SK286886B6 - Azapolycyklické zlúčeniny s anelovanou arylskupinou, ich použitie, farmaceutické kompozície na ich báze a medziprodukty - Google Patents

Azapolycyklické zlúčeniny s anelovanou arylskupinou, ich použitie, farmaceutické kompozície na ich báze a medziprodukty Download PDF

Info

Publication number
SK286886B6
SK286886B6 SK971-2000A SK9712000A SK286886B6 SK 286886 B6 SK286886 B6 SK 286886B6 SK 9712000 A SK9712000 A SK 9712000A SK 286886 B6 SK286886 B6 SK 286886B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
alkyl
mmol
compound
dodeca
Prior art date
Application number
SK971-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK9712000A3 (en
Inventor
Jotham Wadsworth Coe
Paige Roanne Palmer Brooks
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22094096&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK286886(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK9712000A3 publication Critical patent/SK9712000A3/sk
Publication of SK286886B6 publication Critical patent/SK286886B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Abstract

Azapolycyklické zlúčeniny s anelovanou arylskupinou všeobecného vzorca (I) a ich farmaceuticky vhodné soli, farmaceutické kompozície, ktoré takéto zlúčeniny obsahujú, a ich použitie na výrobu liečiv na liečenie neurologických a psychických porúch a znižovanie závislosti od nikotínu. Medziprodukty na výrobu týchto zlúčenín.

