DE60218885T2 - Orale pharmazeutische Arzneiformen bzw. Dosierungsformen von 5,8,14-Triazatetra-cyclo-(10.3.1.0 (2,11).0(4,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen mit kontrollierter Freisetzung - Google Patents

Orale pharmazeutische Arzneiformen bzw. Dosierungsformen von 5,8,14-Triazatetra-cyclo-(10.3.1.0 (2,11).0(4,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen mit kontrollierter Freisetzung Download PDF

Info

Publication number
DE60218885T2
DE60218885T2 DE60218885T DE60218885T DE60218885T2 DE 60218885 T2 DE60218885 T2 DE 60218885T2 DE 60218885 T DE60218885 T DE 60218885T DE 60218885 T DE60218885 T DE 60218885T DE 60218885 T2 DE60218885 T2 DE 60218885T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
drug
dosage form
pharmaceutically acceptable
patient
tablet
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60218885T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60218885D1 (de
Inventor
Mary Tanya Groton AM ENDE
Michael Christopher Groton ROY
Scott Wendell Pfizer Global Res. & San Diego SMITH
Kenneth Craig Pfizer Global Res. & D Groton WATERMAN
Sara Kristen Pfizer Global Res. & De Groton MOSES
Ernest Shing Pfizer Global Res. & De Groton QUAN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE60218885D1 publication Critical patent/DE60218885D1/de
Publication of DE60218885T2 publication Critical patent/DE60218885T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Arzneiformen bzw. Dosierungsformen von 5,8,14-Triazatetra-cyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen, 1, und damit verwandten Verbindungen mit kontrollierter Freisetzung (CR) ("controlled-release" (CR)), und Verfahren, sie zum Reduzieren der Nikotinsucht oder zur Unterstützung des Aufgebens oder Einschränkens des Tabakgebrauchs zu verwenden, wobei Übelkeit als Nebenwirkung verringert ist. Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Zusammensetzung geringer Dosierung mit sofortiger Freisetzung (IR) („immediate-release (IR) low dosage composition") mit einer stabilen Formulierung mit einheitlicher Wirkstoffverteilung und Wirksamkeit.
    Figure 00010001
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Verbindung 1, auch bekannt als 7,8,9,10-Tetrahydro-6,10-methano-6H-pyrazino[2,3-h][3]-benzazepin, bindet an neuronale nikotinische Acetylcholin-spezifische Rezeptorstellen und ist bei der Modulation der cholinergen Funktion nützlich. Demgemäß ist diese Verbindung nützlich bei der Behandlung einer entzündlichen Darmerkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, von Colitis ulcerosa, Pyoderma gangrenosum Morbus Crohn), Reizdarm-Syndrom, spastischer Dystonie, chronischen Schmerzen, akuten Schmerzen, Zöliakie/Sprue, Pouchitis, Vasokonstriktion, Angst, Panikstörung, Depression, bipolarer Störung, Autismus, Schlafstörungen, Jet-lag, amyotropher lateraler Sklerose (ALS), kognitiver Dysfunktion, Hypertonie, Bulimie, Anorexie, Adipositas bzw. Obesitas, Herzarrhythmien, Magensäure-Übersekretion, Ulzera, Phäochromocytom, progressiver supranukleärer Lähmung, chemischen bzw. Chemikalienabhängigkeiten und -süchtigkeiten (z.B. Abhängigkeiten von oder Sucht bzw. Süchtigkeit nach Nikotin (und/oder Tabakprodukten), Alkohol, Benzodiazepinen, Barbituraten, Opioiden oder Kokain), Kopfschmerzen, Migräne, Schlaganfall, traumatischer Hirnverletzung (TBI), Zwangsstörung („obsessive-compulsive disorder") (OCD), Psychose, Chorea Huntington, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, Dyslexie, Schizophrenie, Multiinfarkt-Demenz, alterbedingtem kognitivem Verfall, Epilepsie, Petit Mal/Absence-Epilepsie, seniler Demenz vom Alzheimer-Typ (AD), Parkinson-Krankheit (PD), Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHD) und Tourette-Syndrom bei einem Patienten.
  • Auf die Verbindung 1 und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon wird in der Internationalen Patentveröffentlichung WO 99/35131 , veröffentlicht am 15. Juli 1999, die hierin in ihrer Gänze durch Bezugnahme aufgenommen ist, Bezug genommen.
  • Die Internationale Patentanmeldung Nr. PCT/IB01/00153 offenbart Aryl-kondensierte azapolycyclische Verbindungen, die an neuronale nicotinische Acetylcholin-spezifische Rezeptorstellen binden und bei der Modulation der cholinergen Funktion nützlich sind. Die Internationale Patentanmeldung Nr. PCT/IB02/01437 offenbart die Tartratsalze von 5,8,14-Triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen, die an neuronale nicotinische Acetylcholin-spezifische Rezeptorstellen binden und bei der Modulation der cholinergen Funktion nützlich sind. Die Internationale Patentanmeldung Nr. PCT/IB02/01450 offenbart das Citratsalz von 5,8,14-Triazatetra-cyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen, das an neuronale nicotinische Acetylcholin-spezifische Rezeptorstellen bindet und bei der Modulation der cholinergen Funktion nützlich ist.
  • Während die Arzneiformen der oben genannten Verbindung mit sofortiger Freisetzung (IR), d.h., Arzneiformen, die entworfen sind, um den Wirkstoff nach dem Schlucken in gelöster Form in weniger als 30 Minuten bereitzustellen, therapeutisch nützliche Konzentrationen des Wirkstoffs im Blut und Gehirn bereitstellen, ist beobachtet worden, dass es einen signifikanten Grad an Übelkeit bei Patienten gibt, insbesondere bei Dosen, die hinreichend hoch sind, um für manche Patienten therapeutisch nützlich zu sein. Da Übelkeit zu einer geringen Zustimmung der Patienten bzw. Patienten-Compliance zu einem Dosierungsregime führen kann, gibt es einen Bedarf, 1 in einer Form bereitzustellen, die die Häufigkeit von Übelkeit reduziert.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung orale CR-Arzneiformen von 1 bereit, die die Übelkeit verringern oder eliminieren, während sie eine therapeutische Wirkstoffkonzentration im Blut und zentralen Nervensystem (ZNS) aufrechterhalten. Während im Stand der Technik Beispiele existieren, die nahe legen, dass CR-Arzneiformen in manchen Fällen eine Verringerung solcher Nebenwirkungen, wie z.B. Nausea, ermöglichen (z.B. Oxycodon (J. R. Caldwell, et al., J. of Rheumatology 1999, 26, 862–869), Venlafaxin (R. Entsuah und R. Chitra, Psychopharmacology Bulletin, 1997, 33, 671–676) und Paroxetin (R.N. Golden, et al., J. Clin. Psychiatry, 2002, 63, 577–584), existieren auch Gegenbeispiele, die zeigen, dass CR-Arzneiformen für die Verringerung der Übelkeit manchmal nicht besser sind als Arzneiformen mit sofortiger Freisetzung, und deshalb gegen die Nützlichkeit der CR-Form als Mittel zur Verringerung von Nebenwirkungen sprechen. Beispiele dieser entgegensprechenden Lehre umfassen Morphinsulfat (T.D. Walsh, et al., J. Clin. Oncology, 1992, 15, 268–272), Hydromorphon (H. Hays, et al., Cancer, 1994, 74, 1808–1816), Dihydrocodeintartrat (G. Xu, et al., Zhongguo Yaowu Yilaixing Zazhi, 1999, 8, 52–57) und Carbidopa/Levodopa (G. Block, et al., Euorpean Neurology, 1997, 37, 23–27). Zusätzlich resultieren CR-Arzneiformen in vielen Fällen in einer Verringerung der Bioverfügbarkeit im Vergleich zu der IR-Arzneiform, was eine Erhöhung der Dosis nötig macht oder sogar die Verwendung einer CR-Arzneiform nicht durchführbar macht. Es bleibt deshalb unmöglich, a priori vorherzusagen, welche Übelkeit aufweisenden Wirkstoffe tatsächlich einen Nutzen aus CR-Arzneiformen ziehen werden. Darüber hinaus kann die Rate bzw. Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff verfügbar gemacht wird, d.h., seine Auflösungsgeschwindigkeit bzw. -rate, in beträchtlicher Weise von etwas langsamer als die IR-Arzneiform bis zur Abgabe über einen ausgedehnten Zeitraum hinweg (bis zu ca. 24 Stunden) reichen. Die Erfinder haben entdeckt, dass für 1 CR-Arzneiformen mit einem gewissen Bereich an Abgaberaten bzw. -geschwindigkeiten therapeutische Blut- und ZNS-Wirkstoffkonzentrationen bereitstellen werden, während die Häufigkeit von Nausea im Vergleich zur IR-Arzneiform verringert wird. Die Erfinder haben auch spezifische bevorzugte Wege der Formulierung von 1 zum Erreichen der gewünschten Wirkstoffverabreichungsraten entdeckt. Die Erfinder haben auch bevorzugte Dosierungsregime entdeckt, die therapeutische Wirkstoffkonzentrationen bereitstellen, während der Grad der Übelkeit niedrig gehalten wird.
  • Die hohe Wirksamkeit der Verbindung 1 als Ligand nicotinischer Rezeptoren erlaubt die Verwendung niedriger Dosierungsstärken bei der Verabreichung. Für die Einfachheit der Handhabung, Herstellung und Zweckdienlichkeit für den Patienten werden Wirkstoffe mit niedriger Dosierungsstärke häufig in hoher Verdünnung mit Hilfsstoffen bzw. Exzipientien formuliert. Bei der Herstellung und Lagerung derartiger verdünnter Formulierungen entstehen jedoch einzigartige Herausforderungen. Zunächst kann es die hohe Verdünnung Hilfsstoffen oder sogar Verunreinigungen in den Hilfsstoffen ermöglichen, einen signifikanten Wirkstoffabbau bzw. eine signifikante Wirkstoffdegradation während der Lagerung zu bewirken. Beispiele für Hilfsstoff-Eigenschaften, die den Wirkstoffabbau beeinflussen können, umfassen den Feuchtigkeitsgehalt und die Mobilität der Feuchtigkeit (siehe J.T. Carstensen, Drug Stability: Principles and Practices, 2. Aufl., Marcel Dekker, NY, 1995, 449–452), und die lokale pH-Mikroumgebungen beeinflussende Hilfsstoff-Azidität (siehe K. Waterman, et al., Pharm Dev. Techn., 2002, 7(2), 113–146). Beispiele für Hilfsstoff-Verunreinigungen, die den Wirkstoffabbau beeinflussen, umfassen Spurenmetalle, Peroxide und Ameisensäure (siehe K. Waterman, et al., Pharm. Dev. Tech., 2002, 7(1), 1–32). Obwohl die Betrachtung der chemischen Struktur und die Identifizierung reaktiver Gruppierungen darin verwendet werden kann, um potentielle Abbau- bzw. Degradationswege theoretisch festzustellen, bleibt es unmöglich, a priori vorherzusagen, ob ein bestimmter Hilfsstoff eine annehmbar stabile Formulierung mit einem gegebenen Wirkstoff bilden wird. Darüber hinaus ist beobachtet worden, dass 1 mit vielen verbreiteten Hilfsstoffen und Hilfsstoff-Verunreinigungen reagiert. Es bleibt daher ein Bedarf, Hilfsstoffe und Hilfsstoffkombinationen bereitzustellen, die annehmbare Formulierungen (für solche Eigenschaften, wie Tablettierungen) bereitstellen können, während sie eine geeignete Stabilität für 1 bereitstellen. Die Erfinder haben spezifische bevorzugte Wege der Formulierung von 1 zum Erreichen der gewünschten Stabilität entdeckt. Spezifischer haben die Erfinder für eine mit einem Film überzogene Tablette ("film coated tablet"), spezifische Formulierungen und Verfahren entdeckt, um die gewünschte Stabilität zu erreichen.
  • Ein zweiter Sachverhalt, der manchmal bei wirksamen Wirkstoffen, zubereitet in hohen Verdünnungen, festgestellt wird, ist eine Variabilität der Wirksamkeit aufgrund von Abscheidung auf und Adhäsion an die Geräte während der Herstellung. Es ist festgestellt worden, dass dieser Sachverhalt ein Problem bei Formulierungen von 1 ist. Ein vor Kurzem beschriebenes Verfahren zum Erreichen einer gleichförmigen Wirkstoffverteilung in einer Mischung eines gering dosierten Wirkstoffes ("low dose drug") verwendet einen Träger-Hilfsstoff, Lactose, um ein geordnetes Gemisch mit einem mikronisierten Wirkstoff zu bilden (L. Wu, et al., AAPS PharmSciTech, 2000, 1(3), Artikel 26). Obwohl man in einer kleinmaßstäblichen Ausstattung in wirksamer Weise eine manuelle Stufe des Abbürstens zum Wiedergewinnen des aktiven Inhaltsstoffs, der an den Metalloberflächen durch Fluidisierung abgeschieden wurde oder daran anhaftet, implementieren kann, ist eine manuelle Stufe des Abbürstens in einer Produktionsmaßstab-Umgebung weder effizient noch wünschenswert. Flüssige Verfahren können die Wirkstoffverlustprobleme während der Arzneimittelproduktherstellung minimieren; jedoch machen es Verbindungen, die Formänderungen (z.B. polymorphe, Hydrat- oder Solvatänderungen) ausgesetzt sind, sehr schwierig, Flüssigverfahren unter Aufrechterhaltung einer Arzneimittelinhaltsstoffstabilität (physikalisch und chemisch) durchzuführen. Obwohl viele Techniken angewandt worden sind, um diese allgemeinen Probleme zu lösen, bleibt es unmöglich, vorherzusagen, welche spezielle Technik für einen gegebenen Satz von Wirkstoffen und Hilfsstoffen wirksam sein wird. Wegen der hohen Verdünnung, die bei 1 nötig ist, gibt es deshalb einen Bedarf an einem Verfahren, das für die Kommerzialisierung von 1 geeignet ist, wobei eine adäquate Einheitlichkeit der Wirksamkeit von Arzneiform (z.B. Tablette) zu Arzneiform und von Charge zu Charge aufrechterhalten werden kann. Die Erfinder haben auch bevorzugte Wege der Bearbeitung von Formulierungen von 1 zum Erreichen der gewünschten einheitlichen Wirksamkeit des Wirkstoffs und der einheitlichen Wirkstoffverteilung entdeckt.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte pharmazeutische Arzneiformen von 1 oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon mit kontrollierter Freisetzung (CR) zur oralen Verabreichung an einen Patienten bzw. ein Subjekt, der/das Bedarf daran hat, wobei die CR-Arzneiform die Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und ein Mittel zur Abgabe der Verbindung oder des pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Patienten bei einer Rate von weniger als ca. 6 mgA/Stunde bzw. 6 mg/Stunden (wobei mgA sich auf Milligramm aktiven Wirkstoffs äquivalent zur freien Base bezieht) umfasst, wobei wenigstens ca. 0,1 mgA der Verbindung oder des pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oral über einen Zeitraum von 24 Stunden verabreicht wird. Bei bestimmten Patienten kann es vorteilhaft sein, nach oraler Verabreichung der CR-Arzneiform in einer Reihe von Dosen eine Arzneiform zur sofortigen Freisetzung (IR), umfassend die Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wie hierin beschrieben, zu verabreichen.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Behandlungsverfahren unter Verwendung von pharmazeutischen CR-Arzneiformen von 1, die in einer Verringerung von Übelkeit als Nebenwirkung resultieren. Derartige CR-Arzneiformen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie den Wirkstoff im Gastrointestinal-(GI) Trakt in gelöster Form bei einer Rate von ca. 0,03 mgA/h bis ca. 6 mgA/h, bevorzugter von ca. 0,06 mgA/h bis ca. 3 mgA/h, und am stärksten bevorzugt von ca. 0,10 mgA/h bis ca. 1 mgA/h, bereitstellen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch CR-Arzneiformen, die eine Verringerung der durchschnittlichen maximalen Blutkonzentration des Wirkstoffs (Cmax) nach der ersten Verabreichung der Dosierung an einen Patienten um 10 bis 80% des durchschnittlichen Cmax für eine initiale Verabreichung in Form eines Bolus mit sofortiger Freisetzung, stärker bevorzugt 30 bis 70%, erreichen. Die vorliegende Erfindung stellt auch Arzneiformen bereit, die die Zeit erhöhen, die nötig ist, um diese maximale Blutspiegelkonzentration, Tmax, zu erreichen. Insbesondere ist festgestellt worden, dass eine Erhöhung der durchschnittlichen Tmax um 50% im Vergleich zu der durchschnittlichen, die für einen Bolus mit sofortiger Freisetzung gefunden wird, in einer Verringerung von Übelkeit resultiert. Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Arzneiform bereit, wobei die Freisetzungsrate von 1, wie durch ein USP Typ II-Auflösungsverfahren ("USP type II dissolution method") bestimmt, in einer Freisetzungsrate von weniger als 6 mgA/h resultiert, und so, dass die Zeit bis zur Auflösung von 50 Gew.-% des Wirkstoffs bzw. Arzneimittels zwischen 1 und 15 Stunden, stärker bevorzugt zwischen 2 und 10 Stunden, liegt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zum Erreichen dieser Abgaberaten. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Arzneiformen von 1, die solche Mittel zur Abgabe umfassen, wie hydrophile Matrizes, hydrophobe Matrizes, überzogene CR-Tabletten und Multipartikulate, bukkale Systeme, transdermale Systeme, Suppositorien und Depotsysteme. Unter den überzogenen Tabletten ist ein asymmetrisches Membran-Technologiesystem (wie in den US-Patenten Nrn. 5 612 059 und 5 698 220 beschrieben) eine besonders bevorzugte Arzneiform.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine derartige Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung bereit, die eine Kombination aus verzögerter plus anhaltender Freisetzungsform ist, wobei sie eine Verzögerungszeitdauer von bis zu 8 Stunden vor dem Beginn der anhaltenden Freisetzung aufweist, wobei das Pentaen bei einer Rate von nicht mehr als ca. 0,1 mgA/h während der Verzögerungszeitdauer freigesetzt wird und wobei die Verzögerungszeitdauer zeitlich oder räumlich durch die Position im Gastrointestinaltrakt kontrolliert wird.
