SA99191123B1 - مركبات أزا عديد الحلقة متحدة مع أريل Aryl Fuaed Azapolycyclic compounds - Google Patents

مركبات أزا عديد الحلقة متحدة مع أريل Aryl Fuaed Azapolycyclic compounds Download PDF

Info

Publication number
SA99191123B1
SA99191123B1 SA99191123A SA99191123A SA99191123B1 SA 99191123 B1 SA99191123 B1 SA 99191123B1 SA 99191123 A SA99191123 A SA 99191123A SA 99191123 A SA99191123 A SA 99191123A SA 99191123 B1 SA99191123 B1 SA 99191123B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
formula
tetraene
triazatetracyclo
aza
Prior art date
Application number
SA99191123A
Other languages
English (en)
Inventor
بيج روان بالمير بروكس
جوثام وادسورث كو
Original Assignee
فايزر برودكتس انك .
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22094096&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA99191123(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by فايزر برودكتس انك . filed Critical فايزر برودكتس انك .
Publication of SA99191123B1 publication Critical patent/SA99191123B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع بمركبات Compounds من الصيغةوأملاحها المقبولة دوائيا pharmaceutically acceptable salts، حيث يكون r3 ،r2 ،r1 كما هو محدد في المواصفة، بمواد وسيطة intermediates في تصنيع هذه المركبات compounds، بتركيبات دوائية pharmaceutical compositions تحتوي على هذه المركبات وبطرق استخدام هذه المركبات في علاج اضطرابات عصبية neurological ونفسية psychological.

Description

مركبات أزا عديد الحلقة متحدة مع أريل ‎Aryl Fused Azapolycyclic compounds‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بمركبات ‎caryl fused azapolycyclic compounds‏ كما هو محدد في الصيغة 1 أدناه. ترتبط مركبات الصيغة 1 مع أماكن مستقبل ‎receptor sites‏ خاص ل
‎٠‏ 20605101106 نيكوتيني ‎nicotinic‏ عصبي ‎neuronal‏ وهي مفيدة في تغيير الوظيفة الكولينرجية 56 . تكون تلك المركبات مفيدة في علاج مرض الأحشاء الالتهابي ‎inflammatory bowel‏ (على سبيل ‎JA‏ لا ‎anal‏ التهاب القولون المتقرح ‎«ulcerative colitis‏ الغرغرينة التعفنية ‎pyoderma gangrenosum‏ ومرض ‎«(Crohn‏ عرض الأحشاء المتهيجبة ‎drritable bowel syndrome‏ خلل التوتر العضلي الانقباضصسي
‎«spastic dystonia ٠‏ الألم المزمن ‎chronic pain‏ الألم الحاد ‎acute pain‏ إسهال البطن ‎(celiac sprue‏ الالتهاب الجرابي ‎pouchitis‏ انقباض الأوعية الدموية ‎vasoconstriction‏ القلق ‎canxiety‏ اضطراب الرهاب ‎«panic disorder‏ الاكتئاب ‎of yh) «depression‏ ثنائي القطبية ‎bipolar disorder‏ التوحد ‎cautism‏ اضطرابات النوم ‎«sleep disorders‏ تلكؤ التدفق العصبي
‎lag‏ التصلب الجانبي نشوي الانتحاء ‎amyotrophic lateral sclerosis‏ (5له) خلال وظيفي
‎٠‏ في الإدراك ‎«cognitive dysfunction‏ ارتفاع ضغط الدم ‎hypertension‏ النهام ‎bulimia‏ فقدان الشهية ‎canorexia‏ السمنة ‎obesity‏ اختلال ضربات القلب ‎cardiac‏ زيادة إفراز حمض المعدة ‎«gastric acid hypersecretion‏ القرح ‎ulcers‏ ورم خلايا الكروماتين القاتمة ‎pheochromocytoma‏ الشلل فوق العضلي المتقدم ‎progressive supranuclear palsy‏ التعود الكيميائي ‎chemical dependencies‏ والإدمان ‎Si) addictions‏ التعود علىء أو ‎Obed)‏
‎l/s) nicotine ¥.‏ منتجات التبغ) ‎opioids «barbiturates «benzodiazepines <alcohol‏ أو ‎¢(cocaine‏ الصداع ‎<headeche‏ السكتة ‎«stroke‏ إصابة المخ الرضية ‎traumatic brain injury‏ ‎(TBI)‏ واضطراب الوسواس القهري ‎«obsessive-compulsive disorder‏ الذهان ‎«psychosis‏ ‎(Huntington Chorea‏ خلل الحركة المتأخر ‎tardive dyskinesia‏ فرط النشاط الحركي ‎Jia chyperkinesia‏ القراءة ‎«dyslexia‏ الفصام الذهني ‎cschizophrenia‏ العته بسبب تعدد
‎edu ‏نقص الإدراك المر تبط‎ multi-infarct dementia ‏الاحتشاء‎ Yo v ‏متضمنا الصرع الخفيف مع الغياب عن‎ epilepsy ‏الصرع‎ age related cognitive decline
Alzheimer ‏من نوع‎ senile dementia ‏عته الشيخوخة‎ «petit mal absence epilepsy ‏الوعي‎ ‏اضطراب نقص الانتباه المصاحب للنشاط المفرط‎ «(PD) Parkinson ‏مرض‎ «(AD)
Tourette ‏وعرض‎ (ADHD) attention deficit hyperactivity disorder ‏قد تستخدم مركبات هذا الاختراع أيضا في اتحاد مع دواء مضاد للاكتئاب؛ على سبيل المثقال؛‎ 0 ‏أو مضادات الاكتشاب المثبطة لإعادة امتقصاص‎ tricyclic ‏مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقة‎ ‏والاكتئاب‎ cognitive decline ‏من أجل علاج كل من نقص الإدراك‎ «(SRI) serotonin ila ‏أو‎ Huntington Chorea «stroke ‏السكتة‎ «PD «AD ‏المصاحبين للأمراض‎ 102 muscarinic ‏(131)؛ في اتحاد مع معضدات مسكارينية‎ traumatic brain injury ‏المخ الرضية‎ ‏مسن‎ nicotinic ‏والنيكوتينية‎ muscarinic ‏من أجل إثارة كل من المستقبلات المركزية المسكارينية‎ ٠ ‏نقص‎ «cognitive dysfunction ‏خلل وظيفة الإدراك‎ (ALS ‏على سبيل المثال»‎ ze ‏أجل‎ ‎«stroke ‏السكتة‎ PD (AD cage related cognitive decline ‏الإدراك المرتبط بالسن‎ ‏من أجل أن تصبح‎ NGF Jie ‏في اتحاد مع عوامل مهدئة عصبية‎ ¢TBI 5 Huntington Chorea ‏خلل وظيفة‎ ALS ‏الزيادة الكولينرجية في أعلى معدلاتها من أجل علاج؛ على سبيل المثال؛‎ iW ‏المسر تبط‎ lay) ja ccognitive dysfunction ‏الإدراك‎ ٠ ‏أو‎ TBI 5 Huntington Chorea «stroke ‏السكتة‎ PD «AD «age related cognitive decline ‏مثل المواد التي تزيد الإدراك؛ مثبطات تجمع المادة‎ AD ‏في اتحاد مع عوامل تبطئ أو توقف‎ ‏عوامل عصبية مضادة للالتهاب‎ ctau kinase ‏مثبطات‎ secretase ‏نظيرة النشاء مثبطات‎ .estrogen ‏وعلاج شبيه‎ neuronal antiinflammatory agents ‏ص يشار إلى مركبات أخرى تربط أماكن المستقبل النيكوتيني العصبي في طلب براءة الاختراع‎ .1070776 ‏براءة الاختراع الأمريكية‎ VAY padi ‏المسجل في ؛‎ + AAITACY ‏الأمريكية‎ ‏يندمج الطلب السابق بالطلب الحالي؛ كمرجع بالكامل.‎ ‏الوصف العام للاختر اع‎ ‏من الصيغة‎ aryl ‏متحدة مع‎ azapolycyclic ‏بمركبات‎ Mall ‏يتعلق الاختراع‎
R2
BO 0)
R Yo ٠١ 6
‎R!‏ هو ‎(C3-Cg)alkenyl «(Ci-Co)alkyl comm sous‏ غير مقترن ‎XC(=0)R" ‘benzyl‏ أ ‎¢-CH,CH,-0-(C,-Cy)alkyl‏ ‏ينتقى 2 ‎Ry‏ كل على حدة؛ من هيدروجين؛ ‎«(Co-Co)alkynyl «(C-Cg)alkenyl‏ ‎«amino «nitro <hydroxy‏ ملقطا ‎«cyano‏ انوللة(و0-,50,)0- ‎Cus‏ و هو ‎١ (ia‏ أو ‎XY‏ ‎([(Ci-Cg)alkyll,amino- «C)-Ce)alkylamino- ©‏ تيم ‎«-SO,NR'R® «-CONR’R®‏ ‎aryl-(Co-Csalkyl- «-XC(=O)R" «-C(=O)R"‏ أو ‎caryl-(Co-Ca)alkyl-O-‏ حيث ينتقى ‎aryl‏ المذكور من ‎aryl-(Co-Cs)alkyl- «naphthyl s phenyl‏ مغاير أو ‎aryl-(Co-Cs)alkyl-O-‏ ‏مغاير؛ ‎Cus‏ ينتقى ‎aryl‏ المغاير المذكور من حلقات أروماتية ‎aromatic‏ خماسية إلى سباعية الأعضاء تحتوي على ‎١‏ إلى 4 ذرات مغايرة تنتقى من أكسجين؛ نيترروجين 5 ‎csulfur‏ ‎Cua X*(Co-Co)alkoxy-(Co-Coalkyl-5 ٠‏ 782 غير متواجد أو 7+2 هو ‎(C1-Co)alkylamino-‏ ‏أو ‎<[(Cy-Ce)alkyl]ramino-‏ وحيث يحتوي الجزء ‎(Co-Co)alkoxy-(Co-Celalkyl-‏ من -انولله(و0-م0)-<ن«ه»لله(0-م©)22 المذكور على الأقل على ذرة ‎carbon‏ واحدة؛ وحيث قد تستبدل اختياريا من ‎١‏ إلى ؟ ذرات ‎carbon‏ في ‎(Co-Ce)alkoxy-(Co-Ce)alkyl-s sall‏ المذكور بذرة أكسجين» نيتروجين أو ‎csulfur‏ بشرط أنه يجب فصل أي اثنتين من هذه الذرات المغايرة على ‎٠‏ الأقل بذرتين ‎carbon‏ وحيث قد يستبدل اختياريا أي من أجزاء ‎alkyl‏ في أجزاء ‎(Co-Co)alkoxy-(Co-Ce)alkyl-‏ المذكورة بذرتين إلى سبع ذرات ‎fluorine‏ وحيث قد تستبدل اختياريا واحدة من ذرات ‎carbon atoms‏ في كل جزء من أجزاء ‎alkyl‏ في ‎aryl-(Co-Cs)alkyl-‏ المذكور 5 ‎aryl-(Co-Ca)alkyl-‏ مغاير المذكور بذرة أكسجين؛ نيتروجين أو ‎csulfur‏ وحيث قد تستبدل اختياريا كل مجموعة من مجموعات ‎aryl s aryl‏ المغاير السابقة ببديل © واحد أو أكثرء يفضل من صفر إلى بديلين؛ ينتقى كل على حدة من ‎(C1-Coalkyl‏ مستبدل اختياريا بواحدة إلى سبع ذرات ‎(C1-Cg)alkoxy «fluorine‏ مستبدل اختياريا باثنتين إلى سبع ذرات ‎bromo «fluoro «chloro «J—is) halo «fluorine‏ أى ‎«(C,-Ce)alkenyl «(iodo‏ ‎«(C1-Cé6)alkylamino- «amino «cyano «nitro hydroxy «(C2-6)atkynyl‏ ‎([(C1-C6)alkyl],amino-‏ قرم ‎<-C(=0)R" «-SO,NR'R® .-CONR’R®‏ و ‎-XC(=0)R"‏ ‎Yo‏ أو يكون 182 و3 ‎Las‏ مع ذرات ‎carbon‏ المرتبطان بها حلقة ‎carbocyclic ring‏ أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ ذات ؛ إلى ‎١‏ أعضاءء أو ‎bicyclic‏ بها من ‎٠١‏ إلى ‎VE‏ عضو والتي قد تكون مشبعة أو غير مشبعة؛ حيث قد تستبدل واحدة إلى © ذرات كربون ‎carbon atoms‏ في ا
° الحلقات ‎bicyclic rings‏ التي ليست جزءا من حلقة ‎benzo‏ المبينة في الصيغة ‎of‏ اختياريا وكل على حدة بنيتروجين؛ أكسجين أو ‎csulfur‏ وحيث قد تستبدل اختياريا الحلقات ‎monocyclic‏ ‎bicyclic s‏ ببديل واحد أو ‎3S)‏ « يفضل من صفر إلى بديلين بالنسبة للحلقات ‎monocyclic‏ ومن صسفر — ¥ بدائل بالنسبة الحلقات ‎bicyclic‏ تنتقى على حدة من ‎o(Co-Co)alkoxy-(Co-Ce)-alkyl- ٠‏ حيث لايتعدى العدد الكلي لذرات الكربون ‎carbon atoms‏ > وحيث قد يستبدل أي من أجزاء ‎alkyl‏ اختياريا بواحدة إلى سبع ذرات ‎¢fluorine‏ ‎«cyano <oxo «nitro‏ ملقط ‎camino hydroxy «(C;-Cg)alkynyl «(C-Ce)alkenyl‏ ‎«-SO,NR'R® «-CONR’R® (-CO,R* ([(C;-Ce)alkyl],amino- «(C;-Cg)alkylamino-‏ ‎«-C(=O)R"?‏ و ‎-XC(=0)R"‏ ‎١‏ ينتقى كل من ‎(RGR?‏ كل ‎RPS RY RT‏ كل على حدة؛ من هيدروجين 5 ‎«(C1-Coalkyl‏ ‏أو يكون 187 و85 أو ‎R7‏ و8 مع ذرة النيتروجين المرتبطان بها حلقة ‎pyrrolidine‏ ‎-N-(C,-Ce)alkylpiperizine «piperizine «azetidine «morpholine «piperidine‏ § ‎«thiomorpholine‏ أو حلقة ‎Cua thiomorpholine‏ تستبدل حلقة ‎sulfur‏ مع ‎sulfoxide‏ ‎¢sulfone‏ و ‎ve‏ كل من ‎X‏ على ‎aa‏ هر ‎¢(C1-Ce)alkylene‏ ‏بشرط أن: )1( يكون واحدا على الأقل من ‎RY‏ 182 و83 بخلاف الهيدروجين؛ و(ب) عندما يكون 187 و183 هما هيدروجين؛ فإن ‎RY‏ لايمكن أن يكون ‎methyl‏ أو هيدروجين؛ والأملاح المقبولة دوائيا ‎pharmaceutically acceptable salts‏ لتلك المركبات. ‎Lad‏ يلي ‎AB‏ على مجموعات ‎aryl‏ المغاير التي فيها 12 و1283 قد يكون: ‎«thienyl ٠‏ الوامضجقع ‎dtetrazolyl «thiazolyl «pyrimidyl «pyridyl «isoxazolyl‏ ‎cpyrroyl ctetrazolyl <imidazolyl «triazolyl «isothiazolyl‏ والمجموعات التالية: ‎rE OYE NYY‏ ا م أل ‎—N R18 RNs‏ اع 2 نك ‎RIS Ngo N=/ N=" pis‏
حيث يكون واحدا من تج و15 هو هيدروجين أو ‎«(Cr-Colalkyl‏ والآخر هو رابطة لحلقة ‎benzo‏ من الصيغة ‎J‏ ‏أمثلة لمركبات هذا الاختراع هي مركبات الصيغة ]؛ وأملاحها المقبولة دوائياء حيث يكون ‎R?‏ ‎bee Rs‏ مع حلقة ‎benzo‏ من الصيغة 1. إن نظام حلقة ‎bicyclic‏ ينتقى من الثالي: ‎N N‏ 0 ليا اليا ‎N 0‏ ً إ ‎J‏ نه
‎Rr‏ ملا ) 0 ‎N‏ ‎RIO‏ ‏5 ‏0 لو ‎N o‏ حيث ينتقى ‎RTH RY‏ كل على حدة؛ من ‎(Co-Co)alkoxy-(Co-Colalkyl-‏ حيث لايتعدى العدد الكلي لذرات 08 ‎١‏ وحيث قد يستبدل اختياريا أي جزء من أجزاء ‎alkyl‏ بواحدة إلى تببست ومع ذرات ‎«cyano «nitro ¢fluorine‏ ملقطا ‎«(C;-Cg)alkylamino- «amino‏ -ممتنسه[الوللوو )])0-0 ‎ «-SONR'R® «-:CONRR® «-COR*‏ تلعرمصن. ‎aryl s phenyl «-XC(=O)R" ٠‏ مغاير ‎Cua monocyclic‏ يتم تعريف ‎aryl‏ المغاير المذكور مثل تعريف ‎RHR?‏ في تعريف مركبات الصيغة 1 أعلاه؛ تتعلق تطبيقات أخر ى من هذا الاختراع بمركبات الصيغة 1؛ وأملاحها المقبولة ‎(Ll ga‏ حيث يكون ‎R35 R?‏ معا مع حلقة ‎benzo‏ الصيغة ‎(I‏ نظام حلقي ‎bicyclic‏ أو ‎tricyclic‏ ينتقى من التالي:
‎N 5‏ “> “ ‎N N‏ 7 / ‎N‏ ‎No R10‏ ‎R 10 RY RY‏ ‎N° R17 N‏ ‎=N, rRY‏ آلا © ٍّ وري 17 17 ‎VR‏ بن ‎NR‏ ‏2 2 / ‎N N‏ وبا ‎tio‏ ‏0 ‎RY‏ 0 1ج ‎AN‏ ‏) - ‎N‏ ‎R10‏ ‏حل ‏ا ©© 007 او ‎RY‏ ‏حيث يعريف ‎RY‏ 3 8 كما هو أعلاه ويكون ‎am‏ صفر؛ ‎١‏ أو ؟ وحيث قد تستبدل واحدة من ذرات الكربون ‎carbon atoms‏ من الحلقة (أ) اختياريا بأكسجين أو أنولادة(و>-21)0-. تتعلق تطبيقات أخرى من هذا الاختراع بمركبات الصيغة ‎oI‏ وأملاحها المقبولة دوائياء بحيث لا © يرتبط 187 ولا ‎RP‏ مع حلقة ‎benzo‏ من الصيغة 1 عن طريق ذرة أكسجين. تتعلق تطبيقات أخرى من هذا الاختراع بمركبات من الصيغة ‎of‏ وأملاح مقبولة دوائيا منهاء حيث لا يكون تج رثع معا مع حلقة ‎benzo‏ من الصيغة ‎of‏ نظام حلقة ‎bicyclic‏ أو ‎tricyclic‏ ‎٠ ١‏
A
‏تتعلق تطبيقات أخرى من هذا الاختراع بمركبات من الصيغة 1 حيث يكون واحد من 182 و83‎ ‏تتعلق تطبيقات أخرى من هذا‎ .(C-Coalkyl ‏هو‎ R” ‏حيث يكون‎ C(= 0(18* ‏أو كلاهما هو‎ ‏حيث‎ «C= OJRY ‏الاختراع بمركبات من الصيغة 1 حيث يكون واحد من 82 و83 أو كلاهما هو‎ fluorine ‏يستبدل اختياريا بواحدة إلى سبع ذرات‎ (Cr-Caalkyl ‏أو‎ (Cr-Colalkyl ‏هو‎ RP ‏يكون‎ ‎fluoro ‏تتعلق تطبيقات أخرى بمركبات من الصيغة 1 حيث يكون واحد من 82ر83 هو وت‎ © .CoFs ‏أو‎ cyano methyl ‏هو‎ RY ‏تتعلق تطبيقات أخرى من هذا الاختراع بمركبات الصيغة 1 حيث لايكون‎ ‏مايلي:‎ T ‏أمثلة لمركبات خاصة من الصيغة‎ 6-methyl-5,7-dioxo-6,13-diazatetracyclo[9.3.1. 0>12.0**pentadeca-2(10),3,8-triene hydrochloride; Ye 6-methyl-5-0x0-6,13-diazatetracyclo[9.3.1 0419.0" ]pentadeca-2(10),3,8-triene hydrochloride; 5,7-dimethyl-6-0x0-5,7,13- triazatetracyclo[9.3.1 0719.0" 1pentadeca-2(10),3,8- triene hydrochloride; 5,7-diox0-6,13-diazatetracyclo[9.3.1 .021%.0**1pentadeca-2( 10),3,8-triene Yo hydrochloride; 5-0x0-6,13-diazatetracyclof9.3.1 .0%1%.0**1pentadeca-2(10),3,8-triene hydrochloride; 6-0x0-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1 0% 10 0*#1pentadeca-2( 10),3,8-triene hydrochloride; 4,5-difluoro-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%"1dodeca-2(7),3 ,5-triene hydrochloride; Y. 5-fluoro-10-aza-tricyclo[6.3.1.0%")dodeca-2(7),3,5-triene-4-carbonitrile hydrochloride; 4-ethynyl-5-fluoro-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%"1dodeca-2(7),3,5-triene hydrochloride; 5-ethynyl-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%"|dodeca-2(7),3,5-triene-4-carbonitrile hydrochloride; Yo 5-chloro-10-aza-tricyclo[6.3.1 0%] dodeca-2(7),3,5-triene-4-carbonitrile hydrochloride;
VEY q 4-ethynyl-5-chloro-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%"]dodeca-2(7),3,5-triene hydrochloride; 5-oxa-7-methyl-6-0x0-7,13-diazatetracyclo[9.3.1. 0210 0*¥]pentadeca-2( 10),3,8- triene hydrochloride; 4-fluoro-5-trifluoromethyl-10-aza-tricyclo{6.3.1. 0>"]dodeca-2(7),3,5-triene hydrochloride; ° 4-chloro-5-trifluoromethyl-10-aza-tricyclo[6.3.1. 0*")dodeca-2(7),3,5-triene hydrochloride; 5-trifluoromethyl-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0*"]dodeca-2(7),3,5-triene-4-carbonitrile hydrochloride; 4-ethynyl-5-trifluoromethyl-10-aza-tricyclo[6.3.1. 0*"]dodeca-2(7),3,5-triene ١ hydrochloride; 6-methyl-5-thia-5-dioxa-6,13-Diazatetracyclo[9.3.1. 0%21°.0**1pentadeca-2(10),3,8- triene hydrochloride; 7-dimethylamino-5-thia-5-dioxa-6,13 -Diazatetracyclo[9.3.1 01° .0*%pentadeca- 2(10),3,8-triene hydrochloride; Yo 6,7-dioxa-5,8,14-triazatetracyclo[ 10.3.1 ‏نل‎ .0*°Thexadeca-2( 11),3,9-triene hydrochloride; 5,8-dimethyl-6,7-dioxa-5,8,14-triazatetracyclo[ 10.3.1 .0*!1 0% Jhexadeca-2(11),3.9- triene hydrochloride. ‏يتعلق هذا الاختراع أيضا بمركبات الصيغة‎ YL 1 ‏لج‎ a 5 allyl «(C1-Ce)alkyl ‏حيث كل هو‎ COOR' methyl ‏هو هيدروجين؛‎ P ‏حيث‎ ‏حيث يعرف 187 و85 كما في الصيغة‎ - 0-0777 ¢(C;-Ce)alkyl 3 2,2,2-trichloroethyl ‏بواحدة إلي ؟‎ alkyl ‏قد يستبدل اختياريا جزء‎ Cua ‏الوللة(و-,0()0-)0-‎ «-C(=O)H ‏أعلاه؛‎ 1
و ذرات ‎chalo‏ يفش_ضل من ‎١‏ — ؟ ذرات ‎fluoro‏ أى ‎benzyl ¢chloro‏ أو ‎«(t-Boc) t-butoxycarbonyl‏ وينتقى ‎(RP RM‏ كل على ‎ba‏ من هيدروجين» ‎(C1-Celalkyl‏ ‏مستبدل اختياريا بواحدة إلى سبع ذرات ‎hydroxy «cyano «-C(=0)(C,-Ce)alkyl ¢fluorine‏ ‎camino «nitro‏ أوالة(و0)0-0- أو 0: بشرط أنه لايمكن أن يكون كل من ‎RIS RM‏ هما © هيدروجين عندما يكون 1 هو هيدروجين أو ‎methyl‏ تلك المركبات مفيدة كمواد وسيطة في تخليق مركبات الصيغة ‎J‏ ‏يتعلق أيضا الاختراع بمركب من الصيغة ‎Rr?‏ ‎N‏ ‎CT) ow‏ ‎SA‏ ‏3ج ‏2ج ‏حر ‎CT)‏ ‎SA‏ ‎R3‏ ‏حيث يعرف “18 و 83 كما هو أعلاه؛ وا هو ‎COORY‏ حيث يكون ‎RIS‏ هر ‎allyl‏ ‎2,2,2-trichloroethyl ٠‏ أو ‎Cus -©)< O)NR’R® ¢(C1-Co)alkyl‏ يعرف 87 و1865 كما هو محدد في عنصر الحماية ¥¢ ‎«-C(= O)H‏ الوللدرو0-,00 ‎-C(=‏ حيث قد يستبدل اختياريا جزء ‎alkyl‏ ‏بواحدة إلى ثلاث ذرات ‎halo‏ ويفضل بواحدة إلى ثلاث ذرات ‎fluoro‏ أو ‎benzyl chloro‏ ‎.t-butoxy carbonyl (t-Boc) sf‏ إذا لم يشر بغير ذلك فإن المصطلح " ‎Chalo‏ حسب الاستخدام ‎cla‏ يتضمن ‎«chloro «fluoro‏
.ijodo s bromo ٠٠ alkyl ‏أجزاء‎ Cranial ‏حسب الاستخدام هناء‎ alkyl” ‏إذا لم يشر بغير ذلك فإن المصطلح‎ ic iia ‏خطية وحلقية بالإضافة إلى أجزاء‎ alkyl ‏خطية؛ متفرعة أو حلقية؛ وقد يتضمن أجزاء‎
وحلقية. المصطلح ‎alkoxy”‏ حسب الاستخدام هناء يعني -101-0لة"؛ حيث يكون ‎"alkyl‏ هو حسب ‎A‏ التعريف أعلاه. المصطلح ‎alkylene”‏ حسب الاستخد ام هناء يعني شق ‎alkyl‏ يتوافر به مكانان للربط (أي؛ ‎Cus «(-alkyl-‏ يكون ‎"alkyl‏ هو حسب التعريف أعلاه.
١١ ‏حسب‎ one or more substituents ‏إذا لم يشر بغير ذلك فإن المصطلح "بديل واحد أو أكثر‎ ‏الاستخدام هناء يشير إلى واحد إلى أقصى عدد ممكن من البدائل بالاعتماد على عدد أماكن الربط‎ ‏المتوافرة.‎ ‏يشير المصطلح "علاج 000601 حسب الاستخدام هناء إلى انعكاس؛ تخفيف حدة. تثبيط‎ ‏تقدم؛ أو منع الاضطراب أو الحالة التي ينطبق عليها هذا المصطلح؛ أو واحد أو أكثر من أعراض‎ ١ ‏حسب الاستخدام هناء إلى حدث‎ treatment ‏تلك الحالة أو الاضطراب. يشير المصطلح "علاج‎ ‏معرفة في التو أعلاه.‎ "treating ‏المعالجة؛ حيث إن 'المعالجة‎ ‏ولذلك فقد تتواجد في بناءات‎ optical centers ‏قد تكون مركبات الصيغة ]1 بها مراكز بصرية‎ ‏المواد‎ cenantiomers ‏مختلفة. يتضمن الاختراع كل المواد المتماثلة‎ enantiomeric ‏مواد متماثلة‎
GS ye ‏والأيزومرات المجسمة 2358 الأخرى من‎ diastereomers ‏الثنائية المجسمة‎ ٠ ‏والخلطات الأخرى من ذلك.‎ racemic ‏بالإضافة إلى الخلطات النشطة البصرية‎ J ‏الصيغة‎ ‏من مركبات الصيغة 1. إن‎ radiolabeled ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضا بأشكال معلمة إشعاعيا‎
Me ‏علا‎ CH ‏المفضلة المعلمة إشعاعيا حيث تنتقى العلامات الإشعاعية من‎ I ‏مركبات الصيغة‎ ‏و21!. تلك المركبات المعلمة إشعاعيا مفيدة كأدوات بحث وتشخيص في دراسات‎ !231 OF ‏في‎ binding ‏للأيض 07 وفي اختبارات الربط‎ pharmacokinetics ‏الحركيات الدوائية‎ ve ‏كل من الحيوانات والإنسان.‎ ‏أو المساعدة‎ nicotine ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضا بتركيب دوائي للاستخدام في تقليل إدمان‎ 1 ‏في إيقاف أو تقليل استخدام التبغ في كائن ثديي؛ متضمنا الآدمي؛ يشمل كمية من مركب الصيغة‎ ‏أو المساعدة في إيقاف أو‎ nicotine ‏أو ملحا مقبولا دوائيا من ذلك؛ تكون مؤثرة في تقليل إدمان‎ ‏تقليل استخدام التبغ ومادة حاملة مقبولة دوائيا.‎ Ye ‏أو المساعدة في إيقاف أو تقليل‎ nicotine ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضا بطريقة لتقليل إدمان‎ ‏ثديي؛ متضمنا الآدمي؛ تشمل إعطاء الكائن الثديي المذكور كمية من مركب‎ GIS ‏استخدام التبغ في‎ ‏أو المساعدة في‎ nicotine ‏أو ملح مقبول دوائيا من ذلك؛ تكون مؤثرة في تقليل إدمان‎ oI ‏الصيغة‎ ‏إيقاف أو تقليل استخدام التبغ.‎ ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضا بطريقة لعلاج اضطراب أو حالة تنتقى من مرض الأحشاء‎ Yo ‏(على سبيل المثال لا الحصر ؛ التهاب القولون المتقرح‎ inflammatory bowel ‏الالتهابي‎ ‏عرض‎ «(Crohn ‏ومرض‎ pyoderma gangrenosum ‏الغرغرينة التعفنية‎ culcerative colitis
YY
‏خلل التوتر العضلي الانقباضي‎ drritable bowel syndrome ‏الأحشاء المتهيجة‎ ‏إسهال البطن‎ acute pain ‏الألسم الحاد‎ «chronic pain ‏الألم المزمن‎ «spastic dystonia ‏القلق‎ «vasoconstriction ‏الالتهاب الجرابي 0000108 انقباض الأوعية الدموية‎ «celiac sprue ‏الاكتئاب 08 . اضطراب ثنائي القطبية‎ «panic disorder ‏اضطراب الرهاب‎ canxiety ‏تلكؤ التدفق العصبي‎ sleep disorders ‏اضطرابات النوم‎ cautism ‏التوحد‎ bipolar disorder © ‏خلل وظيفي‎ (ALS) amyotrophic lateral sclerosis ‏التصلب الجانبي نشوي الانتحاء‎ lag ‏فقدان‎ bulimia ‏النهام‎ <hypertension ‏ضغط الدم‎ pli) cognitive dysfunction ‏في الإدراك‎ ‏زيادة إفراز حمض المعدة‎ cardiac ‏اختلال ضربات القلب‎ obesity ‏الشهية 80017©<18؛ السمنة‎ ‏القرح 635 ورم خلايا الكروماتين القاتمة‎ 6 acid hypersecretion ‏التعود‎ cprogressive supranuclear palsy ‏الشلل فوق العضلي المتقدم‎ pheochromocytoma ٠ ‏التعود على أو إدمان‎ SA) addictions ‏والإدمان‎ chemical dependencies ‏الكيميائي‎ ‏أو‎ opioids «barbituates benzodiazepines calcohol ‏منتجسات التبغ)ء‎ l/s) nicotine traumatic brain injury ‏الرضية‎ Fall ‏إصابة‎ stroke ‏السكتة‎ cheadeche ‏الصداع‎ «(cocaine ‏الذهان‎ (OCD) obsessive-compulsive disorder ‏واضطراب الوسواس القهري‎ «(TBI) ‏فرط النشاط‎ ctardive dyskinesia ‏خلل الحركة المتأخر‎ «Huntington Chorea «psychosis ١ ‏العته بسبب‎ cschizophrenia ‏الفصام الذهني‎ «dyslexia ‏الحركي 8 خلل القراءة‎ ou ‏تصنت لنت نقص الإدراك المرتبط‎ dementia ‏تعدد الاحتشاء‎ ‏الصرع 17م متضمنا الصرع الخفيف مع الغيساب عن‎ age related cognitive decline
Alzheimer ‏من نوع‎ senile dementia ‏عته الشبخوخة‎ 0604 mal absence epilepsy ‏الوعي‎ ‏اضطراب تقص الانتباه المصاحب للنشاط المفرط‎ (PD) Parkinson ‏مرض‎ «(AD) | ٠ ‏في كائن ثديي؛ تشمل‎ Tourette ‏وعرض‎ (ADHD) attention deficit hyperactivity disorder ‏أو ملح مقبول دوائيا من ذلك‎ oT ‏إعطاء الكائن الثديي المحتاج لذلك العلاج كمية من مركب الصيغة‎ ‏تكون مؤثرة في معالجة ذلك الاضطراب أو الحالة.‎ pharmaceutically accepable salt ‏من مرض الأحشاء‎ Hib Ala ‏يتعلق الاختراع الحالي بتركيب دوائي لعلاج اضطراب أو‎ ‏التهاب القولون المتقرح‎ ea all ‏(على سبيل المثال لا‎ inflammatory bowel ‏الالتهابي‎ vo ‏عرض‎ «(Crohn ‏ومرض‎ pyoderma gangrenosum ‏الغرغرينة التعفنية‎ ulcerative colitis ai) ‏خلل التوتر العضلي‎ drritable bowel syndrome ‏الأحشاء المتهيجة‎
VY
‏إسهال البطن‎ cacute pain ‏الألم الحاد‎ «chronic pain ‏الألم المزمن‎ «spastic dystonia ‏القلق‎ «vasoconstriction 4 sell ‏انقباض الأوعية‎ pouchitis ‏الالتهاب الجرابي‎ «celiac sprue ‏اضطراب ثنائي القطبية‎ «depression ‏الاكتئاب‎ «panic disorder ‏اضطراب الرهاب‎ anxiety ‏تلكو التدفق العصبي‎ sleep disorders ‏اضطرابات النوم‎ autism ‏التوحد‎ bipolar disorder ‏خلل وظيفي‎ »)215( amyotrophic lateral sclerosis ‏التصلب الجانبي نشوي الانتحاء‎ 066188 © ‏فقدان‎ bulimia ‏النهام‎ hypertension ‏ارتفاع ضغط الدم‎ 6 dysfunction ‏في الإدراك‎ ‏زيادة إفراز حمض المعدة‎ cardiac ‏اختلال ضربات القلب‎ cobesity ‏السمنة‎ anorexia ‏الشهية‎ ‏ورم خلايا الكروماتين القاتمة‎ culcers ‏القرح‎ «gastric acid hypersecretion ‏التعود‎ (progressive supranuclear palsy ‏الشلل فوق العضلي المتقدم‎ pheochromocytoma ‏(مثلا؛ التعود على؛ أو إدمان‎ addictions ‏والإدمان‎ chemical dependencies ‏الكيميائي‎ ٠ ‏أو‎ opioids «barbituates 200120165 «alcohol ‏منتجات التبسغ)ء‎ 3/5) nicotine traumatic brain injury ‏إصابة المخ الرضية‎ stroke ‏السكتة‎ cheadeche ‏الصداع‎ (cocaine ‏الذهان‎ (OCD) obsessive-compulsive disorder ‏واضطراب الوسواس القهيري‎ «(TBI) ‏فرط النشاط‎ tardive dyskinesia ‏المتأخر‎ 4S all ‏خلل‎ «Huntington Chorea «psychosis ‏العته بسبب‎ «schizophrenia ‏الفصام الذهني‎ «dyslexia ‏خلل القراءة‎ chyperkinesia ‏الحركي‎ ‏نقص الإدراك المرتبط بالسن‎ multi-infarct ‏م1060‎ oli SY) ‏تعدد‎ ‏الصرع 7 . متضمنا الصرع الخفيف مع الغياب عن‎ cage related cognitive decline
Alzheimer ‏من نوع‎ senile dementia ‏عته الشيخوخة‎ «petit mal absence epilepsy ‏الوعي‎ ‏اضطراب نقص الانتباه المصاحب للنشاط المفرط‎ (PD) Parkinson ‏مرض‎ «(AD) ‏في كائن ثديي؛ تشمل‎ Tourette ‏وعرض‎ (ADHD) attention deficit hyperactivity disorder ¥. ‏أو ملح مقبول دوائيا‎ of ‏إعطاء الكاتن الثديي المحتاج لذلك العلاج كمية من مركب الصيغة‎ ‏من ذلسك.؛ ومسادة حاملة مقبولة دوائيا‎ pharmaceutically accepable salt .pharmaceutically accepable carrier ‏أو المساعدة في إيقاف أو تقليل استخدام‎ nicotine ‏يتعلق الاختراع الحالي بطريقة لتقليل إدمان‎ ‏التبغ في كائن ثديي؛ تشمل إعطاء الكائن الثديي المذكور كمية من مركب تشمل كمية من مركب‎ ve ‏الصيغة‎ ‎Coo
V¢ ‏أو المساعدة في إيقاف أو‎ nicotine ‏أو ملح مقبول دوائيا من ذلك؛ تكون مؤثرة في تقليل إدمان‎ ‏تقليل استخدام التبغ.‎
يتعلق الاختراع الحالي أيضا بطريقة لمعالجة اضطراب أو حالة تنتقى من مرض الأحشاء الالتهابي ‎inflammatory bowel‏ (على سبيل المثال لا الحصرء التهاب القولون المتقرح ‎culcerative colitis ©‏ الغرغرينة التعفنية ‎pyoderma gangrenosum‏ ومرض ‎«(Crohn‏ عرض الأحشاء المتهيجة ‎drritable bowel syndrome‏ خلل التوتر العضلي الانقباضسي ‎cspastic dystonia‏ الألم المزمن ‎chronic pain‏ الألم الحاد ‎cacute pain‏ إسهال البطن ‎«celiac sprue‏ الالتهاب الجرابي ‎«pouchitis‏ انقباض الأوعية ‎vasoconstriction i sell‏ القلق ‎anxiety‏ اضطراب الرهاب ‎«panic disorder‏ الاكتئاب ‎«depression‏ اضطراب ثنائي القطبية ‎bipolar disorder ٠‏ التوحد 2م اضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ تلكو التدفق العصبي ‎(et lag‏ التصلب الجانبي نشوي الانتحاء ‎((ALS) amyotrophic lateral sclerosis‏ خلل وظيفي في الإدراك ‎cognitive dysfunction‏ ارتفاع ضغط ‎hypertension all‏ النهام ‎bulimia‏ فقدان الشهية ‎canorexia‏ السمنة ‎obesity‏ اختلال ضربات القلب ‎ccardiac‏ زيادة إفراز حمض المعدة ‎acid hypersecretion‏ عتتاقهع؛ القرح ‎culcers‏ ورم خلايا الكروماتين القاتمة ‎cpheochromocytoma Ye‏ الشلل فوق العضلي المتقدم ‎«progressive supranuclear palsy‏ التعود الكيميائي ‎chemical dependencies‏ والإدمان ‎Di) addictions‏ التعود علىء أو إدمان ‎nicotine‏ (و/أو منتجات التيبغ) ‎opioids «barbituates benzodiazepines «alcohol‏ أو ‎(cocaine‏ الصداع ‎cheadeche‏ السكتة ‎stroke‏ إصابة المخ الرضية ‎traumatic brain injury‏ ‎(TBI)‏ واضطراب الوسواس القهري ‎(OCD) obsessive-compulsive disorder‏ الذهان ‎(Huntington Chorea «psychosis ٠‏ خلل ‎4S al‏ المتأخر ‎ctardive dyskinesia‏ فرط النشاط الحركي ‎chyperkinesia‏ خلل القراءة ‎«dyslexia‏ الفصام الذهني ‎Tall schizophrenia‏ 4 بسبب تعدد الاحتشاء ‎imulti-infarct dementia‏ نقص الإدراك المرتبط بالسن ‎cage related cognitive decline‏ الصرع ‎cepilepsy‏ متضمنا الصرع الخفيف مع الغيساب عن الوعي ‎«petit mal absence epilepsy‏ عته الشيخوخة ‎senile dementia‏ من نوع ‎Alzheimer‏ ‎(AD) Ye‏ مرض ‎(PD) Parkinson‏ اضطراب نقص الانتباه المصاحب للنشاط المفرط ‎(ADHD) attention deficit hyperactivity disorder‏ وعرض ‎Tourette‏ في كائن 28 ¢ تشمل
إعطاء الكائن الثديي المحتاج لذلك العلاج كمية من مركب الصيغة
Yo
Cow ‏أو ملح مقبول دوائيا من ذلك؛ تكون مؤثرة في علاج ذلك الاضطراب أو الحالة.‎
Lea ‏إلضافة حمض مقبولة‎ salts ‏يتعلق هذاا لاختر اع أيضا بأملاح‎ ‏من مركبات الصيغة 1. إن أمثلة لأملاح‎ pharmaceutically acceptable acid addition salts ‏شي أملاح‎ 1 Gua ‏إضافة الحمض المقبولة دو ايا من مركبات‎ salts 5 ‏لأعة عنصت عناي‎ «citric acid «fumaricacid «p-toluenesulfonicacid «hydrochloric acid salts «methanesulfonic acid «phosphoric acid <hydrobromic acid «oxalic acid «salicylic acid .mandelic acid s «di-p-toluoyl tartaric acid «malate «tartaric acid ‏الوصف التفصيلي للاختراع‎ ‏والصيغة البنائية 1 في برامج التفاعل‎ Pym ‏حتى قل‎ RE ‏خلاف ذلك؛‎ Sy ‏إذا لم‎ ve ‏تكون حسب التعريف أعلاه.‎ aul ‏والمناقشة‎ ‎١ ‏برنا مج‎
X on 1 o> CF, IIA
O,N 2 2
H,N
Vo
١ ‏برنامج‎ ‎0 ‎0 ‎2 TI © IA 0,N
O,N
TLD mes VIA 0,N
H,N
TID mes VIB
H,N
R JI vee 1711 تم ب لني ‎Ri JID mes‏ rR 7
N. re QI
IB
ل برنامج © 01 ‎TID esses VIA‏ ‎0,N‏ ‎RI7HN, |‏ ‎TLD eee XXIII‏ ‎O,N |‏ ‎RI7HN‏ ‎TLD ene XXIV‏ ‎H,N‏ ‎ie‏ ‏1 ‎RQ TID ome XXV‏ ‎N‏ ‏ ‎N‏ 10 ‎SSG) IE‏ ‎N‏ ‏8 برنا مج £ ‎H,N‏ ‎TID ene VIB‏ ‎H,N‏ ‏مد سر ‎“Xr CT)‏ ‎RAS‏
YA o = ‏برنام‎ ‎Y 0
TID vtec, XXII
O,N
HO ! 9
TID vtec, VIII ‏ره‎ ‎0 ‎{LID ‎N ‎VY EY
+ ‏برنامج‎ ‎ON i
HN 0
I
‏رت سن‎ IX
RY H 0
N—C— CF, X 0
R1® H 0
I
5 5 ‏مع‎ R 10 4 NH IF 1 N
Y ٠ ‏برنا مج 7و‎ x!
