3,07 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,90 (d, J = 10,8 Hz, 1H). GC EM m/e 270 (M+).
B) N-(10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)acetamida
Se agitó 1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (850 mg, 3,14 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) y se trató con trietilamina (0,53 ml, 3,76 mmol) y cloruro de acetilo (0,23 ml, 3,2 mmol) y después seagitó durante 18 horas. El tratamiento estándar con NaHCO3 proporcionó un aceite, el cual se sometió a cromatografía proporcionando un aceite transparente (850 mg, al 87 %). (CCF EtOAc al 50 %/hexanos, Rf 0,28).
C) Clorhidrato de N1-[10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il]acetamida
Se agitó N-(10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)acetamida (100 mg, 0,32 mmol) con Na2CO3 (70 mg, 0,64 mmol) en MeOH (10 ml) y H2O (2 ml) a 70 ºC durante 18 horas. La mezcla se concentró, se añadió agua y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se extrajo con una solución acuosa de HCl 1 N (3 x 20 ml) y la fase ácida se lavó con EtOAc (2 x 20 ml). La fase acuosa se basificó hasta pH ~10 con Na2CO3 (s) y elproducto se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio, Na2SO4) y se concentró hastaun aceite. Este material se disolvió en MeOH y se trató con HCl 3N MeOH (3 ml), se concentró y recristalizó en MeOH/Et2O proporcionando un sólido (40 mg, al 50 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,98 (s, 1H), 9,02 (m a, NH), 7,65 (s, 1H), 7,55 (s a, NH), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,33 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 2,13(m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,96 (d, J = 10,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 217,2 [(M+1)+]. P.f.: 225-230 ºC.
Ejemplo 10
Clorhidrato de 6-metil-5-tio-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
A) N-(10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)tioacetamida
Se combinaron N-(10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)acetamida (850 mg, 2,72 mmol) y 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditio-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson) (1,1 g, 2,72 mmol) en tolueno (10 ml) y se llevaronó a reflujo durante una hora y media. Después de enfriar, la reacción se llevó a cabo con EtOAc/solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice produciendo el producto (410 mg, al 44 %). (EtOAc al 50 %/hexanos, Rf 0,38).
B) Clorhidrato de 6-metil-5-tio-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
El aceite anterior, 2,2,2-trifluoro-N-(10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)tioacetamida (360 mg, 1,05 mmol) se disolvió en MeOH (10 ml) y NaOH 1 N (5 ml) y se añadió a ferricianuro de potasio (K3Fe(CN)6) (1,72 g, 5,23 mmol) en H2O (10 ml). Esta mezcla se calentó hasta 60 ºC durante una hora y media, se enfrió, se concentró y se trató con EtOAc/H2O. Este material se agitó en dioxano (20 ml) y se trató con H2O (50 ml) yNa2CO3 alcanzando un pH de 10. A esto se añadió di-t-butildicarbonato (436 mg, 2,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La reacción se concentró, se trató con H2O y se extrajo con CH2Cl2. El producto se sometió a cromatografía (sílice 30 % EtOAc/hexanos, Rf 0,41) para proporcionar un aceite (100 mg).
El producto anterior se trató con HCl 1 N/EtOAc (3 ml) y se calentó a reflujo durante aproximadamente 15 minutos concentrándose después hasta un sólido que se azeotropó con CH2Cl2 (2 veces). Estos sólidos se disolvieron en una cantidad mínima de MeOH que después se saturó con Et2O y se agitó. El polvo cristalino blanco resultante se recuperó por filtración (40 mg, al 14 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,46 (s, NH), 7,65 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (m a, NH), 3,36 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,06 (d, J = 10,8 Hz, 1H). IQPA EM m/e 231,1 [(M+1)+]. P.f.: 183-184 ºC.
Ejemplo 11 [por referencia solamente]
4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
A) 1-(4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(Basado en el procedimiento descrito por Coon, C. L.; Blucher, W. G.; Hill, M. E., J. Org. Chem. 1973, 25, 4243. Para un ejemplo relacionado de dinitración adicional véase: Tanida, H.; Ishitobi, H.; Irie, T.; Tsushima, T., J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 4512).
A una solución de ácido trifluorometanosulfónico (79,8 ml, 902,1 mmol) en CH2Cl2 (550 ml) agitada a 0 ºC se añadió lentamente ácido nítrico (19,1 ml, 450,9 mmol) generando un precipitado blanco. Después de 10 minutos, se añadió gota a gota 1-(10-aza-triciclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (50 g, 196 mmol) en CH2Cl2 (300 ml) desde un embudo de adición durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 2,5 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla vigorosamente agitada de H2O (500 ml) y hielo (400 g). Las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con CH2Cl2 (3 x 300 ml). La fase orgánica se combinó y se lavó con H2O (3 x 300 ml). Las fases acuosas combinadas se volvieron a extraer con CH2Cl2 (2 x 100 ml). La fase orgánica se combinó y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (200 ml) y H2O (200 ml), secándose después a través de una bala de algodón y concentrándose hasta obtener sólidos. La trituración con EtOAc/hexanos produjo sólidos blanquecinos que se filtraron y se secaron (52 g, 151 mmol, al 77 %). Las aguas madres se sometieron a cromatografía dando 4,0 g adicionales para un total de 56,0 g (al 82,8 %). (CCF EtOAc al 50 %/hexanos, Rf 0,29). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 4,39 (d a, J = 13,0 Hz, 1H), 3,98 (d a, J = 13,0 Hz, 1H), 3,65 (d, J= 13,0 Hz, 1H), 3,49 (s a, 1H), 3,44 (s a, 1H), 3,24 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,14 (d, J = 11,5 Hz, 1H). CG EM m/e 345 (M+).
B) 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se combinaron 1-(4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (3,7 g, 10,7 mmol) y Na2CO3 (2,3 g, 21,4 mmol) en MeOH (50 ml) y H2O (20 ml) calentándose después a reflujo durante 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró, se trató con H2O y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml), secándose después a través de una bala de algodón. Después de la concentración, el residuo se sometió a cromatografíaproporcionando sólidos marrones (1,9 g, al 71 %). (CCF MeOH al 5 %/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,36). RMN de 1H (400 MHz,CDCl3) δ 7,69 (s, 2H), 3,17 (s a, 2H), 3,11 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,07 (d, J = 11,0 Hz, 1H). CG EM m/e249 (M+).
Ejemplo 12
Clorhidrato de 6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,10]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
A) Éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
Se agitó 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno (1,9 g, 7,6 mmol) en 1,4-dioxano (75 ml) y se trató con una solución acuosa saturada de Na2CO3 (10 ml). A esto se añadió di-t-butildicarbonato (3,31 g, 15,2 mmol). Después de agitar durante 6 horas la reacción se trató con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 25 ml), se secó(Na2SO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía proporcionando el producto (1,9 g, al 71 %). (CCF EtOAc al 30 %/hexanos (NH3), Rf 0,58). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (s a, 1H), 7,72 (s a, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,39 (s a, 1H), 3,27 (s a, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,02 (d , J = 11,0 Hz, 1H).
B) Éster terc-butílico del ácido 4,5-diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
Se hidrogenó el éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (1,9 g, 5,44 mmol) en MeOH en atmósfera de H2 (310,5 kPa (45 psi)) sobre Pd/C al 10 % (100 mg) duran una hora y media, filtrándose después a través de una almohadilla de Celite y concentrándose hasta obtener sólidos blancos (1,57 g, al 100 %). (CCF MeOH al 5 %/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,14).
C) Éster terc-butílico del ácido 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13carboxílico
(Para las condiciones, véase Segelstein, B. E.; Chenard, B. L.; Macor, J. E.; Post, R., J. Tetrahedron Lett, 1993, 34,
1897).
Se disolvió el éster terc-butílico del ácido 4,5-diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (700 mg, 2,42 mmol) en EtOH (10 ml) y ácido acético (HOAc) (1 ml) y se trató con 1-etoxietilenmalonitrilo (329 mg, 2,42 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60 ºC y se agitó durante 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró, se trató con H2O y una solución acuosa saturada de Na2CO3 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), secándose después (Na2SO4). Después de la filtración y concentración, el residuo se sometió a cromatografía proporcionando sólidos marrones (247 mg, al 36 %). (CCF MeOH al 5 %/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,28).
D) Éster terc-butílico del ácido 6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,5,8tetraeno-13-carboxílico
(Para las condiciones, véase Pilarski, B. Liebigs Ann. Chem. 1983, 1078).
Se agitó el éster terc-butílico del ácido 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno13-carboxílico (80 mg, 0,267 mmol) en una solución acuosa de NaOH al 50 % (3 ml) y DMSO (1 ml), tratándose después con 1-yodopropano (0,03 ml, 0,321 mmol). La mezcla se calentó a 40 ºC durante 2 horas y después se enfrió, se trató con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H2O (3 veces), después se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta un aceite (90 mg, 0,253 mmol). (CCF MeOH al 5 %/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,15).
E) Clorhidrato de 6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Se disolvió el éster terc-butílico del ácido 6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,5,8tetraeno-13-carboxílico (90 mg, 0,253 mmol) en HCl 3 N EtOAc (5 ml) y se calentó a 100 ºC durante media hora. La mezcla se enfrió, se concentró, se convirtió en una suspensión en EtOAc y se filtró proporcionando un sólido blanco (25 mg, 34 %). 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (s, NH), 7,91 (s, 1H), 7,83 (m a, NH), 7,74 (s, 1H), 4,38 (m, 2H) 3,48 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,85 (m, 2H), 0,97 (m, 3H). P.f.: 147-150 ºC.
Ejemplo 13
Clorhidrato de 5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
A) Éster terc-butílico del ácido 5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13carboxílico
(Para las condiciones, véase Segelstein, B. E.; Chenard, B. L.; Macor, J. E.; Post, R., J. Tetrahedron Lett, 1993, 34,1897).