Description

Vynález sa týka azapolycyklických zlúčenín s anelovanou arylskupinou, ich použitia na výrobu liečiv, farmaceutických kompozícií na ich báze a medziproduktov na ich výrobu. Tieto zlúčeniny sa viažu k neuronálnym acetylcholínovým receptorovým miestam špecifickým pre nikotín a sú užitočné pri modulácii cholinergickej funkcie.
Doterajší stav techniky
Iné zlúčeniny, ktoré sa viažu k neuronálnym miestam nikotínového receptoru, sú uvedené v US patentovej prihláške 08/963 852 podanej 4. novembra 1997 rovnakého majiteľa. Táto prihláška je tu citovaná ako náhrada za prenesenie celého jej obsahu do tohto textu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú azapolycyklické zlúčeniny s anelovanou arylskupinou všeobecného vzorca (I)
R1 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nekonjugovanú alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, XC(=O)R13, benzylskupinu alebo -CH2CH2-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R2 a R3 sú nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z vodíka, alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, halogénu, kyanoskupiny, skupiny -SOq-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde q predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, alkylamino-s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl)2amino- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13, arylalkyl- s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylalkyl-Os 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde arylová časť je zvolená z fenylskupiny a naftylskupiny, heteroaryl-alkyl- s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkyl-O- s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde heteroarylová časť je zvolená z päť- až sedemčlenných aromatických kruhov obsahujúcich 1 až 4 heteroatómy zvolené z kyslíka, dusíka a síry, a X2-alkoxyalkyl- s 0 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a s 0 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde X2 chýba alebo X2 predstavuje alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo (alkyl)2amino-skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, pričom alkoxyalkylový zvyšok uvedenej skupiny X -alkoxyalkyl- s 0 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 0 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti obsahuje aspoň 1 atóm uhlíka, a pričom 1 až 3 atómy uhlíka tohto alkoxyalkylového zvyšku sú prípadne nahradené atómom kyslíka, dusíka alebo síry, pričom však ktorékoľvek dva takéto heteroatómy musia byť oddelené najmenej dvomi atómami uhlíka, a pričom akákoľvek alkylová časť tohto alkoxyalkylového zvyšku je prípadne substituovaná 2 až 7 atómami fluóru, a pričom 1 z atómov uhlíka každej z alkylových častí uvedenej arylalkylskupiny s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroaryl-alkylskupiny s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti je prípadne nahradený atómom kyslíka, dusíka alebo síry, pričom každá z uvedených arylových a heteroarylových skupín je prípadne substituovaná jedným substituentom alebo väčším počtom substituentov, prednostne 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej 1 až 7 atómami fluóru, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej 2 až 7 atómami fluóru, halogénu, alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyano-skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a skupiny -CO2R4, -CONRSR6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 a -XC(=O)R13; alebo
R2 a R3 spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria štvor- až sedemčlenný monocyklický alebo desať- až štmásťčlenný bicyklický karbocyklický kruh, ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený, pričom 1 až 3 neanelované atómy uhlíka monocyklického kruhu a 1 až 5 atómov uhlíka bicyklického kruhu, ktoré nie sú súčasťou benzokruhu znázorneného vo všeobecnom vzorci (I), sú prípadne a nezávisle nahrade né dusíkom, kyslíkom alebo sírou a uvedený monocyklický alebo bicyklický kruh je prípadne substituovaný jedným substituentom alebo väčším počtom substituentov, prednostne 0 až 2 substituentmi na monocyklický kruh a 0 až 3 substituentmi na bicyklický kruh, ktoré sú nezávisle zvolené z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej 1 až 7 atómami fluóru, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej 1 až 7 atómami fluóru, nitroskupiny, kyanoskupiny, halogénu, alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, -CO2Rí, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13; kde
R4, R5, R6, R7, R8 a R13 je každý nezávisle zvolený z vodíka a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo R5 a R6 alebo R a R spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria pyrolidínový, piperidínový, morfolínový, azetidínový, piperazínový, -N-alkyl-piperazínový s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo tiomorfolínový kruh alebo tiomorfolínový kruh, v ktorom je kruhový atóm síry nahradený sulfinylskupinou alebo sulfonylskupinou; a
X predstavuje nezávisle alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; pričom (a) aspoň j eden z R1, R2 a R3 musia byť iné ako vodík;
(b) keď R2 a R3 predstavujú vodík, R1 nemôže predstavovať vodík, metylskupinu, fenetylskupinu, cyklopropyl-metylskupinu, propylskupinu, alylskupinu alebo 3-metyl-2-butenylskupinu;
a farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné pri liečení zápalovej choroby čriev (ktorej neobmedzujúcim príkladom je ulceratívna kolitída, pyoderma gangrenosum a Crohnova choroba), syndrómu dráždivého čreva, spastickej dystónie, chronickej bolesti, akútnej bolesti, celiakálnej sprue, pouchitídy, vazokonstrikcie, úzkosti, panickej poruchy, depresie, bipolámej poruchy, autizmu, porúch spánku, syndrómu „jet-lag“, amylotropickej laterálnej sklerózy (ALS), kognitívnej sysfunkcie, hypertenzie, bulímie, anorexie, obezity, srdcových arytmií, nadmernej sekrécie žalúdočnej kyseliny, vredov, feochromocytómu, progresívnej supramuskulámej paralýzy, závislosti od chemických látok a návykov na ne (napríklad závislosti od nikotínu a/alebo tabakových výrobkov, alkoholu, benzodiazepínov, barbiturátov, ópioidov alebo kokaínu alebo návykov na ne), bolesti hlavy, mŕtvice, traumatického poškodenia mozgu (TBI), obsesívne-kompulzívnej poruchy, psychózy, Huntingtonovej chorey, tardívnej dyskinézy, dyslexie, schizofrénie, multiinfarktovej demencie, poklese kognitívnych schopností spojeného s vekom, epilepsie vrátane absencia petit mal epilepsie, senilnej demencie Alzheimerovho typu (AD), Parkinsonovej choroby (PD), nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou (ADHD) a Tourettovho syndrómu u cicavcov.
Zlúčeniny podľa vynálezu je taktiež možné používať v kombinácii s antidepresívami, ako napríklad tricyklickými antidepresívami alebo antidepresívami, ktoré inhibujú spätné vychytávanie serotonínu (SRI), s cieľom liečenia kognitívneho úpadku, ako aj depresie, ktoré sú spojené s AD, PD, mŕtvicou, Huntingtonovou choreou alebo traumatickým poškodením mozgu (TBI); v kombinácii s muskarínovými antagonistmi s cieľom stimulácie centrálnych muskarinových, ako aj centrálnych nikotínových receptorov, napríklad pri liečení ALS, kognitívnych dysfunkcií, kognitívneho úpadku spojeného s ekom, AD, PD, mŕtvice, Huntingtonovej chorey a TBI; v kombinácii s neutróíhymi faktormi, ako je NGF, s cieľom maximalizácie zvýšenia cholinergie, napríklad pri liečení ALS, kognitívnych dysfunkcií, kognitívneho úpadku spojeného s vekom, AD, PD, mŕtvice, Huntingtonovej chorey a TBI; alebo v kombinácii s činidlami, ktoré spomaľujú alebo zastavujú AD, ako sú látky podporujúce kognitívne funkcie, inhibítory amyloidnej agregácie, inhibitory sekretázy, inhibítory taukinázy, neuronálne protizápalové činidlá a terapia estrogénového typu.
Ako príklady heteroarylskupín, ktoré prichádzajú do úvahy ako význam každého z R2 a R3, je možné uviesť tienyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, tiazolyl-, tetrazolyl-, izotiazolyl-, triazolyl-, imidazolyl-, pyrolylskupinu a skupiny s nasledujúcimi vzorcami
kde jeden z R9 a R10 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a druhý predstavuje väzbu k benzokruhu znázornenom všeobecným vzorcom (I).
Ako príklady zlúčenín podľa vynálezu je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R2 a R3 spoločne s benzokruhom znázornenom všeobecným vzorcom (I) tvoria bicyklický kruhový systém zvolený z
kde R10 a R17 sú nezávisle zvolené z alkylskupiny s 0 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 0 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde celkový počet atómov uhlíka nepresahuje 6, a kde ktorákoľvek z alkylových častí je prípadne substituovaná 1 až 7 atómami fluóru; nitroskupiny, oxoskupiny, kyanoskupiny, halogénu, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkylhaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, C(=O)R13, -XC(=O)R13, fenylskupiny a monocyklickej heteroarylskupiny, kde heteroaryl má význam uvedený v definícii R2 a R3 vo všeobecnom vzorci (I) a ich farmaceutický vhodné soli.
Iným vyhotovením tohto vynálezu sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R2 a R3 spoločne s benzokruhom znázorneným vo všeobecnom vzorci (I) tvoria bicyklický alebo tricyklický kruhový systém zvolený z
kde R10 a R17 majú uvedený význam a m predstavuje celé číslo 0, 1 alebo 2 a jeden z atómov uhlíka kruhu A je prípadne nahradený kyslíkom alebo skupinou -N-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a ich farmaceutický vhodné soli.
Iným vyhotovením tohto vynálezu sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R2 ani R3 nie je pripojený k benzokruhu znázornenému všeobecným vzorcom (I) cez atóm kyslíka a ich farmaceutický vhodné soli.
Iným vyhotovením tohto vynálezu sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R2 a R3 spoločne s benzokruhom znázorneným všeobecným vzorcom (I) netvoria bicyklický alebo tricyklický kruhový systém.
Iným vyhotovením tohto vynálezu sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde jeden alebo obidva z R2 a R3 predstavujú skupinu -C(=O)R13. kde R13 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Ďalším vy4 hotovením tohto vynálezu sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde jeden alebo obidva z R2 a R3 predstavujú skupinu -C(=O)R13, kde R13 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka prípadne substituovanú 1 až 7 atómami fluóru. Iným vyhotovením sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde jeden z R2 a R3 predstavuje skupinu CFj. fluór, kyanoskupinu alebo skupinu C2F5.
Iným vyhotovením tohto vynálezu sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R1 nepredstavuje metylskupinu.
Ako príklady konkrétnych zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) je možné uviesť:
6-metyl-5,7-dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,l,02’10,04’8]-pentadeka-2(10),3,8-trién-hydrochlorid;
6-metyl-5-oxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,l,02'10,04’8]-penta-deka-2(10),3,8-trién-hydrochIorid;
5.7- dimetyl-6-oxo-5,7,13-diazatetracyklo[9,3,l,02’10,04’8]-pentadeka-2(10),3,8-trién-hydrochlorid;
5.7- dioxo-6,13-diazatetracyklo[9,3,l,02’10,04’8]-pentadeka-2(10),3,8-trién-hydrochlorid;
5- oxo-6,13-diazatetracyklo[9.3,l,02lo,04’8]-pentadeka-2(10),3,8-trién-hydro chlorid;
6- oxo5,7.13-triazatetracyklo[9,3,l,02’10,04’8]-pentadeka-2(10),3,8-trién-hydrochlorid;
4,5-difluór-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid;
5-fluór-10-azatricyklo[6,3,l,02,7]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril-hydrochlorid;
4- etynyl-5-fluór-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid;
5- etynyl-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril-hydrochlorid; 5-chlór-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril-hydrochlorid;
4- etynyl-5-chlór-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid;
5- oxa-7-metyl-6-oxo-7,13-diazatetracyklo[9,3,l,02’10,04’8]-pentadeka-2(10),3,8-trién-hydrochlorid;
4-fluór-5-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3, l,02’4]-dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid;
4- chlór-5-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,l,02’4]-dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid;
5- trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,l,02’4]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril-hydrochlorid; 4-etynyl-5-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,l,02’4]-dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid;
6- metyl-5-tia-5-dioxa-6,13-diazatetracyklo[9,3,l,02'10,04’8]-pentadeka-2(10),3,8-trién-hydrochlorid;
7- dimetylamino-5-tia-5-dioxa-6,13-diazatetracyklo-[9,3,l,02’10,04’8]-pentadeka-2(10),3,8-trién-hydrochlorid;
6.7- dioxa-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,l,02’11,04’9]-hexadeka-2(ll),3,9-trién-hydrochlorid; a 5)8-dimetyl-6,7-oxa-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,l,02’H,04’9]-hexadeka-2(ll),3,9-trién-hydrochlorid.
Osobitne je možné ako prednostnú zlúčeninu podľa vynálezu uviesť 5,8,14-triazatetracyklo[10,3,l,02’ll,04’9]-hexadeka-2(U),3,5,7,9-pentaén alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na použitie pri znižovaní závislosti od nikotínu alebo napomáhaní skončenia alebo zníženia užívania tabaku u cicavcov, ktorá obsahuje azapolycyklickú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) definovanú skôr a farmaceutický vhodný nosič.
Ďalším predmetom vynálezu je použitie azapolycyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) definovanej na výrobu liečiva na znižovanie závislosti od nikotínu alebo napomáhanie skončenia alebo zníženia užívania tabaku u cicavcov.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je použitie azapolycyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) definovanej na výrobu liečiva na liečenie poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru pozostávajúceho zo zápalovej choroby čriev, ulceróznej kolitídy, pyoderma gangrenosum, Crohnovej choroby, syndrómu dráždivého čreva, spastickej dystónie, chronickej bolesti, akútnej bolesti, celiakálnej sprue, pouchitídy, vazokonstrikcie úzkosti, panickej poruchy, depresie, bipolámej poruchy, autizmu, porúch spánku, syndrómu ,jet-lag“, amylotropickej laterálnej sklerózy (ALS), kognitívnej dysfunkcie, hypertensie, bulímie, anorexie, obezity, srdcových arytmií, nadmernej sekrécie žalúdočnej kyseliny, vredov, feochromocytómu, progresívnej supramuskulámej paralýzy, závislosti od chemických látok a návykov na ne, závislosti od nikotínu a/alebo tabakových výrobkov, alkoholu, benzodiazepínov, barbiturátov, ópioidov alebo kokaínu alebo návykov na ne, bolesti hlavy, mŕtvice, traumatického poškodenia mozgu, obsesívne-kompulzívnej poruchy, psychózy, Huntingtonovej chorey, tardívnej dyskinézy, hyperkinézie, dyslexie, schizofrénie, multiinfarktovej demencie, kognitívneho ochabnutia spojeného s vekom, epilepsie vrátane absencia petit mal epilepsie, senilnej demencie Alzheimerovho typu, Parkinsonovej choroby, nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou a Tourettovho syndrómu u cicavcov.
Predmetom vynálezu sú ďalej azapolycyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ)
P' i
fYL-Y s R (i), kde
R2 a R3 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) a
P' predstavuje COOR16, kde R16 predstavuje allylskupinu, 2,2,2-trichlóretylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; -C(=O)NR5R6, kde R5 a R6 majú význam uvedený v nároku 2; -C(O)H, -C(=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 atómami halogénu, benzylskupinu alebo terc-butoxykarbonylskupinu.
Prednostnou zlúčeninou všeobecného vzorca (ľ) je zlúčenina všeobecného vzorca
kde P1 má uvedený význam a
R2 a R3 sú nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z vodíka, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej 1 až 7 atómami fluóru; skupiny -C(=O)- alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoskupiny, hydroxy-skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, skupiny -O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a halogénu.
Predmetom vynálezu je tiež použitie azapolycyklickej zlúčeniny vzorca
alebo jej farmaceutickej soli na výrobu liečiva na znižovanie závislosti od nikotínu alebo napomáhanie skončenia alebo zníženia užívania tabaku u cicavcov alebo na výrobu liečiva na liečenie poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru pozostávajúceho zo zápalovej choroby čriev, ulceróznej kolítídy, pyoderma gangrenosum, Crohnovej choroby, syndrómu dráždivého čreva, spastickej dystónie, chronickej bolesti, akútnej bolesti, celiakálnej sprue, pouchitídy, vazokonstrikcie úzkosti, panickej poruchy, depresie, bipolámej poruchy, autizmu, porúch spánku, syndrómu ,jet-lag“, amylotropickej laterálnej sklerózy (ALS), kognitívnej dysfunkcie, hypertensie, bulímie, anorexie, obezity, srdcových arytmií, nadmernej sekrécie žalúdočnej kyseliny, vredov, feochromocytómu, progresívnej supramuskulámej paralýzy, závislosti od chemických látok a návykov na ne, závislosti od nikotínu a/alebo tabakových výrobkov, alkoholu, benzodiazepínov, barbiturátov, ópioidov alebo kokaínu alebo návykov na ne, bolesti hlavy, mŕtvice, traumatického poškodenia mozgu, obsesívne-kompulzívnej poruchy, psychózy, Huntingtonovej chorey, tardívnej dyskinézy, hyperkinézie, dyslexie, schizofrénie, multiinfarktovej demencie, kognitívneho ochabnutia spojeného s vekom, epilepsie vrátane absencia petit mal epilepsie, senilnej demencie Aizheimerovho typu, Parkinsonovej choroby, nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou a Tourettovho syndrómu u cicavcov.
Konečne je predmetom vynálezu ktorákoľvek z azapolycyklických zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodná soľ na použitie ako liečivo.
Pod pojmom „halogén“ sa rozumie fluór, chlór, bróm a jód, pokiaľ nie je uvedené inak.
Do rozsahu pojmu „alkyl“ patria alkylskupiny s reťazcom priamym, rozvetveným alebo cyklickým, a taktiež reťazcom kombinovaným: priamym a cyklickým a rozvetveným a cyklickým.
Pod pojmom „alkoxy“ sa rozumie skupina so vzorcom alkyl-Ο-, kde „alkyl“ má uvedený význam.
SK 286886 Β6
Pod pojmom „alkylén“ sa rozumie alkylový zvyšok s dvomi dostupnými väzbovými miestami (t. j. -alkyl-), kde „alkyl“ má uvedený význam.
Pod pojmom Jeden substituent alebo väčší počet substituentov“ sa rozumie jeden substituent až maximálne možný počet substituentov, ktorý je daný počtom dostupných väzbových miest.
Pod pojmom „liečenie“ sa rozumie revertovanie, aleviácia, zastavenie progresie alebo prevencia poruchy alebo stavu alebo jedného alebo väčšieho počtu zo symptómov takých porúch alebo stavov, ku ktorým sa tento pojem vzťahuje.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) môžu obsahovať optické centrá, a taktiež sa môžu vyskytovať v rôznych enatiomémych konfiguráciách. Predmetom tohto vynálezu sú všetky enantioméry, diastereoméry a iné stereoizoméry takých zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), ako aj ich racemické a iné zmesi.
Predmetom tohto vynálezu sú ďalej všetky rádioznačené formy zlúčenín so všeobecným vzorcom (I). Prednosť sa dáva rádioznačeným zlúčeninám so všeobecným vzorcom (I), v ktorých je rádioaktívna zložka zvolená zo súboru pozostávajúceho z 3H, 1 'C, 14C, 18F, 123I a 125I. Takéto rádioznačené zlúčeniny sú užitočné ako skúšobné diagnostické prostriedky pri farmakokinetických štúdiách a väzbových skúškach u zvierat a u ľudí.
Predmetom tohto vynálezu sú taktiež farmaceutický vhodné adičné soli zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) s kyselinami. Ako príklady farmaceutický vhodných adičných solí zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) s kyselinami je možné uviesť soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou p-toluénsulfónovou, kyselinou filmárovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantárovou, kyselinou salicylovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou vínnou, kyselinou jablčnou, kyselinou di-p-toluoylvínnou a kyselinou mandľovou.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Všeobecné symboly R1 až R18, m a P a všeobecný vzorec (I) v nasledujúcich schémach a diskusii majú uvedený význam, pokiaľ nie je uvedené inak.
Schéma 1
Schéma 2
HA
VIA
VIB
Schéma 5
SK 286886 Β6
Schéma 6 - pokračovanie
IF
(kruh A je prítomný alebo chýba) (kruh A je prítomný alebo chýba)
(kruh A je prítomný alebo chýba)
|G: (R2 a R3 tvoria kruh A)
III: (kruh A chýba)
SK 286886 Β6
Schéma 8
Schéma 9
Schéma 10
Schémy 1 až 10 je ilustrujú syntézu zlúčenín so všeobecným vzorcom (I).
Pri postupe podľa schémy 1 sa východisková látka so všeobecným vzorcom (III) nechá reagovať s anhydridom trifluóroctovej kyseliny v prítomnosti pyridínu za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IV). Táto reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v metylénchloride pri teplote asi od 0 °C až po izbovú teplotu.
Zlúčenina so všeobecným vzorcom (IV) sa potom mení na dinitroderivát so všeobecným vzorcom (IIA) nasledujúcim postupom. Zlúčenina so všeobecným vzorcom (IV) sa pridá k zmesi 4 alebo viacerých ekvivalentov trifluónietánsulfónovej kyseliny (CF3SO2OH) a 2 až 3 ekvivalentov kyseliny dusičnej v chlórovanom uhľovodíkovom rozpúšťadle, ako je chloroform, dichlóretán (DCE) alebo metylénchlorid. Výsledná zmes sa nechá reagovať asi 5 až 24 hodín. Obidve reakcie opísané skôr sa zvyčajne uskutočňujú pri teplote v rozmedzí od asi -78 do asi 0 °C počas asi 2 hodín, a potom sa reakčná zmes nechá počas zostávajúcej doby zahriať na izbovú teplotu.
Redukciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IIA) s použitím spôsobov dobre známych odborníkom v tomto odbore sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (IIB). Táto reakcia sa uskutočňuje napríklad s použitím vodíka a paládiového katalyzátora, akým je hydroxid paladnatý, v metanole približne pri izbovej teplote.
Pri postupe podľa schémy 2 sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (IIA) premení na zodpovedajúcu zlúčeninu, v ktorej je trifluóracetylová chrániaca skupina nahradená chrániacou skupinou t-Boc so všeobecným vzorcom (VIA) tak, že sa najprv nechá reagovať s hydroxidom alebo uhličitanom alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo hydroxidom alebo uhličitanom amónnym a izolovaný produkt tejto reakcie sa nechá reagovať s diterc.butyldikarbonátom. Reakcia s hydroxidom alebo uhličitanom alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo hydroxidom alebo uhličitanom amónnym sa zvyčajne uskutočňuje vo vodnom alkohole, dioxáne alebo tetrahydrofuráne (THF) pri teplote od asi izbovej teploty do asi 70 °C, prednostne pri asi 70 °C, počas asi 1 až 24 hodín. Reakcia izolovaného nechráneného amínu alebo adičnej soli takého amínu s kyselinou z opísanej reakcie s diterc.butyldikarbonátom sa prednostne uskutočňuje v rozpúšťadle, akým je tetrahydrofurán, dioxán alebo metylénchlorid, pri teplote od asi 0 °C po asi izbovú teplotu. Táto reakcia sa uskutočňuje prípadne v prítomnosti bázy. Pokiaľ je reakčným činidlom soľ amínu, používa sa báza prednostne. Výslednú zlúčeninu so všeobecným vzorcom (VIA) je možné zmeniť na zodpovedajúci diaminoderivát so všeobecným vzorcom (VIB) s použitím postupu opísaného skôr na prevod dinitrozlúčeniny so všeobecným vzorcom (IIA) na zodpovedajúcu diaminozlúčeninu so všeobecným vzorcom (ΠΒ).
Zlúčeninu so všeobecným vzorcom (VIB) je možné na požadovanú zlúčeninu so všeobecným vzorcom (VII) meniť tak, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (VIB) nechá reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (XXIIA) h5c2o2c
co2c2h5
oc2h5 (XXIIA), kde R10 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanou 1 až 7 atómami fluóru, arylalkylskupinu s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorej arylová časť je zvolená z fenylskupiny a naftylskupiny alebo heteroarylalkylskupiny s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorej heteroarylová časť je zvolená z päť- až sedemčlenných aromatických kruhov obsahujúcich 1 až 4 heteroatómy vybraté z kyslíka, dusíka a síry, pričom každá z uvedených aryl- a heteroarylskupín j e prípadne substituovaná j edným alebo viacerými, prednostne 0 až 2, substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej 1 až 7 atómami fluóru, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej 1 až 7 atómami fluóru a kyanoskupiny. Prednostným rozpúšťadlom na túto reakciu je zmes etanolu a kyseliny octovej v pomere 10:1. Reakčná teplota leží v rozpätí od asi 40 do asi 100 °C a prednostne je asi 60 °C. Ako iné vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť kyselinu octovú, etanol a izopropylalkohol.
Alternatívne spôsoby výroby zlúčenín so všeobecným vzorcom (VII) zo zlúčenín so všeobecným vzorcom (VIB) sú opísané v Segelstein et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1897.
Odstránením chrániacej skupiny t-Boc zo zlúčeniny so všeobecným vzorcom (VII) sa získa zodpovedajúca zlúčenina so všeobecným vzorcom (IA). Chrániacu skupinu je možné odstraňovať s použitím spôsobov dobre známych odborníkom v tomto odbore. Zlúčeninu so všeobecným vzorcom (VII) je napríklad možné nechať reagovať s bezvodou kyselinou, akou je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina
SK 286886 Β6 metánsulfónová alebo kyselina trifluóroctová, prednostne kyselina chlorovodíková v etylacetáte, pri teplote od asi 0 do asi 100 °C, prednostne pri izbovej teplote až asi 70 °C, počas 1 až 24 hodín.
Zlúčeninu so všeobecným vzorcom (VII) je možné zmeniť na zodpovedajúcu zlúčeninu so všeobecným vzorcom (IB) reakciou so zlúčeninou so všeobecným vzorcom R17Z, kde R17 má význam ako R10 definovaný skôr, a Z predstavuje odstupujúcu skupinu, ako je halogén alebo sulfonátovú skupinu, napríklad chlór, bróm, metánsulfonátovú alebo p-toluénsulfonátovú skupinu v prítomnosti bázy, akou je hydrid, hydroxid alebo uhličitan alkalického kovu, prednostne hydroxidu draselného, v polárnom rozpúšťadle, akým je voda, dimetylsulfoxid (DMSO), tetrahydrofurán alebo dimetylformamid, prednostne zmes dimetylsulfoxidu a vody, pričom sa opísaným spôsobom odštiepi chrániaca skupina. Reakcia so zlúčeninou so všeobecným vzorcom R17Z sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote od asi izbovej teploty do asi 100 °C, prednostne pri asi 50 °C, počas asi 5 hodín.
Schéma 3 ilustruje alternatívny spôsob výroby zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IB) zo zlúčenín so všeobecným vzorcom (VIA). Tomuto spôsobu sa dáva prednosť pri výrobe zlúčenín so všeobecným vzorcom (IB), kde R17 predstavuje objemnú skupinu, ako je skupina obsahujúca aryl alebo heteroaryl alebo v prípade, že skupina R nemôže byť pripojená, ako je to znázornené schémou 2, s použitím alkylácie alebo substitúcie arylu. Pri postupe podľa schémy 3 sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (VIA) nechá reagovať s vhodnou zlúčeninou so všeobecným vzorcom R17NH2 v polárnou rozpúšťadle, akým je tetrahydrofurán, dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid, prednostne tetrahydrofurán, pri teplote spätného toku, počas asi 4 až 18 hodín. Výsledná zlúčenina so všeobecným vzorcom (XXIII) sa potom zmení na zodpovedajúcu zlúčeninu so všeobecným vzorcom (XXIV) redukciou nitroskupiny na aminoskupinu s použitím spôsobov dobre známych odborníkom v tomto odbore. Takéto spôsoby sú napríklad uvedené v súvislosti s konverziou zlúčenín so všeobecným vzorcom (IIA) na zlúčeninu so všeobecným vzorcom (IIB) podľa schémy 1 a bližšie opísané v príkladoch vyhotovenia 12B a 18B. Uzatvorenie imidazolového kruhu za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XXV) je možné dosiahnuť tak, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (XXIV) z opísanej reakcie nechá reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (XXIIA)
OC2H5 (XXIIA), kde R10 má uvedený význam s použitím spôsobu opísaného v súvislosti so zmenou zlúčenín so všeobecným vzorcom (VIB) na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (VII).
Odstránením chrániacej skupiny zo zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XXV) sa získa zodpovedajúca zlúčenina so všeobecným vzorcom (IB). Toto odstránenie je možné uskutočniť s použitím spôsobov dobre známych odborníkom v tomto odbore, napríklad spôsobov, ktoré sú opísané v súvislosti s prípravou zlúčenín so všeobecným vzorcom (IA) zo zodpovedajúcich zlúčenín so všeobecným vzorcom (VII).
Schéma 4 ilustruje spôsob výroby zlúčenín so všeobecným vzorcom (IC), kde R10 a R17 majú uvedený význam. Pri postupe podľa schémy 4 sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (VIB) nechá reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom
OH .SO3Na NaOjS^ y
OH (adičným produktom hydrogensiričitanu sodného s etándiónovou zlúčeninou) vo vode alebo inom polárnom rozpúšťadle, akým je tetrahydrofurán, dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid, prednostne zmes vody a rozpúšťadla zmiesiteľného s vodou, ako tetrahydrofurán, počas asi 1 až 4 hodín. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote v rozpätí od asi 40 °C do asi 100 °C, prednostne pri teplote spätného toku.
Alternatívne je zlúčeninu so všeobecným vzorcom (VIB) možné nechať reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom
O
O (dvojitá kondenzačná reakcia) v polárnom rozpúšťadle, akým je tetrahydrofurán, voda alebo kyselina octová, prednostne zmes vody a tetrahydrofuránu. Táto reakcia sa typicky mení pri teplote od asi 40 °C do asi 100 °C, prednostne pri teplote spätného toku, počas asi 2 až 4 hodín.
SK 286886 Β6
Požadovaný chinoxolín so všeobecným vzorcom (IC) je potom možné pripraviť deprotekciou zlúčenín z obidvoch opísaných reakcií s použitím spôsobov opísaných v súvislosti so zmenou zlúčeniny sovv VII na jednu zo zlúčenín so všeobecným vzorcom (IA).
Schéma 5 ilustruje spôsob výroby zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), kde R2 a R3 spoločne s benzokruhom, ku ktorému sú pripojené, tvoria benzoxalozový kruhový systém. Takáto zlúčenina, kde R1 predstavuje vodík, je na schéme 5 znázornená vzorcom (IE). Pri postupe podľa schémy 5 sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (XXII), kde Y predstavuje nitroskupinu, halogén, trifluórmetánsulfonátovú skupinu alebo diazoniovú soľ, sa nechá reagovať s octanom draselným alebo iným karboxylátom alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín v rozpúšťadle, akým je dimetylsulfoxid (DMSO), dimetylformamid alebo actonitril, prednostne dimetylsulfoxid. Táto reakcia sa zvyčajne uskutočňuje počas 12 až 24 hodín. Vhodná teplota sa pohybuje v rozmedzí od asi 70 do asi 140 °C a prednosť sa dáva teplote asi 100 °C.
Opísanou reakciou sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (VIII), ktorú je následne možné zmeniť na požadovanú zlúčeninu so všeobecným vzorcom (IE) nasledujúcim postupom. Najprv sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (VIII) redukuje reakciou s vodíkom a paládiovým alebo platinovým katalyzátorom, akým je hydroxid paladnatý v metanole pri teplote od asi 0 do asi 70 °C, prednostne pri izbovej teplote, za vzniku zodpovedajúceho aminoderivátu. Produkt tejto reakcie sa potom nechá reagovať s chloridom kyseliny so všeobecným vzorcom R10COC1 alebo anhydridom kyseliny so všeobecným vzorcom (R10CO)2O, kde R10 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo zlúčeninu so všeobecným vzorcom Rl0C(OC2H5)3 vo vodnom inertnom rozpúšťadle ako dekalín, chlórbenzén alebo xylenech, pričom prednosť sa dáva zmesi xylénov. Táto reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote od asi 120 do asi 150 °C, prednostne pri teplote asi 140 °C. V prípade, že sa ako reakčné činidlo použije zlúčenina so všeobecným vzorcom R10COC1, k reakčnej zmesi sa prednostne pridáva stechiometrické množstvo trietylamínu (TEA) alebo inej terciáinej amínovej bázy a katalytické množstvo pyridínium-p-toluénsulfónovej kyseliny alebo pyridínium-p-toluénsulfonátu (PPTs). Pokiaľ sa ako reakčné činidlo použije zlúčenina so všeobecným vzorcom R10C(OC2H5)3, k reakčnej zmesi sa prednostne pridáva katalytické množstvo PPTs.