AL, (J 0 ‏(الحلقة (أ) - موجودة أو غير موجودة) (الحلقة )1( = موجودة أو غير موجودة)‎ ‏1ن‎ 111 0 ‏(الحلقة )0 - موجودة أو غير موجودة)‎ OH
XIIMA
‏موجودة أو غير موجودة)‎ = (h ‏(الحلقة‎ ‎Xv ‎A ‎IG: ))( ‏من حلقة‎ R3R?) 11]: ‏(حلقة (أ) = غير موجودة)‎ ٠ 5
AR
A ‏برنامج‎ ‎RI8 RIS RS ‏هي‎ CC
F F
XV XVI XVII
‏تقلع‎ or (C,-Cg)alkoxy)
RIS RS
OH
N—- ١ CIO
CH, OH
XIX XVIII
Rr! 8 R! 8
Dw — ID
CF, 1H XX oo 0,N 0 ‏بص‎ ‎CF, ‎XXI ‎1 ‏برنامج‎ ‎7 ns ‏5روست نع تيه‎
I 2 IJ
Cl
De
Cl
IK
Iv wy JID 0 IL ’
YY
٠١ ‏برنامج‎ ‎- ‎0 ‎IM ‎vO ‎hg 3
N NC
~~ IN ‏“رول‎ ‎> HN 1
NH; =" 1 0
RY N
IQ
.] ‏طرق تخليق مركبات الصيغة‎ ٠١-١ ‏توضح البرامج‎ ‏تتفاعل مع‎ TIT ‏في الصيغة‎ Aa ‏بالإسارة إلى برنامج ١ء فإن المادة‎ ‏يجرى هذا‎ IV ‏لتكوين مركب الصيغة‎ pyridine ‏في وجود‎ 01000086616 anhydride ٠ ‏عند درجة حرارة من حوالي صفر مئوية إلى حوالي‎ methylene chloride ‏التفاعل نموذجيا في‎ ‏درجة حرارة الغرفة.‎ ‏بواسطة العملية الثالية.‎ TTA ‏من الصيغة‎ dinitro ‏إلى مشتق‎ IV ‏عندئذ يتحول مركب الصيغة‎ ‏يضاف مركب الصيغة 17 إلى خليط من ؛ مكائفات أو أككر من‎ ‏في‎ «nitric acid ‏و ؟ إلى ؟ مكافئفات من‎ )0:502011( trifluoromethanesulfonic acid ٠٠ ‏أر‎ (DCE) dichloroethane «chloroform J % chlorinated hydrocarbon ‏مذيب‎ ‏ساعة. يجرى كلا التفاعلين‎ YE ‏يتفاعل الخلبط الناتج لمدة حوالي © إلى‎ .methylene chloride ‏السابقين عامة عند درجة حرارة تتراوح من حوالي -78”مثوية إلى حوالي صفر"مئوية لمدة‎ ‏إلى درجة حرارة الغرفة طوال المدة المتبقية.‎ ly ‏حوالي ساعتين؛ وعندئذ‎
YY
‏باستخدام طرق يعرفها جيدا الماهرون في الفن؛ ينتج مركب‎ IIA ‏إن اختزال مركب الصيغة‎ ‏على سبيل المثال؛ باستخدام هيدروجين وحفاز‎ (Jay) ‏أن يتم هذا‎ (Sa .113 ‏الصيغة‎ ‏عند حوالي‎ methanol ‏ويجرى التفاعل في‎ palladium hydroxide Ji palladium catalyst ‏حرارة الغرفة.‎ As ‏إلى المركب المقابل حيث تستبدل‎ TIA ‏يتحول مركب الصيغة‎ oF ‏--بالإشارة إلى برنامج‎ ٠ hydroxide ‏بتفاعله أولا مع‎ (VIA) t-Boc ‏بمجموعة واقية‎ trifluoroacetyl ‏المجموعة الواقية‎ ‏أو‎ (ammonium Jl) alkaline earth metal ‏أو فلز أرضي قلوي‎ alkali metal ‏فلز قلوي‎ .di-t-butyldicarbonate ‏وعندتئذ يتم تفاعل المنتج المنفصل من التفاعل السابق مع‎ «carbonate ‏أو فلز أرضي قلوي‎ alkali metal ‏فلز قلوي‎ carbonate ‏أو‎ hydroxide ‏مع‎ Ale ‏يجرى التفاعل‎ ‏أو‎ dioxane ‏مائيء‎ alcohol ‏في‎ (ammonium ‏(أو‎ alkaline earth metal ٠ ‏عند درجة حرارة من حوالي درجة حرارة الغرفة إلى حوالي‎ tetrahydrofuran (THF) ‏ساعة. يفضل إجراء‎ YE ‏يفضل عند حوالي ١7*مئوية؛ لمدة ساعة واحدة إلى حوالي‎ ؛ةيوثم"ا/٠‎ ‏من التفاعل‎ camine ‏إضافة حمض من ذلك‎ salt ‏تفاعل 6 غير المحمي المنفصل أو ملح‎ ‏عند‎ methylene chloride ‏أو‎ dioxane (THF ‏في مذيب مثل‎ di-t-butyldicarbonate ‏أعلاه مع‎ ‏درجة حرارة من حوالي صفرمتوية إلى حوالي درجة حرارة الغرفة. قد يجرى هذا التفاعل أو قد‎ 05 ‏فإنه يفضل استخدام‎ camine salt ‏لا يجرى في وجود قاعدة. عندما تكون المادة المتفاعلة هي ملح‎
VIB ‏المقابل من الصيغة‎ diamino ‏الناتج إلى المشتق‎ (VIA) ‏قاعدة. يمكن تحويل مركب الصيغة‎ diamino ‏إلى مركب‎ IA ‏من الصيغة‎ dinitro ‏باستخدام الإجراء الموصوف أعلاه لتحويل مركب‎
JIB ‏المقابل من الصيغة‎ ‏إلى مركب الصيغة ]171 المطلوب بتفاع ل مركب‎ VIB ‏يمكن أن يتم تحويل مركب الصيغة‎ Y. ‏مع مركب الصيغة‎ VIB ‏الصيغة‎ ‎1.000 0205 1 XXITA
RIO 005 ‏هو هيدروجين؛ 91لل008-,0) مستبدل اختياريا بواحدة إلى سبع ذرات‎ RY ‏حيث يكون‎ ‏أو‎ naphthyl ‏و‎ phenyl ‏المذكور من‎ aryl ‏ينتقى‎ Cua aryl-(Co-Cs)alkyl «fluorine atoms
V ‏بها © إلى‎ aromatic ‏المغاير المذكور من حلقات‎ aryl ‏مغاير حيث ينتقى‎ aryl-(Co-Cjalkyl +٠
Y¢ ‏وحيث‎ SULT y ‏إلى ؛ ذرات 8 مغايرة تنتقى من أكسجين؛ نيتروجين‎ ١ ‏أعضاء تحتوي على‎ ‏والابة المغاير السابقة اختياريا ببديل واحد أو‎ aryl ‏قد تستبدل اختياريا كل واحدة من مجموعات‎ ‏مستبدل اختياريا بواحدة إلى‎ (C-Colalkyl ‏أكثر. يفضل من صفر إلى بديلين؛ ينتقى على حدة من‎ ‏مستبدل اختياريا بواحدة إلى سبع ذرات‎ (Ci-Celalkoxy fluorine atoms ‏سبع ذرات‎ ‏من‎ 1:٠١ ‏يكون المذيب المفضل لهذا التفاعل هو خليط بنسبة‎ -cyano fluorine atoms ‏م‎ ‏حوالي‎ Mages ‏يمكن أن تتراوح درجة حرارة التفاعل من حوالي‎ acetic acid : ethanol cacetic acid ‏يفضل أن تكون حوالي ١٠منوية. تتضمن المذيبات المناسبة الأخرى‎ .ةيوئم٠‎ .isopropanol 5 ethanol ‏في‎ VIB ‏من مركب الصيغة‎ VIE ‏توصف طرق بديلة لتحضير مركبات اللصيغة‎ .Segelstein et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1897 0٠
TA ‏مقابلا من الصيغة‎ US ye ‏تنتج‎ VIT ‏من مركب الصيغة‎ t-Boo ‏إن إزالة المجموعة الواقية‎ ‏يمكن إزالة المجموعة الواقية باستخدام طرق يعرفها جيدا الماهرون في الفن. على سبيل المثال:‎ chydrochloric acid ‏مقل‎ SY acid ‏يمكن معالجته مع‎ VII ‏فإن مركب الصيغة‎ ‏يفسضل‎ «trifluoroacetic acid ‏أو‎ «methanesulfonic acid <hydrobromic acid ‏عند درجة حرارة من حوالي صفر مئوية إلى حوالي‎ «ethyl acetate ‏في‎ hydrochloric acid ‏د‎ ‏يفضل من حوالي درجة حرارة الغرفة إلى حوالي +7"مثوية؛ لمدة من حوالي ساعة‎ pt) ‏ساعة.‎ YE ‏واحدة إلى‎ ‏المقابل بتفاعله مع مركب من الصيغة‎ IB ‏إلى مركب الصيغة‎ VII ‏يمكن تحويل مركب الصيغة‎ sulfonate ‏أر‎ halo Jie ‏تاركة‎ de gana ‏و هي‎ del RIO ‏تعريف‎ Jie RY ‏حيث يعرف‎ RZ hydroxide «hydride ‏في وجود قاعدة مثل‎ «(tosylate ‏أو‎ mesylate «bromo «chloro ‏(مثلء‎ ٠ ‏في مذيب قطبي مثل‎ .. 0 hydroxide ‏يفضل‎ «alkali metal ‏أو 76 فلز قلوي‎ ‏وماء؛ وعندئذ‎ DMSO ‏يفضل خليط من‎ (DMF ‏أو‎ «THF «dimethylsulfoxide (DMSO) ‏ما‎ ‏عند درجة حرارة من‎ Ade RZ ‏إزالة المجموعة الواقية حسب الوصف أعلاه. يجرى التفاعل مع‎ ‏لمدة حوالي ه‎ dyson ‏يفضل عند حوالي‎ Apia) ‏حوالي درجة حرارة الغرفة إلى حوالي‎ ‏ساعات.‎ Ye ‏إن هذه‎ VIA ‏من مركب الصيغة‎ IB ‏يوضح برنامج ؟ طريقة بديلة لتحضير مركبات الصيغة‎
Jt ‏حيث ”18 هي مجموعة ضخمة‎ IB ‏الطريقة هي الطريقة المفضلة لتصنيع مركبات الصيغة‎
Yo ‏حسب التوضيح في‎ RY ‏مغاير؛ أو عندما لايمكن أن يرتبط‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏تحتوي على‎ Ae sana ‏فإن مركب الصيغة‎ oF ‏بالإشارة إلى برنامج‎ aryl ‏برنامج 7 بواسطة طرق الكيلية أو استبدال‎ ‏أو‎ (DMF (THF Jie ‏في مذيب قطبي‎ RINE, ‏يتفاعل مع المركب الملائم من الصيغة‎ VIA ‏عند درجة حرارة من حوالي درجة حرارة الغرفة إلى حوالي‎ THF ‏يفضل‎ «DMSO ‏ساعة. عندئذ‎ VA JD يلاوح ‏لمدة‎ lanl ‏تكثيف‎ sale) ‏”مثوية؛ يفضل عند درجة حرارة‎ ٠٠١١ 0 ‏باختزال مجموعة‎ XXIV ‏يتحول مركب الصيغة ]20411 الناتج إلى المركب المقابل من الصيغة‎ ‏باستخدام طرق يعرفها جيدا الماهرون في الفن. يشار إلى تلك الطرق‎ amino ‏إلى مجموعة‎ nitro ‏وهي‎ ١ ‏إلى مركب من الصيغة 113 في برنامج‎ TIA ‏أعلاه من أجل تحويل مركبات الصيغة‎ imidazole ‏أن يتحقق اغلاق حلقة‎ Mie ‏و(4 ١اب). يمكن‎ (VY) ‏متمثلة في الأمثلة التجريبية‎ ‏من التفاعل أعلاه مع‎ XXIV ‏بتفاعل مركب الصيغة‎ XXV ‏لتكوين المركب المقابل من الصيغة‎ ٠ ‏مركب الصيغة‎ 11:0 20 C 00-5 1 XXIIA
R10 05 ‏إلى مركبات‎ VIB ‏كما هو أعلاه؛ حسب الوصف أعلاه لتحويل مركبات الصيغة‎ RY ‏يعرف‎ Cua
VII ‏الصيغة‎ ‎IB ‏تنتج المركب المقابل من الصيغة‎ XXV ‏إن إزالة المجموعة الواقية من مركب الصيغة‎ yo ‏على سبيل المثال. حسب الوصف أعلاه‎ (Gill ‏يمكن أن يتم هذا باستخدام طرق معروفة جيدا في‎ ‏المقابلة.‎ VIT ‏لتكوين مركبات الصيغة هآ من مركبات الصيغة‎ et ‏كما هو‎ RY 5 RY ‏حيث يعرف‎ (IC ‏يوضح برنامج ؛ طريقة لتحضير مركبات الصيغة‎ ‏يتفاعل مع مركب الصيغة‎ VIB ‏بالإشارة إلى برنامج 4؛ فإن مركب الصيغة‎
OH
SO Na ‏و1120‎ AN
OH Y. (THF ‏مثل‎ Jal ‏في ماء أو مذيب قطبي‎ (sodium bisulfite ethane dione ‏(مادة مقوية إضافة‎ ‏لمدة حوالي‎ THF ‏يفضل خليط من ماء ومذيب قابل للامتزاج بالماء مشضل‎ (DMSO ‏أو‎ DMF ‏"مئوية إلى‎ 4٠6 ‏ساعة واحدة إلى ؛ ساعات. يمكن أن تتراوح درجة حرارة التفاعل من حوالي‎ ‏حوالي ١٠٠*مثوية؛ ويفضل أن تكون عند حوالي درجة حرارة إعادة تكثيف البخار.‎
Yi ‏يمكن أن يتفاعل مع مركب الصيغة‎ VIB ‏فإن مركب الصيغة‎ Aly ‏بطريقة‎ ‎0 ‎Rl AN 0 ‏يفضل خليط من ماء‎ cacetic acid ‏أو‎ cela «THF ‏(تفاعل تكثيف مزدوج) في مذيب قطبي مثل‎ ‏يجرى هذا التفاعل نموذجيا عند درجة حرارة من حوالي 40 "مئوية إلى‎ THF 4 ‏يفضل عند درجة حرارة إعادة تكثيف البخار ؛ لمدة حوالي ساعتين إلى‎ ؛ةيوئم#٠٠١يلاوح‎ ‏ساعات.‎ ‏المطلوب بإزالة الحماية من المركب المتكون في‎ IC ‏الصيغة‎ quinoxoline ‏تكوين‎ (Say ‏عندئذ‎ ‏إلى‎ VIT ‏أي من التفاعلات السابقة باستخدام الطريقة الموصوفة أعلاه لتحويل مركب الصيغة‎ ‏مركب من الصيغة هآ.‎ ‏معا مع حلقة‎ (RPGR? ‏يوضح برنامج © طريقة لتحضير مركبات الصيغة 1 حيث يكوّن‎ ٠ ‏هو هيدروجين؛‎ RN ‏المرتبطان بهاء نظام حلقة 056 . يوصف ذلك المركب؛ حيث‎ 0 7001 ‏بالإشارة إلى برنامج ©؛ فإن مركب الصيغة‎ TE ‏في برنامج © مثل الصيغة الكيميائية‎ ‏يتفاعل مع‎ «diazonium salt ‏أو‎ trifluoromethanesulfonate halo «nitro ‏هو‎ Y ‏حيث‎ ‏أو فلز أرضي قلوي‎ alkali metal ‏فلز قلوي‎ carboxylate ‏أو‎ potassium acetate ‏أو‎ DMF «dimethylsulfoxide (DMSO) ‏آخر في مذيب مثل‎ alkaline earth metal ٠٠ ‏ساعة. تتراوح‎ 74-١١ ‏يجرى هذا التفاعل عامة لمدة حوالي‎ DMSO ‏يفضل‎ acetonitrile ‏إلى حوالي ١؟٠"مثئوية. يفضل تقريبا‎ Asie ‏درجات حرارة التفاعل المناسبة من حوالي‎ .ةيوئمت٠‎ ‏الذي يمكن أن يتحول عندئذ إلى المركب المطلوب‎ VIIT ‏ينتج التفاعل أعلاه مركب الصيغة‎ ‏بواسطة الإجراء التالي. أولاء يختزل مركب الصيغة ]711 بالتفاعل مع هيدروجين‎ TE ‏ذي الصيغة‎ Ye ‏عند درجة حرارة‎ methanol ‏في‎ palladium hydroxide Jie platinum palladium ‏وحفاز‎ ‏مئوية إلى حوالي ٠7"مئوية؛ يفضل عند حوالي درجة حرارة الغرفة؛‎ Basie sina ‏من حوالي‎ acid ‏المقابل . عندئذ يتفاعل ناتج هذا التفاعل مع‎ amino derivative ‏لتكوين المشتق الأميني‎ ‏هو‎ RY ‏حيث‎ (R°CO),0 ‏من الصيغة‎ acid anhydride sf R'°COCI ‏من الصيغة‎ chloride «decalin ‏ملائم مثل‎ inert ‏في مذيب خامل‎ R'OC(OC;Hs)s ‏أو مركب الصيغة‎ «(Ci-Colalkyl |» ‏أو 15»». يفضل خليط من 716068*. يجرى هذا التفاعل نموذجيا عند درجة‎ chlorobenzene ‏يترد‎
ل حرارة من حوالي ‎Gg) om Ye‏ يفضل عند حوالي60٠”مئوية.‏ عند استخدام 8190001 كمادة متفاعلة ؛ فإنه يفضل إضافة كمية متوازنة كيميائيا من ‎triethyl-amine (TEA)‏ أو قاعدة ‎amine‏ ثالثي ‎tertiary‏ عضوية أخرى وكمية من ‎pyridinium p-toluenesulfonic acid‏ 4 ‎pyridinum p-toluenesutfonate(PPTs)‏ إلى ‎Jel his‏ . عند استخدام ‎RI°C(OC, Hs);‏ ‎٠‏ كمادة متفاعلة؛ فإنه يفضل إضافة كمية حفزية من ‎PPTs‏ إلى خليط التفاعل. إن إزالة المجموعة الواقية ‎trifluoroacetyl nitrogen‏ تنتج مركب الصيغة ‎TE‏ المطلوب. يمكن أن يتم هذا باستخدام طرق يعرفها جيدا الماهرون في الفن؛ على سبيل المثال. تفاعل المركب المحمي مع ‎alkanol‏ أدنى 5 ‎hydroxide‏ أو 06 فلز قلوي ‎alkali metal‏ أو فلز أرضي قلوي ‎alkaline earth metal‏ مائي )5 ‎sodium carbonate «(ammonium‏ مائي؛ عند درجة ‎٠‏ حرارة من حوالي ‎gos‏ إلى حوالي ٠“مئوية؛‏ يفضل عند حوالي ١+7امئوية؛‏ لمدة حوالي ساعتين إلى 76 ساعات. يوضح برنامج ‎١‏ تحضير مركبات الصيغة 1 حيث ‎RY‏ هو هيدروجين ويكوّن ‎RPG RE‏ معا مع حلقة 20 المرتبطان بهاء نظام حلقة ‎.benzothiazole‏ بالإشارة إلى برنامج 6؛ فإن مركب الصيغة ‎[MI‏ يتفاعل مع ‎trifluoroacetic anhydride‏ لتكوين المركب المقابل حيث تتم حماية ‎Ne‏ نيتروجين الحلقة بمجموعة ‎drifluoroacetyl‏ وعندئذ يتفاعل المركب المحمي بالنيتروجين الناتج مع ؟ مكافئ من ‎trifluoromethanesulfonic anhydride‏ ومكافئ واحد من ‎nitric acid‏ لتكوين مركب الصيغة ‎Cua (Jaa IX‏ يكون هناك بديل ‎nitro‏ واحد على حلقة ‎benzo‏ يجرى التفاعل مع ‎Lad ga trifluoroacetic acid‏ في وجود 017710106. تجرى كل من التفاعلات أعلاه نموذجيا في مذيب خامسل في التفاعل مثل مذيب ‎«chlorinated hydrocarbon‏ يفضل ‎«methylene chloride ٠‏ عند درجة حرارة من حوالي صفر"مئوية إلى حوالي درجة حرارة الغرفة؛ يفضل عند حوالي حرارة الغرفة. يمكن أن يتم التحويل أعلاه باستخدام طرق نيترة ‎nitration‏ أخرى يعرفها الماهرون في الفن. يمكن أن يتم اختزال مجموعة ‎nitro‏ إلى مجموعة ‎amino‏ حسب الوصف أعلاه لتوفير مركب من الصيغة ‎IX‏ ‎ye‏ عندئذ يتفاعل مركب الصيغة ‎IX‏ مع ‎carboxylic acid halide‏ أو ‎anhydride‏ من الصيغة ‎R'COX‏ 4 حيث ‎X‏ هو ملفط و"ل18 هو هيدروجين أر ‎(C1-Coalkyl‏ ‎TEA «pyridine s‏ أو قاعدة ‎amine base‏ ثالثي ‎sal tetiary‏ لتكوين مركب من الصيغة ‎X‏
YA
‏بتفاعله مع المادة الكاشفة‎ XT ‏الذي يمكن أن يتحول عندئذ إلى المركب المطلوب من الصيغة‎ ‏الموصوفة أدناه.‎ +) ‏سن‎ ‎BP ‎8 53 Ten ‏عند درجة حرارة من‎ Ade (R'°CORO ‏أو‎ halo ‏هو‎ X ‏حيث‎ R1COX ‏التفاعل مع‎ (5 ‏حوالي صفر”مئوية إلى حوالي درجة حرارة الغرفة؛ يفضل عند حوالي درجة حرارة الغرفة.‎ ١ ‏أو‎ benzene ‏يجرى التفاعل مع المادة الكاشفة 0 عامة في مذيب خامل في التفاعل مثل‎ ‏درجة حرارة من حوالي درجة حرارة الغرفة إلى حوالي درجة‎ die toluene ‏يفضل‎ toluene ‏حرارة إعادة تكثيف بخار خليط التفاعل» يفضل عند حوالي درجة حرارة إعادة تكثيف البخار.‎
IF ‏وإزالة حماية النيتروجين لتكوين مركب الصيغة‎ benzothiazole ‏أن يتم اغلاق حلقة‎ (Sey ‏في‎ sodium hydroxide 5 potassium ferricyanide ‏مع‎ XT ‏المطلوب بتفاعل مركب الصيغة‎ ٠ ‏#*"مئوية‎ ٠ ‏011:011)؛ عند درجة حرارة من حوالي‎ [HzO /NaOH) methanol ‏خليط من ماء و‎ ‏إلى حوالي ١7*مئوية؛ يفضل عند حوالي ١٠"مئوية لمدة حوالي ساعة ونصف.‎ ‏طريقة لتحضير مركب الصيغة ]11؛ الذي يستخدم كمادة بادئة لعملية‎ ١ ‏يوضح البرنامج‎ ‏حلقة (معلمة "أ" في البرنامج)؛ حسب‎ RR? ‏حيث يكوّن‎ (IG ‏أو مركب من الصيغة‎ ٠١ ‏البرنامج‎ ‎301 ‏فإن مركب الصيغة‎ oY ‏التحديد أعلاه في تعريف مركبات الصيغة ]. بالإشارة إلى برنامج‎ ve ‏و1000 لكن حيث يكون على‎ bromo «fluoro «chloro ‏حيث ينتقى 3 و3522 كل على حدة؛ من‎ ‏في وجود‎ cyclopentadiene ‏يتفاعل مع‎ «iodo ‏أو‎ ~bromo ‏و1322 هو‎ X' ‏الأقل واحد من‎ ‏عند درجة حرارة من‎ «al ethereal ‏أو مذيب إثيري‎ dioxane (THF ‏في‎ magnesium metal
Jad ‏تكثيف‎ sale) ‏إلى حوالي ١٠٠”مئوية؛ يفضل عند حوالي درجة حرارة‎ aE ‏حوالي‎ ‏تفاعل مركب السصيغة 7011 الناتج مع‎ XI ‏لتكوين مركب الصيغة‎ » ‏عند حوالي‎ acetone ‏في‎ osmium tetroxide N-methylmorpholine-N-oxide (NMO) ‏درجة حرارة الغرفة ينتج مركب الصيغة 70118 المقابل.‎ ‏المقابل باستخدام‎ XIV ‏عندئذ يتحول المركب الذي له الصيغة 70118 إلى مركب الصيغة‎ ‏في خليط من‎ 8001010 periodate ‏الإجراء التالي. أولاء يتفاعل مركب الصيغة 101118 مع‎ lead tetraacetate ‏وماء» أو مع‎ dichloroethane (DCE) ‏يفضل‎ «chlorinated hydrocarbon | ٠ ‏عند درجة حرارة من حوالي صفرمئوية إلى حوالي‎ «chlorinated hydrocarbon ‏في مذيب‎ ٠١ ‏ا‎
درجة حرارة الغرفة؛ لتوليد المادة الوسيطة ‎dialdehyde‏ أر ‎.glycal‏ عندئذ يتفاعل ناتج هذا التقغاع ل مع ‎triacetoxyborohydride benzylamine‏ 2 في مذيب ‎chlorinated hydrocarbon‏ عند درجة حرارة من حوالي صفر”مئوية إلى حوالي درجة حرارة ‎Ad yal‏ يفضل عند حوالي درجة حرارة الغرفة؛ لتكوين مركب الصيغة ‎XIV‏ المطلوب. إن إزالة © مجموعة ‎benzyl‏ من مركب الصيغة ‎XIV‏ تنتج مركبا من الصيغة ‎II‏ (عند غياب الحلقة ()) أو ‎(IG‏ (عند وجود الحلقة ()). يمكن أن يتم ذلك باستخدام طرق يعرفها جيدا الماهرون في الفنء على ‎Jeli (Jia daw‏ القاعدة الحرة اختياريا مع مكافئ واحد من ‎(Je cacid‏ ‎chydrochloric acid‏ (لتكوين ملح ‎salt‏ إضافة الحمصض 40 المقابل)؛ ثم مع هيدروجين ‎palladium hydroxide 5‏ في ‎methanol‏ عند حوالي درجة حرارة الغرفة. ‎Ve‏ في خطوة الأمينية 2 الاختزالية الموصوفة أعلاه وطوال هذه الوثيقة؛ فإنه يمكن أيضا استخدام بدائل ‎benzyl amine‏ مثل ‎«alkoxy amines <hydroxylamine .ammonia‏ ‎benzyl amines s «allyl amine «methyl amine‏ مستبدلة ‎diphenylmethyl amine (Jie)‏ موعمتصصة ‎benzyl‏ مستبدلة ‎—Y‏ و4 - ‎(alkoxy‏ يمكن استخدامها كقواعد حرة ‎free bases‏ أو كأملاحها ‎salts‏ يفضل ‎acetate salts‏ منهاء ويمكن عقب ذلك إزالتها بطرق موصوفة لكل منها ‎Ve‏ من ‎T.
W.
Greene and G.M.
Wats, "Protective Groups in Organic Synthesis", 1991,‏ ‎John Wiley & Sons, New York.