Se disolvió el éster terc-butílico del ácido 4,5-diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico(1,0 g, 3,45 mmol) en EtOH (10 ml) y HOAc (1 ml) y se trató con 1-etoximetilenmalonitrilo (421 mg, 3,45 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60 ºC y se agitó durante 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró, se trató con H2O y una solución acuosa saturada de Na2CO3 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), secándose después (Na2SO4).Después de la filtración y concentración, el residuo se sometió a cromatografía proporcionando sólidos marrones (580 mg, al 56 %). (CCF MeOH al 5 %/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,28).
B) Clorhidrato de 5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
El éster terc-butílico del ácido 5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico se convirtió en el compuesto del título mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 12E. RMN de 1H (400 MHz,D2O) δ 8,95 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 3,45 (s a, 2H), 3,31 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,13 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,99 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 200,1 [(M+1)+]. P.f. > 250 ºC.
Ejemplo 14
Clorhidrato de 7-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 12D, el éster terc-butílico del ácido 5,7,13triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico se convirtió en el compuesto del título por reacción con yodometano seguido de desprotección tal y como se describe en el Ejemplo 12E. RMN de 1H (400MHz, D2O) δ 8,97 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,33 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,14 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 214,2 [(M+1)+].
Ejemplo 15
Clorhidrato de 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
El éster terc-butílico del ácido 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13carboxílico se convirtió en el compuesto del título mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 12E. RMN de 1H (400 MHz, DMDO-d6) δ 9,40 (m a, NH), 7,77 (m a, NH), 7,70 (s, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,05 (d a, J = 11,0 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,10 (d, J = 10,8 Hz, 1H). CG EM m/e 213,5 (M+).
Ejemplo 16
Clorhidrato de 6,7-dimetil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 12D, el éster terc-butílico del ácido 6-metil-5,7,13
triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico se convirtió en el compuesto del título por reacción con yodometano seguido de desprotección tal y como se describe en el Ejemplo 12E. RMN de 1H (400MHz, DMDO-d6) δ 9,52 (s, NH), 7,84 (s, 1H), 7,82 (m a, NH), 7,72 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,12 (d, J = 11,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 228,2 [(M+1)+]. P.f.: 225-230 ºC.
Ejemplo 17
Clorhidrato de 7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 12D, el éster terc-butílico del ácido 5,7,13triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico se convirtió en el compuesto del título por reacción con yodometano seguido de desprotección tal y como se describe en el Ejemplo 12E. RMN de 1H (400MHz, DMDO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 9,45 (s a, NH), 7,97 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,83 (m a, NH), 4,43 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,92 (m, 1H), 0,93 (m, 3H). IQPA EM m/e 242,2[(M+1)+]. P.f.: 170.171 ºC (subl.).
Ejemplo 18
Clorhidrato de 7-butil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
a) Éster terc-butílico del ácido 4-butilamino-5-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,10.04,8]dodeca-2(7),3,5-trieno-10carboxílico
(Para las condiciones, véase Senskey, M. D.; Bradshaw, J. D.; Tessier, C. A.; Youngs, W., J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6217).
Se combinaron el éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10carboxílico (500 mg, 1,43 mmol) y 1-butilamina (1,42 ml, 14,3 mmol) en THF (5 ml) y se agitaron durante 4 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con H2O (3 x 30 ml), después se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta un aceite. Este aceite se pasó a través de una columna de filtración con gel de sílice para retirar las impurezas de la línea base cuando se eluye con AcOEt al 30 %/hexanos (510 mg, 1,41 mmol, al 99 %).
B) Éster terc-butílico del ácido 4-butilamino-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.02,10]dodeca-2(7),3,5-trieno-10carboxílico
Se trató el éster terc-butílico del ácido 4-butilamino-5-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10carboxílico (460 mg, 1,27 mmol) con formiato de amonio (850 mg, 12,7 mmol) y Pd(OH)2 al 10 %/C (50 mg) en MeOH (20ml) y se llevó a reflujo durante 1 hora filtrándose después a través de una almohadilla de Celite y concentrándose. Los sólidos se trataron con una solución acuosa saturada de Na2CO3, se extrajo con CH2Cl2 (3 x 30ml) y se secó por filtración a través de una bala de algodón dando un aceite (440 mg, al 100 %).
C) Éster terc-butílico del ácido 7-butil-5,7,13-diazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13carboxílico
El éster terc-butílico del ácido 4-butilamino-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.02,10]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (440 mg, 1,27 mmol) se disolvió en EtOH (20 ml) y HOAc (2 ml) y se trató con etoximetilenmalononitrilo (186 mg, 1,52 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60 ºC y se agitó durante 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró, se trató con H2O y una solución acuosa saturada de Na2CO3 extrayéndose después con EtOAc (3 x 50 ml) y secándose (Na2SO4). Después de la filtración y la concentración, el residuo se sometió a cromatografía proporcionando un aceite amarillo (400 mg, al 89 %). (CCF MeOH al 5 %/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,70).
D) Clorhidrato de 7-butil-5,7,13-diazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
El éster terc-butílico del ácido 7-butil-5,7,13-diazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13carboxílico se convirtió en el compuesto del título mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 12E. RMN de1H (400 MHz, DMDO-d6) δ 9,93 (s a, NH), 9,68 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (m a, NH), 7,87 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,49(m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,0 Hz, 3H). IQPA EM m/e 256,2 [(M+1)+]. P.f.: 204-208 ºC.
Ejemplo 19
Clorhidrato de 7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
El éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico e isobutilamina se convirtieron en el compuesto del título utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 18A-D. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,74 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,90 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 2H), 3,04-2,97 (m, 4H), 2,70 (dd, J = 12,8, 2,3 Hz, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,98 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 0,93 (m, 6H). IQPA EM m/e 256,2 [(M+1)+]. P.f.: 147-150 ºC (subl.).
Ejemplo 20
Clorhidrato de 6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
A) Éster terc-butílico del ácido 6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,5,8tetraeno-13-carboxílico
El éster terc-butílico del ácido 4-amino-5-isobutilamino-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
(250 mg, 0,74 mmol) del Ejemplo 19B se disolvió en EtOH (10ml) y HOAc (2 ml) y se trató con 1etoxietilenmalononitrilo (118 mg, 0,87 mmol). La reacción transcurrió como en el Ejemplo 18C (18 horas) y se trató de manera similar proporcionando el producto (CCF MeOH al 3 %/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,57).
B) Clorhidrato de 6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
El éster terc-butílico del ácido 6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02.1004.8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno13-carboxílico se convirtió en el compuesto del título mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 12E. IQPA EM m/e 270,3 [(M+1)+]. P.f.: 129-130 ºC (subl.).
Ejemplo 21
Clorhidrato de 7-fenil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 18A, el éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico y anilina se convirtieron en el éster terc-butílico del ácido 4fenilamino-5-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,10]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico a 75 ºC durante 4 horas en la etapa de acoplamiento. Este se convirtió después en el compuesto del título utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 18B, C y D. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (1H), 7,78-7,57 (m, 7H), 3,47-3,00 (m, 6H), 2,23 (m, 1H), 2,09 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 276,2 [(M+1)+]. P.f.: 210-213 ºC.
Ejemplo 22
Clorhidrato de 6-metil-7-fenil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 21 y en el Ejemplo 20, el éster terc-butílico del ácido 4,5dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico y anilina se convirtieron en el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 (s, 1H), 7,73-7,56 (m, 5H), 7,32 (s, 1H), 3,46-2,99 (m, 6H), 2,66 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 290,2 [(M+1)+]. P.f. > 250 ºC.
Ejemplo 23
Clorhidrato de 7-neopentil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 18A-D, el éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico y neopentilamina se convirtieron en el compuesto del título. t-Boc como precursor, CG EM m/e 369 (M+). (sal de HCl). P.f. > 250 ºC.
Ejemplo 24
Clorhidrato de 6-metil-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utlilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 21 y 20, el éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico y neopentilamina se convirtieron en el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,31 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,02 (s a, NH), 4,41 (t, J = 13,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,47-3,26 (m, 6H), 2,20 (m, 1H), 2,00 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H). t-Boc como precursor, CG EM m/e 384,2 [(M+1)+]. P.f. > 250 ºC.
Ejemplo 25
Clorhidrato de 6,7-dimetil-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.02,1104,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
(Basado en el siguiente procedimiento: Jones, R. G.; McLaughlin, K. C., Org. Syn. 1963, 4, 824. B) Ehrlich, J., Robert, M. T., J. Org. Chem. 1947, 522).
Se calentó el éster terc-butílico del ácido 4,5-diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (100 mg, 0,35 mmol) a 80 ºC en H2O (5 ml). A esto se añadió butano-2,3-diona (0,034 ml, 0,38 mmol) en atmósfera de N2 durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). La fase orgánica combinada se lavó con H2O (2 x 30 ml), se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice proporcionando un aceite (120 mg, al 100 %). El aceite se disolvió en HCl 2 N y MeOH (5 ml) y se calentó a reflujo durante 30 minutos, concentrándose después. La recristalización a partir de MeOH/Et2O proporcionó un polvo blanco (50 mg, al 43 %). (CCF EtOAc, Rf 0,14). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)δ 7,85 (s, 2H), 3,50 (s a, 2H), 3,32 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 3,10 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,24 (m, 1H), 2,13 (d, J = 11,0 Hz, 1H). t-Boc como precursor, IQPA EM m/e 340,3 [(M+1)+].
Ejemplo 26
Clorhidrato de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.02,1104,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
A) 1-(4,5-diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona
Se hidrogenó 1-(4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,1104,9]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (3,0 g, 8,70 mmol) en MeOH (30 ml) en atmósfera de H2 (310,5 kPa) sobre Pd(OH)2 (300 mg de 20 % en peso/C, 10 % en peso). La reacción se filtró después de dos horas y media a través de una almohadilla de Celite y se enjuagó con MeOH (30 ml). La solución se concentró hasta un aceite marrón claro que cristalizó (2,42 g, al 96 %). (CCF MeOH al 10 %/CH2Cl2, Rf 0,56). IQPA EM m/e 286,2 [(M+1)+]. P.f.: 129-131 ºC.