Odstránením trifluóracetylovej chrániacej skupiny dusíka sa získa požadovaná zlúčenina sovv IE. Táto reakcia sa uskutočňuje s použitím spôsobov dobre známych odborníkom v tomto odbore, napríklad tak, že sa chránená zlúčenina nechá reagovať s nižším alkanolom a vodným hydroxidom alebo uhličitanom alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo hydroxidom alebo uhličitanom amónnym, napríklad vodným uhličitanom sodným, pri teplote od asi 50 do asi 100 °C, prednostne pri teplote asi 70 °C, počas asi 2 až 6 hodín.
Schéma 6 ilustruje spôsob výroby zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R1 predstavuje vodík a R2 a R3 spoločne s benzokruhom, ku ktorému sú pripojené, tvoria benzotiazolový kruhový systém. Pri postupe podľa schémy 6 sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (III) nechá reagovať s anhydridom kyseliny trifluóroctovej za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny, v ktorej je kruhový dusík chránený trifluóracetylskupinou a výsledná zlúčenina s chráneným dusíkom sa potom nechá reagovať s dvomi ekvivalentmi anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny a jedným ekvivalentom kyseliny dusičnej za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IX) s jediným nitrosubstituentom na benzokruhu. Reakcia s trifluóroctovou kyselinou sa zvyčajne uskutočňuje v prítomnosti pyridínu. Obidve opísané reakcie sa zvyčajne uskutočňujú v rozpúšťadle inertnom proti reakcii, ako chlórovanom uhľovodíkovom rozpúšťadle, prednostne metylénchloride, pri teplote od asi 0 °C do asi izbovej teploty, prednostne pri izbovej teplote.
Uvedené transformácie je taktiež možné uskutočňovať s použitím iných nitračných postupov známych odborníkom v tomto odbore.
Reakciu nitroskupiny na aminoskupinu je možné dosiahnuť opísaným spôsobom za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IX').
Zlúčenina so všeobecným vzorcom (IX') sa potom nechá reagovať s halogenidom alebo anhydridom karboxylovej kyseliny so všeobecným vzorcom R10COX alebo (R10CO)2O, kde X predstavuje halogén a R10 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a pyridínom, TEA alebo inou terciálnou amínovou bázou za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (X), ktorú je možné zmeniť na požadovanú zlúčeninu so všeobecným vzorcom (XI) reakciou s Lawessonovým činidlom znázorneným ďalej.
SK 286886 Β6
Reakcia so zlúčeninou so všeobecným vzorcom R*°COX, kde X predstavuje halogén alebo (R10CO)2O sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote od asi 0 °C do asi izbovej teploty, prednostne pri izbovej teplote. Reakcia s Lawessonovým činidlom sa zvyčajne uskutočňuje v rozpúšťadle inertnom proti reakcii, akým je benzén alebo toluén, prednostne toluén, pri teplote od asi izbovej teploty do asi teploty spätného toku reakčnej zmesi, prednostne pri teplote spätného toku.
Uzatvorenie benzotiazolového kruhu a deprotekciu dusíka za vzniku požadovanej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IF) je možné uskutočniť tak, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (XI) nechá reagovať s ferrikyanidom draselným alebo hydroxidom sodným v zmesi vody a metanolu (NaOH/H2O/CH3OH) pri teplote od asi 50 do asi 70 °C, prednostne pri asi 60 °C počas asi 1,5 hodiny.
Schéma 7 ilustruje spôsob výroby zlúčenín so všeobecným vzorcom (ΠΙ), ktoré sa používajú ako východiskové látky pri spôsobe podľa schémy 1, alebo zlúčenín so všeobecným vzorcom (IG), kde R2 a R3 tvoria kruh (na schéme označený ako „A“), ako je uvedené v definícii zlúčenín so všeobecným vzorcom (I). Pri postupe podľa schémy 7 sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (XII), kde X a X sú nezávisle zvolené z chlóru, fluóru, brómu a jódu, pričom aspoň jeden z X1 a X2 predstavuje bróm alebo jód, nechá reagovať s cyklopentadiénom v prítomnosti kovového horčíka, v tetrahydrofuráne, dioxáne alebo inom éterovom rozpúšťadle, pri teplote od asi 40 do asi 100 °C, prednostne približne pri teplote spätného toku, za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XIII). Reakciou výslednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XIII) s N-metylmorfolín-N-oxidom (NMO) a oxidom osmičelým v acetóne pri asi izbovej teplote sa získa zodpovedajúca zlúčenina so všeobecným vzorcom (XIIIA).
Zlúčeninu so všeobecným vzorcom (XIIIA) je potom možné zmeniť na zodpovedajúcu zlúčeninu so všeobecným vzorcom (XIV) použitím nasledujúceho postupu. Najprv sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (XIIIA) nechá reagovať s jodistanom sodným v zmesi chlórovaného uhlovodíka, prednostne dichlóretáne (DCE)a vody, alebo octanom olovičitým v chlórovanom uhlovodíkovom rozpúšťadle pri teplote od asi 0 °C do asi izbovej teploty za vzniku dialdehydového alebo glykalového medziproduktu. Produkt tejto reakcie sa potom nechá reagovať s benzylamínom a triacetoxybórhydridom sodným v chlórovanom uhlovodíkovom rozpúšťadle pri teplote od asi 0 °C do asi izbovej teploty, prednostne pri izbovej teplote za vzniku požadovanej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XIV). Odstránením benzylovej chrániacej skupiny zo zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XIV) sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (III) (kde kruh A chýba) alebo IG (keď je kruh A prítomný). Túto deprotekciu je možné uskutočňovať postupmi dobre známymi odborníkom v tomto odbore, napríklad reakciou voľnej bázy s jedným ekvivalentom kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej (za vzniku zodpovedajúcej adičnej soli s kyselinou) a následne reakciou s vodíkom a hydroxidom paladnatým v metanole približne pri izbovej teplote.
V stupni reduktívnej aminácie opísanom skôr a ďalej v tomto texte je ako alternatívu benzylamínu taktiež možné použiť amoniak, hydroxylamín, alkoxyamíny, metylamín, allyamín a substituované benzylamíny (napríklad difenylmetylamín a 2- a 4-alkoxysubstituované benzylamíny). Tieto zlúčeniny je možné použiť vo forme voľnej bázy alebo soli, prednostne acetátovej soli a je ich možné následne odstrániť spôsobmi opísanými pre každú z týchto zlúčenín v publikácii T. W. Greene a G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“, 1991, John Wiley & Sons, New York, NY, USA.
Spôsob podľa schémy 7 je taktiež možné použiť na výrobu zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), kde R a R spoločne netvoria kruh a nepredstavujú obidva atómy vodíka tak, že sa východisková zlúčenina so všeobecným vzorcom (XII) nahradí vhodnou zlúčeninou so všeobecným vzorcom (XII ).
Schémy 8, 9 a 10 ilustrujú spôsoby výroby zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), kde R1 predstavuje vodík, a R2 a R3 predstavujú celý rad rôznych substituentov definovaných skôr, ale netvoria kruh.
Schéma 8 ilustruje varianty spôsobu znázorneného schémou 7, ktoré je možné použiť na výrobu zlúčenín, ktoré sú zhodné so zlúčeninami so všeobecným vzorcom (III) s tým rozdielom, že benzokruh je substituovaný skupinou fluóru alebo alkoxyskupinou (R18 na schéme 8). Táto zlúčenina je na schéme 8 znázornená vzorcom (1H). Pri postupe podľa schémy 8, keď napríklad R predstavuje fluór, sa 1,3-difluórbenzén nechá reagovať so silnou bázou, akou je dialkylamín alkalického kovu alebo alkylkovová alebo arylkovová zlúčenina alkalického kovu v éterovom rozpúšťadle ako etyléter alebo tetrahydrofurán, pri teplote nižšej ako -50 °C, a potom sa reakčná zmes rozloží jódom alebo N-jódsukcínamidom za vzniku l,3-difluór-2-jódbenzénu. Zlúčenina l,3-difluór-2-jódbenzén (na schéme 8 so vzorcom (XVI)) sa potom zmení na zlúčeninu
SK 286886 Β6 so všeobecným vzorcom (IH) radom reakcií (ktorý je na schéme 8 znázornený ako XVI -> XVII -> XVIII -> XIX -> 1H), ktorý je analogický ako rad reakcií opísaný skôr a znázornený na schéme 7 v súvislosti so zmenou zlúčenín so všeobecným vzorcom (XIII) na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IG) alebo (III). Zlúčeninu so všeobecným vzorcom (XVI) je na zlúčeninu so všeobecným vzorcom (XVII) taktiež možné zmeniť reakciou zmesi zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XVI) a cyklopentadiénu s alkyllítnym činidlom, prednostne n-butyllítiom, v inertnom uhlíkovom rozpúšťadle, akým je petroléter alebo metylcyklohexán, pri teplote od asi -20 °C do asi izbovej teploty, prednostne pri asi 0 °C.
Zlúčeninu so všeobecným vzorcom (IH) je možné potom zmeniť na zodpovedajúci derivát so všeobecným vzorcom (XX) s chráneným dusíkom s použitím opísaných spôsobov na syntézu zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IV) podľa schémy 1. Nitráciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XX) s použitím spôsobu opísaného na výrobu zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IX) podľa schémy 6 sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (XXI), kde benzokruh je substituovaný zároveň fluórom a nitroskupinou alebo alkoxyskupinou a nitroskupinou. Zlúčeninu so všeobecným vzorcom (XXI) je možné použiť na výrobu rôznych zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), kde jeden z R2 a R3 predstavuje fluór, s použitím spôsobov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe, napríklad tak, že sa nitroskupina najprv zmení na aminoskupinu, aminoskupina sa spôsobom znázorneným na schéme 10 zmení na iný substituent a potom sa odstráni chrániaca skupina dusíka.
Zlúčenina so všeobecným vzorcom (XXI) pôsobí ako regioizomémy funkčný ekvivalent zlúčenín so všeobecným vzorcom (IIA), (VIA) a (XXII) tak, že atóm fluóru zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XXI) reaguje podobne ako nitroskupina a skupina Y v zlúčeninách so všeobecným vzorcom (IIA), (VIA) a (XXII), takže je ju možné podrobiť rovnakému radu reakcií opísaných v súvislosti s naposledy uvedenými tromi zlúčeninami, čo poskytuje alternatívny spôsob výroby produktov takých reakcií. Podobne je alkoxyskupinu v zlúčenine so všeobecným vzorcom (XXI) (R18 = alkoxy) pred zavedením alebo po zavedení nitroskupiny možné zmeniť na hydroxyskupinu s výslednú zlúčeninu opísaným spôsobom zmeniť na izoméme produkty.
Ako opísaná skupina Y môže taktiež účinkovať trifluórmetánsulfonátová soľ takéhoto hydroxyderivátu.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R predstavuje skupinu -O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinu, kde „aryl“ má význam uvedený v definícii všeobecného vzorca (I), a R predstavuje vodík alebo jeden zo zvyšných substituentov opísaných v definícii všeobecného vzorca (I), je možné pripravovať opísaným spôsobom znázorneným na schéme 8, pri ktorom sa jeden z atómov fluóru zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XV) nahradí -O-alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinou.
Schéma 9 ilustruje spôsoby výroby zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde (a) R1 predstavuje vodík a R2 predstavuje skupinu R7R8NC>2S-;
(b) R1 a R2 obidva predstavujú fluór; a (c) R1 predstavuje vodík a R2 predstavuje skupinu R13C(=O)-.
Tieto zlúčeniny sú na schéme 9 uvedené ako (a) zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IJ), (b) zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IK), a (c) zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IL).
Podľa schémy 9 je možné zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IJ) pripraviť reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IV) s dvoma alebo väčším počtom ekvivalentov halogénsulfónovej kyseliny, prednostne chlórsulfónovej kyseliny, pri teplote od asi 0 °C až po izbovú teplotu. Reakciou takto vzniknutého derivátu chlórsulfónovej kyseliny s amínom so všeobecným vzorcom R7R8NH, kde R7 a R8 majú uvedený význam, s nasledovným odštiepením chrániacej skupiny dusíka, sa získa požadovaná zlúčenina so vzorcom (IJ).
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IK) je možné pripraviť reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IV) s jódtrichloridom v chlórovanom uhľovodíkovom rozpúšťadle, po ktorej nasleduje odstránenie chrániacej skupiny dusíka. Reakcia s jódtrichloridom sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote od asi 0 °C až po izbovú teplotu, prednostne pri izbovej teplote. Podobne je možné pripraviť analogické mono- alebo dibrómované alebo mono- alebo dijódované zlúčeniny tak, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (IV) nechá reagovať s N-jódsukcínimidom alebo N-brómsukcínimidom v trifluórmetán-sulfónovej kyseline ako rozpúšťadle a potom sa opísaným spôsobom odstráni chrániaca skupina dusíka.
Reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IV) s halogenidom kyseliny so všeobecným vzorcom Rl3COCl alebo anhydridom kyseliny so všeobecným vzorcom (R13CO)2O, prípadne v prítomnosti rozpúšťadla inertného proti reakcii, akým je chlórované uhlovodíkové rozpúšťadlo, prednostne metylénchlorid, v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako chlorid hlinitý, pri teplote od asi 0 do asi 100 °C, a následnou deprotekciou dusíka, sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (IL). Reakciu s halogenidom alebo anhydridom kyseliny je možné uskutočňovať s použitím iných známych Lewisových kyselín alebo iných spôsobov Fridel-Craftsovej acylácie, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe.
Uvádzané reakcie, v ktorých sa do zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IV) zavádza skupina NO2, -SO2NR7R8, -COR13, jód, bróm alebo chlór, znázornené na schéme 9 a opísané skôr je možné uskutočňovať s použitím analogických zlúčenín, kde R2 predstavuje vodík, alkyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -NHCONR7R8, za vzniku zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), kde R2 a R3 majú význam uvedený v definícii zlúčenín so všeobecným vzorcom (I).
Zlúčeniny, ktoré sú zhodné so zlúčeninami so všeobecným vzorcom (IL), ale stále obsahujú chrániacu skupinu dusíka, je možné zmeniť na zodpovedajúce O-acylsubstituované zlúčeniny, tzn. zlúčeniny, v ktorých je skupina -C(=O)R13 vo všeobecnom vzorci (IL) nahradená skupinou -O-C(=O)R13 s použitím BaeyerVilligerovho spôsobu známeho odborníkom v tomto odbore. Výsledné zlúčeniny je možné čiastočne hydrolyzovať, ako je to opísané napríklad v príklade 35, za vzniku zodpovedajúcich hydroxysubstituovaných zlúčenín, ktoré je možné následne alkylovať na zodpovedajúce alkoxysubstituované zlúčeniny. Ako je opísané v príklade 36 je takéto O-acylsubstituované zlúčeniny možné použiť na výrobu rôzne substituovaných benzizoxazolov.
Schéma 10 ilustruje spôsoby výroby zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), kde (a) R1 predstavuje vodík a R2 predstavuje skupinu chlór;
(b) R1 predstavuje vodík a R2 predstavuje kyanoskupinu;
(c) R1 predstavuje vodík a R2 predstavuje aminoskupinu; a (d) R1 predstavuje vodík a R2 predstavuje skupinu R13C(=O)N(H)-.
Tieto zlúčeniny sú na schéme 10 označené ako zlúčeniny so vzorcom
(a) IM,
(b) IN,
(c) IP, a
(d) IQ.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IM) je možné pripraviť zo zlúčenín so všeobecným vzorcom (IX') tak, že sa vytvorí diazoniová soľ, napríklad s dusitanom alkalického kovu a silnou minerálnou kyselinou (napríklad kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou alebo kyselinou bromovodíkovou) vo vode, a potom nasleduje reakcia s halogenidovou soľou medi, napríklad chloridom med’ným. Deprotekciou dusíka s použitím opísaného spôsobu sa získa požadovaná zlúčenina so všeobecným vzorcom (IM). Taktiež je možné využiť alternatívne spôsoby tvorby diazoniových solí, ktoré sú známe a využívané odborníkmi v tomto odbore. Uvedená reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od asi 0 do asi 60 °C, prednostne pri asi 60 °C, počas asi 15 minút až asi 1 hodiny.
Reakciou diazoniovej soli pripravenej opísaným spôsobom s jodidom draselným vo vodnom médiu sa získajú analogické jódové deriváty. Táto reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote od asi 0 °C až po izbovú teplotu, prednostne pri izbovej teplote. Výslednú zlúčeninu alebo jej formu je možné použiť na výrobu zodpovedajúcich kyanoderivátov pri reakcii s kyanidom med’ným a kyanidom sodným v dimetylformamide, Ν,Ν-dimetylpropylmočovine (DMPU) alebo dimetylsulfoxide, prednostne dimetylformamide, pri teplote od asi 50 do asi 180 °C, prednostne pri teplote asi 150 °C. Deprotekciou dusíka opísaným spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina so všeobecným vzorcom (IM).
Opísané jodidové deriváty je taktiež možné použiť na zavedenie rôznych substituentov, akými sú arylová, acetylénové a vinylové substituenty, ako aj prípravu zodpovedajúcich karbonylesterov a midov, spôsobmi katalyzovanými paládiom alebo niklom, známymi odborníkom v tomto odbore, ako je Hečkova, Suzukiho a Stilleho kopulácia a Hečkova karbonylácia.
Deprotekciou dusíka zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IX') sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (Ip).
Zlúčeninu so všeobecným vzorcom (IX') je možné acylovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom RI3COC1 alebo (R13CO)2O s použitím spôsobov opísaných skôr. Potom je možné uskutočniť deprotekciu dusíka za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IQ). Podobným spôsobom sa po reakcii chráneného amínu so zlúčeninou so všeobecným vzorcom R13SO2X, kde X predstavuje chlór alebo bróm a následne deprotekciou dusíka získa zodpovedajúci sulfónamidový derivát.
Ako iné vhodné chrániace skupiny aminoskupiny, ktoré je možné alternatívne použiť pri spôsoboch opísaných v tomto texte, je možné uviesť -COCF3, -COCCI3, -COOCH2CC13, COO-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a COOCH2C6H5. Tieto skupiny sú stabilné pri tu opísaných podmienkach a je ich možné odstraňovať spôsobmi opísanými v publikácii Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry“ citovanej skôr.
V spomínaných reakciách alebo reakciách znázornených na schémach 1 až 10 tlak nepredstavuje kritickú veličinu, pokiaľ nie je uvedené inak. Pre tieto postupy sú vo všeobecnosti prijateľné tlaky od asi 50 do asi 500 kPa, prednosť sa však dáva okolitému tlaku, tzn. tlaku okolo 100 kPa, s ohľadom na účelnosť.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a ich farmaceutický vhodné soli („účinné zlúčeniny“) je možné podávať perorálnou, transdermálnou (napríklad s použitím transdermálnych náplastí), intranasálnou, sublunguálnou, rektálnou, parenterálnou alebo topickou cestou. Prednosť sa dáva transdermálnemu a perorálnemu podávaniu. Zvyčajne sa tieto zlúčeniny najvhodnejšie podávajú v dávkach v rozmedzí od asi 0,25 mg do asi 1500 mg za deň, prednostne od asi 0,25 do 300 mg za deň, vo forme jednej alebo niekoľkých čiastkových dávok, aj napriek tomu, že sa samozrejme budú vyskytovať variácie týchto dávok v závislosti od hmotnosti a stavu liečeného subjektu a konkrétne zvoleného spôsobu podania. Najvýhodnejšia denná dávka leží v rozmedzí od asi 0,01 mg do asi 10 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Ale sa môžu vyskytovať odchýlky od tohto rozmedzia v závislosti od hmotnosti a stavu liečenej osoby a individuálnej odpovedi na toto liečivo, ako aj od typu zvoleného farmaceutického prostriedka a časového obdobia a intervalu, v ktorom sa liečivo podáva. V niektorých prípadoch môže byť výhodnejšia nižšia úroveň dávkovania, ako je uvedená spodná hranica, zatiaľčo v iných prípadoch môže byť vhodnejšie použiť aj dávky presahujúce uvedenú hornú hranicu bez toho, aby to vyvolalo nejaké škodlivé vedľajšie účinky, za predpokladu, že takéto dávky sa najprv rozdelia do niekoľkých menších čiastkových dávok, ktorých podanie sa rozloží v priebehu dňa.
Účinné zlúčeniny sa môžu podávať samotné alebo v kombinácii s vhodnými farmaceutickými nosičmi alebo riedidlami niektorým z uvedených niekoľkých spôsobov. Účinné zlúčeniny sa môžu podávať vo forme najrôznejších dávkovacích foriem, v ktorých môžu byť zmiesené s rôznymi farmaceutický vhodnými inertnými nosičmi a spracované do podoby tabliet, kapsúl, transdermálnych náplastí, pastiliek, tvrdých cukríkov, práškov, sprejov, krémov, čapíkov, želé, gélov, pást, lotion, mastí, vodných suspenzií, injekčných roztokov, elixírov, sirupov a pod. Takéto nosiče zahŕňajú pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá atď. Farmaceutické kompozície na perorálne podávanie môžu prídavné obsahovať okrem toho sladidla a/alebo aromatizačné prísady. Terapeuticky účinné množstvá zlúčeniny podľa vynálezu sú v takých dávkových formách prítomné v koncentrácii od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostných.
Na perorálne podávanie sa môžu použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, akými sú mikrokryštalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín, spolu s rôznymi rozvoľňovadlami, akými sú škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a určité komplexné silikáty, spolu s granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica. Na tabletovacie účely môžu byť prídavné prítomné lubrikačné činidla, ako je stearan horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec. Pevné prostriedky podobného typu môžu byť taktiež prítomné ako náplne v želatínových kapsuliach. V tomto prípade obsahujú použité prostriedky prednostne taktiež laktózu alebo vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Pri výrobe vodných suspenzií a/alebo elixírov, ktoré sú vhodné na orálne podávanie, sa môže účinná prísada miesiť s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými látkami, farbiacimi prísadami alebo farbivami a - pokiaľ je to potrebné - emulgátormi a/alebo suspenzačnými činidlami, a ďalej taktiež takými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne kombinácie.
Na parenterálne podávanie sa môžu použiť roztoky terapeuticky užitočných zlúčenín podľa vynálezu v sézamovom alebo arašidovom oleji alebo vo vodnom propylénglykole. Vodné roztoky by mali byť, pokiaľ je to potrebné, účelne pufŕované (prednostne na pH vyššie ako 8) a kvapalné riedidlo by malo byť najprv izotonizované. Takéto vodné roztoky sú vhodné na intravenózne injekčné podávanie. Olejové roztoky sú vhodné na intraartikuláme, intramuskuláme a subkutánne injekčné podávanie. Výroba všetkých takýchto roztokov v sterilných podmienkach sa ľahko uskutočňuje štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú dobre známe odborníkom v tomto odbore.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je taktiež možné podávať topicky vo forme krémov, náplastí, želé, gélov, pást, mastí a pod., v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou.
Biologické skúšky
Schopnosť účinných zlúčenín pri potlačovaní väzby nikotínu k špecifickým receptorovým miestam sa stanoví nasledujúcim postupom, ktorý je modifikáciou spôsobov opísaných v Lippiello, P. M. a Femandes,
K. P., The Binding of L-[3H]Nicotin To A single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29, 448 až 454, 1986 a Anderson, D. J. a Arneric, S. P., Nicotinic Receptor Binding of 3H-Cytisine, 3H-Nicotine and 3H-Methylkarbamylcholine In Rat Brain, European J. Pharm., 253, 261 až 264, 1994.
Postup
Samci potkana Sprague-Dawley (200 až 300 g) od firmy Charles River sa chovajú v skupinách v zavesených drôtených klietkach z nehrdzavejúcej ocele v podmienkach 12-hodinového cyklu svetlo/tma (svetlo od 7 do 19 hodín). Podáva sa im štandardné krmivo Purina Rat Chow a voda ad libitum.
Potkaní sa usmrtia dekapitáciou. Mozgy sa vyberú ihneď po dekapitácii a spôsobom opísaným v Lippiello a Femandez (Molec. Pharmacol, 29, 448 až 454, 1986) s určitými modifikáciami sa z mozgového tkaniva získajú membrány. Celé mozgy sa vyberú, opláchnu v ľadovo chladnom pufri a počas 30 sekúnd pri 0 °C homogenizujú v 10 objemoch pufra (hmotnosť/objem) s použitím zariadenia Brinkmann Polytron® nastaveného na 6. Pufer je tvorený 50 mM Tris HC1 s pH 7,5 s izbovou teplotou. Homogenát sa sedimentuje centrifúgáciou (10 minút, 50 000 x g, teplota 0 až 4 °C), supematant sa zleje a membrány sa s použitím zariadenia Polytron opatrne resuspendujú. Výsledná suspenzia sa znovu centrifúguje (10 minút, 50 000 x g, teplota 0 až 4 °C). Po druhej centrifúgácii sa membrány resuspendujú v skúškovom pufri na koncentráciu 1,0 g/100 ml. Zloženie štandardného skúškového pufra je nasledujúce: 50 nM Tris HC1, 120 mM chlorid sodný, mM chlorid horečnatý a 2 mM chlorid vápenatý. Tento pufer má pH 7,4 a izbovú teplotu.
Rutinné skúšky sa uskutočňujú v skúmavkách z borosilikátového skla. Skúšková zmes zvyčajne pozostáva z 0,9 mg membránového proteínu v konečnom inkubačnom objeme 1,0 ml. Pripravia sa tri súpravy skúmaviek, pričom skúmavky v každej súprave obsahujú 50 μΐ vehikula, slepý pokus alebo roztok skúšanej zlúčeniny. Do každej skúmavky sa pridá 200 μΐ [3H]nikotínu v skúškovom pufri a potom 750 uuul membránovej suspenzie. Konečná koncentrácia nikotínu v každej skúmavke je 0,9 nM. Konečná koncentrácia cytizínu pri slepom pokuse je 1 μΜ. Vehikulum pozostáva z deionizovanej vody obsahujúcej 30 μΐ IM kyseliny octovej na 50 ml vody. Skúšané zlúčeniny a cytizín sú rozpustené vo vehikule. Po pridaní membránovej suspenzie do skúmaviek sa skúška začne vortexovaním. Vzorky sa inkubujú pri 0 až 4 °C v ľadom chladenom trepanom vodnom kúpeli. Inkubácia sa ukončí rýchlou vákuovou filtráciou cez filtre Whatman GF/B® zo sklenených vlákien s použitím zariadenia na mnohopočetný zber tkanivových kultúr Brandel®. Po počiatočnej filtrácii skúškovej zmesi sa filtre dvakrát opláchnu v ľadovo chladnom skúškovom pufri (vždy 5 ml) a potom sa umiestnia do čítacích trubíc a pred kvantifikáciou rádioaktivity intenzívne premiesia s 20 ml prípravku Ready Safe® Beckman. V čítači LKB Wallach Rackbeta® pre kvapalinovú scintiláciu s účinnosťou 40 až 50 % sa stanoví počet impulzov vzoriek. Všetky stanovenia sa uskutočňujú trojmo.
Výpočty
Špecifickú väzbu (C) k membráne predstavuje rozdiel medzi celkovou väzbou vo vzorcoch obsahujúcich len vehikulum a membránu (A) a nešpecifickou väzbou vo vzorcoch obsahujúcich membránu a cytizín (B), t.z.
Špecifická väzba = (C) = (A) = (B)
Špecifickú väzbu v prítomnosti skúšanej zlúčeniny (E) predstavuje rozdiel medzi celkovou väzbou v prítomnosti skúšanej zlúčeniny (D) a nešpecifickou väzbou (B), (E) = (D) - (B).
% inhibície = (1 - ((E)/(C)) x 100
Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré boli podrobené opísanej skúške, mali hodnotu IC50 menej ako 10 μΜ.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch vyhotovenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade nijako neobmedzujú.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Príklad 1
10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trién A) l,4-dihydro-l,4-metanonaftalén
Spôsob celkom alebo sčasti založený na a) Witting G., Knauss E., Chem. Ber. 1958, 91, 895; b) Muir D. J., Stothers J. B., Can. J. Chem. 1993,71,1290.
Horčíkové hobliny (36,5 g, 1,5 molov) sa miešajú v bezvodom tetrahydrofuráne (250 ml) v suchej 2-litrovej trojhrdlovej nádobe s guľatým dnom vybavenej 250ml neekvalizačným kvapkacím lievikom s adaptérom na prúd dusíka, mechanickým miešadlom a výkonných chladičom s adaptérom na prúd dusíka. Obsah nádoby sa s použitím odnímateľného vykurovacieho plášťa počas miešania zahrieva na spätný tok. K vzniknutej zmesi sa pridá 2-fluórbrómbenzén (2 g) a potom 1 ml 3M etylmagnéziumbromidu (EtMgBr v tetrahydrofúráne). Kvapkací lievik sa naplní zmesou cyklopentadiénu (94,4 g, 1,43 molov, pripraveného spôsobom opísaným v Org. Syn. zv.V, 141 až 418) a brómíluórbenzénu (250 g, 1,43 molov), ktorá sa v oddelenej nádobe pomocou chladiaceho kúpeľa udržiava pri 0 °C a kanylou sa premiestni do kvapkacieho lievika. K obsahu reakčnej nádoby sa pridajú malé dávky (asi 1 ml) homogénnej zmesi (asi 4 x), čo pomôže začatiu reakcie. Asi po 15 minútach je reakcia začatá (exotermia a kondenzácia pár), vyhrievací plášť sa odoberie a obsah kvapkacieho lievika sa prikvapkáva takou rýchlosťou, aby sa udržal spätný tok (1,5 hodiny). Vyhrievací plášť sa znova pripevní a spätný tok sa udržiava 1,5 hodiny (TLC 100 % hexány Rf 0,67).
Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a rozloží vodou (500 ml) a opatrným pridaním IM kyseliny chlorovodíkovej (200 ml, reakciou s nespotrebovaným horčíkom dôjde k vývoju plynného vodíka). K vzniknutej zmesi sa pridá asi 50 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, aby sa rozpustila pevná látka. Celková doba pridávania/rozkladu reakčnej zmesi je asi 1 hodina. Pridá sa nasýtený vodný roztok chloridu sodného (300 ml) a produkt sa extrahuje hexánmi tak dlho, až sa už neodstraňuje produkt reaktívny proti manganistanu draselnému (asi 4 x 250 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (250 ml), vysušia sa síranom sodným a skoncentrujú sa na olej (asi 200 g). Produkt sa predestiluje pri 78 až 83 °C pri tlaku 2 kPa (131 g, 64 %). (Alternatívne spracovanie je opísané na str. 419, Feiser a Feiser, zv. I, Reagents for Organic Synthesis, Wiley, NY, NY, USA, 1967).
B) 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-metanonaftalén-2,3-diol
S výnimkou spracovania a množstva oxidu osmičelého je spôsob založený na VanRheenen, V., Cha, D. Y., Hartley, W. M. Org. Syn. 1988, 6,342.
Do 2-litrovej trojhrdlovej nádoby s guľatým dnom vybavenej adaptérom na prúd dusíka a mechanickým miešadlom sa predloží l,4-dihydro-l,4-metanonaftalén (79,5 g, 560 mmólov) miešaný v acetóne (800 ml) a vode (100 ml) a N-metylmorfolin-N-oxid (67,5 g, 576 mmólov). K vzniknutej zmesi sa pridá oxid osmičelý (OsO2) (15 ml 15 mol % terc.butanolového roztoku, 1,48 mmólov, 0,26 mol %). Výsledná zmes sa intenzívne mieša a po 60 hodinách prefiltruje. Biely produkt sa opláchne acetónom a vysuší na vzduchu (60,9 g). Materský lúh sa skoncentruje na olej ovitú pevnú látku. Po triturácii s acetónom, odfiltrovaní a opláchnutí acetónom sa získa 27,4 g produktu. Celkový výťažok je 88,3 g (89 %). (TLC 50 % etylacetát v hexánoch Rf asi 0,5). Teplota topenia 170 až 177,5 °C.
C) 10-benzyl-l 0-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trién
Spôsob založený na Abdel-Magid, A. F., Carson, K. G., Harris, B. D., Maryanoff, C. A., Shah, R. D., J. Org. Chem., 1996, 61, 3849 a Mazzocchi, P. H., Stahly, B. C., J. Med. Chem., 1979, 22,455.
l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metanonaftalén (40 g, 227,3 mmólov) sa v 2-litrovej nádobe s guľatým dnom pod atmosférou dusíka počas chladenia vo vodnom kúpeli (asi 10 °C) mieša vo vode (1050 ml) a 1,2-dichlóretánu (DCE) (420 ml). Ku vzniknutej zmesi sa pridá jodistan sodný (NaIO4) (51 g, 239 mmólov) a trietylbenzylamóniumchlorid (Et3BnNCl) (50 mg). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša (mierna počiatočná exotermia). Potom sa oddelia vrstvy a vodná vrstva sa extrahuje DCE (200 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (4 x 200 ml alebo až kým pri vodnom premývacom lúhu nie je pozorovaná žiadna reakcia škrob-jodid), potom sa vysuší kúskom vaty a pridá sa k nej benzylamín (25,5 g, 238,6 mmólov). Výsledná zmes sa 2 minúty mieša a hneď potom sa počas 10 minút pridá k zmesi natriumtriacetoxybór-hydridu (NaHB(OAc)3) v 1,2-dichlóretáne (pozri ďalej).
V oddelenej 2-litrovej nádobe s guľatým dnom pod atmosférou dusíka pri 0 °C počas chladenia v ľadovom kúpeli sa magnetickým miešadlom mieša natriumtriacetoxybórhydrid (154 g, 0,727 mmólov) v 1,2-dichlóretáne (800 ml). K tejto zmesi sa počas 10 minút pridá zmes pripravená podľa predchádzajúceho odseku, a to bezodkladne po zmiešaní dialdehydu a amínu. Výsledná oranžová zmes sa nechá zahriať na izbovú teplotu a 30 až 60 minút sa mieša.