NY.‏ يمكن أيضا استخدام إجراء البرنامج ‎١‏ لتحضير مركبات الصيغة 1 حيث لا يكون ‎R3 GR?‏ حلقة وليس كلاهما هيدروجين؛ باستبدال المادة البادئة في الصيغة ‎XII‏ مع المركب الملائم الذي له ‎٠‏ الصيغة " 1 ‎(Br XIr‏ ‎Re x‏ توضح برامج ‎A‏ 4 و١٠‏ طرقا لتحضير مركبات الصيغة 1 حيث ‎RY‏ هو هيدروجين؛ ويمثل ‎R},R?‏ تشكيلة بدائل مختلفة؛ حسب التعريف أعلاه؛ لكن لا يكوّنان حلقة. يوضح برنامج ‎A‏ تباينا للعملية المبينة في برنامج ‎oY‏ الذي يمكن استخدامها لتحضير مركب ‎Yo‏ مماثل لذلك من الصيغة ‎TIT‏ فيما عدا أن حلقة ‎benzo‏ تستبدل بمجموعة 100:0 أو مجموعة ‎alkoxy‏ (خلع في برنامج ‎(A‏ يوصف هذا المركب في برنامج ‎A‏ كبناء كيمياء ‎TH‏ بالإشارة إلى
Ya ‏يتفاعل‎ 1,3-difluorobenzene ‏فإن‎ «fluoro ‏هو‎ RS ‏يكون‎ Jal ‏حيث؛ على سبيل‎ oA ‏برنامج‎ ‏فلز قلوي‎ (aryl ‏(أو‎ alkyl ‏أو‎ alkali metal ‏فلز قلو ي‎ dialkylamine Jie ‏مع قاعدة قوية‎ ‏عند درجة حرارة أقل من‎ (THF ‏أو‎ ethyl ether ‏مذيب إثيري مثل‎ alkali metal ‏لتكعوين‎ «N-iodosuccinamide ‏أو‎ jodine ‏ثم الإخماد بواسطة‎ A $0 ‏(الصيغة‎ 1,3-difluoro-2-iodobenzene ‏عندئذ يتحول المركب‎ .1,3-difluoro-2-1odobenzene 05
A ‏بسلسلة من التفاعلات (متمثلة في برنامج‎ TH ‏إلى مركب الصيغة‎ (A ‏في برنامج‎ XVI ‏البنائية‎ ‏تمائل سلسلة التقاعلات الموصوفة أعلاه‎ (TH >- XIX >- XVIII « XVII « XVI ‏أنها‎ ‏يمكن أيضا‎ TIT ‏لتحويل مركبات الصيغة ]211 إلى مركبات الصيغة 16 أو‎ ١ ‏والمبينة في برنامج‎ ‏إلى مركب الصيغة 72711 بمعالجة خليط من مركب الصيغة‎ XVI ‏أن يتم تحويل مركب الصيغة‎ ‏في مذيب‎ n-butyl lithium ‏يفضل‎ calkyl lithium ‏مع مادة كاشفة‎ cyclopentadienes XVI 0٠ ‏عند درجة حرارة من‎ amethyl cyclohexane ‏أو‎ petroleum ether ‏مثل‎ Jala hydrocarbon ‏إلى حوالي درجة حرارة الغرفة؛ يفضل عند حوالي صفرمئوية.‎ RT ‏حوالي‎ ‏إلى المشنق المحمي بالنيتروجين المقابل من الصيغة‎ TH ‏عندئذ يمكن تحويل مركب الصيغة‎ ‏إن نيترة مركب‎ .١ ‏باستخدام الطرق الموصوفة أعلاه لتخليق مركب الصيغة 157 في برنامج‎ XX ‏باستخدام الطريقة الموصوفة أعلاه لتحضير مركب الصيغة 1 في برنامج 3؛ تنتج‎ XX ‏الصيغة‎ ١ ‏و0100 أو مجموعة‎ fluoro ‏بكل من مجموعة‎ benzo ‏مركب الصيغة 1661 حيث تستبدل حلقة‎ ‏لتحضبر تشكيلة من مركبات‎ XXT ‏يمكن استخدام مركب الصيغة‎ nitro ‏ومجموعة‎ alkoxy ‏باستخدام طرق معروفة جيدا للماهرين في‎ efluoro ‏هو‎ RPS 187 ‏الصيغة 1 حيث يكون واحدا من‎ ‏تحويل مجموعة‎ camino dc sens ‏إلى‎ Nitro ‏بتحويل مجموعة‎ Vol ‏الفن؛ على سبيل المثال؛‎ ‏وعندئذ إزالة مجموعة‎ ٠١ ‏حسب التوضيح في برنامج‎ cs AT ‏إلى تشكيلة من بدائل‎ amino Ye ‏النيتروجين الواقية.‎ ‏يعمل مركب الصيغة 1 كمكافئ وظيفي أيزومري ©1560 موضعي للمركبات التي‎ ‏من الصيغة 721 تتفاعل بطريقة مشابهة‎ fluorine atom ‏في أن‎ XXILs VIA ‏لها الصيغ هلل‎ ‏وبذلك يمكن أن تخضضع لنفس سلسلة‎ XX VIA ‏و57 من الصيغ طلل‎ nitro ‏لمجموعات‎ ‏التفاعلات مثل تلك الموصوفة أعلاه للمركبات الثلاثة الأخيرة؛ مما يوفر وسائل بديلة لتحضير‎ vo ‏قد‎ (alkoxy = R'®) XXI ‏من الصيغة‎ alkoxy ‏منتجات تلك التفاعلات. بالتشابه؛ فإن مجموعة‎ ‏وعندئذ تتحول إلى منتجات‎ nitro ‏قبل أو بعد ادخال مجموعة‎ hydroxyl ‏تتحول إلى مجموعة‎
AR
‏الوصسف أعلاه. يمكن أيضا أن يؤدي‎ us isomeric ‏أيزومرية‎ ‏وظيفة مجموعة-7 حسب الوصف.‎ hydroxy ‏من مشتق‎ trifluoromethanesulfonate salt ‏حيث‎ aryl ‏أو‎ (C1-Ce)alkyl «-O(Ci-Co)alkyl = R2 ‏إن تحضير المركبات الصيغة 1 حيث‎ ‏هو 11 أو واحد من البدائل الأخري‎ R35 1 ‏كما هو أعلاه في تعريف الصيغة‎ aryl ‏يعرف‎ ‏يمكن تحضيرها حسب الوصف أعلاه والتوضيح في‎ of ‏الموصوفة أعلاه في تعريف الصيغة‎ eo «-0-(C;-Cg)alkyl ‏مع‎ XV ‏في مركب الصيغة‎ fluorine atoms ‏باستبدال واحدة من‎ A ‏برنامج‎ ‏على الترتيب.‎ caryl ‏أو‎ (Ci-Co)alkyl ‏يوضح برنامج 4 طرق لتحضير مركبات الصيغة آ حيث: (أ) 81 هو هيدروجين و12 هو‎ ‏و(ج) أ18 هو هيدروجين و12 هو -(0ح)20.‎ tchloro ‏رتع كلاهما‎ R! ‏(ب)‎ R'R*NOS-
IL TK IJ ‏على الترتيب؛ كمركبات من الصيغ‎ 8 quali ‏يشار إلى هذه المركبات في‎ ٠ ‏بتفاعل مركب الصيغة 17 مع‎ IJ ‏بالإشارة إلى برنامج 63 فإنه يمكن تحضير مركبات الصيغة‎ ‏عند درجة حرارة من‎ «chlorosulfonic acid ‏يفضل‎ chalosulfonic acid ‏مكافئين أو أكثر من‎ chlorosulfonic acid ‏حوالي صفر*مئوية إلى حوالي درجة حرارة الغرفة. إن تفاعل مشتق‎ ‏ثم‎ det ‏له الصيغة 715111 حيث يعرف 18 و85 كما هو‎ amine ‏المتكون بهذه الطريقة مع‎ .11 ‏إزالة مجموعة النيتروجين الواقية؛ ينتج المركب المطلوب من الصيغة‎ ١ iodine trichloride ‏مع‎ TV ‏بتفاعل مركب من الصيغة‎ IK ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة‎ ‏إزالة مجموعة النيتروجين الواقية يجرى التفاعل مع‎ AS chlorinated hydrocarbon «ue ‏نموذجيا عند درجة حرارة من حوالي صفر مئوية إلى حوالي درجة حرارة‎ iodine trichloride ‏ويفضل إجراؤه عند حوالي درجة حرارة الغرفة. بطريقة مماثلة؛ فإنه يمكن تحضير‎ «Ad jal
IV ‏بتفاعل مركب من الصيغة‎ diiododinated ‏أو‎ mono- ‏أو‎ dibrominated ‏أو‎ mono- ‏مركبات‎ © wr a ‏فسسسسي‎ N-bromosuccinimide ‏أو‎ N-iodosuccinimide ‏مع‎ ‏ثم إزالة مجموعة النيتروجين الواقية حسب الوصف أعلاه.‎ «trifluoromethanesulfonic acid ‏من الصيغة 826001 أو‎ acid halide ‏مع‎ IV ‏إن تفاعل مركب من الصيغة‎ ‏من الصيغة 00(:0ي,؛ مع أو بدون مذيب خامل في التفاعل مثل مذيب‎ acid anhydride
J Lewis acid ‏في وجود‎ «methylene chloride ‏يفضل‎ «chlorinated hydrocarbon Ye ‏عند درجة حرارة من حوالي صفر"مئوية إلى حوالي ١٠٠*مثوية؛ ثم إزالة‎ aluminum chloride ‏أو‎ acid halide ‏يمكن إجراء التفاعل مع‎ IL ‏حماية النيتروجين « ينتج مركبا من الصيغة‎ vy ‏أخرى‎ Friedel-Crafts acylations ‏معروفة أخرى أو طرق‎ Lewis acids ‏باستخدام‎ anhydride ‏معروفة في الفن.‎ ‏ل‎ CORY «-SO,NR'R® (NO; ‏يمكن إجراء التفاعلات الموصوفة هنا التي يتم فيها ادخال‎ ‏حسب الوصف في برنامج 4 والوصف أعلاه؛ على أي مركب‎ AV ‏أو !© على مركب الصيغة‎ Br
NHCONRR® 4 (Ci-Coalkoxy chalo «(Ci-Coalkyl ‏هر هيدروجين؛‎ R? ‏مماثل حيث‎ © ‏لإنتاج مركبات الصيغة 1 حيث يعرف 187 و18 كما في تعريف مركبات الصيغة 1 أعلاه.‎ ‏يمكن تحويل المركبات المماثلة لمركبات الصيغة آآ؛ لكنها تحتفظ بمجموعة النيتروجين‎ ‏المقابلة؛ أي؛ تلك حيث تستبدل المجموعة‎ O-acyl ‏الواقية؛ إلى المركبات المستبدلة‎ ‏باستخدام عمليات‎ -O-C(=0)R"? ‏من الصيغة .]1 بواسطة مجموعة‎ -C(=O)R" ‏التي يعرفها جيدا الماهرون في الفن. يمكن أن تتحلل المركبات الناتجة مائيا‎ Baeyer-Villiger ٠ ‏المقابلة؛ وعندئذذ تجرى‎ hydroxy ‏لتنتج المركبات المستبدلة‎ (Yo ‏حسب الوصف في مثال‎ (LS > ald FT ‏المقابلة. أيضاء حسب الموصوف في مثال‎ alkoxy ‏لها الكيلية لتكوين المركبات المستبدلة‎ ‏لتحضير 85 مستبدلة بدرجة متباينة.‎ O-acyl ‏يمكن استخدام تلك المركبات المستبدلة‎ ‏طرق لتحضير مركبات الصيغة 1 حيث: (أ) .8 هو هيدروجين و12 هو‎ ٠١ ‏يوضح برنامج‎ amino ‏هو‎ R25 ‏هو هيدروجين‎ R ‏(ج)‎ foyano ‏هو‎ RP ‏هو هيدروجين‎ RY ‏(ب)‎ schloro ٠ ٠١ ‏يشار إلى هذه المركبات في برنامج‎ RPCEOIN(H)- ‏هو‎ R25 ‏هو هيدروجين‎ R ‏و(د)‎ ‎JQ TP (IN IM ‏على الترتيب؛ كمركبات الصيغ‎ ‏على‎ «diazonium salt ‏بتوليد‎ IX ‏من مركبات الصيغة‎ IM ‏تحضير مركبات الصيغة‎ (Sa ‏قوي (مثلء‎ mineral acid ‏وحمض معدني‎ alkali metal ‏فلز معدني‎ nitrite ‏سبيل المثال ؛ مع‎ ‏في ماء؛ ثم التفاعل مع‎ (hydrobromic acid «sulfuric acid <hydrochloric acid ٠٠ ‏إن إزالة حماية النيتروجين بالطرق الموصسوفة‎ .7 (D) chloride Jie «copper halide salt ‏يمكن أيضا استخدام طرق بديلة لتوليد‎ TM ‏أعلاه تنتج المركب المطلوب من الصيغة‎ ‏حسب معرفة وممارسة الماهرين في الفن. يجرى التفاعل السابق عامة‎ cdiazonium salts
If ‏إلى حوالي ١٠*مئوية؛ يفضل حوالي‎ Ag” ia ‏بدرجات حرارة تتراوح من حوالي‎ ‏دقيقة إلى ساعة واحدة.‎ ١5 ‏المدة حوالي‎ ٠ ‏في وسط‎ potassium iodide ‏0182001010؛ المحضر حسب الوصف أعلاه؛ مع‎ salt ‏إن تفاعل‎ ‏الممائل. يجرى هذا التفاعل عامة عند درجة حرارة من حوالي‎ iodide ‏مائي يوفر مشتق‎ vy ‏يفضل عند حوالي درجة حرارة الغرفة. يمكن‎ (Adal ‏صفر مئوية إلى حوالي درجة حرارة‎ ‏المماقل؛ لتحضير مشتق‎ N-tert-butylcarbonate ‏استخدام المركب الناتج؛ أو شكله المحمي‎ ‏في عاط‎ sodium cyanide 5 copper (I) cyanide ‏المقابل بالتقاعل مع‎ cyano ‏عند درجة حرارة من حوالي‎ (DMF ‏يفضل‎ (DMSO ‏أو‎ N,N-dimethylpropylurea (DMPU) ‏إن إزالة حماية النيتروجين حسب‎ APY 0 ‏إلى حوالي ١8٠”مئوية؛ يفضل حوالي‎ Agden
IM ‏الوصف أعلاه توفر المركب المطلوب من الصيغة‎ ‏استخدام مشتق 100106 الموصوف أعلاه للحصول على تشكيلة من بدائل أخرى‎ Lad ‏يمكن‎ ‏بعمليات‎ (ALLE) amides s carbonyl esters ‏بالإضافة إلى‎ vinyl acetylene caryl Jin ‏مثل‎ ‎Stille s Suzuki «Heck ‏يعرفها الماهرون في الفن؛ مثل اقتران‎ nickel 5 palladium ‏حفازة‎ ‎.Heck carbonylationss ٠
IP ‏توفر مركب الصيغة‎ IX ‏إن إزالة حماية النيتروجين من مركب الصيغة‎ ‏لها الصيغة 820001 أو‎ acyl ‏مع مجموعة‎ IX ‏يمكن أن يتفاعل مركب السصيغة‎ ‏باستخدام الطرق الموصوفة أعلاه؛ ثم إزالة حماية النيتروجين لتوفير مركبات‎ 00
X ‏المحمي بمركب له الصيغة 8260025 حيث‎ amine ‏بطريقة مماتلة؛ فإن معالجة‎ JQ ‏الصيغة‎ ‏المقابل.‎ sulfonamide ‏ثم إزالة حماية النيتروجين»؛ توفر مشتق‎ cbromo ‏أو‎ chloro ‏هو‎ ve ‏في‎ Alay ‏الأخرى التي يمكن استخدامها؛ بطريقة‎ A ‏الواقية‎ amine ‏تتضمن مجموعات‎ «-COOCH,CCl; ‏ب0و020-‎ -COCF; iad gil ‏الإجراءات المومسوفة خلال هذه‎ ‏تكون هذه المجموعات ثابتة تحت الشروط الموصوفة‎ .-COOCH Cols 5 ‏اهلله0©-:©)000-‎ ‏من‎ "Protective Groups in Organic Chemistry" ‏هناء وقد تزال بطرق موصوفة لكل منها في‎ ‏المشار إليها أعلاه.‎ «Greene | *٠ ‏في كل من التفاعلات المشروحة أعلاه؛ أو المبينة في البرامج ١-١٠ء أعلاه؛ فإن الضغط ليس‎
Timo ‏حرجا إذا لم يشر بغير ذلك. تكون الضغوط من حوالي 0 ضغط جوي إلى حوالي‎ ‏ضغط جوي؛ على سبيل الملاءمة.‎ ١ ‏جوي مقبولة عامة؛ ويفضل الضغط المحيط؛ أي؛ حوالي‎ ‏بعد "المركبات‎ Lad ‏يمكن إعطاء مركبات الصيغة 1 وأملاحها المقبولة دوائيا (يشار إليها هنا‎ (Banal ‏عن طريق استخدام‎ Ola) ‏إما عن طريق الفم؛ عبر الجلد‎ (‘active compounds ‏النشطة‎ ve ‏تحت اللسان؛ شرجياء في الدم أو موضعيا. يفضل التعاطي عبر الجلد وفميا. يفشضل‎ wad) ‏في‎ ‎vous ‏غالبا إعطاء هذه المركبات بجرعات تتراوح من حوالي 5 مجم إلى ما يصل لحوالي‎ ve
Chania ‏مجم في اليوم بجرعة فردية أو‎ 7٠٠0 ‏إلى حوالي‎ ١.75 ‏مجم في اليوم؛ يفضل من حوالي‎ ‏بالرغم من أنه من الضروري حدوث اختلافات بالاعتماد على وزن وحالة الشخص المعالج‎ ‏وطريقة الإعطاء الخاصة المختارة. على أية حال » فإنه من المرغوب فيه غالبا استخدام مستوى‎ ‏مجم لكل كيلو جرام من وزن الجسم‎ ٠١ ‏جرعة يكون في المدى من حوالي 1 مجم إلى حوالي‎ ‏في اليوم. بالرغم من ذلك فإن الاختلافات قد تحدث بالاعتماد على وزن وحالة الأشخاص‎ ‏المعالجين واستجاباتهم المنفردة للعقار المذكور؛ بالإضافة إلى نوع المستحضر الدوائي المختار‎ ‏والفترة الزمنية والفترة التي يتم خلالها ذلك الإعطاء. في بعض الأحوال؛ فإن مستويات جرعة أقل‎ ‏من الحد الأدنى للمدى سالف الذكر قد تكون أكثر من ملائمة؛ بينما في حالات أخرى لا زالت‎ ‏تستخدم جرعات أكبر بدون التسبب في أي آثار جانبية ضارة؛ بشرط أن تقسم تلك الجرعات الأكبر‎ ‏أولا إلى جرعات صغيرة متعددة لإعطائها على مدار اليوم.‎ ٠ ‏أو مواد تخفيف‎ carriers ‏يمكن إعطاء المركبات النشطة وحدها أو في اتحاد مع مواد حاملة‎ ‏من الطرق العديدة المشار إليها من قبل. بخصوصية أكثرء فإن‎ sb ‏مقبولة دوائيا‎ 45 ‏فقد نتحد مع‎ Ole ‏المركبات النشطة يمكن إعطاؤها في تشكيلة كبيرة من أشكال الجرعة المختلفة؛‎ «capsules ‏كبسولات‎ tablets ‏مواد حاملة خاملة مقبولة دوائيا متتنوعة على شكل أقراص‎ ‏الشكل؛ قريصات؛ حلوى صلبة‎ Aaa ‏أقراص‎ «transdermal patches ‏ا لصوقات عبر الجلد‎ ١ ‏مساحيق؛ رشاشات؛ كريمات؛ مراهم ملطفة؛ تحاميل؛ هلاميات؛ هلامات؛ عجائن؛ غسولات؛‎ ‏إلكسيرات؛ أشربة؛ إلخ. تتضمن تلك المواد الحاملة مواد‎ cial ‏مراهم؛ معلقات مائية؛ محاليل قابلة‎ ‏تخفيف صلبة أو موادا مالئة؛ أوساط مائية معقمة ومذيبات عضوية مختلفة غير سامة. بالإضافة‎ ‏لذلك؛ فإن التركيبات الدوائية الفمية يمكن تحليتها و/أو اكسابها نكهة بدرجة ملائمة. عامة؛ فإن‎
To ‏المركبات النشطة تتواجد عامة في أشكال الجرعة هذه عند مستويات تركيز تتراوح من حوالي‎ © ‏إلى حوالي 7760 من الوزن.‎ cellulose Jie ‏بالنسبة للإعطاء الفمي؛ فقد تستخدم أقراص تحتوي على مواد مسوغة متنوعة‎ «calcium carbonate sodium citrate «microcrystalline ‏بللوري دقيلسق‎ ‏بجانب مواد تحلل متنوعة مثل النشا (يفضل نشا ذرة؛ بطاطس‎ glycine s dicalcium phosphate
Je ‏معقدة معينة؛ بجانب مواد ربط للتحبيب‎ silicates alginic acid «(tapioca ‏أر‎ Yo ‏بالإضافة لذلك؛ فقد تستخدم عوامل تزليج‎ acacia gy gelatin «sucrose «polyvinylpyrrolidone ‏من أجل‎ talc sodium lauryl sulfate «magnesium stearate ‏مثل‎ lubricating agents yo ‏في‎ fillers dalle ‏كمواد‎ Flas ‏قد تستخدم أيضا تركيبات صلبة من نوع‎ ٠ ‏أغراض صنع الأقراص‎ ‏[أو سكر لبن] بالإضافة‎ lactose ‏بهذا الخصوص‎ Lind ‏تتضمن المواد المفضلة‎ sgelatin ‏كبسولات‎ ‏كبيرة الوزن الجزيئي . عندما يطلب معلقات مائية و/أو إلكسيرات‎ polyethylene glycols ‏إلى‎ ‏من أجل الإعطاء الفمي فإن المقوم النشط قد يتحد مع عوامل تحلية أو اكساب نكهة‎ elixirs «suspending ‏و/أر تعليق‎ emulsifying ‏عند الحاجة؛ عوامل استحلاب‎ og ‏متنوعة؛ مادة تلوين‎ © ‏واتحادات مختلفة من ذلك.‎ glycerin «propylene glycol «ethanol « ‏بجانب مواد التخفيف كالماء‎ ‏بالنسبة للإعطاء في الدم؛ فإنه يمكن استخدام محلول مركب نشط في إما زيت السمسم أو الفول‎ ‏مائي. يجب أن تكون المحاليل المائية ثابتة الأس الهيدروجيني‎ propylene glycol ‏السوداني أو في‎ ‏عند الضرورة؛ وتصبح مادة التخفيف السائلة‎ oA ‏بدرجة ملائمة (يفضل أس هيدروجيني أكبر من‎ ‏متواترة أولا. تكون هذه المحاليل المائية ملائمة لأغراض الحقن في الوريد. تكون المحاليل الزيتية‎ ve ‏ملائمة لأغراض الحقن في المفاصل؛ في العضل وتحت الجلد. يتم تحضير كل هذه المحاليل تحت‎ ‏شروط تعقيم بسهولة بتقنيات دوائية قياسية يعرفها جيدا الماهرون في الفن.‎ ‏من الممكن أيضا إعطاء المركبات النشطة موضعيا ويمكن أن يتم هذا بواسطة كريمات.‎ ‏لصوق؛ هلاميات؛ هلامات؛ عجائن؛ مراهم. إلخ؛ طبقا للممارسة الدوائية القياسية.‎ ‏اختبار حيوي‎ vo ‏مع أماكن مستقبل خاصة بالإجراء‎ nicotine ‏تقدر فاعلية المركبات النشطة في تثبيط ارتباط‎ ‏التالي الذي هو تعديل لطرق‎
Lippiello, P. M. and Fernandes, K. G. (In The Binding of L-| *H]Nicotine To A
Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29, 448-54, (1986)) and Anderson, D. J. and Arneric, S. P. (in Nicotinic Receptor Ye
Binding of *H-Cystisine, *H-Nicotine and -’H-Methylcarmbamylcholine In Rat
Brain, European J. Pharm. 253. 261-67 (1994)).
v1 ‏إجراء‎ ‏في مجموعات‎ Charles River ‏من‎ (an 2٠00-7٠١( ‏ذكور‎ Sprague-Dawley ‏تسكن فتثران‎ ‏في أقفاص سلك من صلب لا يصدأ معلقة وتحفظ في دورة ضوء/ ظلام مدتها 7١اساعة (فترة‎ ‏حسب الاختيار.‎ slay ‏نموذجي‎ Purina ‏مساء) . تطعم الفثران بطعام فأر‎ ١ ‏صباحا-‎ ١ ‏إضاءة من‎
° تقتل الفثران بقطع الرأس ‎٠‏ يزال المخ في الحال بعد قطع الرأس . تحضر الأغشية من نسيج المخ طبقا لطرق ))1986( ,448-454 ,29 ‎Lippiello and Fernandez (Molec Pharmacol;‏ مع بعض التعديلات. تزال كل ‎laa)‏ تشطف بمادة مثبتة للأس الهيدروجيني مبردة بثلج؛ وتتجانس عند صفر”مئوية في ‎٠١‏ أحجام من المادة المثبتة للأس الهيدروجيني (وزن/ حجم) باستخدام ‎(Brinkmann Polytron"‏ وضع ١؛‏ لمدة ‎Fe‏ ثانية. تتكون المادة المثبتة للأس الهيدروجيني من
‎٠٠١ Tris 1101 ٠‏ مللي جزيئي جرامي عند أس هيدروجيني ‎V,0‏ عند درجة حرارة الغرفة. تترسب المادة المتجانسة بالطرد المركزي ‎٠١(‏ دقائق؛ 5 ‎tgX‏ صفر إلى ‎(st‏ تصب المادة الطافية في وعاء آخر ويعاد تعليق الأغشية برفق مع ‎Polytron‏ وتطرد مركزيا مرة أخرى ‎٠١(‏ ‏دقائق؛ 500060 7 8؛ صفر إلى ‎(Asif‏ بعد الطرد المركزي الثاني؛ يعاد تعليق الأغشية في مادة مثبتة الأس الهيدروجيني للاختبار عند تركيز ‎١‏ جم/ ‎٠٠١‏ ملليلتر. تركيب المادة المثبتة للأس ‎ve‏ الهيدروجيني للاختبار الأساسية هو ‎Tris HCL‏ © مللي جزيئي جرامي؛ ‎١7١ NaCl‏ مللي جزيئي جرامي؛ 1601 © مللي جزيثي جرامي؛ 148012 ‎١‏ مللي جزيئي جرامي» ‎١ CaCly‏ مللي جزيئي جرامي له أس هيدروجيني ‎١7,4‏ عند درجة حرارة الغرفة. تجرى اختبارات روتينية في أنابيب اختبار زجاج ‎borosilicate‏ يتكون خليط الاختبار نموذجيا من ‎protein past,‏ غشاء في حجم حضانة نهائي ‎١‏ ملليلتر. تحضر ثلاث مجموعات »من الأنابيب حيث تحتوي الأنابيب في كل مجموعة على ‎٠٠‏ ميكرولتر سائل ‎cals‏ أنبوبة خالية؛ أو محلول مركب الاختبار؛ على الترتيب. يضاف إلى كل أنبوبة ‎٠٠00‏ ميكروائقر من ‎[*H]-nicotine‏ في مادة مثبتة للأس الهيدروجيني للاختبار يتبعه ‎75٠‏ ميكرولتر من معلق الغشاء. يكون التركيز النهائي من 0100006 في كل أنبوبة هو ‎١,9‏ نانو جزيئي جرامي. يكون التركيز ‎(Sled‏ من ‎cytisine‏ في الأنبوبة الخالية ‎١‏ ميكرو جزيئي جرامي. يتكون السائل الحامل من ماء ‎Je Yo‏ التأين يحتوي على ‎٠‏ ميكرولتر ‎acetic acid‏ ١عياري‏ في كل 00 ملللقر ماء. يذاب مركب الاختبار 5 ‎cytisine‏ في السائل الحامل. تبدأ الاختبارات بالتدويم ‎vortexing‏ بعد إضافة معلق الغشاء إلى الأنبوبة. تحضن العينات عند صفر إلى ؛*مثوية في حمام ماء مثلج هزاز. تنتهي ا
يكن الحضانة بالترشيح السريع بالشفط من خلال مرشحات ليف زجاج ‎Whatman GF/B™‏ باستخدام جهاز جمع نسيج متعدد الأشكال ‎Brandel™‏ بعد الترشيح الأولي لخليط الاختبارء تغسل المرشحات مرتين بمادة تثبت الأس الهيدروجيني للاختبار المبردة بثلج )© ملليلتر في كل مرة). عندئذ توضع ‎Clad yall‏ في ‎san oh lisa eal alas‏ مع ‎alle Yo‏ ‎(Beckman) Ready Safe™ °‏ قبل تقدير النشاط الإشعاعي. يتم عد العينات في عداد وميض سائل ‎TKB Wallach Rackbeta™‏ عند كفاءة ‎fe‏ — 0 تتم كل التقديرات بمضاعفات ثلاثية. حسابات إن الربط الخاص (ج) للغشاء هو الفرق بين الربط الكلي في العينات المحتوية على السائل الحامل فقط والغشاء (أ) والربط غير الخاص في العينات المحتوية على الغشاء ‎cytisine y‏ (ب)ء و أي؛ الربط الخاص = (ج) - ()-(ب). إن الربط الخاص في وجود مركب الاختبار (ه) هو الفرق بين الربط الكلي في وجود مركب الاختبار (د) والربط غير الخاص (ب)؛ أيء )=( = (د)-(ب). ‎vo‏ التثبيط / = (١-((ه)/(ج))*١٠٠‏ مرة. تظهر ‎CS ja‏ الاختراع المختبرة في الاختبار أعلاه قيم ‎ICsp‏ أقل من ‎٠١‏ ميكرو ‎i‏ ‏جرامي. ‏إن الأمثلة التجريبية التالية توضح؛ لكن لاتحدد نطاق؛ هذا الاختراع. مثال ‎١‏ ‎10-aza-tricyclo[6.3.1.0% ]dodeca-2(7).3,5-triene ٠٠‏ ‎4-Dihydro-1.4-methano-naphthalene (i)‏ 1 (بالاعتماد كليا أو جزئيا على ()) ‎Wittig, G.; Knauss, E.
Chem.
Ber. 1958, 91, 895. b (Muir, D.
J; Stothers, J.B.
Can.‏ ‎J.
Chem. 1993, 71, 1290.)‏ ‎Yo‏ تقلب برادة ‎magnesium‏ )¥1,0 جمء؛ ‎١,9‏ جزيئي جرامي) في ‎THF‏ لامائي ‎You)‏ ملليلتر) في دورق مستدير القاعدة ذي ثلاث رقاب سعته ؟ لتر مجهز بقمع إضافة غير معادل سعته ‎Yo‏ ‏مللبلتر مع وصلة معدة لتدفق النيتروجين ‎(Np)‏ أداة تقليب حركي ومكثف فعال مجهز بوصلة معدة ‎١٠ 5‏
YA
‏يقلب الدورق ويدفاً حتى إعادة تكثيف البخار بلوح تسخين قابل للإزالة. يضاف‎ Np ‏لتدفق‎ ‏؟ عياري‎ ethylmagnesium bromide ‏ملليلتر من‎ ١ ‏جم) ثم‎ Y) 2-Fluorobromobenzene ٠47 ‏جي‎ 4£,¢) cyclopentadiene ‏يملا قمع الإضافة بخليط من‎ (THF ‏في‎ EtMgBr) (Org. Syn. Col. Vol. V, 414-41 8) ‏جزيئي جرامي)؛ محضر بالطريقة الموصوفة في:‎ ‏جزيئي جرامي) والذي يحفظ عند صفر"مئوية في‎ ١,45 pa Yo.) bromofluorobenzenes ٠٠ ‏دورق منفصل بواسطة حمام ثلج؛ وينقل إلى قمع الإضافة بواسطة إبرة محتفرة. يتم ادخال أقسام‎ ‏ملليلتر) من الخليط الأساسي للمساعدة في البداية (حوالي ؛ مرات). بعد حوالي‎ ١ ‏صغيرة (حوالي‎ ‏دقيقة؛ يبدأ التفاعل (طارد للحرارة؛ وتكثيف بخار)؛ يزال لوح التسخين وتضاف محتويات قمع‎ ١5 ‏الإضافة بالتنقيط عند معدل بحيث تستبقى إعادة تكثيف البخار (ساعة ونصف). يعاد استخدام لوح‎ .) ‏با = لاد‎ chexanes ZY ++ TLC) ‏ساعة ونصف.‎ sad ‏التسخين وتستمر إعادة تكثيف البخار‎ - ٠ ‏عياري‎ ١ 1101 ‏يبرد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويخمد بماء )+0 ملليلتر) وبحرص مع‎ ‏ملليلشر‎ ٠٠ ‏غير المستهلك). يضاف إلى هذا حوالي‎ Mg ‏من‎ Hy ‏يحدث تصاعد‎ ٠ ‏ملليلتر‎ Ye) ‏مركز لإذابة المواد الصلبة. الزمن الكلي للإضافة/ الإخماد حوالي ساعة واحدة. يضاف‎ HC ‏المنتجة حتى‎ hexanes ‏مائي مشبع ) 0 ملليلتر) وتستخلص‎ sodium chloride (NaCl) ‏محلول‎ ‏ملليلتر).‎ Yoo ‏حوالي‎ x€) potassium permanganate (KMnOy) ‏تتوقف إزالة المنتج النشط‎ ve ‏ملليلتر)»؛ تجفف‎ YOu ) ‏تغسل الطبقة الععضوية المتحدة بمحلول و(1481100 مشبع‎ ‏جم). يقطر المنتج عند‎ ٠ ‏بواسطة +1250 وتركز إلى زيت (حوالي‎ sodium bicarbonate ‏يوصف تفاعل بديل في‎ .)774 aa FY) ‏مم‎ ٠ © ‏4ل ا+2"مئوية‎ (p. 419 Fieser and Fieser, Vol. 1, Reagents for Organic Synthesis, Wiley, NY., NY; 1967). 0 1,2,3.4-Tetrahydro-1,4-methano-naphthalene-2.,3 -diol )ب(‎ ‏المستخدمة؛ يعتمد على‎ OsO4 ‏فيما عدا طريقة التفاعل وكمية‎ (VanRheenen, V.; Cha, 10. Hartley, W. M. Org. Syn. 1988, 6, 342). ‏أداة‎ (Ny ‏مجهز بوصلة معدة لتدفق‎ AY ‏في دورق مستدير القاعدة ذي ثلاث رقاب سعته‎ ‏مللي جزيء‎ 060 aa VA, o) 1,4-dihydro-1 ,4-methano-naphthalene ‏تقليب حركي يوضع‎ vo )رقلبالم٠٠١( ‏ماللقشر) وماء‎ A+ +) acetone ‏في‎ a lie ‏جرامسي)‎ ‏مللي جزيء جرامي). يضاف إلى هذا‎ 876 pT, ©) N-methyl morpholine N-oxide ya le) EA 7 ‏جزيء جرامي‎ ٠ 080011 ‏ملليلتر من محلول‎ V0) osmium tetroxide ‏(.0؟0)‎ ‎day al ‏ساعة؛ يرشح‎ Te ‏جزيء جرامي؛ 77 جزيء جرامي7) ويقلب الخليط بشّدة. بعد‎ ‏ويجفف بالهواء ( 4 جم). يركز السائل الأصلي إلى مادة‎ acetone ‏ويشطف المنتج الأبيض مع‎ ‏جم‎ AY ‏إجمالي‎ aa TY, £) ‏يوفر‎ acetone ‏الترشيح؛ وشطف‎ cacetone ‏صلبة زيتية: سحق‎ .ةيوئم”٠77,5-115 ‏حوالي 4,0( نقطة الانصهار:‎ Re hexanes [EtOAc 16. TLC) .(£A% ٠ 10-Benzyl-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0*"1dodeca-2(7).3.5-triene (—=) ‏بالاعتماد على‎ (Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D. J.
Org. Chem. 1996, 61, 3849; and Mazzocchi, P. H.; Stahly, B. C. J. Med. Chem. 1979, 22, 455.) Ve ‏مللي‎ YY VY ‏جم‎ ٠ 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1 ,4-methano-naphthalene-2,3-diol ‏يقلب‎ ‏ملليلتر) في‎ £Y +) (DCE) 1 ,2-dichloroethane s ‏ملليلتر)‎ ٠ ) ‏جزيء جرامي) في ماء‎ (Asie ‏بارد (حوالي‎ ele ‏دورق مستدير القاعدة سعته ؟ لتر تحت النيتروجين مع حمام‎ ‏4؟؟ مللي جزيء جرامي)‎ aa 0) ( (NalO,) sodium periodate ‏يضاف إلى هذا‎ ‏مجم). يقلب الخليط الناتج لمدة‎ © +) (EtsBnNCl) triethylbenzyl ammonium chloride y ٠ ‏ساعة واحدة (طارد للحرارة ابتدائيا بدرجة بسيطة)ء عندئذ تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة‎ ‏مليلتر)؛ (أو حتى لا‎ Yoo XE) ‏ملليلتر). تغسل الطبقة العضوية بماء‎ Yo +) DCE ‏المائية بواسطة‎ ‏عندئذ تجفف خلال سدادة قطنية. يضاف إلى هذا‎ (Sl ‏يلاحظ تفاعل 56 نشا في الغسيل‎ ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط لمدة دقيقتين ثم ينقل في‎ TVA co Yo,0) benzyl amine ٠١ ‏(انظر أدنام) على مدى‎ DCE/NaHB(OAC)s sodium triacetoxyborohydride ‏الحال إلى‎ ٠ ‏دقائق.‎ ‏في دورق منفصل مستدير القاعدة سعته ؟ لتر تحت النيتروجين يقلب مغناطيسيا‎ ‏ملاليلتقر) عند‎ A+ +) DCE ‏لا,؛ مللي جزيء جرامي) في‎ YV ‏جي‎ ٠٠١( NaHB(OAc); ‏دقائق؛ بدون تأخير بعد خلط‎ ٠١ ‏ثلج). يضاف إلى هذا الخليط أعلاه على مدى‎ ples) Asi sia emt ‏الخليط البرتقالي الناتج إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة‎ iy ‏وعصندة.‎ dialdehyde ve ‏دقيقة.‎
يخمد التفاعل بإضافة محلول ‎sodium carbonate‏ مشبع ‎N2CO3)‏ (حوالي ‎٠‏ ملليلتقر) بحرص في البداية ويقلب الخليط لمدة ساعة واحدة (أس هيدروجيني 1). تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية بواسطة ‎Yoo XY ( CHCl,‏ ملليلتر). تغسل الطبقة العضوية بمحلول ‎NaCl‏ مائي مشبع ( ‎of ALLY‏ تجفف خلال سدادة قطنية؛ ثم تتبخر إلى زيت أحمر. يذاب هذا 0 في كمية طفيفة من ‎ERO‏ ويرشح خلال طبقة ‎٠١8 ( silica‏ سم) بالتصفية مع ‎ethyl acetate‏ ‎1١+ hexanes [(EtOAc) 7) ©‏ من محلول ‎ammonium hydroxide‏ مائي ‎(NH,OH)‏ 177 لإزالة اللون الأحمر للخط القاعدي. يعطي التركيز زيتا بلون أصفر فاتح )4,0 ‎٠54,8 can‏ مللي جزيء جراميء؛ 7/85,7). ‎[EtOAc 23١ TLC)‏ 5 يلا = علار.). ‎16(m,7H), 6.89 (m,2H), 3.48(m, 2H), 3.08(m,2H),‏ .7 6 (ي00 ‎IHNMR(400MHz,‏ ‎2.8(d,J=9.5 Hz,2H), 2.42(d,J=9.5 Hz, 2H), 2.27(m,1H), 1.67(d,J= 10 Hz, 1H). ١‏ ‎[(M+1)] ٠2 m/e :APCI MS‏ د ‎10-Aza-tricyclo[6.3.1.0*")dodeca-2(7).3.5-triene‏ ‏من أجل تخليق بديل؛ انظر؛ ‎(Mazzocchi, P.
H.; Stahly, B.
C.J.
Med.
Chem. 1979, 22, 455.)‏ ‎vo‏ يقلب ‎V+,70) 10-Benzyl-1 0-aza-tricyclo[6.3.1.0°"]dodeca-2(7),3,5-triene‏ جم ‎lle YAS‏ جزيء جرامي) في ‎Yoo) EtOAC‏ ملليلتر) ويعالج بواسطة ‎HCl EtOAc‏ “"عياري ‎V+)‏ مكافئ) ببطء مع التبريد (حمام ثلج). يرشح الراسب الناتج ويشطف مع ‎OAC‏ تذاب المواد الصلبة في ‎Y0) MeOH‏ ملليلتر) في زجاجة بار. يضاف إلي هذا ‎V) PA(OH),‏ جم من ‎٠٠‏ وزن/ ‎(carbon‏ وبرج الخليط تحت ضغط 010,70 ‎YAYY,YA-Y‏ جم/ سم" من الهيدروجين ‎YE Bad Ye‏ ساعة أو حتى يتم بواسطة ‎TLC‏ يرشح الخليط خلال طبقة ‎Celite‏ ويركز إلى مادة ‎Ada‏ زيتية. تغلي هذه المادة عند درجة حرارة ثابثئة مع ‎(MeOH) methanol‏ )¥ مرات) ثم تسحق مع 2661006؛ تعالج مع ‎ethyl ether‏ (520) لكي يترسب المنتج ويرشضح. إن تركيز السوائل الأصلية والمعالجة الثانية يوفر مادة صلبة بيضاء مائلة للصفرة ‎(an £A,90)‏ 701 مللي جزيء جرامي؛ 1448). ‎(NH)CHCL/MeOH 7٠١ TLC)‏ ب = ‎.)..١‏ ‎{H NMR(400 MHz, CDCLy) 8 7.18(m,4H), 2.97(m,4H), 2.68(d,J=12.5 Hz,2H), 241 ve‏ ‎(m,1H), 1.95(d,J=11 Hz, 1H).‏ ‎JM+1)'] ٠٠١١ m/e APCL MS‏
ف مثال ‎١‏ ‎4-fluoro-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0>"1dodeca-2(7).3.5-triene hydrochloride‏ ل ( ‎6-Fluoro-1,4-dihydro-1 .4-methano-naphthalene‏ ‎(Eisch, J.