B) 1-(5,8,14-triazatriciclo[10.3.1.02,1104,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen)-2,2,2-trifluoroetanona
Se agitó 1-(4,5-diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (500 mg, 1,75 mmol) en THF (2 ml). La mezcla se trató con H2O (2 ml) y compuesto hidratado de adición glioxal-bisulfito sódico (931 mg, 3,50 mmol) y después se agitó a 55 ºC durante dos horas y media. La reacción se enfrió hasta temperaturaambiente y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). La fase orgánica combinada se lavó con H2O (2 x 30 ml), se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice proporcionando un polvoblanquecino (329 mg, al 60 %). (CCF EtOAc al 25 %/hexanos, Rf 0,40). P.f.: 164-166 ºC.
C) Clorhidrato de 5,8,14-triazatriciclo[10.3.1.02.1104.9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
Se formó una suspensión con 1-(5,8,14-triazatriciclo[10.3.1.02,1104,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen)-2,2,2trifluoroetanona en MeOH (2,0 ml) y se trató con Na2CO3 (221 mg, 2,08 mmol) en H2O (2,0 ml). La mezcla se calentóa 70 ºC durante 2 horas, después se concentró, se trató con H2O (20 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml). La fase orgánica se secó a través de una bala de algodón y se concentró dando un aceite amarillo claro (183 mg, al 83 %) que solidificó con el tiempo (P.f.: 138-140 ºC). Este material se disolvió en MeOH (10 ml), se trató con HCl/EtOAc 3 M (3 ml), se concentró y se azeotropó con MeOH (2 x 20 ml) dando sólidos que recristalizaron a partir de MeOH/Et2O dando el producto en forma de un sólido blanco (208 mg, 97 %). (CCF MeOH al 5 %/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,26). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,94 (s, 2H), 8,12 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,54 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,0 Hz, 1H). CG EM m/e 211 (M+). P.f.: 225-230 ºC.
Ejemplo 27
Clorhidrato de 14-metil-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.02,1104,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
Se trató 5,8,14-triazatriciclo[10.3.1.02,1104,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno (207 mg, 0,98 mmol) con una solución acuosa de formalina al 37 % (1 ml) y ácido fórmico (1 ml) después se calentó a 80 ºC durante 1 hora. La reacción se vertió en agua, se volvió básica (NaOH, pH ~11) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice proporcionando un sólido amarillo. Este se agitó en MeOH (2 ml) y se trató con HCl 3 N y EtOAc (2 ml). Después de concentrarse los sólidos se recristalizaron a partir de MeOH/Et2O dando el producto en forma de un sólido blanco (70 mg, al 27 %). (MeOH/CH2Cl2 al 2 % (NH3), Rf 0,47). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (s, 2H), 7,80 (s, 2H), 3,37 (s a, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,18 (s a, 3H), 1,84 (d, J = 11,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 226,2 [(M+1)+]. P.f. > 250 ºC.
Ejemplo 28
Clorhidrato de 5-oxa-7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
A) 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)etanona
Se disolvieron 1-(4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (900 mg, 2,61 mmol) y acetato de potasio (KOAc) (2,6 g, 26,1 mmol) en DMSO (10 ml) y se calentó con agitación hasta 100 ºCdurante 16 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con H2O (50 ml) después se extrajo con EtOAc al 80 %/hexanos (6 x 25 ml). La fase orgánica se lavó con H2O (3 x 20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró y purificó por cromatografía dando un aceite (575 mg, al 70 %). (CCF EtOAc al 50 %/hexanos (NH3), Rf 0,56).
B) 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)etanona
Se hidrogenó 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)etanona (575 mg, 1,82 mmol) en MeOH en atmósfera de H2 a (310,5 kPa (45 psi)) sobre Pd/C al 10 % (80 mg) durante una hora y media, filtrándose después a través de una almohadilla de Celite y concentrándose hasta obtener sólidos blancos (450 mg, al 86 %). (CCF MeOH al 5 %/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,6). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,67-6,59 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,94 (d, J = 10,5 Hz, 1H). CG EMm/e 286 (M+).
C) 2,2,2-trifluoro-1-(5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen)etanona
(Goldstein, S. W.; Dambek, P. J., J. Het. Chem. 1990, 27, 335)
Se combinaron 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)etanona (150 mg, 0,524 mmol), ortoformiato de trimetilo (0,19 ml, 1,73 mmol), ácido piridinio-p-toluensulfónico (PPTS, 18 mg, 0,07 mmol) y xilenos (10 ml) en atmósfera de nitrógeno y se agitó a 135 ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se trató con H2O y se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y purificaron por cromatografía dando un aceite (110 mg, al 71 %). (CCF EtOAc al 20 %/hexanos (NH3), Rf 0,40).
D) Clorhidrato de 5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
Se agitó 2,2,2-trifluoro-1-(5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen)-etanona (110 mg, 0,37 mmol) en MeOH (5 ml) y se trató con Na2CO3 (78 mg, 0,74 mmol) en H2O (2 ml). La mezcla agitada se calentóa 80 ºC durante 2 horas, se concentró hasta la aparición de sólidos, se diluyó con H2O y se extrajo con AcOEt (3 x40 ml). El producto se extrajo en una solución acuosa de HCl 1 N (2 x 40 ml), el cual se lavó con EtOAc y despuésse neutralizó con una solución acuosa saturada de Na2CO3 a pH ~10. El producto se extrajo con AcOEt (3 x 40 ml), se secó (Na2SO4), se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice produciendo un aceite. (CCF MeOHal 5 %/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,19).
El aceite se disolvió en MeOH y se trató con HCl 3 N y EtOAc (4 ml), después se concentró se agitó en una cantidad mínima de CH2Cl2 y se saturó con hexanos. Después de 18 horas, el producto se recuperó por filtración (55 mg, al
63 %). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,47 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 201,03 [(M+1)+].
Ejemplo 29
Clorhidrato de 6-metil-5-oxa-7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
A) 2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-5-oxa-7,13-diaza-triciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen)etanona
Se combinaron 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)etanona (90 mg, 0,30 mmol), ortoacetato de trietilo (0,34 ml, 1,83 mmol), ácido piridinio-p-toluensulfónico (PPTS, 20 mg, 0,08 mmol) y xilenos (10 ml) en atmósfera de nitrógeno y se agitó a 135 ºC durante 18 horas. El tratamiento, aislamiento y purificación como en el Ejemplo 28C proporcionó el compuesto del título (90 mg, al 55 %).
B) Clorhidrato de 6-metil-5-oxa-7,13-diaza-triciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
Se agitó 2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen)etanona (90 mg, 0,30 mmol) en MeOH (5 ml) y se trató con Na2CO3 (61 mg, 0,58 mmol) en H2O (2 ml). La mezcla agitada se calentó a 80 ºC durante 2 horas, se concentró hasta la aparición de sólidos, se diluyó con H2O y se extrajo con AcOEt (3 x 40 ml). La solución se secó (Na2SO4), se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice produciendo un aceite. (CCF MeOH al 10 %/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,18). RMN de 1H (base libre) (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,05-2,98 (m, 4H), 2,72 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 1,98 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
El aceite se disolvió en MeOH y se trató con HCl 3 N y EtOAc (4 ml), después se concentró se agitó en una cantidadmínima de CH2Cl2 y se saturó con hexanos. Después de 18 horas, el producto se recuperó por filtración (10 mg, al 13 %). IQPA EM m/e 215,2 [(M+1)+]. P.f. > 250 ºC.
Ejemplo 30 [por referencia solamente]
Clorhidrato de 2-fluoro-n-(5-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-benzamida
Se combinaron 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)etanona (150 mg, 0,524 mmol), cloruro de 2-fluorobenzoilo (0,07 ml, 0,576 mmol), ácido piridinio-p-toluensulfónico (PPTS, 20 mg, 0,08 mmol), piridina (0,046 ml, 0,576 mmol) y xilenos (5 ml) en atmósfera de nitrógeno y se agitó a 135 ºC durante 18 horas. Después de 24 horas, se añadió más PPTS (50 mg) y el material se agitó a 135 ºC durante 24 horas más. El tratamiento tal y como se llevo a cabo anteriormente proporcionó el producto en bruto (145 mg, 0,375 mmol), el cual se combinó con Na2CO3 (s) (80 mg, 0,75 mmol) en MeOH (5 ml) y H2O (2 ml) y se calentó a reflujo. Después de3 horas, la reacción se enfrió y se diluyó con agua, después se extrajo con CH2Cl2 (4 x 40 ml), se secó a través deuna bala de algodón y se sometió a cromatografía para eliminar las impurezas de la línea base (MeOH al 5 %/CH2Cl2 (NH3)). La materia prima se trató con exceso de HCl 3 N EtOAc y se concentró, después se disolvió en una cantidad mínima de MeOH y la solución se saturó con Et2O y se agitó. Después de agitar durante 4 horas, el producto se recuperó por filtración (85 mg, al 68 %). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,99 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,36-7,23 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,96 (d, J = 10,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e313,1 [(M+1)+]. P.f.: 125-130 ºC (subl.).
Ejemplo 31 [por referencia solamente]
Clorhidrato de 4-cloro-10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
A) 1-(4-cloro-10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona
Se preparó cloruro de cobre (I) como sigue: se disolvieron CuSO4 (4,3 g) y NaCl (1,2 g) en agua caliente (14 ml). Sedisolvieron bisulfito de sodio (NaHSO3) (1 g) e hidróxido de sodio (NaOH), (690 mg) en H2O (7 ml) y se añadió a lasolución ácida caliente durante 5 minutos. Los sólidos blancos precipitados se filtraron y se lavaron con agua.
Se disolvió 1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (460 mg, 1,7 mmol) en H2O (2 ml) y en una solución de HCl concentrado (1 ml) y después se enfrió a 0 ºC y se trató gota a gota con una solución de nitrito de sodio (NaNO2) (275 mg) en H2O (1 ml). A la solución resultante se añadió CuCl (202 mg, preparado tal y como se describe anteriormente, 2,04 mmol) en una solución de HCl concentrado (2 ml) durante 10minutos (se observó la evolución de gas). La solución resultante se calentó a 60 ºC durante 15 minutos, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (4 x 30 ml). Después de secar sobre Na2SO4, la soluciónse filtró y se concentró hasta un aceite que se filtró a través de una almohadilla de sílice para eliminar el material de la línea base, eluyendo con EtOAc al 50 %/hexanosdando un aceite (470 mg, al 95 %).