Reakčná zmes sa najprv rozloží opatrným pridaním nasýteného roztoku uhličitanu sodného (Na2CO3) (asi 300 ml) a vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša (pH 9). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 300 ml). Organická vrstva sa premyje nysýteným vodným roztokom chloridu sodného (200 ml), vysuší sa kúskom vaty a odparí sa na červený olej. Tento zvyšok sa rozpusti v minimálnom dietylétere a dietyléterový roztok sa nechá prejsť cez vrstvu silikagélu (7,62 x 10,16 cm) s použitím 15 % etylacetátu (EtOAc) v hexánoch s asi 1 % 37 % vodného roztoku hydroxidu amónneho (NH4OH), aby sa odstránilo východiskové červené zafarbenie. Filtrát sa skoncentruje na svetložltý olej (48,5 g, 194,8 mmólov, 85,7 %). (TLC 10 % etylacetát v hexánoch, Rf 0,75).
‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,16 (m, 7H), 6,89 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,80 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,42 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,67 (d, J = 10,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 250,3 [(M+l)+]
D) 10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trién
Alternatívny spôsob syntézy pozri Mezzocchi, P. H., Stahly, B. C, J. Med. Chem. 1979, 22, 455.
10-benzyl-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trién (70,65 g, 284 mmólov) sa mieša v metylacetáte (250 ml) a pomaly počas chladenia v ľadovom kúpeli sa zmiesi s 3M chlorovodíkom v etylacetáte (1,03 ekv.). Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a premyje etylacetátom. Pevná látka sa rozpustí v metanole (250 ml) v Parrovej nádobe. K vzniknutému roztoku sa pridá hydroxid paladnatý (7 g 20 % hmotn./uhlík). Vzniknutá zmes sa trepe pri tlaku vodíka 343,5 až 274,8 kPa počas 24 hodín alebo až kým reakcia nie je podľa TLC dokončená. Reakčná zmes sa prefiltruje cez vrstvu celitu a skoncentruje sa. Olejovitý pevný zvyšok sa azeotropicky predestiluje s metanolom (3-krát), potom sa trituruje s acetónom a zmieša sa etyléterom (Et2O), aby sa vyzrážal produkt, ktorý sa potom odfiltruje. Po skoncentrovaní materských lúhov a druhom spracovaní sa získa špinavobiela pevná látka (48,95 g, 251 mmólov, 88 %). (TLC 10 % MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,2). ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,18 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,68 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 1,95 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 160,2 [(M+l)+J
Príklad 2
4-fluór-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid
A) 6-fluór-1,4-dihydro-1,4-metanonaňalén
Eisch, J. J., Burlinson, N. E., J. Amer. Chem., Soc. 1976, 98, 753 až 761; Paquette, L. A., Cottrell, D. M., Snow, R. A., J. Amer. Chem. Soc. 1997, 99, 3723 až 3733.
SK 286886 Β6
V 75 ml trojhrdlovej nádobe s guľatým dnom vysušenej plameňom, ktorá je vybavená neekvalizačným kvapkacím lievikom s adaptérom pre prúd dusíka, magnetickým miešadlom a výkonným chladičom s adaptérom pre prúd dusíka sa miešajú horčíkové piliny (0,66 g, 27,2 mmólov) v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml). Obsah nádoby sa s použitím odnímateľného vykurovacieho plášťa počas miešania zahrieva na spätný tok. K vzniknutej zmesi sa pridá 2,5-difluórbrómbenzén (0,1 g) a potom 3M etylmagnéziumbromid (EtMgBr) v tetrahydrofuráne (0,1 ml). Kvapkací lievik sa naplní homogénnou zmesou cyklopentadiénu (1,71 g, 25,9 mmólov) a 2,5-difluórbrómbenzénu (5,0 g, 25,9 mmólov). K obsahu reakčnej nádoby sa pridajú malé dávky (asi 0,2 ml) homogénnej zmesi (asi 4 x), čo pomôže začatiu reakcie. Asi po 15 minútach je reakcia začatá (exotermia a kondenzácia pár). Zmes sa počas pridávania obsahu kvapkacieho lievika podľa potreby zahrieva. Reakčná zmes sa potom 1 hodinu udržiava na spätnom toku.
Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a rozloží vodou (20 ml), pričom sa k nej pridá IM vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (20 ml), aby sa rozpustila pevná látka. K zmesi sa pridá nasýtený vodný roztok chloridu sodného (30 ml) a produkt sa extrahuje hexánmi (4 x 25 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú sa cez vrstvu silikagélu s použitím hexánov ako premývacej kvapaliny. Filtrát sa skoncentruje a olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím hexánov ako elučného činidla. Získa sa olej (780 mg, 19 %). (TLC hexány Rf 0,38). *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,10 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (brs, 1 H), 6,78 (brs, 1H), 6,59 (m, 1H), 3,87 (brs, 2H), 2,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H), é,25 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
B) 6-fluór-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metanonaftalén-2,3-diol
6-fluór-l,4-dihydro-l,4-metanonaftalén(680 mg, 4,22 mmólov) aN-metylmorfolín-N-oxid (599 mg, 4,43 mmólov) sa miešajú v acetóne (50 ml) a vode (5 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá roztok oxidu osmičelého (0,2 ml, 2,5 % hmotn. roztok v terc.butanole, 0,02 mmóla). Po 72 hodinách sa k výslednej zmesi pridá fluórisil (5 g) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (3 ml). Získaná zmes sa 1 hodinu mieša, potom sa z nej odfiltruje fluórisil. Filtrát sa skoncentruje na kryštalický produkt, ktorý sa trituruje s acetónom a odfiltruje (524 mg, 64 %). *H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,10 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,0,
2,3 Hz, 1H), 6,75 (ddd, J = 8,0, 8,0, 2,3 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,18 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 2,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,92 (dd, J = 10,0, 1,5 Hz, 1H). GCMS m/z 194 (M+)
C) 10-benzyl-4-fluór-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trién
6-fluór-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metanonaftalén-2,3-diol (524 mg, 2,68 mmólov) a trietylbenzylamóniumchlorid (Et3BnNCl) (10 mg) sa intenzívne miešajú v dichlóretáne (15 ml) a vode (45 ml). Vzniknutá zmes sa potom zmiesi s jodistanom sodným (0,603 mg, 2,82 mmólov). Po 1,5 hodiny sa oddelia vrstvy, vodná vrstva sa extrahuje 1,2-dichlóretánom (DCE) (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa premývajú vodou (4 x 20 ml), až kým na škrobovom-jodidovom papieriku nie je pozorovaná žiadna reakcia, a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (20 ml). Organická vrstva sa vysuší kúskom vaty a zmiesi sa s benzylamínom (0,308 ml, 2,82 mmólov). Vzniknutá zmes sa 2 minúty mieša a prenesie do kvapkacieho lievika. Tento roztok sa počas asi 10 minút pridá k intenzívne miešanej zmesi natriumtriacetoxybórhydridu (1,82 g, 8,58 mmólov) v 1,2-dichlóretáne (50 ml). Po dokončení pridávania sa reakčná zmes bez chladenia 2 hodiny mieša a rozloží sa nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (100 ml). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša, oddelia sa vrstvy a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušia sa kúskom vaty a skoncentrujú. Chromatografiou na silikagéli sa získa olej (520 mg, 80 %). (TLC 2 % acetón/dichlómetán Rf 0,40). *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,18 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,69 (d, J = 10,5 Hz, 1H)
D) 4-fluór-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid
10-benzyl-4-fluór-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trién (390 mg, 1,461 mmólov), mravčan amónny (3,04 g, 48,2 mmólov) a 10 % hydroxid paladnatý na uhlíku (30 mg) sa zmiesia v metanole (50 ml). Vzniknutá zmes sa 1,5 hodiny pod atmosférou dusíka zahrieva na spätný tok, pridá sa k nej mravčan amónny (1,0 g) a v refluxovaní sa pokračuje 0,5 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltruje cez vrstvu celitu, ktorá sa opláchne metanolom. Filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa zmiesi s nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (30 ml) a produkt sa extrahuje metylénchloridom (3 x 25 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysuší sa kúskom waty a skoncentruje sa. Zvyšok sa zmiesi s 2M chlorovodíkom v metanole (5 ml), vzniknutá zmes sa skoncentruje. Zvyšok sa vyberie do minimálneho metanolu a metanolický roztok sa nasýti dietyléterom. Po 18 hodinovom miešaní sa filtráciou zhromaždia biele kryštály (86 mg, 28 %). (TLC 5 % MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf0,27). (údaje pre voľnú bázu) *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,06 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 2,61 (dd, J = 12,0 Hz, 2), 2,37 (m, 1H), 1,87 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 178,2 [(M+l)+j.
Teplota topenia hydrochloridovej soli: 260 až 262 °C.
Príklad 3 4-metyl-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príkladoch 1 a 2 s použitím 2-fluór-5-metyl-brómbenzénu ako východiskovej látky, (údaje pre voľnú bázu) *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,04 (d, J = 7,5 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,98 (d, J = 7,5, 1H), 2,98 - 2,90 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,87 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 174,2 [(M+l)+] (hydrochloridová soľ): teplota topenia 254 až 255 °C. Analýza pre C12H12F3N.HCI.I/3H2O: vypočítané: C 53,44; H 5,11; N 5,19; nájdené: C 53,73; H 4,82; N 5,15.
Príklad 4
4-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid
Pozri Grunewald, G. L., Paradkar, V. M., Pazhenchevsky, B., Pleiss, M. A., Sali, D. J., Seibel, W. L., Reitz, T. J., J. Org. Chem., 1983, 48, 2321 až 2327. Grunewald, G. L., Markovich, K. M., Sali, D. J., J. Med. Chem. 1987, 30,2191 až 2208.
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príkladoch 1 a 2 s použitím 2-fluór-5-trifluórmetyl-brómbenzénu ako východiskovej látky, (údaje pre voľnú bázu) *H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,71 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0, Hz, 1H), 3,46 (m, 4H), 3,21 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,16 (d, J = 11,5 Hz, 1H. APCI MS m/e 228,2 [(M+l)+j. (hydrochloridová soľ): teplota topenia 244 až 246 °C. Analýza pre Ci2Hi2F3N.HCl.l/3H20: vypočítané: C 53,44; H 5,11; N 5,19; nájdené: C 53,77; H 4,82; N 5,18.
Príklad 5
3-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid
Pozri Grunewald, G. L., Markovich, K. M., Sali, D. J., J. Med. Chem. 1987, 30,2191 až 2208.
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príkladoch 1 a 2 s použitím 2-fluór-6-trifluórmetyl-brómbenzénu ako východiskovej látky, (údaje pre voľnú bázu) ‘H NMR (400 MHz, CDC3D): δ 7,65 (s, 2H), 7,52 (m, 1H), 3,65 (brs, 1H), 3,49 - 3,43 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,18 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 228,2 [(M+l)+], teplota topenia hydrochloridovej soli: 275 až 277 °C.
Príklad 6
3-fluór-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trién-hydroclilorid
A) 2,6-difluórjódbenzén
Pozri Roe, A. M., Burton, R. A., Willey, G. L., Baines, M. W., Rasmussen, A. C, J. Med. Chem. 1968, 11, 814 až 819; Tamborski, C, Soloski, E., J. Org. Chem. 1966, 31, 746 až 749; Grunewald, G. L., Arrington, H. S., Bartlett, W. J., Reitz, T. J., Sali, D. J., J. Med. Chem. 1986,29,1972 až 1982.
1,3-difluórbenzén (57,05 g, 0,5M) v tetrahydrofuráne (75 ml) sa pri -78 °C pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku N-butyllítia (n-BuLi) (200 ml, 2,5M v hexánoch, 0,5 molov) a tetrahydrofuráne (500 ml). Pridávame sa uskutočňuje tak, aby sa vnútorná teplota udržala pod -70 °C. Celková doba pridávania je asi 0,5 hodiny. Výsledná suspenzia sa mieša ďalšiu 0,5 hodinu a výsledná disperzia sa zmiesi s roztokom jódu (126,9 g, 0,5 molov) v tetrahydrofuráne (300 ml) takou rýchlosťou, aby sa vnútorná teplota udržala pod -70 °C. Po dokončení pridávania sa reakčná zmes nechá zahriať na izbovú teplotu a zmiesi sa s vodou (100 ml) a 10 % vodným roztokom tiosiranu sodného (100 ml) a mieša sa. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje hexánmi (2 x 250 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú 10 % vodným roztokom tiosiranu sodného (100 ml), vodou (100 ml), nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 min.) vysušia sa síranom sodným a prefiltrujú sa. Filtrát sa skoncentruje na žltý olejovitý zvyšok (106,5 g). Destiláciou pri tlaku asi 2 kPa pri 80 °C sa získa svetložltý olej (89,5 g, 75 %).
*H NMR (400 MHz, CDClj): δ 7,30 (m, 1H), 6,87 (m, 2H). GCMS m/e 240 (M+)
B) 5-fluór-1,4-dihydro-1,4-metanonaftalén
Roztok 2,6-difluórjódbenzénu (5,0 g, 20,8 mmólov) a cyklopentadiénu (2,07 g, 31,3 mmólov) sa pod atmosférou dusíka pri 0 °C mieša v petrolétere (70 ml, 40 až 60 °C). Vzniknutá zmes sa po kvapkách počas 10 minút zmiesi s n-butyllítiom (8,74 ml, 2,5M v hexánoch, 21,8 mmólov). Po 15 minútach sa reakčná zmes rozloží pridaním vodného IM roztoku kyseliny chlorovodíkovej a produkt sa extrahuje hexánmi (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (50 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a filtrát sa odparí. Chromatografiou na silikagéli sa získa produkt vo forme oleja (1,5 g, 45 %). (TLC hexány Rf 0,55).
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,08 (ddd, J = 7,0, 1,0, 0,8 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 8,5, 8,3, 7,0 Hz, 1H), 6,86 (brs, 2H), 6,72 (ddd, J = 8,5, 3,0, 0,8 Hz, 1H), 4,25 (brs, 1H), 398 (brs, 1H), 2,36 (ddd, J = 7,2, 1,7, 1,7 Hz, 1H), 2,30 (ddd, J = 7,2,1,7,1,5 Hz, 1H), GCMS m/e 160 (M1)
C) 3-fluór-10-azatricyklo[6,3,l ,02'7]dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príkladoch 2 B, C a D s použitím 5-fluór-l,4-dihydro-l,4-metanonaftalénu ako východiskovej látky. !H NMR MHz, CD3OD): δ 7,36 (ddd, J = 8,3, 7,3, 5,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,62 (brs, 1H), 3,42 - 3,30 (m, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,12 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 178,4 [(M+l)+J. teplota topenia: 269 až 271 °C.
Príklad 7
4-nitro-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid
A) 1 -(10-azatricyklo[6,3, l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-yl)-2,2,2-trifluóretanón
Hydrochloridová soľ 10-azatricyklo[6,3,l,02,7]dodeka-2(7),3,5-triénu (12,4 g, 63,9 mmólov) sa mieša v dichlórmetáne (200 ml). Výsledná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a zmieša s pyridínom (12,65 g, 160 mmólov) a potom počas 10 minút s trifluóroctovou kyselinou (TFAA) (16,8 g, 11,3 ml, 80 mmólov) z kvapkacieho lievika. Po asi 3 hodinách sa vzniknutý roztok naleje do 0,5M vodnej kyseliny chlorovodíkovej (200 ml) a oddelia sa vrstvy. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú 0,5M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), vodou (2 x 50 ml) a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Roztok sa vysuší filtráciou cez vrstvu vaty, zriedi sa asi 30 etylacetátom a prefíltruje sa cez 5 cm vrstvu silikagélu eluovanou asi 3 % etylacetátom v dichlórmetáne. Po skoncentrovaní sa získa číry olej, ktorý vykryštalizuje za vzniku bielych ihličiek (15,35 g, 60,2 mmólo, 94 %). (TLC 30 % etylacetát v hexánoch Rf 0,53).
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,18 (m, 4H), 4,29 (brd, J = 12,6 Hz, 1H), 3,84 (brd, J = 12,6 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 12,6, 1,5 Hz, 1H), 3,21 (brs, 1H), 3,10 (brs, 1H), 3,10 (brd, J = 12,6 Hz, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,92 (d, J = 10,8 Hz, 1H). GCMS m/e 255 (M1).
Teplota topenia 67 až 68 °C.
B) l-(4-nitro-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (založené na spôsobe opísanom v Coon, C. L., Blucher, W. G., Hill, M. E., J. Org. Chem. 1973, 25,4243)
K roztoku trifluórmetánsulfónovej kyseliny (2,4 ml, 13,7 mmólov) v dichlórmetáne (10 ml) miešanom pri 0 °C sa pomaly pridá kyselina dusičná (0,58 ml, 27,4 mmólov) za vzniku bielej zrazeniny. Po 10 minútach sa vzniknutá zmes ochladí na -78 °C počas 5 minút po kvapkách sa zmieša s l-(10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanónom (3,5 g, 13,7 mmólov) v dichlórmetáne (15 ml) z kvapkacieho lievika. Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri -78 °C, potom sa na 1 hodinu zahreje na 0 °C a naleje sa k intenzívne miešanému ľadu (100 g). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 30 ml). Organické vrstvy sa spoja, premyjú vodou (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a vodou (20 ml), vysušia sa cez vrstvu vaty a skoncentrujú sa na oranžový olej, ktorý počas státia stuhne (4,2 g). Chromatografiou sa získa čistý produkt vo forme kryštalickej pevnej látky (3,2 g, 78 %). (TLC 30 % etylacetát v hexánoch Rf 0,23).
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,12 (brd, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (brs, 1H), 7,37 (brd, J = 8,0 Hz, 1H), 4,38) brd, J = 12,6 Hz, 1H), 3,94 (brd, J = 12,6 Hz, 1H), 3,59 (brd, J = 12,6 Hz, 1H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 3,18 (brd, J = 12,6 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,07 (d, J = 10,8 Hz, 1H). GCMS m/e 300 (M4)
C) 4-nitro-10-azatricyklo[6,3,l ,02’7]dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid l-(4-nitro-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trién-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (182 mg, 0,61 mmólov) sa 18 hodín pri 70 °C mieša s uhličitanom sodným (160 mg, 1,21 mmólov) v metanole (3 ml) a vodou (1 ml). Výsledná zmes sa skoncentruje a k zvyšku sa pridá voda. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa extrahuje IM vodnou kyselinou chlorovodíkovou (3 x 20 ml) a kyslá vrstva sa premyje dichlórmetánom (2 x 20 ml). Vodná vrstva sa zalkalizuje na pH asi 10 pevným uhličitanom sodným a produkt sa extrahuje dichlórmetánom (3x30 ml). Organická vrstva sa vysuší filtráciou cez vrstvu vaty a skoncentruje sa. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v metanole a metanolický roztok sa zmieša s IM chlorovodíkom v metanole. Výsledná zmes sa skoncentruje na pevný zvyšok, ktorý sa prekryštáluje zo zmesi metanolu a dietyléteru. Získa sa produkt vo forme bielej pevnej látky (73 mg, 50 %). (TLC 5 % metanol v dichlórmetáne s NH3 Rf0,3 8).
*H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 8,21 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,43 (brs, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,07 (dd, J = 13,0, 13,0 HZ, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/z 205,1 [M+l)+J.
Teplota topenia: 265 až 270 °C.
Príklad8
4-amino-10-azatricyklo[6,3, l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid
4-nitro-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trién (500 mg, 2,08 mmólov) sa mieša v 1,4-dioxáne (40 ml). Vzniknutá zmes sa zmieša s nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (15 ml). K výslednej zmesi sa pridá diterc.butyldi-karbonát (1,8 g, 8,31 mmólov). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša a zmieša s vodou (50 ml). Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 30 ml), vysuší sa filtráciou cez vrstvu vaty a filtrát sa skoncentruje na olej ovitý zvyšok (500 mg, 91 %).
Tento olej (500 mg, 1,64 mmólov) sa rozpustí v metanole (30 ml). Metanolický roztok sa zmieša s 10 % paládiom na uhlíku (asi 50 mg). Reakčná zmes sa 1 hodinu hydrogenuje pod atmosférou vodíka pri tlaku 309,15 kPa, prefiltruje cez celit a skoncentruje sa na číry olej (397 mg, 88 %).
Tento olej (50 mg, 0,18 mmólov) sa 2 hodiny mieša v 3M chlorovodíka v etylacetáte (3 ml). Výsledná zmes sa skoncentruje na bielu pevnú látku (25 mg, 56 %). ’H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 7,38 - 7,10 (3H), 3,60 (brs, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 175,1 [(M+l)+J.
Teplota topenia: 189 až 192 °C.
Príklad 9
N1-[10-azatricyklo[6,3,l,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl]-acetamid-hydrochlorid
A) 1 -(4-amíno-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien- 10-yl)-2,2,2-trifluóretanón
Hydrogenáciou l-(4-nitro-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanónu (2,0 g, 6,66 mmólov) pod atmosférou vodíka pri tlaku 274,8 kPa v prítomnosti 10 % paládia na uhlíku (200 mg) v metanole počas 1,5 hodiny a po filtrácii cez celit a skoncentrovaní sa získa žltý olej (1,7 g). (TLC 50 % etylacetát/hexány Rf 0,27).
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,99 (m, 1H), 6,64 (brs, 1H), 6,57 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,17 - 3,07 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,90 (d, J = 10,8 Hz, 1H). GCMS m/z 270 (M+)
B) N-(10-trifluóracetyl-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)acetamid l-(4-amino-10-azatricyklo[6,3,l,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (850 mg, 3,14 mmólov) sa mieša v dichlórmetáne (5 ml). Vzniknutá zmes sa zmieša s trietylamínom (0,53 ml, 3,76 mmólov) a acetylchloridom (0,23 ml, 3,2 mmólov). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša a štandardne sa spracuje hydrogenuhličitanom sodným. Výsledný olej sa chromatografuje, čím sa získa číry olej (850 mg, 87 %). (50 % etylacetát v hexánoch Rf 0,28).
C) N1-[10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl]-acetamid-hydrochlorid
N-(10-trifluóracetyl-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)acetamid (100 mg, 0,32 mmólov) sa 18 hodín pri 70 °C mieša s uhličitanom sodným (70 mg, 0,64 mmólov) v metanole (10 ml) a vodou (2 ml). Výsledná zmes sa skoncentruje a pridá sa k nej voda. Produkt sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa extrahuje IM vodnou kyselinou chlorovodíkovou (3 x 20 ml). Kyslá vrstva sa premyje etylacetátom (2 x 20 ml). Vodná vrstva sa pevným uhličitanom sodným zalkalizuje na pH asi 10 a produkt sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a skoncentruje sa. Olejový zvyšok sa rozpustí v metanole, metanolický roztok sa zmieša s 3M chlorovodíkom v etylacetáte (3 ml). Výsledná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa prekryštáluje zo zmesi metanolu a dietyléteru, čím sa získa pevná látka (40 mg, 50 %). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-de): δ 9,98 (s, 1H), 9,02 (brm, NH), 7,65 (s, 1H), 7,55 (brs, NH) 7,38 (d, J = = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,33 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,96 (d, J = = 10,5 Hz, 1H). APCI MS m/z 217,2 [(M+l)+], Teplota topenia: 225 až 230 °C.
Príklad 10
6-metyl-5-tia-7,13-diazatetracyklo[9,3,l,02,lo,04’8]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén-hydrochlorid
A) N-( 10-trifluórtioacetyl-10-azatricyklo[6,3,1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)tioacetamid
N-(10-trifluóracetyl-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)acetamid (850 mg, 2,72 mmólov) a 2,4-bis(4-metoxyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difosfetán-2,4-disulfid (Lawessonovo činidlo) (1,1 g, 2,72 mmólov) sa zmieša v toluéne (10 ml). Vzniknutá zmes sa 1,5 hodiny zahrieva na spätný tok, ochladí sa a spracuje etylacetátom/nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a prefiltruje sa. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Získa sa 410 mg (44 %) produktu. (50 % etylacetát v hexánoch Rf 0,38).
B) 6-metyl-5-tia-7,13-diazatetracyklo[9,3,l,02’10,04’8]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén-hydrochlorid
Uvedený olej, 2,2,2-trifluór-N-(10-trifluórtioacetyl-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)tioacetamid (360 mg, 1,05 mmólov) sa rozpustí v metanole (10 ml) a IM hydroxide sodnom (5 ml). Vznik
SK 286886 Β6 nutý roztok sa pridá k ferikyanidu draselnému (K3Fe(CN)s) (1,72 g, 5,23 mmólov) vo vode (10 ml). Výsledná zmes sa 1,5 hodiny zahrieva na 60 °C, ochladí sa, skoncentruje sa a spracuje etylacetátom/voda. Táto látka sa mieša v dioxáne (20 ml) a zmieša sa s vodou (50 ml). K vodnej zmesi sa pridá uhličitan sodný, aby sa dosiahlo pH 10. K takto získanej zmesi sa pridá diterc.butyldikarbonát (436 mg, 2,00 mmólov). Vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša a potom sa skoncentruje. Zvyšok sa zmieša s vodou a vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Produkt sa chromatografuje na silikagéli (30 % etylacetát v hexänoch, Rf 0,41), čím sa získa olej (100 mg).
Získaný produkt sa zmieša s 3M chlorovodíkom v etylacetáte (3 ml) a vzniknutá zmes sa asi 15 minút zahrieva na spätný tok a potom sa skoncentruje. Pevný zvyšok sa podrobí azeotropickej destilácii s dichlórmetánom (2 x). Pevný produkt sa rozpustí v minimálnom množstve metanolu a metanolický roztok sa nasýti dietyléterom a mieša sa. Filtráciou sa zhromaždí biely kryštalický prášok (40 mg, 14 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ 9,46 (s, NH), 7,65 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (brm, NH), 3,36 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,06 (d, J = 10,8 Hz, 1H). APCI MS m/e 231,1 [(M+l)+],
Teplota topenia 183 až 184 °C.
Príklad 11
4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trién
A) l-(4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (založené na spôsobe opísanom v Coon, C. L., Blucher, W. G., Hill, M. E., J. Org. Chem., 1973, 25,4243. Ďalší príbuzný príklad dinitrácie pozri Tanida, H. Ishitobí, H., Irie, T., Tshushima, T., J. Am. Chem. Soc., 1969,91,4512.)
K roztoku trifluórmetánsulfónovej kyseliny (79,8 ml, 902,1 mmólov) v dichlórmetáne (550 ml) miešanom pri 0 °C sa pomaly pridá kyselina dusičná (19,1 ml, 450,9 mmólov), pričom dôjde k vzniku bielej zrazeniny. Po 10 minútach sa k vzniknutej zmesi z kvapkacieho lievika počas 30 minút prikvapká l-(10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-triíluóretanón (50 g, 196 mmólov) v dichlórmetáne (300 ml).
Reakčná zmes sa 2,5 hodiny mieša pri 0 °C, potom 24 hodín pri izbovej teplote sa naleje do intenzívne miešanej zmesi vody (500 ml) a ľadu (400 g). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa reextrahuje dichlórmetánom (3 x 300 ml). Organické vrstvy sa spoja a premyjú vodou (3 x 300 ml). Spojené vodné vrstvy sa reextrahujú dichlórmetánom (2 x 100 ml). Organické vrstvy sa spoja a premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a vodou (200 ml), vysušia sa filtráciou cez vrstvu vaty a skoncentrujú sa. Pevný zvyšok sa trituruje so zmesou etylacetátu a hexánov, výsledná biela pevná látka sa odfiltruje a vysuší (52 g, 151 mmólov, 77 %). Materský lúh sa chromatografuje, čím sa získa ešte 4,0 g produktu.
Celkovo sa získa 56,0 g (82,8 %) produktu. (TLC 50 % etylacetát v hexänoch Rf 0,29). NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 4,39 (brd, J = 13,0 Hz, 1H), 3,98 (brd, J = 13,0 Hz, 1H), 3,65 (d, J = = 13,0 Hz, 1H), 3,49 (brs, 1H), 3,44 (brs, 1H), 3,24 (brd, J = 12,6 Hz, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,14 (d, J = 11,5 Hz, 1H). GCMS m/e 345 (M+)
B) 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trién l-(4,5-dinitro-10-azatricyklo[6,3,l,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (3,7 g, 10,7 mmólov) a uhličitan sodný (2,3 g, 21,4 mmólov) sa zmieša v metanole (50 ml) a vode (20 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok, potom sa ochladí a skoncentruje. Zvyšok sa zmieša s vodou a vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Po vysušení filtráciou cez vrstvu vaty a skoncentrovaní sa zvyšok chromatografuje. Získa sa hnedá pevná látka (1,9 g, 71 %). (TLC 5 % metanol v dichlórmetáne + + NH3Rf0,36).
‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,69 (s,2H), 3,17 (brs, 2H), 3,11 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,07 (d, J = 11,0 Hz, 1H). GCMS m/e 249 (M4)
Príklad 12
6-metyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,l,02’1°,04’8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid
A) terc.butylester4,5-dinitro-10-azatricyklo-[6,3,l,02'7]-dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny
4,5-dinitro-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trién (1,9 g, 7,6 mmólov) sa mieša v 1,4-dioxáne (75 ml). Vzniknutá zmes sa zmieša s nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (10 ml). K výslednej zmesi sa pridá diterc.butyl-dikarbonát (3,31 g, 15,2 mmólov). Reakčná zmes sa mieša 6 hodín a potom sa zmieša s vodou (50 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (4 x 25 ml), vysuší sa síranom sodným, prefiltruje sa a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa podrobí chromatografii, čím sa získa produkt (1,9 g, 71 %). (TLC 30 % EtOAc/hexány (NH3) Rf 0,58).
‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,77 (brs, 1H), 7,72 (brs, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,39 (brs, 1H), 3,27 (brs, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H)
B) terc.butylester 4,5-diamino-10-azatricyklo-[6,3,l,02,7]-dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny
Terc.butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo-[6,3,l,02,7]-dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny (1,9 g, 5,4 mmólov) sa hydrogenuje v metanole pri tlaku vodíka 309,15 kPa v prítomnosti 10 % paládia na uhlíku (100 mg) počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltruje cez vrstvu celitu a filtrát sa skoncentruje na bielu pevnú látku (1,57 g, 100 %). (TLC 5 % MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,14).
C) terc.butylester 6-metyl-5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,1,O2'10,04,8]-pentadeka-2(l 0),3,5,8-tetraén- 13-karboxylovej kyseliny (podmienky viď Segelstein, B. E., Chenard, B. L., Macor, J. E., Post, R. J., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1897)
Terc.butylester 4,5-diamino-10-azatricyklo[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny (700 mg, 2,42 mmólov) sa rozpustí v metanole (10 ml) a kyseline octovej (HOAc) (1 ml). Výsledný roztok sa zmieša s 1-etoxyetylén-malononitrilom (329 mg, 2,42 mmólov). Výsledná zmes sa zahreje na 60 °C a 18 hodín sa mieša, potom sa ochladí a skoncentruje. Zvyšok sa zmieša s vodou a nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného, extrahuje sa etylacetátom (3 x 50 ml), vysuší sa síranom sodným a prefiltruje sa. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa podrobí chromatografii, čím sa získa hnedá pevná látka (247 mg, 36 %). (TLC 5 % MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,28).
D) terc.butylester 6-metyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,l,02’10,04’8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-13-karboxylovej kyseliny (podmienky viď Pilarski, B., Liebigs. Ann. Chem. 1983, 1078)
Terc.butylester 6-metyl-5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,l,02’10,04'8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-13-karboxylovej kyseliny (80 mg, 0,267 mmólov) sa mieša v 50 % vodnom roztoku hydroxidu sodného (3 ml) a DMSO (1 ml). Vzniknutá zmes sa zmieša s 1-jódpropánom (0,03 ml, 0,321 mmólov). Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 40 °C, ochladí sa a zmieša s vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou (3 x), vysuší sa síranom sodným, prefiltruje sa a filtrát sa skoncentruje na olej (90 mg, 0,253 mmólov). (TLC 5 % MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,15).
E) 6-metyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,l,02'lo,04’8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-13-hydrochlorid
Terc.butylester 6-metyl-7-propyl-5,7,13-triazatetra-cyklo-[9,3,l,02'10,04'8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-13-karboxylovej kyseliny (90 mg, 0,253 mmólov) sa rozpustí v 3M chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Výsledný roztok sa 0,5 hodiny zahrieva na 100 °C, ochladí sa a skoncentruje. Zvyšok sa suspenduje v etylacetáte a výsledná suspenzia sa prefiltruje. Získa sa biela pevná látka (25 mg, 34 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 9,56 (s, NH), 7,91 (s, 1H), 7,83 (brm, NH), 7,74 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,85 (m, 2H), 0,97 (m, 3H).
Teplota topenia 147 až 150 °C.
Príklad 13