  • Es ist auch Zweck der vorliegenden Erfindung, für die Verringerung von Übelkeit zu sorgen, wenn die Verbindung 1 Patienten verabreicht wird, und zwar indem ein Behandlungsablauf mit der CR-Arzneiform begonnen wird, gefolgt von einem Behandlungsablauf mit einer IR-Arzneiform.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "mit kontrollierter Freisetzung" ("controlled-release") (CR) auf Arzneiformen, die das Arzneimittel langsam freigeben oder an den Patienten abgeben, bei einer Rate, die so ist, dass wenigstens ein Teil des Arzneimittels in der ersten Stunde nicht verfügbar ist. Ein CR-System kann das Arzneimittel bei einer konstanten Rate (nullte Ordnung), bei einer stetig abnehmenden Rate (erste Ordnung) oder einer ungleichmäßigen oder pulsartigen Rate bereitstellen. Die Arzneimittelabgabe bzw. Wirkstoffabgabe kann auch eine Verzögerungszeit ("lag time") bei der initialen Arzneimittelfreisetzung umfassen. Diese Verzögerung kann zeitlich oder auf die Position des Arzneimittels im Körper bezogen sein. Eine CR-Arzneiform kann, z.B., hergestellt werden, indem ein Magensaft-resistenter Überzug genutzt wird, wobei das Arzneimittel nach dem Erreichen des pHs des Intestinums nach oraler Verabreichung freigesetzt wird.
  • In der vorliegenden Erfindung kann eine geeignete CR-Arzneiform von 1 durch eines oder beide von zwei Verfahren identifiziert werden:
    • (1) Das erste Verfahren umfasst Messen des Verhaltens des Arzneimittels in der Arzneiform durch Probenahme und Untersuchung von Blut nach einer initialen Verabreichung des Arzneimittels an einen Patienten (Erzeugung eines pharmakokinetischen Profils). Die initiale Verabreichung bezieht sich auf ein Arzneimittel, das einem Patienten entweder zum ersten Mal oder wenigstens 4 Tage nach einer vorherigen Dosierung einer beliebigen Form von 1 verabreicht wird. Es ist gefunden worden, dass der maximale Blutspiegel von 1, erreicht nach initialer Verabreichung des Arzneimittels (Cmax), und die Zeit, die bis zum Erreichen dieses Maximums nötig ist (Tmax), von besonderer Bedeutung für die Verringerung von Übelkeit bei 1 sind. Beim Messen von sowohl Cmax als auch Tmax wird von Fachleuten auf dem Gebiet erkannt werden, dass es eine signifikante Variabilität zwischen Dosierungen und zwischen Patienten gibt. Um einen adäquaten Vergleich hinsichtlich Cmax und Tmax zu erreichen und dadurch zu bestimmen, ob eine gegebene Arzneiform die gewünschte Verringerung der Übelkeit erreichen wird, ist es nötig, diese Parameter bei wenigstens 10 Patienten in einem Über-Kreuz-Experiment ("cross-over experiment") (d.h., jeder Patient erhält beide Arzneiformen, IR und CR) zu messen, wobei wenigstens 7 Tage zwischen den Versuchsabschnitten liegen. Es ist insbesondere gefunden worden, dass eine durchschnittliche initiale Cmax Verringerung zum Erreichen eines Werts von 10 bis 80% desjenigen, der mit einer durchschnittlichen initialen IR-Bolusverabreichung erzielt wird, für eine Übelkeitsverringerung benötigt wird; bevorzugter liegt der Wert zwischen 30 und 70%. Für Tmax sollte eine Erhöhung der durchschnittlichen initialen Tmax für eine CR-Arzneiform im Vergleich zu einem IR-Bolus wenigstens 50% betragen (d.h., 1,5-mal die Stundenzahl für die durchschnittliche CR-Dosierung gegenüber der durchschnittlichen IR-Bolusdosierung.
    • (2) Das zweite Untersuchungsverfahren für die CR-Arzneiform umfasst einen in vitro-Test, um zu bestimmen, ob sie die Übelkeit verringern wird. Die Erfinder haben gefunden, dass zum Bestimmen der Zeit, die für eine 50%ige Auflösung des Wirkstoffs erforderlich ist, am besten die Erzeugung einer Auftragung des prozentualen Anteils an gelöstem 1 gegen die Zeit verwendet wird. Die für die Erzeugung dieser Auftragung benötigten Daten werden unter Verwendung eines USP (United States Pharmacopoeia) Typ II-Standard-Auflösungsapparates ("50 UpM; 500 ml 0,01 N Salzsäure; 37°C), wie z.B. einem Gerät mit der Bezeichnung Hanson-Modell SR8, erhalten. Die Untersuchung von Proben wird unter Verwendung von Umkehrphasen-HPLC bewerkstelligt. Es ist gefunden worden, dass die Übelkeit verringert wird, wenn die Arzneiform eine Auflösung von 50 Gew.-% der Gesamtdosis zwischen ca. 1 und 15 Stunden, stärker bevorzugt zwischen 2 und 10 Stunden, zeigt.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung Arzneiformen mit sofortiger Freisetzung, geeignet für orale Verabreichung an einen Patienten, bereit, die in stabilen Arzneiformen mit einheitlicher Arzneimittelverteilung und -wirksamkeit resultieren, umfassend einen Core bzw. Kern, enthaltend eine Verbindung der Formel 1, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel, das im Wesentlichen frei ist von reduzierenden Kohlenhydraten. Die vorliegende Erfindung stellt speziell eine derartige Arzneiform mit sofortiger Freisetzung bereit, worin die IR-Arzneiform entweder das L-Tartrat- oder das Citratsalz von 5,8,14-Triazatetra-cyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen umfasst.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet "im Wesentlichen frei von reduzierenden Kohlenhydraten" weniger als näherungsweise 20 Gew.-% an reduzierendem Zucker (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Lactose). Bevorzugt werden Arzneiformen, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, die weniger als 10 Gew.-% an reduzierendem Zucker, und stärker bevorzugt weniger als 5 Gew.-%, enthalten.
  • Die erfindungsgemäße Arzneiform mit sofortiger Freisetzung kann ferner ein Gleitmittel ("glidant"), Zerfallsmittel und/oder ein Schmier- bzw. Trennmittel ("lubricant") umfassen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung dieser Arzneiformen mit sofortiger Freisetzung.
  • Die erfindungsgemäße Arzneiform mit sofortiger Freisetzung kann ferner einen Überzugsfilm bzw. Filmüberzug ("film coating") umfassen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung dieser filmüberzogenen Dosierungsformen mit sofortiger Freisetzung.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Formulierung bereit, die geeignet ist, die Arzneiformen von 1 mit sofortiger Freisetzung mit einem Film zu überziehen, wobei der polymere Binder für derartige Überzüge im Wesentlichen ein Cellulosepolymer umfasst. Ein besonders bevorzugtes Cellulosepolymer ist Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC). Dieser Überzug umfasst ferner ein Trübungsmittel ("opacifier") (insbesondere Titandioxid), ein Plastifizierungsmittel bzw. einen Weichmacher und/oder ein Gleitmittel, wobei alle von diesen weniger als näherungsweise 20 Gew.-% reduzierender Kohlenhydrate enthalten. Besonders bevorzugte Formulierungen für Überzüge umfassen HPMC, Titandioxid und Triacetin oder PEG.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren bereit, die eine gute Einheitlichkeit von Wirksamkeit und Gehalt in Mischungen, wie hierin beschrieben ergeben. Diese Verfahren umfassen den Vorgang der geometrischen Verdünnung des Arzneimittels mit Hilfsstoffen vor der Tablettierung. Diese Verfahren umfassen auch die Anwendung des Mischens unter moderatem Schereinfluss. Der bevorzugte Mischungsvorgang verwendet einen "Behältermischer" ("bin blender"), jedoch sind auch andere Mischer, die ähnliche Scherraten ergeben, verwendbar.
  • Die offenbarten Behandlungsverfahren unter Verwendung pharmazeutischer CR-Arzneiformen von 1, die in einer Verringerung der Übelkeit als Nebenwirkung resultieren, sind dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff im Gastrointestinaltrakt bzw. GI-Trakt in gelöster Form bei einer Rate im Bereich von ca. 0,03 mgA/h bis ca. 8 mgA/h, bevorzugter von ca. 0,06 mgA/h bis ca. 3 mgA/h, und am stärksten bevorzugt von ca. 0,10 mgA/h bis ca. 1 mgA/h, bereitgestellt wird.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung oder der Arzneiform mit sofortiger Freisetzung von 1, die bei der Reduktion der Nikotinsucht oder bei der Unterstützung des Aufgebens oder der Einschränkung des Tabakgebrauchs wirksam ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Reduktion der Nikotinsucht oder zur Unterstützung des Aufgebens oder der Einschränkung des Tabakgebrauchs bei einem Patienten bereit. Die Erfindung stellt speziell eine solche Verwendung bereit, wobei die CR- oder IR-Arzneiform entweder das L-Tartrat- oder Citratsalz von 5,8,14-Triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen umfasst.
  • Die Erfindung stellt ferner die Verwendung der Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung oder der Arzneiform mit sofortiger Freisetzung von 1 zur Herstellung eines Medikaments bereit, das wirksam ist bei der Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustandes, ausgewählt aus entzündlicher Darmerkrankung, Colitis ulcerosa, Pyoderma gangraenosum, Morbus Crohn, Reizdarm-Syndrom, spastischer Dystonie, chronischen Schmerzen, akuten Schmerzen, Zöliakie/Sprue, Pouchitis, Vasokonstriktion, Angst, Panikstörung, Depression, bipolarer Störung, Autismus, Schlafstörungen, Jet-lag, amyotropher lateraler Sklerose (ALS), kognitiver Dysfunktion, Hypertonie, Bulimie, Anorexie, Adipositas, Herzarrhythmien, Magensäure-Übersekretion, Ulzera, Phäochromocytom, progressiver supranukleärer Lähmung, chemischen Abhängigkeiten und Süchtigkeiten, Abhängigkeit von oder Sucht nach Nikotin, Tabakprodukten, Alkohol, Benzodiazepinen, Barbituraten, Opioiden oder Kokain; Kopfschmerzen, Schlaganfall, traumatischer Hirnverletzung (TBI), Zwangsstörung (OCD), Psychose, Chorea Huntington, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, Dyslexie, Schizophrenie, Multiinfarkt-Demenz, altersbedingtem kognitivem Verfall, Epilepsie, Petit Mal/Absence-Epilepsie, seniler Demenz vom Alzheimer-Typ (AD), Parkinson-Krankheit (PD), Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHA) und Tourette-Syndrom, bei einem Patienten mit Bedarf für eine derartige Behandlung. Die Erfindung stellt speziell eine derartige Verwendung bereit, wobei die CR- oder IR-Arzneiform entweder das L-Tartrat- oder das Citratsalz von 5,8,14-Triazatetra-cyclo[10.3.1.02,11.04,9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zum Erreichen dieser Verabreichungsraten bereit. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Dosierungsformen von 1, die solche Mittel zur Verabreichung, wie hydrophile Matrizes, hydrophobe Matrizes, osmotische Systeme, Multipartikulate, Arzneiformen, kontrolliert durch permeable Überzüge, Suppositorien, bukkale Systeme, transdermale Systeme und implantierbare Systeme, umfassen. Unter den osmotischen Systemen ist eine besonders bevorzugte Arzneiform ein asymmetrisches Membran-Technologiesystem (wie in den US-Patenten Nr. 5 612 059 und 5 698 220 beschrieben).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Verabreichung, die in der Verringerung der Übelkeit als einer Nebenwirkung resultieren, wenn die Verbindung 1 Patienten verabreicht wird, indem ein Behandlungsablauf mit der CR-Arzneiform begonnen wird, gefolgt von einem Behandlungsablauf mit einer IR-Arzneiform.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich eine Arzneiform "mit sofortiger Freisetzung" (IR) auf eine Arzneiform, die, wenn sie oral eingenommen wird, das Arzneimittel im Wesentlichen in einer innerhalb ca. einer Stunde zu absorbierenden, verfügbaren Form bereitstellt.
  • Ein "Matrix"-System bezieht sich auf eine bestimmte CR-Arzneiform, bei der die Arzneimittel beigemischt sind, oft in komprimierter oder extrudierter Form, so dass die Freisetzung des Arzneimittels aus der Arzneiform durch eine Kombination von Erosion und Diffusion kontrolliert wird. Die Kontrolle der Arzneimittelabgabe durch Erosion umfasst die langsame Entfernung des Matrixmaterials durch die GI-Flüssigkeiten, um das Arzneimittel stufenweise aus der Matrix zu exponieren und freizusetzen. Die Kontrolle der Arzneimittelabgabe durch Diffusion umfasst die Diffusion des löslichen Arzneimittels durch das Netzwerk der Matrix-Hilfsstoffe auf eine kontrollierte Weise. In der Praxis umfassen viele Matrix-Arzneiformen einen gewissen Grad der Kombination dieser zwei Mechanismen.
  • Eine "hydrophile Matrix" ist eine Matrix-CR-Arzneiform, bei der wasserlösliche oder mit Wasser quellbare Polymere ein das Arzneimittel enthaltendes Netzwerk bilden. Die Rate, mit der das Arzneimittel zur Oberfläche der Arzneiform diffundiert, und die Rate, mit der die Matrix zerfällt, kontrollieren die Rate, mit der das Arzneimittel für das GI-System verfügbar gemacht wird.
  • Eine "hydrophobe Matrix" ist eine Matrix-CR-Arzneiform, bei der wasserunlösliche oder nur teilweise wasserlösliche Materialien die Rate, mit der ein Arzneimittel gegenüber der Flüssigkeitsumgebung des GI-Systems exponiert wird, verringern, wodurch die Rate, mit der das Arzneimittel für die Absorption verfügbar ist, kontrolliert wird.
  • Ein CR-System mit "permeablem bzw. durchlässigem Überzug" bezieht sich auf zahlreiche Überzüge auf Tabletten oder Partikulaten, die als Barrieren gegenüber dem eine Tablette verlassenden Arzneimittel oder Wasser, das das Arzneimittel erreicht, wirken. Diese Überzüge umfassen Magensaft-resistente Überzüge, die permeabel werden, wenn der pH steigt, wenn eine Arzneiform den Magen verlässt. Beispiele derartiger Überzüge umfassen EudragitTM, verkauft von Rohm GmbH Pharma Polymers (Darmstadt, Deutschland), und Celluloseacetathydrogenphthalat (CAP), verkauft von Eastman Chemical (Kingsport, TN). Eine Gruppe derartiger überzogener CR-Systeme umfasst osmotische Systeme. Derartige CR-Arzneiformen umfassen eine semi-permeable Membran, die einen Arzneimittelkern umgibt, der genügend osmotischen Druck enthält, um Wasser durch die Membran ins GI-System zu treiben. Der osmotische Druck kann das Arzneimittel dann durch vorgebildete oder in situ gebildete Löcher oder Poren im Überzug aus dem Kern treiben. Derartige Systeme umfassen oft die Zugabe von Mitteln (Osmagentien), die dazu entworfen sind, den osmotischen Druck im Kern zu erhöhen. Eine derartige Systeme beschreibende Übersicht ist zu finden in G. Santus und R.W. Baker, J. Control. Rel., 1995, 35, 1–21.
  • "Asymmetrische Membran-Technologie", AMT, beschreibt ein besonderes osmotisches CR-System, bei dem der Überzug durch einen Phasentrennungsvorgang während des Überzugsprozesses porös gemacht wird, wie in den US-Patenten Nr. 5 612 059 und 5 698 220 beschrieben.
  • "Transdermale Abgabesysteme" sind Arzneimittelabgabevorrichtungen, die dazu entworfen sind, ein Arzneimittel systemisch durch die Haut an einen Patienten abzugeben. Derartige Systeme umfassen im Allgemeinen eine Schicht aus einem das Arzneimittel enthaltenden Material auf einer Trägerschicht mit einem Klebstoff zum Befestigen des Materials auf der Haut des Patienten.
  • "Bukkale Abgabesysteme" sind Arzneiformen, die ein Verfahren zur Arzneimittelabsorption über das bukkale (Innenseite der Wange) Gewebe bereitstellen.
  • Ein "Depot" ist eine Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung, bei der ein Arzneimittel und geeignete Hilfsstoffe entweder subcutan oder intramuskulär injiziert werden und eine Masse (Matrix) bilden, die den systemischen Kreislauf langsam mit dem Arzneimittel versorgt.
  • Das Arzneimittel bzw. Wirkstoff 1 für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf den Stammwirkstoff ("parent drug") und alle pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon.
  • Der Begriff "mgA" bezieht sich auf die Zahl an Milligramm an aktivem Arzneimittel auf der Basis der freien Basenform des Arzneimittels.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglich" zeigt an, dass die Substanz oder Zusammensetzung chemisch, physikalisch und/oder toxikologisch mit den anderen von einer Formulierung umfassten Inhaltsstoffen und/oder dem damit behandelten Säuger kompatibel sein muss.
  • Der Begriff "aktiver Inhaltsstoff' bezieht sich auf eine therapeutisch aktive Verbindung sowie auf beliebige Prodrugs davon und pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate und Solvate der Verbindung und der Prodrugs.
  • Der Begriff "entsprechende Zeitdauer" oder "geeignete Zeitdauer" bezieht sich auf die Zeitdauer, die nötig ist, um einen gewünschten Effekt oder ein gewünschtes Ergebnis zu erreichen. Beispielsweise kann ein Gemisch gemischt werden, bis eine Wirksamkeitsverteilung erreicht ist, die innerhalb eines akzeptablen qualitativen Bereichs für eine gegebene Anwendung oder Verwendung des gemischten Gemisches liegt, erreicht ist.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Einzeldosis" oder "Einzeldosierung" auf eine physisch diskrete Einheit, die eine vorherbestimmte Menge an aktivem Inhaltsstoff, berechnet, um eine gewünschte therapeutische Wirkung zu ergeben, enthält. Die Einzeldosis oder Ein zeldosierung kann in Form einer Tablette, einer Kapsel, einer Portionspackung ("sachet"), usw., hierin als "Einzeldosierungsform" bezeichnet, sein.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Verfahrensweisen zur Herstellung der Verbindung 1 sind im US-Patent Nr. 6 410 550 , dessen Inhalte hierin durch Bezugnahme aufgenommen sind, beschrieben, und die Auftrennung racemischer Gemische davon ist in der WO01/62736 beschrieben. Gemäß der vorliegenden Erfindung können die pharmazeutischen CR-Zusammensetzungen von 1 wünschenswerterweise in Dosen, die von ca. 0,1 mgA bis zu ca. 6 mgA pro Tag, stärker bevorzugt von ca. 0,5 bis 4 mgA/Tag, und am stärksten bevorzugt von etwa 1 bis 4 mgA pro Tag, reichen, in einzelnen oder unterteilten Dosen verabreicht werden, obgleich Variationen notwendigerweise in Abhängigkeit vom Gewicht und Zustand des behandelten Patienten auftreten werden. Abhängig von den individuellen Antworten bzw. Reaktionen können Dosierungslevel unterhalb der Untergrenze des zuvor genannten Bereichs mehr als adäquat sein, während in anderen Fällen noch größere Dosen eingesetzt werden können, ohne irgendwelche schädlichen Nebenwirkungen zu bewirken.
  • Obwohl jede beliebige pharmazeutisch verträgliche Form von 1 im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist es bevorzugt, eine Salzform des Arzneimittels zu verwenden. Eine besonders bevorzugte Salzform des Arzneimittels ist das L-Tartratsalz.