J.; Burlinson, N.
E.
J.
Amer.
Chem.
Soc. 1976, 98, 753-761. Paquette,‏ ‎L.
A.; Cottrell, D.
M.; Snow, R.
A.
J.
Amer.
Chem.
Soc. 1977, 99, 3723-3733) °‏ تقلب 8 ‎can 01 1) Magnesium‏ ل جزيء جرامي) في ‎THF‏ لامائي ‎٠١(‏ ‏ملليلتر) في دورق مستدير القاعدة ذي ثلاث رقاب سعته ‎VO‏ ملليلتر مجفف ‎gly‏ مجهز بقمع إضافة غير معادل به وصلة معدة لتدفق ‎(Np‏ أداة تقليب مغناطيسية ومكثف فعال مجهز بوصلة معدة لتدفق ‎Np‏ يقلب الدورق ويدفاً حتى إعادة تكثيف البخار بلوح تسخين قابل للإزالة. يضاف ‎2,5-difluorobromobenzene ٠‏ )>( ثم ‎EtMgBr‏ ؟ عياري في ‎V) THF‏ ,+ ملليلتر). يعبأ قمع الإضافة بخليط أساسي من ‎p> V,V1) cyclopentadiene‏ 19,9 مللي جزيء جرامي) ‎YO. pa 0) 2,5-difluorobromobenzene 5‏ مللي جزيء جرامي). يتم ادخال أقسام صغيرة (حوالي ‎١"‏ ملليلتر) من الخليط الأساسي للمساعدة في البداية (حوالي ةٌ مرات). بعد حوالي ‎١١‏ ‏دقيقة؛ يبدأ التفاعل (طرد حرارة وتكثيف بخار) ويستمر التسخين حسب الضرورة أثناء إضافة 00 محتويات قمع الإضافة. عندئذ يستبقى التفاعل عند إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة. يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويخمد ‎٠١( elas‏ ملليلتر) ثم محلول 1101 مائي ١اعياري‏ ( ‎(Liddle ٠‏ لإذابة المواد الصلبة. يضاف محلول ‎NaCl‏ مائي مشبع (0؟ ملليلتر) ويستخلص المنتج مع ‎YO ” £) hexanes‏ ملليلتر). تغسل الطبقة العضوية المتحدة بمحلول ‎NaHCO;‏ مائي ‎YO) asda‏ ملليلتر)؛ تجفف ‎«(Na;SO4)‏ ترشح خلال سدادة ‎silica‏ مع الشطف ‎٠‏ .مع 168065 وتركز إلى زيت. بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ بالتصفية مع ‎hexanes‏ ‏توفر زيتا ‎YAS)‏ مجم ‎hexanes TLC) ٠ (J)‏ با حي ..). ‎IH NMR(400 MHz,CDCl3) 8 7.10(m, 1H), 6.97(d,J=8Hz,1H), 6.80(br s,1H), 6.78(br‏ ‎s,1H), 6.59(m, 1H), 3.87(br s,2H), 2.32(d,J =THz,1H), 2.25(d,J=7Hz,1H).‏ ‎6-fluoro-1,2,3 4-tetrahydro-1 .4-methano-naphthalene-2,3-diol (=)‏ ‎Yo‏ يقلب ‎٠ ) 6-fluoro-1,4-dihydro-1 /4-methano-naphthalene‏ مجمء 4,77 مللي جزيء جرامي) 5 ‎N-methyl morpholine N-oxide‏ )44© مج ¥ £8 مللي جزيء جرامي) في ‎acetone‏ )© ملليلتر) وماء )© ملليلتر). يضاف إلى هذا محلول 080 ‎+,Y)‏ ملليلترء؛ محلول ف ‎١٠١‏
ب 58 وزن في 80011 ‎١.07‏ مللي جزيء جرامي). بعد ‎VY‏ ساعة؛ يضاف ‎florisil‏ )© جم) ومحلول ‎Sle NaHSOs‏ مشبع (؟ ملليلتر) ويقلب لمدة ساعة واحدة. يرشح ‎florisil‏ وتركز المادة المرشحة لتنتج المنتج البللوري الذي يسحق مع ‎acetone‏ ويرشح ‎OYE)‏ مجم ‎(NE‏ ‎'H NMR(400MHz,CDCl3) 6 7.1 (dd,J=8,5Hz,1H), 6.9(dd,J=8,2.3 Hz, 1H),‏ ‎6.75(ddd,J=8,8,2.3Hz,1H), 3.79(s,2H), 3.1 8(d,J=1.5Hz,2H), 2.22(d,J=10 Hz,1H), °‏ ‎1.92(dd,J=10,1.5Hz, 1H).‏ ‎Mh) 14¢ m/e GCMS‏ ‎10-Benzyl-4-fluoro-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0*"1dodeca-2(7),3.5-triene (—2)‏ يقلب بشدة ‎6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-1 .4-methano-naphthalene-2,3-diol‏ ) هه ‎٠‏ مجمء 18,؟ مللي جزيء جرامي) ‎٠١( EtsNBnCls‏ مجم) في ‎dichloroethane‏ )© ماللقر) وماء )£0 ملليلتر) عندئذ يعالج بواسطة ‎٠ Y) sodium periodate‏ » مجمء ‎YAY‏ مللي جزيء جرامي). بعد ساعة ونصف؛ تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة الماتية بواسطة ‎DCE‏ (77.؟ ملليلتر). تغسل الطبقة العضوية المتحدة بماء ( 4 ملليلتر) حتى لا يلاحظ تفاعل مع ورقة 6 نشاء ثم بمحلول ‎NaCl‏ مائي مشبع (١؟‏ ملليلتر). تجفف الطبقة العضوية خلال سدادة ‎ye‏ قطنية وتعالج مع ‎YA) benzyl amine‏ ,+ ملليلتر ٠87,؟مللي‏ جزيء جرامي) وتقلب لمدة دقيقتين ثم تنقل إلى قمع إضافة. يضاف هذا المحلول على مدى حوالي ‎٠١‏ دقائق إلى خليط مبرد (صفر”مئوية) مقلب بشدة من ((110118)0/86 (87, ‎lle 8,04 cpa‏ جزيء جرامي) في ‎DCE‏ ‏)© ملليلتر)؛ بعد اكتمال الإضافة؛ يقلب الخليط بدون تبريد لمدة ساعتين. يخمد الخليط بمحلول و1820 مائي مشبع (١٠٠ملليلتر)‏ ويقلب لمدة ساعة واحدة؛ عندئذ تفصل الطبقات وتستخلص - الطبقة المائية بواسطة 11:02 ‎(likey « XY)‏ . تغسل الطبقة العضوية المتحدة بمحلول ‎NaCl‏ ‏ماني مشبع ‎١(‏ 5 ملليلتر)؛ تجفف خلال سدادة قطنية وتركز. التحليل الكروماتوجرافي على هلام 68 يوفر زيتا (7© مجم 7860). ‎[acetone ZY TLC)‏ ملعيل با = ؛..). ‎'H NMR (400MHz,CDCls) 6 7.18(m, 1H), 6.88(m,2H), 3 .48(s,2H), 3.06(m,2H),‏ ‎2.78(m,2H), 2.41(m,2H), 2.27(m, 1H), 1.69(d,J=1 0,5Hz,1H).‏ ‎4-fluoro-10-aza-tricyclo[6.3.1.0*"dodeca-2(7).3.5-triene hydrochloride (3) Ye‏ يتحد ‎va.) 10-Benzyl-4-fluoro-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%"dodeca-2(7),3,5-triene‏ ‎٠,571 cana‏ مللي جزيء >)<(« ‎EA Yaa 4 ) ammonium formate‏ مللي جزيء
از جرامي) و0/00)011(0 ‎(ae T+) 7٠١‏ في ‎*١( MeOH‏ ملليلتر) ويصلوا إلى إعادة تكتيف البخار تحت النيتروجين لمدة ساعة ونصف. يضاف ‎١( ammonium formate‏ جم) وتستمر ‎sale)‏ ‏تكثيف البخار لمدة نصف ساعة. يرشح خليط التفاعل خلال طبقة ‎Celite‏ التي تشطف بواسطة ‎MeOH‏ تركز المادة المرشحة. تعالج المواد المتخلفة بمحلول و118:00 مائي مشبع ‎Yo)‏ ملليلتر) ‎oo‏ ويستخلص المنتج مع ‎Yox ¥) (CH,Cl,) methylene chloride‏ ملليلتر). تغسل الطبقة العضوية بمحلول ‎NaCl‏ مائي مشبع )04 ‎(bile‏ تجفف خلال سدادة قطنية وتركز. تعالج المادة المتخلفة بواسطة ‎Y HCl MeOH‏ عياري )0 ملليلتر) وتركز ثم توضع في كمية طفيفة من ‎MeOH‏ وتشبع بواسطة 21:0. بعد التقليب لمدة ‎TA‏ ساعة؛ تجمع البلورات البيضاء بالترشيح ‎AT)‏ مجم ‎(YA‏ ‎(+,YY = Re (NH) 0101 Je TLC)‏ (بيانات القاعدة الحرة) ‎'H NMR (400MHz, CDCls) § 7.06(m, 1H), 6.83(m,2H), 2.89(m,4H), Ve‏ ‎2.61(dd,J,12Hz,2H), 2.37(m, 1H), 1.87(d,J=11.5Hz,1H).‏ ‎[(M+1)7] YVA,Y m/e APCIMS‏ (ملح ‎(HCL‏ نقطة الانصهار: 717-775"مئوية. مثال ؟ ‎4-Methyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.0>"]dodeca-2(7).3.5-triene hydrochloride‏ ب يحضر مركب العنوان بالطرق الموصوفة في مثال ‎١‏ و؟ بالبدء بالمركب 2-1111020-5-061710100000©02©08. (بيانات القاعدة الحرة) ‎7.04(d,J=7.5Hz,1H), 6.99(s,1H), 6.98(d,J=7.5Hz,1H),‏ § (يلوم ‎'"H NMR(400MHz,‏ ‎2.98-2.9(m, 4H), 2.63(m,2H), 2.35(m, 1H), 2.32(s, 3H), 1.87(d,J=11.5Hz,1H).‏ ‎[(M+1)"] ١74,7 m/e APCI MS‏ (ملح ‎(HCI‏ نقطة الانصهار: 55-784 7"مئوية. التحليل ‎٠‏ المحسوب من أجل 101.1/3:0 قوستل : ‎«C‏ لكف كل نارم ‎(N‏ قارف الموجود: 0 77ر27 ‎¢£,AY (H‏ آل قار مثال £ ‎4-trifluoromethyl-10-aza-tricyclo[6.3.1. 0*71dodeca-2(7).3.5-triene hydrochloride‏ انظرء ‎Sall, D.
J; Yo‏ يبط ‎(Grunewald, G.
L.; Paradkar, V.
M.; Pazhenchevsky, B.; Pleiss, M.‏ ‎Seibel, W.
L.; Reitz, T.
J.
J.
Org.
Chem. 1983, 48, 2321-2327. Grunewald, G.
L.;‏ ‎Markovich, K.
M.; Sall, D.
J.
J.
Med.
Chem. 1987, 30. 2191-2208.)‏ ‎Vey‏
1 3 ‏و؟ بالبدء بالمركب‎ ١ ‏يحضر مركب العنوان بالطرق الموصوفة في مثال‎ .2-fluoro-5-trifluoromethylbromobenzene 'H NMR(400MHz, CD30D) 8 7.71(s,1H), 7.64(d,J=8Hz,1H), 7.57(d,J=8Hz,1H), 3.46(m,4H), 3.21(d,J=12.5Hz,2H), 2.41 (m,1H), 2.16(d,J=11.5 Hz,1H). ‏#7مئوية. التحليل‎ 45-7 EE ‏نقطة الانصهار:‎ (HCI ‏7ر774 [04+1(7] (ملح‎ m/e APCI 145 ٠ 004 ‏كاف تل تارف لل‎ «C : ‏المحعسوب من أجل 101.1/3110 لاطا‎ ‏كل اخ إل خارف‎ oF, VY © ‏الموجود:‎ ‎5 ‏مثال‎ ‎3-trifluoromethyl-10-aza-tricyclo[6.3.1. 0%71dodeca-2(7).3.5-triene hydrochloride (Grunewald, G. L.; Markovich, ‏.كا‎ M.; Sall, D. J. J. Med. Chem. 1987, 30, 2191- Ve 2208.) ‏و7؟ بالبدء بالمركب‎ ١ ‏يحضر مركب العنوان بالطرق الموصوفة في مثال‎ .2-fluoro-6-trifluoromethylbromobenzene 'H NMR (400MHz, CD;0D) ‏ة‎ 7.65(s,2H), 7.52(m,1H), 3.65(br s,1H), 3.49- 3.43(m,3H), 3.2(m,2H), 2.42(m,1H), 2.1 8(d,J=11.5 Hz,1H). vo ‏نقطة الانصهار: 777-7175"مئوية.‎ (HCI ‏(ملح‎ ]04+1(7[ YYAY m/e APCIMS + ‏مثال‎ ‎3-fluoro-10-aza-tricyclo[6.3.1. 0*’1dodeca-2(7).3.5-triene hydrochloride 2.6-difluoroiodobenzene ( ‏ل‎ ‎(Roe, A. M.; Burton, R. A; Willey, G. L.; Baines, M. W.; Rasmussen, A.C. JL Y.
Med. Chem. 1968, 11, 814-819. Tamborski, C.; Soloski, E. J. Org. Chem. 1966, 31, 746-749. Grunewald, G. L.; Arrington, H. S.; Bartlett, W. J; Reitz, T. J.; Sall, D. J.
J. Med. Chem. 1986, 29, 1972-1982.) ‏ماليلتر)‎ Vo) THF ‏,لا © جم 00+ جزيئي جرامي) في‎ 0) 1,3-difluorobenzene ‏يضاف‎ ‎Y,o ‏ملليلترء‎ ٠٠١( (n-BuLi) n-butyllithium ‏درجة حرارته -78"مئوية من‎ lie ‏إلى محلول‎ Yo ‏عن طريق‎ Np ‏ملليلتر) تحت‎ ٠٠١( ‏جزيئي جرامي) و1117‎ ١5# 060065 ‏جزيئي جرامي/‎ ‏يكون زمن الإضافة‎ cA RY eT ‏التحكم في معدل الإضافة تحفظ درجة الحرارة الداخلية أقل من‎
$0 الكلي حوالي نصف ساعة. يقلب الملاط الناتج لمدة نصف ساعة أخر ى؛ عندتذ تعالج المادة المتشتتة بمحلول ‎١١٠ 1) iodine‏ جمء 55 جزيئي جرامي) في ‎To +) THF‏ ملليلتر) عند معدل يحفظ درجة الحرارة الداخلية أقل من <70”مئوية. بعد اكتمال الإضافة؛ ‎fay‏ الخليط إلى درجة حرارة ‎Ad all‏ ويعالج بماء ‎٠٠١(‏ ملليلتر) ومحلول و114:520 مائي ‎٠٠١( IY‏ ملليلتر) ويقلب. ‎٠‏ تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية مع ‎hexanes‏ ) 7 ؟ ملليلتر) . تغسل الطبقة الععضوية المتحدة بمحلول ,112520 مائي ‎٠٠١( Ie‏ ملليلتر)؛ ماء ( ‎٠‏ ملليلتر)؛ محلول ‎NaCl‏ مائي مشبع ‎٠٠١(‏ ملليلتر)؛ تجفف ‎o(NaySOs)‏ ترشح وتركز لتعطي زيتا بلون أصسفر ‎V0)‏ جم). التقطير عند حوالي ‎9-١‏ مم عند حوالي ١٠مثوية‏ يوفر زيتا بلون ‎Jia‏ فائح (84,0 جم؛ ‎VAL‏ ‎7.3(m, 1H), 6.87(m,2H). Ve‏ ة ‎'H NMR (400 MHz,CDCls)‏ ‎.(M") ٠0 m/e GCMS‏ (أب | ‎5-fluoro-1,4-dihydro-1 ,4-methano-naphthalene‏ يقلب محلول ‎2,6-difluoroiodobenzene‏ )0 جم ‎Yo A‏ مللي جزيء جرامي) ‎¥,V) cyclopentadiene 5‏ جم؛ ‎,١‏ ١؟‏ مللي جزيء جرامي) عند صفر”مئوية في ‎V+) P.ether‏ ‎ae‏ ملليلترء 60؛-0+*مثوية) تحت ‎Np‏ ويعالج بواسطة ‎AY £) n-BuLi‏ ملليلتر؛ ‎Toe‏ جزيئي جرامي في 0760065 ‎lle TVA‏ جزيء جرامي) بالتنقيط على مدى ‎٠١‏ دقائق. يخمد التفاعل بعد ‎١5‏ ‏دقيقة بإضافة محلول 1101 مائي ‎١‏ عياري ويستخلص المنتج مع ‎9٠ XY) hexanes‏ ملليلتر). تغسل الطبقة العضوية المتحدة ‎ela‏ )+0 ملليلتر)؛ محلول ‎NaCl‏ مائي مشبع )00 ‎alle‏ تجفف (14850)؛ ترشح وتتبخر. التحليل الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ يوفر منتجا في صورة زيت ‎hexanes TLC) (Lge cave) ٠‏ با = °,+(. ‎NMR (400MHz,CDCl3) 5 7.08(ddd,J=7,1,0.8Hz,1H),‏ ترا ‎6.96(ddd,J=8.5,8.3,7Hz,1H), 6.86 (br s,2H), 6.72(ddd,]=8.5,8.3,0.8Hz,1H), 4.25(br‏ ‎s, 1H), 3.98(br s,1H), 2.36(ddd,J= 7.2,1.7,1.7Hz,1H), 2.3(ddd,J=7.2,1.7.1 5Hz,1H).‏ ‎m/e GCMS‏ د ‎.(M")‏ ‎3-fluoro-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%"1dodeca-2(7).3,5-triene hydrochloride (=) Ye‏ يحضر مركب العنوان طبقا للطرق الموصوفة في مثال (اب)؛ ‎ems)‏ )3( بالبدء بالمركب ‎.5-fluoro-1,4-dihydro-1,4-methano-naphthalene‏ ‎١٠ 6‏
'H NMR (400MHz,CD;0D) 6 7.36(ddd,J= 8.3,7.3,5Hz,1H), 7.21(d,J=7.3Hz,1H), 7.07(t,J=8.3Hz,1H), 3.62(br s,1H), 3.42-3.3 (m,3H), 3.21(m,2H), 2.38(m, 1 H), 2.12(d,J=11.5Hz,1H). ‏نقطة الانصهار: 771-77148”مئوية.‎ .]04+1(7[ VA m/e APCIMS ١ ‏مثال‎ 0 4-nitro-10-azatricyclo[6.3.1 .0*7]dodeca-2(7).3.5-triene hydrochloride 1-(10-aza-tricyclo[6.3.1 .0>"]dodeca-2(7).3.5-trien-10-yl )-2.2.2-trifluoro-ethanone ( ‏ل‎ ‎VY, ¢) 10-aza-tricyclo[6.3.1 .0*"]dodeca-2(7),3,5-triene hydrochloride ‏يقلب منح‎ ‏ملليلتر). يبرد هذا الملح (حمام ثلج) ويعالج‎ ٠ ( CHyCly ‏جم؛ ,17 مللي جزيء جرامي) في‎ trifluoroacetic anhydride ‏مللي جزيء جرامي) تم‎ ٠١ ‏جمء؛‎ 58 ) pyridine ‏بواسطة‎ ٠ ٠١ ‏جزيء جرامي) من قمع إضافة على مدى‎ lle Ar LL VT ‏جمء‎ NT A) (TFAA) ‏ملليلتر) وتفصل‎ ٠٠١( ‏دقائق. بعد حوالي ؟ ساعات؛ يصب الخليط في 1101 مائي 0+ عياري‎ ‏ملليلتر) وتغسل الطبقة العضوية‎ ٠ X ¥) ‏الطبقات. تستخلص الطبقة المائية بواسطة و0202‎
NaHCO; ‏ملليلتر) ومحلول‎ 77( cla ‏ملليلتر)؛‎ 04) sero ‏مائي‎ HC ‏المتحدة بواسطة‎ ‏مشبع ( © ملليلتر). يجفف هذا المحلول خلال سدادة قطنية؛ ثم يخفقف بحوالي 79 6ر10‎ Slee ‏التركيز يعطي‎ .CHCL/BIOAC 77 ‏سمكها © سما متصفية بحوالي‎ silica ‏ويرشح خلال طبقة‎ .)144 ‏مللي جزيء جرامي»‎ TT ‏جم؛‎ ١ 0,70) ‏صافيا الذي يتبلور ليعطي إبرا بيضاء‎ Gy) .) ‏حم‎ Ry hexanes [EtOAc 27٠١ TLC) 'H NMR (400MHz, CDCl3) 6 7.18(m,4H), 4.29(br d,J=12.6Hz,1H), 3.84(br d.J=12.6Hz,1H), 3,51(dd,J =12.6, 1.5Hz,1H), 3.21 (br s,1H), 3.1(br s,1H), 3.1(br Y. d,J=12.6Hz,1H), 2.37(m, 1H), 1.92 (d,J = 10.8Hz,1H).
Auf TA-TY ‏نقطة الانصهار:‎ (MT) Yoo m/e GCMS (<) 1-(4-Nitro-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0*"]dodeca-2(7).3.5-trien-10-y1)-2.2.2-trifluoro- ethanone Yo ‏بالاعتماد على الطريقة الموصوفة من‎ (Coon, C. L.; Blucher, ‏.اا‎ Hill, M. E. J. Org. Chem. 1973, 25, 4243.) \YVEV ty ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١,7 ‏ملليلترء‎ XE ( trifluoromethanesulfonic acid ‏إلى محلول‎ ‏مللبلتر 7,4؟‎ +,0A) nitric acid ‏عند صفر"مئوية يضاف ببطء‎ lia )رتليللم٠١( ‏و1120‎ ‏دقائق يبرد الخليط الناتج إلى‎ ٠١ ‏مللي جزيء جرامي) مما يولد راسبا بلون أبيض. بعد‎ 1-(10-aza-tricyclo[6.3.1 .0*"}dodeca-2(7),3,5-trien-10-y1)- ‏-67/لا”مثوية ويعالج بمركب‎ )رتليالم١٠‎ 0) CHCl, ‏(ه جمء؛ لاء١ مللي جزيء جرامي) في‎ 2,2,2-trifluoro-ethanone ٠ ‏دقيقة ثم يدفأ‎ 9٠0 ‏بالتنقيط من قمع إضافة على مدى © دقائق. يقلب التفاعل عند 7/لا*مئوية لمدة‎ ‏جم). تفصل‎ ٠٠١( ‏إلى صفر*مئوية لمدة ساعة واحدة. يصب خليط التفاعل في ثلج مقلب بشدة‎ ‏ملليلتر). تتحد الطبقة العضوية‎ X ‏الطبقات وتستخلص الطبقة المائية بواسطة ي[011:0 (؟‎
Yo) ‏مائي مشبع‎ NaHCO; ‏ملليلتر). تغسل الطبقة العضوية المتحدة بمحلول‎ Yo XY) ‏وتغسل بماء‎ ‏ملليلتر) ثم تجفف خلال سدادة قطنية وتركز لتعطي زيتا بلون برتقالي الذي‎ 7١( ‏ملليلتر) وماء‎ - ٠
Y,Y) ‏جم). ينتج التحليل الكروماتوجرافي منتجا نقيا كمادة صلبة متبلورة‎ EY ( ‏يتصلب عند تركه‎ .(+,YY=R; hexanes [EtOAc 7. TLC) (AVA ‏جي‎ ‎'H NMR (400MHz, CDCl) & 8.12(br d,J=8Hz,1H), 8.08(br s,1H), 7.37(br d,J=8Hz, 1H), 4.38(br d,J =12.6,Hz,1H), 3 94(br d,J=12.6Hz,1H), 3.59(br d,J =12.6Hz,1H), 3.43-3.35(m,2H), 3.18(br d,J =12.6Hz,1H), 2.48(m,1H), vo 2.07(d,J=10.8Hz,1H). (M") ٠١ m/e GCMS 4-Nitro-10-azatricyclo[6.3.1 .0*"1dodeca-2(7).3,5-triene hydrochloride (—=) 1-(4-Nitro-10-aza-tricyclo[6.3.1 0*"1dodeca-2(7),3,5-trien-10-y1)-2,2,2- ‏يقلب‎ ‎١,7١ ‏مجم‎ 114) NayCOs ‏مللي جزيء جرامي) مع‎ ١11 cpa YAY) trifluoro-ethanone ٠ ‏ساعة.‎ VA ‏ملليلتر) عند ٠7"مئوية لمدة‎ ١( ‏ملليلتر) وماء‎ Y) MeOH ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ‏ويستخلص المنتج بواسطة 112012©. تستخلص الطبقة العضوية بواسطة‎ ele ‏يركز الخليطء يضاف‎ ٠١ XY) ‏(صلب)‎ CH,Cl, ‏ملليلتر) وتغسل الطبقة الحمضية بواسطة‎ ٠ XY) يرايع١ ‏مائي‎ 110
Na,CO; ‏بواسطة‎ ٠١ ‏ملليلتر). تصبح الطبقة المائية قاعدية حتى أس هيدروجيني حوالي‎ ‏ملليلتر). تجفف الطبقة العضوية خلال سدادة قطنية‎ 7١ <77( CHCl ‏ويستخلص المنتج بواسطة‎ ¥0 ‏عياري؛ يركز‎ ١ HCl MeOH ‏ويعالج بواسطة‎ MeOH ‏وتركز إلى زيت. يذوب هذا الخليط في‎ ٠١ 5 :
م إلى المواد الصلبة التي يعاد تبلورها من ‎Et,O/MeOH‏ لتعطي منتجا كمادة صلبة بلون أبيض ‎VY)‏ ‏مجم 750) ‎Zo TLC)‏ (ي11 0ت با = ‎(+,¥A‏ ‎'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8.21(s,1H), 8.18(dd,J=8,2Hz, 1H),‏ ‎7.59(d,J=8Hz,1H), 3.43 (br s,2H), 3.28(m,2H), 3.07(dd,J=13,1 3Hz,2H), 2.24‏ ‎(m,1H), 2.08(d,J=11.5Hz,1H). °‏ ‎٠١ #١ m/e APCIMS‏ [047+1(7]. نقطة الانصهار ‎AsV =e‏ مثال ‎A‏ ‎4-amino-10-azatricyclo[6.3.1 .0*"1dodeca-2(7),3,5-Triene hydrochloride‏ يقلب ‎٠ ) 4-nitro-10-azatricyclo[6.3.1 .0%"1dodeca-2(7),3,5-triene‏ مجم ‎Yo oN‏ ‎٠‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠ ) 1,4-dioxane‏ ملليلتر) ويعالج بمحلول ‎NagCO3‏ مائي مشبع )10 ملليلتر). يضاف إلى هذا ‎١ A) di-t-butyldicarbonate‏ جم؛ ‎8.7١‏ مللي جزيء جرامي). بعد التقليب لمدة ‎VA‏ ساعة يعالج التفاعل بماء )04 ‎(lille‏ يستخلص بواسطة ‎٠3١» 4( CHyCly‏ ‎of le‏ يجفف خلال سدادة قطنية ويركز ليوفر زيتا ‎coma O00)‏ )73( يذاب هذا الزيت ( 00 مجمء 1,64 ‎lla‏ جزيء جرامي) في ‎Yo) MeOH‏ ملليلتر)» يعالج ‎ve‏ بواسطة ‎0007٠0‏ (حوالي 00 مجم) ويهدرج تحت جو ‎7٠17,476( Hy‏ جم/ ‎(Tom‏ لمدة ساعة واحدة. يرشح الخليط خلال طبقة ‎Celite‏ ويركز إلى زيت ‎YAY) cia‏ مجم ‎(IAN‏ ‏يقلب هذا الزيت )00 مجم؛ ‎١18‏ مللي جزيء جرامي) في ‎HCl EtOAc‏ ¥ عياري ‎Y)‏ ‏ملليلتر) لمدة ساعتين ثم يركز إلى مادة صلبة بيضاء ‎YO)‏ مجم ‎(Fo‏ ‎'H NMR (400MHz, DMSO-d) 5 7.38-7.1(3H), 3.6(br s,2H), 3.25(m,2H),‏ ‎2.98(m,2H), 2.18(m,1H), 1.98(d,J=11.5Hz,1H) Y.‏ ‎[((M+1)7] YVe,) m/e APCIMS‏ نقطة الانصهار 917-189 ‎gsi?)‏ ‏مثال + ‎N'-[10-azatricyclo[6.3.1 .0*"1dodeca-2(7).3.5-trien-4-yl]acetamide hydrochloride‏ 0 ‎1-(4-amino-10-aza-tricyclo[6.3.1.0*"1dodeca-2(7).3.5-trien-10-y1)-2,2.2-trifluoro- Yo‏ ‎ethanone‏
£4 إن هدرجة ‎1-(4-nitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.0>]dodeca-2(7),3,5-trien-10-y1)-2,2,2-‏ ‎trifluoro-ethanone‏ )¥ جم 1,17 مللي جزيء جرامي) تحت جو ‎("ams [ox YAYY,YA) Hy‏ ‎٠١( 40 ZY‏ مجم) في ‎MeOH‏ على مدى ساعة ونصفء الترشيح خلال ‎Celite‏ والتركيز يعطي زيتا بلون أصفر (7, ‎١‏ جم)ء. ‎.(+,YV = Re hexanes [EtOAc 7+ TLC)‏ ‎'H NMR (400MHz, CDCl) 6.99(m, 1H), 6.64(br s,1H), 6.57(m,1H), 4.25(m, 1H), °‏ ‎3.82(m, 1H), 3.5(m,1H), 3.17-3.07(m,3H), 2.35(m,1H), 1.9(d,J=10.8Hz, 1H).‏ ‎.(M") ٠١ m/e GCMS‏ )=( ‎N-(10-trifluoroacetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0*"1dodeca-2(7).3,5-trien-4-y1)-‏ ‎acetamide Ve‏ يقلب ‎1-(4-amino-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%"1dodeca-2(7),3,5-trien-10-y1)-2,2,2-‏ ‎AO ) trifluoro-ethanone‏ مجمء ‎7,١4‏ مللي جزيء جرامي) في 0112012 )© ملليلتر) ويعالج مع ‎VV lla 8 ¥) triethyl amine‏ مللي جزيء جرامي) 5 ‎+,YY) acetyl chloride‏ ملليلترء 7,7 مللي جزيء جرامي) عندئذ يقلب لمدة 8٠١ساعة.‏ ينتج تفاعل ‎NaHCO;‏ الأساسي ‎١‏ زيتا والذي يحلل كروماتوجرافيا ليوفر زيتا صافيا )+ 885 مج ‎chexanes [EtOAc 70+) (LAY‏ ‎YA = R¢‏ +{ )=( ‎N!-[10-azatricyclo[6.3.1 .0*71dodeca-2(7).3.5-trien-4-ylJacetamide hydrochloride‏ يقلب ‎N-(10-trifluoroacetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%"dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl)-‏ ‎٠ ) acetamide ٠‏ مجمء ‎TY‏ مللي جزيء جرامي) مع و1100 ‎٠0(‏ مجم ‎TE‏ ,+ مللي جزيء جرامي) في ‎MeOH‏ (١٠ملليلتر)‏ وماء (؟ملليلتر) عند ٠7"مئوية‏ لمدة ‎A‏ اساعة. يركز ‎Jalal‏ يضاف ماء ويستخلص المنتج بواسطة 80/6. تستخلص الطبقة العضوية بواسطة ‎HCI‏ ‏مائي ١عياري ‎Yo XT)‏ ملليلتر) وتغسل الطبقة الحامضية ‎Y+xY) EtOAc bud‏ ملليلتر)؛ تصبح الطبقة المائية قاعدية حتى أس هيدروجيني حوالي ‎٠١‏ بواسطة 118200 (صلب) ‎vo‏ ويستخلص المنتج بواسطة ‎Ye XT) EtOAc‏ ملليلتر). تجفف الطبقة العضوية ( ‎sodium sulfate‏ (+50يهة0) وتركز إلى زيت. تذاب هذه المادة في ‎MeOH‏ وتعالج بواسطة ‎HCl EtOAc‏ + عياري (* ملليلتر)؛ تركز ويعاد تبلورها من 2800/246011 لتوفر مادة صلبة )+ ‎pant‏ 0 15).