5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,l,02’10,04’8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid
A) Terc.butylester 5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,l,02'10,04’8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-13-karboxylovej kyseliny (podminky pozri Segelstein, B. E., Chenard, B. L., Macor, J. E., Post, R. J., Tetrahedron Lett. 1993, 34,1897)
Terc.butylester 4,5-diamino-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trién-10-karboxylovej kyseliny (1,0 g, 3,45 mmólov) sa rozpustí v etanole (10 ml) a kyseline octovej (HOAc) (1 ml). Výsledný roztok sa zmieša s etoxymetylénmalononitrilom (421 mg, 3,45 mmólov). Výsledná zmes sa zahreje na 60 °C a 18 hodín sa mieša, potom sa ochladí a skoncentruje. Zvyšok sa zmieša s vodou a nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného, extrahuje sa etylacetátom (3 x 50 ml), vysuší sa síranom sodným a prefiltruje sa. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa podrobí chromatografii, čím sa získa hnedá pevná látka (580 mg, 56 %). (TLC 5 % MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,28).
B) 5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,l,02IO,04’8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid
Terc.butylester 5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,1,02’ °,04,8]-pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraén-l 3-karboxylovej kyseliny sa zmení na kyselinu uvedenú v nadpise spôsobom opísaným v príklade 12 E.
‘H NMR (400 MHz, D2O): δ 8,95 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 3,45 (brs, 2H), 3,31 (d, J = 12,5 HZ, 2H), 3,13 (d, J = = 12,5 Hz, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,99 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 200,1 [(M+l)+], Teplota topenia nad 250 °C.
Príklad 14
7-metyl-5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,1,02’lo,O4’8]-pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid
S použitím spôsobov opísaných v príklade 12 D sa terc.butylester 5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,l,02’10,04'8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-13-karboxylovej kyseliny zmení na zlúčeninu uvedenú v nadpise reakciou s jódmetánom a následnou deprotekciou podľa príkladu 12 E.
Ή NMR (400 MHZ, D2O): δ 8,97 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,33 (d, J = = 12,2 Hz, 2H), 3,14 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 214,2 [(M+l)4]
Príklad 15
6- metyl-5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,l,0210,04'8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid
Terc.butylester 6-metyl-5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,l,02’10,04’8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-13-karboxylovej kyseliny sa zmení na zlúčeninu uvedenú v nadpise spôsobom opísaným v príklade 12 E.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,40 (brm, NH), 7,77 (brm, NH), 7,70 (s, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,05 (brd, J = 11,0 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,10 (d, J = 10,8 Hz, 1H). GCMS m/e 213,5 (M4)
Príklad 16
6,7-dimetyl-5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,l,02'1(>,04’8]-pentadeka-2(10),3,5,8 -tetraén-hydrochlorid
S použitím spôsobov opísaných príklade 12 D sa terc.butylester 6-metyl-5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,l,02’10,04’8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-13-karboxylovej kyseliny zmení na zlúčeninu uvedenú v nadpise reakciou s jódmetánom a následnou deprotekciou podľa príkladu 12 E.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ 9,52 (s, NH), 7,84 (s, 1H), 7,82 (brm, NH), 7,72 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,12 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 228,2 [(M+l)4].
Teplota topenia 225 až 230 °C.
Príklad 17
7- propyl-5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,l,02’10,04’8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid
S použitím spôsobov opísaných v príklade 12 D sa terc.butylester 5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,l,02’10,04’s]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-13-karboxylovej kyseliny zmení na zlúčeninu uvedenú v nadpise reakciou s jódpropánom a následnou deprotekciou podľa príkladu 12 E.
Ή NMR (400 MHZ, DMSO-dô): δ 9,52 (s, 1H), 9,45 (brs, NH), 7,97 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,83 (brm, NH), 4,43 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 7,83 (brm, NH), 4,43 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 HZ, 1H), 1,92 (m, 2H), 0,93 (m, 3H). APCI MS m/e 242,2 [(M+l)4].
Teplota topenia 170 až 171 °C (subl.)
Príklad 18
7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,l,02’1(),04’8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid
A) terc.butylester 4-butylamino-5-nitro-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylovej kyseliny (podmienky pozri Senskey, M. D., Bradshaw, J. D., Tessier, C. A., Youngs, W. J., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6217)
Terc.butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylovej kyseliny (500 mg, 1,43 mmólov) a 1-butylamín (1,42 ml, 14,3 mmólov) sa zmiesi v tetrahydrofuráne (5 ml). Vzniknutá zmes sa 4 hodiny mieša a potom sa zriedi etylacetátom (50 ml). Etylacetátová zmes sa premyje vodou (3 x 30 ml), vysuší sa síranom sodným a prefiltruje sa a filtrát sa skoncentruje. Olejovitý zvyšok sa nechá prejsť cez filtračný stĺpec silikagélu, aby sa odstránili východiskové nečistoty, s použitím 30 % etylacetátu v hexánoch (510 mg, 1,41 mmólov, 99 %).
B) terc.butylester 4-butylamino-5-amino-10-azatricyklo-[6,3,l,02'7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylovej kyseliny
Terc.butylester 4-butylamino-5-nitro-10-azatricyklo-[6,3,1,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien- 10-karboxylo vej kyseliny (460 mg, 1,27 mmólov) sa miesi s mravčanom amónnym (850 mg, 12,7 mmólov) a 10 % hydroxidom paladnatým na uhlíku (50 mg) v metanole (20 ml), 1 hodinu sa zahrieva na spätný tok a prefiltruje sa cez vrstvu celitu a skoncentruje sa. Pevná látka sa zmieša s nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného, extrahuje sa dichlórmetánom (3 x 30 ml) a vysuší sa filtráciou cez vrstvu vaty. Získa sa produkt vo forme oleja (440 mg, 100 %).
C) terc.butylester 7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,l,02’10,04’8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-13-karboxylovej kyseliny
Terc.butylester 4-butylamino-5-amino-10-azatricyklo-[6,3,l,02,7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylovej kyseliny (440 mg, 1,27 mmólov) sa rozpustí v etanole (20 ml) a kyseline octovej (2 ml). Vzniknutý roztok sa zmieša s etoxymetylénmalononitrilom (186 mg, 1,52 mmólov). Reakčná zmes sa zahreje na 60 °C, 18 hodín sa mieša, ochladí sa a skoncentruje sa. Zvyšok sa zmiesi s vodou a nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml), vysuší sa síranom sodným a prefiltruje sa. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa podrobí chromatografii. Získa sa produkt vo forme žltého oleja (400 mg, 89 %). (TLC 5 % MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,70).
D) 7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,1,02,1°,04’8]-pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid
Terc.butylester 7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,1,O2’lo,O4,8]-pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraén-13-karboxylovej kyseliny sa zmení na zlúčeninu uvedenú v nadpise spôsobom uvedeným v príklade 12 E.
'H NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ 9,93 (brs, NH), 9,68 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (brm, NH), 7,87 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,0 Hz, 3H). APCI MS m/e 256,2 [(M+l)+j.
Teplota topenia 204 až 208 °C.
Príklad 19
7-izobutyl-5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,1,02’lo,O4’8]-pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid
Terc.butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylovej kyseliny a izobutylamín sa s použitím spôsobov opísaných v príklade 18 A až D zmení na zlúčeninu uvedenú v nadpise. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,74 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,90 (dd, J = 7,5,2,0 Hz, 2H), 3,04 - 2,97 (m, 4H), 2,70 (dd, J = 12,8, 2,3 Hz, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,98 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 0,93 (m, 6H). APCI MS m/e 256,2 [(M+l)+], Teplota topenia 147 až 150 °C (sublimácia).
Príklad 20
6- metyl-7-izobutyl-5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,l,02’IO,04’8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid
A) Terc.butylester 6-metyl-7-izobutyl-5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,l,02’1°,04’8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén13-karboxylovej kyseliny
Terc.butylester 4-amino-5-izobutylamino-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylovej kyseliny (250 mg, 0,74 mmólov) z príkladu 19 B sa rozpustí v etanole (10 ml) a kyseliny octovej (2 ml). Vzniknutá zmes sa zmiesi s 1-etoxyetylénmalononitrilom (118 mg, 0,87 mmólov). Reakčná zmes sa podrobí postupu opísanému v príklade 18 C (18 hodín) a potom sa podobným spôsobom spracuje. Získa sa produkt (TLC 3 % MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,57).
B) 6-metyl-7-izobutyl-5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,l,02’10,04’8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid
Terc.butylester 6-metyl-7-izobutyl-5,7,13-triazatetra-cyklo-[9,3,l,021o,04’8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-13-karboxylovej kyseliny sa zmení na zlúčeninu uvedenú v nadpise spôsobom opísaným v príklade 12 E. APCI MS m/e 270,3 [(M+l)+]. Teplota topenia 129 až 130 °C (subl.)
Príklad 21
7- fenyl-5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,1,02' 10,04,8]-pentadeka-2( 10), 3,5,8-tetraén-hydrochlorid
S použitím spôsobov opísaných v príklade 18A sa terc.butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylovej kyseliny a anilín po štvorhodinovej reakcii pri 75 °C v kopulačnom stupni zmenia na terc.butylester 4-fenylamino-5-nitro-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylovej kyseliny. Táto zlúčenina sa s použitím spôsobov opísaných v príklade 18B, C a D zmení na zlúčeninu uvedenú v nadpise.
'H NMR (400 MHz, DMSO-cL): δ 7,78 - 7,57 (m, 7H), 3,47 - 3,00 (m, 6H), 2,23 (m, 1H), 2,09 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 276,2 [(M+l)+].
Teplota topenia 210 až 213 °C.
Príklad 22
6-metyl-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,l,02’10,04’8]-pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid
S použitím spôsobov opísaných v príkladoch 21 a 20 sa terc.butylester 4,5-dmitro-10-azatricyklo-[6,3,l,02,7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylovej kyseliny a anilín zmenia na zlúčeninu uvedenú v nadpise.
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,79 (s, 1H), 7,73 - 7,56 (m, 5H), 7,32 (s, 1H), 3,46 -2,99 (m, 6H), 2,66 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 290,2 [(M+l)+].
Teplota topenia nad 250 °C.
SK 286886 Β6
Príklad 23
7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,l,02’10,04’8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid
S použitím spôsobov opísaných v príklade 18A až 18D sa terc.butylester 4,5-dimtro-lO-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylovej kyseliny a neopentylamín zmenia na zlúčeninu uvedenú v nadpise. t-Boc prekurzor: GCMS m/e 369 (M4).
Hydrochloridová soľ: teplota topenia nad 250 °C.
Príklad 24 6-metyl-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo-[9,3,l,02’1<),04’8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén-hydrochlorid
S použitím spôsobov opísaných v príkladoch 21 a 20 sa terc.butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylovej kyseliny a neopentylamín zmenia na zlúčeninu uvedenú v nadpise.
NMR (400 MHz, DMSO-de): 7,31 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,02 (brs, NH), 4,41 (t, J = 13,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,47 - 3,26 (m, 6H), 2,20 (m, 1H), 2,00 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 0,90 (s, 9H). t-Boc prekurzor: APCI MS m/e 384,2 [(M+l)+j.
Teplota topenia nad 250 °C.
Príklad 25
6,7-dimetyl-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,l,02,11,04’9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaén-hydrochlorid (Založené na nasledujúcich postupoch: Jones, R. G., McLaughlin, K. C., Org. Syn. 1963, 4, 824; Ehrlich, J., Bobert, M. T., J. Org. Chem. 1947, 522)
Terc.butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo-[6,3,l,02'7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylovej kyseliny (100 mg, 0,35 mmólov) sa vo vode (5 ml) zahreje na 80 °C. K vzniknutej zmesi sa pod atmosférou dusíka počas 2 hodín pridá bután-2,3-dión (0,034 ml, 0,38 mmólov). Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a extrahuje sa etylacetátom (3 x 40 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2 x 30 ml), vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú sa a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa olej (120 mg, 100 %). Tento olej sa rozpustí v 2M chlorovodíku v metanole (5 ml). Výsledný roztok sa 30 minút zahrieva na teplotu spätného toku a skoncentruje sa. Prekryštálovaním zo zmesi metanolu a dietyléteru sa získa biely prášok (50 mg, 43 %).
(TLC EtOAc Rf 0,14). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ 7,85 (s, 2H), 3,50 (brs, 2H), 3,32 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,10 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,24 (m, 1H), 2,13 (d, J = 11,0 Hz, 1H). t-Boc prekurzor: APCI MS m/e 340,3 Í(M+1)+],
Príklad 26
5,8,14-triazatetracyklo[l 0,3,1,02,1 ’,04,9]-hexadeka-2( 1 l),3,5,7,9-pentaén-hydrochlorid
A) l-(4,5-diamino-10-azatricyklo[6,3,l,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón l-(4,5-dinitro-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (3,0 g, 8,70 mmólov) v metanole (30 ml) sa hydrogenuje pri tlaku vodíka 309,15 kPa v prítomnosti hydroxidu paladnatého (300 mg, 20 % hmotn. na uhlíku, 10 % hmotn.). Po 2,5 hodinách sa reakčná zmes prefiltruje cez vrstvu celitu a opláchne sa metanolom (30 ml). Výsledný roztok sa skoncentruje na svetlohnedý olej, ktorý vykryštáluje (2,42 g, 96 %). (TLC 10 % MeOH/CH2Cl2 Rf 0,56). APCI MS m/e 286,2 [(M+l)+]. Teplota topenia 129 až 131 °C.
B) l-(5,8,14-triazatetracyklo[10,3,l,02’11,04’9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaén)-2,2,2-trifluóretanón
-(4,5-dinitro- 10-azatricyklo-[6,3,1,02,7]-dodeka-2(7),3,5-trien- 10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (500 mg, 1,75 mmólov) sa mieša v tetrahydrofúráne (2 ml). Výsledná zmes sa zmieša s vodou (2 ml) a hydrátom adičnej zlúčeniny glyoxalhydrogensíričitan sodný (931 mg, 3,5 mmólov). Reakčná zmes sa 2,5 hodiny mieša pri 55 °C, potom sa ochladí na izbovú teplotu a extrahuje sa etylacetátom (3 x 40 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2 x 30 ml), vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú sa a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa špinavobiely prášok (329 mg, 60 %). (TLC 25 % EtOAc/hexány Rf 0,40). Teplota topenia 164 až 166 °C.
C) 5,8,14-triazatetracyklo[10,3,l,0211,04’9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaén-hydrochlorid l-(5,8,14-triazatetracyklo[10,3,l,02’,04,9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaén)-2,2,2-trifluóretanón (320 mg,
1,04 mmólov) sa suspenduje v metanole (2,0 ml). Vzniknutá suspenzia sa zmieša s uhličitanom sodným (221 mg, 2,08 mmólov) vo vode (2,0 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 70 °C, potom sa skoncentruje a zvyšok sa zmieša s vodou (20 ml). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 10 ml). Organická vrstva sa vysuší cez vrstvu vaty a skoncentruje sa. Získa sa svetložltý olej (183 mg, 83 %), ktorý počas státia stuhne (teplota topenia 138 až 140 °C). Táto látka sa rozpustí v metanole (10 ml). Metanolická zmes sa zmieša s 3M chlorovodíkom v etylacetáte (3 ml). Výsledná zmes sa skoncentruje a azeotropicky sa odparí s metanolom (2 x 20 ml). Pevná látka sa prekryštáluje so zmesou metanolu a dietyléteru. Získa sa produkt vo forme bielej pevnej látky (208 mg, 97 %). (TLC 5 % MeOH/CH2Cl2 (NHj) Rf 0,26).
'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,94 (s, 2H), 8,12 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,54 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,0 Hz, 1H). GCMS m/e 211 (M+).
Teplota topenia 225 až 230 °C.
Príklad 27 14-metyl-5,8,14-triazatetracyklo[10,3,l,02’”,04’9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaén-hydrochlorid
5,8,14-triazatetracyklo[10,3,l,02’”,04’9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaén (207 mg, 0,98 mmólov) sa zmieša s 37 % vodným roztokom formalínu (1 ml), kyselinou mravčou (1 ml). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu zahrieva na 80 °C a potom sa naleje do vody. Vodná zmes sa hydroxidom sodným zalkalizuje na pH asi 11 a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Výsledná žltá pevná látka sa mieša v metanole (2 ml) a zmieša sa s 3M chlorovodíkom v etylacetáte (2 ml). Po skoncentrovaní sa pevný zvyšok prekryštalizuje zo zmesi metanolu a dietyléteru. Získa sa produkt vo forme bielej pevnej látky (70 mg, 27 %). (TLC 2 % MeOH/CH2Cl2 (NH3) R{ 0,47).
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,71 (s, 2H), 7,80 (s, 2H), 3,37 ; (brs, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,18 (brs, 1H), 2,18 (brs, 3H), 1,84 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 226,2 [(M+l)+], Teplota topenia nad 250 °C.
Príklad 28
5-oxa-7,13-diazatetracyklo-[9,3,1,02'lo,04’8]-pentadeka-2( 10), 3,6,8-tetraén-hydro chlorid
A) 2,2,2-trifluór-l-(4-hydroxy-5-nitro-10-azatricyklo-[6,3,l,02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)etanón l-(4,5-dinitro-10-azatricyklo-[6,3,l,02'7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (900 mg, 2,61 mmólov) a octan draselný (KOAc) (2,6 g, 26,1 mmólov) sa rozpustí v dimetylsulfoxide (10 ml). Výsledná zmes sa počas miešania zahrieva na 100 °C, ochladí sa a zriedi vodou (50 ml). Vodná zmes sa extrahuje 80 % etylacetátom v hexánoch (6 x 25 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (3 x 20 ml), vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa podrobí chromatografii, čím sa získa olej (575 mg, 70 %). (TLC 50 % EtOAc/hexány (NH3) Rf 0,56).
B) 2,2,2-trifluór-1 -(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo-[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)etanón
2.2.2- trifluór-l-(4-hydroxy-5-nitro-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)etanón (575 mg, 1,82 mmólov) v metanole sa 1,5 hodiny hydrogenuje pri tlaku vodíka 309,15 kPa v prítomnosti 10 % paládia na uhlíku (80 mg) a potom sa prefiltruje cez vrstvu celitu. Filtrát sa skoncentruje na bielu pevnú látku (450 mg, 86 %). (TLC 5 % MeOH/CH2Cl2(NH3)RfO,6).
’H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 6,67 - 6,59 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,94 (d, J = 10,5 Hz, 1H). GCMS m/e 286 (M+)
C) 2,2,2-trifluór-l-(5-oxa-7,13-diazatetracyklo-[9,3,l,02’10,04’8]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén)etanón (Goldstein, S. W., Dambek, P. J., J. Het. Chem., 1990, 27, 335)
2.2.2- triíluór-l-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)etanón (150 mg, 0,524 mmólov), trimetylortoformiát (0,19 ml, 1,73 mmólov), pyridínium-p-toluénsulfónová kyselina (PPTS, 18 mg, 0,07 mmólov) a xylény (10 ml) sa zmiešajú pod atmosférou dusíka a výsledná zmes sa mieša 18 hodín pri 135 °C. Reakčná zmes sa ochladí, zmieša s vodou a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakty sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú sa a skoncentrujú. Zvyšok sa prečistí chromatografiou, čím sa získa olej (110 mg, 71 %). (TLC 20 % EtOAc/hexány Rf 0,40).
D) 5-oxa-7,13-diazatetracyklo-[9,3,l,02’lt),04’8]-pentadeka-2(10), 3,6,8-tetraén-hydrochlorid
2.2.2- trifluór-l-(5-oxa-7,13-diazatetracyklo-[9,3,l,02’1°,04’8]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén)etanón (110 mg, 0,37 mmólov) sa mieša v metanole. Výsledná zmes sa zmieša s uhličitanom sodným (78 mg, 0,74 mmólov) vo vode (2 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 80 °C a skoncentruje sa na pevný zvyšok, ktorý sa zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 40 ml). Produkt sa extrahuje do vodného IM roztoku kyseliny chlorovodíkovej (2 x 40 ml), ktorý sa premyje etylacetátom a neutralizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného na pH asi 10. Produkt sa extrahuje etylacetátom (3 x 40 ml), vysuší sa síranom sodným, skoncentruje sa a zvyšok sa chromatografii)e na silikagéli, čím sa získa olej. (TLC 5 % MeOH/CH2C12 (NH3) Rf 0,19).
Tento olej sa rozpustí v metanole a metanolický roztok sa zmieša s 3M chlorovodíkom v etylacetáte (4 ml). Vzniknutá zmes sa skoncentruje a zvyšok sa zmieša s minimálnym množstvom dichlórmetánu a nasýti hexánmi. Po 18 hodinách sa filtráciou zhromaždí produkt (55 mg, 63 %). ’H NMR (400 MHz, CD3OD): δ
8,47 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 201,03 [(M+l)+J.
Príklad 29
6-metyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo-[9,3,l,02’1(>,04’8]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén-hydrochlorid
A) 2,2,2-trifluór-l-(6-metyl-5-oxa-7,13-diazatetracyído-[9,3,l,02’10,04’8]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén)etanón
2.2.2- trifluór- l-(4-hydroxy-5-amino- 10-azatricyklo-[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien- 10-yl)etanón (150 mg, 0,524 mmólov), trietylortoacetát (0,34 ml, 1,83 mmólov), pyridínium-p-toluénsulfónová kyselina (PPTS, 20 mg, 0,08 mmólov) a xylény (10 ml) sa zmiešajú pod atmosférou dusíka a výsledná zmes sa mieša 18 hodín pri 135 °C. Po spracovaní, izolácii a prečistení opísanom v príklade 28C sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (90 mg, 55 %).
B) 6-metyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo-[9,3,l,02’1(>,04’8]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén-hydrochlorid
2.2.2- trifluór-l-(6-metyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo-[9,3,l,02’10,04’8]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén)etanón (90 mg, 0,30 mmólov) sa mieša v metanole (5 ml). Metanolická zmes sa zmieša s uhličitanom sodným (61 mg, 0,58 mmólov) vo vode (2 ml). Výsledná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 80 °C a potom sa skoncentruje na pevný zvyšok, ktorý sa zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 40 min. Výsledný roztok sa vysuší síranom sodným, skoncentruje sa s zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Získa sa produkt vo forme oleja.
(TLC 10 % MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,18).
‘H NMR (voľná báza) (400 MHZ, CDC13): δ 7,40 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,05 -2,98 (m, 4H), 2,72 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 1,98 (d, J = 10,5 Hz, 1H)
Tento olej sa rozpustí v metanole a metanolický roztok sa zmieša s 3M chlorovodíkom v etylacetáte (4 ml). Vzniknutá zmes sa skoncentruje a zvyšok sa mieša s minimálnym množstvom dichlórmetánu a nasýti hexánmi. Po 18 hodinách sa filtráciou zhromaždí produkt (10 mg, 13 %). APCI MS m/e 215,2 [(M+l)]. Teplota topenia nad 250 °C.
Príklad 30
2-fluór-N-(5-hydroxy-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)benzamidhydrochlorid
2.2.2- trifluór-1 -(4-hydroxy-5-amino-l 0-azatricyklo-[6,3,1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-yl)etanón (150 mg, 0,524 mmólov), 2-fluórbenzoylchlorid (0,07 ml, 0,576 mmólov), pyridínium-p-toluénsulfónová kyselina (PPTS, 20 mg, 0,08 mmólov), pyridín (0,046 ml, 0,576 mmólov) a xylény (5 ml) sa zmiešajú pod atmosférou dusíka a výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri 135 °C. Po 24 hodinách sa k nej pridá ďalší PPTS (50 mg) a v miešaní pri 135 °C sa pokračuje ďalších 24 hodín. V opísanom spracovaní sa získa surový produkt (145 mg, 0,375 mmólov), ktorý sa zmieša s pevným uhličitanom sodným (80 mg, 0,75 mmólov) v metanole (5 ml) a vodou (2 ml). Vzniknutá zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku, po 3 hodinách sa ochladí a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 40 ml), vysuší sa cez vrstvu vaty a chromatografuje, aby sa odstránila východisková nečistota, s požitím 5 % MeOH/CH2Cl2 (NH3). Po štvorhodinovom miešam sa odfiltruje produkt (85 mg, 68 %).
*H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,99 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,36 - 7,23 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,96 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 313,1 [(M+l)+J.
Teplota topenia 125 až 130 °C (sublimácia).
Príklad 31 4-chlór-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid
A) l-(4-chlór-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón
Nasledujúcim spôsobom sa pripraví chlorid meďný: Síran meďnatý (4,3 g) a chlorid sodný (CuSO4) (1,2 g) sa rozpustí v horúcej vode (14 ml). K horúcemu kyslému roztoku sa počas 5 minút pridajú hydrogensíričitan sodný (NaHSO3) (1 g) a hydroxid sodný (NaOH) (690 mg) rozpustené vo vode (7 ml). Vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje a opláchne vodou.
l-(4-amino-10-azatricyklo-[6,3,l,02,7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (460 mg, 1,7 mmólov) sa rozpustí vo vode (2 ml) a koncentrovanom roztoku kyseliny chlorovodíkovej (1 ml). Výsledná zmes sa potom ochladí na 0 °C a po kvapkách sa zmieša s roztokom dusitanu sodného (NaNO2) (275 mg) vo vode (1 ml). K vzniknutému roztoku sa počas 10 minút pridá chlorid meďný (pripravený opísaným spôsobom, 202 mg, 2,04 mmólov) v koncentrovanom roztoku kyseliny chlorovodíkovej (2 ml) (pozorovaný vývoj plynu). Reakčný roztok sa 15 minút zahrieva na 60 °C, potom sa ochladí na izbovú teplotu a extrahuje etylacetátom (4 x 30 ml). Po vysušení síranom sodným sa roztok prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Olejovitý zvyšok sa prefiltruje cez vrstvu silikagélu, aby sa odstránila nečistota, s použitím 50 % etylacetátu v hexánoch. Získa sa olej (470 mg, 95 %).
B) 4-chlór-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid l-(4-chlór-10-azatricykÍo-[6,3,l,02'7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (470 mg, 1,62 mmólov) a uhličitan sodný (344 mg, 3,24 mmólov) v metanole (30 ml) a vode (10 ml) sa zahrievajú na teplotu spätného toku. Po 2 hodinách sa reakčná zmes ochladí a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (4 x 40 ml), vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Žltý olejovitý surový produkt sa zmieša s nadbytkom chlorovodíka v etylacetáte a výsledná zmes sa skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve dichlórmetánu a dichlórmetánový roztok sa nasýti hexánmi a mieša. Po štvorhodinovom miešaní sa produkt zhromaždí filtráciou (155 mg, 42 %). ’H NMR (voľná báza) (400 MHz, CDC13): δ 7,15 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,00 - 2,94 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 1,92 (d, J = 10,5 Hz, 1H). 'H NMR (hydrochloridová soľ) (400 MHz, DMSO-dg): δ 7,30 - 7,20 (m, 3H), 3,30 - 3,15 (m, 6H), 2,37 (m, 1H), 1,89 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 194,1 [(M+l)+],
Príklad 32
10-azatricyklo-[6,3,l,02,7]-dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylkyanid-hydrochlorid
A) 1 -(4-jód-10-azatricyklo-[6,3,1,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón l-(4-amino-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (500 mg, 1,85 mmólov) sa rozpustí vo vode (5 ml) a koncentrovanom roztoku kyseliny sírovej (0,5 ml). Vzniknutý roztok sa ochladí na 0 °C a po kvapkách sa zmieša s roztokom dusičnanu sodného (140 mg, 2,04 mmólov) vo vode (2 ml). K reakčnej zmesi sa počas 10 minút pridá jodid draselný (460 mg, 2,78 mmólov) v IM roztoku kyseliny sírovej (0,5 ml) (Reakčná zmes získa tmavočervené sfarbenie). Výsledný roztok sa zahreje na izbovú teplotu a 18 hodín sa mieša. Reakčná zmes sa rozloží hydrogensíričitanom sodným a vodou (pH 2,5) a extrahuje sa etylacetátom (4 x 30 ml). Organický roztok sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Žltý olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa žltý olej (260 mg, 37 %). (TLC 30 % EtOAc/hexány Rf 0,70). (Opísaným spôsobom uskutočňovaným v meradle 5,4 g sa získa 5 g, 67 %).
B) Terc.butylester 4-jód-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylovej kyseliny l-(4-jód-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón(5 g, 13,1 mmólov) a nasýtený vodný roztok hydroxidu amónneho (50 ml) sa 2 hodiny miešajú v metanole (250 ml). Vzniknutá zmes sa potom skoncentruje a azeotropicky odparí s metanolom (2 x 50 ml). Výsledný produkt sa mieša v
1,4-dioxáne (75 ml) a zmieša sa s nasýteným roztokom uhličitanu sodného (15 ml). K výslednej zmesi sa pridá diterc.butyldikarbonát (5,71 g, 26,2 mmólov). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša a zmieša s vodou (50 ml). Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 30 ml), vysuší sa síranom sodným, prefiltruje sa a skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (TLC 20 % EtOAc/hexány), čím sa získa produkt vo forme oleja (4,9 g, 98 %).
C) Terc.butylester 4-kyano-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylovej kyseliny (s použitím spôsobov opísaných v House, H. O., Fischer, W. F., J. Org. Chem. 1969, 3626)
Kyanid med’ný (108 mg, 1,21 mmólov) a kyanid sodný (59 mg, 1,21 mmólov) sa zmieša v suchom dimetylformamide (6 ml). Vzniknutá zmes sa pod atmosférou dusíka zahrieva na 150 °C. Po 20 minútach vznikne roztok, k nemu sa pridá terc.butylester 4-jód-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylovej kyseliny (232 mg, 0,6 mmólov) v dimetylformamide (3,5 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri 150 °C, ochladí sa a zriedi 50 % nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a extrahuje sa 50 % etylacetátom v hexánoch (3 x 30 ml). Po vysušení síranom sodným, filtrácii a skoncentrovaní sa chromatograficky izoluje produkt (86 mg, 50 %). (TLC EtOAc/hexány Rf 0,28).
D) 10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylkyanid-hydrochlorid
Terc.butylester 4-kyano-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylovej kyseliny sa zmieša s 3M chlorovodíkom v etylacetáte (6 ml). Vzniknutá zmes sa 2 hodiny zahrieva na spätný tok a potom sa skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v minimálnom metanole nasýtenom dietyléterom a výsledný roztok sa 18 hodín mieša. Filtráciou sa zhromaždí produkt (49 mg, 73 %).
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,66 (rs, NH), 7,86 (brs, NH), 7,74 - 7,70 (m, 2H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,33 - 2,97 (m, 6H), 2,17 (m, 1H), 2,01 (d, J = 11,0 Hz, 1H). GCMS m/e 184 (M+).
Teplota topenia 268 až 273 °C.
Príklad 33
3-(10-azatricyklo-[6,3,l,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-5-metyl-l,2,4-oxadiazol-hydrochlorid
Terc.butylester 4-kyano-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylovej kyseliny (300 mg, 1,1 mmólov) sa mieša v etanole (10 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá hydrochlorid hydroxylamínu (382 mg, 5,5 mmólov) a hydroxid sodný (242 mg, 6,05 mmólov). Výsledná zmes sa zahrieva na spätný tok, po 45 minútach sa ochladí a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a skoncentruje na žltú pevnú látku (110 mg, 0,35 mmólov). Táto látka sa rozpustí v pyridíne (1 ml) a vzniknutý roztok sa zmieša s acetylchlorídom (0,03 ml, 0,415 mmólov). Výsledná zmes sa 18 hodín zahrieva na 100 °C, ochladí sa a zmieša s vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa premyjú vodou a nysýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a skoncentrujú. Chromatografiou na silikagéli sa získa produkt (50 mg, 0,15 mmólov). (25 % EtOAc/hexány Rf 0,18). Tento produkt sa zmieša s 2M metanolickým chlorovodíkom (10 ml), vzniknutá zmes sa 1 hodinu zahrieva na 70 °C, ochladí sa a skoncentruje. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu a dietyléteru, čím sa získa produkt (15 mg). APCI MS m/e 242,2 [(M+l)+],