  • Um unter Verwendung einer CR-Arzneiform von 1 Übelkeit zu kontrollieren, muss die Freisetzungsrate des Arzneimittels so sein, dass das Arzneimittel dosiert in das GI-System in einer Form abgegeben wird, die einer Arzneimittelabsorption zugänglich ist, und zwar bei einer Rate, die signifikant niedriger ist als die bei der IR-Arzneiform. Unter Verwendung unterteilter IR-Dosierungen in einem klinischen Versuch wurde festgestellt, dass, wenn der Wirkstoff bei einer Rate, die ca. 12 mgA/h (für eine Gesamtdosis von 3 mgA) freigesetzt wird, die Häufigkeit von Berichten über Übelkeit 50% der untersuchten Patienten überschritt. Im Gegensatz dazu fiel der Häufigkeitsgrad für Übelkeit bei einer ca. 8 mgA/h (für eine Gesamtdosis von 2 mgA) entsprechenden Dosierungsrate auf ca. 13%. Dies legt daher eine Obergrenze von 8 mgA/h für die Rate der Arzneimittelverabreichung, bei einer CR-Arzneiform zum Reduzieren von Übelkeit benötigt, fest. Hinsichtlich der vorliegenden Erfindung wird vorhergesehen, dass durch Anwendung langsamerer Freisetzungsraten eine noch größere Verbesserung der Übelkeitsverringerung resultieren wird. Es kann im Allgemeinen erwartet werden, dass orale CR-Arzneiformen nicht mehr als ca. 18 Stunden der Arzneimittelabsorption unterliegen, wobei dies von der Mobilität der Arzneiform bei dem Individuum abhängt. Auf der Basis der für die Wirksamkeit erforderlichen Blutspiegel des Arzneimittels wird vorhergesagt, dass die benötigte Gesamtdosis für den Wirkstoff ca. 0,5 mgA bis 6 mgA pro Tag ist. Auf dieser Basis ist die Untergrenze der Rate der Wirkstoffverabreichung näherungsweise 0,03 mgA/h. Obwohl diese Extrema sicherlich die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Nutzen bereitstellen würden, haben die Erfinder festgestellt, dass das Arzneimittel bei einer Rate zwischen ca. 0,06 und 3 mgA/h, und stärker bevor zugt zwischen 0,1 und 1 mgA/h, verabreicht wird, um die gewünschten therapeutischen Blutspiegel unter Erhaltung der Übelkeitsverringerung zu erreichen.
  • Es ist festgestellt worden, dass eine Anzahl an Mitteln ein derartiges CR-System zum Erreichen der gewünschten Rate der Arzneimittelverabreichung ergeben. Ein derartiges Mittel ist eine Matrix. Insbesondere können eine Matrix-Tablette oder Matrix-Multipartikulate von 1 gemäß dieser Erfindung hergestellt werden. Im Falle der Multipartikulate kann die endgültige Darreichung der Arzneiform durch Zugegeben der Partikulate zu einer Kapsel oder Bereitstellen einer Portionspackung oder eine andere derartige Darreichung erfolgen. Diese Matrix-Arzneiformen können unter Verwendung traditioneller Techniken, wie z.B. durch Kompression bzw. Verpressung mit einer Tablettenpresse oder durch solche Verfahren, wie Extrusion oder Erstarrung von Schmelzen ("melt congealing"), gebildet werden. Für 1 sind zwei Typen von Matrix-Arzneiformen geeignet: hydrophile und hydrophobe. Eine hydrophile Matrix-Formulierung besteht im Allgemeinen aus Gemischen wasserlöslicher Polymere mit hohem und niedrigem Molekulargewicht. Insbesondere bestehen diese Matrix-Materialien aus Kombinationen verschiedener Molekulargewichte von Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Polyethylenoxid (PEO), Hydroxypropylcellulose (HPC), Polyacrylaten, Alginat, Xanthangummi und anderen solchen Polymeren. Besonders bevorzugte Polymere umfassen HPMC und PEO. Eine besonders bevorzugte Formulierung besteht aus einem Gemisch aus HPMC, vertrieben unter der Marke K4M MethocelTM (erhältlich von Dow Corp., Midland, MI), und dibasischem Calciumphosphat bzw. Calciumhydrogenphosphat, vertrieben unter der Marke D-tabTM (erhältlich von Rhodia Inc., Cranbury, NJ). Hydrophobe Matrix-Formulierungen von 1 können hergestellt werden, indem hydrophobe Materialien jeweils zum Verringern der Rate, mit der Wasser mit 1 in Kontakt kommt, eingesetzt werden. Besonders bevorzugte hydrophobe Materialien umfassen Carnaubawachs, Glycerylbehenat und Stearinsäure. Es wird jedoch von Fachleuten auf dem Gebiet verstanden werden, dass andere ähnliche wachsartige Materialien auf eine ähnliche Wiese funktionieren werden.
  • Osmotische Arzneiformen können ebenfalls die gewünschte Freisetzungsrate für 1 bereitstellen. Beispiele derartiger Arzneiformen sind beschrieben in G. Santus und R.W. Baker, J. Control. Rel., 1995, 35, 1–21, hierin durch Bezugnahme aufgenommen. Eine besonders bevorzugte osmotische Arzneiform für 1 ist in Form eines AMT-Systems, wie es z.B. in den US-Patenten Nr. 5 612 059 und 5 698 220 beschrieben ist. (Siehe auch S.M. Herbig, J. Control. Rel., 1995, 35, 127–136). Derartige Systeme ermöglichen eine gute Kontrolle der Arzneimittelfreisetzung über das GI-System hinweg. Die Erfinder haben festgestellt, dass bevorzugte Formulierungen aus Kernen bzw. Cores, hergestellt aus dem L-Tartratsalz des Arzneimittels, Mannitol, mikrokristalliner Cellulose, Dicalciumphosphat und Magnesiumstearat, bestehen. Diese Cors können durch Direktverpressung, Feuchtgranulation (mit einem Feuchtgranulator mit hoher oder niedriger Scherrate oder einem Wirbelschichtgranulator), Extrusionsgranulation, Rotogranulation oder Walzenkompaktierung hergestellt werden. Die Walzenkompaktierung ist aufgrund ihrer Fähigkeit, eine Arzneimittelabscheidung zu verhindern, während die Arzneimittelstabilität aufrechterhalten wird (im Gegensatz zu wässrigen Feuchtgranulationen, die zu Arzneimittelhydratbildung führen können), besonders bevorzugt. Die Tabletten können auf Standard-Tablettenpressen (rotierend) hergestellt werden. Die Tablettencores bzw. Tablettenkerne werden dann unter Verwendung eines Trommelbeschichters ("pan coater") überzogen. Der Überzug besteht vorteilhafterweise aus einem Gemisch aus Celluloseacetat (CA) und Polyethylenglykol (PEG), überzogen ausgehend von Aceton und Wasser. Das Verhältnis der Komponenten wird so gewählt, dass die CA/PEG-Kombination einen porösen, semipermeablen Überzug ergibt, der das Arzneimittel durch die Poren im GI-Trakt bei einer gewünschten Rate verabreicht. Am stärksten bevorzugt wird das Verhältnis von CA zu PEG so gewählt, dass das PEG in einer einzigen Phase mit dem CA ist, da festgestellt wurde, dass Phasengetrenntes PEG zu Wirkstoffabbau bei erhöhten Temperaturen in der endgültigen Arzneiform führt. Die Phasenkompatibilität für die Zwecke dieser Erfindung kann unter Verwendung eines Standard-Differential-Scanning-Kalorimeters an dem gewünschten CA-zu-PEG-Gemisch bestimmt werden. Das Fehlen eines PEG-Schmelzübergangs zwischen 30°C und 50°C ist ein Anzeichen für eine einzige Phase, und daher ein Anzeichen, dass solch ein Verhältnis einen bevorzugten Film bilden wird. Es ist deshalb am stärksten bevorzugt, dass das CA/PEG-Verhältnis oberhalb von ca. 4 bleibt.
  • Bei allen CR-Arzneiformen wird das Arzneimittel bevorzugt bei einer Rate zwischen ca. 0,06 und 3 mgA/h, und stärker bevorzugt zwischen 0,1 und 1 mgA/h, abgegeben. Die Eignung für die vorliegende Erfindung kann entweder durch in vivo- oder in vitro-Untersuchung bestimmt werden. Es ist besonders bevorzugt, dass die durchschnittliche initiale Cmax reduziert wird, um einen Wert von 10% bis 80% dessen, der bei einer durchschnittlichen initialen IR-Bolusverabreichung erzielt wird, zu erzielen; zwischen 30 und 70% ist stärker bevorzugt. Für Tmax ist eine Erhöhung der durchschnittlichen initialen Tmax für eine CR-Arzneiform im Vergleich zu einem durchschnittlichen initialen IR-Bolus bevorzugt wenigstens 50%. Für die vorliegende Erfindung bevorzugte Arzneiformen geben 50 Gew.-% der Gesamtdosis zwischen ca. 1 und 15 Stunden, stärker bevorzugt zwischen 2 und 10 Stunden, in die Lösung ab.
  • CR-Systeme für die vorliegende Erfindung können eine Verzögerungs- oder Lag-Phase zwischen der Verabreichung der Dosis und der Verfügbarkeit des Arzneimittels umfassen. Derartige Verzögerungen können zeitlich sein oder bezogen sein auf die Position im Gastrointestinaltrakt. Diese Systeme werden für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wirksam sein, solange die Rate innerhalb der oben beschriebenen Grenzen fällt, sobald sie beginnen, das Arzneimittel für die Absorption bereitzustellen. Ein besonders bevorzugtes System mit verzögerter Freisetzung ist ein(e) Magensaft-resistent(e) überzogene(s) Tablette oder Multipartikulat. Bevorzugte Magensaft-resistente Systeme können durch Überziehen von Tabletten oder Multipartikulaten mit solchen Materialien, wie Celluloseacetatphthalat oder Magensaft-resistenten Polyacrylen, wie z.B. jenen, die unter der Marke Eudragit vertrieben werden (erhältlich von Rhom Pharmaceuticals), hergestellt werden.
  • Formulierungen, die für die vorliegende Erfindung nützlich sind, können unter Verwendung eines breiten Bereiches an Materialien und Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, hergestellt werden. Die Erfinder haben jedoch festgestellt, dass das Vorhandensein reduzierender Kohlenhydrate für die Stabilität des Wirkstoffs während der Lagerung schädlich ist. Insbesondere sind CR-Formulierungen mit weniger als 20 Gew.-% an reduzierenden Kohlenhydraten bevorzugt; noch bevorzugter sind CR-Formulierungen mit weniger als 10 Gew.-% an reduzierenden Kohlenhydraten; und am stärksten bevorzugt sind CR-Formulierungen mit weniger als 5 Gew.-% an reduzierenden Kohlenhydraten. Ein besonderer reduzierender Zucker, der bevorzugt vermieden wird, ist Lactose.
  • Zur Herstellung der Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung und sofortiger Freisetzung kann der aktive Inhaltsstoff per se oder in Form seines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvats und/oder Hydrats verwendet werden. Der aktive Inhaltsstoff kann per se oder in Form seines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvates und/oder Hydrates verwendet werden. Der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz" bezieht sich auf nicht-toxische Säureadditionssalze, die von anorganischen und organischen Säuren abgeleitet sind. Geeignete Salz-Derivate umfassen Halogenide, Thiocyanate, Sulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Arylsulfonate, Alkylsulfate, Phosphonate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphonate, Alkanoate, Cycloalkylalkanoate, Arylakonate, Adipate, Alginate, Aspartate, Benzoate, Fumarate, Glucoheptanoate, Glycerinphosphate, Lactate, Maleate, Nicotinate, Oxalate, Palmitate, Pectinate, Picrate, Pivalate, Succinate, Tartrate, Citrate, Camphorate, Camphorsulfonate, Digluconate, Trifluoracetate und dergleichen.
  • Die endgültige pharmazeutische Zusammensetzung wird zu einer Einzeldosierungsform (z.B. Tablette, Kapsel oder Portionspackung) verarbeitet und dann für die Verteilung verpackt. Die Verarbeitungsstufe wird in Abhängigkeit von der speziellen Arzneiform variieren. Eine Tablette wird z.B. im Allgemeinen unter Druck zu einer gewünschten Form komprimiert, und eine Kapsel oder eine Portionspackung verwenden einen einfachen Füllvorgang. Fachleuten auf dem Gebiet sind die zur Herstellung der verschiedenen Einzeldosierungsformen verwendeten Verfahrensweisen bekannt.
  • Die aktive Mischung einer Arzneiform mit sofortiger Freisetzung umfasst im Allgemeinen einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, Träger oder Verdünnungsmittel. Der/das verwendete spezielle Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel wird von den Mitteln und dem Zweck, für die der aktive Inhaltsstoff angewandt wird, abhängen. Im Allgemeinen umfasst eine Tablettenformulierung mit sofortiger Freisetzung Materialien, wie z.B. Verdünnungsmittel, Bindemittel, Trennmittel ("lubricants"), Gleitmittel ("glidants"), Zerfallsmittel und Gemische davon. Obwohl viele derartige Hilfsstoffe Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind, haben die Erfinder festgestellt, dass nur eine Teilmenge von diesen die stabilsten Formulierungen bereitstellt. Insbesondere haben die Erfinder festgestellt, dass bevorzugte Formulierungen weniger als ca. 20 Gew.-% an reduzierenden Kohlenhydraten enthalten. Reduzierende Kohle hydrate sind Zucker und ihre Derivate, die eine freie Aldehyd- oder Ketongruppe enthalten, die durch Spenden von Elektronen befähigt ist, als Reduktionsmittel zu wirken. Beispiele reduzierender Kohlehydrate umfassen Monosaccharide und Disccharide und umfassen spezieller Lactose, Glucose, Fructose, Maltose und andere ähnliche Zucker. Die Erfinder haben ferner festgestellt, dass Dicalciumphosphat-enthaltende Formulierungen in besonderem Maße stabil sind. Spezifischer werden stabile Formulierungen mit mehr als 20 Gew.-% Dicalciumphosphat hergestellt. Andere akzeptable Hilfsstoffe umfassen Stärke, Mannitol, Kaolin, Calciumsulfat, anorganische Salze (z.B. Natriumchlorid), pulverförmige Cellulose-Derivate, tribasisches Calciumphosphat, Calciumsulfat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Poloxamere, wie z.B. Polyethylenoxid und Hydroxypropylmethylcellulose. Um die Einheitlichkeit der Mischung hinsichtlich des Gehaltes ("content uniformity of the blend") sicherzustellen, werden bevorzugt Wirkstoffsubstanzpartikel mit einem Volumen-gemittelten Durchmesser von weniger als oder gleich ca. 30 Mikrometer verwendet. Bevorzugte Verdünnungsmittel sind mikrokristalline Cellulose (z.B. Avicel® PH200, PH102 oder PH101, erhältlich von FMC Pharmaceutical, Philadelphia, PA) und dibasisches Calciumphosphat oder Dicalciumphosphat (z.B. A-Tab®, erhältlich von Rhodia, Chicago Heights, IL). Die mittlere Partikelgröße für die mikrokristalline Cellulose reicht im Allgemeinen von ca. 90 μm bis etwa 200 μm. Geeignete Grade bzw. Qualitäten von Dicalciumphosphat umfassen wasserfreies (im Mittel ca. 135 bis 180 μm, erhältlich von PenWest Pharmaceuticals Co., Patterson, NY, oder Rhodia, Cranbury, NJ), und Dihydrat (ca. 180 μm, erhältlich von PenWest Pharmaceuticals Co., Patterson, NY, oder Rhodia, Cranbury, NJ). Im Allgemeinen liegt mikrokristalline Cellulose in einer Menge von ca. 10 Gew.-% bis ca. 70 Gew.-% vor, und das Dicalciumphosphat liegt in einer Menge von ca. 10 Gew.-% bis ca. 50 Gew.-% vor, bevorzugter liegt die mikrokristalline Cellulose in einer Menge von ca. 30–70 Gew.-% vor, und das Dicalciumphosphat liegt in einer Menge von ca. 20–40 Gew.-% vor.
  • Sofern gewünscht, kann ein Bindemittel eingesetzt werden. Geeignete Bindemittel umfassen Substanzen, wie z.B. Cellulosen (z.B. Cellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxymethylcellulose), Polypropylpyrrolidon, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Gummi arabicum, Polyethylenglykol, Stärke, natürliche und synthetische Gummen (z.B. Akazia, Alginate und Gummi arabicum) und Wachse.
  • Ein Trennmittel ("lubricant") wird typischerweise in einer Tablettenformulierung verwendet, um zu verhindern, dass die Tabletten und Pressstempel an der Matrize festkleben. Geeignete Trennmittel umfassen Calciumstearat, Glycerinmonostearat, Glycerin, Palmitostearat, hydriertes Pflanzenöl, leichtes Mineralöl, Magnesiumstearat, Mineralöl, Polyethylenglykol, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talk und Zinkstearat. Ein bevorzugtes Trennmittel ist Magnesiumstearat. Das Magnesiumstearat liegt im Allgemeinen in einer Menge von ca. 0,25 Gew.-% bis ca. 4 Gew.-% vor.
  • Der Zusammensetzung können auch Zerfallsmittel zum Aufbrechen der Arzneiform und Freisetzen der Verbindung zugesetzt werden. Geeignete Zerfallsmittel umfassen Natriumstär keglykolat, Natriumcarboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Croscarmellose-Natrium, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, pulverförmige Cellulose, Niederalkyl-substituierte Hydroxypropylcellulose, Polyacrilin-Kalium, Stärke, vorverkleisterte Stärke und Natriumalginat. Von diesen sind Croscarmellose-Natrium und Natriumstärkeglykolat bevorzugt, wobei Croscarmellose-Natrium am stärksten bevorzugt ist. Croscarmellose-Natrium liegt im Allgemeinen in einer Menge von ca. 0,5 Gew.-% bis ca. 6 Gew.-% vor. Die Menge an in die Arzneiform eingeschlossenem Zerfallsmittel wird von mehreren Faktoren, einschließlich den Eigenschaften der Dispersion, den Eigenschaften des Porosigens (untenstehend diskutiert) und den Eigenschaften des ausgewählten Zerfallsmittels, abhängen. Im Allgemeinen wird das Zerfallsmittel 1 Gew.-% bis 15 Gew.-%, bevorzugt 1 Gew.-% bis 10 Gew.-%, der Arzneiform der Arzneiform umfassen.
  • Beispiele für Gleitmittel ("glidants") umfassen Siliciumdioxid, Talk und Maisstärke.