B) Clorhidrato de 4-cloro-10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se calentaron a reflujo 1-(4-cloro-10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (470 mg, 1,62 mmol) y Na2CO3 (344 mg, 3,24 mmol) en MeOH (30 ml) y H2O (10 ml). Después de 2 horas, la reacción se enfrió y se diluyó con agua después se extrajo con EtOAc (4 x 40 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta un aceite amarillo. La materia prima se trató con un exceso de de HCl 3 N EtOAc y se concentró, después se disolvió en una cantidad mínima de CH2Cl2 y la solución se saturó con hexanos y se agitó. Después de agitar durante 4 horas el producto se recuperó por filtración (155 mg, al 42 %). RMN de 1H (base libre) (400 MHz, CDCl3) δ7,15 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 3,00-2,94 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 1,92 (d, J = 10,5 Hz, 1H). RMN de 1H (sal de HCl) (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,30-7,20 (m, 3H), 3,30-3,15 (m, 6H), 2,37 (m, 1H), 1,89 (d, J = 11,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 194,1 [(M+1)+].
Ejemplo 32 [por referencia solamente]
Clorhidrato de cianuro de 10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilo
A) 1-(4-yodo-10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona
Se disolvió 1-(4-amino-10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (500 mg, 1,85 mmol) en H2O (5 ml) y en solución de H2SO4 concentrado (0,5 ml), después se enfrió hasta 0 ºC y se trató gota a gota con una solución de nitrilo de sodio (NaNO2) (140 mg, 2,04 mmol) en H2O (2 ml). Se añadió yoduro de potasio (460 mg,2,78 mmol) en una solución 1 N de H2SO4 (0,5 ml) durante 10 minutos (la reacción comienza a ponerse rojo oscuro).La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se detuvo con NaHSO3 y agua (pH 2,5), después se extrajo con EtOAc (4 x 30 ml). Después de secarse (Na2SO4), la soluciónse filtró y se concentró hasta un aceite amarillo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice proporcionando un aceite amarillo (260 mg, al 37 %). (CCF EtOAc al 30 %/hexanos (NH3), Rf 0,70). (Llevándose a una escala de 5,4g como anteriormente se obtienen 5 g, al 67 %).
B) Éster terc-butílico del ácido 4-yodo-10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carboxílico
Se agitaron 1-(4-yodo-10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (5 g, 13,1 mmol) y una solución acuosa saturada al 37 % de NH4OH (50 ml) en MeOH (250 ml) durante 2 horas, después se concentraron y se azeotroparon con MeOH (2 x 50 ml). El producto resultante se agitó en 1,4-dioxano (75 ml) y se trató con una solución saturada de Na2CO3 (15 ml). A esto se añadió di-t-butildicarbonato (5,71 g, 26,2 mmol). Después de agitar durante 18 horas la reacción se trató con H2O (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (4 x 30 ml), se secó(Na2SO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (CCF EtOAc al 20 %/hexanos) proporcionando el producto en forma de aceite (4,9 g, al 98 %).
C) Éster terc-butílico del ácido 4-ciano-10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carboxílico
(Se utilizan los procedimientos descritos en: House, H.O.; Fischer, W. F., J. Org. Chem. 1969, 3626).
Se combinaron CuCN (108 mg, 1,21 mmol) y NaCN (59 mg, 1,21 mmol) en DMF seco (6 ml) y se calentó a 150 ºCen atmósfera de N2. La solución se produce en 20 minutos. A esto se añade éster terc-butílico del ácido 4-yodo-10azatriciclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carboxílico (232 mg, 0,6 mmol) en DMF (3,5 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas a 150 ºC. La reacción se enfrió y se diluyó con una solución acuosa saturada al 50 % de NaCl y se extrajo con EtOAc al 50 %/hexanos (3 x 30 ml). Después de secar (Na2SO4), filtrar y concentrar, el producto se aislópor cromatografía (86 mg, al 50 %). (CCF EtOAc al 20 %/hexanos, Rf 0,28).
D) Clorhidrato de cianuro 10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilo
Se trató el éster terc-butílico del ácido 4-ciano-10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carboxílico con HCl 3 N EtOAc (6 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas, después se concentró, se disolvió en una cantidad mínima de MeOH, se saturó con Et2O y se agitó durante 18 horas. El producto se recuperó por filtración (49 mg, al 73 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (s a, NH), 7,86 (s a, NH), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,33-2,97 (m, 6H), 2,17 (m, 1H), 2,01 (d, J = 11,0 Hz, 1H). CG EM m/e 184 (M+). P.f.: 268-273 ºC.
Ejemplo 33 [por referencia solamente]
Clorhidrato de 3-(10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-5-metil-1,2,4-oxadiazol
Se agitó el éster terc-butílico del ácido 4-ciano-10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carboxílico (300 mg, 1,1mmol) en EtOH (10 ml). A este se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (382 mg, 5,5 mmol) y NaOH (242 mg, 6,05 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 45 minutos, la reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró dando un sólido amarillo (110 mg, 0,35 mmol). Este sólido se disolvió en piridina (1 ml) y se trató con cloruro de acetilo (0,03 ml, 0,415 mmol) y se calentó a 100 ºCdurante 18 horas. La reacción se enfrió, se trató con H2O y se extrajo con EtOAc. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el producto (50 mg, 0,15 mmol). (CCF EtOAc al 25 %/hexanos, Rf 0,18). Este producto se trató con HCl 2 N y MeOH (10 ml), se calentó hasta 70 ºC durante 1 hora, se enfrió, se concentró y recristalizó a partir de MeOH/Et2O proporcionando el producto (15 mg). IQPA EM m/e 242,2 [(M+1)+].
Ejemplo 34 [por referencia solamente]
Clorhidrato de 1-(10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanona
A) 1-(4-acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Se disolvieron 1-(10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (253 mg, 1,0 mmol) y AcCl (0,68 ml, 10 mmol) en DCE (3 ml) y se trataron con cloruro de aluminio (AlCl3) (667 mg, 5,0 mmol). La mezcla amarilla resultante se agitó durante 30 minutos, después se vertió sobre hielo y una solución acuosa saturada de NaHCO3. Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x 30 ml). La fase orgánica se secó a través de una bala de algodón concentrándose después hasta un aceite amarillo anaranjado (255 mg, al 86%).
B) Éster terc-butílico del ácido 4-acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carboxílico
Se agitaron 1-(4-acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (1,3 g, 4,37 mmol) y solución acuosa al 37 % de NH4OH (10 ml) en MeOH (30 ml) durante 3 horas, después se concentraron y se azeotroparon con MeOH (2 x 50 ml). (Este producto podría convertirse directamente en una sal de HCl: véase el
siguiente ejemplo). El producto resultante se agitó en 1,4-dioxano (20 ml) y se trató con una solución acuosa saturada de Na2CO3 (5 ml). A esto se añadió di-t-butildicarbonato (1,91 g, 8,74 mmol). Después de agitar durante 2 horas, la reacción se trató con H2O (50 ml), se extrajo con CH2Cl2 (4 x 30 ml), se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía proporcionando un aceite (1,3 g, al 100 %). (CCF EtOAc al 40 %/hexanos, Rf 0,56).
C) Clorhidrato de 1-(10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanona
El éster terc-butílico del ácido 4-acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carboxílico (190 mg, 0,63 mmol) se trató con exceso de HCl 3 N EtOAc y se calentó a 70 ºC durante 1 hora y se concentró y se disolvió en una cantidad mínima de MeOH. La solución resultante se saturó con Et2O y se agitó. Después de 18 horas el producto cristalino blanco se recuperó por filtración (81 mg, al 54 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,75 (s a, NH), 7,89 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (s a, NH), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,33 (s a, 2H), 3,22 (s a, 2H), 3,00 (m a, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H). CG EM m/e 201 (M+). P.f.: 198-202 ºC.
Ejemplo 35 [por referencia solamente]
Clorhidrato de 10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol
A) 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-éster del ácido acético
Se agitaron 1-(4-acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (2,5 g, 8,41 mmol) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) (7,5 g, 42 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) y se calentaron a 40 ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después se trató con dimetilsulfuro (Me2S) (3 ml, 40,8 mmol) y se agitódurante 24 horas. La mezcla resultante se vertió en hielo y en una solución acuosa saturada de Na2CO3 (100 ml), extrayéndose después con Et2O (4 x 40 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de Na2CO3 (3 x 40 ml), después se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró dando un aceite (1,83 g, al 69 %). (CCF EtOAc, Rf 0,80).
B) 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona
El 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-éster del ácido acético (900 mg, 2,87 mmol) se agitó en MeOH (20 ml) y en una solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml) durante 48 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con H2O y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml), secándose después a través de una bala de algodón. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el producto en bruto (420 mg, al 54 %). (CCF MeOH al 5 %/CH2Cl2, Rf 0,44). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,05 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,21 (s a, 1H), 3,16 (s a, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,97 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
C) Clorhidrato de 10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol
Se disolvió 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona (50 mg, 0,184mmol) en MeOH/H2O (3/1,5 ml), se trató con Na2CO3 (s) (40 mg, 0,369 mmol) durante 48 horas y se calentó a 65 ºCdurante 2 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con H2O y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml), secándose despuésa través de una bala de algodón. La filtración a través de una almohadilla de gel de sílice proporcionó un aceite (MeOH/CH2Cl2 al 10 %) el cual se trató con HCl 3 N y EtOAc (3 ml), después se concentró, se disolvió en la mínima cantidad de MeOH, se saturó con Et2O y se agitó. Después de 18 horas el producto cristalino blanco se recupero por filtración (10 mg, al 26 %). RMN de 1H (400 MHz, CDOD3) δ 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H) (m, 1H), 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,32-3,28 (4H), 3,09 (dd, J = 14,5, 12,0 Hz, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 176,2 [(M+1)+]. P.f.: 308 (dec.) ºC.