.© ‎'H NMR (400MHz, DMSO-dg) § 9.98 (s,1H), 9.02(br m,NH), 7.65(s,1H), 7.55(br‏ ‎s,NH), 7.38(d,J=8Hz,1H), 7.2(d,J=8Hz, 1H), 3.33(m,4H), 2.96(m,2H), 2.13(m,1H),‏ ‎2(s,3H), 1.96(d,J=10.5Hz,1H).‏ ‎L[(M+1)] 7١7,7 m/e APCI MS‏ نقطة الأنصهار 5 77١-.#7مئوية.‏ : مثال ‎٠١‏ ‎6-methyl-5-thia-7,13-diazatetracyclo[9.3.1. 021° 0*¥1pentadeca-2(10).3.6.8-tetracne‏ ‎hydrochloride‏ ‏)0( ‎N-(10-trifluorothioacetyl-10-aza-tricyclof6.3.1 .0*"1dodeca-2(7).3.5-trien-4-y1)-‏ ‎thioacetamide ١‏ يتحد ‎N-(10-trifluoroacetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%"1dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl)-‏ ‎¥,VY¥cane A+) acetamide‏ مللي جزيء جرامي) 5 ‎2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3-‏ ‎dithia-2,4-diphosphetane-2,4-disulfide‏ (مادة كاشفة ‎Y,VY ol ja VY) (Lawesson‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١( toluene‏ ملليلتر) ويخضع إلى إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة ونصف. ‎١‏ بعد التبريد يتواصل التفاعل بواسطة ‎[EtOAc‏ محلول ‎Se NaHCO;‏ مشبع. تجفف ‎idl‏ ‏العضوية ‎((NapSOy)‏ ترشح؛ تركز وتحلل كروماتوجرافيا على هلام ‎silica‏ لتنتج المنتج )1 )£ ‎Re hexanes [EtOAc /e+) .)744 cana‏ حا ). )2( ‎6-methyl-5-thia-7.13-diazatetracyclo[9.3.1 .0%1%.0*%Ipentadeca-2(10).3.6.8-tetraene‏ ‎hydrochloride Y.‏ ‎la‏ الزيت أعسسلاه ‎2,2,2-trifluoro-N-(10-trifluorothioacetyl-10-aza-‏ ‏عل نصماءعة منط- (ا4سده 0 -077100062-2)/7(,3,5. ‎٠١# (ana ٠١( tricyclo[6.3.1‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١( MeOH‏ ملليلتر) ‎NaOH;‏ ١عياري‏ (* ملليلتر) ويضاف إلى ‎aa), VY) (K3Fe(CN)g) potassium ferricyanide‏ 5,77 مللي جزيء جرامي) في ماء ‎Yo)‏ ‎vo‏ مليلتر). ‎lay‏ الخليط إلى 4350070 لمدة ساعة ونصف؛ يبردء يركز ويتفاعل بواسطة ‎[EtOAc‏ ‏ماء. تقلب هذه المادة في ‎Y +) dioxane‏ ملليلتر) وتعالج بماء )+0 ملليلتر) وو118200 للوصسول إلى أس هيدروجيني ‎.٠١‏ يضاف إلى هذا ‎a ¥ cane 4771( di-t-butyldicarbonate‏ جزيء ‎AREA‏ o)
CHCl ‏جرامي) ويقلب الخليط لمدة 8١ساعة. يركز التفاعل؛ يعالج بماء ويستخلص بواسطة‎ ٠٠١( ‏با = )8+( لينتج زيت‎ hexanes [EtOAc 77١ silica) ‏يحلل المنتج كروماتوجرافيا‎ ‏مجم).‎ ‏حتسى إعادة تكثيف‎ lay ‏؟ عياري (؟ ملليلتر)‎ EtOAC/HCL ‏يعالج المنتج أعلاه بواسطة‎ ‏دقيقة ثم يركز إلى المادة الصلبة التي تغلي عند درجة حرارة غليان ثابتّة‎ Ve ‏البخار لمدة حوالي‎ ٠ ‏ثم تتشبع بواسطة‎ MeOH ‏(مرتين) . تذوب هذه المواد الصلبة في مقدار طفيف من‎ CHCl ‏مع‎ ‎.)714 ‏وتقلب. يجمع المسحوق المتبلورالأبيض الناتج بالترشيح )£0 مجم‎ 0 'H NMR(400MHz, DMSO-d) ‏ة‎ 9.46(s,NH), 7.65(s,1H), 7.82(s,1H), 7.65(br m,NH), 3.36(m,2H), 3.24(m,2H), 3.02(m,2H), 2.76(s,3H), 2.23(m,1H), 2.06(d,J=10.8Hz,1H). ١ .ةيوئم”١٠8‎ 4-1787 ‏نقطة الانصهار‎ .]04+1(7[ 77١١١ m/e APCI MS
ARISES
4,5-dinitro-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0*"1dodeca-2(7).3.5-triene _() 1-(4,5-dinitro-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%"1dodeca-2(7).3.5-trien-10-y1)-2,2 2-trifluoro- ‏مد‎ ‎ethanone ‏بالاعتماد على الطريقة الموصوفة في‎ (Coon, C. L.; Blucher, W. G.; Hill, M. E. J. Org. Chem. 1973, 25, 4243.( ‏من أجل مثال إضافي متصل بموضوع النيترة الثنائية انظر:‎ (Tanida, H.; Ishitobi, H.: Irie. T.; Tsushima, 1. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 4512.) ‏ص‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ 07,١ lila V4,A) trifluoromethanesulfonic 80610 ‏إلى محلول‎
Ll 14,9) nitric acid ‏ملليلتر) مقلب عند صفر"مئوية يضاف ببطء‎ 004) CHCl ‏في‎ ‏دقائق؛ يضاف بالتنقيط من قمع‎ ٠١ ‏مللي جزيء جرامي) مولدا راسبا بلون أبيض. بعد‎ 4 1-(10-aza-tricyclo[6.3.1.0%"dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)- ‏دقيقة‎ 7١ ‏إضافة على مدى‎ ‏ملليلتر).‎ Yo 0) 11:0: ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١976 (aa 04) 2.2 2-trifluoro-ethanone ve ‏يقلب التفاعل عند صفر*مئوية لمدة ساعتين ونصف وعندئذ يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏وثلج (00؛ جم).‎ (lle 00) ‏؟ ساعة. يصب خليط التفاعل في خليط مقلب بشدة من ماء‎ ‏ا‎ ١ oy ‏ملليلتر). تتحد‎ Yo 0 XY) CHCl, ‏تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة الماثية مرة أخرى بواسطة‎ ‏ملليلتر). يعاد استخلاص الطبقات المائية المتحدة بواسطة‎ Yoo XT) ‏الطبقة العضوية وتغسل بماء‎
Yoo) ‏مائي مشبع‎ NaHCO; ‏تتحد الطبقة العضوية وتغسل بمحلول‎ (Lille) + + XY) ©: ‏ملليلتر) ثم تجفف خلال سدادة قطنية وتركز إلى مواد صلبة. إن السحق مع‎ ٠٠0١( ‏وماء‎ (LL ‏جم؛‎ OF) ‏ينتج موادا صلبة بلون أبيض مائل للصفرة والتي ترشح وتجفف‎ hexanes [EtOAc © ‏مللي جزيء جرامي؛ 797/7). يحلل السائل الأصلي كروماتوجرافيا ليعطي ؛ جم إضافية‎ ١5١ .) ‏حت‎ = Ry hexanes [EtOAc 75١ TLC) .)4/87:8( ‏ليكون الإجمالي 07 جم‎ 'H NMR(400MHz, CDCl3) 6 7.77(s,1H), 7.75(s,1H), 4.39(br d,J=13Hz,1H), 3.98(br d,J=13Hz,1H), 3.65(d,J=13Hz,1H), 3.49(br s,1H), 3.44(br s,1H) 3.24(br d,J =12.6Hz,1H), 2.53(m, 1H), 2.14(d,J=11.5Hz,1H). ye (M") ٠٠١ m/e GCMS 4,5-dinitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.0* "Jdodeca-2(7).3,5-triene (<3) 1-(4,5-dinitro-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%"1dodeca-2(7),3,5-trien- 10-y1-2,22- ‏يتحد‎ ‏مللي‎ 7٠,4 can Y,¥) NayCOs5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠١7 ‏جمء‎ YY) trifluoro-ethanone ‏تكثيف البخار‎ sale) ‏ملليلتر) ثم يدفاً حتى‎ Yo) ‏مللبلتر) وماء‎ 04) MeOH ‏جزيء جرامي) في‎ ٠ ‏ملليلتر) ثم‎ © XY) ‏يعالج بماء ويستخلص بواسطة يا611:0‎ ¢ 3S po ‏لمدة 8١ساعة. يبرد التفاعل؛‎ ‏يجفف خلال سدادة قطنية. بعد التركيزء تحلل المادة المتخلفة كروماتوجرافيا لتوفير مواد صسلبة‎ .) ‏حر‎ R¢ CH,CL(NH3)/MeOH 70 TLC) .)791١ ‏بلون بني )1,8 جي‎ 'H NMR (400MHz, ‏(ونوط‎ 8 7.69(s,2H), 3.17(br s,2H), 3.11(d,J=12.6Hz,2H), 2.53(m,1H), 2.07(d,J=11Hz,1H). Y. .M") Y£4 m/e GCMS ١١ ‏مثال‎ ‎6-methyl-7-propyl-5.7.13-triazatetracyclo[9.3.1.0>'°.0**|pentadeca-2(10).3,5.8- ‎tetraene hydrochloride () ٠ 4.5-dinitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.0*"dodeca-2(7).3.5-triene-1 0-carboxylic acid tert- butyl ester ٠١ 5 oY ‏,لا‎ cas V,4) «4,5-dinitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.0" Jdodeca-2(7),3,5-triene ‏يقلب‎ ‎٠١( ‏مائي مشبع‎ NagCOs ‏ملليلتر) ويعالج بمحلول‎ VO) 1,4-dioxane ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ‏مللي جزيء جرامي). بعد‎ ١5,7 aa YTV) di-t-butyldicarbonate ‏ملليلتر). يضاف إلى هذا‎
Yoxt) EtOAc ‏ساعات يعالج التفاعل بماء )04 ملليلر) ويستخلص بواسطة‎ 7> sad ‏التقليب‎ ‎(VY ‏مليلتر)؛ يجفف (,28:50)؛ يرشح؛ يركز ويحلل كروماتوجرافيا ليوفر منتجا (1,9 جم‎ ٠ .) ٠, ‏بتاحد‎ (NH;) hexanes [EtOAc 77١ TLC) 'H NMR(400MHz, ‏ولص‎ 8 7.77(br s,1H), 7.72(br s,1H), 4.08(m, 1H), 3.92(m,1H), 3.39(br s,1H), 3.27(br s,1H), 3.25(m,1H), 3.18(m,1H), 2.46(m,1H), 2.02(d,J=11Hz,1H). = ‏د‎ ‎4,5-diamino-]10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%"1dodeca-2(7).3.5-triene-10-carboxylic acid tert-butyl ester 4,5-dinitro-10-aza-tricyclo[6.3.1. 0%"1dodeca-2(7) .3,5-triene-10-carboxylic ‏يهدرج‎ ‏إضغط‎ Hy ‏تحت جو‎ MeOH ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 8,44 an 1,4) acid tert-butyl ester ‏مجم) لمدة ساعة ونصف ثم يرشح خلال طبقة‎ ٠٠١( 0/07٠0 ‏فوق‎ (Ta ‏جم/‎ ؟١,ا#‎ ١ £0 TLC) .)2٠٠0 ‏ويركز إلى مواد صلبة بلون أبيض (1,597 جم‎ 8 .) ‏حل‎ Rf 0/1 (=) 6-methyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1 071° .0*¥1pentadeca-2(10).3.5.8-tetraene-13- carboxylic acid tert-butyl ester Y. ‏من أجل الشروط؛ انظر؛‎ (Segelstein, B. E.; Chenard, B. L.; Macor, J. E.; Post, R. J. Tetrahedron Lett. 1993, 34,1897.) 4,5-diamino-10-aza-tricyclo[6.3.1.0%"]dodeca-2(7),3,5-triene-1 0-carboxylic ‏يذاب‎ ‏ملليلقر)‎ ٠١( EtOH ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 1,47 ana Veo) acid tert-butyl ester vo
YY4) 1-ethoxyethylenemalononitrile ‏ملليلتر) ويعالج بواسطة‎ ١( (HOAC) acetic acid 5 ‏ساعة؛ يبرد‎ VA ‏ويقلب لمدة‎ Ae ‏الخليط الناتج إلى‎ ly ‏مجمء 7,57 مللي جزيء جرامي).‎ ot 6. XY) EtOAc ‏التفاعلء يركز؛ يعالج بماء ومحلول 118:00 مائي مشبع ويستخلص بواسطة‎ ‏ملليلتر)؛ ثم يجفف (ب218250). بعد الترشيح والتركيز؛ تحلل المادة المتخلفة كروماتوجرافيا لتوفر‎ (+.YA = ‏با‎ CH,CL,(NH;)/MeOH 75 TLC) .)777 cane YEV) ‏موادا صلبة بلون بني‎ 0 6-methyl-7-propyl-5,7.13-triazatetracyclo[9.3.1 0419 .0*"pentadeca-2(10).3,5.8- ° tetraene-13-carboxylic acid tert-butyl ester .(Pilarski, B. Liebigs Ann. Chem. 1983, 1078) ‏من أجل الشروط؛ اتنظر؛‎ 6-methyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1 .0%19.0%¥pentadeca-2(10),3,5,8- ‏يقالب‎ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 779 ama ٠ ) tetracne-13-carboxylic acid tert-butyl ester 1-iodopropane ‏ملليلتر) ثم يعالج بواسطة‎ ١( DMSO ‏محلول 118011 مائي 750 )¥ ملليلتر)‎ ٠ ‏؛"مئوية لمدة ساعتين ثم‎ ٠0 ‏هذا الخليط إلى‎ By ‏جزيء جرامي).‎ lle ١77١ lille .07( ‏يعالج بماء ويستخلص مع 510/6. تغسل الطبقة العضوية بماء )7 مرات) ثم تجفف‎ can 70 TLC) ‏(ه2050ه21). ترشح وتركز إلى زيت (490 مجم 0,787 مللي جزيء جرامي)‎ .) ‏عا‎ = Rf 10/0 ‏لها‎ oe 6-methyl-7-propyl-5.7,13-triazatetracyclo[9.3.1. 0>1%.0**1pentadeca-2(10),3.5.8- tetraene hydrochloride 6-methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyclo[ 9.3.1. 0>'°.0"*pentadeca- ‏يبذاب‎ ‏مللي جزيء‎ +, YOY (ana 4+) 2(10),3,5,8-tetraene-13-carboxylic acid tert-butyl ester ‏نصف ساعة. ييرد‎ sad ةيوثم”٠٠١ ‏؟ عياري )0 ملليلتر) ويدفاأ إلى‎ 1101 EtOAc ‏جرامي) في‎ Ye .)77 4 cana YO) ‏صلبة بيضاء‎ sale ‏ويرشح لتوفير‎ (EtOAC ‏الخليط» يركزء؛ يصبح ملاطا في‎ "TH NMR(400MHz, DMSO-dg) 6 9.56(s,NH), 7.91(s,1H), 7.83(br m,NH), 7.745, 1H), 4.38(m,2H), 3.48(m,2H), 3.32(m,2H), 3.1(m,2H), 2.87(s,3H), 2.28(m,1H), 2.15(d,J=11Hz,1H), 1.85(m,2H), 0.97(m,3H).
Aud 0 ١-١ EY ‏نقطة الانصهار‎ vo ٠١ ‏مثال‎ ‏عم07[06013069-2)10(.3.5.8-1607. 9.3.1.0210 ]مل «عومعادج2د5.7.13-0‎ hydrochloride oo (0) 5.7.13-triazatetracyclo[9.3.1 .041%.0*®1pentadeca-2(10).3.5.8-tetraene-13-carboxylic acid tert-butyl ester ¢ ail ‏من أجل الشروط؛‎ (Segelstein, B. E.; Chenard, B. L.; Macor, J. E.; Post, R. J. Tetrahedron Lett. 1993, ° 34,1897.) 4,5-diamino-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%")dodeca-2(7),3,5-triene-10-carboxylic ‏يذاب‎ ‎HOAc 5 (—llls ٠١( EtOH ‏جم؛ 7,45 مللي جزيء جرامي) في‎ ١( acid tert-butyl ester ‏مجم 7,49 مللي جزيء‎ £Y1) cthoxymethylenemalononitrile ‏ملليلتر) ويعالج مع‎ ١( ‏يبرد التفاعل» يركز؛ يعالج بماء‎ Aelia) A ‏الخليط الناتج إلى ١٠””مئوية ويقلب لمدة‎ by ‏جرامي).‎ ٠ (Na;S04) ‏ملليلتر)؛ ثم يجفف‎ ٠ XY) EtOAc ‏مائي مشبع ويستخلص مع‎ NayCO3 ‏ومحلول‎ ‎580( ‏بعد الترشيح والتركيز؛ تحلل المادة المتخلفة كروماتوجرافيا لتوفر موادا صلبة بلون بني‎ .(+,YA = Rf ‏0ت‎ 75 TLC) .)787 cane (<2) 5,7.13-triazatetracyclo{9.3.1 0%1°.0*#1pentadeca-2(10).3,5.8-tetraene hydrochloride Vo 5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1 0210, 0**Ipentadeca-2( 10),3,5,8-tetraene-13- ‏يتحول‎ ‎.)ه١7( ‏إلى مركب العنوان بالطرق الموصوفة في مثال‎ carboxylic acid tert-butyl ester ‏زا‎ NMR(400MHz, D0) 6 8.95(s,1H), 7.67(s,2H), 3.45(br s,2H), 3.31 (d,J=12.5
Hz,2H), 3.13(d,J=12.5Hz,2H), 2.3(m, 1H), 1.99(d,J=11.5Hz,1H). .ةيوئم”7٠‎ ٠> ‏نقطة الانصهار‎ [(M+1)] ٠٠١١١ m/e APCIMS ٠ 8 ‏مثال‎ ‎7-methyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1. 0419.0" |pentadeca-2(10),3.5.8-tetraene hydrochloride 57,13- Ged (NY) ‏باستخدام الطرق الموصسوفة في مثال‎ triazatetracyclo[9.3.1. 010 0*8pentadeca-2( 10),3,5,8-tetraene-13-carboxylic ~~ acid vo ‏ثم إزالة الحماية حسب‎ jodomethane ‏يتحول إلى مركب العنوان بالتفاعل مع‎ tert-butyl ester .)ه١17( ‏الوصف في مثال‎ ‏بير‎
'H NMR (400MHz, D,0) 5 8.97(s,1H), 7.71(s,1H), 7.67(s,1H), 3.94 (s,3H), 3.48 (m,2H), 3.33(d,J=12.2Hz,2H), 3.14(d,J=12.2Hz,2H), 2.34(m, 1H), 2.03(d,J=11.5Hz,1H).
J(M+1)"] YY £,Y m/e APCIMS ١ ‏مال‎ : 6-methyl-5.7,13-triazatetracyclo[9.3.1. 0%1%.0*|pentadeca-2(10).3.5.8-tetraene hydrochloride 6-methyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1 0% 10 0**]pentadeca-2(1 0),3,5,8- ‏يتحول‎ ‏إلى مركب العنوان بالطرق الموصوفة في مثال‎ tetraene-13-carboxylic acid tert-butyl ester .)ه١١(‎ ٠ 'H NMR(400MHz, DMSO-de) 6 9.4(br m,NH), 7.77(br m, NH), 7.7(s,1H), 3.44(m,2H), 3.3(m,2H), 3.05(br d,J=11Hz,2H), 2.79(s,3H), 2.23 (m,1H), 2.1(d,J= 10.8Hz,1H). ‏م ل0.‎ m/e GCMS ٠3 ‏مثل‎ - 6.7-dimethyl-5.7,13-triazatetracyclo[9.3.1 051°. 0**1pentadeca-2(10),3.5.8-tetraene hydrochloride 6-methyl-5,7,13- ‏فإن‎ (NV) Ja ‏باستخدام الطرق الموصوفة في‎ triazatetracyclo[9.3.1. 0>1°.0**1pentadeca-2(10),3,5,8-tetraene-13-carboxylic acid ‏ثم إزالة الحماية حسب‎ iodomethane ‏يتحول إلى مركب العنوان بالتفاعل مع‎ tert-butyl ester | ٠ ‏الوصف في مثال (17ه).‎ "TH NMR(400MHz, DMSO-d¢) 6 9.52(s,NH), 7.84(s,1H), 7.82(br m,NH), 7.72(s,1H), 3.9(s,3H), 3.45(m,2H), 3.28(m,2H), 3.04(m,2H), 2.82(s,3H), 2.23(m,1H), 2.12(d,J=11Hz,1H). .ةيوئم"77١-"'‎ Yo ‏نقطة الانصهار‎ [(M+1)'] YYAY m/e APCIMS |» ٠١ ١ ov
IV ‏مثال‎ ‎7-propyl-5.7.13-triazatetracyclo[9.3.1 010.0%" |pentadeca-2(10),3,5,8-tetraene hydrochloride 57,13 ‏فبإن‎ (2) Y) ‏بامستتخدام الطرق الموصوفة في مثال‎ triazatetracyclo[9.3.1 021°. 0**pentadeca-2(10),3,5,8-tetraene-13-carboxylic ~~ acid ٠ ‏ثم إزالة الحماية حسب‎ jodopropane ‏بالتفاعل مع‎ of gall ‏يتحول إلى مركب‎ tert-butyl ester .)ه١17( ‏الوصف في مثال‎ 'H NMR(400MHz, DMSO-dg) § 9.52(s,1H), 9.45(br s,NH), 7.97(s, 1H), 7.85 (s,1H), 7.83 (br m,NH), 4.43(m,2H), 3.49(m,2H), 3.33(m,2H), 3.08(m,2H), 2.28(m, 1H), 2.15(d,J=11Hz,1H), 1.92(m,2H), 0.93(m,3H). Ve ‏نقطة الانصهار 71-1976٠*مثوية (تسامي).‎ J(M+1)7] Y£Y,Y m/e APCI MS 18 ‏مثال‎ ‎7-butyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1 210 ‏شف‎ |pentadeca- 2(10).3.5.8-tetraene hydrochloride () oe 4-butylamino-5-nitro-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%"1dodeca-2(7).3.5-triene-10- carboxylic acid tert-butyl ester ‏من أجل الشروط؛ انظر؛‎ (Senskey, M. D.; Bradshaw, J. D.; Tessier, C. A.; Youngs, W. J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6217.) Y. 4 5-dinitro-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0*"]dodeca-2(7),3,5-triene-10- ‏يتحد كل من‎ 1-butylamine 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠.47 ‏مجمء‎ 0+ +) carboxylic acid tert-butyl ester ‏ملليلتر) ويقلبان لمدة ؛ ساعات. يخفف‎ ©) THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ VET ‏ملليلترء‎ Y,£Y) ‏يرشع‎ o(N2pS04) ‏ملليلتر) ثم يجفف‎ To X¥) ‏الخليط مع 20/6 )+0 ملليلتر) ويغسل بماء‎ ‏لإزالة شوائب الخط القاعدي‎ silica ‏ويركز إلى زيت. يمرر هذا الزيت خلال عمود مرشح هلام‎ ve (739 cal a ‏مللي جزيء‎ ٠١ ‏مجمء‎ 01+) hexanes [EtOAc 778 ‏بالتصفية مع‎ oA (=
4-butylamino-5-amino-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0*"1dodeca-2(7).3,5-triene-10- carboxylic acid tert-butyl ester 4-butylamino-5-nitro-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0*"dodeca-2(7),3 ,5-triene-10- ‏يعالج‎ ‏مللي جزيء جرامي) مع‎ ٠,77 ‏مجم‎ ٠ ( carboxylic acid tert-butyl ester ٠ ‏مجم)‎ ©) 1٠١ C/PA(OH)z 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ VY,V cana ٠٠ ) ammonium formate ‏ملليلتر) ويتعرض إلى إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة ثم يرشضح خلال‎ Ye) MeOH ‏في‎ ‏ويركز. تعالج المواد الصلبة بمحلول :218:00 مائي مشبع؛ تستخلص بواسطة‎ Celite ‏طبقة‎
.)79٠٠ ‏مجمء‎ BE) ‏ملليلتر) وتجفف بالترشيح خلال سدادة قطنية لتعطي زيتا‎ Ye xY) CHCl
‎٠‏ لها ‎.0%'°.0**1pentadeca-2(10),3,5.8-tetraene-13-‏ ال ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ يذاب ‎4-butylamino-5-amino-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%"]dodeca-2(7),3,5-triene-10-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ ( £80 مجمء ‎٠,77‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١( EtOH‏ ‎١‏ مليلتر) و1106 ‎Y)‏ ملليلتر) ويعالج مع ‎VA) ethoxymethylenemalononitrile‏ مجي ‎1,0Y‏ ‎(le‏ جزيء جرامي). ‎ly‏ الخليط الناتج إلى ‎Asie‏ ويقلب لمدة ‎VA‏ ساعة. يبرد ‎dell‏ ‏يركزء يعالج بماء ومحلول 1182000 مائي مشبع ثم يستخلص بواسطة 560/86 ‎XT)‏ + © ملليلتر) ويجفف ‎(N2;SO4)‏ بعد الترشيح والتركيزء تحلل المادة المتخلفة كروماتوجرافيا لتوفر زيتا بون
‏أصفر 0 مجي 784). ‎CH,CL,(NH;)/MeOH 70 TLC)‏ عا = لار.).
‎(3) x 7-butyl-5.7.13-triazatetracyclo[9.3.1.0>"°.0"*Ipentadeca-2(10).3.5.8-tetraene hydrochloride 7-butyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1 .021%.0*®pentadeca-2( 10),3,5,8- ‏يتحول‎ ‏إلى مركب العنوان بالطرق الموصوفة في مثال‎ tetraene-13-carboxylic acid tert-butyl ester
‎.)ه١١"(‎ vo oq 'H NMR (400MHz, DMSO-de) § 9.93(brs,NH), 9.68(s, 1H), 7.99(s,1H), 792(br m,NH), 7.87(s,1H), 4.5(m,2H), 3.49(m,2H), 3.3(m,2H), 3 .08(m,2H), 2.26(m, 1H), 2.15(d,J=11Hz,1H), 1.88(m,2H), 1.32(m,2H), 0.82(t,J= 7Hz,3H). ‏7”مئوية.‎ ١6-7١4 ‏نقطة الانصهار‎ J[(M+1)T] YoY m/e APCIMS 14 ‏مثال‎ : 7-isobutyl-3,7,13-triazatetracyclo[9.3.1 021° 0*¥pentadeca-2(10),3,5.8-tetraene hydrochloride 4 5-dinitro-10-aza-tricyclo[6.3.1 0% dodeca-2(7),3,5-triene-10-carboxylic ‏يتحول‎ ‏إلى مركب العنوان باستخدام الطرق الموصوفة في مثال‎ isobutylamine ‏و‎ acid tert-butyl ester . (+ YA) ٠ 'H NMR(400MHz, CDCl3) 8 7.74(s,1H), 7.52(s,1H), 7.14 (s,1H), 3.9(dd,J=7.5,2Hz,2H), 3.04-2.97(m,4H), 2.7(dd,J=12.8,2.3Hz,2H), 2.42(m, 1H), 2.19(m,1H), 1.98(d,J=10.5Hz,1H), 0.93(m,6H)- ‏(تسامي).‎ ةيوئم*٠5‎ ١-١ EY ‏نقطة الانصهار‎ . ])04+1([ Yo1,Y m/e ‏5ه‎ ‎An. k 6-methyl-7-isobutyl-5,7.13-triazatetracyclo[9.3.1 021°. 0**1pentadeca-2(10),3.5.8- tetraene hydrochloride _() 6-methyl-7-isobutyl-5.7.13-triazatetracyclo[9.3.1 021%.0**Ipentadeca-2(10),3.5.8- tetraene-13-carboxylic acid tert-butyl ester Y. 4-amino-5-isobutylamino-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%"]dodeca-2(7),3 ,5-triene- ‏يذاب‎ ‏مللي جزيء جرامي) من مثال‎ + VE ‏مجم‎ YOu ) 10-carboxylic acid tert-butyl ester ‏ملللقتر) ويعالج بواسسطة‎ Y) HOAC ‏ماللقتر)‎ V+) EtOH ‏في‎ )با١(‎ ‏مللي جزيء جرامي). يستمر التفاعل كما‎ ١,487 ‏مجمء‎ VV A) 1-ethoxyethylenemalononitrile
CH,ClL(NH3)/MeOH 77 TLC) ‏ساعة) ويجرى بالتشابه ليوفر منتجا‎ YA) (VA) ‏في مثال‎ vo (+,0Y - ‏م‎ ‎٠١ AY
Ta (<2) 6-methyl-7-isobutyl-5.7,13-triazatetracyclo{9.3.1 051 0**1pentadeca-2(10),3.5.8- tetraene hydrochloride 6-methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1. 0210 088 ]pentadeca- ‏يتحول‎ ‏إلى مركب العنوان بالطرق‎ 2(10),3,5,8-tetraene-13-carboxylic acid tert-butyl ester ٠ ‏الموصوفة في مثال (17ه).‎ ‏(تسامي).‎ ةيوئم*٠‎ ١-١" ‏نقطة الانصهار:‎ J(M+1)"] 7٠١ m/e APCI MS ١ ‏مثال‎ ‎7-phenyl-5.7,13-triazatetracyclo[9.3.1 031°. 0*¥pentadeca-2(10),3.5,8-tetraene hydrochloride Ve 4,5-dinitro-10-aza- ‏يتحول‎ (VA) ‏باستخدام الطرق الموصسوفة في مثال‎ aniline 5 tricyclo[6.3.1 .0%"1dodeca-2(7),3,5-triene-10-carboxylic acid tert-butyl ester 4-phenylamino-5-nitro-10-aza-tricyclo[6.3.1. 0>"1dodeca-2(7),3,5-triene-10- ‏إلى‎ ‏عند 5لا*مئوية لمدة ؛ ساعات في خطوة الازدواج. يتحول هذا‎ carboxylic acid tert-butyl ‏(د).‎ ==) RA) ‏عندئذ إلى مركب العنوان باستخدام الطرق الموصوفة في مثال‎ 90 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) ‏ة‎ 9.08(1H), 7.78-7.57(m,7H), 3.47-3(m,6H), 2.23(m,1H), 2.09 (d,J=11.5Hz,1H). .ةيوئم*717-7٠١ ‏نقطة الانصهار‎ .]04+1(7[ 771,7 m/e APCI MS
YY Jt 6-methyl-7-phenyl-5.7.13-triazatetracyclo[9.3.1 .0%19.0**1pentadeca-2(10),3.5.8- Y. tetraene hydrochloride 4,5-dinitro-10-aza- ‏يتحول‎ V+ ‏ومثال‎ 7١ ‏باستخدام الطرق الموصوفة في مثال‎ ‏وعصتلتصة‎ tricyclo[6.3.1 .0*"1dodeca-2(7),3,5-triene-10-carboxylic acid tert-butyl ester ‏إلى مركب العنوان.‎ 'H NMR (400MHz, DMSO-dg) § 7.79(s,1H), 7.73-7.56(m,5H), 7.32(s,1H), 3.46- Ye 2.99(m,6H), 2.66(s,3H), 2.23(m,1H), 2.08(d,J=11Hz,1H). .ةيوئم*7٠5‎ ١> ‏نقطة الانصهار‎ J(M+1)] Y4+,Y m/e APCIMS ٠ ١
IR
YY ‏مثال‎ ‎hydrochloride ‎4,5-dinitro-10-aza- ‏يتحول‎ «(= A) ‏باسستخدام الطرق الموصوفة في مثال‎ tricyclo[6.3.1 .0%"]dodeca-2(7),3,5-triene-10-carboxylic acid tert-butyl ester ° ‏إلى مركب العنوان.‎ neopentylamine ‏نقطة الانصهار > 75"مئوية.‎ (HCI ‏(ملح‎ .047( ¥1 m/e 1-806 ‏لمصدر‎ 5
Ye J 6-methyl-7-neopentyl-5.7.13-triazatetracyclo[9.3.1.0%1%.0**|pentadeca-2(10).3.5.8- tetraene hydrochloride ٠١ 4,5-dinitro-10-aza- ‏باستخدام الطرق الموصوفة في مثال ١7و0٠ يتحول‎ tricyclo[6.3.1 .0%"]dodeca-2(7),3,5-triene-10-carboxylic acid tert-butyl ester ‏إلى مركب العنوان.‎ neopentylamine 'H NMR (400MHz, DMSO-de) § 7.31(s,1H), 7.274,111(, 7.02(br s,NH), 4.41(t,J=13Hz,2H), 3.9(s,3H), 3.47-3.26(m,6H), 2.2(m,1H), 2(d,J=11.5Hz,1H), Vo 0.9(s,9H). ‏7"مئوية.‎ ٠5٠0 > ‏نقطة الانصهار‎ [(M+1)] 784,7 m/e t-Boc ‏لمصدر‎ 65
Yo ‏مثال‎ ‎6.7-dimethyl-5.8,14-triazatetracyclo[10.3.1 021.0% hexadeca-2(11).3.5,7.9- pentaene hydrochloride Y. ‏بالاعتماد على الإجراء التالي:‎ (Jones, R. G.; McLaughlin, K. C. Org. Syn. 1963, 4, 824. b) Ehrlich, J., Bobert, M.
T. J. Org. Chem. 1947, 522.) 4 5-diamino-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%"]dodeca-2(7),3,5-triene-10-carboxylic lan 0) ‏8"مئوية في ماء‎ ٠0 ‏مللي جزيء جرامي) حتى‎ TO ‏مجمء‎ ٠ ) acid tert-butyl ester ve ‏جزيء جرامي) تحت‎ lle +, YA ‏ملليلتر؛‎ +, 0 YE) butane 2,3-dione ‏ملليلتر). يضاف إلى هذا‎ ‏ملليلتر).‎ £4%Y) EtOAC ‏لمدة ساعتين. يبرد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويستخلص مع‎ Ny
Ty ‏ترشح؛ تركز وتلل‎ o(NapSOy) ‏ملليلتر)؛ تجفف‎ ٠ XV) ‏تغسل الطبقة العضوية المتحدة بماء‎
HCl MeOH ‏يذاب الزيت في‎ IY ve ‏مجمء‎ VY) ‏لتوفر زيتا‎ silica ‏كروماتوجرافيا على هلام‎ ‏حتى إعادة تكثيف البخار لمدة © دقيقة؛ ثم يركز. إن إعادة التبلور‎ lays ‏عياري )© ملليلتر)‎ " .). ١ ‏يت ح‎ EtOAc TLC) .)747 ‏من 21:0/316011 توفر مسحوقا بلون أبيض »© مجم‎ 'H NMR (400MHz, DMSO-de) & 7.85(s,2H), 3.5(br s,2H), 3.32(d,J=12.5Hz,2H), ° 3.1(d,J= 12.5Hz,2H), 2.64(s,0H), 2.24(m,1H), 2.1 3(d,J=11Hz,1H).
J(M+1)] 7557 m/e t-Boc aad APCIMS
Yt ‏مثل‎ ‎5,8.14-triazatetracyclo[10.3.1 ‏.د‎ 0%? lhexadeca-2(11),3,5.7.9-pentacne hydrochloride ١ 80 1-(4,5-diamino-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0"1dodeca-2(7),3,5-trien-10-y1)-2,2.2- trifluoro-ethanone 1-(4,5-dinitro-10-aza-tricyclo[6.3. 1 .0*"1dodeca-2(7),3 ,5-trien-10-yl)- ‏يهدرج‎ ‏ملليلتر) تحت‎ 5 ١( MeOH ‏مللي جزيء جرامي) في‎ AY a Y) 2,2,2-trifluoro-ethanone ٠ carbon [1Y + ‏مجم من وزن‎ T+ +) PAOH), ‏م') فوق‎ [pa 777,016 ‏هيدروجين (إضغط‎
MeOH ‏ويشطف بواسطة‎ celite ‏وزن )1( بعد ساعتين ونصف يرشح التفاعل خلال طبقة‎
TLC) (£37 ‏جم‎ Y,£Y) ‏ملليلتر). يركز المحلول إلى زيت بلون بني فاتح الذي يتبلور‎ 7٠١( .) ‏حت‎ Rf CH2Cl/MeOH ٠ uae) FIT) TE ‏نقطة الانصهار‎ .]04+1(7[ 743,7 m/e APCIMS |» (=) 1-(5.8,14-triazatetracyclo[10.3.1 ‏لل‎ 0%) hexadeca-2(11),3,5.7.9-pentaene)-2.2.2- trifluoro-ethanone 1-(4,5-diamino-10-aza-tricyclo[6.3.1.0%"]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)- ‏يقب‎ ‏ملليلتر).‎ Y) THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١,29 ‏مجمء‎ ) 2,2,2-trifluoro-ethanone ~~ Yo ¥1) glyoxal sodium bisulfite ‏مركب إضافة‎ hydrate 5 ‏يعالج هذا الخليط بماء (؟ ملليلتر)‎ ‏عند © #**متوية لمدة ساعتين ونصف. يبرد التفاعل إلي‎ lly ‏مجم؛ 7,9 مللي جزيء جرامي) ثم‎
+ درجة حرارة الغرفة ويستخلص مع ‎XY) EtOAC‏ £4 ملليلتر). تغسل الطبقة العضوية المتحدة بماء ‎of alle ¥ + xY)‏ تجفف (,88280)؛ ترشح؛ تركز وتحلل كروماتوجرافيا على هلام ‎silica‏ لتوفر مسحوقا بلون أبيض مائلا للصفرة ‎YY)‏ مجي +1/(. ‎Ry hexanes [EtOAc 17٠ TLC)‏ = ؛.). نقطة الانصهار: ‎As) VIVE‏ ‎٠‏ (ج)
5.8,14-triazatetracyclo(10.3.1 .0%'!.0*°Thexadeca-2(11),3.5.7.9-pentaene hydrochloride 1-(5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.0°"".0""Thexadeca-2(11),3,5,7,9- ‏يبصبح‎ ‏مللي جزيء جرامي) ملاطا في‎ ٠١4 ‏مجمء‎ TY ) pentaene)-2,2,2-trifluoro-ethanone ‏مللي جزيء جرامي) في ماء‎ 7,08 came YY) 118:00, ‏ملليلتر) ويعالج بواسطة‎ Y) 10027 ٠ ‏ملليلتر) ويستخلص‎ Yo) ‏الخليط إلى ٠7*”مثوية لمدة ساعتين ثم يركزء يعالج بماء‎ By ‏ملليلتر).‎ ¥Y) ‏تجفف الطبقة العضوية خلال سدادة قطنية وتركز لتعطي زيتا‎ .)رتليللم٠١‎ XT) CHCl ‏بواسطة‎ ‎SATA ‏الذي يتصلب عند تركه (نقطة الانصهار:‎ )787 aaa VAT) ‏بلون أصفر فاتح‎ ‏تعالج بواسطة 2400/1101 ؟ جزيئي‎ (Alle ٠١( MeOH ‏مثوية). تذاب هذه المادة في‎ 6 ‏ملليلتقر)‎ 1077( MeOH ‏جرامي )¥ ملليلتر)؛ تركز وتغلي عند درجة حرارة غليان ثابتة مع‎ ٠ ‏لتعطي منتجا كمادة صلبة بلون أبيض‎ BpO/MeOH ‏لتعطي المواد الصلبة التي يعاد تبلورها من‎
.) ‏الإمتننطراعيت ب = ل‎ MeOH 70 TLC) .(£3V cana YA) 'H NMR (400MHz, CD;0D) 6 8.94(s,2H), 8.12(s,2H), 3.7(m,2H), 3.54(d,J= 12.5Hz,2H), 3.35(d,J=12.5Hz,2H), 2.49(m,1H), 2.08(d,J=11Hz,1H).
‎(MY) YVY m/e 60415 |»‏ نقطة الانصهار ‎١-778‏ 77"مئوية.