  • Ein Überzugsfilm auf der Arzneiform mit sofortiger Freisetzung kann Leichtigkeit des Schluckens, Verringerung von unangenehmem Geschmack oder Geruch während der Verabreichung, verbesserte Photostabilität durch die Verwendung eines Trübungsmittels, verbesserte Eleganz, verringerte Reibung während der Hochgeschwindigkeitsverpackung oder eine Barriere zwischen inkompatiblen Substanzen bereitstellen (G. Cole, J. Hogan und M. Aulton, Pharmaceutical Coating Technology, Taylor und Francis Ltd., Kap. 1, 1995). Die Erfinder haben festgestellt, dass, wenn sie verwendet werden, Überzüge, die einen Großteil an Cellulosepolymeren enthalten, überlegene chemische Stabilität für den Wirkstoff bereitstellen. Cellulosepolymere sind von Cellulose abgeleitete Polymere. Beispiele für Polymere umfassen Cellulosepolymere, wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Methylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose. Ein bevorzugtes Polymer ist Hydroxypropylmethylcellulose. Überzüge gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen ein Polymer, ein Trübungsmittel, ein Plastifizierungsmittel, ein(en) pharmazeutisch verträgliches/verträglichen Verdünnungsmittel/Füllstoff und, gegebenenfalls, ein Färbemittel. Ein Trübungsmittel ist ein Hilfsstoff, der dabei hilft, die Lichttransmission durch den Überzug zum Core der Tablette zu senken. Beispiele für Trübungsmittel umfassen Titandioxid und Talk. Ein bevorzugtes Trübungsmittel ist Titandioxid. Ein Plastifizierungsmittel ist ein Material, das die Glasübergangstemperatur des Polymers senkt und dadurch typischerweise physikalische Eigenschaften verbessert. Beispiele für Plastifizierungsmittel umfassen mehrwertige Alkohole, wie z.B. Glycerin und Polyethylenglykole, und Acetatester, wie z.B. Glyceryltriacetat (Triacetin) und Triethylcitrat. Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ein Färbemittel umfassen. Derartige Färbemittel sind von einer Anzahl gewerblicher Händler erhältlich und sind Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt. Besonders bevorzugte Formulierungen für Überzüge umfassen HPMC, Triacetin und Titandioxid oder HPMC, PEG und Titandioxid.
  • Um eine einheitliche Verteilung des Wirkstoffs in einem Gemisch vor der Tabletten- oder Kapselproduktion zu erreichen, sind zwei Verfahren erfunden worden. Im ersten Verfahren wird ein geometrischer Verdünnungsprozess bzw. ein geometrisches Verdünnungsverfahren verwendet. In diesem Prozess wird eine Vormischung ("pre-blend") aus dem Wirkstoff und einem Teil der Hilfsstoffe hergestellt und nachfolgend weiter mit den verbleibenden Hilfsstoffen in 2–5 zusätzlichen Stufen verdünnt. In der ersten Verdünnungsstufe wird der Wirkstoff mit 10–30 Gew.-% des (der) Hilfsstoffs (Hilfsstoffe) gemischt. In der zweiten Verdünnung wird die erste Vormischung weiter mit 10–40 Gew.-% Hilfsstoff(en) verdünnt. In der dritten bis fünften Verdünnung wird die Mischung der zweiten Verdünnung weiter mit 10–75 Gew.-% Hilfsstoff(en) verdünnt, um die endgültige Mischung herzustellen. Ein bevorzugtes Verdünnungsschema umfasst eine erste Verdünnung des Wirkstoffs mit dem Calciumphosphat in zwei Inkrementen, dann das Kombinieren mit einer Mischung der restlichen Hilfsstoffe.
  • Der zweite Prozess zum Erzielen einer einheitlichen Wirkstoffverteilung umfasst das Mischen der Formulierung bei einem bestimmten Grad der Scherung ("level of shear"). Die Erfinder haben unerwarteterweise festgestellt, dass eine Scherung, die zu hoch oder zu gering ist, in mangelhafter Einheitlichkeit oder Gesamtwirksamkeit resultiert. Die Erfinder haben festgestellt, dass die wünschenswerte Scherung erreicht wird, indem entweder ein Trommelmischer oder ein Hochschermischer, betrieben bei Bedingungen geringer Scherung (weniger als 200 UpM), verwendet wird. Die typischen Mischzeiten zur Mischung im Trommelmischer reichen von ca. 20 Minuten bis ca. 30 Minuten. Obwohl Mischzeiten von mehr als 30 Minuten verwendet werden können, sollte darauf geachtet werden, das Gemisch nicht zu entmischen. Nach der initialen Mischungsstufe kann die aktive Mischung unter Verwendung einer Konusmühle (Comil 197, Quadro Engineering, Inc., Waterloo, Ontario, Kanada), ausgestattet mit einem 0,8 mm-Sieb, gesiebt werden. Dann wird das Trennmittel zu der aktiven Mischung zugesetzt, und es wird für ca. 3 Minuten im Zwei-Schalen-"V"- ("twin shell "V") oder Trommelmischer vor der Trockengranulierung gemischt.
  • Die oben beschriebenen Prozesse stellen eine wirksame Mischung und eine einheitlichere Verteilung des aktiven Inhaltsstoffs ohne signifikanten Abbau des aktiven Inhaltsstoffs bereit; jedoch stellte der Verlust an aktivem Inhaltsstoff aufgrund von Abscheidung oder Anhaftung der Verbindung an die Metalloberflächen der Geräteausstattung (z.B. Siebe und Behälteroberflächen) eine zusätzliche Herausforderung insbesondere für niedrig dosierte Formulierungen (z.B. weniger als 4 mg pro Einzeldosis) bereit. Die Erfinder haben festgestellt, dass ein dritter Weg zum Erreichen einer akzeptablen Wirksamkeit des Gemisches die Verwendung eines abrasiven Hilfsstoffs, wie z.B. Dicalciumphosphat, umfasst. Spezifischer enthalten bevorzugte Formulierungen 10–50 Gew.-% Dicalciumphosphat.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann verwendet werden, um Einzeldosierungsformen herzustellen, die ca. 0,1 bis ca. 10,0 mg aktiven Inhaltsstoff pro Einzeldosis, bevorzugt ca. 0,2 mg bis ca. 5,0 mg aktiven Inhaltsstoff pro Einzeldosis, enthalten. Die Tablettengröße (z.B. Einzeldosierungsform) liegt typischerweise zwischen ca. 100 mg und 600 mg.
  • Die Tabletten werden im Allgemeinen durch Verpressung in einer Rotationspresse hergestellt. Jedoch ist das zur Tablettenformung verwendete bestimmte Verfahren nicht einschränkend, und es ist Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt. Nach der Formung der Tabletten werden die Tabletten oft mit einem oder mehreren Überzügen überzogen. Die Tablette kann mit einem Überzug überzogen werden, um den Geruch bzw. das Aroma zu maskieren, um als ein Versiegelungsmittel zu wirken und/oder um als Empfänger für das Aufdrucken eines Logos oder einer Marke auf die Oberfläche der Tablette zu fungieren. Alternativ kann die Tablette mit (eifern) Film-bildenden Schutzmittel(n) überzogen werden, um die Auflösungseigenschaften der Tablette zu modifizieren. Z. B. kann die Tablette mit einem Film-bildenden Überzug überzogen werden, der der Auflösung für eine vorhersagbare Zeitdauer widersteht und somit in einer verzögerten oder verlängerten Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffs resultiert. Geeignete Filmbildende Schutzmittel umfassen Cellulosen (z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose), Polyvinylpyrrolidon und Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymere. Die Formulierungen für Überzüge können auch Zusätze, wie z.B. Plastifizierungsmittel (z.B. Polyethylenglykol oder Triacetin), Konservierungsmittel, Süßungsmittel, Aromamittel, Färbemittel und andere Zusätze enthalten, die dafür bekannt sind, dass sie eine elegante Präsentation des Wirkstoffs bereitstellen, umfassen. Vorzugsweise umfasst der wässrige Überzug der Arzneiform für sofortige Freisetzung gemäß der Erfindung Opadry® (YS-1-18202-A) und Opadry Clear® (YS-2-19114-A), hergestellt von Colorcon, West Point, Pennsylvania. Opadry®, nützlich als trübender bzw. opazifizierender Überzug, enthält Hydroxypropylcellulose, Titandioxid und Polyethylenglykol oder Triacetin. Opadry Clear®, nützlich als Politurüberzug ("polish coat"), enthält Hydroxypropylmethylcellulose und Triacetin.
  • Die Erfinder haben festgestellt, dass bevorzugte Formulierungen aus Cores bestehen, hergestellt aus dem L-Tartratsalz des Wirkstoffs, Mannitol, mikrokristalliner Cellulose, Dicalciumphosphat und Magnesiumstearat. Bevorzugtere Formulierungen bestehen aus Cores, hergestellt aus dem L-Tartratsalz des Wirkstoffs, mikrokristalliner Cellulose, Dicalciumphosphat und Magnesiumstearat. Noch bevorzugere Formulierungen bestehen aus Cores, hergestellt aus dem L-Tartratsalz des Wirkstoffs, mikrokristalliner Cellulose, Dicalciumphosphat, Croscarmellose-Natrium, Siliciumdioxid und Magnesiumstearat. Diese Cores können durch direkte Verpressung, Feuchtgranulation (mit einem Feuchtgranulator mit hoher oder geringer Scherung oder einem Wirbelschichtgranulator), Extrusionsgranulation, Rotationsgranulation oder Walzenkompaktierung. Die Walzenkompaktierung ist aufgrund ihrer Fähigkeit, eine Wirkstoffabscheidung zu verhindern, während die Wirkstoffstabilität aufrechterhalten wird (im Gegensatz zu wässrigen Feuchtgranulationen, die zu Wirkstoffhydratbildung führen können), besonders bevorzugt. Die Tabletten können auf Standard-Tablettenpressen (rotierend) hergestellt werden. Die Tablettencores werden dann unter Verwendung eines Trommelbeschichters überzogen. Der bevorzugte Überzug besteht aus einem Gemisch aus Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid, Polyethylenglykol oder Triacetin und, gegebenenfalls, einem Färbemittel.
  • Alternativ kann die aktive pharmazeutische Mischung in harte Gelatinekapseln, auch als Trocken-befüllte Kapsel ("dry-filled capsule) (DFC), gefüllt werden. Die Formulierung und der Herstellungsprozess für Kapseln sind ähnlich zu dem/der beschriebenen Formulierung und Herstellungsprozess für Tablettencores bzw. Tablettenkerne). Eine harte Gelatinekapsel könnte aus Gelatine und Wasser oder Hydroxypropylmethylcellulose, Wasser und einem Geliermittel (Gelangummi oder Carageenan) bestehen.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung (oder Formulierung) kann auf eine Vielzahl an Wegen verpackt werden. Im Allgemeinen umfasst ein Artikel für die Distribution einen Behälter, der die pharmazeutische Zusammensetzung in einer geeigneten Form enthält. Geeignete Behälter sind Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt und umfassen Materialien, wie z.B. Flaschen (Kunststoff und Glas), Portionspackungen ("sachets"), Folienblisterpackungen und dergleichen. Der Behälter kann auch eine manipulationssichere bzw. eingriffssichere Anordnung ("tamper proof assemblage") zum Verhindern eines indiskreten bzw. unüberlegten Zugriffs auf die Inhalte der Packung umfassen. Zusätzlich ist auf dem Behälter typischerweise ein Etikett angebracht, das die Inhalte des Behälters und geeignete Warnungen oder Anweisungen beschreibt.
  • Die hierin beschriebenen, die Verbindung 1 enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen sind unter anderem nützlich in der Behandlung oder Vorbeugung von entzündlicher Darmerkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Colitis ulcerosa, Pyoderma gangraenosum und Morbus Crohn), Reizdarm-Syndrom, spastischer Dystonie, chronischen Schmerzen, akuten Schmerzen, Zöliakie/Sprue, Pouchitis, Vasokonstriktion, Angst, Panikstörung, Depression, bipolarer Störung, Autismus, Schlafstörungen, Jet-lag, amyotropher lateraler Sklerose (ALS), kognitiver Dysfunktion, Hypertonie, Bulimie, Anorexie, Adipositas bzw. Obesitas, Herzarrhythmien, Magensäure-Übersekretion, Ulzera, Phäochromocytom, progressiver supranukleärer Lähmung, chemischen Abhängigkeiten und Süchtigkeiten (z.B. Abhängigkeiten von oder Süchtigkeiten nach Nikotin (und/oder Tabakprodukten), Alkohol, Benzodiazepinen, Barbituraten, Opioiden oder Kokain), Kopfschmerzen, Schlaganfall, traumatischer Hirnverletzung (TBI), Zwangsstörung (OCD), Psychose, Chorea Huntington, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, Dyslexie, Schizophrenie, Multiinfarkt-Demenz, altersbedingtem kognitivem Verfall, Epilepsie, Petit Mal/Absence-Epilepsie, seniler Demenz vom Alzheimer-Typ (AD), Parkinson-Krankheit (PD), Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHD) und Tourette-Syndrom.
  • Demgemäß können die hierin beschriebenen, die Verbindung 1 enthaltenden pharmazeutischen Formulierungen und Prozesse bei der Herstellung eines Medikaments für die oben beschriebenen therapeutischen Anwendungen verwendet werden.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge des hergestellten Medikaments kann einem Menschen mit Bedarf für eine derartige Behandlung oder Vorbeugung verabreicht werden. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" auf eine Menge an aktivem Inhaltsstoff, die dazu in der Lage ist, die verschiedenen pathologischen Zustände oder Symptome davon und Folgekrankheiten davon, auf die oben Bezug genommen wurde, zu inhibieren oder ihnen vorzubeugen. Die Begriffe "inhibieren" oder "Inhibierung" beziehen sich auf das Verhindern, Behandeln, Lindern, Verbessern, Aufhalten, Einschränken, Verlangsamen oder Umkehren des Fortschreitens oder die Verringerung der Schwere eines pathologischen Zustandes oder Symptoms, der/das mit dem jeweiligen behandelten Zustand zusammenhängt oder daraus resultiert. Die pharmazeutischen Formulierungen können als solche sowohl für eine medizinische, therapeutische (akute oder chronisch) und/oder prophylaktische (Vorbeugung) Verabreichung, wie es angebracht ist, verwendet werden. Die Dosis, Häufigkeit und Dauer wird von solchen Faktoren, wie z.B. der Natur und Schwere des behandelten Zustandes, dem Alter und der allgemeinen Gesundheit des Wirts und der Toleranz des Wirts gegenüber dem aktiven Inhaltsstoff abhängen. Die pharmazeutische Zusammensetzung oder das Medikament können in einer einzelnen täglichen Dosis, in mehrfachen Dosen während des Tages oder sogar in einer wöchentlichen Dosis gegeben werden. Das Regime kann von 2–3 Tagen bis zu etlichen Wochen oder länger dauern. Typischerweise wird die Zusammensetzung einem menschlichen Patienten ein- oder zweimal täglich mit einer Einzeldosierung von ca. 0,25 mg bis ca. 10,0 mg verabreicht, aber die oben genannte Dosierung kann in Abhängigkeit vom Alter, Körpergewicht und medizinischen Zustand des Patienten und dem Typ der Verabreichung auf geeignete Weise variiert werden.
  • Die folgende Liste von Materialien, die in den Beispielen verwendet wurden, können hergestellt werden oder erworben werden von der jeweiligen Quelle:
    • Die Verbindung 1 (L-Tartratsalz) kann mittels der in den Patentanmeldungen WO9935131A1 oder WO0162736A1 , die hierin durch Bezugnahme aufgenommen sind, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
    • Mikrokristalline Cellulose (AvicelTM PH200), erhältlich von FMC Pharmaceutical (Philadelphia, PA).
    • Mannitol (körnig, 2080), erhältlich von SPI Polyols, Inc. (New Castle, DE).
    • Dicalciumphosphat, wasserfrei, (A-tabTM), erhältlich von Rhodia Inc. (Chicago Heights, IL).
    • Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-SolTM), erhältlich von FMC BioPolymer (Philadelphia, PA).
    • Natriumstärkeglykolat (ExplotabTM), erhältlich von Penwest (Patterson, NJ).
    • Siliciumdioxid, kolloidal (Cab-O-SilTM), erhältlich von Cabot Corporation (Boston, MA).
    • Silizifizierte bzw. verkieselte mikrokristalline Cellulose (ProSolvTM), erhältlich von Penwest (Patterson, NJ).
    • Hydroxypropylcellulose (KlucelTM), erhältlich von Hercules Inc. (Hopewell, VA).
    • Lactose, wasserfrei, erhältlich von Quest International (Norwich, NY).
    • Magnesiumstearat, tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, erhältlich von Mallinckrodt (St. Louis, MO).
    • Uberzugsfilme, Opadry, erhältlich von (Colorcon, West Point, PA).
    • Celluloseacetat (398-10 NF), erhältlich von Eastman Chemicals (Kingsport, TN).
    • Polyethylenglykol (PEG3350), erhältlich von Union Carbide Corp. (ein Tochterunternehmen von Dow Chemical Co., Midland, MI).
    • Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC, K4M, MethocelTM), erhältlich von Dow Chemical Co., Midland, MI.
  • BEISPIEL 1
  • Herstellung einer AMT-CR-Arzneiform für das L-Tartratsalz von 1
  • Ein 3 kg-Ansatz Tablettierungsgranulat ("tabletting granulation") wurde wie folgt hergestellt: 450 g mikrokristalline Cellulose und 1602 g dibasisches Calciumphosphat wurden in einem 8-Quart-V-Mischer f0 min gemischt. Die Hälfte der Mischung wurde in einem Polyethylenbeutel entleert, wobei die Hälfte der Mischung im Mischer zurückgelassen wurde. 450 g Mannitol und 10,3 g des Wirkstoffs wurden in eine 1250 cm3-Glasflasche gegeben. Das Gemisch wurde unter Verwendung eines TurbulaTM-Mischers (erhältlich von Geln Mills Inc., Clifton, NJ) gemischt. Dieses Material wurde in den die obenstehend aufgelisteten Materialien enthaltenden V-Mischer gegeben. Weitere 450 g Mannitol wurden, gefolgt von 5 Minuten der Turbula-Mischung, in die Flasche gegeben, um jeglichen Wirkstoff aus der Flasche auszuspülen. Dieses Material wurde ebenfalls in den V-Mischer gegeben, und das Gemisch wurde für 20 Minuten gemischt. Dann wurde das Material, das in den Polyethylenbeutel entleert worden war, in den V-Mischer gegeben, und das Gemisch wurde für weitere 20 Minuten gemischt. Ein 22,5 g-Aliquot Magnesiumstearat wurde dann in den V-Mischer gegeben, und das Gemisch wurde für 5 min gemischt. Das Gemisch wurde unter Verwendung eines TF-Mini-Rollenkompaktors (erhältlich von Vector Corp., Marian, IA) mit DSP-Walzen kompaktiert, wobei ein Walzendruck von 30 kg/cm2, eine Walzengeschwindigkeit von 4,0 UpM und eine Einzugsschneckengeschwindigkeit ("auger speed") von 15,6 UpM verwendet wurden. Die gebildeten Bänder wurden unter Verwendung einer M5A-Mühle (erhältlich von Fitzpatrick Corp., Elmhurst, IL), mit einem 18 Mesh-Conidur-Raspelsieb, bei 300 UpM vermahlen. Dann wurde das Pulver in den V-Mischer zurückgegeben, und es wurden weitere 15 g Magnesiumstearat zugesetzt, gefolgt von weiteren 5 min des Mischens.