Ejemplo 36
Clorhidrato de 7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraeno
A) 1-(4-acetil-5-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.02,10]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
El éster 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilo del ácido acético (800 mg, 2,55 mmol) se combinó con AlCl3 (1,0 g, 7,65 mmol) y se calentó a 170 ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se trató con una solución acuosa 1 N de HCl (20 ml), se extrajo con EtOAc y se secó (Na2SO4). La cromatografía proporcionó un aceite (190 mg, al 24 %). (CCF EtOAc, Rf 0,75). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 12,58 (s, 0,5H), 12,52 (s, 0,5H), 7,53 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,28 (s a, 1H), 3,24 (s a, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,97 (d a, J = 11,2 Hz, 1H).
B) 2,2,2-trifluoro-1-[4-hidroxi-5-(1-hidroxiimino-etil)-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)etanona
Se combinaron 1-(4-acetil-5-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (190 mg, 0,605 mmol), HCl hidroxilamina (99 mg, 1,21 mmol) y NaOAc (118 mg, 1,21 mmol) en MeOH (4 ml) y H2O (1 ml)y se calentaron a 65 ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró proporcionando un aceite amarillo (177 mg, al 93 %).
C) 2,2,2-trifluoro-7-metil-5-oxa-6,13-diaza-tetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraen-etanona
El aceite anterior, 2,2,2-trifluoro-1-[4-hidroxi-5-(1-hidroxiimino-etil)-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10il)-etanona (177 mg, 0,54 mmol) se agitó en DCE (3 ml), se trató con trietilamina (0,4 ml, 2,8 mmol) y anhídrido acético (Ac2O) (0,3 ml, 2,8 mmol) agitándose después durante 18 horas. La reacción se trató con H2O y se extrajocon EtOAc. Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron hasta un aceite amarillo que se
disolvió en DMF anhidro (3 ml) y se trataron con NaH al 60 % en aceite (32 mg, 1,08 mmol). Después de agitar durante 18 horas, se introdujo más NaH al 60 % en aceite (33 mg) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La reacción se detuvo con H2O (5 ml) y se extrajo con EtOAc al 80 %/hexanos (3 x 30 ml). La fase orgánica se lavó con H2O (3 x20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró y sometió a cromatografía para proporcionar un aceite (EtOAc al 40 %/hexanos, Rf 0,56).
D) Clorhidrato de 7-metil-5-oxa-6,13-diaza-tetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraen-etanona
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 9C, 2,2,2-trifluoro-7-metil-5-oxa-6,13-10-azatetraciclo[9.3.1.02,704,8]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraen-etanona se convirtió en el compuesto del título. Este se trató con HCl 3 N EtOAc (3 ml), se concentró y se disolvió en un mínimo de CH2Cl2 lo que se saturó con hexanos y se agitó. Después de 18 horas el producto cristalino blanco se recuperó por filtración (18 mg, 13 % del total). RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 3,42-2,98 (m, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (d, J = 10,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 215,2 [(M+1)+].
Ejemplo 37 [por referencia solamente]
Clorhidrato de 4-(2-metilo-2H-pirazol-3-il)-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno y clorhidrato de 4-(1metilo-1h-pirazol-3-il)-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
1-(4-acetil-10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (1,0 g, 3,3 mmol) ydimetilformamida dimetilacetal (DMF-DMA) (4,0 g, 33,6 mmol) se calentaron a 140 ºC durante 18 horas. Después de enfriar, se filtró un precipitado cristalino y se enjuagó con EtOAc (690 mg, al 58 %).
El sólido anterior, 3-dimetilamino-1-(10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-propenona (200 mg, 0,56 mmol) se disolvió en EtOH (2 ml) y se trató con HCl 5 N y EtOH (0,1 ml) seguido de metilhidrazina (0,6 mmol). La mezcla resultante se calentó a 70 ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc, se secó (Na2SO4) y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó una mezcla 3/1 de productos regioisómeros (130 mg, al 68 %). (CCF EtOAc al 50 %/hexanos, Rf 0,40).
Se agitaron el aceite anterior (130 mg, 0,388 mmol) y Na2CO3 (s) (82 mg, 0,775 mmol) en MeOH (10 ml) y H2O (5ml) durante 18 horas. Después de enfriar la reacción se diluyó con agua, se extrajo con CH2Cl2, se secó a través deuna bala de algodón y se concentró. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice y se concentró hasta un aceite. La sal se generó con HCl 2 N y MeOH, se concentró y recristalizó a partir de MeOH/EtOAc proporcionando una mezcla 3/1 de pirazoles regioisómeros (85 mg, al 58 %). (MeOH al 5 %/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,25).Precursor-TFA, IQPA EM m/e 336,2 [(M+1)+].
Ejemplo 38 [por referencia solamente]
Clorhidrato de 4,5-dicloro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
A) 1-(4,5-dicloro-10-aza-triciclo-[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona
(Basado en Campaigne, E.; Thompson, W., J. Org. Chem. 1950, 72, 629).
Se agitó 1-(10-aza-triciclo-[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (539 mg, 2,1 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) y se trató con ICl3 (s) (982 mg, 4,21 mmol). La solución naranja resultante se agitó durante media hora, se vertió en una solución acuosa saturada de NaHSO3 (25 ml), se extrajo con CH2Cl2 (3 x 25 ml), se secó a través de una bala de algodón y se concentró hasta un aceite (570 mg, al 84 %). (CCF EtOAc al 50 %/hexanos, Rf 0,62).
B) Clorhidrato de 4,5-dicloro-10-azatriciclo-[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se agitó 1-(4,5-dicloro-10-aza-triciclo-[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (570 mg, 1,75mmol) en MeOH (25 ml) y se trató con Na2CO3 (s) (5 g, 47 mmol) en H2O (5 ml). La mezcla agitada se calentó a 70 ºC durante 4 horas, se concentraron los sólidos, se diluyeron con H2O y se extrajeron con EtOAc (3 x 40 ml). El producto se extrajo en una solución acuosa de HCl 1 N (2 x 40 ml), se lavó con EtOAc y después se neutralizó conuna solución acuosa saturada de Na2CO3 a pH 10. El producto se extrajo con CH2Cl2 (3 x 40 ml), se filtró a través deuna bala de algodón y se concentró hasta un aceite (400 mg, al 100 %).
El aceite se disolvió en MeOH y se trató con HCl 3 N EtOAc (4 ml) y se concentró, se disolvió después en un mínimo de MeOH y se saturó con Et2O y se agitó durante 18 horas. El producto se recuperó por filtración (210 mg, al 45 %). (CCF EtOAc al 50 %/hexanos (NH3), Rf 0,08). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,58 (s, 2H), 3,33-2,97 (m, 6H), 2,18 (m, 1H), 1,99 (d, J = 10,5 Hz, 1H). RMN de 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ 141,02, 130,60, 126,58, 45,54, 40,55, 38,30. CG EM m/e 227, 229 (M+). P.f.: 283-291 ºC.
Ejemplo 39 [por referencia solamente]
Clorhidrato de N4-N4-dimetil-10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-sulfonamida
A) Cloruro de 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo-[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-sulfonilo
Se añadió 1-(10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (530 mg, 2,1 mmol) a ácido clorosulfónico (2 ml, 30 mmol) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se inactivó con hielo, se extrajo con EtOAc, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró dando un aceite (640 mg, al 87 %). (CCF al 30 % EtOAc/hexanos, Rf 0,15).
B) Clorhidrato de N4-N4-dimetil-10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-sulfonamida
Se agitó cloruro de 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo-[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-sulfonilo (320 mg, 0,9 mmol) en THF (10 ml) y se trató con Me2NH/H2O al 40 % (1,5 ml). Después de 10 minutos la mezcla se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (CCF EtOAc al 30 %/hexanos, Rf 0,31) proporcionando un aceite (256 mg, al 78 %). Este material se disolvió en MeOH (6 ml) y NH4OH (2 ml) y se agitó durante 18 horas. La mezcla se concentró y se azeotropó a partir de MeOH (3 veces). El aceite resultante se disolvió en MeOH y se trató con HCl 3N EtOAc (4 ml) y se concentró, se disolvió después en la mínima cantidad de MeOH y se saturó con Et2O y se agitó durante 18 horas. El producto se recuperó por filtración en forma de un polvo blanco (163 mg, al 59 %). (CCF MeOHal 10%/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,54). RMN de 1H (datos, de base libre) (400 MHz, CDCl3) δ 7,64 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,20 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,07 (dd, J = 12,5, 2,2 Hz, 1H), 2,69 (s, 6H), 2,45 (m, 1H), 2,00 (d, J = 11,0 Hz, 1H). RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) δ 128,43, 124,16, 122,75, 46,67, 46,55, 42,11, 39,44, 37,81. CG EM m/e 266 (M+). (Datos de sal de HCl). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,68-7,52 (3H), 3,38 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,22 (m, 1H), 2,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H). CG EM m/e 266 (M+). Análisis calculado para C13H18N2O2HCl: C, 51,56; H, 6,32; N, 9,25; encontrado: C, 51,36, H, 6,09, N, 9,09.
Ejemplo 40 [por referencia solamente]
Clorhidrato de 4-(1-pirrolidinilsulfonil)-10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
El análogo de tipo pirrolidina se preparó a partir de cloruro de 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo-[6.3.1.02,7]dodeca2(7),3,5-trien-4-sulfonilo (320 mg, 0,9 mmol) mediante la sustitución de la pirrolina en la etapa de acoplamiento descrita en el Ejemplo 39B. El producto TFA se aisló en forma de aceite (314 mg, al 89 %). La desprotección y conversión en la sal como en el Ejemplo 39B proporciona un polvo blanco (189 mg, al 63 %). (CCF MeOH al 10 %/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,60). (CCF EtOAc al 50 %/hexanos, Rf 0,65). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,30-3,15 (m, 8H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 1,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H). RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) δ 146,91, 144,08, 136,65, 127,90, 124,18, 122,36, 50,43, 47,87, 46,80, 46,63, 42,11, 39,63, 25,10. IQPA EM m/e 293 [(M+1)+]. (Datos de la sal de HCl). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,78 (s a, NH), 8,1 (s a, NH), 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,39-3,01 (10H), 2,21 (m, 1H), 2,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,66 (m, 4H). CG EM m/e 292 (M+). Análisis calculado para C13H18N2O2HCl.1/2MeOH: C, 54,07; H, 6,47; N, 8,51; encontrado: C, 53,98, H, 6,72, N, 8,12.