‏مال 7 ‎14-methyl-5.8.14-triazatetracyclo[10.3.1.0*"".0**]hexadeca-2(11).3.5.7.9-pentaene‏ ‎hydrochloride‏ ‏يعالج ‎5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1 01! .0**]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene‏ ‎7١7( ve‏ مجم؛ ‎١.54‏ مللي جزيء جرامي) بواسطة محلول ‎formaline‏ مائي 7717 ‎١(‏ ملليلتر) ‎١( formic acid‏ ملليلتر) ثم ‎lay‏ إلى ‎GA‏ لمدة ساعة واحدة. يصب التفاعل في ماء؛ يصبح قاعديا ‎NaOH)‏ أس هيدروجيني حوالي ‎)١١‏ ويستخلص مع 500/6. تجفف الطبقة العضوية
‎¢(NapSOy)‏ تركز وتحلل كروماتوجرافيا على هلام ‎silica‏ لتوفر مادة صلبة بلون أصفر. تقلب هذه المادة في ‎MeOH‏ (؟ ملليلتر) وتعالج بواسطة ‎HCI EtOAc‏ ¥ عياري )¥ ‎(lle‏ بعد التركيز يعاد تبلور المواد الصلبة من 20/246011 ليعطي منتجا كمادة صلبة بلون أبيض ‎١(‏ لامجمء ‎R¢ ZY 101 01(/107( .)77١‏ = لا ). ‎'H NMR(400MHz, CDCls) 6 8.71(s,2H), 7.8) 2H), 3.37(br s,2H), 3.03(m,2H), °‏ ‎2.47(m,2H), 2.32(m, 1H), 2.18(br s,3H), 1.84(d,J= 11Hz,1H).‏ ‎J(M+1)T] 771,7 m/e APCIMS‏ نقطة الانصهار > 75”مئوية. مثل ‎YA‏ ‎5-oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1 0210 048 |pentadeca-2(10).3.6.8-tetraene‏ ‎hydrochloride Ve‏ )(_ ‎2.2.2-trifluoro-1-(4-hydroxy-5-nitro-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%"1dodeca-2(7).3.5-‏ ‎trien-10-yl)-ethanone‏ ‏يذاب ‎1-(4,5-dinitro-10-aza-tricyclo[6.3.1. 0*71dodeca-2(7),3,5-trien-10-y1)-2,2,2-‏ ‎7,1١ cane 4+ +) trifluoro-ethanone ٠٠‏ مللي جزيء جرامي) 5 ‎(KOAC) potassium acetate‏ (7,7 جم؛ ‎77.١‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١( DMSO‏ ملليلتر) ‎lias‏ مع التقليب إلى ٠مثوية‏ لمدة ١١ساعة.‏ يبرد الخليط ويخفف ‎(alla 04) clay‏ ويستخلص بواسطة ‎[EtOAC‏ ‎YOx1) ZA hexanes‏ ملليلتر). تغسل الطبقة العضوية بماء )¥ ‎Yo X‏ ملليلتر)؛ تجفف (2050ه18)؛ ترشح وتركز وتنقى بالتحليل الكروماتوجرافي لتعطي زيتا (515 مجم ‎(IV‏ ‎hexanes (NH3) [EtOAc 7*١. TLC) ٠‏ بت = %°,+(. ب ‎2-trifluoro-1-(4-hydroxy-5-amino-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%7dodeca-2(7).3.5-‏ .2.2 ‎trien-10-yl)-ethanone‏ ‏يهمدرج ‎2,2,2-trifluoro-1-(4-hydroxy-5-nitro-10-aza-tricyclo[6.3.1.0*Jdodeca-‏ ‎0V0) 2(7),3,5-trien-10-yl)-ethanone ٠٠‏ مجم ‎VAY‏ مللي جزيء جرامي) في ‎MeOH‏ تحت جو ‎Hy‏ عند (إضغط 711,815 جم/ ‎(Tams‏ فوق ‎AY) 0/00 7٠١‏ مجم) لمدة ساعة ونصف ثم ا
> يرشح خلال طبقة 86 ويركز إلى مواد صلبة بلون أبيض (450 مجم ‎TLC) (AT‏ 76 يي ل ‎Rf‏ = ,+( ‎NMR(400MHz, CD30D) § 6.67-6.59(m,2H), 4.12(m,1 H), 3.73(m,1H),‏ ترا ‎3.73(m, 1H), 3.51(m,1H), 3.07(m,2H), 2.24(m,1H), 1 94 (d,J=10.5Hz,1H).‏ ‎(M") YAT m/e GCMS ٠‏ )=( ‎2.2-trifluoro-1-(5-oxa-7,13-diazatetracyelo[9.3.1.0*1°.0**]pentadeca-2(10).3.6.8-‏ 2 ‎tetraene)-ethanone (Goldstein, S.
W.; Dambek, ©. J.
J.
Het.
Chem. 1990, 27, 335.)‏ يتعحد ‎2,2,2-trifluoro-1-(4-hydroxy-5-amino-1 0-aza-tricyclo[6.3.1 .0%"1dodeca-‏ ‎٠ ( 2(7),3,5-trien-10-yl)-ethanone ٠٠‏ مجم؛ ‎0YE‏ ,+ مللسي ‎2g‏ جرامسي)؛ ‎lille 4 ) trimethyl orthoformate‏ 1,7 ملسي جزيء جرامسي)؛ ‎V pe YA «PPTS) pyridinium-p-toluenesulfonic acid‏ 0+ مللي جزيء جرامي) ‎٠١( xylenes‏ ملليلتر) تحت النيتروجين ويقلبون عند ‎Ag) Yo‏ لمدة ‎VA‏ ساعة. يبرد ‎ay Lal‏ يعالج بماء ويستخلص مع 210/6. تجفف المواد المستخلصة ‎((NapSOy)‏ ترشح» تركز وتنقى ‎ve‏ بالتحليل الكروماتوجرافي لتعطي زيتا ‎١٠١١(‏ مجم ‎chexanes [EtOAc 77١ TLC) (AY)‏ مع ‎(r,t =‏ 3( ‎5-oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1 19 0*¥pentadeca-2(10),3.6,8-tetraene‏ ‎hydrochloride‏ ‎2-trifluoro-1-(5-oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1 0* 10, 0**]pentadeca- 15 Y.‏ 2.2 ‎7١7 aaa 1) +) 2(10),3,6,8-tetraene)-cthanone‏ مللي جزيء جرامي) في ‎MeOH‏ )0 ملليلتر) ويعالج مع ‎VA) NapCOs‏ مجمء ‎VE‏ 2+ مللي جزيء جرامي) في ماء )¥ ملليلتر). يدفأ الخليط المقلب إلي ‎BPA‏ لمدة ساعتين؛ يركز إلى مواد صلبة؛ يخفف بماء ويستخلص مع ‎EtOAC‏ (7؟؛ ملليلتر). يستخلص المنتج بمحلول ‎HCI‏ مائي ‎١‏ عياري ( "0 ملليلتر) الذي ‎Yo‏ يغسل مع ‎EtOAC‏ ثم يتعادل بمحلول ‎NayCOs‏ مائي مشبع حتى ‎of‏ هيدروجيني حوالي١٠.‏ يستخلص المنتج مع ‎£4XY) EtOAC‏ ملليلتر)؛ يجفف ‎o(N2pSO4)‏ يركز ويحلل كروماتوجرافها على هلام ‎silica‏ لينتج زيتا. ‎TLC)‏ 75 يي تبت حثل).
يذاب الزيت في ‎MeOH‏ ويعالج بواسطة ‎HCI BtOAC‏ © عياري )£ ملليلتر) ثم يركزء يقلب في قدر طفيف من 011.012 ويتشبع بواسطة وع16*80. بعد ‎YA‏ ساعة؛ يجمع المنتج بالترشيح )00 مجم ‎(LY‏ ‎'H NMR(400MHz, CD;OD) 8 8.47(s,1H), 7.7(s,1H), 7.63(s, 1H), 3.41(m, 2H),‏ ‎3.3(m,2H), 3.1(d,J=12.5Hz,2H), 2.47(m, 1H), 2.15(d,J=1 1Hz,1H). °‏ ‎J(M+1)] ٠١٠١١ m/e APCI MS‏ مثال ‎Ys‏ ‎6-methyl-5-oxa-7.13-diazatetracyclo[9.3.1. 0519.03 pentadeca-2(10).3.6.8-tetraene‏ ‎hydrochloride‏ ‎2.2.2-trifluoro-1-(6-methyl 5-oxa-7,13-diazatetracyclo[9 3.1.0 048 |pentadeca-‏ ‎2(10),3.6.8-tetraene)-ethanone‏ ‏يتحد ‎2-trifluoro-1-(4-hydroxy-5-amino-10-aza-tricyclo[6.3.1. 0>"1dodeca-‏ 2,2 ‎le 074 ama ٠ ( 2(7),3,5-trien-10-yl)-ethanone‏ جزيء جرامسي)؛ م ‎triethyl ~ orthoacetate‏ ) 4,» ملليلقسر؛ ‎VAY‏ ملسي جزيء جرامسي) ‎٠ «PPTS) pyridinium-p-toluenesulfonic acid‏ مجم ‎A‏ 0+ مللي جزيء جرامي) ‎xylenes 5‏ ( ٠ملليلتر)‏ تحت نيتروجين ويقلب عند ‎Gg) YO‏ لمدة ‎VA‏ ساعة. إن استمرار ‎Jolin‏ الفصل والتنقية كما في مثال ‎A)‏ "ج) يوفروا مركب العنوان (90 ‎cane‏ 00 تب ‎6-methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1. 0>1°.0**1pentadeca-2(10).3.6,8-tetraene Y.‏ ‎hydrochloride‏ ‏يقب ‎2-trifluoro-1-(6-methyl 5-oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.09.0%*]‏ .2.2 ‎cana ٠ ) pentadeca-2(10),3,6,8-tetraene)-ethanone‏ ؟,. مللي جزيء جرامي) في ‎MeOH‏ )© ملليلتر) ويعالج مع و00ية11 )11 ‎١94 (aaa‏ مللي جزيء جرامي) في ماء )¥ ‎ve‏ مليلتر). ‎ly‏ الخليط المقلب إلى ‎Aya‏ لمدة ساعتين؛ يركز إلى مواد صلبة؛ يخفف بماء ويستخلص مع ‎EtOAC‏ (5077 ملليلتر). يجفف المحلول ‎((N2;SO4)‏ يركز ويحلل كروماتوجرافيا على هلام ‎silica‏ لينتج زيتا. ‎7٠١ TLC)‏ يي ‎Rf‏ حغار).
اي ‎7.4(s, 1H), 7.26(s,1H), 3.05-2.98(m,4H),‏ 8 (ي0ط ‎IH NMR (free base) (400MHz,‏ ‎2.72(d,J=12.8Hz, 2H), 2.59(s,3H), 2.46(m,1H), 1.98(d,J=10.5Hz,1H).‏ يذاب الزيت في ‎MeOH‏ ويعالج بواسطة ‎HCL EtOAc‏ © عياري (؟ ملليلتر) ثم يركزء يقلب في قدر ضئيل من ‎CHoCl‏ ويتشبع بواسطة 16»8068. بعد ‎YA‏ ساعة يجمع الناتج بالترشيح ‎Vo)‏ ‎٠‏ مجمء؛ ‎{IVY‏ ‎7٠,7 m/e APCIMS‏ [04+1(7]. نقطة الانصهار > 75"مئوية. ‎reg‏ ‎2-fluoro-N-(5-hydroxy-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0*"1dodeca-2(7).3.5-trien-4-yl)-‏ ‎benzamide hydrochloride‏ ‎١‏ يتحد ‎2,2.2-trifluoro-1-(4-hydroxy-5-amino- 10-aza-tricyclo[6.3.1 0% dodeca-‏ ‎VO ( 2(7),3,5-trien-10-yl)-thanone‏ مجم 874 مللسي جزيء جرامسي)؛ ‎+,+V) 2-fluorobenzoyl chloride‏ ماللقشسر 4 ؛ مللمسي جزيء جرامسي) ‎٠١ PPTS) pyridinium-p-toluenesulfonic acid‏ مجم 04 مللي جزيء جرامي)؛ ‎١,576 lila +, + £7) pyridine‏ مللي جزيء جرامي) 5 ‎xylenes‏ )© ملليلتر) تحت نيتروجين ‎١‏ ويقلبون عند ‎li To‏ لمدة ‎VA‏ ساعة. بعد ‎dele VE‏ يضاف ‎PPTS‏ إضافي ‎١(‏ © مجم) وتقلب المادة عند ‎al To‏ لمدة ‎YE‏ ساعة أخري. إن التفاعل كما هو أعلاه يوفر المنتج الخام )160 مجم؛ ‎TYE‏ مللي جزيء جرامي) الذي يتحد مع 318200 (صلب) ‎Ar)‏ مجم 75ر0 ‎lle‏ ‏جزيء جرامي) في ‎MeOH‏ )© ملليلتر) وماء (؟ ملليلتر) ويسخن حتى إعادة تكثيف البخار. بعد ¥ ساعات؛ يبرد التفاعل ويخفف بماء ثم يستخلص بواسطة 011:0 ( 4 ملليلتر)ء يجفف ‎Dea ٠‏ سدادة قطنية ثم يحلل كروماتوجرافيا لإزالة شوائب الخط القاعدي (75 ‎(CHoCla(NH3)/MeOH‏ تعالج المادة الخام بزيادة من ‎HCL EtOAc‏ ؟ عياري وتركزء ثم تذاب في قدر ضئيل من ‎MeOH‏ ويتشبع المحلول بواسطة ‎EO‏ ويقلب. بعد التقليب لمدة ؛ ساعات يجمع المنتج بالترشيح ‎AO)‏ مجم ‎(TTA‏ ‎'H NMR (400MHz, CD;0D) 6 7.99(m,2H), 7.59(m,1H), 7.36-7.23(m,2H),‏ ‎6.82(s,1H), 2.99(m,4H), 2.78(m,2H), 2.35(m,1H), 1 .96(d,J=10.5Hz,1H). Yo‏ ‎١ m/e APCI MS‏ [(4+1]. نقطة الانصهار ‎١-١"‏ ٠*مئوية‏ (تسامي). مثل ‎©١‏
TA
4-chloro-10-azatricyclo[6.3.1. 0>"1dodeca-2(7),3.5-Triene hydrochloride 0 1-(4-chloro-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%"]dodeca-2(7).3.5-trien-10-y1)-2.2.2- trifluoro-ethanone (—>),Y) NaCl (a> £,Y) CuSOs ‏يلي: يذاب‎ WS Copper(I)chloride (CuCl) ‏يحضر‎ ° (—= ١( (NaHSO3) sodium bisulfite ‏ماليلقر). يذاب‎ Vg) ‏في ماء ساخن‎ ‏ملليلتر) ويضاف إلى المحلول الحمضي‎ V) ‏مجم) في ماء‎ ٠ ) (NaOH) sodium hydroxide 5 ‏الساخن على مدى © دقائق. ترشح المواد الصلبة البيضاء المترسبة وتغسل بماء.‎ 1-(4-amino-10-aza-tricyclo[6.3.1.0*"Jdodeca-2(7),3,5-trien-10-y1)-2,2,2- ‏يذاب‎ ‎HCl ‏ملليلتر) ومحلول‎ Y) ‏جزيء جرامي) في ماء‎ lle ١,7 ‏مجمء‎ ٠ ) trifluoro-ethanone ٠
YVo) (NaNO,) sodium nitrite ‏مئوية ويعالج بمحلول‎ sia ‏ملليلتر) ثم يبرد إلى‎ ١( ‏مركز‎ ‏مجم؛ محضر حسب‎ To Y) CuCl ‏بالتتقيط. يضاف إلى المحلول الناتج‎ (Alle ١( ‏مجم) في ماء‎
Vo ‏مركز (؟ ملليلتر) على مدى‎ HCL ‏مللي جزيء جرامي) في محلول‎ 4 wel ‏الوصف‎ ‏المحلول الناتج إلى ١٠*منوية لمدة 10 دقيقة؛ ثم يبرد إلى درجة‎ ly ‏دقائق (يلاحظ تصاعد غاز).‎ ‏يرشح‎ (NapSOy ‏ملليلتر). بعد التجفيف فوق‎ TX 2) 210/6 ‏حرارة الغرفة ويستخلص مع‎ ٠ ‏المحلول ويركز إلى الزيت الذي يرشح خلال طبقة 911168 لإزالة مادة الخط القاعدي بالتصفية مع‎ (782 cama ‏ليعطي زيتا (70؟‎ hexanes [EtOAc ٠ 4-chloro-10-azatricyclo[6.3.1.0> Jdodeca-2(7),3,5-triene hydrochloride ‏ب)‎ ‎1-(4-chloro-10-aza-tricyclo[6.3.1 0%"ldodeca- ‏يسخن حتى إعادة تكثيف البخار‎ ‏جزيء جرامي)‎ le 1,17 ‏مجم‎ 4970( 2(7),3,5-trien-10-y1)-2,2,2-trifluoro-ethanone ٠٠ ٠١( ‏ملللشر) وماء‎ Yo) MeOH ‏7,؟ مللي جزيء جرامي) في‎ 5 cana YEE) NayCOs ‏ملليلتر). بعد ساعتين؛ يبرد التفاعل ويخفف بماء ثم يستخلص مع 210/6 (؟7©؟ ملليلتر)؛ يجفف‎
Y HCl BtOAC ‏(250ة21)؛ يرشح ويركز إلى زيت بلون أصفر. تعالج المادة الخام بزيادة من‎ ‏ويقلب. بعد‎ hexanes ‏عياري وتركز؛ ثم تذاب في قدر ضئيل من 011.012 ويتشبع المحلول مع‎ (LEY cana 100) ‏التقليب لمدة ؛ ساعات يجمع المنتج بالترشيح‎ Yo 'H NMR (free base) (400MHz, ‏(ط‎ § 7.15(m, 2H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.00- 2.94 (m, 4H), 2.68, (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.92 (d, J=10.5 Hz, 1H). 'H NMR (HCI salt) (400MHz, DMSO-dg) 5 7.3-7.2(m,3H), 3.3-3.15(m,6H),2.37(m,1H), 1.89(d,J=11Hz,1H). .]]1+1([ ١5ر١‎ m/e APCIMS
TY ‏مثال‎ ‎10-azatricyclo[6.3.1.0~2,7~]dodeca-2(7).3,5-trien-4-yl cyanide hydrochloride ° 0 1-(4-iodo-10-aza-tricyclo[6.3.1.0% Jdodeca-2-(7).3.5-trien-10-y1)-2.2 2-trifluoro- ethanone 1-(4-amino-10-aza-tricyclo[6.3.1.0%7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-y1)-2,2,2- ‏يذاب‎ ‎trifluoro-ethanone ٠‏ )+04 مجمء ‎٠,85‏ مللي جزيء جرامي) في ماء )0 ملليلقر) ومحلول 11:50 مركز )0,+ ملليلتر) ثم يبرد إلى صفر مئوية ويعالج بمحلول ‎(NaNO,) sodium nitrite‏ ‎V1 £1)‏ مجم؛ 7,04 مللي جزيء جرامي) في ماء (؟ ملليلتر) بالتنقيط. يضاف ‎potassium iodide‏ ‏)£74 مجمء ‎lle TVA‏ جزيء جرامي) في محلول 11:50 ‎١‏ عياري )0+ ملليلتر) على ‎sia‏ ‎٠‏ دقائق (يصبح التفاعل بلون أحمر داكن). ‎Tay‏ المحلول الناتج إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب ‎١‏ المدة ‎YA‏ ساعة. يخمد التفاعل بواسطة ‎NaHSO;‏ وماء (أس هيدروجيني ‎(Y,0‏ ثم يستخلص مع 6ر20 )£ ‎Ye x‏ ملليلتر). بعد التجفيف ‎((NapSO4)‏ يرشح المحلول ويركز إلى زيت بلون ‎Dial‏ ‏الذي يحلل كروماتوجرافيا على هلام ‎silica‏ ليوفر زيتا بلون ‎cial‏ (770 مجم ‎TLC) (YY‏ ‎(TY ‏7ء). (الإجراء بكمية 5,4 جم كما هو أعلاه ينتج 0 جم‎ = Re hexanes [EtOAc ٠ ‏ب ‎4-i0do-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0*")dodeca-2(7).3.5-triene-10-carboxylic acid tert- Y. butyl ester ‎1-(4-iodo-10-aza-tricyclo[6.3.1.0>"]dodeca-2(7),3,5-trien-10-y1)-2,2,2- co 15, ‎777 ‏مائي مشبع‎ NHOH ‏مللي جزيء جرامي) ومحلول‎ ١١١ ‏جمء‎ ©) trifluoro-ethanone ‏)+0 ملليلتر) في ‎You) MeOH‏ ملليلتر) لمدة ساعتين ثم يركز ويغلي عند درجة حرارة غليان ‎vo‏ ثابتة مع ‎١77( MeOH‏ ملليلتر). يقلب المنتج الناتج في ‎Vo) 1,4-dioxane‏ ملليلتر) ويعالج بمحلول و118:00 مشبع ‎V0)‏ ملليلتر). يضاف إلى هذا ‎di-t-butyldicarbonate‏ (١لا,‏ جم ‏7 مللي جزيء جرامي). بعد التقليب لمدة ‎VA‏ ساعة يعالج التفاعل بماء )01 ملليلتر) ‎٠١ ١
Ye ‏يرشح؛ يركز ويحلل‎ ((NaSOy) ‏ملليلتر)؛ يجفف‎ Yex£) CHCl ‏ويستخلص بواسطة‎ ‏لتوفير منتج كزيت )9,£ جم؛‎ (hexanes [EtOAc 77١0 TLC) silica ‏كروماتوجرافيا على هلام‎ .)7 4 (=) 4-cyano-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%"1dodeca-2(7),3.5-triene-10-carboxylic acid tert- ° butyl ester ‏باستخدام الطرق الموصوفة في:‎ (House, 11. O.; Fischer, W. F. J. Org. Chem. 1969, 3626.) ‏مللي‎ ٠,7١ ‏مجم؛‎ 03) NaCN yy ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠,7١ ‏مجم؛‎ V2 A) CuCN ‏يتحد‎ ‏يظهر المحلول‎ Np ‏تحت‎ Asi) on ‏جاف )3 ملليلتر) ويدفاً إلى‎ DMF ‏جزيء جرامي) في‎ ٠ 4-iodo-10-aza-tricyclo[6.3.1.0*"]dodeca-2(7),3,5- ‏دقيقة. يضاف إلى هذا‎ ٠١ ‏خلال‎ ‎DMF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١76 cana YY ) triene-10-carboxylic acid tert-butyl ester
NaCl ‏ساعة عند ١٠٠”مئوية. يبرد التفاعل ويخفف بمحلول‎ ١8 ‏(5,؟ ملليلتر) ويقلب الخليط لمدة‎ ‏ملليلتر). بعد التجفيف‎ Yo XY) hexanes [EtOAc 756 ‏ويستخلص بواسطة‎ 75٠0 ‏مائي مشبع‎
TLC) (40+ cana AT) ‏الترشيح والتركيز ينفصل المنتج بالتحليل الكروماتوجرافي‎ ((N2pSQq) ٠ .(+,YA = R¢ hexanes [EtOAc ٠ 10-azatricyclo[6.3.1.0~2,7~]dodeca-2(7).3,5-trien-4-yl cyanide hydrochloride (2) 4-cyano-10-aza-tricyclo[6.3.1. 0>"]dodeca-2(7),3,5-triene- 10-carboxylic ‏يعالج‎ ‏حتى إعادة تكثيف‎ ly ‏ملليلتر)‎ ١( ‏؟ عياري‎ HCI EtOAc ‏بواسطة‎ acid tert-butyl ester ‏ويقلب‎ BO ‏الذي يتشبع بواسطة‎ MeOH ‏لمدة ساعتين؛ ثم يركزء يذاب في قدر ضئيل من‎ Jad),
AVY ‏ساعة. يجمع الناتج بالترشيح )£9 مجم‎ VA ‏لمدة‎ ‎'H NMR (400MHz, ‏(و01150-1‎ 5 9.66(br s,NH), 7.86(br s,NH), 7.74-7.7(m,2H), 7.49(d,J=7.5Hz,1H), 3.33-2.97(m,6H), 2.17 (m,1H), 2.01(d,J=11Hz,1H).
A BLYVY=Y TIA ‏نقطة الانصهار‎ (MT) YAS m/e GCMS ©! ‏مثال‎ 0 3-(10-azatricyclo[6.3.1.0%"|dodeca-2(7).3,5-trien-4-yl)-5-methyl-1,2.4-oxadiazole hydrochloride ٠ ١
VA
4-cyano-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0*")dodeca-2(7),3,5-triene-10-carboxylic ‏يقلب‎ ‏ملليلتر). يضاف‎ ٠١( EtOH ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١١ ‏مجمء؛‎ ٠ ) acid tert-butyl ester
NaOH 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ 0,0 cana YAY) hydroxyl amine hydrochloride ‏إلى هذا‎
Gig £0 ‏مجمء؛ 1,05 مللي جزيء جرامي) ويدف الخليط حتى إعادة تكثيف البخار. بعد‎ TE Y) ‏وتركز‎ (NapSO4) ‏تجفف الطبقة العضوية‎ BOAC ‏يبرد التفاعل؛ يخفف بماء ويستخلص مع‎ _ ٠ ‏مللي جزيء جرامي) تذاب المادة اللصلبة في‎ 275 (aaa ١١١( ‏لتعطي مادة صلبة بلون أصفر‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١,519 ‏ملليلترء؛‎ ٠ Y) acetyl chloride ‏وتعالج مع‎ )رتليللم١(‎ pyridine ‏تغسل‎ (EtOAc ‏يبرد التفاعل. يعالج بماء ويستخلص مع‎ .ةعاس١8‎ sad ةيوثم”٠٠١ ‏إلى‎ Bag ‏ماني مشبع؛ تجفف (218050) وتركز. إن‎ NaCl ‏المواد المستخلصة العضوية بماء ومحلول‎ ‏مللي جزيء جرامي).‎ ١15 ‏مجم؛‎ ٠ ( ‏يعطي منتجا‎ silica ‏التحليل الكروماتوجرافي على هلام‎ ٠ ٠١( ‏؟ عياري‎ HCl MeOH ‏يعالج هذا المنتج بواسطة‎ (+) A = Ry hexanes [EtOAc ALY!
EtyO/MEOH ‏ملليلتر)؛ يسخن إلى 70"مئوية لمدة ساعة واحدة؛ يبرد؛ يركز ويعاد تبلوره من‎ .]0+1([ Y£Y,Y m/e APCLMS ‏ليرفر منتجا )10 مجم).‎ re Ju. 1-(10-azatricyclo[6.3.1. 0>71dodeca-2(7).3.5-trien-4-yl)-1-ethanone hydrochloride vo 00 ethanone 1-(10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-y1)-2,2,2-trifluoro- ‏يذاب‎ ‏مللي جزيء‎ ٠١ lille + TA) ‏مللي جزيء جرامي) و8601‎ ١ ‏مجم؛‎ YOY) cthanone ٠٠ ‏مجم © مللي‎ 11Y) (AICL) aluminum chloride ‏ملليلتر) ويعالج مع‎ ¥) DCE ‏جرامي) في‎
NaHCO; ‏دقيقة ثم يصب على ثلج ومحلول‎ ١ ‏جزيء جرامي). يقلب الخليط الأصفر الناتج لمدة‎ ‏ملليلتر).‎ Ye XY) CHCl ‏دقيقة يستخلص الخليط بواسطة‎ ٠١0 ‏مشبع. بعد التقليب لمدة‎ Je ‏مجم؛‎ YOO) ‏تجفف الطبقة العضوية خلال سدادة قطنية ثم تركز إلى زيت بلون أصفر برتقالي‎ (IAT xe ٠١ ١
ب 4-acetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%"1dodeca-2(7).3.5-triene-10-carboxylic acid tert- butyl ester 1-(4-acetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%"1dodeca-2(7),3,5-trien- ‏يقلب لمدة ؟ ساعات‎ 111,011 ‏77,؛ مللي جزيء جرامي) ومحلول‎ aa ,7( 10-y1)-2,2,2-trifluoro-ethanone ٠ ‏ملليلتر)؛ عندئذ يركز ويغلي عند درجة حرارة غليان‎ Yo) MeOH ‏ملليلتر) في‎ ٠١( 777 ‏مائي‎ ‏مباشرة: انظر المثال‎ HCL ‏ملليلتر). (يمكن تحويل هذا المنتج إلى ملح‎ 0+ XY) MeOH ‏ثابتة مع‎ ‏ملليلتر) ويعالج بمحلول 178700 مائي مشبع‎ Yo) 1,4-dioxane ‏يقلب المنتج الناتج في‎ ٠ ‏التالي)‎ ‏مللي جزيء جرامي).‎ AVE (aa ,41( di-t-butyldicarbonate ‏ملليلتر). يضاف إلى هذا‎ ©) 3١7 4( 31:01 ‏بعد التقليب لمدة ساعتين؛ يعالج التفاعل بماء )04 ملليلتر)؛ يستخلص بواسطة‎ - ٠ (0+ ‏ملليلتر)؛ يجفف (504:ة28)؛ يرشح؛ يركز ويحلل كروماتوجرافيا ليوفر زيتا )1.7 جم‎ .). ‏حت‎ R¢ hexanes [EtOAc 40 TLC) )=( ‎1-(10-azatricyclo[6.3.1.0%"]dodeca-2(7).3,5-trien-4-y1)- 1 -ethanone hydrochloride‏ ‎Vo‏ يعالج ‎4-acetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1. 0%"1dodeca-2(7),3,5-triene-10-carboxylic‏ ‎١77 cane 14+) acid tert-butyl ester‏ مللي جزيء جرامي) بزيادة من ‎HCl EtOAc‏ ¥ عياري ويدفا إلى ١7*مئوية‏ لمدة ساعة واحدة ثم يركز ويذاب في قدر ضئيل من ‎MeOH‏ يتشبع المحلول الناتج بواسطة ‎BHO‏ ويقلب. بعد ‎VA‏ ساعة يجمع المنتج المتبلور الأبيض بالترشيح ‎AY)‏ (fof cana 'H NMR (400MHz, DMSO-d) § 9.75(br s,NH), 7.89(s,1H), 7.88(d,J=8Hz,1H), Y. 7.74(br s,NH), 7.44(d,J=8Hz,1H), 3.33(br s,2H), 3.22(br s,2H), 3(br m,2H), 2.54(s, 3H), 2.17(m,1H), 2.02(d,J=11Hz,1H). ‏7"مئوية.‎ ١7-١48 ‏نقطة الانصهار‎ (MY) 7١١٠ m/e GCMS
To ‏مثال‎ ‎10-azatricyclo[6.3.1.0%"dodeca-2(7).3.5-trien-4-0l hydrochloride ~~ vo
‎acetic acid 10-trifluoroacetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0*"]dodeca-2(7).3.5-trien-4-vl‏ ‎ester‏ ‏يقل_ب ‎1-(4-acetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0*"1dodeca-2(7),3,5-trien-10-y1)-2,2,2-‏ ‎trifluoro-ethanone ٠‏ )0,¥ جمء ‎AE)‏ مللي جزيء جر امي) ‎3-chloroperoxybenzoic acid s‏ ‎(mCPBA)‏ (*, جم؛ ‎£Y‏ مللي جزيء جرامي) في ‎Y 4) CHCl‏ ملليلتر) ‎lay‏ إلى ٠؟*مئوية ‏ ' لمدة ‎Rel) A‏ يبرد الخليط إلى درجة حرارة ‎Gd al‏ ثم يعالج مع ‎Y) (Me;S) dimethylsulfide‏ ملليلترء 48 مللي جزيء جرامي) ويقلب لمدة ‎YE‏ ساعة. يصب خليط التفاعل في تلج ومحلول 11200 مائي مشبع ‎٠٠١(‏ ملليلتر) ثم يستخلص بواسطة 200 )€ ‎+X‏ ملليلتر). تغسل الطبقة ‎٠‏ العضوية بمحلول 1182000 مائي مشبع ‎٠ XT)‏ لليلتر) ثم تجفف ‎o(NapSO,)‏ ترشح وتركز لتعطي زيتا ‎Re EtOAc TLC) .)774 can VAT)‏ حم,.). )2<( ‎2.2.2-trifluoro-1-(4-hydroxy-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0*"1dodeca-2(7).3.5-trien-10-yl)-‏ ‎ethanone‏ ‎yo‏ يقب ‎acetic acid 10-trifluoroacetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.0>"]dodeca-2(7),3,5-‏ ‎٠ ) trien-4-yl ester‏ مجمء ‎TAY‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١( MeOH‏ ملليلتر) ومحلول ‎NaHCO;‏ مائي ‎V0) apie‏ ملليلتر) لمدة ‎£A‏ ساعة. يركز الخليط» يخفف ‎slay‏ ويستخلص بواسطة ‎Y + x¥) CHCl‏ ملليلتر) ثم يجفف خلال سدادة قطنية. إن التحليل الكروماتوجرافي على هلام 48 يوفر منتجا خاما )+ ‎£Y‏ مجم 4 78) ‎Ry «CH,Cl,/MeOH Zo TLC)‏ = ¢¢,+( ‎ 7.05(m,1H), 6.7(m,1H), 6.62(m,1H), 4.32(m,1H), Y.‏ (ينوط ‎'H NMR (400MHz,‏ ‎3.84(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.21(br s,1H), 3.16(br s,1H), 3.09(m, 1H), 2.38(m, 1H),‏ ‎1.97(d,J= 11Hz,1H).‏ (ج) ‎10-azatricyclo[6.3.1. 0*"1dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol hydrochloride‏ يسذاب ‎2-trifluoro-1-(4-hydroxy-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%"]dodeca-2(7),3,5-‏ 2,2 ‎٠ ( trien-10-yl)-ethanone | +‏ مجم؛ 184 مللي جزيء جرامي) في ‎[MeOH‏ ماء ‎(JY)‏ 0 ملليلتر)؛ يعالج بواسطة ‎NayCO3‏ (صلب) )£4 ‎cane‏ 714 مللي جزيء جرامي) ويدقا إلى 8مثوية لمدة ساعتين. يركز الخليط؛ يخفف بماء ويستخلص بواسطة ‎Y + xT) CHCl‏ ملليلتر)
Vi 7٠١( ‏يوفر زيت‎ silica ‏ثم يجفف خلال سدادة قطنية. إن الترشسيح خلال سدادة هلام‎ ‏عياري (؟ ملليلتر) ثم يركز؛ يذاب في‎ ¥ 1101 EtOAc ‏يعالج بواسطة‎ (3) (CH2CL/MeOH ‏ساعة يجمع الناتج المتبلور‎ VA ‏ويقلب. بعد‎ BO ‏الذي يتشبع بواسطة‎ MeOH ‏قدر ضئيل من‎ .)777 ‏مجم‎ ٠١( ‏الأبيض بالترشيح‎ ‏يرا‎ NMR (400MHz, ‏(وضوط‎ 8 7.16(d,J=8Hz,1H), 6.8(d,J=2Hz,1H), ° 6.72(dd,J=8,2Hz, 1H), 3.32-3.28(4H), 3.09(dd,J=14.5,12Hz,2H), 2.32(m, 1H), 2.03(d,J=11Hz,1H). ‏(تحلل).‎ 253° ١# ‏نقطة الانصهار‎ .]04+1(7[ ١7,7 m/e APCL MS ‏مثال + ؟‎ 7-methyl-5-0xa-6.13-diazatetracyclo[9.3.1.0%'°.0**]pentadeca-2.4(8).6.9-tetraene Ve hydrochloride 0 1-)4-20651-5 271007-10-22 ‏ماعب تاد‎ ] 6.3.1.07 1000668-2)7(,3.5-0160-10-71(-2.2,2- trifluoro-ethanone acetic acid 10-trifluoroacetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.0%"]dodeca-2(7),3,5- ‏يتحد‎ Vo ‏مللي جزيء‎ ¥,10 (aa ١( AIC ‏مللي جزيء جرامي) مع‎ ¥,00 cana Av +) trien-4-yl ester يرايع١ ‏جرامي) ويدف إلى ١7١٠*مئوية لمدة ساعتين. يبرد الخليط ويعالج بمحلول 1101 مائي‎ ‏إن التحليل الكروماتوجرافي يعطي زيتا‎ ((NapSO4) ‏ويجفف‎ EtOAC ‏ملليلتر). يستخلص مع‎ ٠١( .). ‏با = علا‎ EtOAc TLC) .)774 يجما1٠١(‎ 'H NMR (400MHz, ‏(مه‎ 6 12.58(s,0.5H), 12.52 (s,0.5H), 7.53(s,1H), 6.86(s,1H), ٠٠ 4.33(m,1H), 3.91(m,1H), 3.56(m,1H), 3.28(br s, 1H), 3.24(br s,1H), 3.14(m, 1H), 2.35(m, 1H), 1.97(br d,J=11.2Hz, 1H).
(2) 2,2.2-trifluoro-1-[4-hydroxy-5-(1-hydroxyimino-ethyl)-10-aza-tricyclo[6.3.1.0>"] dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl]-ethanone Yo 1-(4-acetyl-5-hydroxy-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0*"]dodeca-2(7),3 ,S-trien-10- ‏يتحد‎ ‎hydroxylamine ‏مجم؛ 105 مللي جزيء جرامي)؛‎ V4) y1)-2,2,2-trifluroro-ethanone
دلا ‎HCI‏ )44 مجمء ‎7١‏ مللي جزيء جرامي) ‎VVA) NaOAcs‏ مجم؛ ‎٠١7١‏ مللي جزيء جرامي) في ‎MeOH‏ )£ ملليلتر) وماء ‎١(‏ ملليلتر) ويدفاً إلى ‎Aygo‏ لمدة ‎VA‏ ساعة. يبرد الخليط؛ء يخفف بماء ويستخلص مع ‎EtOAC‏ الذي يجفف (ب110250)؛ يرشح ويركز ليوفر زيتا بلون أصفر ‎YVY)‏ مجم 797). ° )—( ‎.2-trifluoro-7-methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyclo[9.3.1. 0212.0" 1pentadeca-‏ 2.2 ‎2.4(8).6-9-tetraene-ethanone‏ ‏يقلب الزيت ‎2.2.2-trifluoro-1-[4-hydroxy-5-(1-hydroxyimino-ethyl)-10-aza- «Sel‏ ‎١,594 aaa) YY) tricyclo[6.3.1 .0%"]dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl]-ethanone‏ مللي جزيء ‎٠‏ جرامي) في ‎DCE‏ )¥ ملليلتر)؛ يعالج مع ‎triethylamine‏ )¢ ,+ ملليلتر؛ 7,8 مللي جزيء جرامي) ‎acetic anhydrides‏ (0يعه) ‎+,Y)‏ ملليلترء 7,8 مللي جزيء جرامي) عندئذ يقلب لمدة ‎VA‏ ساعة. يعالج التفاعل بماء ويستخلص مع ‎.EtOAC‏ تجفف المواد المستخلصة ‎((N32S0y4)‏ ‏ترشح وتركز إلى زيت بلون أصفر الذي يذاب في ‎DHF‏ لامائي (© ملليلتر) وتعالج بواسطة 700 ‎NaH‏ في _زيت ‎٠.١8 aaa TY)‏ مللي جزيء جرامي). بعد التقليب ‎VA Baal‏ ساعة؛ يتم ادخال ‎١٠‏ 1101177100 إضافي في زيت ‎TF)‏ مجم) ويقلب الخليط لمدة ساعتين. يخمد التفاعل بماء )0 ملليلتر) ويستخلص بواسطة 77860 ‎Yo XY) hexanes [EtOAc‏ ملليلتر). تغسل الطبقة العضوية بماء (707 ملليلتر)؛ تجفف ‎o(NapSOy)‏ ترشح وتركز وتحلل كروماتوجرافيا لتوفر زيتا ‎Tee)‏ ‎Ry hexanes [EtOAc‏ حت .). )3( ‎7-methyl-5-0xa-6.13-diazatetracyclo[9.3.1.0%'°.0**pentadeca-2.,4(8).6.9-tetraene Ye‏ ‎hydrochloride‏ ‏باستخدام الطرق الموصوفة في مثال )9=—(( فإن ‎2,2,2-trifluoro-7-methyl-5-0xa-6,13-‏ ‏عممسمقطاء-عد12؟2.4)8(,6,9-1-دعه مادم 0210 ‎diazatetracyclo[9.3.1‏ يتحول إلي مركب العنوان. يعالج هذا بواسطة ‎HCE EtOAc‏ © عياري (* ملليلتر)؛ يركز ويذاب في قدر ‎vo‏ ضثئيل من ‎CHCl‏ الذي يتشبع مع ‎hexanes‏ ويقلب. بعد ‎VA‏ ساعة يجمع المنتج المتبلور الأبيض بالترشيح ‎cana VA)‏ إجمالي 71). و vi ‏بأ‎ NMR (400MHz, DMSO-dg) 8 7.72(s, 1H), 7.63 (s,1H), 3.42-2.98(m,6H), 2.5(s,3H), 2.23(m, 1H), 2.08(d,J=10.5Hz,1H).
J(M+1)"] YVo,Y m/e APCL MS
TY ‏مثل‎ ‎4-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0>"1dodeca-2(7),3.5-triene ° hydrochloride and 4-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0*"1dodeca- 2(7).3,5-triene hydrochloride 1-(4-acetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0*7dodeca-2(7),3,5-trien-10-y1)-2,2,2- a ‏جبسزيء جرامسي)‎ a TY ea) ( trifluoro-ethanone ‏؟ جم؛ 7,6 مللي جزيء جرامي)‎ ) (DMA-DMF) dimethylformamide dimethylacetal 3 ٠
EtOAC ‏ساعة. بعد التبريدء يرشح راسب متبلور ويشطف بواسطة‎ VA ‏لمدة‎ pia 60 ‏إلى‎ ‎.)758 cana) 3-dimethylamino-1-(10-trifluoroacetyl-10-aza- ‏ثتذاب المادة الصلبة أعلاه؛‎ ‏مجم 0,07 مللي‎ ٠ ( «tricyclo[6.3.1 .07710006-2)7(,3,5-1 ‏(4-21-د‎ 017006006 ‏ملليلتر) ثم‎ +,V) ‏عياري‎ © HCL EtOH ‏ملليلتر) وتعالج بواسطة‎ Y) 21011 ‏جزيء جرامي) في‎ ١ ‏الخليط الناتج إلى ٠7"مئوية لمدة ؛‎ by ‏مللي جزيء جرامي).‎ ١1 ) methyl hydrazine ‏ويركز. إن التحليل‎ (NapSOs) ‏يجفف‎ (EtOAC ‏ساعات. يبرد الخليط؛ يخفف بماء ويستخلص مع‎ ame VY JF ‏يوفر خليط منتجات أيزومرية موضعية بنسبة‎ silica ‏الكروماتوجرافي على هلام‎ .).. = Re hexanes [EtOAc 150 TLC) .)2148 ‏مجم‎ AY) ‏(صلب)‎ NazCO3 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ 784 (aaa VT) ‏يقلب الزيت أعلاه‎ Y. ‏ساعة. بعد‎ VA ‏ملليلتر) وماء )© ملليلتر) لمدة‎ ٠١( MeOH ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 7 ‏يجفف خلال سدادة قطنية ويركز. ينقى‎ (CHCl ‏التبريد يخفف التفاعل بماء؛ يستخلص بواسطة‎
MeOH ‏ويركز إلى زيت. يتولد الملح بواسطة‎ silica ‏المنتج بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام‎ ‏أيزومرية‎ pyrrazoles ‏لتوفير خليط‎ EtOAC/MeOH ‏؟ عياري؛ يركز ويعاد تبلوره من‎ HCI .)..١١ = ‏جا‎ CHyCL(NHz)/MeOH 72) .)7264 ‏مج‎ AC) ١/7 ‏موضعية بنسبة‎ 5
JM+1)] ١.7 m/e TFA ‏لمصدر‎ APCL MS
YY
TA ‏مثال‎ ‎4.5-dichloro-10-azatricyclo[6.3.1 .0*"1dodeca-2(7).3.5-triene hydrochloride 0 1-(4,5-dichloro-10-aza-tricyclo[6.3.1.0*" dodeca-2(7).3,5-trien-10-y1)-2.2.2- trifluoro-ethanone ° ‏بالاعتماد على‎ (Campaigne, E.; Thompson, W. J. Org. Chem. 1950, 7, 629). 1-(10-Aza-tricyclo[6.3.1 .0%"1dodeca-2(7),3,5-trien-10-y1)-2,2,2-trifluoro- ‏يقلب‎ ‎ICI; ‏ملليلتر) ويعالج بواسطة‎ 0) CHyCly ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 7,١ ‏مجمء؛‎ 4 ) ethanone ‏مجمء )£7 مللي جزيء جرامي). يقلب المحلول البرتقالي الناتج لمدة نصف‎ GAY) ‏(صلب)‎ ٠ 02012 ‏ملليلتر)؛ يستخلص بواسطة‎ Yo) ‏مشبع‎ Se NaHSO; ‏ساعة؛ يصب في محلول‎ 75. TLC) )784 ‏مجم‎ OV) ‏ملليلتر)؛ يجفف خلال سدادة قطنية ويركز إلى زيت‎ Tox) .)..1١ = ‏ما‎ hexanes [EtOAc 4,5-dichloro-10-azatricyclo[6.3.1.0%"]dodeca-2(7).3.5-triene hydrochloride (<) 1-(4,5-dichloro-10-aza-tricyclo[6.3.1.0°"dodeca-2(7),3,5-trien-10-yl)- ‏يقب‎ yo ‏ملللتر)‎ Yo) MeOH ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١7# cana 0V +) 2,2, 2-trifluoro-ethanone ‏(صلب) )© جم؛ 7؛ مللي جزيء جرامي) في ماء )0 ملليلتر). يدفأ‎ NayCOs ‏ويعالج بواسطة‎ ‏لمدة ؛ ساعات؛ يركز إلى مواد صلبة؛ يخفف بماء ويستخلاص مع‎ BAYS ‏الخليط الناتج إلى‎ ‏مليلتر)‎ €4%Y) ‏عياري‎ ١ Sle HCI ‏ملليلتر). يستخلص المنتج في محلول‎ 5٠ XY) EtOAc .٠١ ‏الذي يغسل مع 220/6 ثم يتعادل بمحلول 114:00 مائي مشبع حتى أس هيدروجيني حوالي‎ Yo £40) ‏يستخلص المنتج مع 011:01 (073؟ ملليلتر)؛ يرشح خلال سدادة قطنية ويركز إلى زيت‎ .)79٠٠ ‏مجم؛‎ ‏عياري (4 ملليلتر) ويركزء ثم‎ ¥ HCI EtOAc ‏ويعالج بواسطة‎ MeOH ‏يذاب الزيت في‎ ‏ساعة. يجمع الناتج‎ VA ‏ويقلب لمدة‎ BO ‏والذي يتشبع بواسطة‎ MeOH ‏يذاب في قدر ضئيل من‎ -(+,+A = ‏با‎ hexanes (NH3) [EtOAc 750 TLC) -(£€0 cana 7٠١( ‏بالترشيح‎ Yo
YA
'H NMR (400MHz, DMSO-d) 8 7.58(s,2H), 3.33-2.97(m,6H), 2.18(m, 1H), 1.99(d,J=10.5Hz,1H). 136 NMR(100MHz, DMSO-d) 6 141.02, 130.60, 126.58, 45.54, 40.55, 38.30. ‏نقطة الانصهار: 791-7487"مئوية.‎ (MT) 774 777 m/e GCMS ©4 Ji.
N*.N*-dimethyl-10-azatricyclo[6.3.1 .0%"1dodeca-2(7).3.5-triene-4-sulfonamide hydrochloride 0 10-trifluoroacetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0*"1dodeca-2(7).3.5-triene-4-sulfonyl chloride Ve 1-(10-aza-tricyclo[6.3.1.0%"Jdodeca-2(7),3,5-trien-10-y1)-2,2,2-trifluoro- ‏يضاف‎ ‎3١ «ll Y) chlorosulfonic acid ‏مللي جزيء جرامي) إلى‎ 7,١ aaa OF ) ethanone ‏يجفف‎ (BtOAC ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب لمدة © دقائق. يخمد الخليط بتلج» يستخلص مع‎
R¢ hexanes [EtOAc 17٠١ TLC) .)147 ‏(ه50يه]2)؛ يرشح ويركز لتوفير زيت (140 مج‎ i ie = ‏فم‎ ‎(<2) ‎N*N*.dimethyl-10-azatricyclo[6.3.1 .0%"1dodeca-2(7),3.5-triene-4-sulfonamide hydrochloride 10-trifluoroacetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1. 0%"1dodeca-2(7),3,5-triene-4- ‏يقب‎ ‏ملليلتر) ويعالج‎ ٠١( THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١.9 ‏مجم؛‎ TY) sulfonyl chloride ٠٠ ‏دقائق؛ يركز الخليط ويحلل كروماتوجرافيا‎ ٠١ ‏بواسطة 7460 1/6:1011/ ماء )1,0 ملليلتر). بعد‎ .)17978 ‏مجم‎ YOU) ‏ليوفر زيت‎ )7١ = Re hexanes ‏مطمع/‎ 7٠١ TLC) silica ‏على هلام‎ ‏اساعة. يركز‎ A ‏ملليلتر) ويقلب لمدة‎ Y) ‏ملليلتر) و1111,011‎ 1) MeOH ‏تذاب هذه المادة في‎ ‏مرات) يذاب الزيت الناتج في‎ 7) MeOH ‏الخليط ويغلي عند درجة حرارة غليان ثابتة من‎ ‏يذاب في قدر ضئيل من‎ OS no Ale ‏؟ عياري ( ؛؟‎ HCI EtOAc ‏ويعالج بواسطة‎ 116011 Yo ‏ساعة. يجمع المنتج بالترشيح كمسحوق بلون‎ VA ‏والذي يتشبع بواسطة 200 ويقلب لمدة‎ 3 (+,0¢ = Rf 10 ‏يي‎ 2٠١ TLC) (£28 cana V1T) ‏أبيض‎ ‎٠ ‏با‎ va 'H NMR (data, free base) (400MHz, CDCl3) § 7.64 (m; 2H), 7.41(d, J=8Hz, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.20 (d, J=12.5Hz, 2H), 3.07 (dd, J=12.5,2.2Hz, 2H), 2.69 (s,6H), 2.45 (m, 1H), 2 (d, J=11Hz,1H). °C NMR(100MHz, CDCl) 5 128.43, 124.16, 122.75, 46.67, 46.55, 42.11, 39.44, 37.81. (M") 37 m/e GCMS ٠ (data HCl salt) '"H NMR(400MHz, DMSO-d) 8 7.68-7.52(3H), 3.38(m,2H), 3.24(m,2H), 3.04(m,2H), 2.58(s,6H), 2.22(m,1H), 2.04(d,J=11Hz,1H). ‏ع تر آل‎ :Ci3HsN20HC ‏التحليل المحسوب من أجل‎ (M7) Y17 m/e GCMS ‏كل دارة. الموجود: تارتف كل حك اال كركف‎ 7 5٠ ‏مثال‎ ١ 4-(1-pyrrolidinylsulfonyl)-10-azatricyclo[6.3.1 0* |dodeca-2(7).3.5-triene hydrochloride 10-triflucroacetyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.0%"]dodeca- ‏مسن‎ pyrrolidine ‏يحضر مثيل‎ ‏مجم؛ ,+ مللي جزيء جرامي) مثلا باستبدال‎ ؟٠١(‎ 2(7),3,5-triene-4-sulfonyl chloride ‏كزيت‎ TFA ‏في خطوة الازدواج الموصوفة في مثال )7( ينفصل المنتج‎ 070701106 ٠
Osh ‏إن إزالة الحماية والتحويل إلى الملح كما في مثال )4( تعطي مسحوقا‎ (TAD cana) £) 16٠ TLC) .(+,% = Rf CH,CL(NH3)/MeOH 7٠١ TLC) (£1¥ ‏مجم‎ YAR) ‏أبيض‎ ‎-(+,1° = Ry hexanes [EtOAc 'H NMR(400MHz, CDCl) 8 7.66(d,J= 8Hz,1H), 7.64(s,1H), 7.37(d,J=8Hz,1H), 3.3- 3.15(m,8H), 3(m,2H), 2.39(m, 1H), 1.98(d,J=11.5Hz,1H), 1.72(m,4H). °C Y.
NMR (100MHz, CDCl3) 6 146.91, 144.08, 136.65, 127.90, 124.18, 122.36, 50.43, 47.87, 46.80, 46.63, 42.11, 39.63, 25.10 :(HCI ‏(بيانات ملح‎ .[(M+1)7] Y4Y m/e APCL MS 'H NMR (400MHz, DMSO-dg) 8 9.78(br s,NH), 8.1(br s,NH), 7.73(d,J=1.5Hz,1H), 7.66(dd,J=8,1.5Hz 1H), 7.53(d,} =8Hz,1H), 3.39-3.01(10H), 2.21(m,1H), Yo 2.04(d,J=11Hz,1H), 1.66(m,4H)
VYEY
Ae ‏ع‎ : 3H ‏رار‎ HCL1/2MeOH ‏التحليل المحسوب من أجل‎ .01( Y4Y m/e GCMS
ANY ‏ترك آل آلارت؛ كل‎ C ‏الموجود:‎ ACY ‏ل لأكرا؛ ال‎ tO ‏ام‎ ‎© J 5,13-diazatetracyclo[9.3.1 021° 0**1pentadeca-2.4(8).9-trien-6-one hydrochloride ‏مركب العنوان باتبباع الإجبراءات الموصسوفة في‎ aa) ٠ 4,5-01010:0-10-828- ‏بمعالجة‎ «Quallich, G. J.; Morrissey, P. M. Synthesis 1993, 51-53 ‏كمكافئ‎ tricyclo[6.3.1 .0*"]dodeca-2(7),3,5-triene-10-carboxylic acid tert-butyl ester (ortho fluoro phenyl ‏تجزء‎ ‎'H NMR (400MHz, DMSO-de) ‏ة‎ 10.42(s,NH), 9.88(br s,NH), 7.52(br s, 1H), 7.15(s,1H), 6.79(s,1H), 3.41(d,J=5Hz,2H), 3.35-3.1 3(m,4H), 2.93(m,2H), ٠١ 2.12(m,1H), 1.95(d,J=11.5Hz,1H)-
J(M+1)"] ١١7 m/e APCL MS
ARSE ‏ض‎ ‎6-0x0-5-0xa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1 0%1%.0*%1pentadeca-2(10).3,6.8-tetraene hydrochloride vo .(Nachman, R. J. J. Het. Chem. 1982, 1545 ‏(بالنسبة للمراجع؛ انظر:‎ 2,2 2-trifluoro-1-(4-hydroxy-5-amino-1 0-aza-tricyclo[6.3.1 .0*"1dodeca- ‏يقب‎ ‎V+) THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠,١١ ‏مجم؛‎ 7١7( 2(7),3,5-trien-10-yl)-ethanone ‏مللي جزيء جرامي) ويدفأً‎ ٠,17 ‏مجمء‎ 1 4) carbonyldiimidazole ‏ملليلتر)؛ يعالج بواسطة‎ ‏ملليلتر) ويغسل‎ 04) CHCl, ‏ساعة. يركز الخليط» يخفف بواسطة‎ ٠ ‏إلى ١٠"مئوية لمدة‎ © ‏ملليلتر). تجفف الطبقة العضوية خلال سدادة قطنية» تركز‎ ٠١*7( ‏عياري‎ ١ ‏مائي‎ HCL ‏بمحلول‎ ‏مجم).‎ ١١١( ‏لتوفير زيت‎ +98 [EtOAc 75 0( silica ‏وتحلل كروماتوجر فيا على هلام‎ (a) ‏تتحول هذه المادة إلى مركب العنوان بالطرق الموصوفة في مثال‎ 'H NMR (400MHz, DMSO-de) 511.78(s,NH), 9.56(br s,NH), 7.63 (br s,NH), 7.24(s,1H), 7.07(s,1H), 3.26(br s,2H), 3.16(br t,J= 9.5Hz,1H), 2.93(br s,1H), Yo 2.18(m, 1H), 1.97(d,J=11Hz,1H).
J(M+1)"] 7١١ m/e APCL MS ٠ 5
AY
47 ‏مثال‎ ‎3-trifluoromethyl-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0*"1dodeca-2(7),3.5-triene hydrochloride ‏انظر‎ ‎(Grunewald, G. L.; Paradkar, V. M.; Pazhenchevsky, B.; Pleiss, M. ‏نط‎ Sall, D. J;
Seibel, W. L.; Reitz, T. J. J. Org. Chem. 1983, 48, 2321-2327. Grunewald, G. L. ٠
Markovich, K. M.; Sall, D. J. J. Med. Chem. 1987, 30, 2191-2208.) 2-000:0-6- ‏و؟ بداية من‎ ١ ‏يحضر مركب العنوان بالطرق الموصوفة في مثال‎ .trifluoromethylbromobenzene '"H NMR(400MHz, CD;0D) & 7.67-7.5(3H), 3.65(br s,1H), 3.49-3.42(m,2H), 3.29(s,1H), 3.28-3.16(m,2H), 2.42(m,1H), 2.18(d,J=11.5Hz,1H). ١ ‏نقطة الانصهار: 7777-7976*مئوية. التحليل‎ (HCL ‏(ملح‎ ]04+1(7[ YYA,Y m/e :APCL MS ‏الموجود:‎ L004 ‏كل ١اره؛ لل‎ 44 «C ‏المحسوب من أجل 0ي1101.1/311.الطتكثن:‎ ‏لبط ال تارف‎ (H cof, VY ‏نف‎ ‎45 ‏مثال‎ ‎3-phenyl-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0*"1dodeca-2(7),3.5-triene hydrochloride Yo 0 5-fluoro-1.4-dihydro-1.4-methano-naphthalene and 5-iodo-1.4-dihydro-1.4- methano-naphthalene (Eisch, J. J.; Burlinson, N. E. J. Amer. Chem. Soc. 1976, 98, 753-761. Paquette,
L. A.; Cottrell, D. M.; Snow, R. A. J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99, 3723-3733.) Y. ٠٠٠١( ‏لامائي‎ THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ YAS aa 4,YV) magnesium ‏تقلب برادة‎ ‏ملليلتر) في دورق مستدير القاعدة ذي ثلاث رقاب سعته ؟ لتر مجهز بقمع إضافة غير معادل به‎
Np ‏وصلة معدة لتدفق النيتروجينء أداة تقليب مغناطيسية ومكثف فعال مجهز بوصلة معدة لتدفق‎ ‏يقلب الدورق ويدفا حتى إعادة تكثيف البخار بلوح تسخين قابل للإزالة. يضاف‎ ‏ملليلتر). يملا‎ +,¥) THF ‏عياري في‎ © EtMgBr ‏جم) ثم‎ ١7( 2,6-difluoro-iodobenzene |» ‏مللي جزيء جرامي)‎ 71١ ‏جم‎ 74,7 4( cyclopentadiene ‏قمع الإضافة بخليط أساسي من‎ ‏مللي جزيء جرامي). يتم ادخال أقسام صغيرة‎ YY can AA) 2,6-difluoro-iodobenzene ٠ AY
AY
Vo ‏ملليلتر) من الخليط الأساسي للمساعدة في البداية (حوالي ؛ مرات). بعد حوالي‎ ١ ‏(حوالي‎ ‏دقيقة؛ يبدأ التفاعل (طرد حرارة؛ وتكثيف بخار) ويستمر التسخين حسب الضرورة أثناء إضافة‎ ‏محتويات قمع الإضافة. عندئذ يظل التفاعل عند إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي ساعة واحدة‎ (GCMS ‏بواسطة‎ SM ‏(لايوجد‎ ‏عياري‎ ١ HCl ‏ملليلتر) ثم بمحلول‎ Yoo) ‏يبرد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويخمد بماء‎ ° ‏ملليلتر). تغسل‎ Yo X£) hexanes ‏ملليلتر) لإذابة المواد الصلبة. يستخلص المنتج مع‎ Yo) ‏مائي‎ ‏مشبع )+10 ملليلتر)؛ تجفف (0504ه11)؛ ترشح‎ Sle NaHCO; ‏الطبقة العضوية المتحدة بمحلول‎ ‏جم). إن التحليل‎ Vr) ‏والتركيز إلى زيث‎ hexanes ‏مع الشطف مع‎ silica ‏خلال سدادة‎ ‏يوفر كميتين )4 جم و١7 جم). تحتويان‎ hexanes ‏بالتصفية مع‎ silica ‏الكروماتوجرافي على هلام‎ .) ‏7ل‎ = Ry hexanes TLC) 5-iodo-1,4-dihydro-1,4-methano-naphthalene ‏أساسيا على‎ ٠ 5-i0do-1,2,3.4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalene-2,3-diol ‏(ب)‎ ‏جسسم)‎ ٠١( 5-iodo-1,4-dihydro-1,4-methano-naphthalene ‏يلب‎ ‎A+) acetone ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠١ ‏جم؛‎ 17,11( N-methyl morpholine N-oxide ‏ملليلتر؛ محلول 77,9 وزن في‎ +,Y) 050 ‏ملليلتر). يضاف إلى هذا محلول‎ VF) ‏ملليلتر) وماء‎ ‏جم) ومحلول‎ ©) florisil ‏ساعة»؛ يضاف‎ VEE ‏مللي جزيء جرامي). بعد‎ ١7 t-BuOH eo celite ‏نصف ساعة. يرشح الخليط خلال طبقة‎ sad ‏مائي مشبع (© ملليلتر) ويقلب‎ NaHSO; ‏بالتصفية‎ silica ‏وتركز المادة المرشحة لتنتج الزيت الذي ينقى بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام‎ ‏جم).‎ ١,7( ‏ليوفر مادة صلبة بلون أصفر‎ EtOAc 7٠٠٠0 ‏إلى‎ hexanes ‏بمستوى متدرج من‎ .]04-1([ ‏ل‎ m/e APCL MS 10-benzyl-3-iodo-10-aza-tricyclo[6.3.1.0%"]dodeca-2(7).3,5-triene (=) ٠ ‏جم‎ A,YY) 5-i0do-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalene-2,3-diol ‏يقلب بشدة‎ ‏ملليلتر) وماء‎ Yo) dichloroethane ‏مجم) في‎ ٠١( EtsNBnCls ‏مللي جزيء جرامي)‎ 7 ‏جم؛ 74 مللي جزيء جرامي).‎ ,١7( sodium periodate ‏ملليلتر)؛ عندئذ يعالج بواسطة‎ Vo) ‏ملليلتر).‎ 4 077( DCE ‏بعد ساعة ونصف؛ تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية بواسطة‎ ‏تغسل الطبقة العضوية المتحدة بماء (74١؟ ملليلتر) حتى لايلاحظ تفاعل مع ورقة 100106 نشاء ثم‎ vo ‏ملليلتر). تجفف الطبقة العضوية خلال سدادة قطنية وتعالج مع‎ Ye) ‏مائي مشبع‎ NaCl ‏بمحلول‎ ‏مللي جزيء جرامي) وتقلب لمدة دقيقتين ثم تنقل إلى قمع‎ YA «like 7,١١( benzyl amine
AY
‏دقائق إلى خليط مقلب بشدة بارد (صفر"متوية)‎ ٠١ ‏إضافة. يضاف هذا المحلول على مدى حوالي‎ ‏ملليلتر). بعد اكتمال‎ ١٠١( DCE ‏جمء؛ 88 مللي جزيء جرامي) في‎ ١ ANY) NaHB(OAC); ‏من‎ ‎٠٠١( ‏مائي مشبع‎ NayCOs3 ‏الإضافة؛ يقلب الخليط بدون تبريد لمدة ساعتين. يخمد الخليط بمحلول‎
CHCl ‏ملليلتر) ويقلب لمدة ساعة واحدة؛ عندئذ تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية بواسطة‎ ‏تجنضف‎ of gills 04) ‏مائي مشبع‎ NaCl ‏ملليلتر). تغسل الطبقة العضوية المتحدة بمحلول‎ ١*؟(‎ ٠ ‏جم‎ TY) ‏يوفر زيتا‎ silica ‏خلال سدادة قطنية وتركز. إن التحليل الكروماتوجرافي على هلام‎ (+, = Re hexanes [EtOAc /e TLC) (40 'H NMR (400 MHz, CDCl3) 8 7.61(d,J=8Hz,1H), 7.28-7.22(m,3H), 7.13(d,J=8Hz,1H), 6.98-6.94 (m, 3H), 3.58(AB dd,J=14.2Hz,2H), 3.26(br s,1H), 3.21(br s,1H), 3.04(br d,J=10.2Hz, 1H), 2.83(br d,J=1 0.2Hz,1H), Ve 2.47(d,J=10Hz,1H), 2.39(d,J=10Hz,1H), 2.34(m, 1H), 1.72(d,J=10.5Hz,1H).
J(M+1)"] ‏حك‎ m/e APCL MS 10-benzyl-3-phenyl-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0>"]dodeca-2(7),3.5-triene (2) ‏من أجل المناقشة؛ انظر:‎ (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483.) Vo vve,t) 10-benzyl-3-iodo-1 0-aza-tricyclo[6.3.1 .0%"]dodeca-2(7),3,5-triene ‏يتحد‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ A ‏مجم‎ VA®) potassium acetate ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١ ‏مجم؛‎ ‏ماء‎ [EtOH ١/٠١ ‏مجم؛ 1,0 مللي جزيء جرامي) في‎ VAT) phenyl boronic acid s ‏يعالاج‎ (No ‏دورات شنط‎ Y) ‏ملللقر). يزال الغاز من الخليط‎ 5( ‏مجم 05 مللي جزيء جرامي)‎ 5/,5( (triphenylphosphine) palladium(0) tetrakis ‏مع‎ ٠ 0.x¥) EO ‏ساعة. يبرد التفاعلء يخفف بماء ويستخلص بواسطة‎ VA sad Aged ‏إلى‎ Bay ‏ترشح وتركز‎ (MSOs) ‏ملليلتر). تغسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي )+0 ملليلتر)؛ تجفف‎ .) ‏دخا‎ Ry hexanes [EtOAc 74 TLC) (100 cana YAY) ‏لتوفر زيتا‎ .(M" YYo m/e GCMS 3-phenyl-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0>Tdodeca-2(7).3.,5-triene hydrochloride ‏ه)‎ Yo
At ‏إلى‎ 10-benzyl-3-phenyl-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%"]dodeca-2(7),3,5-triene ‏يتحول‎ ‎17٠١ TLC) ‏مركب العنوان باستخدام الشروط الموصوفة في مثال (؟د).‎ ‏(بيانات للقاعدة الحرة)‎ .) ١ = Re 120121 MeOH 'H NMR(400MHz, CDCl3) § 7.46-7.15(8H), 3.17(br 5 1H), 3.01(m,2H), 2.93(d,J=13Hz, 1H), 2.72(dd,J=10.5,2.5Hz,1H), 2.63 (dd, J=10.5,2.5Hz,1H), ° 2.41(m,1H), 1.91(d,J=10.5Hz,1H). ‏نقطة الانصهار 77159-777"مثوية. التحليل‎ (HCI ‏(ملح‎ [(M+1)"] 7١ m/e APCL MS ‏ترا كل تخرة؛ لل 0,14 الموجود: ؛‎ «C :Ci7HyN. HCL1/3H,0 ‏المحسوب من أجل‎ ‏ال كيف‎ ¢,VY ‏8؟/ا؛ آل‎ ‏مثال‎ ١ 3-hydroxy-10-aza-tricyclo[6.3.1. 0>71dodeca-2(7),3.5-triene hydrochloride 10-benzyl-3-boronic acid-10-aza-tricyclo[6.3.1.0*"|dodeca-2(7).3.5-triene (1) ‏(؟ جم‎ 10-benzyl-3-iodo-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%"]dodeca-2(7),3,5-triene ‏يقلب‎ ‏لامائي )£4 ملليلتر) عند -7/8*مئوية تحت النيتروجين‎ THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 4 4,09 chexanes ‏ملليلتر من محلول 7,0 جزيئي جرامي في‎ 4 ( n-BuLi ‏ويعالج بالتنقيط مع‎ ١ ؟١0 ‏ملليلقرء؛‎ 5,11( tri-isopropylborate ‏دقائق؛ يضاف بالتنقيط‎ ٠١ ‏مللي جزيء جرامي) . بعد‎ ‏مائي مشبع؛‎ NaHCO; ‏مللي جزيء جرامي). بعد حوالي نصف ساعة؛ يصب التفاعل في محلول‎ 77+ ‏ملليلتر) ويركز. تذاب المادة المتخلفة في‎ ٠ XY) EtOAC ‏يقلب لمدة © دقائق ويستخلص مع‎ ‏عياري )8 00% ملليلتر). تعالج الطبقة‎ ١ ‏مائي‎ NaOH ‏وتستخلص بمحلول‎ hexanes /0
ELOAC ‏وتستخلص مع‎ A ‏مركز ليصبح الأس الهييدروجيني‎ HCI ‏القاعدية المائية المتحدة مع‎ - ٠ silica ‏ملليلتر) تجفف (2182504) وتنفصل. إن التحليل الكروماتوجرافي على هلام‎ Yox¢) 75 ‏لإزالة المكونات غير القطبية؛ ثم بواسطة‎ 85 [EtOAc 79 ‏بالتصفية أولا بواسطة‎ .)..1 = Re hexanes [EtOAc ٠ 77٠ TLC) ‏مركب العنوان.‎ ds CHCl/MeOH 10-benzyl-3-hydroxy-10-aza-tricyclof6.3.1 .0*"]dodeca-2(7).3,5-triene (<2) 10-benzyl-3-boronic acid-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0%"1dodeca-2(7),3,5-triene ‏يعالج‎ Yo ‏ملليلتر) بواسطة‎ ©) THF (od ‏مجم؛ 448 مللي جزيء جرامي) مذاب‎ VE ) ‏جزيء جرامي) ويخضع إلى إعادة‎ lle 48 ‏مجمء‎ TE, ©) N-methylmorpholine-N-oxide
عم تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة. يركز الخليط ويحلل كروماتوجرافيا على هلام ‎silica‏ ليوفر منتج. ‎R¢ hexanes [EtOAc / Ye TLC)‏ -خا,.). ‎7.18-7.15(3H), 7.04(dd,J=8,7Hz,1H), 6.95(m, 2H),‏ § لووط ‎'H NMR(400MHz,‏ ‎6.75(d,J=7Hz,1H), 6.59(dd,J=8,1Hz,1H), 3.53(br s,0H), 3.51(AB d,J=14 Hz,2H),‏ ‎3.28(br s,1H), 3.06(br s,1H), 2.91(dd,J=8.5,1.5Hz,1H), 2.79(ddd,J=8.5, 1.5,1.5Hz, °‏ ‎1H), 2.42(d,J=11Hz,1H), 2.39(d,J=11Hz,1H), 2.23(m,1H), 1.65(d,J= 10.5Hz,1H).‏ ‎J(M+1)"] Y11,2 m/e APCL MS‏ (ج) ‎3-hydroxy-10-aza-tricyclo[6.3.1 .0*71dodeca-2(7).3,5-triene hydrochloride‏ يتحول ‎10-benzyl-3-hydroxy-10-aza-tricyclo[6.3.1. 0*"1dodeca-2(7),3,5-triene‏ ‎VT)‏ مجمء؛ ‎١7‏ مللي جزيء جرامي) إلى مركب العنوان بالطرق الموصوفة في مثال (١د).‏ ‎'H NMR (400MHz, CDCl) § 7.15(dd,J=8,7.5Hz,1H), 6.84(d,J=7.5Hz,1H),‏ ‎6.76(d,J=8Hz, 1H), 3.51(br s,1H), 3.33-3.25(3H), 3.16(d,J=12Hz,1H),‏ ‎3.09(d,J=12Hz,1H), 2.29 (m,1H), 2.02(d,J=11Hz,1H).‏ ‎.[(M+1)'] ١١,8 m/e APCL MS‏ (ملح ‎(HCI‏ نقطة الانصهار 0-757 ؟”مئوية. ‎z‏ مثال 47 ‎4,5-difluoro-10-aza-tricyclo[6.3.1.0%"]dodeca-2(7).3.5-triene hydrochloride‏ يحضر مركب العنوان بالطرق الموصوفة في مثال ‎١‏ أو ¥ بداية من 24,5 ‎.trifluorobromobenzene‏ ‎NMR (400MHz, CDCls) 8 7.31(t,J=8.5Hz,2H), 3.48-3.13(6H), 2.38 (m,1H),‏ يرا ‎2.11(d,J=11.5Hz,1H) Y.‏ ‎L[(M+1)7] ١131.7 m/e APCL MS‏ (ملح ‎(HCL‏ نقطة الانصهار ‎LA °F YY)‏ التحليل المحسوب من أجل ‎:Cy Hi FaNLHCL1/6H,0‏ © ,01 آل ره لل ‎.0,4Y‏ الموجود: © مق ‎(ON ¢0,¢Y (H‏ تثرة. مثال 47 ‎6-ethyl-5-oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1 0%1°.0**pentadeca-2(10),3.6.8-tetraene Yo‏ ‎hydrochloride‏
لم يتحول ‎2,2,2-trifluoro-1-(4-hydroxy-5-amino-10-aza-tricyclo[6.3.1. 0*"1dodeca-‏ ‎propionyl chloride s 2(7),3,5-trien-10-yl)-ethanone‏ إلى مركب العنوان باتباع الإجراءات الموصوفة في مثال +'¥ 5 (335 ,27 ,1990 ‎(Goldstein, 5. W.; Dambek, P.
J.
J.
Het.
Chem.‏ ‎"H NMR (400MHz, CD;0D) 87.64(s,1H), 7.62(s,1H), 3.48(d,J= 2.5Hz,2H),‏ ‎3.41(d,J=12Hz,2H), 3.2(2H), 3.01(q,J=7.5Hz,2H), 2.45(m, 1H), 2.17(d, °‏ ‎J=11.5Hz,1H), 1.42(t,J=7.5Hz,3H).‏ ‎JOM+1)] 77 ١7 m/e APCL MS‏ مثال 44 ‎6-isopropyl-5-oxa-7.13-diazatetracyclo[9.3.1.0%'°.0*%|pentadeca-2(10).3.6.8-‏ ‎tetraene hydrochloride ٠١‏ يتحول ‎2-trifluoro-1-(4-hydroxy-5-amino-10-aza-tricyclo[6.3.1. 071 dodeca-‏ 2,2 ‎isobutyryl chloride 5 2(7),3,5-trien-10-yl)-ethanone‏ إلى مركب العنوان باتباع الإجراءات الموصوفة في مثال ‎.(+,Y€ = Rg hexanes [EtOAc 77١ TLC) .£V‏ ‎'H NMR(400MHz, CD;OD) 87.65(2H), 3.49(br s,2H), 3.41(d,J=12Hz,2H), 3.33-‏ ‎3H), 2.45(m,1H), 2.18(d,J=11.5Hz,1H), 1.45(d,J=7Hz,6H). Yo‏ 3.19 ‎[(M+1)'] 7 7,١ m/e APCL MS‏ (ملح ‎(HCL‏ نقطة الانصهار: 44 01-7 ؟"مئوية. ‎Ji‏ 45 ‎6-benzyl-5-oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.0%"°0** |pentadeca-2(10).3.6,8-tetracne‏ ‎hydrochloride‏ ‎Y.‏ يتحول ‎2-trifluoro-1-(4-hydroxy-5-amino-10-aza-tricyclo[6.3.1.0%"]dodeca-‏ ,2,2 ‎phenyl-acetyl chloride 5 2(7),3,5-trien-10-yl)-ethanone‏ إلى مركب العنوان باتباع الإجراءات الموصوفة في مثال ‎AV‏ ‎'H NMR (400MHz, CD;0D) 687.63)6,111(, 7.58(s,1H), 7.36-7.24(5H), 4.29(s, 2H),‏ ‎3.46(d,J=2.5Hz,2H), 3.39(d,J=12Hz,2H), 3.18(2H), 2.42(m,1H),‏ ‎2.15(d,J=11.5Hz,1H). Yo‏ ‎J(M+1)"] 7١١ m/e APCL MS‏

Claims (1)

  1. ‎AY :‏ عناصر_الحماية 1 ١-مركب ‎compound‏ من الصيغة: ‎RZ‏ ‎i | NR! 0)‏ يلا 3 ‎r‏ أل هو هيدروجين» ‎(C3-Cglalkenyl «(C-Ce)alkyl‏ غير متحد ‎benzyl (XC(=O)R"‏ أو ‎¢-CH,;CH;-0-(C-C4)alkyl t‏ ‎(RPGR‏ معا مع ذرات الكربون ‎carbon atoms‏ المرتبطة معهماء يشكلون حلقة دائرية 1 كربونية ‎carbocyclic ring‏ أحادية دائرية ‎monocyclic‏ ذات أربعة إلى سبعة ‎cela ef‏ أو 7 ثنائية دائرية ‎bicyclic‏ ذات عشرة إلى أربعة عشر عضو التي يمكن أن تكون مشبعة أو غير ‎A‏ مشبعة؛ حيث قد تستبدل اختياريا من واحدة إلى ثلاث ذرات كربون ‎carbon atoms‏ غير 4 ملتحمة من الحلقات الأحادية الدائرية ‎monocyclic rings‏ المذكورة؛ ومن واحدة إلى خمس ‎Ve‏ ذرات كربون من الحلقات الثنائية الدائرية ‎bicyclic rings‏ المذكورة التي ليست جزءا من ‎١١‏ حلقات ‎benzo rings‏ الموضحة في الصيغة ‎I‏ كل على حدة بواسطة نيتروجين ‎MItrogen‏ ‎VY‏ أوكسجين ‎oxygen‏ أو كبريت ‎sulfur‏ وحيث قد تستبدل اختياريا الحلقات أحادية الحلقة ‎monocyclic "‏ وثنائية الحلقة ‎bicyclic rings‏ المذكورة مع واحد أو أكثر من البدائل التي تكون ‎iE‏ مختارة؛ كل على حدة؛ من ‎(Cr-Colalkyl‏ مستبدل اختياريا مع واحدة إلى سبع ذرات ‎(C-Cg)alkoxy ¢fluorine Vo‏ مستبدل اختياريا مع واحدة إلى سيع 4 ذرات ‎hydroxy «(Cy-Cg)alkynyl «(C,-Cg)alkenyl halo «cyano «nitro ¢ fluorine‏ ‎«amino VY‏ معتصمانطلدرونا-)) وممعتصوو( امللدةون - ن)) 8 ‎«-CONR’R®‏ ‎¢-XC(=0)R" 5 -C(=0)R"? «-SO,NR'R® VA‏ 9 حيث ينتقى كل من ‎RY RT RR RY‏ والعل كل على حدة؛ من هيدروجين ‎(Cris‏ ‎Colalkyl Y.‏ أو ع1 ‎ROS‏ أو 8 و8 معا مع ذرة النيتروجين المرتبطة معهم؛ يشكلون حلقة ‎«piperazine cazetidine «morpholine «piperidine «pyrrolidine 7١‏ ‎YY‏ مستحوص رام بوللةلو- ©)-27- ‎«thiomorpholine i‏ أو حلقة ‎Cua thiomorpholine‏ يستبدل ‎YY‏ كبريت الحلقة ‎ring sulfur‏ مع ‎tsulfone 4 sulfoxide‏ ر ‎Y¢‏ كل ‎SX‏ على ‎¢(C1-Ce)alkylene as‏
    AA . ‏منه.‎ pharmaceutically acceptable salt Lil 52 ‏أو ملح مقبول‎ Yo I ‏من الصيغة‎ benzo ‏معا مع‎ RPGR?) ‏حيث‎ ١١ ‏لعنصر الحماية‎ Wh compound ‏7-مركب‎ ١ ‏مختارة مما بلي:‎ bicyclic ‏يشكلون نظام حلقة‎ Y N, N Qo QO N 0 I; ‘ R10 0 COC 117 ‏مو‎ 10 Qo ‏بآر)‎ ‎0 ‎\ ‎QO ‎RIC 1 ‏مستبدل اختياريا مع واحدة إلى سبع‎ (Cr-Colalkyl ‏كل على حدة؛ من‎ RYH RY ‏؛ حيث ينتقى‎ ‏نإ«ملله(و0)-,0) مسستبدل اختياريسا مع واحدة إلى‎ ‘fluorine atoms bp ° camino hydroxy «(C-Cg)alkynyl «(C,-Ce)alkenyl ‘fluorine atoms ‏سبع ذرات‎ 1 «-SO,NR'R?® (-CONR’R® -CO,R* «((C;-Cg)alkyl)zamino 5 (C;-Ce)alkylamino v ‏كما تحدد في عنصر‎ RPS RE RT ‏عل كل‎ RY ‏وحيث يكون‎ -XC(=0)R -C(=0)R" A .١ ‏الحماية‎ 4 ‏مختار من المجموعة المتكوئة من:‎ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏7؟-مركب‎ ١ 5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.0> 10 0*%]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraene; Y 7-methyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.0>'°.0**pentadeca-2(10),3,5,8-tetracne; 1 6-methyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1. 0219 0**Ipentadeca-2(10),3,5,8-tetraene; t 7-propyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1 010, 0**Ipentadeca-2( 10),3,5,8-tetraene; ° 7-butyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.0%' ® 0**]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraene; 1 6-methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1. 0*1°.0*%|pentadeca-2(10),3,5,8- ‏ل‎ ‎tetraene; A 7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1 0%'%.0*%)pentadeca-2(10),3,5,8-tetraene; 9 ‏ا‎
    فم
    6-methyl-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyclo(9.3.1 0%'%.0**)pentadeca-2(10),3,5,8- ٠١ tetraene; ١ 6-methyl-3-oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1 0%! * 0*¥)pentadeca-2( 10),3,6,8-tetraene; VY ‏مقبولة دوائيا منه.‎ salts ‏وأملاح‎
    ‎١‏ 40-مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ هو:
    ‎0**Ipentadeca-2(10),3,6,8-tetraene; 7‏ اذ ‎6-methyl-5-thia-7,13-diazatetracyclo[9.3.1‏ ‎r‏ أو ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا منه.
    ‎١‏ 5-مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ هو:
    ‎6-methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1 0712.0" ]pentadeca-2(10),3,5,8- Y tetraene; v ‏مقبول دوائيا منه.‎ salt ‏أو ملح‎ 1
    ‎compound بكرم-+١ ١‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ هو:
    ‎6,7-dimethyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1 021% 0**1pentadeca-2(10),3,5,8-tetraene; Y ‏مقبول دوائيا منه.‎ salt ‏أو ملح‎ 3
    ‎compound بكرم-١7 0١‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ هو:
    ‎6,7-dimethyl-5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.0*"".0*"Jhexadeca-2(11),3,5,7,9- Y pentaene; 7 ‏مقبول دوائيا منه.‎ salt ‏أو ملح‎ ¢
    ‎Wh compound «oS eA 0١‏ لعنصر الحماية ‎١‏ هو:
    ‎5,8,14-triazatetracyclo{10.3.1 ‏بل‎ .0*’hexadeca-2( 11),3,5,7,9-pentaene; Y ‏مقبول دوائيا منه.‎ salt ‏أو ملح‎ v
    ‎compound بكرم-١ ١‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ هو:
    ‎14-methyl-5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1 0%".0**hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene; Y ‏مقبول دوائيا منه.‎ salt ‏أو ملح‎ Y
    ‎-٠١ 0١‏ مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ هو: ‎5-oxa-7,13-diazatetracyclo{9.3.1 0210, 0*%pentadeca-2( 10),3,6,8-tetraene; Y‏ 1 أو ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا منه.
    ‎-١١ ١‏ مركب ‎Wh compound‏ لعنصر الحماية ‎١‏ هو: ‎7-methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.0%1°, 0*%pentadeca-2,4(8 )6,9-tetraene; Y‏ 1 أو ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا منه. ‎-١ ٠١‏ تركيبة دوائية ‎pharmaceutical composition‏ تحتوي على كمية من مركب طبقا ‎paix]‏ ‎v‏ الحماية ‎١‏ ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة دوائيا. ‎-١“9 ٠١‏ إستعمال كمية مؤثرة من مركب عنصر الحماية ‎١‏ لمعالجة وتقليل الإدمان ‎nicotine‏ أو المساعدة في إيقاف أو تقليل استخدام التبغ 1002600 في كائن تديي. ‎—VE ١‏ إستعمال كمية مؤثرة من مركب عنصر الحماية ‎١‏ لعلاج اضطراب أو حالة مختارة من ‎Y‏ مرض الأحشاء الالتهابي ‎bowel‏ 01200073077 التهاب القولون المتقرح 166:20198نا ‎v‏ 5+ الغرغرينة التعفنية ‎pyoderma gangrenosum‏ ومرض ‎«Crohn‏ عرض الأحشاء ‎t‏ المتهيجة ‎drritable bowel syndrome‏ خلل التوتر العضلي الانقباضي ‎«spastic dystonia‏ ° الألم المزمن ‎«chronic pain‏ الألم الحاد ‎acute pain‏ إسهال البطن ‎«celiac sprue‏ الالتهاب 1 الجرابي ‎«pouchitis‏ انقباض الأوعية الدموية ‎vasoconstriction‏ القلق ‎anxiety‏ اضطراب 7 الرهاب ‎(panic disorder‏ الاكتشاب ‎«depression‏ اض_طراب ثنائي القطبية ‎bipolar disorder A‏ التوحد ‎cautism‏ اضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ تلكو التدفق العصبي ‎det lag 95‏ التصلب الجانبي نشوي الانتحاء ‎(ALS) amyotrophic lateral sclerosis‏ خلل ‎٠١‏ وظيفي في الإدراك ‎«cognitive dysfunction‏ ارتفاع ضغط الدم 17061605100 النهام ‎bulimia ١١‏ فقدان الشهية ‎anorexia‏ السمنة ‎obesity‏ اختلال ضربات القلب ‎«cardiac‏ زيادة ‎VY‏ إفراز حمض المعدة ‎«gastric acid hypersecretion‏ القرح ‎«ulcers‏ ورم خلايا الكروماتين ‎«pheochromocytoma i «lal vr‏ السشلل فوق الع_ضلي المتقسدم ‎progressive supranuclear palsy Vi‏ التعود الكيميائي ‎chemical dependencies‏ والإدمان ‎addictions Vo‏ التعود على؛ أو إدمان ‎nicotine‏ منتجات التبغ؛ ‎«benzodiazepines «alcohol‏ ‎opioids «barbiturates 5‏ أو ‎tcocaine‏ الصداع ‎cheadeche‏ السكتة ‎«stroke‏ إصابة المخ ‎(TBI) traumatic brain injury a a ll 7‏ واضطراب الوسوس القهري ‎«(OCD) obsessive-compulsive disorder VA‏ الذهان ‎«Huntington Chorea «psychosis‏ 4 خلل الحركة المتأخر ‎«tardive dyskinesia‏ فرط النشاط الحركي ‎chyperkinesia‏ خلل القراءة ‎aba dll (dyslexia Y.‏ الذهني ‎«schizophrenia‏ العته بسبب تعدد الاحتشاء
    ٠ ١
    ‎multi-infarct dementia ١‏ نقص الإدراك المرتبط بالسن ‎«age related cognitive decline‏ ‎YY‏ الصرع ‎cepilepsy‏ متطمنا السصرع الخفيف مع الغياب عن الوعي ‎petit mal absence epilepsy Yr‏ عته الشيخوخة ‎senile dementia‏ من نوع ‎Alzheimer‏ ‎«(AD) Ye‏ مرض ‎(PD) Parkinson‏ اضطراب نقص الانتباه المصاحب للنشاط المفرط ‎(ADHD) attention deficit hyperactivity disorder Ye‏ وعرض ‎Tourette‏ في كائن تديي. ‎-١#9 0١‏ مركب ‎compound‏ من الصيغة (1): ‎R2‏ ‎NP’. 00‏ | ( ب 3" 2 ‎wv 0‏ , 1 يجلا ‎Y‏ 3ج ‎us Y‏ ‎(RGR‏ معا مع ذرات الكربون ‎carbons‏ المرتبطة معهماء يشكلون حلقة دائرية كربونية ‎carbocyclic ring °‏ أحادية دائرية ‎monocyclic‏ ذات أربعة إلى سبعة أعضاءء. أو ثنائية دائرية ‎Cidbicyclic‏ عشرة إلى أربعة عشر عضو التي يمكن أن تكون مشبعة أو غير مشبعة؛ حيث ‎v‏ قد تستبدل اختياريا من واحدة إلى ثلاث ذرات كربون ‎carbon atoms‏ غير ملتحمة من ‎A‏ الحلقات أحادية الحلقة ‎monocyclic rings‏ المذكورة؛ ومن واحدة إلى خمس ذرات كربون ‎carbon atoms 9‏ من الحلقات ثنائية الحلقة ‎bicyclic rings‏ المذكورة التي ليست جزءا من ‎Ye‏ حلقات ‎benzo rings‏ الموضحة في الصيغة ‎I‏ كل على حدة بواسطة نيتروجين ‎nitrogen‏ ‎١‏ أوكسجين ‎oxygen‏ أو كبريت ‎sulfur‏ وحيث قد تستبدل اختياريا الحلقات أحادية الحلقة ‎monocyclic VY‏ وثنائية الحلقة ‎bicyclic‏ المذكورة مع واحد أو أكثر من البدائل التي تكون مختارة؛ كل على حدة؛ من ‎(C1-Colalkyl‏ مستبدل اختياريا مع من واحدة إلى سبع ذرات ‎¢fluorine atoms Ve‏ ن«معلو(و-)) مستبدل اختياريا مع واحدة إلى سبع ذرات ‎hydroxy «(C,-Ce)alkynyl «(C,-Ce)alkenyl <halo «cyano «nitro ‘fluorine atoms Vo‏
    LCONR'R® ‏تيمك‎ «((Ci-Coalkylyaminos (Ci-Colalkylamino camino 5
    .XC(=0)R" 5 -C(=O)R" «-SO,NR'R® VY hydrogen ‏من هيدروجين‎ 33a ‏تع رثلق كل على‎ R ‏حيث ينتقى كل من ثق تع ئس‎ VA ‏المرتبطة معهماء‎ nitrogen ‏أو لزرئع معا مع ذرة النيتروجين‎ RCS ‏أر نط‎ «(Ci-Colalkyls 14 «piperazine «azetidine «morpholine «piperidine «pyrrolidine ‏يبشكلون حلقة‎ 9 ‏حيث بستبدل‎ thiomorpholine ‏أو حلقة‎ cthiomorpholine si -N-(C,-Ce)alkylpiperazine Y ‏و‎ ‘sulfone ‏أو‎ sulfoxide ‏مع‎ 8 sulfur ‏كبريت الحلقة‎ YY ¢(C,-Cg)alkylene ‏كل جز يكونء على حدف‎ YY {(C1-Co)alkyl 4 2,2,2-trichloroethyl «allyl ‏حيت يكون كاج هر‎ COOR' ‏هو‎ P's ve hydrogen ‏تع رك كل على حدة؛ من هيدروجين‎ iy ‏حيث‎ - 0-06 Yo ‏معهماء يشكلون‎ ddadi yall nitrogen ‏أ تع ركع معا مع ذرة النيتروجين‎ (C1-Ce)alkyls 1 «piperazine cazetidine «morpholine «piperidine «pyrrolidine i sl Xv ‏حيث‎ thiomorpholine ring ‏أرى حلقة‎ «thiomorpholine ‏أو‎ -N-(C,-Ce)alkylpiperazine YA «-C(=0)H tsulfone ‏أر‎ sulfoxide ‏مم‎ 8 sulfur ‏كبريت الحلقة‎ Jade Xa ¢halo ‏إلى ؟ ذرات‎ ١ ‏مع‎ alkyl ‏الوللدلو-0()0-ح)0 - حيث قد يستبدل اختياريا جزء‎ 17 .(t-Boc) t-butoxycarbonyl ‏أو‎ «benzyl T
SA99191123A 1997-12-31 1999-02-28 مركبات أزا عديد الحلقة متحدة مع أريل Aryl Fuaed Azapolycyclic compounds SA99191123B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7024597P 1997-12-31 1997-12-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA99191123B1 true SA99191123B1 (ar) 2006-10-02

Family

ID=22094096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA99191123A SA99191123B1 (ar) 1997-12-31 1999-02-28 مركبات أزا عديد الحلقة متحدة مع أريل Aryl Fuaed Azapolycyclic compounds

Country Status (52)

Country Link
US (6) US6410550B1 (ar)
EP (2) EP1659114A3 (ar)
JP (1) JP3550359B2 (ar)
KR (1) KR100408138B1 (ar)
CN (2) CN1324013C (ar)
AP (1) AP1170A (ar)
AR (1) AR017967A1 (ar)
AT (1) ATE386024T1 (ar)
AU (1) AU753389C (ar)
BG (1) BG65058B1 (ar)
BR (2) BR9816186B1 (ar)
CA (1) CA2316921C (ar)
CO (1) CO4810373A1 (ar)
CY (2) CY1107391T1 (ar)
CZ (1) CZ301925B6 (ar)
DE (2) DE122008000038I1 (ar)
DK (1) DK1044189T4 (ar)
DZ (1) DZ2697A1 (ar)
EA (1) EA003190B1 (ar)
EG (1) EG23816A (ar)
ES (1) ES2301210T5 (ar)
FR (1) FR08C0039I2 (ar)
GT (2) GT199800200A (ar)
HK (1) HK1031878A1 (ar)
HN (1) HN1998000177A (ar)
HR (2) HRP20000445B1 (ar)
HU (2) HU230297B1 (ar)
IL (2) IL136727A0 (ar)
IS (1) IS5514A (ar)
LU (1) LU91442I2 (ar)
MA (1) MA26589A1 (ar)
ME (1) ME00459B (ar)
MY (1) MY118163A (ar)
NL (1) NL300355I2 (ar)
NO (2) NO319115B1 (ar)
NZ (1) NZ504482A (ar)
OA (1) OA11428A (ar)
PA (1) PA8463901A1 (ar)
PE (1) PE20000053A1 (ar)
PL (1) PL209404B1 (ar)
PT (1) PT1044189E (ar)
RS (1) RS50069B (ar)
SA (1) SA99191123B1 (ar)
SG (1) SG102686A1 (ar)
SI (1) SI1044189T2 (ar)
SK (1) SK286886B6 (ar)
TN (1) TNSN98237A1 (ar)
TR (1) TR200001840T2 (ar)
TW (1) TW513412B (ar)
UA (1) UA66825C2 (ar)
WO (1) WO1999035131A1 (ar)
ZA (1) ZA9811911B (ar)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA003190B1 (ru) * 1997-12-31 2003-02-27 Пфайзер Продактс Инк. Азаполициклические соединения, конденсированные с арилом
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
BR0012793A (pt) 1999-07-28 2002-04-30 Univ Leland Stanford Junior Métodos para indução de angiogênese pela administração de nicotina ou outro agonista de receptor de nicotina
US8188043B2 (en) 1999-07-28 2012-05-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University Nicotine in therapeutic angiogenesis and vasculogenesis
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
US20020010192A1 (en) * 2000-06-02 2002-01-24 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US20020016334A1 (en) * 2000-07-31 2002-02-07 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)
DK1383733T3 (da) * 2001-04-20 2008-06-09 Pfizer Prod Inc Fremgangsmåde til fremstilling af 1,3-substituerede indener og aryl-sammenföjede azapolycykliske forbindelser
DOP2002000390A (es) * 2001-05-14 2003-03-15 Pfizer Prod Inc Sal citrato de 5,8 14-hiezatetraciclo [10.3.1.0 2,11. 0.4.9] hexadeca-2(11),3,5,8,9, pentaeno y composiciones farmaceuticas de las mismas
JP3779682B2 (ja) * 2001-05-14 2006-05-31 ファイザー・プロダクツ・インク ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンの酒石酸塩及びその医薬組成物
CA2468705A1 (en) * 2001-11-29 2003-06-05 Pfizer Products Inc. Succinic acid salts of 5,8,14-triazatetracyclo'10.3.1.0<2,11>.0<4,9>-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
EP1451202B1 (en) 2001-11-30 2008-08-20 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
DE60218885T2 (de) * 2001-11-30 2008-01-17 Pfizer Products Inc., Groton Orale pharmazeutische Arzneiformen bzw. Dosierungsformen von 5,8,14-Triazatetra-cyclo-(10.3.1.0 (2,11).0(4,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen mit kontrollierter Freisetzung
DK1572127T4 (da) 2002-02-14 2014-11-24 Univ Leland Stanford Junior Enzymbehandling af fødevarer til cøliaki
US7320788B2 (en) * 2002-02-14 2008-01-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enzyme treatment of foodstuffs for Celiac Sprue
US8143210B2 (en) * 2002-02-14 2012-03-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enzyme treatment of foodstuffs for celiac sprue
US7462688B2 (en) * 2002-05-14 2008-12-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Peptides for diagnostic and therapeutic methods for celiac sprue
WO2003096979A2 (en) * 2002-05-14 2003-11-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for celiac sprue
US7265093B2 (en) * 2002-05-14 2007-09-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for Celiac Sprue
US7202216B2 (en) * 2002-05-14 2007-04-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for celiac sprue
DK1565421T3 (da) * 2002-11-20 2008-09-22 Pfizer Prod Inc Fremgangsmåde til fremstilling af indan -1,3-dicarboxylsyre
DK1563300T3 (da) * 2002-11-20 2012-07-23 Univ Leland Stanford Junior Diagnostisk fremgangsmåde til cøliaki
WO2004048318A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-10 Pfizer Products Inc. Improved process for the preparation of 1,3-substituted indenes
KR20050101177A (ko) * 2003-01-15 2005-10-20 화이자 프로덕츠 인크. 아릴 융합된 폴리시클릭 락탐의 제조 방법
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US20040224963A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
EP1633358A1 (en) * 2003-05-20 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of varenicline
DE602004015986D1 (de) * 2003-06-04 2008-10-02 Pfizer Prod Inc Herstellung von substituierten chinoxalinen aus den dianilinen mit 2,3-dihydroxy-1,4-dioxan
CA2533100A1 (en) * 2003-07-21 2005-01-27 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
ATE443705T1 (de) * 2003-07-21 2009-10-15 Pfizer Prod Inc Nikotin abhängigkeit reduzierende heteroaryl kondensierte azapolycyclische verbindungen
US20050043407A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
US20050043406A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US7579313B2 (en) * 2003-11-18 2009-08-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Transglutaminase inhibitors and methods of use thereof
US7563864B2 (en) * 2004-04-26 2009-07-21 Celiac Sprue Research Foundation Prolyl endopeptidase mediated destruction of T cell epitopes in whole gluten
US7534426B2 (en) * 2004-04-26 2009-05-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Glutenase enzyme assays
US7628985B2 (en) * 2004-04-26 2009-12-08 The Board Of Regents Of The Leland Stanford Junior University Therapeutic enzyme formulations and uses thereof in celiac sprue and/or dermatitis herpetoformis
WO2006006071A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-19 Pfizer Products Inc. Resolution of an aryl-fused azapolycyclic compound
US7766018B2 (en) * 2004-09-30 2010-08-03 Smoke-Break, Inc. Device and composition for reducing the incidence of tobacco smoking
JP2008531540A (ja) * 2005-02-24 2008-08-14 ファイザー・プロダクツ・インク 高純度置換キノキサリンの調製
US20060211649A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-21 Eric Marchewitz Use of cytisine for enhancing physical performance
WO2007076875A2 (en) * 2006-01-06 2007-07-12 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
AU2007231072A1 (en) * 2006-03-27 2007-10-04 Pfizer Products Inc. Varenicline standards and impurity controls
CA2650211A1 (en) * 2006-04-24 2007-11-01 Prizer Products Inc. Asymmetric membranes for drug delivery devices
US20100234349A1 (en) 2006-09-04 2010-09-16 Olsen Gunnar M Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
WO2008060487A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Polymorphs of nicotinic intermediates
EP2136833B1 (en) * 2007-03-16 2019-05-01 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Combination enzyme therapy for digestion of dietary gluten
WO2009034431A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Pfizer Inc. Controlled-release dosage forms for varenicline
WO2009101185A2 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Medichem, S.A. A NEW POLYMORPHIC FORM OF A PYRAZINO[2,3-h][3] BENZAZEPINE DERIVATIVE
US20090215787A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Mai De Ltd. Preparations of new polymorphic forms of varenicline tartrate
US9463190B2 (en) * 2008-03-31 2016-10-11 University Of South Florida Methods of treating disease-induced ataxia and non-ataxic imbalance
WO2009143347A2 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate
US20090318460A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-24 Glenmark Amorphous varenicline tartrate and process for the preparation thereof
WO2009155403A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
US20100010221A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Revital Lifshitz-Liron Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
EP2334679A1 (en) * 2008-09-01 2011-06-22 Actavis Group PTC EHF Process for preparing varenicline, varenicline intermediates, and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2204369A1 (en) 2008-12-22 2010-07-07 Medichem, S.A. Process for preparing varenicline and intermediates for use therein
US8063032B2 (en) 2009-02-11 2011-11-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine H3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
EP2440187A2 (en) 2009-06-10 2012-04-18 Actavis Group PTC ehf. Amorphous varenicline tartrate co-precipitates
WO2010151524A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Solid states forms of varenicline salts and processes for preparation thereof
MX2012002827A (es) * 2009-09-11 2012-04-10 Sunovion Pharmaceuticals Inc Agonistas inversos y antagonistas de histamina h3 y metodos para usar los mismos.
WO2011110954A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of methylvarenicline impurity
KR101109389B1 (ko) * 2010-04-30 2012-01-30 삼성전기주식회사 인쇄회로기판 및 그 제조방법
WO2011140431A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline salts and crystal forms thereof
US20120004239A1 (en) 2010-06-11 2012-01-05 Medichem, S.A. Process for Preparing Quinoxaline Derivatives
JPWO2013002365A1 (ja) 2011-06-30 2015-02-23 東レ株式会社 止痒剤
ITMI20111413A1 (it) * 2011-07-28 2013-01-29 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di vareniclina
ES2426838B1 (es) 2012-04-20 2014-05-07 Genetracer Biotech S.L Método para predecir el éxito en el abandono del consumo de tabaco en respuesta a un tratamiento farmacológico
ES2426517B1 (es) 2012-04-20 2014-05-14 Genetracer Biotech S.L Método para predecir la seguridad de un tratamiento farmacológico
CN103570502A (zh) * 2012-07-18 2014-02-12 上海科胜药物研发有限公司 一种伐伦克林中间体的制备方法
US9636340B2 (en) 2013-11-12 2017-05-02 Ayyappan K. Rajasekaran Kinase inhibitors
CN103992272B (zh) * 2014-06-09 2016-05-11 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 一种盐酸喷他佐辛酯、其制备方法及其用途
KR20160126697A (ko) 2015-04-24 2016-11-02 한미정밀화학주식회사 신규 결정형의 바레니클린 옥살산 염 수화물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20160143407A (ko) 2015-06-05 2016-12-14 한미정밀화학주식회사 신규한 바레니클린 뮤케이트 염, 이의 결정형 및 이의 제조방법
KR101724301B1 (ko) 2016-11-22 2017-04-10 주식회사 한서켐 바레니클린 살리실산염의 i형 결정 및 그 제조방법
CN106674194B (zh) * 2016-12-14 2019-03-05 山东省联合农药工业有限公司 一种结构新颖的烟碱类杀虫剂及其制备方法和用途
TWI775817B (zh) 2017-03-03 2022-09-01 南韓商西梯茜生命工學股份有限公司 包含伐尼克蘭或其藥學上可接受鹽類的內含錯合物的口服藥物製劑
KR102463733B1 (ko) 2017-06-30 2022-11-04 한미약품 주식회사 함량 균일성 및 안정성이 향상된 바레니클린 옥살산염이 포함된 약제학적 조성물
WO2018154395A2 (en) 2018-06-11 2018-08-30 Alvogen Malta Operations (Row) Ltd Controlled release pharmaceutical composition of varenicline
KR20200034293A (ko) 2018-09-21 2020-03-31 한미약품 주식회사 제어 방출용 바레니클린 제제
TW202206078A (zh) 2020-04-28 2022-02-16 美商奧伊斯特普安生物製藥公司 局部投與菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑用以抑制冠狀病毒感染
CN113956255A (zh) * 2020-07-20 2022-01-21 威智医药有限公司 一种伐尼克兰中间体、伐尼克兰及其盐的制备方法
WO2022035434A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Almatica Pharma Llc Cocrystal of varenicline and oxalic acid, pharmaceutical composition thereof, and methods of use thereof
US11040983B1 (en) 2020-08-14 2021-06-22 Almatica Pharma Llc Cocrystal of varenicline and oxalic acid, pharmaceutical composition thereof, and methods of use thereof
WO2022147189A1 (en) * 2020-12-30 2022-07-07 Antares Pharma, Inc. Varenicline prodrugs
WO2022222019A1 (en) * 2021-04-20 2022-10-27 Suzhou Fude Zhaofeng Biochemical Technology Co., Ltd Total synthesis of varenicline
CN113277993B (zh) * 2021-06-06 2023-07-21 湖南第一师范学院 一种Tafamidis及其衍生物的合成方法
WO2023275413A2 (en) 2021-12-23 2023-01-05 Medichem, S.A. Solid pharmaceutical formulations of varenicline
EP4241775A1 (en) 2022-03-11 2023-09-13 Par Pharmaceutical, Inc. Tablet comprising varenicline and process of preparation thereof
US11602537B2 (en) 2022-03-11 2023-03-14 Par Pharmaceutical, Inc. Varenicline compound and process of manufacture thereof
WO2023244584A1 (en) 2022-06-14 2023-12-21 Amygdala Neurosciences, Inc. Aldh-2 inhibitor compounds and methods of use
WO2024095172A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Pfizer Inc. Prodrugs of varenicline and compounds containing vulnerable amines

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3471503A (en) * 1967-05-05 1969-10-07 Mcneilab Inc 1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-phenethyl-2,6-methano-4h-4- benzazonin-12-ols
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
EP0853621A1 (en) † 1995-09-22 1998-07-22 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
EA003190B1 (ru) * 1997-12-31 2003-02-27 Пфайзер Продактс Инк. Азаполициклические соединения, конденсированные с арилом
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
AU1918299A (en) * 1998-02-23 1999-09-06 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline derivatives as interleukin-8 receptor antagonists
EP0955301A3 (en) * 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
SK15952000A3 (sk) * 1998-04-29 2002-06-04 Pfizer Products Inc. Aryl-anelovaná azapolycyklická zlúčenina, jej použitie a farmaceutické kompozície na jej báze
ATE394401T1 (de) * 1999-01-29 2008-05-15 Abbott Lab Diazabicycloderivate als nikotin-acetylcholin- rezeptorliganden
FR2788982B1 (fr) * 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
JP3779682B2 (ja) * 2001-05-14 2006-05-31 ファイザー・プロダクツ・インク ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンの酒石酸塩及びその医薬組成物
DOP2002000390A (es) * 2001-05-14 2003-03-15 Pfizer Prod Inc Sal citrato de 5,8 14-hiezatetraciclo [10.3.1.0 2,11. 0.4.9] hexadeca-2(11),3,5,8,9, pentaeno y composiciones farmaceuticas de las mismas
CA2468705A1 (en) * 2001-11-29 2003-06-05 Pfizer Products Inc. Succinic acid salts of 5,8,14-triazatetracyclo'10.3.1.0<2,11>.0<4,9>-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
DE60218885T2 (de) * 2001-11-30 2008-01-17 Pfizer Products Inc., Groton Orale pharmazeutische Arzneiformen bzw. Dosierungsformen von 5,8,14-Triazatetra-cyclo-(10.3.1.0 (2,11).0(4,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen mit kontrollierter Freisetzung
EP1451202B1 (en) * 2001-11-30 2008-08-20 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
CA2533100A1 (en) * 2003-07-21 2005-01-27 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
TR200001840T2 (tr) 2000-12-21
IS5514A (is) 2000-05-26
US20020132824A1 (en) 2002-09-19
HN1998000177A (es) 1999-02-09
CZ20002438A3 (cs) 2002-11-13
MA26589A1 (fr) 2004-12-20
NO20003422D0 (no) 2000-06-30
DE122008000038I1 (de) 2008-11-13
ME00459B (me) 2011-10-10
IL136727A0 (en) 2001-06-14
US20020072525A1 (en) 2002-06-13
LU91442I9 (ar) 2018-12-31
EP1659114A2 (en) 2006-05-24
BR9814592A (pt) 2000-10-17
NO319115B1 (no) 2005-06-20
CA2316921A1 (en) 1999-07-15
EP1044189B1 (en) 2008-02-13
SI1044189T1 (sl) 2008-06-30
MY118163A (en) 2004-09-30
DZ2697A1 (fr) 2003-03-29
CO4810373A1 (es) 1999-06-30
ES2301210T3 (es) 2008-06-16
ES2301210T5 (es) 2015-05-07
FR08C0039I2 (fr) 2009-12-18
DE69839131T2 (de) 2009-02-05
GT199800200A (es) 2000-06-07
US20070275973A1 (en) 2007-11-29
JP3550359B2 (ja) 2004-08-04
BR9816186B1 (pt) 2009-01-13
TNSN98237A1 (fr) 2005-03-15
AR017967A1 (es) 2001-10-24
AU9641698A (en) 1999-07-26
HRP20050506A2 (en) 2006-03-31
NO2006016I1 (no) 2006-11-27
RS50069B (sr) 2009-01-22
DE69839131D1 (de) 2008-03-27
SI1044189T2 (sl) 2015-05-29
EP1044189B2 (en) 2015-02-25
CY1107391T1 (el) 2010-07-28
NL300355I2 (nl) 2008-11-03
NL300355I1 (nl) 2008-08-01
UA66825C2 (uk) 2004-06-15
DK1044189T4 (en) 2015-03-30
HRP20000445A2 (en) 2001-04-30
HUP0100949A2 (hu) 2001-08-28
PL209404B1 (pl) 2011-08-31
CY2008013I1 (el) 2009-11-04
ZA9811911B (en) 2000-06-29
AU753389C (en) 2007-08-09
NZ504482A (en) 2003-01-31
NO2006016I2 (ar) 2008-10-20
SK286886B6 (sk) 2009-07-06
EA003190B1 (ru) 2003-02-27
HUP0100949A3 (en) 2002-12-28
US6951938B2 (en) 2005-10-04
US6887884B2 (en) 2005-05-03
US6897310B2 (en) 2005-05-24
AU753389B2 (en) 2002-10-17
HU230297B1 (hu) 2015-12-28
PA8463901A1 (es) 2000-09-29
US6410550B1 (en) 2002-06-25
US20020111350A1 (en) 2002-08-15
HUS1600018I1 (hu) 2018-05-02
SG102686A1 (en) 2004-03-26
KR20010033823A (ko) 2001-04-25
CA2316921C (en) 2004-12-07
GT199800200AA (es) 2000-06-07
CY2008013I2 (el) 2009-11-04
CN1324013C (zh) 2007-07-04
PE20000053A1 (es) 2000-02-07
WO1999035131A1 (en) 1999-07-15
EP1044189A1 (en) 2000-10-18
TW513412B (en) 2002-12-11
BG65058B1 (bg) 2007-01-31
EP1659114A3 (en) 2007-01-17
BR9814592B1 (pt) 2010-06-01
DE69839131T3 (de) 2015-05-07
PL341824A1 (en) 2001-05-07
IL136727A (en) 2006-06-11
ATE386024T1 (de) 2008-03-15
OA11428A (en) 2004-05-03
BG104561A (en) 2001-01-31
HK1031878A1 (en) 2001-06-29
JP2002500218A (ja) 2002-01-08
CZ301925B6 (cs) 2010-08-04
US20020072524A1 (en) 2002-06-13
AP1170A (en) 2003-06-30
NO20003422L (no) 2000-08-29
YU40300A (sh) 2003-10-31
EA200000592A1 (ru) 2000-12-25
KR100408138B1 (ko) 2003-12-01
DK1044189T3 (da) 2008-05-13
CN1715280A (zh) 2006-01-04
AP9801422A0 (en) 1998-12-31
LU91442I2 (fr) 2008-07-21
EG23816A (en) 2007-09-19
FR08C0039I1 (ar) 2008-11-14
PT1044189E (pt) 2008-04-22
SK9712000A3 (en) 2002-03-05
CN1285821A (zh) 2001-02-28
HRP20000445B1 (en) 2009-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA99191123B1 (ar) مركبات أزا عديد الحلقة متحدة مع أريل Aryl Fuaed Azapolycyclic compounds
DE60120366T2 (de) Aryl-kondensierte azopolycyclische Verbindungen
CN1321107C (zh) 1,3－取代的茚类和芳基稠合的氮杂多环化合物的制备方法
JP2002255965A (ja) Ｃｎｓおよび他の疾患のための医薬組成物
EP1648893B1 (en) Nicotine addiction reducing heteroaryl fused azapolycyclic compounds
US20050020616A1 (en) Aryl fused azapolycyclic compounds
AU2012245118A1 (en) 1,4-disubstituted 1,2,3-triazoles, methods for preparing same, and diagnostic and therapeutic uses thereof
CN115427409A (zh) 作为trpv4拮抗剂的嘧啶-4(3h)-酮衍生物