  • Das Granulat ("granulation") wurde unter Verwendung einer Tablettenpresse vom Typ Kilian T100 (erhältlich von Kilian & Co. Inc., Horsham, PA) tablettiert, wobei ein 9/32'' (11 mm)-SRC-Verarbeitungswerkzeug verwendet wurde. Es wurden Tabletten von 250 mg/Tablette (0,5 mgA) erhalten. Die verwendete Vorkompressionskraft war 2,8 kN, die Hauptkompressionskraft war 8 kN, wobei der Betrieb mit 74 UpM und einer Speisepaddelgeschwindigkeit von 20 UpM erfolgte. Die resultierenden Tabletten zeigten eine Härte von 7–9 kp, ohne messbare Verreibbarkeit bzw. Zerfallsneigung.
  • Die Tabletten wurden überzogen, indem zuerst eine Überzugslösung, bestehend aus 538 g Celluloseacetat und 134,5 g PEG in 4506 g Aceton und 1547 g Wasser, hergestellt wurde. Das Überziehen wurde unter Verwendung eines Geräts mit der Bezeichnung HCT-30EX (erhältlich von Vector Corp., Marian, IA) durchgeführt. Es wurde eine Aufsprührate von 20,0 g/min mit einer Austrittstemperatur von 28°C bis zum Erreichen des Zielüberzuggewichts von 27,5% Zugewinn aufrechterhalten. Die Tabletten wurden dann in einem Ofen bei 40°C für 24 h auf Borden getrocknet.
  • Die Tabletten zeigten ein pH-unabhängiges Lösungsverhalten in vitro bei USP-Typ II-Auflösung (37°C, Paddel bei 50 UpM, Analyse mittels HPLC-Wirksamkeitsassay). Die als Funktion der Zeit im Lösungsmedium aufgelösten prozentualen Anteile an Wirkstoff waren wie folgt: 2 h, 1%; 5 h, 8%; 8 h, 35%; 10 h, 52%; 12 h, 65%; 16 h, 81%; 24 h, 95%. Somit gibt das System nach einer 5-stündigen Verzögerung 0,03 mg/h ab.
  • BEISPIEL 2
  • Klinische Versuchsergebnisse für Übelkeit unter Verwendung einer AMT aus Beispiel 1
  • Bei der Anwendung von 1 in einer klinischen Einzeldosisstudie der IR-Arzneiform an nüchternen Nichtrauchern wurde Übelkeit von 50% der Subjekte (2/4) einer Dosis von 1 mgA und von 75% der Subjekte (3/4) bei einer Dosis von 3 mgA berichtet. Bei Multidosis-Studien wurde 1 mgA pro Tag gut toleriert, jedoch war die beständige Übelkeit bei 2 mgA/Tag derart schlimm (7/12 Subjekte), dass dieser Zweig der Studie abgebrochen wurde. Bei einem Einzeldosistest der Gabe, gesunde Raucher, wurden Übelkeit oder damit zusammenhängende Klagen von 2 von 16 Subjekten, denen die Maximaldosis von 2 mgA für die IR gegeben wurde, berichtet. Im Gegensatz dazu resultierte eine Dosis von 3 mgA und 4 mgA für die obige AMT-Arzneiform in ähnlichen Graden der Übelkeit, wie sie bei einer geringeren Dosis der IR-Arzneiform festgestellt wurden (2/16 für jeden Fall). In Multidosisstudien waren die Grade der Übelkeit für AMT-Tabletten mit 3 mgA vergleichbar zu IR-Tabletten mit 1 mgA, die zweimal täglich gegeben wurden, und signifikant über einmal täglich gegebenen IR-Tabletten mit 2 mgA.
  • BEISPIEL 3
  • Herstellung der bevorzugten AMT-CR-Arzneiform für das L-Tartratsalz von 1
  • Ein 7 kg-Ansatz Tablettierungsgranulat wurde wie folgt hergestellt: 1050 g mikrokristalline Cellulose und 3340 g diabasisches Calciumphosphat wurde in einem 16-Quart-V-Mischer für 20 min gemischt. 2450 g Mannitol und 71,8 g des Wirkstoffs wurden in einen 8-Quart-V-Mischer gegeben. Dieses Gemisch wurde für 30 min gemischt. Dieses Material wurde in den 16-Quart-V-Mischer (mit der Mischung aus dem ersten Mischungsprozess) gegeben, und das Gemisch wurde für 30 min gemischt (die Mischung kann dazu verwendet werden, den Mischer zum Sicherstellen vollständiger Transfers zu spülen). Ein 52,5 g-Aliquot Magnesiumstearat wurde dann in den V-Mischer gegeben, und das Gemisch wurde für 5 min gemischt. Das Gemisch wurde unter Verwendung eines TF-Mini-Walzenkompaktors mit DSP-Walzen kompaktiert, wobei ein Walzendruck von 30 kg/cm2, eine Walzengeschwindigkeit von 4,0 UpM und eine Einzugsschneckengeschwindigkeit von 15 UpM angewandt wurden. Es resultierten Bänder mit 0,06 bis 0,08'' Dicke. Die Bänder wurden unter Verwendung einer M5A-Mühle (erhältlich von Fitzpatrick Corp., Elmhurst, IL) mit einem 18 Mesh-Conidur-Raspelsieb bei 300 UpM vermahlen. Das Pulver wurde dann zurück in den V-Mischer gegeben, und weitere 35 g Magnesiumstearat wurden zugegeben, worauf weitere 5 min des Mischens folgten.
  • Das Granulat wurde unter Verwendung einer Tablettenpresse vom Typ Kilian T100 tablettiert, wobei ein 9/32'' (11 mm) -SRC-Verarbeitungswerkzeug verwendet wurde, um Tabletten mit 250 mg/Tablette (1,5 mgA) zu erhalten. Die verwendete Vorkompressionskraft war 1,2 kN, die Hauptkompressionskraft war 8 kN, Betrieb bei 74 UpM mit einer Speisepaddelgeschwindigkeit von 20 UpM. Die resultierenden Tabletten zeigten eine Härte von 5–8 kp, ohne messbare Verreibbarkeit.
  • Die Tabletten wurden überzogen, indem zuerst eine Überzugslösung, bestehend aus 4905 g Celluloseacetat und 405 g PEG in 30,6 kg Aceton und 9,9 kg Wasser, hergestellt wurde. Das Überziehen von 40.000 bis 48.000 Tabletten pro Charge wurde unter Verwendung eines Geräts mit der Bezeichnung HCT-60 Hicoater (erhältlich von Vector Corp., Marian, IA) durchgeführt. Es wurde eine Aufsprührate von 180 g/min wurde bei einer Austrittstemperatur von 27°C aufrechterhalten, bis das des Zielüberzuggewichts von 13% Zugewinn erreicht war. Die Tabletten wurden dann in einem Ofen bei 40°C für 16 h auf Borden getrocknet.
  • Die Tabletten zeigten ein pH-unabhängiges Lösungsverhalten in vitro, wobei USP-Typ II-Auflösung (37°C, Paddel bei 50 UpM, Analyse mittels HPLC-Wirksamkeitsassay) angewandt wurde. Die als Funktion der Zeit im Lösungsmedium aufgelösten prozentualen Anteile an Wirkstoff waren wie folgt: 2 h, 5%; 5 h, 30%; 7 h, 50%; 10 h, 70%; 12 h, 80%; 24 h, 97%. Somit gibt das System nach einer 2-stündigen Verzögerung 0,1 mg/h ab.
  • BEISPIEL 4
  • Herstellung einer CR-Arzneiform mit hydrophiler Matrix für das L-Tartratsalz von 1
  • HPMC K4M (45,000 g) und 50,575 g dibasisches Calciumphosphat wurden in einer Flasche für 10 min Turbula-gemischt. Ungefähr 10 g dieser Mischung wurden mit 3,425 g des L-Tartratsalzes von 1 kombiniert und für 10 min Turbula-gemischt. Dann wurde das restliche Pulver aus der ersten Mischung zu der wirkstoffhaltigen Mischung zugegeben, und die Kombination wurde für 20 Minuten Turbula-gemischt. Dann wurde Magnesiumstearat (1,000 g) zugegeben, und die Kombination wurde für weitere 3 min gemischt. Tabletten wurden unter Verwendung eines Geräts mit der Bezeichnung ManestyTM F-Press (Einstempel-Tablettiermaschine, erhältlich von Manesty Corporation, Liverpool, UK) hergestellt, wobei ein 1/4''-SRC-Verarbeitungswerkzeug verwendet wurde. Das durchschnittliche Tablettengewicht war 102 mg/Tablette, entsprechend 0,5 mgA, und die Tablettenhärte war 5–7 kp. in vitro-Lösungsexperimente wurden unter Verwendung von simulierter Darmflüssigkeit (pH 6,8) bei 37°C durchgeführt, wobei Käfige mit Beschwerungselementen an den Tabletten und mit 50 UpM rotierende Paddel verwendet wurden. Die über die Zeit gelöste Menge an Wirkstoff wurde unter Verwendung eines HPLC-Wirksamkeitsassays wie folgt gemessen: 2 Stunden, 59%; 4 Stunden, 85%; 8 Stunden, 94%; 16 Stunden, 97%. Somit gab das System 0,10 mg/Stunde ab.
  • BEISPIEL 5
  • Herstellung einer CR-Arzneiform mit hydrophober Matrix für das L-Tartratsalz von 1
  • Ein Gemisch aus 0,86 g 1 und 42,25 g Mannitol wurde durch ein #30-Sieb passiert und dann für 2 min Turbula-gemischt. Carnaubawachs (6,04 g) und Stearin (0,61 g) wurden in einen Becher gegeben und unter Verwendung eines Wasserbades bei 90°C geschmolzen. Unter Mischen wurde die Mischung aus Mannitol und Wirkstoff zu der geschmolzenen Mischung aus Wachs und Stearin gegeben. Das warme Material wurde dann unter Verwendung eines #20-Maschensiebes gesiebt und über Nacht abkühlen gelassen. Das Material wurde mit 0,09 g Siliciumdioxid kombiniert und für 2 min Turbula-gemischt. Magnesiumstearat (0,17 g) wurde zugegeben, gefolgt von weiterem 0,5-minütigem Turbula-Mischen. Es wurden Tabletten unter Verwendung eines 5/16''-SRC-Verarbeitungswerkzeugs und unter Verwendung einer F-Presse hergestellt, wodurch ein Tablettengewicht von 200 mg (2 mgA) erhalten wurde.
  • BEISPIEL 6
  • Auf Tablettenstabilität und Herstellungsleistung beruhende Prozess- bzw. Verfahrensauswahl
  • Dieses Beispiel vergleicht herkömmliche Direktverpressungs- und Feuchtgranulationsverfahren bzw. -prozesse mit Trockengranulation als dem bevorzugten Verarbeitungsverfahren.
  • Die Trockengranulationsverarbeitung wird unter Verwendung sowohl einer binären als auch einer ternären Verdünnungsmittelformulierung dargelegt.
  • Trockengranulation:
  • Die folgenden Inhaltsstoffe wurden in einen Behältermischer gegeben, wobei der Wirkstoff zwischen die Hilfsstoffe eingeschichtet wurde:
    Verdünnungsmittelsystem
    Inhaltsstoff Binär Ternär
    1-L-Tartrat 0,87 % 0,57 %
    Mannitol 0 % 26,02 %
    Mikrokristalline Cellulose (PH200) 62,55 % 33,33 %
    Dibasisches Calciumphosphat 33,33 % 33,33 %
    Croscarmellose-Natrium 2,00 % 5,00 %
    Siliciumdioxid (kolloidal) 0,50 % 0,50 %
    Magnesiumstearat 0,25 % 0,75 %
    Magnesiumstearat 0,50 % 0,50 %
  • Das Gemisch wurde für 30 Minuten gemischt. Magnesiumstearat wurde zu dem Gemisch zugegeben, und es wurde dann für 3 Minuten gemischt. Das mit dem Trennmittel versetzte Gemisch ("lubricated blend") wurde unter Verwendung eines Walzendrucks von 30 kgf/cm2, einer Walzengeschwindigkeit von 4 UpM und einer Einzugsschneckengeschwindigkeit von 15 UpM (unter Verwendung eines TF-Mini-Walzenkompaktors (erhältlich von Vector Corp., Marion, IA) zu Bändern kompaktiert. Die Bänder wurden durch ein 20 Mesh-Sieb ("Vector-Rotationsgranulator") vermahlen, um das Granulat herzustellen. Das Granulat wurde für 10 Mi nuten gemischt. Der zweite Teil des Magnesiumstearats wurde zu dem Granulat gegeben, und es wurde für 3 Minuten gemischt. Die endgültige Mischung wurde zu 200 mg-Tabletten verpresst, wobei eine Tablettenpresse vom Typ Kilian T100 (Kilian & Co., Inc., Horsham, PA), ausgestattet mit runden konkaven 5/16''-Standardstempeln, verwendet wurde.
  • Direktverpressung (Vergleichsverfahren)
  • Eine binäre Verdünnungsmittelformulierung (d.h., mikrokristalline Cellulose und Dicalciumphosphat) wurde mit den unten angegebenen Gehalten hergestellt:
    1-L-Tartrat 8,68 g
    Mikrokristalline Cellulose 621,27 g
    Dibasisches Calciumphosphat 333,30 g
    Croscarmellose-Natrium 20,00 g
    Siliciumdioxid (kolloidal) 5,00 g
  • Zwei verschiedene Mischungen wurden hergestellt und als die "Hilfsstoff-Vormischung" und die "aktive Vormischung" bezeichnet. Die "Hilfsstoff-Vormischung" bestand aus mikrokristalliner Cellulose, Siliciumdioxid und Croscarmellose-Natrium. Diese Inhaltsstoffe wurden in einen V-Mischer gegeben und für 20 Minuten gemischt. Die aktive Vormischung bestand aus Wirkstoff und einer Hälfte des Dicalciumphosphats. Die Inhaltsstoffe der aktiven Vormischung wurden in einen V-Mischer gegeben und für 30 Minuten gemischt und dann entleert. Eine Hälfte der "Hilfsstoff-Vormischung" wurde in einen Mischer geeigneter Größe gegeben, gefolgt von der Zugabe der gesamten "aktiven Vormischung", und es wurde dann für 20 Minuten gemischt.
  • Der zweite Teil des Dicalciumphosphats wurde in den leeren Mischer, der zum Mischen der "aktiven Vormischung" verwendet worden war, gegeben, und es wurde für 5 Minuten gemischt.
  • Dieses und die zweite Hälfte der "Hilfsstoff-Vormischung" wurden in den den Wirkstoff bzw.
  • die aktive Mischung enthaltenden Mischer gegeben. Das Gemisch wurde für 20 Minuten gemischt. Magnesiumstearat (5,00 g) wurde zu dem Gemisch gegeben, und es wurde dann für 5 Minuten gemischt. Die endgültige Mischung wurde in 200 mg-Tabletten verpresst, wobei eine Tablettenpresse vom Typ Kilian Typ 100 (Kilian & Co., Inc., Horsham, PA), ausgestattet mit runden konkaven 5/16''-Standardstempeln, verwendet wurde.
  • Feuchtgranulation (Vergleichsformulierungen und -verfahren)
  • Die Feuchtgranulationsverarbeitung wurde mit zwei verschiedenen Granulierungsmitteln, einschließlich Wasser und Isopropylalkohol, bewertet. Die für jedes der Granulierungsmittel hergestellten Formulierungen sind untenstehend aufgelistet: Granulierungsmittel
    Inhaltsstoff Isopropyl
    1-L-Tartrat 5,70 g 5,70 g
    Mannitol 255,20 g 260,20 g
    Silizifizierte mikrokristalline Cellulose 333,30 g -
    Mikrokristalline Cellulose (PH200) - 333,30 g
    Dibasisches Calciumphosphat 333,30 g 333,30 g
    Hydroxypropylcellulose 10,00 g -
    Croscarmellose-Natrium 50,00 g 50,00 g
    Wasser 533,30 g -
    Isopropylalkohol - 533,30 g
    Siliciumdioxid (kolloidal) 5,00 g 5,00 g
    Magnesiumstearat 7,50 g 12,50 g
  • Die oberhalb des Granulierungsmittels (Wasser oder Isopropylalkohol) in der Formulierungstabelle aufgelisteten inaktiven Inhaltsstoffe wurden in einen Hochschermischer gegeben und für 1 Minute bei 100 UpM Rührwerkzeuggeschwindigkeit trocken gemischt. Eine Hälfte der Hilfsstoffmischung wurde aus der Schale entfernt, und die Gesamtmenge an 1-L-Tartrat wurde in den Mischer gegeben und mit der entfernten Mischung bedeckt. Diese Mischung wurde für 1 Minute bei 100 UpM gemischt. Unter Fortsetzen des Mischens wurde das Granulierungsmittel über 1 Minute hinweg zugegeben, wobei die Zerkleinerungswerkzeuggeschwindigkeit ("chopper speed") 100 UpM und die Rührwerkzeuggeschwindigkeit 300 UpM betrug. Das feuchte Granulat bzw. die feuchte Granulation wurde anschließend an die Zugabe des Wassers oder Isopropylalkohols weitere 15 Sekunden lang gemischt. Die feuchte Masse wurde in einem Ofen bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt innerhalb von 1% des Anfangswerts vor dem Granulieren getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde über eine Konusmühle (Comil, Quadro Engineering, Inc., Waterloo, Ontario, Canada), ausgestattet mit einem 0,050''-Sieb und einem Rührwerkzeug mit runden Kanten, eingestellt auf 1770 UpM, vermahlen. Zu diesem Granulat wurde kolloidales Siliciumdioxid zugegeben, und es wurde in einem V-Mischer für 20 Minuten gemischt. Magnesiumstearat wurde in den Mischer gegeben, und es wurde für 5 Minuten gemischt. Die endgültige Mischung wurde zu 300 mg-Tabletten verpresst, wobei eine Tablettenpresse vom Typ Kilian Typ 100 (Kilian & Co., Inc., Horsham, PA), ausgestattet mit runden konkaven 11/32''-Standardstempeln, verwendet wurde.