Ejemplo 41
Clorhidrato de 5-13-diazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2,4(8),9-trien-6-ona
(El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos descritos en Quallich, G. J.; Morrissey, P. M. Synthesis 1993, 51-53, tratando el éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5trieno-10-carboxílico como un equivalente a un resto orto-fluorofenilo). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,42 (s, NH), 9,88 (s a, NH), 7,52 (s a, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,41 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,35-3,13 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,95 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 215,2 [(M+1)+].
Ejemplo 42
Clorhidrato de 5-13-diazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2,4(8),9-trien-6-ona
(Para referencias véase: Nachman, R. J., J. Het. Chem., 1982, 1545).
Se agitó 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)etanona (317 mg,1,11 mmol) en THF (10 ml), se trató con carbonildiimidazol (269 mg, 1,66 mmol) y se calentó a 60 ºC durante 18 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con CH2Cl2 (50 ml) y se lavó con una solución de HCl acuosa 1 N (3 x 10 ml). La fase orgánica se secó a través de una bala de algodón, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos al 50 %) proporcionando un aceite (130 mg). Este material se convirtió en el compuesto del título mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 9C. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,78 (s, NH), 9,56 (s a, NH), 7,63 (s a, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,26 (s a, 2H), 3,16 (t a, J = 9,5 Hz, 1H), 2,93 (s a, 1H), 2,18(m, 1H), 1,97 (d, J = 11,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 217,2 [(M+1)+].
Ejemplo 43 [por referencia solamente]
Clorhidrato de 3-trifluorometil-10-azatriciclo-[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
(Véanse Grunewald, G. L.; Paradkar, V. M.; Pazhenchevsky, B.; Pleiss, M. A.; Sall, D. J.; Seibel, W. L.; Reitz, T. J., J. Org. Chem., 1983, 48, 2321-2327. Grunewald, G. L.; Markovich, K. M.; Sall, D. J., J. Med. Chem., 1987, 30, 21912208).
El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2, partiendo de 2fluoro-6-trifluorometilbromobenceno. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,67-7,50 (3H), 3,65 (s a, 1H), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,29 (s, 1H), 3,28-3,16 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,18 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 228,2 [(M+1)+]. (Sal de HCl) P.f.: 275-277 ºC. Análisis calculado para C12H12F3N.HCl.1/3H2O: C, 53,44; H, 5,11; N, 5,19. Encontrado: C, 53,73; H, 4,83; N, 5,16.
Ejemplo 44 [por referencia solamente]
Clorhidrato de 3-fenil-10-azatriciclo-[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
A) 5-fluoro-1,4-dihidro-1,4-metanonaftaleno y 5-yodo-1,4-dihidro-1,4-metanonaftaleno
(Eisch, J. J.; Burlinson, N. E. J. Amer. Chem. Soc. 1976, 98, 753-761. Paquette, L. A.; Cottrell, D. M.; Snow, R. A. J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99, 3723-3733).
Se agitaron virutas de magnesio (9,37 g, 385 mmol) en THF anhidro (1000 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 l secado a la llama equipado con un embudo de adición no ecualizado con un adaptador de flujo de N2, agitador mecánico y condensador eficiente equipado con un adaptador de flujo de N2. El matraz se agitó y se calentóa reflujo mediante una manta calefactora separable. Se añadió 2,6-difluorobromobenceno (0,3 g) seguido de EtMgBr 3 N en THF (0,3 ml). El embudo de adición se cargó con una mezcla íntima de ciclopentadieno (24,24 g, 367 mmol) y 2,6-difluorobromobenceno (88,0 g, 367 mmol). Se introdujeron pequeñas partes (~1 ml) de la mezcla íntima para ayudar al inicio (4x). Después de 15 minutos, comenzó la reacción (exotermia y condensación de vapor) y se mantuvo el calentamiento mientras resultó necesario durante la adición de los contenidos del embudo de adición. La reacción se mantuvo a reflujo después durante 1 hora (no EM por CGEM).
La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se detuvo con H2O (200 ml) seguido de una solución acuosa de HCl 1 N (200 ml) para disolver los sólidos. El producto se extrajo con hexanos (4 x 150 ml). La fase orgánicacombinada se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (150 ml), se secó (Na2SO4), se filtró a través de una almohadilla de sílice con enjuagues con hexanos y se concentró hasta obtener un aceite (70 g). La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos proporcionó dos cantidades (9,0 y 21,0 g), las cuales contenían mayoritariamente 5-yodo-1,4-dihidro-1,4-metanonaftaleno. (CCF hexanos Rf 0,63).
B) 5-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftaleno-2,3-diol
Se agitaron 5-yodo-1,4-dihidro-1,4 metano-naftaleno (20 g) y N-óxido de N-metil-morfolina (17,61 g, 130 mmol) en acetona (90 ml) y H2O (13 ml). A esto se añadió una solución de OsO4 (0,2 ml, solución de 2,5 % en peso en t-BuOH, 0,02 mmol). Después de 144 horas, se añadieron florisilo (5 g) y una solución acuosa saturada de NaHSO3 (3ml) y se agitaron durante media hora. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró produciendo un aceite que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexanos hasta EtOAc al 100 % para proporcionar un sólido amarillo (13,73 g). IQPA EM m/e 301,1 [(M-1)+].
C) 10-bencil-3-yodo-10-aza-triciclo-[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se agitaron vigorosamente 5-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-1,4 metano-naftaleno-2,3-diol (8,33 g, 27,6 mmol) y Et3NBnCl (10 mg) en diclorometano (25 ml) y H2O (75 ml) tratándose después con peryodato de sodio (6,17 g, 29,0 mmol). Después de una hora y media, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCE (2 x 40 ml). La fase orgánica combinada se lavó con H2O (4 x 30 ml) hasta que no se observó en el papel reacción con el yoduro de almidón, después con una solución acuosa saturada de NaCl (30 ml). La fase orgánica se secó a través de una bala de algodón y se trató con bencilamina (3,16 ml, 29,0 mmol) y se agitó durante 2 minutos y después se transfirió a un embudo adicional. Esta solución se añadió durante aproximadamente 10 minutos a una mezcla vigorosamente agitada enfriada (0 ºC) de NaHB(OAc)3 (18,72 g, 88,0 mmol) en DCE (150 ml). Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó sin enfriamiento durante 2 horas. La mezcla se inactivó con solución de Na2CO3 acuosa saturada (100 ml) y se agitó durante 1 hora; después se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secó a través de una bala de algodón y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó un aceite (6,3 g, al 61 %). (CCF EtOAc al 5 %/hexanosal, Rf 0,10). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28-7,22 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98-6,94 (m, 3H), 3,58 (AB dd, J = 14,2 Hz, 2H), 3,26 (s a, 1H), 3,21 (s a, 1H), 3,04 (d a, J = 10,2 Hz, 1H), 2,83 (d a, J = 10,2 Hz, 1H), 2,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,72 (d, J = 10,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 376,0 [(M+1)+].
D) 10-bencil-3-fenil-10-aza-triciclo-[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
(Para una discusión, véase: Miyaura, N.; Suzuki, A., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483).
Se combinaron 10-bencil-3-yodo-10-aza-triciclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trieno (375,3 mg, 1,0 mmol), acetato de potasio (785 mg, 8,0 mmol) y ácido fenilborónico (183 mg, 1,5 mmol) en EtOH/H2O 10/1 (5 ml). La mezcla se desgasificó (3 ciclos de vacío/N2), se trató con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (57,5 mg, 0,05 mmol) y se calentó hasta 90 ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con H2O y se extrajo con Et2O (3 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró proporcionando un aceite (180 mg, al 55 %). (CCF EtOAc al 4 %/hexanos, Rf 0,18). CG EM m/e 325 (M+).
E) Clorhidrato de 3-fenil-10-aza-triciclo-[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
10-bencil-3-yodo-10-aza-triciclo-[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno se convirtió en el compuesto del título utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 2D. (CCF MeOH al 10 %/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,30). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)δ 7,46-7,15 (8H), 3,17 (s a, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,93 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 10,5, 2,5 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 10,5, 2,5 Hz, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,91 (d, J = 10,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 236,2 [(M+1)+]. (Sal de HCl) P.f.: 262-265 ºC. Análisis calculado para C17H17N.HCl.1/3H2O: C, 73,26; H, 6,86; N, 5,19. Encontrado: C, 73,50; H, 6,77; N, 5,04.
Ejemplo 45 [por referencia solamente]
Clorhidrato de 3-hidroxi-10-azatriciclo-[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
A) 10-bencil-3-ácido borónico-10-aza-triciclo-[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se agitó 10-bencil-3-yodo-10-aza-triciclo-[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno (3,0 g, 7,99 mmol) en THF anhidro (40 ml) a -78 ºC en atmósfera de nitrógeno y se trató gota a gota con n-BuLi (3,84 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 9,59 mmol). Después de 10 minutos, se añadió gota a gota tri-isopropilborato (4,61 ml, 20,0 mmol). Después de media hora, la reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3, se agitó durante 5 minutos y se extrajo con EtAOc (3 x 50 ml) y se concentró. El residuo se disolvió en Et2O al 30 %/hexanos y se extrajo con una solución acuosa de NaOH 1 N (4 x 50 ml). La fase básica acuosa combinada se trató con HCl concentrado logrando un pH de 8 y se extrajo con EtOAc (4 x 25 ml), se secó (Na2SO4) y se retiró. La cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo primero con EtOAc al 3 %/hexanos para eliminar los componentes no polares, después con MeOH al 5 %/CH2Cl2 proporcionó el compuesto del título (CCF EtOAc al 25 %/hexanos, Rf 0,60).
B) 10-bencil-3-hidroxi-10-aza-triciclo-[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
10-bencil-3-ácido borónico-10-aza-triciclo-[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno (140 mg, 0,48 mmol) disuelto en THF (5 ml) se trató con N-óxido de N-metil-morfolina (64,5 mg, 0,48 mmol) y se llevó a reflujo durante 1 hora. La reacción se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice proporcionando el producto. (CCF EtOAc al 25 %/hexanos, Rf 0,18). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,18-7,15 (3H), 7,04 (dd, J = 8,0, 7,0 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,75 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 3,53 (s a, OH), 3,51 (AB d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,28 (s a, 1H), 3,06 (s a, 1H), 2,91 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 2,79 (ddd, J = 8,5, 1,5, 1,5 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,65 (d, J = 10,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 266,5 [(M+1)+].
C) Clorhidrato de 3-hidroxi-10-aza-triciclo-[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se convirtió 10-bencil-3-hidroxi-10-aza-triciclo-[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno (160 mg, 0,60 mmol) en el compuesto del título mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1D. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,15(dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,51 (s a, 1H), 3,33-3,25 (3H), 3,16 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 175,8 [(M+1)+]. (Sal de HCl). P.f.: 253-255 ºC.
Ejemplo 46 [por referencia solamente]
Clorhidrato de 4,5-difluoro-10-aza-triciclo-[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno
El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2 partiendo de 2,4,5trifluorobromobenceno. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,48-3,13 (6H), 2,38 (m, 1H), 2,11 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 196,2 [(M+1)+]. (Sal de HCl). P.f.: 301-303 ºC. Análisis calculado para C11H11F2N.HCl.1/6H2O: C, 56,30; H, 5,30; N, 5,97. Encontrado: C, 56,66; H, 5,41; N, 5,96.
Ejemplo 47
Clorhidrato de 6-etil-5-oxa-7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)etanona y cloruro de propionilo se convirtieron en el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 30 y en el documento Goldstein, S. W.; Dambek, P. J., J. Het. Chem. 1990, 27, 335. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,64 (s, 1H), 7,62 (s,1H), 3,48 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,41 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,20 (2H), 3,01 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,17 (d, J =11,5 Hz, 1H), 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 3H). IQPA EM m/e 229,2 [(M+1)+].
Ejemplo 48
Clorhidrato de 6-isopropil-5-oxa-7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)etanona y cloruro de isobutirilo se convirtieron en el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 47. RMN de 1H (400MHz, CD3OD) δ 7,65 (2H), 3,49 (s a, 2H), 3,41 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,33-3,19 (3H), 2,45 (m, 1H), 2,18 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 6H). IQPA EM m/e 243,2 [(M+1)+]. (Sal de HCl). P.f.: 249-251 ºC.
Ejemplo 49
Clorhidrato de 6-bencil-5-oxa-7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,1004,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)etanona y cloruro de feniacetilo se convirtieron en el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 47. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,63 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36-7,24 (5H), 4,29 (s, 2H), 3,46 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,18 (2H), 2,42 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 291,2 [(M+1)+].

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula
    R1 es hidrógeno, alquilo(C1-C6), alquenilo(C3-C6) no conjugado, bencilo, XC(=O)R13 o -CH2-CH2-O-alquilo(C1-C4);
    R2 y R3, junto con los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico monocíclico de cuatro a sietemiembros, o bicíclico de diez a catorce miembros que puede estar saturado o insaturado, en el que uno a tres de los átomos de carbono no condensados de dichos anillos monocíclicos y de uno a cinco de los átomos de carbono de dichos anillos bicíclicos que no son parte del anillo benzo mostrado en la fórmula I, pueden reemplazarse opcional e independientemente con un nitrógeno, oxígeno o azufre y en los que dichos anillos monocíclicos y bicíclicos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes para los anillos monocíclicos y de cero a tres sustituyentes para los anillos bicíclicos, que se seleccionan, independiente, opcionalmente de alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi(C1-C6)opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor; nitro, ciano, halo, alquenilo(C2-C6), alquenilo(C2-C6),hidroxi, amino, alquil(C1-C6)amino, [alquil(C1-C6)]2-amino, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 y -XC(=O)R13;
    en los que R4, R6, R7, R8 y R13 son seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo(C1-C6), o R5 y R6 o R7 y R8 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperazina, -N-alquil(C1-C6)piperazina o tiomorfolina, o un anillo de tiomorfolina en el que el azufre del anillo esreemplazado con un sulfóxido o sulfona; y
    cada X es independientemente alquileno(C1-C6);
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 y R3, junto con el anillo benzo de la fórmula I, forman un sistema de anillo bicíclico seleccionado de los siguientes:
    en las que R10 y R17 son seleccionados, independientemente, de alcoxi(C1-C6)alquilo(C0-C6), en los que el número total de átomos de carbono no sobrepasa de seis y en los que cualquiera de los restos alquilo puede sustituirse opcionalmente con uno a siete átomos de flúor; nitro, ciano, halo, amino, alquil(C1-C6)amino, [alquil(C1-C6)]2-amino, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 y -XC(=O)R13, fenilo y heteroarilo monocíclico, seleccionándose dicho heteroarilo de anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre y en los que R4, R5, R8, R7, R8 y R13 son según se definen en la reivindicación 1.
  3. 3.
    Un compuesto según la reivindicación 1, que es 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.02.11.04.9]hexadeca2(11),3,5,7,9-penteno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  4. 4.
    Una composición farmacéutica para su uso en la reducción de la adicción a nicotina o en la ayuda en elabandono o disminución de uso del tabaco en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  5. 5.
    El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para reducir la adicción a la nicotina o ayudar al abandono o disminución del uso de tabaco en un mamífero.
  6. 6. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar untrastorno o afección seleccionada de enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo pero no limitado a colitis ulcerosa, pioderma gangrenosa y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, enfermedad celíaca de intolerancia al gluten, pouchitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno 5 relacionado con el pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, síndrome del desfase horario,esclerosis lateral amilotrópica (ELA), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecreción ácida gástrica, úlceras, feocromocitoma, espasticidad supramuscular progresiva, dependencias y adicciones a productos químicos (por ejemplo dependencias de o adicciones a nicotina (y/o productos relacionados con el tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opiáceos o cocaína), dolor de cabeza,
    10 apoplejía, daño cerebral traumático (DCT), psicosis, corea de Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, disminución cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia de ausencia o de pequeño mal, demencia senil del tipo Alzheimer (DA), enfermedad de Parkinson (EP), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) y síndrome de Tourette en un mamífero.
  7. 7. Un compuesto de fórmula
    en la que R2 y R3 son según se definen en la reivindicación 1; y P’ es COOR16 en el que R16 es alilo, 2,2,2tricloroetilo o alquilo(C1-C6); -C(=O)NR5R6, en el que R5 y R6 son según se definen en la reivindicación 2; -C(=O)H, (C=O)alquilo(C1-C6), en los que el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de halo,bencilo o t-butoxicarbonilo (t-Boc).
    20 8. Un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en medicina.
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Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
IL136727A0 (en) * 1997-12-31 2001-06-14 Pfizer Prod Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
US8188043B2 (en) 1999-07-28 2012-05-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University Nicotine in therapeutic angiogenesis and vasculogenesis
BR0012793A (pt) 1999-07-28 2002-04-30 Univ Leland Stanford Junior Métodos para indução de angiogênese pela administração de nicotina ou outro agonista de receptor de nicotina
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
US20020010192A1 (en) * 2000-06-02 2002-01-24 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US20020016334A1 (en) * 2000-07-31 2002-02-07 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)
JP2004527545A (ja) * 2001-04-20 2004-09-09 ファイザー・プロダクツ・インク １，３−置換インデンおよびアリール縮合アザ多環式化合物の調製方法
OA12599A (en) * 2001-05-14 2006-06-08 Pfizer Prod Inc Tartrate salts of 5,8, 14-triazatetracyclo Ä10.3.1.o2,11.o4.9Ü-hexadeca2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof.
JP4137645B2 (ja) 2001-05-14 2008-08-20 ファイザー・プロダクツ・インク ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸塩及びその医薬組成物
MXPA04003192A (es) * 2001-11-29 2004-07-27 Pfizer Prod Inc Sales de acido succinico de 5, 7, 14-triazatetraciclo ?10.3.1.02,11.04,9? -hexadeca-2(11), 3, 5, 7, 9-pentaeno y composiciones farmacetucias de las mismas.
BR0214578A (pt) 2001-11-30 2004-11-03 Pfizer Prod Inc Compostos azopolicìclicos fundidos com arila
IL161857A0 (en) * 2001-11-30 2005-11-20 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions of 5,7,14-triazatetracycloÄ10.3.1.0(2,11).0(4,9)Ü-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene
US8143210B2 (en) * 2002-02-14 2012-03-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enzyme treatment of foodstuffs for celiac sprue
ATE505201T1 (de) 2002-02-14 2011-04-15 Univ Leland Stanford Junior Enzymbehandlung von nahrungsmitteln für zöliakie- sprue
US7320788B2 (en) * 2002-02-14 2008-01-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enzyme treatment of foodstuffs for Celiac Sprue
US7605150B2 (en) * 2002-05-14 2009-10-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for Celiac Sprue
US7265093B2 (en) * 2002-05-14 2007-09-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for Celiac Sprue
US7202216B2 (en) * 2002-05-14 2007-04-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for celiac sprue
US7462688B2 (en) * 2002-05-14 2008-12-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Peptides for diagnostic and therapeutic methods for celiac sprue
CA2502700C (en) * 2002-11-20 2017-01-17 Chaitan Khosla Diagnostic method for celiac sprue
KR100695366B1 (ko) * 2002-11-20 2007-03-16 화이자 프로덕츠 인크. 인단-1,3-디카르복실산의 제조 방법
RU2284319C2 (ru) * 2002-11-25 2006-09-27 Пфайзер Продактс Инк. Усовершенствованный способ получения 1,3-замещенных инденов
US20070066827A1 (en) * 2003-01-15 2007-03-22 Pfizer Inc. Process for the preparation of aryl fused polycyclic lactams
US20040224963A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
MXPA05012507A (es) * 2003-05-20 2006-01-30 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de vareniclina.