Príklad 34
1-(10-azatricyklo-[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-1 -etanón-hydrochlorid
A) l-(4-acetyl-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón l-(10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (253 mg, 1,0 mmólu) a ace- tylchlorid (0,68 ml, 10 mmólov) sa rozpustí v 1,2-dichlórmetáne (3 min.) Vzniknutý roztok sa zmieša s chloridom hlinitým (A1C13) (667 mg, 5,0 mmólov). Výsledná žltá zmes sa 30 minút mieša a potom sa naleje na ľad a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vzniknutá zmes sa 20 minút mieša a extrahuje dichlórmetánom (3 x 30 ml). Organická vrstva sa vysuší cez vrstvu vaty a skoncentruje sa na oranžovožltý olej (255 mg, 86 %).
B) Terc.butylester 4-acetyl-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylovej kyseliny l-(4-acetyl-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]dodeka-2(7), 3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (1,3 g, 4,37 mmólov) a 37 % vodný roztok hydroxidu amónneho (10 ml) sa 3 hodiny miešajú v metanole (30 ml). Výsledná zmes sa potom skoncentruje a azeotropicky sa odparí s metanolom (2 x 50 ml). (Tento produkt je možné zmeniť priamo na hydroxidovú soľ - pozri nasledujúci príklad.) Výsledný produkt sa mieša v 1,4-dioxáne (20 ml) a vzniknutá zmes sa zmieša s nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (5 ml), a potom sa k nej pridá diterc.butyldikarbonát (1,91 g, 8,74 mmólov). Po dvojhodinovom miešaní sa reakčná zmes zmieša s vodou (50 ml) a vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 30 ml), vysuší sa síranom sodným, prefiltruje sa a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa podrobí chromatografii, čím sa získa olej (1,3 g, 100 %). (TLC 40 % EtOAc/hexány Rf 0,56).
C) l-(10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-l-etanón-hydrochlorid
Terc.butylester 4-acetyl-10-azatricyklo-[6,3,l,02'7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylovej kyseliny (190 mg, 0,63 mmólov) sa zmieša s prebytkom 3M chlorovodíka v etylacetáte. Vzniknutá zmes sa 1 hodinu zahrieva na 70 °C a potom sa skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v minimálnom metanole. Metanolický roztok sa nasýti dietyléterom a mieša sa. Po 18 hodinách sa filtráciou zhromaždí biely kryštalický produkt (81 mg, 54 %).
‘H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,75 (brs, NH), 7,89 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (brs, NH), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,33 (brs, 2H), 3,22 (brs, 2H), 3,00 (bim, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H). GCMS m/e 201 (M+).
Teplota topenia 198 až 202 °C.
Príklad 35
10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ol-hydrochlorid
A) 10-trifluóracetyl-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylester kyseliny octovej l-(4-acetyl-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (2,5 g, 8,41 mmólov) a 3-chlórperoxybenzoová kyselina (m-CPBA) (7,5 g, 42 mmólov) sa mieša v dichlórmetáne (20 ml) a 18 hodín zahrieva na 40 °C. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a zmieša sa s dimetylsulfidom (Me2S) (3 ml, 40,8 mmólov). Výsledná zmes sa naleje do zmesi ľadu a nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného (100 ml). Vzniknutá zmes sa extrahuje dietyléterom (4 x 40 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (3 x 40 ml), vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa olej (1,83 g, 69 %). (TLC EtOAc Rr0,80).
B) 2,2,2-trifluór-l-(4-hydroxy-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)etanón
10-trifluóracetyl-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylester kyseliny octovej (900 mg, 2,87 mmólov) sa 48 hodín mieša v metanole (20 ml) a nasýtenom vodnom roztoku hydrogenuhličitanu sodného (15 ml). Výsledná zmes sa skoncentruje a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml) a vysuší sa vrstvou vaty. Chromatografiou na silikagéli sa získa čistý produkt (420 mg, 54 %). (TLC 5 % MeOH/CH2Cl2 Rf 0,44).
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,05 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,21 (brs, 1H), 3,16 (brs, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,97 (d, J = 11,0 Hz, 1H)
C) 10-azatricyklo- [6,3,1,02,7]dodeka-2(7), 3,5-trien-4-ol-hydrochlorid
2,2,2-trifluór-l-(4-hydroxy-10-azatricyÍdo-[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)etanón (50 mg, 0,184 mmólov) sa rozpustí v zmesi metanolu a vody (v pomere 3 : 1,5 ml). Vzniknutý roztok sa zmieša s pevným uhličitanom sodným (40 mg, 0,369 mmólov). Výsledná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 65 °C a potom sa skoncentruje. Zvyšok sa zriedi vodou, vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml) a vysuší sa vrstvou vaty. Po filtrácii cez vrstvu silikagélu sa získa olej (10 % MeOH/CH2Cl2), ktorý sa zmieša s 3M chlorovodíkom v etylacetáte (3 ml). Vzniknutá zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v minimálnom metanole a nasýti sa dietyléterom.
Výsledná zmes sa mieša a po 18 hodinách sa filtráciou zhromaždí biely kryštalický produkt (10 mg, 26 %). 'H NMR (400 MHz, CDOD3): δ 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,0,2,0 Hz, 1H), 3,32 - 3,28 (4H), 3,09 (dd, J = 14,5, 12,0 Hz, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 176,2 [(M+l)+], Teplota topenia 308 °C (pri rozklade).
Príklad 36
7-metyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo-[9,3,1,02’l0]-pentadeka-2,4(8),6,9-tetraén-hydrochlorid
A) l-(4-acetyl-5-hydroxy-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón
10-trifluóracetyl- 10-azatricyklo-[6,3,l,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylester kyseliny octovej (800 mg, 2,55 mmólov) sa zmieša s chloridom hlinitým (1,0 g, 7,65 mmólov). Výsledná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 170 °C, potom sa ochladí a zmieša s IM vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (20 ml). Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom a vysuší síranom sodným. Chromatografiou sa získa olej (190 mg, 24 %). (TLC EtOAc Rf 0,75).
‘H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 12,58 (s, 0,5H), 12,52 (s, 0,5H), 7,53 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,28 (brs, 1H), 3,24 (brs, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,97 (brd, J = 11,2 Hz, 1H)
B) 2,2,2-trifluór-l-[4-hydroxy-5-(l-hydroxyimiiioetyl)-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yljetanón
-(4-acetyl-5-hydroxy-10-azatricyklo-[6,3,1,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (190 mg, 0,605 mmólov), hydrochlorid hydroxylamínu (99 mg, 1,21 mmólov) a octan sodný (118 mg, 1,21 mmólov) sa zmieša v metanole (4 ml) a vode (1 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín zahrieva na 65 °C, potom sa ochladí a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický roztok sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa žltý olej (177 mg, 93 %).
C) 2,2,2-trifluór-7-metyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo-[9,3,1,02’1(>,04’8]-pentadeka-2,4(8),6,9-tetraén-etanón
Uvedený olej, 2,2,2-trifluór-l-[4-hydroxy-5-(l-hydroxyiminoetyl)-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl]-etanón (177 mg, 0,54 mmólov) sa mieša v 1,2-dichlóretáne (3 ml). Vzniknutá zmes sa zmieša s trietylamínom (0,4 ml, 2,8 mmólov) a acetánhydridom (Ac2O) (0,3 ml, 2,8 mmólov). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša a zmieša s vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakty sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a skoncentrujú na žltý olej, ktorý sa rozpustí v bezvodom dimetylformamide (3 ml). Dimetylformamidový roztok sa zmieša so 60 % hydridom sodným v oleji (32 mg, 1,08 mmólov). Ku vzniknutej zmesi sa po 18 hodinách pridá ďalší 60 % hydrid sodný v oleji (33 mg). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša, potom sa rozloží vodou (5 ml) a extrahuje 80 % etylacetátom v hexánoch (3 x 30 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (3 x 20 ml), vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa podrobí chromatografii, čím sa získa olej (40 % EtOAc/hexány Rf 0,56).
D) 7-metyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo-[9,3,l,02’10]-pentadeka-2,4(8),6,9-tetraén-hydrochlorid
Spôsobom opísaným v príklade 9C sa 2,2,2-trifluór-7-metyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo-[9,3,l,02'10]-pentadeka-2,4(8),6,9-tetraén-etanón zmení na zlúčeninu uvedenú v nadpise.
Tá sa zmieša s 3M chlorovodíkom v etylacetáte (3 ml), vzniknutá zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v minimálnom dichlórmetáne nasýtenom hexánmi. Roztok sa mieša a po 18 hodinách sa filtráciou zhromaždí biely kryštalický produkt (18 mg, celkový výťažok 13 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-dč): δ 7,72 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 3,42 - 2,98 (m, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 215,2 [(M+l)+j.
Príklad 37
4-(2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid a 4-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)-10-azatricyklo-[6,3,l,02’J-dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid l-(4-acetyl-10-azatricyklo-[6,3,l,02’ ]-dodeka-2(7),3,5-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (1,0 g, 3,3 mmólov) a dimetylformamid-dimetylacetyl(DMS-DMA) (4,0 g, 33,6 mmólov) sa 18 hodín zahrievajú 140 °C. Po ochladení sa odfiltruje kryštalická zrazenina, ktorá sa opláchne etylacetátom (690 mg, 58 %).
Takto získaná pevná látka 3-dimetylamino-l-(10-trifluóracetyl-10-azatricyklo-[6,3,l,02,7]-dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)-propenón (200 mg, 0,56 mmólov) sa rozpustí v etanole (2 ml) a vzniknutý roztok sa zmieša s 5M chlorovodíkom v etanole (0,1 ml) a potom metylhydrazínom (0,6 mmólov). Výsledná zmes sa 4 hodiny zahrieva na 70 °C, potom sa ochladí a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom, extrakt sa vysuší síranom sodným a skoncentruje. Chromatografiou na silikagéli sa získa zmes regioizomémych produktov v pomere 3 : 1 (130 mg, 68 %). (TLC 50 % EtOAc/hexány Rf 0,40).
Olej získaný podľa predchádzajúceho odstavca (130 mg, 0,388 mmólov) a pevný uhličitan sodný (82 mg, 0,775 mmólov) sa miešajú v metanole (10 ml) a vode (5 ml) 18 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi vodou a vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom, vysuší sa cez vrstvu vaty a skoncentruje sa. Produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli a skoncentruje sa na olej. Soľ sa získa tak, že sa tento produkt zmieša s 2M chlorovodíkom v metanole, zmes sa skoncentruje a soľ sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu a etylacetátu. Získa sa zmes regioizomémych pyrazolov v pomere 3 : 1 (85 mg, 58 %). (5 % MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,25). TFA-prekurzor APCI MS m/e 336,2 [(M+l)+J.
Príklad 3 8
4,5-dichlór-10-azatricyklo[6,3,1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid
A) l-(4,5-dichlór-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (na základe Camnpaigne, E., Thompson, W., J. Org. Chem, 1950, 72, 629) l-(10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (539 mg, 2,1 mmólov) sa mieša v dichlórmetáne (5 ml). Vzniknutá zmes sa zmieša s pevným jódtrichloridom (IC13) (982 mg, 4,21 mmólov). Výsledný oranžový roztok sa 0,5 hodiny mieša a naleje do nasýteného vodného roztoku hydrogensíričitanu sodného (25 ml). Získaná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 25 ml), vysuší sa cez vrstvu vaty a skoncentruje sa na olej (570 mg, 84 %). (TLC 50 % EtOAc/hexány Rf 0,62).
B) 4,5-dichlór-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid l-(4,5-dichlór-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (570 mg, 1,75 mmólov) sa mieša v metanole (25 ml). Vzniknutá zmes sa zmieša s pevným uhličitanom sodným (5 g, 47 mmólov) vo vode (5 ml). Reakčná zmes sa počas miešania 4 hodiny zahrieva na 70 QC a potom sa skoncentruje na pevný zvyšok, ktorý sa zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 40 ml). Produkt sa extrahuje do IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (2 x 40 ml), ktorý sa premyje etylacetátom a potom sa neutralizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného na pH asi 10. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 40 ml), prefiltruje sa cez vrstvu vaty a skoncentruje sa na olej (400 mg, 100 %).
Tento olej sa rozpustí v metanole, metanolický roztok sa zmieša s 3M chlorovodíkom v etylacetáte (4 ml). Výsledná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve metanolu a nasýti dietyléterom. Získaná zmes sa 18 hodín mieša. Filtráciou sa zhromaždí produkt (210 mg, 45 %). (TLC 50 % EtOAc/hexány (NH3) Rf 0,08). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ 7,58 (s, 2H), 3,33 - 2,97 (m, 6H), 2,18 (m, IH), 1,99 (d, J = 10,5 Hz, IH). 13C NMR (100 MHz, DMSO-de): δ 141,02, 130,60, 126,58, 45,54, 40,55, 38,30. GCMS m/e 2,27,2,29 (M4). Teplota topenia 283 až 291 °C.
Príklad 39 N4,N4-dimetyl-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfónamid-hydrochlorid
A) 10-trifluóracetyl-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonylchlorid l-(10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluóretanón (530 mg, 2,1 mmólov) sa pridá k chlórsulfónovej kyseline (2 ml, 30 mmólov). Vzniknutá zmes sa 5 minút mieša a potom rozloží ľadom a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa olej (640 mg, 87 %). (TLC 30 % EtOAc/hexány Rf 0,15).
B) N4,N4-dimetyl-10-azatricyldo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfónamid-hydrochlorid
10-triíluóracetyl-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonylchlorid (320 mg, 0,9 iximólov) sa mieša v tetrahydrofuráne (10 ml) a zmieša sa so 40 % dimetylamínom vo vode (1,5 ml). Po 10 minútach sa vzniknutá zmes skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (TLC 30 % EtOAc/hexány Rf 0,31), čím sa získa olej (256 mg, 78 %). Tento olej sa rozpustí v metanole (6 ml) a hydroxide amónnom (2 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša a potom sa skoncentruje. Zvyšok sa azeotropicky odparí s metanolom (3x).
Výsledný olej sa rozpustí v metanole a metanolický roztok sa zmieša s 3M chlorovodíkom v etylacetáte (4 ml). Vzniknutá zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v minimálnom metanole a nasýti dietyléterom. Vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša. Filtráciou sa zhromaždí produkt vo forme bieleho prášku (163 mg, 59 %). (TLC 10 % MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,54). Voľná báza: *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,64 (m, 2H),
7.41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,20 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,07 (dd, J = 12,5, 2,2 Hz, 2H), 2,69 (s, 6H), 2,45 (m, 1H), 2,00 (d, J = 11,0 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 128,43, 124,16, 122,75, 46,67, 46,55, 42,11, 39,44, 37,81. GCMS m/e 266 (M+). Hydrochloridová soľ Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,68 - 7,52 (3H), 3,38 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,22 (m, 1H), 2,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H). GCMS m/e 266 (M4). Analýza pre C13H18N2O2.HC1: C 52,56, H 6,32, N 9,25, nájdené C 51,36, H 6,09, N 9,09.
Príklad 40
4-( 1 -pyrolidinylsulfonyl-10-azatricyklo-[6,3,1,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid
Pyrolidinová analógia sa pripraví z 10-trifluóracetyl-10-azatricyklo-[6,3,l,02'7]-dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonyl-chloridu (320 mg, 0,9 mmólov) spôsobom opísaným v príklade 39B. TFA produkt sa izoluje vo forme oleja (314 mg, 89 %). Po deprotekcii a zmene na soľ spôsobom opísaným v príklade 39B sa získa biely prášok (189 mg, 63 %).
(TLC 10 % MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,60). (TLC 50 % EtOAc/hexány Rf 0,65). Ή NMR (400 MHz, CDClj): δ 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (s, +H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,30 - 3,15 (m, 8H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 1,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,72 (m, 4H). 13C NMR (100 MHZ, CDClj): δ 146,91, 144,08, 136,65, 127,90, 124,18, 122,36, 50,43, 47,87,46,80,46,63, 42,11, 39,63, 25,10. APCI MS m/e 293 [(M+l)+j. Hydrochloridová soľ: ’H NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ 9,78 (brs, NH), 8,1 (brs, NH), 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,39 - 3,01 (10H), 2,21 (m, 1H), 2,04 (d, J = = 11,0 (Hz, 1H), 1,66 (m, 4H), GCMS m/e 292 (M4)· Analýza pre CuHi8N2O2.HCl.l/5MeOH: vypočítané: C 54,07, H 6,47, N 8,51, nájdené C 53,98, H 6,72, N 8,+2
Príklad 41 5,13-diazatetracyklo-[9,3,l,02’10,04’8]-pentadeka-2,4(8),9-trien-6-ón-hydrochlorid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v Quallich, G. J., Morrissey, P. M., Synthesis 1993, 51 až 53, reakciou terc.butylesteru 4,5-dinitro-10-azatricyklo-[6,3,l,02,7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10karboxylovej kyseliny ako ekvivalent ortofluórfenylového zvyšku.
’H NMR (400 MHz, DMSO-d^): δ 10,42 (s, NH), 9,88 (brs, NH), 7,52 (brs, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,79 (s, 1H),
3.41 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,35 -3,13 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,95 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 215,2 C(M+1)4].
Príklad 42 6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetracykio-[9,3,l,02,1<),04’8]-pentadeka-2,(10),3,6,8-tetraén-hydrochlorid (pozri Nachman, R. J., J. Het Chem., 1982,1545)
2,2,2-trifluór-l -(4-hydroxy-5-amino-l 0-azatricyklo-[6,3,1,02'7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-etanón (317 mg, 1,11 mmólov) sa mieša v tetrahydrofuráne (10 ml), zmieša s karbonyldiimidazolom (269 mg, 1,66 mmólov). Vzniknutá zmes sa 18 hodín zahrieva na 60 °C, skoncentruje sa a zvyšok sa zriedi dichlórmetánom (50 ml). Dichlórmetánová zmes sa premyje IM vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (3x10 ml). Organická vrstva sa vysuší cez vrstvu vaty a skoncentruje sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím 50 % etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla, čím sa získa olej (130 mg). Tento olej sa zmení na zlúčeninu uvedenú v nadpise spôsobom opísaným v príklade 9C.
’H NMR (400 MHz , DMSO-d«): δ 11,78 (s, NH), 9,56 (brs, NH), 7,63 (brs, NH), 7,24 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,26 (brs, 2H), 3,16 (brt, J = 9,5 Hz, 1H), 2,93 (brs, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,97 (d, J = 11,0 Hz, 1H), APCI MS m/e 217,2 [(M+l)4].
Príklad 43
3-trifluórmetyl- 10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7), 3,5-trién-hydrochlorid (pozri Grunewald, G. L., Paratkar, V. M., Pazhenchevsky, B., Pleiss, M. A., Sali, D. J., Seibel, W. K., Reitz, T. J., J. Org. Chem., 1983, 48, 2321 až 2327 a Grunewald, G. L., Markovich, K. M., Sali, D. J., J. Med. Chem., 1987, 30, 2191 až 2208)
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príkladoch 1 a 2 s použitím 2-fluór-6-trifiuórmetylbrómbenzénu ako východisková látka.
’H NMR (400 MHz, CDjOD): δ 7,67 - 7,50 (3H), 3,65 (brs, 1H), 3,49 - 3,42 (m, 2H), 3,29 (s, 1H), 3,28 - 3,16 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,18 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 228,2 [(M+l)4]. (hydrochloridová soľ)
Teplota topenia 275 až 277 °C. Analýza pre Ci2Hi2F3N.HCl.l/3H2O: vypočítané: 53,44; H 5,11; N 5,19; nájdené: C 53,73; H 4,83; N 5,16.
Príklad 44 3-fenyl-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trién-liydroclilorid
A) 5-fluór-l,4-dihydro-l,4-metanonaftalén a 5-jód-l,4-dihydro-l,4-metanonaftalén (Eisch, J. J., Burlinson, N. E., J. Amer. Chem. Soc., 1976, 98, 753 až 761; Paquette, L. A., Cottrell, D. M., Snow, R. A., J. Amer. Chem. Soc., 1977,99,3723 až 3733)
V 2-litrovej trojhrdlovej nádobe s guľatým dnom vysušenej plameňom, ktorá je vybavená neekvalizačným kvapkacím lievikom s adaptérom na prúd dusíka, magnetickým miešadlom a výkonných chladičom s adaptérom na prúd dusíka sa miešajú horčíkové piliny (9,37 g, 385 mmólov) v bezvodom tetrahydrofuráne (1000 ml). Obsah nádoby sa s použitím odnímateľného vykurovacieho plášťa počas miešania zahrieva na spätný tok. K vzniknutej zmesi sa pridá 2,6-difluóijódbenzén (0,3 g) a potom 3M etylmagnéziumbromidu (EtMgBr) v tetrahydrofuráne (0,3 ml). Kvapkací lievik sa naplní homogénnou zmesou cyklopentadiénu (24,24 g, 367 molov) a 2,6-difluóijódbenzénu (88,0 g, 367 molov). K obsahu reakčnej nádoby sa pridajú malé dávky (asi 1 ml) homogénnej zmesi (asi 4 x), čo pomôže začatiu reakcie. Asi po 15 minútach je reakcia začatá (exotermia a kondenzácia pár). Zmes sa počas pridávania obsahu kvapkacieho lievika podľa potreby zahrieva. Reakčná zmes sa potom 1 hodinu udržiava pri teplote spätného toku (GCMS bez SM).
Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a rozloží vodou (200 ml) a pridá sa k nej IM vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (200 ml), aby sa rozpustila pevná látka. Produkt sa extrahuje hexánmi (4 x 150 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (150 ml), vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú sa cez vrstvu silikagélu s použitím hexánov ako premývacej kvapaliny. Filtrát sa skoncentruje a olejovitý zvyšok sa chromatograftije na silikagéli s použitím hexánov ako elučného činidla. Získajú sa dve frakcie (9,0 a 21,0 g), ktoré obsahujú prevažne 5-jód-l,4-dihydro-l,4-metanonaftalén (TLC hexány Rf 0,63).
B) 5-jód-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-metanonaftalén-2,3-diol
5-jód-l,4-dihydro-l,4-metanonaftalén (20 g) a N-metylmorfolín-N-oxid (17,61 g, 130 mmólov) sa miešajú v acetóne (90 ml) a vode (13 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá roztok oxidu osmičelého (0,2 ml, 2,5 % hmotn. roztok v terc.butanole, 0,02 mmólov). Po 144 hodinách sa k výslednej zmesi pridá fluórisil (5 g) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (3 ml). Získaná zmes sa 0,5 hodiny mieša, na to sa prefiltruje cez vrstvu celitu. Filtrát sa skoncentruje na olejovitý zvyšok, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli s použitím gradientu hexány až 100 % etylacetát. Získa sa žltá pevná látka (13,73 g). APCI MS m/e 301,1 [(M-l)+).
C) 10-benzyl-3-jód- 10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trién
5-jód-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metanonaftalén-2,3-diol (8,33 g, 27,6 mmólov) a trietylbenzylamóniumchlorid (EtjBnNCl) (10 mg) sa intenzívne miešajú v dichlórmetáne (25 ml) a vode (75 ml). Vzniknutá zmes sa potom zmieša sjodistanom sodným (6,17 g, 29,0 mmólov). Po 1,5 hodine sa oddelia vrstvy a vodná vrstva sa extrahuje 1,2-dichlóretánom (DCE) (2 x 40 ml). Spojené organické vrstvy sa premývajú vodou (4 x 20 ml), až kým nie je na škrobovo-jodidovom papieriku pozorovaná žiadna reakcia, a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (30 ml). Organická crstva sa vysuší cez vrstvu vaty a zmieša sa s benzylamínom (3,16 ml, 29,0 mmólov). Vzniknutá zmes sa 2 minúty mieša a premiestni sa do kvapkacieho lievika. Tento roztok sa počas asi 10 minút pridá k intenzívne miešanej zmesi nátriumtriacetoxybórhydridu (18,72 g, 88,0 mmólov) v 1,2-dichlóretáne (150 ml) ochladenej na 0 °C. Po dokončení pridávania sa reakčná zmes bez ochladenia 2 hodiny mieša a rozloží nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (100 ml). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša, oddelia sa vrstvy a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušia sa kúskom vaty a skoncentrujú sa. Chromatografiou na silikagéli sa získa olej (6,3 g, 61 %). (TLC 5 % EtOAc/hexány Rf *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 - 6,94 (m, 3H), 3,58 (AB, dd, J = 14,2 Hz, 2H), 3,26 (brs, 1H), 3,21 (brs, 1H), 3,04 (brd, J = 10,2 Hz, 1H), 2,83 (brd, J = 10,2 Hz, 1H), 2,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,72 (d, J = = 10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 376,0 [(M+l)+j.
D) 10-benzyl-3-fenyl-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trién (diskusia pozri Miyaura, N., Suzuki, A., A. Chem. Rev., 1995, 95,2457 až 2483)
10-benzyl-3-jód-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trién (375,3 mg, 1 mmól), octan draselný (785 mg, 8,0 mmólov) a fenylborónová kyselina (183 mg, 1,5 mmóla) sa zmieša v zmesi etanolu a vody v pomere 10 : 1 (5 ml). Výsledná zmes sa odplyní (3 cykly vákuum/N2) a zmieša sa s tetrakis(trifenylfosfm)paládiom (0) (57,5 mg, 0,05 mmóla). Reakčná zmes sa 18 hodín zahrieva na 90 °C, potom sa ochladí a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje dietyléterom (3 x 50 ml). Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa a filtrát sa skoncentruje. Získa sa olej (180 mg, 55 %). (TLC 4 % EtOAc/hexány Rf 0,18). GCMS m/e 325 (M)+
E) 3-fenyl-10-azatricyklo-[6,3,l,02'7]-dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid
10-benzyl-3-fenyl-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trién sa zmení na zlúčeninu uvedenú v nadpise spôsobom opísaným v príklade 2D. (TLC 10 % MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,30). (Údaje pre voľnú bázu.) Ή NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,46 - 7,15 (8H), 3,17 (brs, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,93 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 10,5, 2,5 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 10,5, 2,5 Hz, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,91 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 236,2 [(M+l)+].
(Hydrochloridová soľ) Teplota topenia 262 až 265 °C. Analýza pre Ci7H17N.HCl.l/3H2O: vypočítané: C 73,26; H 6,86; N 5,19; nájdené: C 73,50; H 6,77; N 5,04.
Príklad 45 3-hydroxy-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid
A) 10-benzyl-3-borónovákyselina-10-azatricyldo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trién
10-benzyl-3-jód-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trién (3,0 g, 7,99 mmólov) sa pri -78 °C pod atmosférou dusíka mieša v bezvodom tetrahydrofuráne (40 ml) a po kvapkách sa zmieša s N-butyllítiom (3,8 ml, 2,5M roztoku v hexánoch, 9,59 mmólov). Po 10 minútach sa k vzniknutej zmesi prikvapká triizopropylborát (4,61 ml, 20,0 mmólov). Po asi 0,5 hodine sa reakčná zmes naleje do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná zmes sa 5 minút mieša a potom sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml) a skoncentruje sa. Zvyšok sa rozpustí v 30 % dietylétere v hexánoch a vzniknutý roztok sa extrahuje vodným roztokom hydroxidu sodného (4 x 50 ml). Spojené vodné zásadité vrstvy sa zmiešajú s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, aby sa dosiahlo pH 8 a extrahujú sa etylacetátom (4 x 25 ml). Extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Chromatografiou na silikagéli s použitím najskôr 3 % etylacetátu v hexánoch, ktorým sa odstránia nepoláme zložky, a potom 5 % metanolu v dichlórmetáne ako elučných činidiel sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (TLC 25 % EtOAc/hexány Rf 0,60).
B) 10-benzyl-3-hydroxy-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trién
10-benzyl-3-borónová kyselina-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trién (140 mg, 0,48 mmólu) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (5 ml). Vzniknutý roztok sa zmieša s N-metylmorfolín-N-oxidom (64,5 mg, 0,48 mmólu) a 1 hodinu sa zahrieva na teplotu spätného toku. Potom sa reakčná zmes skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa požadovaný produkt. (TLC 25 % EtOAc/hexány Rf 0,18). *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,18 - 7,15 (3H), 7,04 (dd, J = 8,0, 7,0 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,75 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 3,53 (brs, OH), 3,51 (AB d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,28 (brs, 1H), 3,06 (brs, 1H), 2,91 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 2,79 (ddd, J = 8,5, 1,5, 1,5 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,65 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 266,5 [(M+l)+].
C) 3-hydroxy-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid
10-benzyl-3-hydroxy-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trién (160 mg, 0,60 mmólu) sa spôsobom opísaným v príklade ID zmení na zlúčeninu uvedenú v nadpise.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,15 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,51 (brs, 1H), 3,33 -3,25 (3H), 3,16 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), APCI MS m/e 175,8 [(M+l)+J.
(Hydrochloridová soľ) teplota topenia 253 až 255 °C.
Príklad 46
4,5-difluór-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobmi opísanými v príkladoch 1 a 2 s použitím 2,4,5-trifluórbrómbenzénu ako východiskovej látky.
*H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,31 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,48 - 3,13 (6H), 2,38 (m, 1H), 2,11 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 196,2 [(M+l)+J.
(Hydrochloridová soľ) teplota topenia 301 až 303 °C. Analýza pre Ci1H11F2.HCl.l/6H2O: vypočítané: C 56,30; H 5,30; N 5,97; nájdené: C 56,66; H 5,41; N 5,96.
Príklad 47
6-etyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9,3,l,02’10,04’8]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén-hydrochlorid
2,2,2-trifluór-1 -(4-hydroxy-5-amino-l 0-azatricyklo-[6,3,1,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-etanón a propionylchlorid sa spôsobom opísaným v príklade 30 a Goldstein, S. W., Dambek, P. J., J. Het. Chem. 1990, 27, 335 zmenia na zlúčeninu uvedenú v nadpise.
*H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,64 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 3,48 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,41 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,20 (2H), 3,01 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,45 (m, 1H) , 2,17 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 3H). APCI MS m/e 229,2 [(M+l)+],
Príklad 48
6-izopropyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo-[9,3,l,02’10,04’8]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén-hydrochlorid
2,2,2-trifluór- l-(4-hydroxy-5-amino- 10-azatricyklo-[6,3,1,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-etanón a izobutyrylchlorid sa spôsobom opísaným v príklade 47 zmenia na zlúčeninu uvedenú v nadpise. (TLC 25 % EtOAc/hexány Rf 0,14).
*H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,65 (2H), 3,49 (brs, 2H), 3,41 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,33 - 3,19 (3H), 2,45 (m, 1H), 2,18 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 6H). APCI MS m/e 243,2 [(M+1)+]. (Hydrochloridová soľ) teplota topenia 249 až 251 °C.
Príklad 49 6-benzyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo-[9,3,l,02’10,04’8]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén-hydrochlorid
2,2,2-trifluór-l-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo-[6,3,l,02’7]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-etanón a fenylacetylchlorid sa spôsobom opísaným v príklade 47 zmenia na zlúčeninu uvedenú v nadpise.
'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,63 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36 - 7,24 (5H), 4,29 (s, 2H), 3,46 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,18 (2H), 2,42 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 291,2 [(M+l)4].

Claims (11)

1. Azapolycyklické zlúčeniny s anelovanou arylskupinou všeobecného vzorca (I) kde
R1 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nekonjugovanú alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, XC(=O)R13, benzylskupinu alebo -CH2CH2-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R2 a R3 spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria stvor- až sedemčlenný monocyklický alebo desať- až štmásťčlenný bicyklický karbocyklický kruh, ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený, pričom 1 až 3 neanelované atómy uhlíka monocyklického kruhu a 1 až 5 atómov uhlíka bicyklického kruhu, ktoré nie sú súčasťou benzokruhu znázorneného vo všeobecnom vzorci (I), sú prípadne a nezávisle nahradené dusíkom, kyslíkom alebo sírou a uvedený monocyklický alebo bicyklický kruh je prípadne substituovaný jedným substituentom alebo väčším počtom substituentov, prednostne 0 až 2 substituentmi monocyklický kruh a 0 až 3 substituentmi bicyklický kruh, ktoré sú nezávisle zvolené z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej 1 až 7 atómami fluóru, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka pripadne substituovanej 1 až 7 atómami fluóru, nitroskupiny, kyanoskupiny, halogénu, alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl)2aminoskupíny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13; kde R4, R5, R6, R7, R8 a R13 je každý nezávisle zvolený z vodíka a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo R5 a R6 alebo R7 a R8 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria pyrolidínový, piperidínový, morfolínový, azetidínový, piperazínový, -N-alkyl-piperazínový s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo tiomorfolínový kruh alebo tiomorfolínový kruh, v ktorom je kruhový atóm síry nahradený sulfmylskupinou alebo sulfonylskupinou; a
X predstavuje nezávisle alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
a farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín.
2. Azapolycyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R2 a R3 spoločne s benzokruhom znázorneným vo všeobecnom vzorci (I) tvoria bicyklický kruhový systém zvolený z
SK 286886 Β6
R10 kde R10 a R17 sú nezávisle zvolené z alkoxyalkylskupiny s 0 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 0 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde celkový počet atómov uhlíka nepresahuje 6, a kde ktorákoľvek z alkylových častí je prípadne substituovaná 1 až 7 atómami fluóru; nitroskupiny, kyanoskupiny, halogénu, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, -CO2R4, -CONRSR6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13; fenylskupiny a monocyklickej heteroarylskupiny, kde heteroaryl je zvolený z 5- až 7členných aromatických kruhov obsahujúcich 1 až 4 heteroatómy zvolené z kyslíka, dusíka a síry a R4, R5, R6, R7, R8 a R13 majú význam uvedený v nároku 1.
3. Azapolycyklická zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5,8,14-triazatetracyklo[10,3,l,02’u,04'9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaén alebo jeho farmaceutický vhodná soľ.
4. Farmaceutická kompozícia na použitie pri znižovaní závislosti od nikotínu alebo napomáhaní skončenia alebo zníženia užívania tabaku u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje azapolycyklickú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a farmaceutický vhodný nosič.
5. Použitie azapolycyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na znižovanie závislosti od nikotínu alebo napomáhanie skončenia alebo zníženia užívania tabaku u cicavcov.
6. Použitie azapolycyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru pozostávajúceho zo zápalovej choroby čriev, ulceróznej kolitídy, pyoderma gangrenosum, Crohnovej choroby, syndrómu dráždivého čreva, spastíckej dystónie, chronickej bolestí, akútnej bolesti, celiakálnej sprue, pouchitídy, vazokonstrikcie úzkosti, panickej poruchy, depresie, bipolámej poruchy, autizmu, porúch spánku, syndrómu , jet-lag“, amylotropickej lateráínej sklerózy (ALS), kognitívnej dysfunkcie, hypertensie, bulímie, anorexie, obezity, srdcových arytmií, nadmernej sekrécie žalúdočnej kyseliny, vredov, feochromocytómu, progresívnej supramuskulámej paralýzy, závislosti od chemických látok a návykov na ne, závislosti od nikotínu a/alebo tabakových výrobkov, alkoholu, benzodiazepínov, barbiturátov, ópioidov alebo kokaínu alebo návykov na ne, bolesti hlavy, mŕtvice, traumatického poškodenia mozgu, obsesívne-kompulzívnej poruchy, psychózy, Huntingtonovej chorey, tardívnej dyskinézy, hyperkinézie, dyslexie, schizofrénie, multiinfarktovej demencie, kognitívneho ochabnutia spojeného s vekom, epilepsie vrátane absencia petit mal epilepsie, senilnej demencie Alzheimerovho typu, Parkinsonovej choroby, nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou a Tourettovho syndrómu u cicavcov.
7. Azapolycyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (Γ) kde
R2 a R3 majú význam uvedený v nároku 1 a
P' predstavuje COOR16, kde R16 predstavuje alfylskupinu, 2,2,2-trichlóretylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; -C(=O)NR5R , kde R5 a R6 majú význam uvedený v nároku 2; -C(O)H, -C(=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 atómami halogénu, benzylskupinu alebo terc-butoxykarbonylskupinu.
8. Azapolycyklická zlúčenina podľa nároku 7, ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca kde P1 má význam uvedený v nároku 11; a
R2 a R3 sú nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z vodíka, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej 1 až 7 atómami fluóru; skupiny -C(=O)- alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, skupiny -O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a halogénu.
9. Použitie azapolycyklickej zlúčeniny vzorca alebo jej farmaceutickej soli na výrobu liečiva na znižovanie závislosti od nikotínu alebo napomáhanie skončenia alebo zníženia užívania tabaku u cicavcov.
10. Použitie azapolycyklickej zlúčeniny vzorca alebo jeho farmaceutickej soli na výrobu liečiva na liečenie poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru pozostávajúceho zo zápalovej choroby čriev, ulceróznej kolitídy, pyoderma gangrenosum, Crohnovej choroby, syndrómu dráždivého čreva, spastickej dystónie, chronickej bolesti, akútnej bolesti, celiakálnej sprue, pouchitídy, vazokonstrikcie úzkosti, panickej poruchy, depresie, bipolámej poruchy, autizmu, porúch spánku, syndrómu ,jet-lag“, amylotropickej laterálnej sklerózy (ALS), kognitívnej dysfunkcie, hypertensie, bulímie, anorexie, obezity, srdcových arytmií, nadmernej sekrécie žalúdočnej kyseliny, vredov, feochromocytómu, progresívnej supramuskulámej paralýzy, závislosti od chemických látok a návykov na ne, závislosti od nikotínu a/alebo tabakových výrobkov, alkoholu, benzodiazepínov, barbiturátov, ópioidov alebo kokaínu alebo návykov na ne, bolesti hlavy, mŕtvice, traumatického poškodenia mozgu, obsesívne-kompulzívnej poruchy, psychózy, Huntingtonovej chorey, tardívnej dyskinézy, hyperkinézie, dyslexie, schizofrénie, multiinfarktovej demencie, kognitívneho ochabnutia spojeného s vekom, epilepsie vrátane absencia petit mal epilepsie, senilnej demencie Alzheimerovho typu, Parkinsonovej choroby, nedostatku pozornosti spojeného s hyperaktivitou a Tourettovho syndrómu u cicavcov.
11. Azapolycyklická zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 alebo jej farmaceutický vhodná soľ na použitie ako liečivo.
SK971-2000A 1997-12-31 1998-11-13 Azapolycyklické zlúčeniny s anelovanou arylskupinou, ich použitie, farmaceutické kompozície na ich báze a medziprodukty SK286886B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7024597P 1997-12-31 1997-12-31
PCT/IB1998/001813 WO1999035131A1 (en) 1997-12-31 1998-11-13 Aryl fused azapolycyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK9712000A3 SK9712000A3 (en) 2002-03-05
SK286886B6 true SK286886B6 (sk) 2009-07-06

Family

ID=22094096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK971-2000A SK286886B6 (sk) 1997-12-31 1998-11-13 Azapolycyklické zlúčeniny s anelovanou arylskupinou, ich použitie, farmaceutické kompozície na ich báze a medziprodukty

Country Status (52)

Country Link
US (6) US6410550B1 (sk)
EP (2) EP1659114A3 (sk)
JP (1) JP3550359B2 (sk)
KR (1) KR100408138B1 (sk)
CN (2) CN1324013C (sk)
AP (1) AP1170A (sk)
AR (1) AR017967A1 (sk)
AT (1) ATE386024T1 (sk)
AU (1) AU753389C (sk)
BG (1) BG65058B1 (sk)
BR (2) BR9816186B1 (sk)
CA (1) CA2316921C (sk)
CO (1) CO4810373A1 (sk)
CY (2) CY1107391T1 (sk)
CZ (1) CZ301925B6 (sk)
DE (2) DE69839131T3 (sk)
DK (1) DK1044189T4 (sk)
DZ (1) DZ2697A1 (sk)
EA (1) EA003190B1 (sk)
EG (1) EG23816A (sk)
ES (1) ES2301210T5 (sk)
FR (1) FR08C0039I2 (sk)
GT (2) GT199800200AA (sk)
HK (1) HK1031878A1 (sk)
HN (1) HN1998000177A (sk)
HR (2) HRP20000445B1 (sk)
HU (2) HU230297B1 (sk)
IL (2) IL136727A0 (sk)
IS (1) IS5514A (sk)
LU (1) LU91442I2 (sk)
MA (1) MA26589A1 (sk)
ME (1) ME00459B (sk)
MY (1) MY118163A (sk)
NL (1) NL300355I2 (sk)
NO (2) NO319115B1 (sk)
NZ (1) NZ504482A (sk)
OA (1) OA11428A (sk)
PA (1) PA8463901A1 (sk)
PE (1) PE20000053A1 (sk)
PL (1) PL209404B1 (sk)
PT (1) PT1044189E (sk)
RS (1) RS50069B (sk)
SA (1) SA99191123B1 (sk)
SG (1) SG102686A1 (sk)
SI (1) SI1044189T2 (sk)
SK (1) SK286886B6 (sk)
TN (1) TNSN98237A1 (sk)
TR (1) TR200001840T2 (sk)
TW (1) TW513412B (sk)
UA (1) UA66825C2 (sk)
WO (1) WO1999035131A1 (sk)
ZA (1) ZA9811911B (sk)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410550B1 (en) * 1997-12-31 2002-06-25 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
US8188043B2 (en) 1999-07-28 2012-05-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University Nicotine in therapeutic angiogenesis and vasculogenesis
AU781084B2 (en) 1999-07-28 2005-05-05 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Nicotine in therapeutic angiogenesis and vasculogenesis
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
US20020010192A1 (en) * 2000-06-02 2002-01-24 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US20020016334A1 (en) * 2000-07-31 2002-02-07 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)
JP2004527545A (ja) * 2001-04-20 2004-09-09 ファイザー・プロダクツ・インク １，３−置換インデンおよびアリール縮合アザ多環式化合物の調製方法
ME00466B (me) 2001-05-14 2011-10-10 Pfizer Prod Inc Tartaratne soli 5,8,14-triazatetraciklo( 10.3.1.02,11.04,9)-heksadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaena
OA12600A (en) * 2001-05-14 2006-06-09 Pfizer Prod Inc The citrate salt of 5,8,14-triazatetracyclo 10.3.1.o2,11.o49)-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof.
AU2002341327A1 (en) * 2001-11-29 2003-06-10 Pfizer Products Inc. Succinic acid salts of 5,8,14-triazatetracyclo'10.3.1.0<2,11>.0<4,9>-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
CA2468717A1 (en) 2001-11-30 2003-06-05 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
AU2002351008B2 (en) * 2001-11-30 2007-07-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene
US8143210B2 (en) 2002-02-14 2012-03-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enzyme treatment of foodstuffs for celiac sprue
US7320788B2 (en) * 2002-02-14 2008-01-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enzyme treatment of foodstuffs for Celiac Sprue
ES2706911T3 (es) * 2002-02-14 2019-04-01 Univ Leland Stanford Junior Tratamiento enzimático de alimentos para celíacos
AU2003234597A1 (en) * 2002-05-14 2003-12-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for celiac sprue
US7202216B2 (en) * 2002-05-14 2007-04-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for celiac sprue
US7265093B2 (en) * 2002-05-14 2007-09-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for Celiac Sprue
US7462688B2 (en) * 2002-05-14 2008-12-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Peptides for diagnostic and therapeutic methods for celiac sprue
PL377065A1 (pl) 2002-11-20 2006-01-23 Pfizer Products Inc. Sposób wytwarzania kwasu indano-1,3-dikarboksylowego
AU2003294473A1 (en) * 2002-11-20 2004-06-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Diagnostic method for celiac sprue
EP1567483A1 (en) * 2002-11-25 2005-08-31 Pfizer Products Inc. Improved process for the preparation of 1,3-substituted indenes
KR20070087258A (ko) * 2003-01-15 2007-08-27 화이자 프로덕츠 인크. 아릴 융합된 폴리시클릭 락탐의 제조 방법
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US20040224963A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
JP2006528237A (ja) * 2003-05-20 2006-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク バレニクリンの医薬組成物
ATE405566T1 (de) * 2003-06-04 2008-09-15 Pfizer Prod Inc Herstellung von substituierten chinoxalinen aus den dianilinen mit 2,3-dihydroxy-1,4-dioxan
ATE443705T1 (de) * 2003-07-21 2009-10-15 Pfizer Prod Inc Nikotin abhängigkeit reduzierende heteroaryl kondensierte azapolycyclische verbindungen
EP1648872A2 (en) * 2003-07-21 2006-04-26 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
US20050043406A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US20050043407A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
US7579313B2 (en) * 2003-11-18 2009-08-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Transglutaminase inhibitors and methods of use thereof
US7563864B2 (en) * 2004-04-26 2009-07-21 Celiac Sprue Research Foundation Prolyl endopeptidase mediated destruction of T cell epitopes in whole gluten
US7534426B2 (en) * 2004-04-26 2009-05-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Glutenase enzyme assays
US7628985B2 (en) * 2004-04-26 2009-12-08 The Board Of Regents Of The Leland Stanford Junior University Therapeutic enzyme formulations and uses thereof in celiac sprue and/or dermatitis herpetoformis
WO2006006071A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-19 Pfizer Products Inc. Resolution of an aryl-fused azapolycyclic compound
US7766018B2 (en) * 2004-09-30 2010-08-03 Smoke-Break, Inc. Device and composition for reducing the incidence of tobacco smoking
AU2006217616A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Pfizer Products Inc. Preparation of high purity substituted quinoxaline
US20060211649A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-21 Eric Marchewitz Use of cytisine for enhancing physical performance
US20100048713A1 (en) * 2006-01-06 2010-02-25 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
WO2007110730A2 (en) * 2006-03-27 2007-10-04 Pfizer Products Inc. Varenicline standards and impurity controls
CN101420939A (zh) * 2006-04-24 2009-04-29 辉瑞产品公司 用于药物递送装置的不对称膜
US20100234349A1 (en) 2006-09-04 2010-09-16 Olsen Gunnar M Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
BRPI0718600A2 (pt) * 2006-11-09 2013-12-10 Pfizer Prod Inc Polimorfos de intermediários nicotínicos.
WO2008115411A1 (en) * 2007-03-16 2008-09-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Combination enzyme therapy for digestion of dietary gluten
WO2009034431A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Pfizer Inc. Controlled-release dosage forms for varenicline
WO2009101185A2 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Medichem, S.A. A NEW POLYMORPHIC FORM OF A PYRAZINO[2,3-h][3] BENZAZEPINE DERIVATIVE
US20090215787A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Mai De Ltd. Preparations of new polymorphic forms of varenicline tartrate
JP2011516489A (ja) 2008-03-31 2011-05-26 ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ 疾患誘発性運動失調症および非運動失調性平衡異常の治療法
EP2268639A2 (en) * 2008-05-22 2011-01-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate
US20090318460A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-24 Glenmark Amorphous varenicline tartrate and process for the preparation thereof
US20090318695A1 (en) * 2008-06-19 2009-12-24 Vinod Kumar Kansal Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
US20100010221A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Revital Lifshitz-Liron Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
EP2334679A1 (en) * 2008-09-01 2011-06-22 Actavis Group PTC EHF Process for preparing varenicline, varenicline intermediates, and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2204369A1 (en) 2008-12-22 2010-07-07 Medichem, S.A. Process for preparing varenicline and intermediates for use therein
SG173639A1 (en) * 2009-02-11 2011-09-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
US20120093887A1 (en) 2009-06-10 2012-04-19 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous varenicline tartrate co-precipitates
US8178537B2 (en) 2009-06-22 2012-05-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of varenicline salts and processes for preparation thereof
US20120172350A1 (en) * 2009-09-11 2012-07-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
WO2011110954A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of methylvarenicline impurity
KR101109389B1 (ko) * 2010-04-30 2012-01-30 삼성전기주식회사 인쇄회로기판 및 그 제조방법
WO2011140431A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline salts and crystal forms thereof
US20120004239A1 (en) 2010-06-11 2012-01-05 Medichem, S.A. Process for Preparing Quinoxaline Derivatives
KR20140027939A (ko) 2011-06-30 2014-03-07 도레이 카부시키가이샤 지양제
ITMI20111413A1 (it) 2011-07-28 2013-01-29 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di vareniclina
ES2426838B1 (es) 2012-04-20 2014-05-07 Genetracer Biotech S.L Método para predecir el éxito en el abandono del consumo de tabaco en respuesta a un tratamiento farmacológico
ES2426517B1 (es) 2012-04-20 2014-05-14 Genetracer Biotech S.L Método para predecir la seguridad de un tratamiento farmacológico
CN103570502A (zh) * 2012-07-18 2014-02-12 上海科胜药物研发有限公司 一种伐伦克林中间体的制备方法
US9636340B2 (en) 2013-11-12 2017-05-02 Ayyappan K. Rajasekaran Kinase inhibitors
CN103992272B (zh) * 2014-06-09 2016-05-11 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 一种盐酸喷他佐辛酯、其制备方法及其用途
KR20160126697A (ko) 2015-04-24 2016-11-02 한미정밀화학주식회사 신규 결정형의 바레니클린 옥살산 염 수화물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20160143407A (ko) 2015-06-05 2016-12-14 한미정밀화학주식회사 신규한 바레니클린 뮤케이트 염, 이의 결정형 및 이의 제조방법
KR101724301B1 (ko) 2016-11-22 2017-04-10 주식회사 한서켐 바레니클린 살리실산염의 i형 결정 및 그 제조방법
CN106674194B (zh) * 2016-12-14 2019-03-05 山东省联合农药工业有限公司 一种结构新颖的烟碱类杀虫剂及其制备方法和用途
US11266658B2 (en) 2017-03-03 2022-03-08 Ctc Bio, Inc. Preparation, comprising inclusion complex of varenicline or pharmaceutically acceptable salt thereof, for oral administration
KR102463733B1 (ko) 2017-06-30 2022-11-04 한미약품 주식회사 함량 균일성 및 안정성이 향상된 바레니클린 옥살산염이 포함된 약제학적 조성물
WO2018154395A2 (en) 2018-06-11 2018-08-30 Alvogen Malta Operations (Row) Ltd Controlled release pharmaceutical composition of varenicline
KR20200034293A (ko) 2018-09-21 2020-03-31 한미약품 주식회사 제어 방출용 바레니클린 제제
TW202206078A (zh) 2020-04-28 2022-02-16 美商奧伊斯特普安生物製藥公司 局部投與菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑用以抑制冠狀病毒感染
CN113956255A (zh) * 2020-07-20 2022-01-21 威智医药有限公司 一种伐尼克兰中间体、伐尼克兰及其盐的制备方法
WO2022035434A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Almatica Pharma Llc Cocrystal of varenicline and oxalic acid, pharmaceutical composition thereof, and methods of use thereof
US11040983B1 (en) 2020-08-14 2021-06-22 Almatica Pharma Llc Cocrystal of varenicline and oxalic acid, pharmaceutical composition thereof, and methods of use thereof
WO2022147189A1 (en) * 2020-12-30 2022-07-07 Antares Pharma, Inc. Varenicline prodrugs
WO2022222019A1 (en) * 2021-04-20 2022-10-27 Suzhou Fude Zhaofeng Biochemical Technology Co., Ltd Total synthesis of varenicline
CN113277993B (zh) * 2021-06-06 2023-07-21 湖南第一师范学院 一种Tafamidis及其衍生物的合成方法
WO2023275413A2 (en) 2021-12-23 2023-01-05 Medichem, S.A. Solid pharmaceutical formulations of varenicline
US11602537B2 (en) 2022-03-11 2023-03-14 Par Pharmaceutical, Inc. Varenicline compound and process of manufacture thereof
EP4241775A1 (en) 2022-03-11 2023-09-13 Par Pharmaceutical, Inc. Tablet comprising varenicline and process of preparation thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3471503A (en) * 1967-05-05 1969-10-07 Mcneilab Inc 1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-phenethyl-2,6-methano-4h-4- benzazonin-12-ols
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
AU7083596A (en) † 1995-09-22 1997-04-09 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
US6410550B1 (en) * 1997-12-31 2002-06-25 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
AU1918299A (en) * 1998-02-23 1999-09-06 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline derivatives as interleukin-8 receptor antagonists
EP0955301A3 (en) * 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
CA2330576A1 (en) * 1998-04-29 1999-11-04 Pfizer Products Inc. Substituted benzazocines as nicotine-binding inhibitors
CZ20012716A3 (cs) * 1999-01-29 2001-11-14 Abbott Laboratories Diazabicyklické deriváty jako ligandy nikotinového receptoru acetylcholinu
FR2788982B1 (fr) * 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
ME00466B (me) * 2001-05-14 2011-10-10 Pfizer Prod Inc Tartaratne soli 5,8,14-triazatetraciklo( 10.3.1.02,11.04,9)-heksadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaena
OA12600A (en) * 2001-05-14 2006-06-09 Pfizer Prod Inc The citrate salt of 5,8,14-triazatetracyclo 10.3.1.o2,11.o49)-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof.
AU2002341327A1 (en) * 2001-11-29 2003-06-10 Pfizer Products Inc. Succinic acid salts of 5,8,14-triazatetracyclo'10.3.1.0<2,11>.0<4,9>-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
CA2468717A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-05 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
AU2002351008B2 (en) * 2001-11-30 2007-07-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene
EP1648872A2 (en) * 2003-07-21 2006-04-26 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN1285821A (zh) 2001-02-28
LU91442I2 (fr) 2008-07-21
BR9816186B1 (pt) 2009-01-13
CY2008013I2 (el) 2009-11-04
TR200001840T2 (tr) 2000-12-21
MA26589A1 (fr) 2004-12-20
ZA9811911B (en) 2000-06-29
US20020072525A1 (en) 2002-06-13
IL136727A0 (en) 2001-06-14
SK9712000A3 (en) 2002-03-05
YU40300A (sh) 2003-10-31
GT199800200A (es) 2000-06-07
HUP0100949A3 (en) 2002-12-28
US20020072524A1 (en) 2002-06-13
PA8463901A1 (es) 2000-09-29
NO2006016I1 (no) 2006-11-27
US20020132824A1 (en) 2002-09-19
NO20003422L (no) 2000-08-29
NL300355I2 (nl) 2008-11-03
FR08C0039I2 (fr) 2009-12-18
BR9814592B1 (pt) 2010-06-01
US6410550B1 (en) 2002-06-25
UA66825C2 (uk) 2004-06-15
CO4810373A1 (es) 1999-06-30
AU753389C (en) 2007-08-09
DE69839131T3 (de) 2015-05-07
EA003190B1 (ru) 2003-02-27
DE69839131D1 (de) 2008-03-27
TW513412B (en) 2002-12-11
NO319115B1 (no) 2005-06-20
HK1031878A1 (en) 2001-06-29
BR9814592A (pt) 2000-10-17
JP2002500218A (ja) 2002-01-08
US6897310B2 (en) 2005-05-24
DE122008000038I1 (de) 2008-11-13
DZ2697A1 (fr) 2003-03-29
US6951938B2 (en) 2005-10-04
SI1044189T1 (sl) 2008-06-30
DK1044189T3 (da) 2008-05-13
SI1044189T2 (sl) 2015-05-29
CA2316921A1 (en) 1999-07-15
AU753389B2 (en) 2002-10-17
PT1044189E (pt) 2008-04-22
SG102686A1 (en) 2004-03-26
EG23816A (en) 2007-09-19
PL209404B1 (pl) 2011-08-31
BG104561A (en) 2001-01-31
CN1715280A (zh) 2006-01-04
FR08C0039I1 (sk) 2008-11-14
HN1998000177A (es) 1999-02-09
TNSN98237A1 (fr) 2005-03-15
CA2316921C (en) 2004-12-07
RS50069B (sr) 2009-01-22
LU91442I9 (sk) 2018-12-31
AU9641698A (en) 1999-07-26
CN1324013C (zh) 2007-07-04
HRP20000445B1 (en) 2009-04-30
EP1044189B2 (en) 2015-02-25
BG65058B1 (bg) 2007-01-31
PL341824A1 (en) 2001-05-07
HRP20000445A2 (en) 2001-04-30
HUP0100949A2 (hu) 2001-08-28
NO20003422D0 (no) 2000-06-30
CZ301925B6 (cs) 2010-08-04
NZ504482A (en) 2003-01-31
SA99191123B1 (ar) 2006-10-02
US20070275973A1 (en) 2007-11-29
DE69839131T2 (de) 2009-02-05
DK1044189T4 (en) 2015-03-30
KR100408138B1 (ko) 2003-12-01
NO2006016I2 (sk) 2008-10-20
MY118163A (en) 2004-09-30
ME00459B (me) 2011-10-10
HRP20050506A2 (en) 2006-03-31
EA200000592A1 (ru) 2000-12-25
EP1044189B1 (en) 2008-02-13
JP3550359B2 (ja) 2004-08-04
CY1107391T1 (el) 2010-07-28
US6887884B2 (en) 2005-05-03
EP1659114A3 (en) 2007-01-17
GT199800200AA (es) 2000-06-07
HU230297B1 (hu) 2015-12-28
AR017967A1 (es) 2001-10-24
CZ20002438A3 (cs) 2002-11-13
IL136727A (en) 2006-06-11
EP1659114A2 (en) 2006-05-24
NL300355I1 (nl) 2008-08-01
PE20000053A1 (es) 2000-02-07
AP1170A (en) 2003-06-30
KR20010033823A (ko) 2001-04-25
HUS1600018I1 (hu) 2018-05-02
IS5514A (is) 2000-05-26
ATE386024T1 (de) 2008-03-15
ES2301210T3 (es) 2008-06-16
ES2301210T5 (es) 2015-05-07
CY2008013I1 (el) 2009-11-04
AP9801422A0 (en) 1998-12-31
US20020111350A1 (en) 2002-08-15
WO1999035131A1 (en) 1999-07-15
OA11428A (en) 2004-05-03
EP1044189A1 (en) 2000-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286886B6 (sk) Azapolycyklické zlúčeniny s anelovanou arylskupinou, ich použitie, farmaceutické kompozície na ich báze a medziprodukty
US7205300B2 (en) Aryl fused azapolycyclic compounds
EP1383733A2 (en) Process for the preparation of 1,3-substituted indenes and aryl-fused azapolycyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Grant of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: VARENIKLIN; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/06/360/001 - EU/1/06/360/010 20060926

Spc suppl protection certif: 80 5007-2009

Filing date: 20090910

Expiry date: 20181114

Extension date: 20210926

MK4A Patent expired

Expiry date: 20181113

SPCE Expiry of an spc

Spc suppl protection certif: 80 5007-2009