  • Die Einheitlichkeit der Mischung der Direktverpressungs- und Trockengranulationsverfahren ist untenstehend verglichen. Die Chargen verwendeten die gleiche eingehende Wirkstoff-Charge, Wirkstoffbeladung (0,868%) und Tablettengröße (200 mg). Die Wirksamkeits- und Variabilitätsdaten sind in der untenstehenden Tabelle 5-1 für die Direktverpressungs- und Trockengranulationsverfahren zusammengefasst. Der Einfluss des Trockengranulierens der Formulierung auf die Einheitlichkeit der Mischung wird durch die Verringerung der Mischungsvariabilität von 8,0% auf 1,8% RSD demonstriert. Tabelle 6-1
    Herstellungsverfahren Trockengranulation (binär) Direktverpressung
    Prozentuale Wirkstoffbeladung 0,868 0,868
    Tablettengröße (mg) 200 200
    Wirksamkeit der endgültigen Mischung ("final blend potency") (avg) 992 99,4
    Wirksamkeit der endgültigen Mischung (%RSD) 1,8 8
  • Die hohe Variabilität (8% RSD) in der Wirksamkeit der endgültigen Mischung vor dem Direktverpressen der Tabletten war die Grundlage für die Auswahl der Trockengranulation als dem bevorzugten Verfahren.
  • Die Feucht- und Trockengranulationsverfahren wurden durch die Herstellungsleistung hinsichtlich der Granulationsmischungs- und Tablettenwirksamkeiten und Variabilitäten (% relative Standardabweichung oder %RSD) verglichen. Diese Chargen verwendeten die gleiche eingehende Wirkstoffgroßcharge, Wirkstoffbeladung (0,57%) und Tablettengröße (300 mg). Die Wirksamkeits- und Variabilitätsdaten sind in der untenstehenden Tabelle 6-2 für die drei hier bewerteten Granulationsverfahren zusammengefasst. Tabelle 6-2
    Herstellungsverfahren Trockengranulation (ternär) Feuchtgranulation mit Wasser Feuchtgranulation mit IPO
    Prozentuale Wirkstoffbeladung 0,57 0,57 0,57
    Tablettengröße (mg) 300 300 300
    Granulatwirksamkeit ("granulation potency") (avg) 91,3 101,3 93,6
    Granulatwirksamkeit (%RSD) 4,2 4,0 1,8
    Tablettenwirksamkeit ("tablet potency") (avg) Beginn Mitte Ende 94,5 95,0 96,0 99,0 100,8 99,8 93,7 96,1 94,8
    Tablette (%RSD) Beginn Mitte Ende 1,2 0,4 1,2 2,5 0,9 2,6 2,3 0,4 1,0
  • Für das Feuchtgranulationsverfahren, bei dem Wasser als Granulierungsmittel verwendet wurde, sind die Granulat- bzw. Granulations- und Tablettenwirksamkeitswerte am nächsten zu den beabsichtigten 100%. Die Verfahren der Trockengranulation und Feuchtgranulation mit Isopropylalkohol resultierten in ähnlichen Herstellungsleistungsergebnissen.
  • Die untenstehende Tabelle 6-3 fasst die Stabilitätsergebnisse für die bei beschleunigten Bedingungen für 6 Wochen gelagerten und mittels HPLC untersuchten Tabletten für die Feucht- und Trockengranulationsverfahren zusammen. Tabelle 6-3
    Herstellungsverfahren Trockengranulation (ternär) Feuchtgranulation mit Wasser Feuchtgranulation mit IPO
    Prozentuale Wirkstoffbeladung 0,57 0,57 0,57
    Tablettengröße (mg) 300 300 300
    Gesamte prozentuale Verunreinigungen nach 6 Wochen:
    Bei 5°C ND 0,08 0,30
    Bei 25°C/60% rel. F. ND NA NA
    Bei 30°C/60% rel. F. NA 0,10 0,35
    Bei 40°C/75% rel. F. 0 0,12 0,40
    Bei 50°C/20% rel. F NA 0,20 0,35
    Wirkstoffform während der Verarbeitung wasserfrei Hydrat wasserfrei
  • Es wurde festgestellt, dass die Wasser als Granulierungsmittel verwendende Feuchtgranulation aufgrund einer Umlagerung vom wasserfreien zum Hydratzustand für das 1-L-Tartrat instabil war. Das Hydrat ging nachfolgend während der Trocknungsphase verloren, um die wasserfreie Wirkstoffform zu bilden. Diese Änderung der physikalischen Stabilität während der Verfahren der Feuchtgranulation mit Wasser und Trocknung halfen bei der Auswahl des bevorzugten Verfahrens. Trockengranulation und Feuchtgranulation mit Isopropylalkohol sind die bevorzugten Weisen zur Verarbeitung der 1-L-Tartrat-Tabletten. Das Verfahren, das in den geringsten gesamten Verunreinigungsgraden resultierte, war die Trockengranulation, gefolgt von der Feuchtgranulation mit Wasser und dann der Feuchtgranulation mit Isopropylalkohol.
  • Deshalb ist die Trockengranulation auf der Basis der Stabilität, Gleichförmigkeit der Mischung und Herstellungsleistung das bevorzugteste Granulationsverfahren zum Herstellen der Tabletten aus 1-L-Tartrat.
  • Beispiel 7
  • Auf der Tablettenstabilität beruhende Verdünnungsmittelauswahl
  • Die beim Herstellen von 1-L-Tartrat-Tabletten verwendeten Verdünnungsmittel wurden auf der Grundlage der chemischen Stabilität und Herstellungsleistung ausgewählt. Drei Verdünnungsmittel (Dicalciumphosphat, mikrokristalline Cellulose und Mannitol) wurden unter Verwendung der bevorzugten Trockengranulationsverarbeitung bewertet und schlossen zwei (binär) oder drei(ternär) Verdünnungsmittel in der Formulierung ein.
    Verdünnungsmittel
    Inhaltsstoff Dical/MCC/Mannitol MCC/Mannitol
    1-L-Tartrat 0,57 % 0,57 %
    Mannitol 26,02 % 42,68 %
    Mikrokristalline Cellulose (PH200) 33,33 % 50,00 %
    Dibasisches Calciumphosphat 33,33 % 0,0 %
    Croscarmellose-Natrium 5,00 % 5,00 %
    Siliciumdioxid (kolloidal) 0,50 % 0,50 %
    Magnesiumstearat 0,75 % 0,75 %
    Magnesiumstearat 0,50 % 0,50 %
  • Die untenstehende Tabelle 7-1 fasst die Stabilitätsergebnisse für Tabletten, hergestellt mittels Trockengranulationsverarbeitung, entweder mit einer ternären oder binären (kein Dicalciumphosphat) Formulierung, zusammen, die für 3 Monate unter beschleunigten Bedingungen gelagert und mittels HPLC untersucht wurden. Tabelle 7-1
    Herstellungsverfahren Trockengranulation (ternär) Trockengranulation (binär MCC/Mannitolohne Dical)
    Prozentuale Wirkstoffbeladung 0,57 0,57
    Tablettengröße (mg) 300 300
    Gesamte prozentuale Verunreinigungen nach 6 Wochen/3 Monaten:
    Bei 5°C ND/0 0/0,05
    Bei 25°C/60%rF. ND/0 NA
    Bei 30°C/60%rF. NA 0,13/&0,12
    Bei 40°C/75%rF. 0/0,10 0,28/0,34
    Bei 50°C/20%rF. NA 0,23/0,58
    • NA bedeutet nicht anwendbar
    • ND bedeutet nicht detektiert
  • Die mittels Trockengranulation bearbeitete Formulierung, die in den niedrigsten Gesamtverunreinigungsleveln resultierte, verwendete Dicalciumphosphat. Mittels Trockengranulation hergestellte bevorzugte Formulierungen enthalten binäre oder ternäre Verdünnungsmittel aus Dicalciumphosphat, mikrokristalliner Cellulose und Mannitol. Die am stärksten bevorzugten Formulierungen, hergestellt mittels Trockengranulation, enthalten Dicalciumphosphat als eines der Hauptverdünnungsmittel.
  • Die untenstehende Tabelle 7-2 fasst die Stabilitätsergebnisse für Tabletten, gelagert bei den beschleunigten bzw. forcierten Bedingungen für 6–12 Wochen und untersucht mittels HPLC, für die drei binären Verdünnungsmittelformulierungen zu der ternären Verdünnungsmittelformulierung zusammen, wobei das bevorzugte Trockengranulationsverfahren verwendet wurde. Tabelle 7-2
    Binäre Verdünnungsmittel MCC/Dical Mannitol/Dical Lactose/Dical Ternär (Dical/MCC/Mannitol)
    Prozent Wirkstoff 0,86 0,86 0,86 0,86
    Tablettengröße (mg) 200 200 200 300
    Gesamte prozentuale Verunreinigungen nach 6 und 12 Wochen:
    Bei 5°C/75%rel.F. 0/0 0/0 0/NA 0/0
    Bei 30°C/60% rel. F. 0,1/0,1 0/0 0,2/NA 0,1/0,1
    Bei 40°C/75% rel. F. 0,1/0,3 0,1/0,2 2,6/NA 0,1/0,3
    Bei 50°C/20% rel. F. 0,2/0,3 0,1/0,2 1,3/NA 0,2/0,3
  • Es wurde festgestellt, dass die binäre Lactose/Dicalciumphosphat-Verdünnungsmittelformulierung unter forcierten Temperatur/Feuchtigkeitsbedingungen weniger stabil war. Die binären mikrokristalline Cellulose/Dicalciumphosphat- und Mannitol/Dicalciumphosphat-Tabletten wiesen ähnliche Gesamtverunreinigungslevel wie die ursprüngliche ternäre Formulierung auf, wie in Tabelle 7-2 gezeigt. Deshalb sind das ternäre und die binären MCC/Dical- und Mannitol/Dical-Systeme bevorzugte Ausführungsformen dieser Erfindung.
  • Beispiel 8
  • Auf der Tablettenherstellungsleistung und Einheitlichkeit des Gehalts beruhende Verdünnungsmittelauswahl
  • Auf der Grundlage der chemischen Stabilität alleine sind die zwei im Beispiel 7 aufgelisteten binären Formulierungen (MCC/Dical und Mannitol/Dical) geeignete Formulierungen von 1-L-Tartrat. Um die bevorzugtere Zusammensetzung auszuwählen, wurde eine Herstellungsbeurteilung auf einer Presse vom Typ Kilian T-100 mit 3 Stationen des 5/16''-SCR-Verarbeitungswerkzeugs durchgeführt. Tabletten wurden bei einer Kraft von 4, 8, 12, 16 und 20 kN komprimiert und hinsichtlich Gewicht, Dicke, Härte, Zerfallszeit und % Zerreibbarkeit bei jeder Bedingung getestet. Diese Daten sind unten in Tabelle 8-1 aufgelistet. Tabelle 8-1
    Charge # Kompressionskraft (kN) Gewicht (mg) Dicke (Inch) Härte (kP) Zerfallszeit (min:s) Zerreibbarkeit (%)
    Mannitol/Dical 4,53 199,8 0,150 < 1 00:17 33,48%(a)
    7,91 200,7 0,146 1,81 00:21 0,59%
    11,65 200,1 0,141 2,73 00:19 0,34%
    16,32 200,8 0,138 2,71 00:16 1,20%(b)
    19,69 201,0 0,136 2,88 00:20 100%(c)
    MCC/Dical 3,94 201,5 0,156 < 1 00:04 100%(d)
    7,89 201,8 0,146 3,05 00:09 0,21%
    11,51 202,0 0,139 4,84 00:12 0,11%
    16,08 202,7 0,136 7,17 00:23 0,14%
    17,56 201,5 0,135 7,91 00:13 0,067%
    • (a) Zwei Tabletten waren nach der Untersuchung vollständig zerbrochen.
    • (b) Zwei Tabletten deckelten ("capped") während der Untersuchung.
    • (c) Alle Tabletten deckelten während der Untersuchung.
    • (d) Alle Tabletten zerbrachen während der Untersuchung.
  • Die binäre Mannitol/Dicalciumphosphat-Formulierung wies schwere Probleme hinsichtlich des Deckeins bzw. Cappings auf und konnte nicht zu einer Härte oberhalb von 3 kP tablettiert werden, wohingegen der Zielbereich für diese Größe von Verarbeitungswerkzeug 6–9 kP ist. Bei diesen Härten hatten die Tabletten eine schlechte mechanische Integrität, die auf der hohen % Zerreibbarkeit (weniger als 0,2% erwünscht) beruhte. Alternativ ergab die binäre MCC/Dicalciumphosphat-Tablette Tabletten mit Härte- und Zerreibbarkeitswerten innerhalb der Zielbereiche. Deshalb ist, auf der Basis der Herstellungsbeurteilung, mikrokristalline Cellulose/Dicalciumphosphat die stärker bevorzugte binäre Formulierung. Die ternäre Formulierung ist auf der Basis von Stabilität und Herstellung eine bevorzugte Formulierung und ist auch eine Ausführungsform dieser Erfindung.
  • Beispiel 9
  • Auf der Tablettenstabilität beruhende Zerfallsmittelauswahl
  • Tabletten, enthaltend Natriumstärkeglykolat (SSG) als ein Zerfallsmittel, wurden hinsichtlich der Reinheit untersucht und mit Croscarmellose-Natrium (CS)-enthaltenden Tabletten verglichen. Die Tabletten wurden in 60 cm3-HDPE/HIS-Flaschen bei 5°C/75% r.F., 40°C/75% r.F. und 50°C/20% r.F. eingegeben, um nach 6 und 12 Wochen untersucht zu werden. Die Reinheitsergebnisse bei 6 und 12 Wochen sind in Tabelle 9-1 gezeigt. Tabelle 9-1
    Stabilitätsbedingung Entnahmezeitpunkt ("pull point") Croscarmellose-Natrium Natriumstärkeglykolat
    5°C/75% rel. F. 6 Wochen 12Wochen 0% 0% 0,3 % 0,3%
    40°C/75% rel. F. 6 Wochen 12 Wochen 0,1 % 0,3 % 0,6 % 0,9 %
    50°C/20% rel. F. 6 Wochen 12 Wochen 0,2 % 0,3 % 0,9 % 1,1 %
  • Die Degradation der SSG-Tabletten (0,3 zu 1,1%) ist größer als die für CS als Zerfallsmittel-enthaltende Tabletten beobachtete. Diese CS-haltigen Tabletten überschritten bei 6 oder 12 Wochen bei jeder beliebigen Bedingung nie 0,3% Gesamtdegradation, wenn Lactose in der Tablette fehlte. Aus diesem Grund ist, auf der Basis der verbesserten chemischen Stabilität im Vergleich zu Natriumstärkeglykolat, Croscarmellose-Natrium als das wünschenswertere Zerfallsmittel für 1-L-Tartrat-Tabletten gewählt worden.
  • Beispiel 10
  • Zum Verringern der Kohäsivität der Mischung eingearbeitetes Gleitmittel
  • Der Einfluss der Zugabe eines Gleitmittels ("glidant"), in diesem Falle kolloidales Siliciumdioxid, zur Tablettenformulierung wurde unter Verwendung eines Standard-Pulver-Lawinen-Tests ("standard powder avalanche test") zum Charakterisieren der Fließeigenschaften bewertet.
  • Für diese Bewertung wurde eine binäre Placebo-Formulierung verwendet, da die Wirkstoffbeladung weniger als 1% ist. Die Formulierungen sind in Tabelle 10-1 aufgelistet. Diese Tabletten wurden mittels dem in Beispiel 6 beschriebenen Trockengranulationsverfahren hergestellt. Tabelle 10-1
    Inhaltsstoff Gleitmittelgehalt
    0% 0,5%
    Mikrokristalline Cellulose (PH200) 63,42 % 62,92 %
    Dicalciumphosphat 33,33 % 33,33 %
    Croscarmellose-Natrium 2,00 % 2,00 %
    Siliciumdioxid (kolloidal) 0,0 % 0,50 %
    Magnesiumstearat 0,75 % 0,75 %
    Magnesiumstearat 0,50 % 0,50 %
  • Unmittelbar vor jeder der Lubrikationsstufen wurden Proben der Mischung und des Granulats für die Untersuchung genommen. Die Kohäsivität, Variabilität des Fließens ("flow variability") und Partikelgröße wurden bewertet, und die Ergebnisse erscheinen in Tabelle 10-2. Die Granulat-Partikelgröße der zwei Chargen war sehr ähnlich und sollte daher keine Auswirkung auf die Pulverlawinenergebnisse haben. Die Kohäsivität und Variabilität des Fließens wurden durch das Vorhandensein von Siliciumdioxid verbessert. Seine Zugabe verringerte die Kohäsivität von der Bewertung "niedrig" zu "sehr niedrig" für die Mischungen und von der Bewertung "hoch" zu "niedrig" für die Granulate. Das Vorhandensein von 0,50% Siliciumdioxid verringerte auch die Kategorie der Variabilität des Fließens des Granulats von moderat zu niedrig. Tabelle 10-2
    Eigenschaft 0,5% Silicium-dioxid-Mischung 0,5% Silicium-dioxid-Granulat 0% Silicium-dioxid-Mischung 0% Siliciumdioxid-Granulat
    Kohäsivität (s) 3,9 Sehr nied-rige Kohä-sivität 4,5 Niedrige Kohäsivität 4,5 Niedrige Kohäsivität 6,1 Hohe Kohäsivität
    Variabilität des Fließens 40,7 Moderate Variabilität des Fließens 31,1 Niedrige Variabilität des Fließens 41,0 Moderate Variabilität des Fließens 41,1 Moderate Variabilität des Fließens
    D[4,3] 191,5 μm 161,0 μ m 155,5 μm 160,5 μm
  • Während der Tablettierung wurde die Ausstoßkraft als Funktion der Kompressionskraft aufgezeichnet. Tabelle 10-3 listet die Ausstoßkräfte, die aus Kompressionskräften im Bereich von 5-20 kN resultieren, für die 0 und 0,5% Siliciumdioxid-Formulierungen auf. Tabelle 10-3
    Kompressionskraft (kN) 0 % 0,5 %
    6,3 8,9 12,2 14,3 18,6 Ausstoßkraft (N) Ausstoßkraft (N)
    29,56 27,47 25,88 21,08 21,56
    5,7 9,1 11,4 15,0 18,6 16,64 25,40 22,58 19,97 23,56
  • die 0,50% Cab-O-Sil-enthaltenden Tabletten zeigten eine etwas geringere Ausstoßkraft über den Großteil dieses Kompressionsbereichs. Basierend auf den positiven Merkmalen reduzierter Kohäsivität, Variabilität des Fließens und Auswurfkräfte sind 1-L-Tartrat-Tabletten, enthaltend ein Gleitmittel, eine stärker bevorzugte Formulierung.
  • Beispiel 11
  • Auf der Tablettenstabilität beruhende Auswahl des Überzugsfilms
  • Der bevorzugte weiße Überzugsfilm für 1-L-Tartrat-Tabletten wurde auf der Grundlage der chemischen Stabilität unter Verwendung von Bedingungen für eine forcierte bzw. beschleu rügte Provokation ausgewählt. Vier weiße Opadry-Überzugsfilmsysteme wurden auf eine der stärker bevorzugten trockengranulierten Tablettenformulierungen aufgebracht.