WO2004108725A1 (en) * 2003-06-04 2004-12-16 Pfizer Products Inc. Preparation of substituted quinoxalines from the dianline with 2,3-dihydroxy-1,4-dioxane
JP2006528170A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク アリール縮合型アザ多環式化合物
WO2005007655A1 (en) 2003-07-21 2005-01-27 Pfizer Products Inc. Nicotine addiction reducing heteroaryl fused azapolycyclic compounds
US20050043407A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
US20050043406A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US7579313B2 (en) * 2003-11-18 2009-08-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Transglutaminase inhibitors and methods of use thereof
US7534426B2 (en) * 2004-04-26 2009-05-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Glutenase enzyme assays
US7628985B2 (en) * 2004-04-26 2009-12-08 The Board Of Regents Of The Leland Stanford Junior University Therapeutic enzyme formulations and uses thereof in celiac sprue and/or dermatitis herpetoformis
US7563864B2 (en) * 2004-04-26 2009-07-21 Celiac Sprue Research Foundation Prolyl endopeptidase mediated destruction of T cell epitopes in whole gluten
WO2006006071A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-19 Pfizer Products Inc. Resolution of an aryl-fused azapolycyclic compound
US7766018B2 (en) * 2004-09-30 2010-08-03 Smoke-Break, Inc. Device and composition for reducing the incidence of tobacco smoking
AU2006217616A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Pfizer Products Inc. Preparation of high purity substituted quinoxaline
US20060211649A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-21 Eric Marchewitz Use of cytisine for enhancing physical performance
US20100048713A1 (en) * 2006-01-06 2010-02-25 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
RU2008138532A (ru) * 2006-03-27 2010-04-10 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Стандарты варениклина и контроль примесей
AU2007242526A1 (en) * 2006-04-24 2007-11-01 Pfizer Products Inc. Asymmetric membranes for drug delivery devices
EP2255848A3 (en) 2006-09-04 2011-04-06 NeuroSearch AS Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
AU2007319951A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Polymorphs of nicotinic intermediates
MX2009009780A (es) * 2007-03-16 2010-05-20 Univ Leland Stanford Junior Terapia de enzima de combinacion para la digestion de gluten dietetico.
WO2009034431A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Pfizer Inc. Controlled-release dosage forms for varenicline
WO2009101185A2 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Medichem, S.A. A NEW POLYMORPHIC FORM OF A PYRAZINO[2,3-h][3] BENZAZEPINE DERIVATIVE
US20090215787A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Mai De Ltd. Preparations of new polymorphic forms of varenicline tartrate
US9463190B2 (en) * 2008-03-31 2016-10-11 University Of South Florida Methods of treating disease-induced ataxia and non-ataxic imbalance
US8039620B2 (en) 2008-05-22 2011-10-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline L-tartrate
US20090318460A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-24 Glenmark Amorphous varenicline tartrate and process for the preparation thereof
WO2009155403A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
US20100010221A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Revital Lifshitz-Liron Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
EP2334679A1 (en) * 2008-09-01 2011-06-22 Actavis Group PTC EHF Process for preparing varenicline, varenicline intermediates, and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2204369A1 (en) 2008-12-22 2010-07-07 Medichem, S.A. Process for preparing varenicline and intermediates for use therein
WO2010093425A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Sepracor Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
EP2440187A2 (en) 2009-06-10 2012-04-18 Actavis Group PTC ehf. Amorphous varenicline tartrate co-precipitates
US8178537B2 (en) * 2009-06-22 2012-05-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of varenicline salts and processes for preparation thereof
WO2011031818A2 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Sepracor Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
AU2011225747A1 (en) 2010-03-09 2012-09-27 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of methylvarenicline impurity
KR101109389B1 (ko) * 2010-04-30 2012-01-30 삼성전기주식회사 인쇄회로기판 및 그 제조방법
WO2011140431A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline salts and crystal forms thereof
US20120004239A1 (en) 2010-06-11 2012-01-05 Medichem, S.A. Process for Preparing Quinoxaline Derivatives
CN103619354A (zh) 2011-06-30 2014-03-05 东丽株式会社 止痒剂
ITMI20111413A1 (it) 2011-07-28 2013-01-29 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di vareniclina
ES2426517B1 (es) 2012-04-20 2014-05-14 Genetracer Biotech S.L Método para predecir la seguridad de un tratamiento farmacológico
ES2426838B1 (es) 2012-04-20 2014-05-07 Genetracer Biotech S.L Método para predecir el éxito en el abandono del consumo de tabaco en respuesta a un tratamiento farmacológico
CN103570502A (zh) * 2012-07-18 2014-02-12 上海科胜药物研发有限公司 一种伐伦克林中间体的制备方法
US9636340B2 (en) 2013-11-12 2017-05-02 Ayyappan K. Rajasekaran Kinase inhibitors
CN103992272B (zh) * 2014-06-09 2016-05-11 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 一种盐酸喷他佐辛酯、其制备方法及其用途
KR20160126697A (ko) 2015-04-24 2016-11-02 한미정밀화학주식회사 신규 결정형의 바레니클린 옥살산 염 수화물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20160143407A (ko) 2015-06-05 2016-12-14 한미정밀화학주식회사 신규한 바레니클린 뮤케이트 염, 이의 결정형 및 이의 제조방법
KR101724301B1 (ko) 2016-11-22 2017-04-10 주식회사 한서켐 바레니클린 살리실산염의 i형 결정 및 그 제조방법
CN106674194B (zh) * 2016-12-14 2019-03-05 山东省联合农药工业有限公司 一种结构新颖的烟碱类杀虫剂及其制备方法和用途
WO2018160043A1 (ko) 2017-03-03 2018-09-07 주식회사 씨티씨바이오 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 포접 복합체를 포함하는 구강 투여용 제제
KR102463733B1 (ko) 2017-06-30 2022-11-04 한미약품 주식회사 함량 균일성 및 안정성이 향상된 바레니클린 옥살산염이 포함된 약제학적 조성물
WO2018154395A2 (en) 2018-06-11 2018-08-30 Alvogen Malta Operations (Row) Ltd Controlled release pharmaceutical composition of varenicline
KR20200034293A (ko) 2018-09-21 2020-03-31 한미약품 주식회사 제어 방출용 바레니클린 제제
WO2021092275A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Children’S National Medical Center Methods and compositions for the prevention and treatment of ischemia reperfusion injury and infection
TW202206078A (zh) 2020-04-28 2022-02-16 美商奧伊斯特普安生物製藥公司 局部投與菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑用以抑制冠狀病毒感染
CN113956255A (zh) * 2020-07-20 2022-01-21 威智医药有限公司 一种伐尼克兰中间体、伐尼克兰及其盐的制备方法
WO2022035434A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Almatica Pharma Llc Cocrystal of varenicline and oxalic acid, pharmaceutical composition thereof, and methods of use thereof
US11040983B1 (en) 2020-08-14 2021-06-22 Almatica Pharma Llc Cocrystal of varenicline and oxalic acid, pharmaceutical composition thereof, and methods of use thereof
WO2022147189A1 (en) * 2020-12-30 2022-07-07 Antares Pharma, Inc. Varenicline prodrugs
WO2022222019A1 (en) * 2021-04-20 2022-10-27 Suzhou Fude Zhaofeng Biochemical Technology Co., Ltd Total synthesis of varenicline
CN113277993B (zh) * 2021-06-06 2023-07-21 湖南第一师范学院 一种Tafamidis及其衍生物的合成方法
EP4452236A2 (en) 2021-12-23 2024-10-30 Medichem, S.A. Solid pharmaceutical formulations of varenicline
EP4241775A1 (en) 2022-03-11 2023-09-13 Par Pharmaceutical, Inc. Tablet comprising varenicline and process of preparation thereof
US11602537B2 (en) 2022-03-11 2023-03-14 Par Pharmaceutical, Inc. Varenicline compound and process of manufacture thereof
WO2023244574A1 (en) 2022-06-14 2023-12-21 Amygdala Neurosciences, Inc. Aldh-2 inhibitor compounds and methods of use
WO2024095172A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Pfizer Inc. Prodrugs of varenicline and compounds containing vulnerable amines
IT202300003888A1 (it) 2023-03-03 2024-09-03 Dipharma Francis Srl Processo di preparazione di un farmaco usato per trattare la dipendenza da nicotina
WO2024224270A1 (en) 2023-04-24 2024-10-31 Pfizer Inc. Varenicline formulations

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3471503A (en) * 1967-05-05 1969-10-07 Mcneilab Inc 1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-phenethyl-2,6-methano-4h-4- benzazonin-12-ols
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
JPH11512443A (ja) * 1995-09-22 1999-10-26 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規な置換アザ環式またはアザ二環式化合物
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
IL136727A0 (en) * 1997-12-31 2001-06-14 Pfizer Prod Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
WO1999042461A1 (en) * 1998-02-23 1999-08-26 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline derivatives as interleukin-8 receptor antagonists
EP0955301A3 (en) * 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
WO1999055680A1 (en) * 1998-04-29 1999-11-04 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
CA2361525C (en) * 1999-01-29 2009-12-08 Abbott Laboratories Diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands
FR2788982B1 (fr) * 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
OA12599A (en) * 2001-05-14 2006-06-08 Pfizer Prod Inc Tartrate salts of 5,8, 14-triazatetracyclo Ä10.3.1.o2,11.o4.9Ü-hexadeca2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof.
JP4137645B2 (ja) * 2001-05-14 2008-08-20 ファイザー・プロダクツ・インク ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸塩及びその医薬組成物
MXPA04003192A (es) * 2001-11-29 2004-07-27 Pfizer Prod Inc Sales de acido succinico de 5, 7, 14-triazatetraciclo ?10.3.1.02,11.04,9? -hexadeca-2(11), 3, 5, 7, 9-pentaeno y composiciones farmacetucias de las mismas.
BR0214578A (pt) * 2001-11-30 2004-11-03 Pfizer Prod Inc Compostos azopolicìclicos fundidos com arila
IL161857A0 (en) * 2001-11-30 2005-11-20 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions of 5,7,14-triazatetracycloÄ10.3.1.0(2,11).0(4,9)Ü-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene
JP2006528170A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク アリール縮合型アザ多環式化合物

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Publication number Publication date
ZA9811911B (en) 2000-06-29
CO4810373A1 (es) 1999-06-30
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UA66825C2 (uk) 2004-06-15

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