  • Die Core-Tabletten wurden unter Verwendung eines Geometrische-Verdünnung-Mischungsschemas vor der Walzenkompaktierung hergestellt und enthielten die untenstehend aufgelisteten Komponenten:
    1-L-Tartrat 10,62 g
    Mikrokristalline Cellulose 744,42 g
    Dibasisches Calciumphosphat 399,96 g
    Croscarmellose-Natrium 24,00 g
    Siliciumdioxid (kolloidal) 6,00 g
    Magnesiumstearat 9,00 g
    Magnesiumstearat 6,00 g
  • Zwei verschiedene Mischungen wurden hergestellt und als die "Hilfsstoff-Vormischung" und die "aktive Vormischung" bezeichnet. Die "Hilfsstoff-Vormischung" bestand aus mikrokristalliner Cellulose, Siliciumdioxid und Croscarmellose-Natrium. Diese Inhaltsstoffe wurden in einen V-Mischer gegeben und für 20 Minuten gemischt. Die "aktive Vormischung" bestand aus Wirkstoff und einer Hälfte des Dicalciumphosphats. Die Inhaltsstoffe der "aktiven Vormischung" wurden in einen V-Mischer gegeben und für 30 Minuten gemischt und dann entleert.
  • Eine Hälfte der "Hilfsstoff-Vormischung" wurde in einen V-Mischer geeigneter Größe gegeben, gefolgt von der Zugabe der gesamten "aktiven Vormischung", und es wurde dann für 20 Minuten gemischt. Der zweite Teil des Dicalciumphosphats wurde in den leeren Mischer, der zum Mischen der "aktiven Vormischung" verwendet worden war, gegeben, und es wurde für 5 Minuten gemischt. Dieses und die zweite Hälfte der "Hilfsstoff-Vormischung" wurden in den den Wirkstoff bzw. die aktive Mischung enthaltenden Mischer gegeben. Das Gemisch wurde für 20 Minuten gemischt. Der erste Teil des Magnesiumstearats wurde zu dem Gemisch gegeben, und es wurde für 5 Minuten gemischt. Die lubrizierte Mischung wurde zu Bändern kompaktiert, wobei ein Walzendruck von 30 kgf/cm2, eine Walzengeschwindigkeit von 4 UpM und eine Einzugsscheckengeschwindigkeit von 15 UpM angewandt wurden (Vector-TF-Mini-Walzenkompaktor). Die Bänder wurden durch ein 20 Mesh-Sieb (Vector-Rotationsgranulator) gemahlen, um das Granulat herzustellen. Das Granulat wurde 10 Minuten lang gemischt. Der zweite Teil des Magnesiumstearats wurde zu dem Granulat gegeben und für 5 Minuten gemischt. Die endgültige Mischung wurde zu 200 mg-Tabletten verpresst, wobei eine Tablettenpresse vom Typ Kilian T-100 (Kilian & Co., Inc., Horsham, PA), ausgestattet mit runden konkaven 5/16''-Standardstempeln, verwendet wurde.
  • Die qualitativen Zusammensetzungen für die vier Überzugssysteme sind in Tabelle 11-1 aufgelistet. Die als Chargennummer A aufgelistete Überzugszusammensetzung bestand aus Lactose, Hydroxypropylmethylcellulose oder HPMC, Titandioxid und Triacetin. Die Hauptunterschiede zwischen den Lactose-freien Überzugssystemen, B bis D, waren der Polymertyp (Hydroxypropylmethylcellulose oder HMPC) gegenüber Polyvinylalkohol oder PVA) und der Plastifizierungsmittel-Typ (Polyethylenglykol oder PEG und Triacetin). Der PVA-Überzug enthielt auch Talk. Die endgültigen Arzneiformen wurden mit 5 Gew.-% weißem Überzug und 0,5 Gew.-% klarem Überzug überzogen. Die Film-überzogenen Tabletten wurden in 60 cm3-HDPE/HIS-Flaschen eingegeben und bei 5°C und 70°C/75% r.F. für 10 Tage provoziert ("challenged") und dann hinsichtlich der Reinheit bewertet. Nicht überzogene Core-Tabletten wurden ebenfalls zum Vergleich bewertet. Es wurden Placebo-Tabletten hergestellt und als Kontrolle hinsichtlich der Reinheit zum Ausgangszeitpunkt untersucht. Die Reinheitsergebnisse sind in Tabelle 11-2 gezeigt. Tabelle 11-1
    Chargennummer des Überzugs Überzugskomponenten
    A Lactosemonohydrat Hydroxypropylmethylcellulose Titandioxid Triacetin
    B Hydroxypropylmethylcellulose Titandioxid Triacetin
    C Hydroxypropylmethylcellulose Titandioxid Polyethylenglykol
    D Polyvinylalkohol Titandioxid Polyethylenglykol Talk
  • Es wurde festgestellt, dass die Tabletten, überzogen mit einem Film auf Lactose-freier Basis, enthaltend HPMC (B und C), chemisch stabiler waren als beide der mit einem Lactose/HPMC (A) oder PVA (D) Film überzogenen Tabletten. Es wurde festgestellt, dass die Gesamtdegradation der HPMC-Chargen von 0,4–1,2% bzw. 0,5–1,0% für PEG bzw. Triacetin-Plastifizierungsmittel reichte. Indessen war die Gesamtdegradation für die Lactosekontrolle und die PVA-Chargen so hoch wie 3,5% bzw. 2,9%. Auf der Grundlage der verbesserten chemischen Stabilität bestehen die bevorzugten Überzugsfilme aus HPMC, Titandioxid und entweder Triacetin oder PEG in Formulierung B bzw. C. Tabelle 11-2
    Überzugsfilmidentifizierung Placebo Nichtüberzogene Tablette A B C D
    Bei 5°C 0,0* 0,00 0,44 0,41 0,52 0,06
    Bei 70°C/75% rel.F. NA 1,07 3,54 1,29 0,96 2,95
    • * Gibt an, dass eine Untersuchung nur zum Startzeitpunkt durchgeführt wurde
  • Beispiel 12
  • Verfahren - Einheitlichkeit des Gehalts des Trockengranulats
  • Dieses Beispiel demonstriert die stärker bevorzugte Mischungsbearbeitung zum Erreichen der Mischungs- und Tablettenwirksamkeit und -einheitlichkeit. V-Mischen (mit und ohne geometrische Verdünnung), Behältermischen (mit und ohne Prallflächen und mit geradliniger gegenüber winkeliger Rotation) und Hochschermischen wurden bewertet. Die Formulierung bestand aus einem binären Verdünnungsmittelsystem aus Dicalciumphosphat und mikrokristalliner Cellulose, wie untenstehend aufgelistet:
    Komponente Gewicht-%
    1-L-Tartrat 0,885
    Mikrokristalline Cellulose (PH200) 62,035
    Dibasisches Dicalciumphosphat (A-Tab) 33,330
    Croscarmellose-Natrium 2,00
    Siliciumdioxid (kolloidal) 0,50
    Magnesiumstearat 0,75
    Magnesiumstearat 0,50
  • V-Mischen mit geometrischer Verdünnung
  • Die Formulierungs- und Verfahrensbeschreibung für die Core-Tablette wird in Beispiel 11 bereitgestellt.
  • V-Mischen in einer einzigen Stufe
  • Das Gemisch (ohne Trennmittel) wurde für 30 Minuten gemischt. Der erste Teil des Magnesiumstearats wurde zu dem Gemisch gegeben, und es wurde für 5 Minuten gemischt. Die lubrizierte Mischung wurde zu Bändern walzenkompaktiert, wobei ein Walzendruck von 30 kgf/cm2, eine Walzengeschwindigkeit von 4 UpM und eine Einzugsschneckengeschwindigkeit von 15 UpM (Vector-TF-Mini-Walzenkompaktor) verwendet wurden. Die Bänder wurden durch ein 20 Mesh-Sieb (Vector-Rotationsgranulator) gemahlen, um das Granulat herzustellen. Das Granulat wurde für 10 Minuten gemischt. Der zweite Teil des Magnesiumstearats wurde zu dem Granulat zugegeben und für 5 Minuten gemischt. Die endgültige Mischung wurde zu 200 mg-Tabletten verpresst, wobei eine Tablettenpresse vom Typ Kilian T100 (Kilian & Co., Inc., Horsham, PA), ausgestattet mit runden konkaven 5/16''-Standardstempeln, verwendet wurde.
  • Behältermischen
  • Die Inhaltsstoffe (ohne Trennmittel) wurden in einen Behältermischer eingegeben, wobei der Wirkstoff in der Mitte eingeschichtet wurde. Die Mischerkonfiguration (mit oder ohne Prallflächen, Rotation geradlinig oder winkelig) wurde aufgebaut. Das Gemisch wurde für 30 Minuten gemischt, der erste Teil Trennmittel wurde zugegeben, und es wurde für 5 Minuten gemischt. Die lubrizierte Mischung wurde zu Bändern walzenkompaktiert, wobei ein Walzendruck von 30 kgf/cm2, eine Walzengeschwindigkeit von 4 UpM und eine Einzugsschneckengeschwindigkeit von 15 UpM (Vector-TF-Mini-Walzenkompaktor) verwendet wurden. Die Bänder wur den durch ein 20 Mesh-Sieb (Vector-Rotationsgranulator) gemahlen, um das Granulat herzustellen. Das Granulat wurde für 10 Minuten behältergemischt. Der zweite Teil des Magnesiumstearats wurde zu dem Granulat zugegeben, und es wurde für 5 Minuten gemischt. Die endgültige Mischung wurde zu 200 mg-Tabletten verpresst, wobei eine Tablettenpresse vom Typ Kilian T100 (Kilian & Co., Inc., Horsham, PA), ausgestattet mit runden konkaven 5/16''-Standardstempeln, verwendet wurde.
  • Hochschermischen
  • Die Inhaltsstoffe (ohne Trennmittel) wurden in einen Hochschermischer eingegeben, wobei der Wirkstoff in der Mitte eingeschichtet wurde. Das Gemisch wurde für 10 Minuten gemischt, wobei das Rührwerkzeug 200 UpM und das Zerkleinerungswerkzeug 0 UpM hatten. Der erste Teil des Trennmittels wurde zugegeben, und es wurde für 5 Minuten gemischt. Die lubrizierte Mischung wurde zu Bändern walzenkompaktiert, wobei ein Walzendruck von 30 kgf/cm2, eine Walzengeschwindigkeit von 4 UpM und eine Einzugsschneckengeschwindigkeit von 15 UpM (Vector-TF-Mini-Walzenkompaktor) verwendet wurden. Die Bänder wurden durch ein 20 Mesh-Sieb (Vector-Rotationsgranulator) gemahlen, um das Granulat herzustellen. Das Granulat wurde in einem V-Mischer für 10 Minuten gemischt. Der zweite Teil des Magnesiumstearats wurde zu dem Granulat zugegeben, und es wurde für 5 Minuten gemischt. Die endgültige Mischung wurde zu 200 mg-Tabletten verpresst, wobei eine Tablettenpresse vom Typ Kilian T100 (Kilian & Co., Inc., Horsham, PA), ausgestattet mit runden konkaven 5/16''-Standardstempeln, verwendet wurde.
  • Die Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit und Einheitlichkeit des Granulats und der Tabletten sind in Tabelle 12-1 aufgelistet. Die Verfahren des V-Mischens in einer einzigen Stufe und des Hochschermischens resultierten in den niedrigsten Granulatwirksamkeitswerten ("granulation potency values"). Das stärker bevorzugte Mischverfahren ist, auf der Basis der Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit und Einheitlichkeit des Granulats und der Tabletten, Mischen mit geometrischer Verdünnung und Behältermischen mit jeglicher Konfiguration, von Prallelementen und Rotation. Der bei niedrigen Rührwerkzeuggeschwindigkeiten betriebene Hochschermischer (niedrige bis moderate Scherung auf diesem Mischer) ist ebenfalls eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung. Tabelle 12-1
    Mischverfahren Granulat Tablette
    Wirksamkeit % RSD Wirksamkeit % RSD
    V-Mischen mit geometrischer Verdünnung 98,3 0,3 98,8 0,8
    V-Mischen in einer einzigen Stufe 94,5 7,3 103,4 1,2
    Behältermischen; keine Prallelemente, geradlinige Rotation 99,1 1,2 101,7 0,8
    Behältermischen; Prallelemente, geradlinige Rotation 100,3 0,7 102,7 1,4
    Behältermischen; Prallelemente, winkelige Rotation 98,3 1,0 102,1 0,6
    Hochschermischen 91,1 0,4 96,2 2,3
  • Beispiel 13
  • Auf der Einheitlichkeit des Gehalts des Granulats beruhende Verdünnungsmittelauswahl
  • Das in der "aktiven Vormischung" verwendete bevorzugte Verdünnungsmittel für das Mischverfahren mit geometrischer Verdünnung wurde auf der Basis der Wirksamkeit und Einheitlichkeit des Granulats und der Tabletten ausgewählt. Zwei Hauptverdünnungsmittel (Dicalciumphosphat und Mannitol) wurden hinsichtlich ihrer Trägerhilfsstoffeigenschaften ("carrier excipient properties") zum Unterstützen des Einmischens von 1-L-Tartrat in die Formulierung untersucht. Die in der ternären Tablettenformulierung (gleiche Zusammensetzung wie in Beispiel 7) verwendeten Inhaltsstoffe und Gehalte wurden gemäß dem in Beispiel 11 beschriebenen geometrischen Verdünnungsschema gemischt. In der "aktiven Vormischung" wurde entweder eine Hälfte des Mannitols (13A) oder des Dicalciumphosphats (13B) verwendet. In diesem Beispiel wurde der Wirkstoff auf ungefähr die Hälfte der ursprünglichen mittleren Partikelgröße vor der Verarbeitung mit den Hilfsstoffen strahlvermahlen.
    Verdünnungsmittel in der "aktiven Vormischung"
    Inhaltsstoff Mannitol (13A) Dicalciumphosphat (13B)
    1-L-Tartrat (Jet-gemahlen) 0,86 % 0,86 %
    Mannitol 25,95 % 25,95 %
    Mikrokristalline Cellulose (PH200) 33,22 % 33,22 %
    Dibasisches Dicalciumphosphat (A-Tab) 33,22 % 33,22 %
    Croscarmellose-Natrium 5,00 % 5,00 %
    Siliciumdioxid (kolloidal) 0,50 % 0,50 %
    Magnesiumstearat 0,75 % 0,75 %
    Magnesiumstearat 0,50 % 0,50 %
  • Für jede Tablettenformulierung wurden zwei verschiedene Mischungen hergestellt und als die "Hilfsstoff-Vormischung" und die "aktive Vormischung" bezeichnet. Die "Exzipiens-Vormischung" bestand aus mikrokristalliner Cellulose, Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium und Dicalciumphosphat oder Mannitol. Diese Inhaltsstoffe wurden in einen V-Mischer gegeben und für 20 Minuten gemischt. Die "aktive Vormischung" bestand aus dem Wirkstoff und ungefähr einer Hälfte entweder des Mannitols (12A) oder des Dicalciumphosphats (12B). Die Inhaltsstoffe der "aktiven Vormischung" wurden in einen V-Mischer gegeben und für 30 Minuten gemischt und entleert. Eine Hälfte der "Hilfsstoff-Vormischung" wurde in einen V-Mischer geeigneter Größe gegeben, gefolgt von der Zugabe der gesamten "aktiven Vormischung", und es wurde dann für 20 Minuten gemischt. Der zweite Teil des Mannitols oder des Dicalciumphosphats wurde in den leeren Mischer, der zum Mischen der "aktiven Vormischung" verwendet worden war, gegeben, und es wurde für 5 Minuten gemischt. Dies und die zweite Hälfte der "Hilfsstoff-Vormischung" wurden in den die aktive Vormischung bzw. den Wirkstoff enthaltenden Mischer gegeben. Das Gemisch wurde für 20 Minuten gemischt. Der erste Teil des Magnesiumstearats wurde zu dem Gemisch gegeben, und es wurde dann für 5 Minuten gemischt. Die lubrizierte Mischung wurde zu Bändern walzenkompaktiert, wobei ein Walzendruck von 30 kgf/cm2, eine Walzengeschwindigkeit von 5 UpM und eine Einzugsschneckengeschwindigkeit von 15 UpM (Vector-TF-Mini-Walzenkompaktor) angewendet wurden. Die Bänder wurden durch ein 20 Mesh-Sieb (Vector-Rotationsgranulator) gemahlen, um das Granulat zu erzeugen. Der zweite Teil des Magnesiumstearats wurde zu dem Granulat gegeben, und es wurde für 5 Minuten gemischt. Die endgültige Mischung wurde zu 300 mg-Tabletten verpresst, wobei eine Tablettenpresse vom Typ Kilian T100 (Kilian & Co., Inc., Horsham, PA), ausgestattet mit runden konkaven 11/32''-Standardstempeln, verwendet wurde. Die Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit und Variabilität (ausgedrückt als %RSD) des endgültigen Granulats und der endgültigen Tablette sind in Tabelle 13-1 aufgelistet. Tabelle 13-1
    Trägerhilfsstoff 13A 13B
    Mannitol 2080, körnig Dibasisches Calciumphosphat, wasserfrei
    Wirksamkeit des Granulats ("granulation potency") Insgesamt: 95,9% RSD: 0,2% Insgesamt: 96,3% RSD: 1,0%
    Wirksamkeit der Tablette ("tablet potency") Insgesamt: 95,1% RSD: 2,4% Insgesamt: 97,2% RSD: 0,8%
  • Die Wirksamkeitswerte für das Granulat sind sowohl für Mannitol als auch Dicalciumphosphat als das "aktive Vormischung"-Verdünnungsmittel sehr ähnlich. Die Tablettenwirksamkeitswerte sind jedoch von 95,1% auf 97,2% erhöht, wenn Dicalciumphosphat Mannitol als das "aktive Vormischung"-Verdünnungsmittel, das im Mischverfahren mit geometrischer Ver dünnung verwendet wird, ersetzte. Deshalb ist das in der "aktiven Vormischung" des Mischverfahrens mit geometrischer Verdünnung verwendete stärker bevorzugte Verdünnungsmittel Dicalciumphosphat.

Claims (14)

  1. Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung, die zur oralen Verabreichung an einen Patienten geeignet ist, umfassend: 5,8,14-Triazatetra-cyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und ein Mittel zur Verabreichung der genannten Verbindung oder des Salzes an genannten Patienten bei einer Rate von weniger als ca. 6 mg/Stunde, wobei mindestens ca. 0,1 mg der Verbindung oder des pharmazeutisch verträglichen Salzes davon über einen Zeitraum von 24 Stunden verabreicht wird.
  2. Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, worin genanntes Mittel zur Verabreichung der Verbindung oder des pharmazeutisch verträglichen Salzes davon eine Matrix-Tablette, multipartikuläre Stoffe oder überzogene multipartikuläre Stoffe umfasst.
  3. Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 2, worin genannte Matrix-Tablette oder multipartikuläre Stoffe eine hydrophile Matrix umfasst/umfassen.
  4. Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, worin genanntes. Mittel zur Verabreichung der Verbindung oder des pharmazeutisch verträglichen Salzes davon eine überzogene Tablette umfasst.
  5. Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, worin das pharmazeutisch verträgliche Salz ein L-Tartrat- oder ein Citratsalz darstellt.
  6. Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, worin genannter Patient ein Mensch ist.
  7. Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung, die zur oralen Verabreichung an einen Patienten geeignet ist, umfassend: 5,8,14-Triazatetra-cyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, welche Arzneiform, wenn sie an genannten Patienten verabreicht wird, in einer maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von genanntem Pentaen bei einer initialen Verabreichung an genannten Patienten resultiert, die durchschnittlich zwischen 10 % und 80 % der entsprechenden Cmax, die für eine gleiche Dosis von genanntem Pentaen in der Form eines Bolus mit sofortiger Freisetzung bestimmt wird, liegt.
  8. Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung, die zur oralen Verabreichung an einen Patienten geeignet ist, umfassend: 5,8,14-Triazatetra-cyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, welche Arzneiform, wenn sie an genannten Patienten verabreicht wird, in einem Zeitpunkt zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) resultiert, der für genanntes Arzneimittel bei einer initialen Verabreichung an genannten Patienten um durchschnittlich 50 % des entsprechenden Tmax, der für eine gleiche Dosis von genanntem Pentaen in der Form eines Bolus mit sofortiger Freisetzung bestimmt wird, erhöht ist.
  9. Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung, die zur oralen Verabreichung an einen Patienten geeignet ist, umfassend: 5,8,14-Triazatetra-cyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, welche Arzneiform Pentaen bei einer Rate von weniger als 6 mg des Wirkstoffs/Stunde bzw. 6 mg A/h in vitro freisetzt, wenn die Auflösung in einem USP-2-Apparat dergestalt getestet wird, dass die Zeit bis zur Auflösung von 50 Gew.-% des genannten Arzneimittels zwischen ca. 1 und 15 Stunden liegt.
  10. Arzneiform mit sofortiger Freisetzung, die zur oralen Verabreichung an einen Patienten geeignet ist, umfassend einen Core, enthaltend 5,8,14-Triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff/pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, worin die Gesamtkonzentration reduzierender Kohlenhydrate weniger als 20 Gew.-% beträgt.
  11. Arzneiform mit sofortiger Freisetzung nach Anspruch 10, worin der genannte Hilfsstoff von ca. 77 Gew.-% bis ca. 91 Gew.-% beträgt und aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Mannitol, Xylitol, Sorbitol, mikrokristalliner Cellulose, pulverförmiger Cellulose, Stärke, vorverkleisterter Stärke, Calciumcarbonat, dibasischem Calciumphosphat, tribasischem Calciumphosphat, Calciumsulfat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Poloxameren, wie zum Beispiel Polyethylenoxid und Hydroxypropylmethylcellulose.
  12. Arzneiform mit sofortiger Freisetzung nach Anspruch 10, worin genannte Hilfsstoffe Mannitol, dibasisches Dicalciumphosphat und mikrokristalline Cellulose darstellen.
  13. Verwendung einer Menge einer Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung nach Ansprüchen 1–12, die bei der Reduktion der Nikotinsucht oder bei der Unterstützung des Aufgebens oder der Einschränkung des Tabakgebrauchs wirksam ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Reduktion der Nikotinsucht oder zur Unterstützung des Aufgebens oder der Einschränkung des Tabakgebrauchs eines Patienten.
  14. Verwendung einer wirksamen Menge der Arzneiform nach Ansprüchen 1–12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die aus Folgendem ausgewählt ist: einer entzündlichen Darmerkrankung, Colitis ulcerosa, Pyoderma gangraenosum, Morbus Crohn, Reizdarm-Syndrom, spastischer Dystonie, chronischen Schmerzen, akuten Schmerzen, Zöliakie/Sprue, Pouchitis, Vasokonstriktion, Angst, Panikstörung, Depression, bipolarer Störung, Autismus, Schlafstörungen, Jet-lag, amyotropher lateraler Sklerose (ALS), kognitiver Dysfunktion, Hypertonie, Bulimie, Anorexie, Adipositas, Herzarrhythmien, Magensäure-Übersekretion, Ulzera, Phäochromocytom, progressiver supranukleärer Lähmung, chemischen Abhängigkeiten und Süchtigkeiten, Abhängigkeit von oder Sucht nach Nikotin, Tabakprodukten, Alkohol, Benzodiazepinen, Barbituraten, Opioiden oder Kokain; Kopfschmerzen, Schlaganfall, traumatischer Hirnverletzung (TBI), Zwangsstörung (OCD), Psychose, Chorea Huntington, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, Dyslexie, Schizophrenie, Multiinfarkt-Demenz, altersbebedingtem kognitivem Verfall, Epilepsie, Petit Mal/Absence-Epilepsie, seniler Demenz vom Alzheimer-Typ (AD), Parkinson-Krankheit (PD), Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHA) und Tourette-Syndrom bei einem Patienten.
DE60218885T 2001-11-30 2002-11-04 Orale pharmazeutische Arzneiformen bzw. Dosierungsformen von 5,8,14-Triazatetra-cyclo-(10.3.1.0 (2,11).0(4,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen mit kontrollierter Freisetzung Expired - Lifetime DE60218885T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33465201P 2001-11-30 2001-11-30
US334652P 2001-11-30
PCT/IB2002/004612 WO2003045437A1 (en) 2001-11-30 2002-11-04 Pharmaceutical compositions of 5,7,14-triazatetracyclo[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60218885D1 DE60218885D1 (de) 2007-04-26
DE60218885T2 true DE60218885T2 (de) 2008-01-17

Family

ID=23308160

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60218885T Expired - Lifetime DE60218885T2 (de) 2001-11-30 2002-11-04 Orale pharmazeutische Arzneiformen bzw. Dosierungsformen von 5,8,14-Triazatetra-cyclo-(10.3.1.0 (2,11).0(4,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen mit kontrollierter Freisetzung

Country Status (30)

Country Link
US (1) US7771748B2 (de)
EP (1) EP1448235B1 (de)
JP (2) JP2005528330A (de)
KR (2) KR20040063975A (de)
CN (2) CN1864663A (de)
AR (1) AR037592A1 (de)
AT (1) ATE356625T1 (de)
AU (1) AU2002351008B2 (de)
BR (1) BR0214806A (de)
CA (1) CA2467490C (de)
DE (1) DE60218885T2 (de)
DK (1) DK1448235T3 (de)
ES (1) ES2282492T3 (de)
GT (1) GT200200247A (de)
IL (1) IL161857A0 (de)
MX (1) MXPA04003807A (de)
MY (1) MY130619A (de)
NO (1) NO20042739L (de)
NZ (1) NZ532435A (de)
PA (1) PA8559501A1 (de)
PE (1) PE20040121A1 (de)
PL (1) PL208080B1 (de)
PT (1) PT1448235E (de)
RU (2) RU2272629C2 (de)
SI (1) SI1448235T1 (de)
SV (1) SV2004001418A (de)
TW (1) TWI327471B (de)
UY (1) UY27553A1 (de)
WO (1) WO2003045437A1 (de)
ZA (1) ZA200403068B (de)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410550B1 (en) * 1997-12-31 2002-06-25 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
SE521512C2 (sv) * 2001-06-25 2003-11-11 Niconovum Ab Anordning för administrering av en substans till främre delen av en individs munhåla
MXPA04003807A (es) 2001-11-30 2004-07-30 Pfizer Prod Inc Formulaciones farmaceuticas de 5, 7, 14-trianzatetraciclo [10.3.1.02, 11, 04, 9]-hexadeca -2 (11), 3, 5, 7, 9-pentaeno.
JP4708795B2 (ja) * 2002-12-20 2011-06-22 ニコノヴァム エービー 物理的および化学的に安定なニコチン−含有粒状物質
EP1633358A1 (de) * 2003-05-20 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend varenicline
US7051606B2 (en) * 2004-01-30 2006-05-30 Andrx Labs Llc Dosage form holder device and methods for immersion testing
EP1802276A1 (de) * 2004-10-15 2007-07-04 Pfizer Products Inc. Zusammensetzungen und verfahren zur intranasalen, oralen, sublingualen und pulmonalen abgabe von vareniclin
CA2593432A1 (en) * 2005-01-07 2006-07-13 Prizer Products Inc. Fast-disintegrating dosage forms of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene
RU2385712C2 (ru) * 2005-08-24 2010-04-10 Рубикон Рисёч Пвт Лтд. Рецептура с контролируемым высвобождением
CA2646942C (en) 2006-03-16 2014-07-29 Niconovum Ab Improved snuff composition
BRPI0710914A2 (pt) * 2006-04-24 2011-09-27 Pfizer Prod Inc forma de dosagem e método para o tratamento de dependência, adição e supressão de nicotina, em particular para uso na terapia para parar de fumar
WO2007132344A2 (en) * 2006-05-09 2007-11-22 Aurobindo Pharma Limited Controlled release compositions of an antidepressant agent
US20080145423A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-19 Ajmal Ali Khan Chewable tablet and method of formulating
WO2009027786A2 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Pfizer Inc. Matrix dosage forms of varenicline
WO2009034431A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Pfizer Inc. Controlled-release dosage forms for varenicline
WO2009123580A1 (en) * 2008-04-01 2009-10-08 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Chewable tablet and method of formulating
CA2709774C (en) 2008-05-22 2012-10-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate
WO2009155403A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
WO2010005643A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
EP2432437A4 (de) * 2009-05-21 2012-12-19 Bionex Pharmaceuticals Llc Zwei- und einschichtige dosierformen
US8178537B2 (en) 2009-06-22 2012-05-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of varenicline salts and processes for preparation thereof
CN103189053A (zh) 2010-09-01 2013-07-03 艾尼纳制药公司 用于体重控制的5-ht2c激动剂的调节释放剂型
CN102183182A (zh) * 2011-03-27 2011-09-14 雷鸣 一种烟花纸筒整形方法
CN104334561B (zh) 2012-04-13 2016-06-22 连云港金康和信药业有限公司 化合物jk12a及其制备
KR20140087846A (ko) * 2012-12-31 2014-07-09 주식회사 삼양바이오팜 테모졸로미드를 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
EP3174532B1 (de) * 2014-07-30 2020-05-13 Merck Patent GmbH Pulverförmige, direkt verpressbare polyvinlalkohol-typen
KR102463733B1 (ko) 2017-06-30 2022-11-04 한미약품 주식회사 함량 균일성 및 안정성이 향상된 바레니클린 옥살산염이 포함된 약제학적 조성물
EP4035660A1 (de) 2017-10-17 2022-08-03 Synthon B.V. Tabletten mit tamsulosin und solifenacin
WO2018154395A2 (en) 2018-06-11 2018-08-30 Alvogen Malta Operations (Row) Ltd Controlled release pharmaceutical composition of varenicline
KR20200034293A (ko) 2018-09-21 2020-03-31 한미약품 주식회사 제어 방출용 바레니클린 제제
EP4125847A4 (de) * 2020-04-03 2024-06-19 Lpoxy Therapeutics, Inc. Enterale aerobisationstherapie
KR20240095216A (ko) 2021-09-29 2024-06-25 엘폭시 세라퓨틱스 인코퍼레이티드 장 호기화 요법
WO2023275413A2 (en) 2021-12-23 2023-01-05 Medichem, S.A. Solid pharmaceutical formulations of varenicline

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4519801A (en) 1982-07-12 1985-05-28 Alza Corporation Osmotic device with wall comprising cellulose ether and permeability enhancer
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8616669D0 (en) 1986-07-09 1986-08-13 Merk Sharpe & Dohme Ltd Pharmaceutical compositions
JPH0816066B2 (ja) * 1986-07-18 1996-02-21 エーザイ株式会社 持続性薬効製剤
US4943435A (en) * 1987-10-05 1990-07-24 Pharmetrix Corporation Prolonged activity nicotine patch
US5612059A (en) * 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
SE8803822D0 (sv) 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
US5202128A (en) * 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5030452A (en) * 1989-01-12 1991-07-09 Pfizer Inc. Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals
IL92966A (en) * 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Hydrogel-operated release devices
US4983401A (en) * 1989-05-22 1991-01-08 Kinaform Technology, Inc. Sustained release pharmaceutical preparations having pH controlled membrane coatings
DE69331839T2 (de) 1992-01-29 2002-12-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Schnellösliche Tablette und ihre Herstellung
US5698224A (en) 1994-06-27 1997-12-16 Alza Corporation Tacrine therapy
US5736159A (en) 1995-04-28 1998-04-07 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation for water insoluble drugs in which a passageway is formed in situ
US5948751A (en) * 1996-06-20 1999-09-07 Novo Nordisk A/S X14-mannitol
US6410550B1 (en) 1997-12-31 2002-06-25 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
US6190696B1 (en) * 1998-06-08 2001-02-20 Pieter J. Groenewoud Stabilized thyroxine medications
EP1064938A1 (de) * 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Pharmazeutische Dosierungsformen zur kontrollierte Wirkstoffabgabe mit mindenstens ein pulsierendem Zeitverlauf
CA2388159A1 (en) * 1999-10-29 2001-05-10 Merck & Co., Inc. Osmotic controlled release drug delivery device
US6306436B1 (en) * 2000-04-28 2001-10-23 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Stabilized, acid-free formulation for sustained release of bupropion hydrochloride
AU2001276608A1 (en) 2000-08-30 2002-03-13 Pfizer Products Inc. Sustained release formulations for growth hormone secretagogues
US20030175349A1 (en) 2001-01-30 2003-09-18 Council Of Scientific And Industrial Research Pharmaceutical compostion for extended/sustained release of a therapeutically active ingredient
KR100551184B1 (ko) * 2001-05-14 2006-02-13 화이자 프로덕츠 인크. 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 타르타르산염 및 그의 제약 조성물
CA2446988A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Pfizer Products Inc. The citrate salt of 5, 8, 14-triazatetracyclo(10.3.1.02,11.04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
MXPA04003807A (es) 2001-11-30 2004-07-30 Pfizer Prod Inc Formulaciones farmaceuticas de 5, 7, 14-trianzatetraciclo [10.3.1.02, 11, 04, 9]-hexadeca -2 (11), 3, 5, 7, 9-pentaeno.
EP1633358A1 (de) 2003-05-20 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend varenicline
EP1802276A1 (de) 2004-10-15 2007-07-04 Pfizer Products Inc. Zusammensetzungen und verfahren zur intranasalen, oralen, sublingualen und pulmonalen abgabe von vareniclin
BRPI0710914A2 (pt) 2006-04-24 2011-09-27 Pfizer Prod Inc forma de dosagem e método para o tratamento de dependência, adição e supressão de nicotina, em particular para uso na terapia para parar de fumar

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200403068B (en) 2005-04-22
PE20040121A1 (es) 2004-03-22
KR20040063975A (ko) 2004-07-15
RU2004116343A (ru) 2005-03-27
MXPA04003807A (es) 2004-07-30
MY130619A (en) 2007-07-31
NZ532435A (en) 2005-04-29
GT200200247A (es) 2003-06-25
TWI327471B (en) 2010-07-21
KR100892517B1 (ko) 2009-04-10
CN1596128A (zh) 2005-03-16
JP2005528330A (ja) 2005-09-22
DE60218885D1 (de) 2007-04-26
KR20060125925A (ko) 2006-12-06
RU2272629C2 (ru) 2006-03-27
TW200300684A (en) 2003-06-16
PT1448235E (pt) 2007-05-31
UY27553A1 (es) 2003-06-30
CA2467490C (en) 2007-01-09
WO2003045437A8 (en) 2003-08-14
ATE356625T1 (de) 2007-04-15
EP1448235A1 (de) 2004-08-25
AU2002351008B2 (en) 2007-07-12
ES2282492T3 (es) 2007-10-16
EP1448235B1 (de) 2007-03-14
PL370913A1 (en) 2005-05-30
PA8559501A1 (es) 2003-06-30
BR0214806A (pt) 2004-09-14
WO2003045437A1 (en) 2003-06-05
RU2314810C2 (ru) 2008-01-20
RU2005135958A (ru) 2007-06-10
US7771748B2 (en) 2010-08-10
DK1448235T3 (da) 2007-07-02
CA2467490A1 (en) 2003-06-05
AR037592A1 (es) 2004-11-17
NO20042739L (no) 2004-07-23
CN1864663A (zh) 2006-11-22
IL161857A0 (en) 2005-11-20
PL208080B1 (pl) 2011-03-31
US20030180360A1 (en) 2003-09-25
SV2004001418A (es) 2004-05-07
AU2002351008A1 (en) 2003-06-10
JP2009108064A (ja) 2009-05-21
SI1448235T1 (sl) 2007-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60218885T2 (de) Orale pharmazeutische Arzneiformen bzw. Dosierungsformen von 5,8,14-Triazatetra-cyclo-(10.3.1.0 (2,11).0(4,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen mit kontrollierter Freisetzung
EP1830855B1 (de) Feste, oral applizierbare pharmazeutische darreichungsformen enthaltend rivaroxaban mit modifizierter freisetzung
DE69434479T2 (de) Tramadolhaltiges Arzneimittel mit gesteuerter Wirkstoffabgabe
DE69905380T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen mit schneller freisetzung von wirkstoffen
DE69628551T2 (de) Oral anzuwendende pharmazeutische dosierungsformen,enthaltend einem protonenpunpeninibitor und einen nicht-steriodalen antiinflamatorischen wirkstoff
DE69836424T2 (de) Laktose-freie, nicht-hygroskopische und wasserfreie pharmazeutische zusammensetzungen von descarboethoxyloratadin
TWI520735B (zh) 含菲索特羅定之安定化醫藥組成物
DE20220415U1 (de) Tamsulosin-Tabletten
TW200427469A (en) Pharmaceutical compositions of varenicline
EP2413910A1 (de) Tabletten enthaltend dapoxetin und trockenverarbeitungsverfahren zu deren herstellung
DE60037897T2 (de) Orales arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe
WO2009027786A2 (en) Matrix dosage forms of varenicline
EP2269586B1 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung mit Desloratadin
EP2097071A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung von memantin
EP2116232B1 (de) Galanthaminhaltiges Arzneimittel mit kontrollierter Freisetzung
EP1983967A2 (de) Schnell freisetzende irbesartan-haltige pharmazeutische zusammensetzung
WO2005016315A1 (en) Pharmaceutical compositions of nateglinide and a high amount of a water-soluble filler
EP2732812A1 (de) Pramipexol-Retardtablettenformulierung
CA2563052A1 (en) Pharmaceutical compositions of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.0 4,9]-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene
EP1382338A1 (de) Retardierte Schmerztablette enthaltend Tilidin und ein Lichtschutzmittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition