KR20240095216A - 장 호기화 요법 - Google Patents

장 호기화 요법 Download PDF

Info

Publication number
KR20240095216A
KR20240095216A KR1020247014074A KR20247014074A KR20240095216A KR 20240095216 A KR20240095216 A KR 20240095216A KR 1020247014074 A KR1020247014074 A KR 1020247014074A KR 20247014074 A KR20247014074 A KR 20247014074A KR 20240095216 A KR20240095216 A KR 20240095216A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
oxygen
dosage form
prodrug
oral dosage
intestinal
Prior art date
Application number
KR1020247014074A
Other languages
English (en)
Inventor
래리 디. 서톤
Original Assignee
엘폭시 세라퓨틱스 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 엘폭시 세라퓨틱스 인코퍼레이티드 filed Critical 엘폭시 세라퓨틱스 인코퍼레이티드
Publication of KR20240095216A publication Critical patent/KR20240095216A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
    • A61K36/062—Ascomycota
    • A61K36/064—Saccharomycetales, e.g. baker's yeast
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/327—Peroxy compounds, e.g. hydroperoxides, peroxides, peroxyacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/40—Peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A61K35/742—Spore-forming bacteria, e.g. Bacillus coagulans, Bacillus subtilis, clostridium or Lactobacillus sporogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/748—Cyanobacteria, i.e. blue-green bacteria or blue-green algae, e.g. spirulina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/31—Brassicaceae or Cruciferae (Mustard family), e.g. broccoli, cabbage or kohlrabi
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/44—Oxidoreductases (1)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2873—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/288—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/0004—Oxidoreductases (1.)
    • C12N9/0065—Oxidoreductases (1.) acting on hydrogen peroxide as acceptor (1.11)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y111/00—Oxidoreductases acting on a peroxide as acceptor (1.11)
    • C12Y111/01—Peroxidases (1.11.1)
    • C12Y111/01006—Catalase (1.11.1.6)
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)

Abstract

혐기성 미생물에 의한 장내 염증 및/또는 감염을 예방 및/또는 치료하기 위하여 산소 공급(oxygenation)를 이용하는 제제, 키트 및 방법이 제공된다. 몇몇 구현예에서, 제형이 장내 표적 부위에 도달할 때까지 상기 제형은 산소 전구약물을 촉매로부터 분리하기 위하여 캡슐 내의 캡슐로서 제공된다. 몇몇 구현예에서, 상기 촉매는 상기 산소 전구약물을 초과하여 제공된다. 몇몇 구현예에서, 상기 전구약물은 내부 캡슐 또는 코팅 내에 존재하고, 촉매(예를 들어 효모, 스피룰리나, 클로렐라 등)를 포함하는 생물학적 재료는 캡슐화된 전구약물을 둘러싸며, 생물학적 재료는 캡슐 또는 코팅 내에 존재한다. 장 호기화 요법에 의하여 장 내강의 혐기성 세균 감염을 예방 및/또는 치료하기 위하여 상기 제제, 키트 및 방법이 이용될 수 있다.

Description

장 호기화 요법
관련 출원의 교차-참조
본 출원은 2021년 9월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 제63/261,828호의 우선권을 주장하고, 그들의 내용들은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 개시는, 몇몇 구현예에서, 혐기성 감염을 예방하고/하거나 치료하기 위한 호기화(aerobization) 요법에 관한 것이다. 구체적으로, 특정 구현예는 장(enteric 또는 intestinal)의 혐기성 감염을 예방 및 치료하기 위한 장 호기화 요법(enteric aerobization therapy)에 관한 것이며, 하지만 이를 통해 다른 조직 부위도 치료될 수 있다.
몇몇 구현예에서, 혐기성 세균 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 제형이 제공된다. 작용 부위는 장(intestine) 또는 다른 조직일 수 있다. 한 구현예에서, 상기 제형은 환자의 표적 부위에서(예를 들어 장 등의 위장관에서) 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 제제를 포함하거나 필수적으로 포함하여 구성되고, 여기서 상기 산소의 양은 상기 표적 부위에서 호기성 환경을 만들고/거나 상기 표적 부위의 혐기성 장 환경을 상기 혐기성 세균 감염의 성장을 억제하거나, 독성을 감소시키거나 둘 모두를 하기에 충분한 호기성 환경으로 전환할 수 있다. 하나, 둘 또는 그 이상의 제제가 순차적으로 또는 동시에 사용될 수 있다. 상기 제형은 경구 전달용으로 맞추어질 수 있다. 몇몇 구현예에서, 상기 경구용 제형은 고체 형태(알약 예를 들어 정제 및 당의정(caplet), 캡슐 등)이다. 알약은 원형, 타원형, 장방형, 원반 모양 또는 기타 투여(예를 들어 경구)에 적합한 모양일 수 있다. 캡슐은 겔, 고체 및/또는 액체 성분을 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 상기 고체 제형은 산소 전달에 특히 효율적이다.
몇몇 구현예에서, 장내 영역(intestinal region)에 산소를 공급하기 위한 경구용 제형이 제공되되, 상기 제형은, 전구약물(prodrug); 카탈라아제(catalase)를 포함하는 복수의 효모 세포(yeast cells); 상기 전구약물을 둘러싸고 상기 복수의 효모 세포로부터 상기 전구약물을 분리하는 제 1 가용성 코팅(soluble coating); 상기 복수의 효모 세포 및 코팅된 전구약물을 둘러싸는 제 2 가용성 코팅; 및 내강(lumen)을 갖는 불용성의 반투과성 코팅(insoluble, semipermeable coating), 상기 코팅된 전구약물을 둘러싸는 상기 코팅된 복수의 효모 세포는 상기 내강 내에 존재함;을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 전구약물은 과탄산나트륨 및/또는 과산화카바마이드를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 카탈라아제는 상기 전구약물과 접촉할 때 상기 전구약물에 작용하여 그것을 활성제(active agent)로 전환시키도록 구성된다. 몇몇 구현예에서, 상기 카탈라아제는 상기 전구약물의 산소로의 전환율(rate of conversion)을 조절한다. 몇몇 구현예에서, 상기 경구용 제형은 대상체에 경구 투여될 때 제 1 및 제 2 가용성 코팅이 장내 영역 내에서 용해되어 상기 전구약물 및 복수의 효모 세포가 서로 접촉할 수 있도록 한다. 몇몇 구현예에서, 상기 복수의 효모 세포와 상기 전구약물의 접촉은 상기 효모 세포로부터의 카탈라아제가 상기 전구약물을 산소로 전환시키고, 그에 의해서 상기 장내 영역에 산소를 공급할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 상기 경구용 제형은 고체 형태이다.
몇몇 구현예에서, 상기 전구약물은 100 내지 2000 mg의 양으로 존재한다. 몇몇 구현예에서, 상기 복수의 효모 세포는 상기 전구약물보다 많은 양, 예를 들어 100 내지 4000 mg의 양으로 제공된다. 몇몇 구현예에서, 상기 경구용 제형은 15 내지 30℃의 온도에서 적어도 14일 이상 동안 상기 경구용 제형의 저장 후에 상기 장내 영역에 산소를 공급할 수 있다. 추가 구현예에서, 상기 경구용 제형은 20 내지 25℃의 온도에서 적어도 20일, 적어도 25일, 적어도 30일, 적어도 35일 또는 적어도 40일(또는 그 초과) 동안 상기 경구용 제형의 저장 후에 상기 장내 영역에 산소를 공급할 수 있다.
몇몇 구현예에서, 상기 복수의 효모 세포는 하나 이상의 균주의 효모를 포함한다. 몇몇 구체예에서, 상기 복수의 효모 세포는 베이커의 효모(Baker's yeast)를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 복수의 효모 세포는 사카로마이세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae), 사카로마이세스 엑시구스(Saccharomyces exiguous), 쉬조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 및 그들의 조합으로부터 선택된 효모 균주로부터 유래한다.
몇몇 구현예에서, 전구약물, 상기 전구약물과 접촉할 때 상기 전구약물에 작용하여 그것을 활성제로 전환시키도록 구성되는 촉매, 상기 전구약물을 둘러싸고 상기 촉매로부터 상기 전구약물을 분리하는 제 1 가용성 코팅, 상기 촉매를 둘러싸고 상기 코팅된 전구약물을 둘러싸는 제 2 가용성 코팅, 상기 촉매를 둘러싸고 상기 코팅된 전구약물을 둘러싸는 제 2 가용성 코팅, 및 내강을 갖는 불용성의 반투과성 코팅(semipermeable coating)을 포함하는, 장내 영역에 산소를 공급하기 위한 경구용 제형이 제공되되, 상기 코팅된 전구약물을 둘러싸는 코팅된 촉매는 상기 내강 내에 존재한다. 몇몇 구현예에서, 상기 전구약물은 과탄산나트륨을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 촉매는 카탈라아제를 포함하고 상기 카탈라아제는 상기 전구약물의 산소로의 전환율을 조절한다. 몇몇 구현예에서, 상기 촉매는 상기 전구약물의 양과 대략적으로 동일하거나 또는 그를 초과하는 양으로 존재한다. 몇몇 구현예에서, 대상체에게 경구 투여될 때, 상기 제 1 및 제 2 가용성 코팅은 장내 영역 내에서 용해되어 상기 전구약물과 촉매를 서로 접촉시킨다. 몇몇 구현예에서, 상기 촉매와 전구약물의 접촉은 상기 촉매가 상기 전구약물을 산소로 전환시키고, 그에 의해서 상기 장내 영역에 산소를 공급한다. 몇몇 구현예에서, 상기 촉매는 복수의 진핵 단세포 미생물(eukaryotic, single-celled microorganisms)에 의해 제공된다. 몇몇 구현예에서, 상기 전구약물은 100 내지 2000 mg의 양으로 존재하고, 상기 복수의 진핵 단세포 미생물은 100 내지 4000 mg의 양으로 제공된다. 몇몇 구현예에서, 상기 경구용 제형은 15 내지 30℃의 온도에서 적어도 14일 동안 경구용 제형의 저장 후 장내 영역에 산소를 공급할 수 있다.
몇몇 구현예에서, 상기 불용성의 반투과성 코팅은 상기 카탈라아제가 상기 내강 밖으로 확산되는 것을 방지하고, 또한 장내 소화 효소(intestinal digestive enzymes)가 상기 내강 내로 확산되는 것을 방지한다. 몇몇 구현예에서, 상기 불용성의 반투과성 코팅은 물을 상기 내강 내로 또는 내강 밖으로 확산시키고, 산소를 상기 내강 밖으로 확산시킨다.
몇몇 구현예에서, 상기 경구용 제형은 대상체에 투여된 후 24시간 이상 동안 적어도 장내 영역에 2% 내지 5%의 산소를 제공한다. 몇몇 구현예에서, 대상체에 투여된 후, 상기 경구용 제형은 적어도 장내 영역에서 6시간 이상 동안 5% 내지 10%의 산소를 제공한다.
몇몇 구현예에서, 상기 제 1 및 제 2 가용성 코팅은 대상체에 투여된 후 위산(stomach acid) 중에 실질적으로 용해되지 않는다. 일부 구현예에서 일부 용해가 일어날 수 있지만, 상기 카탈라아제 및/또는 효모 세포가 상기 전구약물과 접촉하여 작용할 수 있는 정도는 아니다. 몇몇 구현예에서, 상기 장내 영역은 소장 내에 있다. 몇몇 구현예에서, 상기 장내 영역은 대장(large intestine) 내에 있다. 상기 장의 다른 영역은 일부 구현예에서 산소가 공급된다.
몇몇 구현예에서, 상기 제 1 가용성 코팅은 젤라틴 캡슐을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 2 가용성 코팅은 젤라틴 캡슐을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1 가용성 코팅 및/또는 제 2 가용성 코팅 중의 하나 또는 둘 다는 젤라틴 캡슐을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 젤라틴은 소 젤라틴(bovine gelatin)이다. 몇몇 구현예에서, 상기 젤라틴은 돼지 젤라틴(porcine gelatin)이다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1 가용성 코팅 및 제 2 가용성 코팅 중의 하나 이상은 식물성 셀룰로오스 캡슐(vegetable cellulose capsule)을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1 가용성 코팅 및/또는 제 2 가용성 코팅은 한천(agar-agar) 캡슐을 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 한천은 해조류(seaweed)로부터 유래된다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1 가용성 코팅 및/또는 상기 제 2 가용성 코팅은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트 및/또는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하는 장용성 코팅(enteric coating)을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 전구약물은 정제 형태(tablet form)로 제공된다.
몇몇 구현예에 따르면, 상기 경구용 제형의 투여에 의한 상기 장내 영역의 산소 공급(oxygenation)은 염증성 장 질환(IBD)을 예방하고/하거나 치료한다. 몇몇 구현예에 따르면, 상기 경구용 제형의 투여에 의한 상기 장내 영역의 산소 공급은 장내 혐기성 세균 감염(intestinal anaerobic bacterial infection)을 예방하고/하거나 치료한다. 이러한 몇몇 구현예에서, 상기 혐기성 세균은 클로스트리디오이데스 디피실레(Clostridioides difficile), 클로스트리디움 퍼프린젠스(Clostridium perfringens), 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum), 클로스트리디움 부티리쿰(Clostridium butyricum), 클로스트리디움 바라티(Clostridium baratii), 비브리오 콜레라(Vibrio cholera), 대장균(Escherichia coli), 및 살모넬라 엔테리디스(Salmonella enteritidis) 중의 하나 이상을 포함한다.
몇몇 구현예에서, 상기 경구용 제형은 적어도 하나의 부형제를 더 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 적어도 하나의 부형제는 폴리비닐 아세테이트 및/또는 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate)이다. 몇몇 구현예에서, 상기 경구용 제형은 향미제(flavorant), 감미제(sweetener), 착색제(colorant) 및/또는 완충제(buffer)를 더 포함한다.
몇몇 구현예에서, 상기 제형은 대상체에게 적어도 3일 동안 매일 투여하기에 적합하다.
몇몇 구현예에서, 상기 불용성의 반투과성 코팅은 상기 카탈라아제가 상기 내강 밖으로 확산되는 것을 방지하고, 또한 장내 소화 효소가 상기 내강 내로 확산되는 것을 방지하며, 물을 내강 내로 또는 내강 밖으로 확산시키고, 산소를 상기 내강 밖으로 확산시킨다.
또한, 과탄산나트륨 또는 과산화카바마이드 중의 하나 또는 둘 다를 포함하는 전구약물, 카탈라아제를 포함하는 생물학적 재료, 상기 전구약물을 둘러싸고 상기 생물학적 재료로부터 상기 전구약물을 분리하는 제 1 가용성 코팅, 상기 생물학적 재료 및 상기 코팅된 전구약물을 둘러싸는 제 2 가용성 코팅, 및 내강을 갖는 불용성의 반투과성 코팅을 포함하는, 장내 영역에 산소를 공급하는 경구용 제형이 본원에서 제공되되, 상기 코팅된 전구약물을 둘러싸는 상기 코팅된 생물학적 재료는 상기 내강 내에 존재한다. 몇몇 구현예에서, 대상체에게 경구 투여될 때, 상기 제 1 및 제 2 가용성 코팅은 장내 영역 내에서 용해되어 상기 전구약물과 생물학적 재료를 서로 접촉시킨다. 몇몇 구현예에서, 상기 생물학적 재료와 상기 전구약물의 접촉은 상기 생물학적 재료로부터 상기 카탈라아제가 상기 전구약물을 산소로 전환시키고, 그에 의해서 장내 영역에 산소를 공급한다. 몇몇 구현예에서, 상기 경구용 제형은 고체 형태이다.
몇몇 구현예에서, 상기 생물학적 재료는 복수의 진핵 단세포 미생물을 포함하되, 상기 전구약물은 100 내지 2000 mg의 양으로 존재하고, 상기 복수의 진핵 단세포 미생물은 100 내지 4000 mg의 양으로 제공되며, 상기 경구용 제형은 15 내지 30℃의 온도에서 적어도 14일 동안 상기 경구용 제형의 저장 후 장내 영역에 산소를 공급할 수 있다.
몇몇 구현예에서, 상기 생물학적 재료는 복수의 시아노박테리아(cyanobacteria)를 포함하되, 상기 전구약물은 100 내지 2000 mg의 양으로 존재하고, 상기 복수의 시아노박테리아는 100 내지 4000 mg의 양으로 제공되며, 상기 경구용 제형은 15 내지 30℃의 온도에서 적어도 14일 동안 경구용 제형을 저장한 후 장내 영역에 산소를 공급할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 상기 복수의 시아노박테리아는 아스로스피라 플라텐시스(Arthrospira platensis), 아스로스피라 푸시포르미스(Arthrospira fusiformis), 아스로스피라 맥시마(Arthrospira maxima), 및 그들의 조합으로부터 선택된 종이다.
몇몇 구현예에서, 상기 생물학적 재료는 과일 및/또는 식물성 재료 또는 그들의 유도체를 포함하되, 상기 전구약물은 100 내지 2000 mg의 양으로 존재하고, 상기 과일 또는 식물성 재료 또는 그들의 유도체는 100 내지 4000 mg의 양으로 제공되며, 상기 경구용 제형은 15 내지 30℃의 온도에서 적어도 14일 동안 상기 경구용 제형의 저장 후 상기 장내 영역에 산소를 공급할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 상기 생물학적 재료는 식물성 재료 또는 그들의 유도체를 포함하고, 알팔파(alfalfa), 브뤼셀 새싹(Brussel sprouts), 짙은 녹색 식물(dark green plants)의 어린 새싹, 부추, 양파, 브로콜리, 파스닙(parsnips), 애호박, 시금치, 케일(kale), 무, 당근, 붉은 고추, 순무, 오이, 샐러리(celery), 아보카도(avocado), 감자 및/또는 붉은 양배추로부터 유래된다. 몇몇 구현예에서, 상기 생물학적 재료는 과일 재료(comprises fruit material) 또는 그들의 유도체를 포함하고, 키위, 복숭아, 체리, 살구, 바나나, 수박, 파인애플, 사과 및/또는 포도로부터 유래된다.
또한, 내강을 갖는 불용성의 반투과성 외부 코팅, 상기 내강 내에 위치된 과탄산나트륨 또는 과산화카바마이드를 포함하는 전구약물, 상기 전구약물을 둘러싸는 제 1 가용성 코팅, 상기 내강 내에 위치되고 상기 제 1 가용성 코팅으로 코팅된 상기 전구약물을 둘러싸는 카탈라아제를 포함하는 촉매, 상기 촉매를 둘러싸는 제 2 가용성 코팅을 포함하는 경구용 제형이 본원에서 제공되되, 대상체에 경구 투여될 때, 장액(intestinal fluid)으로부터의 물이 불용성의 반투과성 외부 코팅을 통해 확산되어 상기 제 1 및 제 2 가용성 코팅을 용해시키고, 그에 의해서 상기 촉매를 상기 전구약물과 접촉시키고 상기 전구약물에 작용하여 산소를 생성하고, 그에 의해서 상기 장내 영역에 산소를 공급한다.
몇몇 구현예에서, 상기 불용성의 반투과성 코팅은 상기 카탈라아제가 상기 내강 밖으로 확산되는 것을 방지하고, 또한 장내 소화 효소가 상기 내강 내로 확산되는 것을 방지하며, 물을 내강 내로 또는 내강 밖으로 확산시키며, 산소를 상기 내강 밖으로 확산시킨다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1 가용성 코팅 및/또는 상기 제 2 가용성 코팅은 젤라틴 캡슐을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 전구약물은 정제 형태로 존재하고 젤라틴 코팅으로 코팅되며, 상기 제 2 가용성 코팅은 젤라틴 캡슐을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 전구약물은 과탄산나트륨을 포함하고 100 내지 2000 mg의 양으로 존재하되, 상기 촉매는 복수의 효모 세포에 의해 제공되고, 상기 복수의 효모 세포는 과탄산나트륨과 동일하거나 과량의 양으로 존재한다.
또한, 본원에 제공된 적어도 1회 투여량의 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장질환(IBD)의 예방 및/또는 치료를 위해 장의 영역에 산소를 공급하는 방법이 제공된다.
또한 본원에서 제공된 적어도 1회 투여량의 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는 장내 혐기성 세균 감염의 예방 및/또는 치료를 위해 장의 영역에 산소를 공급하는 방법이 제공된다.
또한, 염증성 장질환(inflammatory bowel disorder; IBD) 또는 장내 혐기성 세균 감염의 치료를 위한 본원에 개시된 경구용 제형의 용도가 본원에 제공된다.
또한, 염증성 장질환(IBD) 또는 장내 혐기성 세균 감염의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본원에 개시된 경구용 제형의 용도가 본원에 제공된다.
몇몇 구현예에서, 대상체에게 경구용 제형을 경구 투여하는 것을 포함하는, 장의 영역에 산소를 공급하는 방법이 제공되되, 상기 경구용 제형은 내강을 갖는 불용성의 반투과성 외부 코팅, 상기 내강 내에 위치된 과탄산나트륨 또는 과산화카바마이드를 포함하는 전구약물, 상기 전구약물을 둘러싸는 제 1 가용성 코팅, 상기 내강 내에 위치되고 상기 제 1 가용성 코팅으로 코팅된 전구약물을 둘러싸는 카탈라아제를 포함하는 촉매, 및 상기 촉매를 둘러싸는 제 2 가용성 코팅을 포함한다.
몇몇 구현예에서, 대상체에게 경구 투여될 때, 장액으로부터의 물은 불용성의 반투과성 외부 코팅을 통해 확산되어 상기 제 1 및 제 2 가용성 코팅을 용해시키고, 그에 의해서 상기 촉매를 전구약물과 접촉시키고 상기 전구약물에 작용하여 산소를 생성하여, 상기 장내 영역에 산소를 공급한다. 몇몇 구현예에서, 상기 경구용 제형의 적어도 하나의 추가적인 경구 투여가 수행된다.
몇몇 구현예에서, 상기 카탈라아제는 생물학적 재료에 의해 제공된다.
몇몇 구현예에서, 상기 생물학적 재료는 상기 복수의 진핵 단세포 미생물을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 복수의 진핵 단세포 미생물은 하나 이상의 효모 균주로부터 유래된 복수의 효모 세포를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 복수의 효모 세포는 베이커의 효모를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 복수의 효모 세포는 사카로마이세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae), 사카로마이세스 엑시구스(Saccharomyces exiguous), 쉬조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 및 그들의 조합으로부터 선택된 효모 균주로부터 유래된다.
몇몇 구현예에서, 상기 생물학적 재료는 복수의 시아노박테리아를 포함하되, 상기 복수의 시아노박테리아는 아스로스피라 플라텐시스(Arthrospira platensis), 아스로스피라 푸시포르미스(Arthrospira fusiformis), 아스로스피라 맥시마(Arthrospira maxima) 및 그들의 조합으로부터 선택된 종이다.
몇몇 구현예에서, 상기 생물학적 재료는 과일 및/또는 식물성 재료 또는 그들의 유도체를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 생물학적 재료는 식물성 재료 또는 그들의 유도체를 포함하고, 십자화과 식물(cruciferous vegetable)로부터 유래되되, 상기 생물학적 재료는 식물성 재료 또는 그들의 유도체를 포함하고 알팔파, 브뤼셀 새싹, 짙은 녹색 식물의 어린 새싹, 부추, 양파, 브로콜리, 파스닙, 애호박, 시금치, 케일, 무, 당근, 붉은 고추, 순무, 오이, 샐러리, 아보카도, 감자 및/또는 붉은 양배추로부터 유래되고/되거나, 상기 생물학적 재료는 과일 재료 또는 그들의 유도체를 포함하고, 키위, 복숭아, 체리, 살구, 바나나, 수박, 파인애플, 사과 및/또는 포도로부터 유래된다.
몇몇 구현예에서, 상기 전구약물은 100 내지 2000 mg의 양으로 존재하되, 상기 경구용 제형은 15 내지 30℃의 온도에서 상기 경구용 제형의 저장 후 적어도 14일 동안 장내 영역에 산소를 공급할 수 있다.
몇몇 구현예에서, 상기 카탈라아제, 생물학적 재료, 복수의 효모 세포, 복수의 시아노박테리아, 및/또는 과일 및/또는 식물성 재료 또는 그들의 유도체는 100 내지 4000 mg의 양으로 제공된다.
몇몇 구현예에서, 상기 경구용 제형은 20 내지 25℃의 온도에서 상기 경구용 제형의 저장 후 적어도 20일 동안 상기 장내 영역에 산소를 공급할 수 있다.
몇몇 구현예에서, 대상체에 투여될 때, 상기 제형은 적어도 장내 영역에서 24시간 이상 동안 2% 내지 5%의 산소를 제공한다. 몇몇 구현예에서, 대상체에 투여될 때, 상기 제형은 적어도 장내 영역에서 6시간 이상 동안 5% 내지 10%의 산소를 제공한다.
몇몇 구현예에서, 상기 장내 영역은 상기 대상체의 소장 또는 대장 내에 있다.
몇몇 구현예에서, 상기 제 1 가용성 코팅 및/또는 상기 제 2 가용성 코팅은 젤라틴 캡슐을 포함하되, 상기 젤라틴은 선택적으로 소 또는 돼지 젤라틴이다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1 가용성 코팅 및 상기 제 2 가용성 코팅 중의 하나 이상은 식물성 셀룰로오스 캡슐을 포함하거나, 또는 상기 제 1 가용성 코팅 및/또는 상기 제 2 가용성 코팅은 한천 캡슐을 포함하되, 상기 한천은 해조류로부터 유래된다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1 가용성 코팅 및/또는 상기 제 2 가용성 코팅은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 및/또는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함하는 장용성 코팅(enteric coating)을 포함한다.
몇몇 구현예에서, 상기 경구용 제형의 투여에 의한 상기 장내 영역의 산소 공급은 염증성 장질환(IBD)을 예방하고/하거나 치료한다. 몇몇 구현예에서, 상기 경구용 제형의 투여에 의한 상기 장내 영역의 산소 공급은 장내 혐기성 세균 감염을 예방하고/하거나 치료한다.
몇몇 구현예에서, 상기 불용성의 반투과성 코팅은 카탈라아제는 상기 내강 밖으로 확산되는 것을 방지하고, 또한 장내 소화 효소가 내강 내로 확산되는 것을 방지하며, 물을 내강 밖으로 확산시키고, 산소를 상기 내강 밖으로 확산시킨다. 몇몇 구현예에서, 상기 불용성의 반투과성 코팅은 실질적으로 상기 경구용 제형의 투여 후 배변(bowel movement)에서 대상체에 의해 통과된 경구용 제형의 유일한 부분이다.
몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 경구용 제형은 투여 전에 안정성을 유지하기 위해 냉장 또는 냉동을 필요로 하지 않는다.
추가 구현예에서, 제제, 예를 들어 활성 약학 성분(active pharmaceutical ingredient, API)은 산소 운반체 분자 및/또는 산소 함유 혼합물을 포함하거나 필수적으로 포함하여 구성될 수 있다. 상기 산소 운반체 분자 및/또는 산소 함유 혼합물은 예를 들어 산소 결합 생체분자, 산소 칵테일, 산소 기체 기포의 마이크로에멀션, 산소 기체 거품의 마이크로에멀션, 또는 과불화탄소(예를 들어 산소 과불화탄소 용액)을 포함할 수 있다. 상기 제제는 산소 전구약물 또는 산소 발생 화합물을 포함하거나 필수적으로 포함하여 구성될 수 있다. 상기 산소 전구약물 또는 산소 발생제는 예를 들어 산소 발생 금속-과산화물 염, 과산화수소 복합체(예를 들어 과산화수소 부가물 또는 과산화물-함유 유기 분자)를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 본원에 기술된 제형은 적어도 (i) 24시간 이상 동안 2% 내지 5% 산소(기체 상) 또는 (ii) 6시간 이상 동안 5% 내지 10% 산소(기체 상)의 산소 농도 및/또는 산소량을 제공한다. 한 구현예에서, 산소는 1 내지 24시간 또는 그 이상 동안 표적 부위에서 적어도 20%까지 증가된다. 상기 제형은 매일 또는 주당 여러 번 투여함으로써 예방적으로 사용될 수 있다. 염증성 장 질환(Inflammatory Bowel Disease, IBD)과 같은 병태는 본원에 기술된 제형에 의해 IBD 증상을 악화시키는 혐기성 미생물 성장을 치료(또는 예방)함으로써 상당히 개선될 수 있다.
몇몇 구현예에서, 촉매가 또한 제공된다. 몇몇 구현예에서, 상기 촉매가 캡술화되거나 그와 달리 확산을 조절 또는 조절하기 위한 수단 내에 함유되는 제형이 제공된다. 상기 API는 캡술화되거나 그와 달리 확산을 조절 또는 조절하기 위한 수단 내에 함유될 수도 있다. 이러한 수단에는 예를 들어 멤브레인(또는, 막), 코팅 또는 다른 재료와 같은 재료 또는 재료 층이 포함된다. 한 구현예에서, 상기 재료는 물은 투과할 수 있지만 하나 이상의 용질은 투과할 수 없다. 예를 들어, 상기 재료는 물은 투과할 수 있지만, 분자량이 >250, 500, 1000, 1500 또는 그 이상의 돌턴(Dalton)인 용질은 투과할 수 없다. 한 구현예에서, 상기 (카탈라아제 등의) 촉매 또는 상기 API는 캡슐화되거나 코팅된다. 다른 구현예에서, 둘 다(예를 들어 개별적으로) 캡슐화되거나 코팅된다. 예를 들어 몇몇 구현예에서, 상기 촉매 및/또는 API는 과립 또는 분말 형태로 개별적으로 코팅되거나 캡슐화된다. 일례로, 촉매 및/또는 API의 과립은 캡슐 또는 기타 봉입물 내에 함유되어 있으되, 각각의 과립은 (예를 들어 장용성 코팅, 삼투성 코팅, 및 장벽 코팅 중의 하나, 둘 이상으로) 코팅된다. 동일 코팅의 2층 이상이 사용될 수도 있다. 일부 구현예에서, 각각의 과립은 개별적으로 코팅되고, 상기 코팅된 과립은 캡슐 또는 다른 형태로 함유된다. 다른 구현예에서, 각각의 과립은 개별적으로 코팅되고 캡슐 또는 다른 캡슐은 제공되지 않는다. 한 구현예에서, 과립의 군을 코팅하고 (예를 들어 2 내지 20개의 과립), 이어서 임의로 캡슐 또는 일부 다른 형태로 놓인다.
한 구현예에서, (본원에 기술된 재료와 같은) 확산을 조절 또는 조절하는 수단은 (i) 물, 전해질, 특정 용질 및/또는 산소가 상기 재료를 가로질러 확산하는 것을 허용하고, (ii) 모든, 실질적으로 모든 또는 대부분의 카탈라아제(또는 다른 제제)가 상기 재료 밖으로 확산되는 것을 방지하며, (iii) 모든, 실질적으로 모든 또는 대부분의 소화 효소가 상기 재료 내로 확산되는 것을 방지한다. 일부 구현예에서, 상기 제제는 산소 운반체 분자 및/또는 산소 함유 혼합물을 포함하거나 필수적으로 포함하여 구성된다. 한 구현예에서, 이러한 촉매(카탈라아제 등) 또는 다른 제제(상기 API 등)는 투석 또는 삼투막 코팅된 캡슐 또는 정제 내에 제형화된다. 한 구현예에서, 상기 막의 공극 크기는 물, 전해질, 특정 용질 및 산소와 같은 작은 분자가 막을 가로질러 확산되기에 충분한 크기이지만, 카탈라아제가 캡슐 또는 정제 밖으로 확산되는 것을 방지하는 동시에 소화 효소가 캡슐 또는 정제 내로 확산되는 것을 방지할 만큼 충분히 작다. 한 구현예에서, 상기 공극 크기는 1 나노미터 내지 100 마이크로미터 범위(예를 들어 10 내지 250 나노미터, 100 내지 500 나노미터, 500 내지 1000 나노미터, 1 내지 100 마이크로미터, 및 그 안의 중첩되는 범위) 또는 1 킬로돌턴 내지 100 킬로돌턴 범위(예를 들어 1 내지 10 kD, 10 내지 50 kD, 50 내지 100 kD, 및 그 안의 중첩되는 범위)이다. 한 구현예에서, 약 1000 돌턴 미만(예를 들어 10 내지 100 돌턴, 100 내지 500 돌턴, 250 내지 750 돌턴, 500 내지 1000 돌턴, 및 그 안의 중첩되는 범위)이 사용된다. 코팅, 멤브레인 또는 다른 재료의 층이 사용될 수 있으며, 여기서 예를 들어 기능적 공극 크기는 적층으로 인해 실제 공극 크기보다 더 작다. 일부 구현예에서, 상기 재료는 중합체(예를 들어 셀룰로오스 화합물)를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 적어도 하나의 감염(예를 들어 장의 혐기성 세균 감염)의 예방, 치료, 또는 둘 모두를 위한 제형이 제공되고, 상기 제형은 대상체에 투여될 경우 표적 부위(예를 들어 장 등의 위장관)에서 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 적어도 하나의 제제를 포함하며, 여기서 상기 산소의 양은 상기 표적 부위에서 호기성 환경을 만들고/거나 상기 표적 부위의 혐기성 장 환경을 상기 혐기성 세균 감염의 성장을 억제하거나, 독성을 감소시키거나 둘 모두를 하기에 충분한 호기성 환경으로 전환할 수 있다. 상기 제제는 산소 운반체 분자 및/또는 산소 함유 혼합물을 포함하거나 필수적으로 포함하여 구성될 수 있다. 산소 운반체 분자 및/또는 산소 함유 혼합물은 산소 결합 생체분자, 산소 칵테일, 산소 기체 기포의 마이크로에멀션, 산소 기체 거품의 마이크로에멀션, 또는 산소 과불화탄소 용액을 포함하거나 필수적으로 포함하여 구성될 수 있다. 상기 산소 결합 생체분자는 레그헤모글로빈, 헤모글로빈 및/또는 미오글로빈 중 하나, 둘 또는 모두를 포함하거나 필수적으로 포함하여 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 제형은 추가로 본원에 기술된 제제들의 국소화를 향상시키고/시키거나, 안정성을 증가시키고/시키거나 분해를 감소시키는 하나 이상의 추가 성분을 포함한다. 상기 제형은 GRAS로 표기될 수 있다.
몇몇 구현예에서, 상기 제제는 산소 전구약물 또는 산소 발생 화합물, 또는 둘 모두를 포함하거나 필수적으로 포함하여 구성된다. 상기 산소 전구약물 또는 산소 발생제는 산소 발생 금속-과산화물 염 또는 과산화수소 복합체를 포함하거나 필수적으로 포함하여 구성될 수 있다. 상기 산소 발생 금속-과산화물 염 또는 과산화수소 복합체는 과산화카바마이드, 과산화칼슘, 수산화칼슘, 과산화마그네슘, 과탄산나트륨, 또는 엔도페록사이드, 또는 그들의 조합을 포함하거나 필수적으로 포함하여 구성될 수 있다.
몇몇 구현예에서, 상기 제형은 (전구약물을 함유한 과산화물 등의) API의 산소로의 전환 속도를 조절하기 위한 촉매를 포함하거나 필수적으로 포함하여 구성된다. 상기 촉매는 요오드화물, 카탈라아제, 이산화망간, 철(III), 은, 또는 중크롬산염, 또는 그들의 조합을 포함하거나 필수적으로 포함하여 구성될 수 있다. 선택적인 촉매는 API와 동일한 제형으로 또는 별도로 투여될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 상기 제형은 ?G여량당 약 100 내지 3000 mg(예를 들어 100 내지 500 mg, 250 내지 2000 mg, 500 내지 1000 mg, 500 내지 1500 mg, 750 내지 1000 mg, 800 내지 1200 mg, 1000 내지 2000 mg, 및 그 안의 중첩되는 범위)의 API를 약 5 내지 1000 베이커 유닛(BU, Baker unit)(예를 들어 5 내지 25 베이커 유닛, 10 내지 100 베이커 유닛, 10 내지 150 베이커 유닛, 25 내지 50 베이커 유닛, 50 내지 150 베이커 유닛, 150 내지 300 베이커 유닛, 300 내지 500 베이커 유닛, 250 내지 750 베이커 유닛, 500 내지 1000 베이커 유닛, 및 그 안의 중첩되는 범위)의 선택적 촉매와 함께 포함한다. 상기 제형은 매일 1회, 매일 2 내지 6회 또는 필요에 따라 제공될 수 있다. 한 구현예에서, 상기 API는 과탄산나트륨 및 과산화카바마이드 중 적어도 하나를 포함하고 상기 촉매는 카탈라아제를 포함한다. 상기 API 대 촉매 비(예를 들어 중량 기준)는 일부 구현예에서 약 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 4:1, 3:1, 또는 2:1이다. 한 구현예에서, 상기 API:촉매 비는 5:1 내지 30:1(예를 들어 5/10/15/20/25/30:1)이다. 또한 상기 제형은: 아카시아 검, 쌀가루, 셀룰로오스, 스테아레이트(예를 들어 마그네슘 스테아레이트), 젤라틴, 탄산염(예를 들어 탄산칼슘) 및 다른 다양한 결합제, 부형제, 안정화제, 및 pH 밸런서 중 하나 이상과 같은 비유효 성분(inactive ingredient)을 포함할 수 있다. 상기 제형은 정제 및 당의정, 캡슐 등과 같은 알약으로 제공될 수 있다. 용량(경구 용량, 중량 기준) 내 비유효 성분의 백분율은 약 25% 내지 75%이다. 경구용 제형 또는 보충물은 삼킴을 위해 더 작은 크기의 알약(등)으로 나뉠 수 있고(예를 들어 용량 또는 제공량은 정제 및 당의정, 캡슐 등의 2, 3개 또는 그 이상의 더 작은 알약들일 수 있음), 이들은 부분적으로 또는 전체적으로 고체 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 제형은 정제, 당의정, 캡슐 등의 경구 전달을 위한 고체 형태이며, 이는 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다. 대안적으로, 겔 또는 액체 경구용 제형이 사용될 수 있다. 비경구 경로를 통한 투여도 일부 구현예에서 제공된다.
(예를 들어 장 또는 다른 영역의) 적어도 하나의 혐기성 감염의 예방, 치료 또는 둘 모두를 위한 키트가 또한 본원에 제공되며, 여기서 상기 키트는 본원에 기술된 제형 및 사용 지침을 포함한다.
표적 부위의 적어도 하나의 감염(예를 들어 장 등의 위장관의 혐기성 감염)의 예방, 치료 또는 둘 모두의 방법이 몇몇 구현예에 제공된다. 한 구현예에서, 상기 방법은 본원에 기술된 제형의 치료적 유효량을 필요로 하는 대상체(예를 들어 환자)에게 (예를 들어 경구) 투여하여, 장(또는 신체의 다른 부위)에서 일정량의 산소를 전달하는 단계―여기서 상기 산소의 양은 (i) 표적 부위에서 호기성 환경을 만들고/거나 (ii) 상기 표적 부위의 혐기성 장 환경을 혐기성 세균 감염의 성장을 억제하거나, 독성을 감소시키거나, 둘 모두를 할 수 있는 호기성 환경으로 전환하기에 충분한 양으로 제공됨―를 포함하거나 필수적으로 포함하여 구성된다. 상기 방법의 투여는 몇 시간, 며칠, 몇 주, 몇 달 또는 그 이상 동안 제공될 수 있다. 상기 대상체는 적어도 3, 7, 10 또는 14일 동안 하루에 1 내지 6회 상기 제형을 경구 섭취하도록 지시받을 수 있다. 상기 대상체는 몇 주, 개월 또는 그 이상 동안 예방약으로서 하루에 1 내지 3회 상기 제형을 경구 섭취하도록 지시받을 수 있다. 알약 및 캡슐과 같은 경구 전달용 고체 제형이 일부 구현예에서 제공된다.
장(또는 신체의 다른 부위)의 혐기성 감염은 클로스트리디오이데스 디피실레(Clostridioides difficile) 감염 및/또는 음식 유래 감염에 의해 유발될 수 있다. 음식 유래 감염(foodborne infection)은 클로스트리디움 퍼프린젠스(Clostridium perfringens), 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum)에 의해 유발된 보툴리누스 중독(botulism), 클로스트리디움 부티리쿰(Clostridium butyricum), 및 클로스트리디움 바라티(Clostridium baratii), 비브리오 콜레라(Vibrio cholera)에 의해 유발된 콜레라, 설사성 대장균(Escherichia coli) 감염, 및 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis) 중 하나 이상으로 구성된 군에서 선택된 세균에 의해 유발될 수 있다.
몇몇 구현예에서, 장내 혐기성 세균 감염을 치료하기 위한 경구용 과립 제형이 제공되되, 상기 제형은, 제제 및 촉매를 포함하는 복수의 과립 또는 입자, 상기 제제는 촉매에 의해 작용될 때 산소를 생성하도록 구성되며, 상기 촉매는 상기 제제의 산소로의 전환율을 조절함; 각각의 과립의 외부에 있는 제 1 코팅, 상기 제 1 코팅은 낮은 pH 환경에서 분해에 대해 내성임; 상기 제 1 코팅과 촉매 사이에 있는 제 2 코팅, 상기 제 2 코팅은 물이 상기 제 1 코팅의 적어도 부분적인 분해시 접촉하여 촉매를 활성화시킴;을 포함한다.
몇몇 구현예에서, 대상체에게 경구 투여될 때, 상기 제제는 장에서 혐기성 세균을 감염시키는 혐기성 세균 집단의 성장을 억제하기에 충분한 장내 호기성 환경을 생성하도록 상기 대상체의 장에 상기 산소를 제공한다.
몇몇 구현예에서, 상기 과립 또는 입자는 캡슐에 선택적으로 포함된다.
몇몇 구현예에서, 상기 제제는 과탄산나트륨 또는 과탄산염 또는 그들의 조합을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 촉매는 카탈라아제를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 제 3 코팅을 더 포함하되, 상기 제 3 코팅은 상기 제제와 상기 촉매 사이의 장벽이다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1 코팅은 대상체의 위에서의 분해에 대해 내성이며, 그에 의해 과립이 위산에 의해 실질적으로 비활성화되지 않고 장에 전달될 수 있게 한다. 몇몇 구현예에서, 상기 과립 또는 입자는 하나 이상의 결합제(binding agents), 하나 이상의 분산제(dispersants), 하나 이상의 유동화제(glidant) 및/또는 가소제(plasticizer)를 더 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 경구용 제형은 탄닌(tannin) 또는 탄닌-유사 성분을 포함하지 않는다.
몇몇 구현예에서, 제제 및 촉매를 포함하는, 장내 혐기성 세균 감염을 치료하기 위한 고체 형태의 코팅된 경구용 제형(coated oral formulation)이 제공되되, 상기 제제는 과탄산나트륨 또는 과산화카바마이드를 포함하고, 상기 촉매는 카탈라아제를 포함하며, 상기 카탈라아제는 상기 제제의 산소로의 전환율을 조절하고, 대상체에게 경구 투여될 때, 상기 제제는 장에서 혐기성 세균을 감염시키는 혐기성 세균 집단의 성장을 억제하기에 충분한 장내 호기성 환경을 생성하도록 상기 대상체의 장에 상기 산소를 제공하며, 상기 제제는 개별적으로 코팅된 과립 또는 과립의 군으로 제공되며, 상기 과립은 캡슐에 선택적으로 제공된다.
몇몇 구현예에서, 상기 혐기성 세균의 집단은 클로스트리디움 디피실레(Clostridioides difficile)을 포함한다.
몇몇 구현예에서, 대상체에 투여될 때, 상기 제제는 24시간 이상 동안 장의 적어도 일부에 2% 내지 5% 산소를 제공한다. 몇몇 구현예에서, 상기 제제는 6시간 이상 동안 상기 장의 적어도 일부에 5% 내지 10% 산소를 제공한다.
몇몇 구현예에서, 상기 카탈라아제는 재료(material) 내에 포함되되, 상기 재료는 적어도 대부분의 카탈라아제가 상기 재료 밖으로 확산되는 것을 방지하고, 상기 재료는 적어도 하나의 소화 효소가 상기 재료 내로 확산되는 것을 방지한다. 몇몇 구현예에서, 상기 카탈라아제는 다공성 막(porous membrane)을 가로지르는 상기 카탈라아제의 확산을 조절하는 다공성 막 내에 캡슐화된다.
몇몇 구현예에서, 상기 제제는 250 내지 2000 mg의 범위로 제공된다. 몇몇 구현예에서, 상기 카탈라아제는 10 내지 150 베이커 유닛(Baker units)의 범위로 제공된다.
몇몇 구현예에서, 제제 및 촉매를 포함하는, 장내 혐기성 세균 감염을 치료하기 위한 고체 형태의 경구용 제형을 제공하되, 상기 촉매는 상기 제제의 산소로의 전환율을 조절하고, 대상체에게 경구 투여될 때, 상기 제제는 장에서 혐기성 세균을 감염시킬 수 있는 혐기성 세균 집단의 성장을 억제하기에 충분한 장내 호기성 환경을 생성하도록 상기 대상체의 장에 상기 산소를 제공하며, 상기 혐기성 세균 집단은 클로스트리디움 디피실레(Clostridioides difficile)을 포함하고; 상기 경구용 제형은 고체 형태이다.
몇몇 구현예에서, 상기 제제는 과탄산나트륨을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 제제는 과산화카바마이드를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 촉매는 카탈라아제를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 촉매는 막을 가로지르는 촉매의 확산을 조절하는 상기 막 내에 캡슐화된다.
또한, 본원에서는 장내 혐기성 세균 감염을 치료하기 위한 고체 형태의 경구용 제형이 제공되되, 상기 제형은 대상체에 투여될 때 장 내에서 산소를 전달하거나 산소의 공급원으로서 작용하는 적어도 하나의 제제를 포함하되, 상기 적어도 하나의 제제는 고체 형태이고, 상기 산소는 상기 혐기성 세균 집단을 감소시킴으로써 혐기성 세균 감염을 치료하기에 충분한 장 내에서의 호기성 환경을 생성할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 상기 경구용 제형은 상기 제제의 산소로의 전환율을 조절하는 촉매를 더 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 촉매는 적어도 대부분의 촉매가 재료 밖으로 확산되는 것을 방지하는 재료로 코팅되되, 상기 재료는 장 내에 위치된 적어도 하나의 소화 효소가 상기 재료 내로 확산되는 것을 방지한다. 몇몇 구현예에서, 상기 전달된 산소는 장 내의 산소 수준을 1 내지 24시간 동안 적어도 20% 증가시킨다.
몇몇 구현예에서, 상기 제제는 과탄산나트륨을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 제제는 과산화카바마이드를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 제제는 250 내지 2000 mg의 범위로 제공된다.
몇몇 구현예에서, 장내 혐기성 세균 감염을 치료하기 위한 경구용 과립 제형은, 제제 및 촉매를 포함하는 복수의 과립 또는 입자, 상기 제제는 과탄산나트륨 또는 과산화카바마이드를 포함하고, 상기 촉매는 카탈라아제를 포함하며, 상기 카탈라아제는 상기 제제의 산소로의 전환율을 조절함; 각각의 과립의 외부에 있는 제 1 코팅, 상기 제 1 코팅은 낮은 pH 환경에서 분해에 대해 내성임; 상기 제 1 코팅과 상기 촉매 사이에 있는 제 2 코팅, 상기 제 2 코팅은 물이 접촉하여 상기 제 1 코팅의 적어도 부분적인 분해시 상기 촉매를 활성화시킴;을 포함하되, 대상체에 경구 투여될 때, 상기 제제는 장내 혐기성 세균 감염을 일으키는 혐기성 세균 집단의 성장을 억제하기에 충분한 장내 호기성 환경을 생성하도록 상기 대상체의 장에 상기 산소를 제공하고, 상기 과립 또는 입자는 캡슐에 선택적으로 포함된다.
몇몇 구현예에서, 상기 경구용 제형은 제 3 코팅을 더 포함하되, 상기 제 3 코팅은 상기 제제와 상기 촉매 사이의 장벽이다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1 코팅은 대상체의 위에서의 분해에 내성이고, 그에 의해서 상기 과립이 위산에 의해 실질적으로 비활성화되지 않고 장으로 전달될 수 있게 한다. 몇몇 구현예에서, 상기 경구용 제형은 하나 이상의 결합제, 하나 이상의 분산제, 하나 이상의 유동화제 및/또는 가소제를 더 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 제제는 탄닌 또는 탄닌-유사 성분을 포함하지 않는다. 몇몇 구현예에서, 본원에 기술된 제형, 키트 및 방법은 염증성 장질환(IBD)의 치료 및/또는 IBD의 악화 예방을 위해 사용될 수 있다.
도 1a는 산소 전구약물로부터 산소의 촉매적 방출을 통한 산소의 전달을 위한 제형의 한 비제한적인 구현예의 그래픽으로 나타낸 것이다. 도 1b는 복수의 코팅을 포함하는 산소 전구약물로부터 산소의 촉매 방출을 통한 산소 전달을 위한 제형의 다른 비제한적인 구현예를 그래픽으로 나타낸 것이다.
도 2는 장용성 코팅(enteric coating)이 용해된 후 표적 부위(예를 들어 장(intestine))에서 캡슐 또는 정제를 도시하는, 도 1의 구현예를 그래픽으로 나타낸 것이다.
도 3a는 조절 방출 코팅이 용해되면서 산소 및 물로 효율적으로 전환되는 과산화수소를 방출하는 캡슐 또는 정제를 도시하는, 도 1a의 구현예를 그래픽으로 나타낸 것이다. 도 3b는 조절 방출 코팅이 용해되면서 산소 및 물로 효율적으로 전환되는 과산화수소를 방출하는 개별적으로 코팅된 과립을 도시하는, 도 1b의 구현예를 그래픽으로 나타낸 것이다.
도 4는 클로스트리디오이데스 디피실레(Clostridioides difficile) 감염의 마우스 모델의 연구 설계의 한 비제한적인 구현예를 도시한다.
도 5는 3개의 치료군: 대조군 치료(매개체), 항생제 반코마이신(Vanc), 및 장 호기화 요법(enteric aerobization therapy, EAT)의 생존율(%)을 보여주는, 도 4에 도시된 실험 프로토콜의 결과를 도시한다.
도 6은 임상적 관찰 척도의 한 비제한적인 구현예를 도시한다.
도 7은 접종 후 첫 1번째 주(0 내지 7일) 및 접종 후 2번째 주(8 내지 14일) 동안 도 6에 도시된 관찰 척도에 따라 적어도 하나의 임상적 관찰을 나타내는 각 군(EAT, 매개체(질소), 반코마이신) 내의 동물의 수를 나타내는, 도 4에 도시된 실험 프로토콜의 결과를 도시한다.
도 8은 3개의 치료 군: 대조군(질소), 반코마이신(Vanc), 및 EAT(산소) 각각에 대해 매일 기준으로 적어도 하나의 임상 소견을 갖는 동물의 수를 나타내는, 도 4에 도시된 실험 프로토콜의 결과를 도시한다.
도 9는 3개의 치료 군: 대조군(질소), 반코마이신(Vanc), 및 EAT(산소) 각각에 대한 총 임상 점수를 나타내는, 도 4에 도시된 실험 프로토콜의 결과를 도시한다.
도 10은 3개의 치료 군: 대조군(질소), 반코마이신, 및 EAT(LPOXY) 각각에 대한 일일 체중 변화 기록을 나타내는, 도 4에 도시된 실험 프로토콜의 결과를 도시한다.
도 11은 캡슐-인-a-캡슐 장치(capsule-in-a-capsule device)(코팅 내의 코팅이라고도 함)의 비제한적인 개략적인 구조를 도시한다.
도 12는 소장 또는 결장의 높은 pH와 같은 내부 및 외부 캡슐이 용해된 환경에서 활성화된 캡슐-인-a-캡슐의 비제한적인 개략적인 구조를 도시한다.
도 13은 모든 전구약물이 산소와 물로 전환된 후 소비된 장치를 보여주는 비제한적인 개략도를 도시한다.
도 14는 본원의 구현예에 따른 다양한 제형의 안정성 시험 결과를 나타내고 다양한 조건에 따라 저장하였다.
본 개시의 몇몇 구현예는 혐기성 감염을 치료하고 기존 치료법의 특정 단점을 극복하기 위한 훌륭한 해결책을 제공한다.
장 내강은 주로 혐기성 환경이다. 그들의 산소 함량은 복잡하고 가변적이며, 식품 섭취 동안 얼마나 많은 공기가 삼켜지는가, 얼마나 많은 공기가 장 내로 수송되는가 대(versus) 장을 통해 섭취되는가, 장의 호기성 생물 및 통성 혐기성 생물에 의한 산소 소비, 및 장 융모를 통한 잠재적으로 약간의 최소 흡수의 함수이다. 그러나, 장의 혐기성 생물들은 낮은 산소 분압의 짧은 폭증을 견뎌내야 할 수 있지만, 장 내강은 주로 그들의 성장을 위한 최적의 혐기성 환경이다.
이러한 혐기성 환경은 독성이 있는 혐기성 병원체들의 성장을 지원할 뿐만 아니라, 다양한 다른 방법을 통해 그들의 병독성을 강화할 수 있다. 혐기성 조건에서 이러한 병원체들의 항생제 내성이 진화하는 것 외에도 일부 항생제의 기능이 제 기능을 하지 못한다. 저산소증은 장 염증을 유발하는 것으로 생각된다. 혐기성 조건은 병원체의 병독성 인자의 발현을 유도하고, 침습성 감염에 대한 장벽으로서 작용하는 숙주 상피 세포들 사그들의 밀착 연접을 손상시킨다. 혐기성 세균은 숙주 방어 메커니즘을 감소시킬 수 있다.
본원에 개시된 바와 같이, 장 내강의 호기화는 혐기성 감염뿐만 아니라 말단 장의 저산소 상태에 의해 악화되는 비감염성 병리를 예방하고 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 개시의 일부 구현예는 혐기성 미생물에 의해 유발되는 장의 감염을 예방하고/하거나 치료하기 위해 산소 공급(oxygenation)를 이용하는 제제, 키트 및 방법에 관한 것이다. 본 개시의 일부 구현예는 혐기성 세균에 의해 유발되는 감염을 예방하고/하거나 치료하기 위해 장 내강에 산소를 공급하는 데 활용될 수 있는 조성물, 키트, 및 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 개시는 장 호기화 요법(EAT)에 의해 장 내강의 혐기성 세균 감염을 예방하고/하거나 치료하기 위해 활용될 수 있는 조성물, 키트, 및 방법에 관한 것이다.
본 개시의 몇몇 구현예는 기존 산소 공급 요법의 하나 이상의 우려를 극복한다. 예를 들어, 고압 산소 요법은 가스 괴저와 같은 감염의 치료에 약간의 이점이 있음을 입증하여 세균 발육 억제 및 살균 효과를 모두 입증하였다. 헤모글로빈은 정상압에서 잘 포화되므로, 고압 산소 요법의 주요 메커니즘은 산소의 높은 분압을 통해 혈장 중의 증가된 용존 산소를 통한 산소 전달을 향상시키는 것이다. 개방된 상처에 대해 일부 직접적인 효과가 있을 수 있지만, 고압 산소의 투여는 주로 호흡기계를 통해 이루어진다. 연구에 의하면 고압 산소가 장내 세균의 성장에 영향을 미치는 것으로 입증되었고, 특히 마우스에서 절대 혐기성 생물의 성장을 감소시키는 반면, 고압 산소 요법은 절대 혐기성 병원체에 의해 유발되는 장내 감염에 대한 요법으로서 사용되지 않는다. 장 감염에 대한 효능의 결여 이외에, 고압 산소 요법은 다른 저산소성 장 질환의 치료에도 제한이 있다. 이는 고가의 전문 장비가 필요하므로 선진국에서도 많은 수의 환자들이 쉽게 이용할 수 없다. 이것은 안전한 용량과 독성 용량 사그들의 한계를 좁히는 약물로서 산소의 치료 지수를 감소시킨다. 그리고 내강내 산소 농도를 빠르게 변화시키지 않는다. 일부 구현예에서, 이러한 문제들의 일부는 고압 산소와 함께 또는 이를 대신하여 본원에 기술된 제제들을 사용함으로써 완화된다.
장 호기화 요법
본 개시의 몇몇 구현예에서, 장 호기화 요법(EAT)은 원하는 위치에 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 하나 이상의 제제(예를 들어 화합물 등)를 제공한다. 본원에서 사용될 때, 제제 및 화합물이라는 용어는 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 위장관 또는 신체의 다른 곳에서 장내 위치 또는 다른 조직 부위에 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 하나 이상의 제제가 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 하나 이상의 제제는 혐기성 장 환경을 일관되게 및/또는 실질적으로 호기성 환경으로 전환하도록 조절된 방식으로 장내 위치에서 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용한다. 이것은 적어도 두 가지 기술적 방법을 통해 달성할 수 있다. 일부 구현예에서, EAT는 산소 운반체 분자와 산소 함유 혼합물을 통해 달성된다. 일부 구현예에서, EAT는 산소 전구약물 또는 산소 발생 화합물을 통해 달성된다. 일부 구현예에서, EAT는 산소 운반체 분자와 산소 함유 혼합물 및 산소 전구약물 또는 산소 발생 화합물의 조합(combination)을 통해 달성된다. 일부 구현예에서, 장내 위치는 내강, 장의 내벽 또는 둘 다일 수 있다. 일부 구현예에서, 장은 소장, 대장 또는 둘 다일 수 있다. 일부 구현예에서, 장내 위치는 상부 위장관, 하부 위장관, 또는 둘 모두의 일부일 수 있다. 한 구현예에서, 위장관(GI)계의 다중 위치가 치료된다.
일부 구현예에서, 혐기성 장 환경에서 호기성 환경으로의 전환은 뱃속 가스 조성 측정을 비롯한 다양한 방법으로 측정된다. 일부 구현예에서, 산소 농도는 장 환경에서 약 20% 이상 증가하고/하거나 치료 이점을 제공하기에 충분히 호기성이 된다. 일부 구현예에서, 적어도 3%의 산소(기체 상)가 24시간 이상 동안 달성된다. 몇몇 구현예에서 적어도 3% 내지 5%, 5% 내지 10%, 10% 내지 25%의 산소가 적어도 12, 18, 24 또는 48시간 동안 달성된다.
일부 구현예에서, 표적 부위(예를 들어 장)의 혐기성 장 환경의 호기성 환경으로의 전환은 혐기성 세균 감염의 성장을 억제하거나, 독성을 감소시키거나 둘 모두를 하기에 충분하다.
일부 구현예에서, 성장의 억제 및/또는 독성의 감소는 글루타메이트 탈수소효소 분석(C diff 성장과 상관관계가 있음), 성장 배양, 독성 분석, ELISA 또는 기타 시험을 사용하여 측정된다.
일부 구현예에서, 표적 부위(예를 들어 장)의 혐기성 장 환경의 호기성 환경으로의 전환은 임계치 아래로 성장의 억제를 초래한다. 일부 구현예에서, 표적 부위(예를 들어 장)의 혐기성 장 환경의 호기성 환경으로의 전환은 임계치 아래로 독성의 감소를 초래한다. 임계치는 기능적일 수 있으며 대상체의 증상 감소에 의해 확인될 수 있다. 임계치는 미생물의 성장 및 활성의 정량적 및 정성적 평가에 의해 평가될 수 있다.
일부 구현예에서, EAT는 산소 결합 생체분자(예를 들어 헤모글로빈 및/또는 미오글로빈), 산소 칵테일, 산소 기체 기포의 마이크로에멀션, 산소 기체 거품의 마이크로에멀션, 및 과불화탄소(예를 들어, 과불화탄소 산소 용액)을 포함하지만 이에 국한되지 않는, 산소 운반체 분자들 및 산소 함유 혼합물들과 같은 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 하나 이상의 제제를 사용하여 달성된다.
일부 구현예에서, EAT는 과산화수소, 과산화카바마이드, 과산화칼슘, 과산화마그네슘, 과탄산나트륨 및 엔도페록사이드를 포함하지만 이에 국한되지 않는, 산소 전구약물 또는 산소 발생 화합물을 통해 달성된다.
일부 구현예에서, 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 하나 이상의 제제의 조합이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 조합은 산소 결합 생체분자(예를 들어 헤모글로빈 및/또는 미오글로빈), 산소 칵테일, 산소 기체 기포의 마이크로에멀션, 산소 기체 거품의 마이크로에멀션, 및 과불화탄소를 포함하지만 이에 국한되지 않는, 산소 운반체 분자들 및 산소 함유 혼합물들로 구성된 군에서 선택되는, 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 하나 이상의 제제를 포함한다.
일부 구현예에서, 조합은 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 하나 이상의 다른 제제의 효능을 강화하는, 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 하나 이상의 제제를 포함한다. 상기 강화 작용은 부가적이거나 상승적일 수 있다. 상승 작용(synergy)은 또한, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 제제들 및 하나 이상의 다른 유형의 항미생물 약물(예를 들어, 항생제)을 사용하여 달성될 수 있다.
일부 구현예에서, 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 하나 이상의 제제의 조합에 대한 상승적 또는 지속적인 반응이 관찰된다. 일부 구현예에서, "조합 요법(combination therapy)"은 순차적 방식으로 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 하나 이상의 제제의 투여를 포함하는 것으로 의도되며, 여기서 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 각 제제는 상이한 때에 투여될 뿐만 아니라, 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 이 제제들 또는 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 적어도 2개의 제제의 투여는 동시에 또는 실질적으로 동시적인 방식으로 달성된다. 동시적인 투여는 예를 들어 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 각각의 제제의 고정된 비를 갖는 단일 투여량 형태, 예를 들어 용액, 알약(예를 들어 정제 또는 당의정) 또는 캡슐을, 또는 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 각각의 제제에 대한 다수의 단일 투여량 형태를 대상체에 투여함으로써 달성될 수 있다. 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 각 화합물/제제의 순차적 또는 실질적으로 동시적 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 직장 경로, 국소 경로, 경막내 경로, 비강내 경로, 안구내 경로, 복강내 경로 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 적절한 경로에 의해 수행되거나 달성될 수 있다. 본원에 기술된 하나, 둘, 셋 또는 그 이상의 제제를 포함하거나 필수적으로 포함하여 구성되는 제형 및 조성물은 또한 일부 구현예에서, 부형제, 국소 전달을 위한 코팅, 지효성 성분, 안정화제, 및 본 개시에 기술된 제제의 효과(예를 들어 국소화 증진, 안정성 증가, 분해 감소 등)를 촉진하기 위한 다른 생물학적 활성 또는 비활성 성분을 포함한다. 한 구현예에서, 제형은 하나 이상의 활성 제제 및 하나 이상의 비활성 제제를 포함하거나 필수적으로 포함하여 구성된다. 예를 들어, 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 제제는 장용성 코팅, 삼투성 코팅(osmotic coating), 및 장벽 코팅 중의 하나 이상으로 코팅된다. 예를 들어, 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 제제는 장용성 코팅, 삼투성 코팅, 및 장벽 코팅 중 2개 이상으로 코팅된다. 예를 들어, 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 제제는 장용성 코팅, 삼투성 코팅, 및 장벽 코팅으로 코팅된다. 몇몇 구현예에서, 산소를 전달하고/하거나 산소의 공급원으로서 작용하는 제제는 프리바이오틱 조성물(prebiotic composition)과 조합하여(동시에 또는 순차적으로) 투여된다. 몇몇 구현예에서, 산소를 전달하고/하거나 산소의 공급원으로서 작용하는 제제는 프로바이오틱 조성물과 조합하여 (동시에 또는 순차적으로) 투여된다.
일부 구현예에서, 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 하나 이상의 제제의 혼합물은 또한 단순한 혼합물로서 또는 적합한 제형화된 약학 조성물로 환자에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 조합 요법은 각각 제형화되고 별도로 투여되는 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 둘 이상의 제제를 투여함으로써, 또는 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 둘 이상의 제제를 단일 제형으로 투여함으로써 달성될 수 있다. 다른 조합들도 조합 요법에 포함된다. 예를 들어, 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 2개의 제제는 함께 제형화되어 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 제3 화합물을 함유하는 개별 제형과 함께 투여될 수 있다. 조합 요법에서 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 둘 이상의 제제는 동시에 투여될 수 있지만, 반드시 그럴 필요는 없다. 예를 들어, 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 제1 제제(또는 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 제제들의 조합)의 투여는 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 제2 제제(또는 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 제제들의 조합)의 투여보다 몇 분, 몇 시간, 며칠, 또는 몇 주 선행할 수 있다. 따라서, 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 둘 이상의 제제는 상호 수분 내에 또는 상호 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 또는 24시간 내에 또는 상호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 또는 14일 내에 또는 상호 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10주 내에 투여될 수 있다. 일부 경우에, 훨씬 더 긴 간격이 가능하다. 많은 경우에, 조합 요법에 사용되는 산소를 전달하고/하거나 산소 공급원으로 작용하는 둘, 셋, 넷 또는 그 이상의 제제가 환자의 체내에 동시에 존재할 수 있지만, 다른 경우에 반드시 그럴 필요는 없다. 한 구현예에서, 본원에 기술된 제제들을 사용한 치료는 특정 취약 환자 집단에 대해 장기간 기준으로 제공된다. 몇몇 구현예에서, 본원에 기술된 제제들로 치료 후 (장 조직을 포함한) 조직의 산소 농도는 치료 전과 비교하여 적어도 25%, 50%, 75%, 2x, 3 내지 5x, 10x 이상 더 높다. 몇몇 구현예에서, 혐기성 미생물의 성장 및/또는 활성은 치료 후 수시간 또는 수일 이내에 적어도 50%까지 감소한다. GI관의 치료가 본원에 기술되지만, 산소 공급을 필요로 하는 다른 조직도 일부 구현예에 따라 또한 치료될 수 있다.
몇몇 구현예에서, 상기 제형은 ?G여량당 100 내지 3000 mg(예를 들어 100 내지 200 mg, 150 내지 250 mg, 250 내지 500 mg, 100 내지 500 mg, 500 내지 1000 mg, 750 내지 1000 mg, 800 내지 1200 mg, 1000 내지 2000 mg, 및 그 안의 중첩되는 범위)의 API(예를 들어 산소 전구약물)를 5 내지 10,000 베이커 유닛(BU, Baker unit)(예를 들어 5 내지 25 베이커 유닛, 10 내지 100 베이커 유닛, 25 내지 50 베이커 유닛, 50 내지 150 베이커 유닛, 150 내지 300 베이커 유닛, 300 내지 750 베이커 유닛, 500 내지 1000 베이커 유닛, 1000 내지 2000 베이커 유닛/g(촉매), 2000 내지 3000 베이커 유닛/g(촉매), 3000 내지 4000 베이커 유닛/g(촉매), 4000 내지 5000 베이커 유닛/g(촉매), 5000 내지 6000 베이커 유닛/g(촉매), 6000 내지 7000 베이커 유닛/g(촉매), 7000 내지 8000 베이커 유닛/g(촉매), 8000 내지 9000 베이커 유닛/g(촉매), 9000 내지 10000 베이커 유닛/g(촉매), 및 그 안의 중첩되는 범위)의 선택적 촉매와 함께 포함한다. 상기 제형은 매일 1회, 매일 2 내지 6회 또는 필요에 따라 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 (카탈라아제 등의) 촉매는 100 내지 2000 mg(예를 들어 100 내지 500 mg, 500 내지 1000 mg, 500 내지 1500 mg, 1000 내지 2000 mg, 및 그 안의 중첩되는 범위)의 범위로 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 (카탈라아제 등의) 촉매는 2500 내지 10000 IU(예를 들어 2500 내지 5000 IU, 5000 내지 7500 IU, 7500 내지 10000 IU, 및 그 안의 중첩되는 범위)의 범위로 제공된다.
몇몇 구현예에서, 상기 제형은 투여량당 100 내지 3000 mg(예를 들어 100 내지 200 mg, 150 내지 250 mg, 250 내지 500 mg, 100 내지 500 mg, 500 내지 1000 mg, 750 내지 1000 mg, 800 내지 1200 mg, 1000 내지 2000 mg, 및 그 안의 중첩되는 범위)의 API(예를 들어 산소 전구약물)를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 카탈라아제는 본원에 제공된 생물학적 재료에 의해 제공된다. 몇몇 구현예에서, 상기 생물학적 재료는 상기 전구약물의 양과 유사한 양, 예를 들어 투여량당 100 내지 3000 mg(예를 들어 100 내지 200 mg, 150 내지 250 mg, 250 내지 500 mg, 100 내지 500 mg, 500 내지 1000 mg, 750 내지 1000 mg, 800 내지 1200 mg, 1000 내지 2000 mg, 및 그 안의 중복되는 범위)으로 제공된다. 몇몇 구현예에서, 상기 생물학적 재료는 상기 전구약물보다 더 많은 양, 예를 들어 3000 내지 5000 mg(예를 들어 3000 내지 3500 mg, 3500 내지 4000 mg, 4000 내지 4500 mg, 4500 내지 5000 mg, 및 그 안의 중복되는 범위)으로 제공된다. 몇몇 구현예에서, 상기 생물학적 재료는 상기 전구약물 기질과 비교하여 과량의 카탈라아제가 존재하도록 하는 양(예를 들어 5% 과량, 10% 과량, 25% 과량, 50% 과량, 100% 과량, 200% 과량, 또는 그 이상(열거된 양들 사이의 양을 포함함)으로 존재한다.
일부 구현예에서, 상기 촉매(예를 들어 카탈라아제)는 촉매 10 내지 10,000 베이커 유닛/g(예를 들어 10 내지 25 베이커 유닛/g의 촉매, 25 내지 50 베이커 유닛/g의 촉매, 50 내지 100 베이커 유닛/g의 촉매, 100 내지 200 베이커 유닛/g의 촉매, 200 내지 300 베이커 유닛/g의 촉매, 300 내지 400 베이커 유닛/g의 촉매, 400 내지 500 베이커 유닛/g의 촉매, 500 내지 600 베이커 유닛/g의 촉매, 600 내지 700 베이커 유닛/g의 촉매, 700 내지 800 베이커 유닛/g의 촉매, 800 내지 900 베이커 유닛/g의 촉매, 900 내지 1000 베이커 유닛/g의 촉매, 1000 내지 2000 베이커 유닛/g의 촉매, 2000 내지 3000 베이커 유닛/g의 촉매, 3000 내지 4000 베이커 유닛/g의 촉매, 4000 내지 5000 베이커 유닛/g의 촉매, 5000 내지 6000 베이커 유닛/g의 촉매, 6000 내지 7000 베이커 유닛/g의 촉매, 7000 내지 8000 베이커 유닛/g의 촉매, 8000 내지 9000 베이커 유닛/g의 촉매, 9000 내지 10000 베이커 유닛/g의 촉매, 및 그 안의 중복되는 범위)으로 제공된다. 하나의 베이커 유닛은 그의 통상적인 의미로 주어지며, pH 7.0 및 25℃의 검정 조건 하에서 264 mg의 과산화수소를 분해할 카탈라아제의 양을 의미한다. 일부 구현예에서 API 대 촉매의 비율(예를 들어 중량 기준)은 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:10, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:75, 1:100, 1:200, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 또는 2:1이다. 상기 제형은 또한 다음 중 하나 이상과 같은 비활성 성분을 포함할 수 있다: 아카시아검, 쌀가루, 셀룰로오스, 전분, 스테아레이트(예를 들어 마그네슘 스테아레이트), 젤라틴, 탄산염(예를 들어 탄산칼슘) 및 기타 바인더, 안정화제, 부형제, 및 pH 균형제. 일부 구현예에서, 상기 전분은 인스턴트 전분, 변성 전분 또는 비변성 전분이다. 전분의 비제한적인 공급원은 옥수수, 감자, 쌀, 밀 및 타피오카를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 전구약물 대 비활성 성분의 비율(예를 들어 중량 기준)은 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 또는 2:1이다. 일부 구현예에서, 상기 전구약물 대 비활성 성분의 비율(예를 들어 부피 기준)은 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 또는 2:1이다. 일부 구현예에서, 상기 비활성 성분 대 촉매의 비율(예를 들어 중량 기준)은 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 또는 1:8이다. 일부 구현예에서, 상기 비활성 성분 대 촉매의 비율(예를 들어 부피비)은 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 또는 1:8이다.
상기 제형(예를 들어 보충제)은 정제, 캡슐, 캐플릿 등으로 고체 형태로 제공될 수 있으며, 삼킴(swallowing)을 용이하게 하기 위해 2 내지 4개의 더 작은 하위-투여량(sub-doses)으로 분할될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 제형은 또 다른 캡슐 내의 다중 캡슐로서 고체 형태로 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 하나 이상의 내부 캡슐은 상기 전구약물을 함유한다. 일부 구현예에서, 상기 외부 캡슐은 하나 이상의 내부 캡슐을 둘러싸는 촉매를 캡슐화한다. 일부 구현예에서, 상기 제형은 성분의 중첩된 층으로서 고체 형태로 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 하나 이상의 내부 코팅은 전구약물(선택적으로 정제화된 형태)을 캡슐화한다. 일부 구현예에서, 외부 코팅은 상기 전구약물을 둘러싸는 촉매를 캡슐화하며, 이는 자체 코팅(들)에 캡슐화된다.
한 구현예에서, 상기 API는 과탄산나트륨 및 과산화카바마이드 중의 적어도 하나를 포함하고, 상기 촉매는 카탈라아제를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 API는 과탄산나트륨 및 과산화카바마이드 중의 적어도 하나를 포함하고, 상기 촉매는 하나 이상의 효모 유형에 의해 제공된다. 다른 구현예에서, 상기 API는 과탄산나트륨 및 과산화카바마이드 중의 적어도 하나를 포함하고, 상기 촉매는 스피룰리나(Spirulina)에 의해 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 API는 과탄산나트륨 및 과산화카바마이드 중 적어도 하나를 포함하고, 상기 촉매는 클로렐라에 의해 제공된다.
일부 구현예에서, 상기 전구약물은 상기 경구용 제형의 저장 후 장내 영역을 적어도 20일(예를 들어 20일, 25일, 30일, 35일, 40일, 45일, 50일, 55일, 60일, 및 그 안의 중첩되는 범위) 동안 산소를 공급할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 전구약물은 적어도 5일 동안 ~22℃에서 경구용 제형을 저장한 후 장내 영역에 산소를 공급할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 전구약물은 실온에서 상기 경구용 제형의 저장 후 장내 영역에 산소를 공급할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 실온은 20℃ 내지 29℃의 임의의 온도(예를 들어 20℃, 21℃, 22℃, 23℃, 24℃, 25℃, 26℃, 27℃, 28℃, 29℃, 및 그 안의 중첩되는 범위)로 정의될 수 있다. 일부 구현예에서, 전구약물 및 촉매를 포함하는 상기 제형은 적어도 20일, 25일, 30일, 35일, 40일, 45일 이상(이 범위 내에서 중첩되는 범위를 포함함) 동안 상기 제형의 냉동에 안정하다(예를 들어 산소 생성 능력을 유지한다).
일부 구현예에서, 전구약물 및 촉매를 포함하는 상기 제형은 적어도 0, 1, 2, 5, 7, 9, 10, 12, 15, 17, 20일 이상(이 범위 내에서 중첩되는 범위를 포함함) 동안 상기 제형의 냉동 없이 안정하다(예를 들어 산소 생성 능력을 유지한다).
일부 구현예에서, EAT는 위장관 미생물군, 장내 미생물군 또는 장내 세균총의 성장을 조절하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, EAT는 클로스트리디오이데스 디피실레(Clostridioides difficile) 감염; 클로스트리디움 퍼프린젠스(클로스트리디움 퍼프린젠스)에 의해 유발되는 음식 유래 감염(예를 들어 식중독); 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum), 클로스트리디움 부티리쿰(Clostridium butyricum), 및 클로스트리디움 바라티(Clostridium baratii)에 의해 유발되는 보툴리누스 중독(botulism); 비브리오 콜레라에 의해 유발되는 콜레라, 설사성 대장균(Escherichia coli) 감염, 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis), 염증성 장질환, 및 기타 감염 및/또는 위장관과 관련된 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 혐기성 감염을 예방하고/하거나 치료하는 데 사용된다.
일부 구현예에서, EAT는 장 구획의 혐기성 구획에 있는 감염을 예방하고/하거나 치료하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, EAT는 신체의 임의의 혐기성 구획인 임의의 감염을 예방하고/하거나 치료하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, EAT는 인간의 감염을 예방하고/하거나 치료하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, EAT는 비인간 영장류의 감염을 예방하고/하거나 치료하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, EAT는 개, 고양이, 소, 양, 가금류, 새, 가축, 애완동물, 실험 동물 및/또는 상업적으로 중요한 동물 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 다른 동물의 감염을 예방하고/하거나 치료하는 데 사용된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 임의의 제형은 하나 이상의 서방성 방출 및 전달 제형, 지연 방출 및 전달 제형, 지효성 방출 및 전달 제형, 및/또는 조절 방출 및 전달 제형으로 제형화될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 경구용 제형은 고체 형태(정제 및 당의정 등과 같은 알약 포함)로 제공된다. 알약은 원형, 타원형, 장방형, 원반 모양 또는 투여에 적합한 기타 모양일 수 있으며 부분적으로 또는 완전히 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다. 캡슐은 겔, 고체 및/또는 액체 성분을 함유할 수 있다. 한 구현예에서, 고체 제형이 산소 전달에 특히 효율적이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 임의의 제형은 하나 이상의 나노입자 제형으로 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 나노입자는 하나 이상의 나노스피어, 나노실린더, 나노플레이트, 나노쉘, 나노막대, 나노라이스, 나노섬유, 나노와이어, 나노피라미드, 나노프리즘, 나노스타, 나노크레센트, 나노링, 및 나노안테나일 수 있다. 일부 구현예에서, 나노입자의 치수는 약 1 nm 내지 약 100 nm 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 나노입자의 치수는 약 100 nm 내지 약 250 nm 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 나노입자의 치수는 약 20 nm 내지 약 1000 nm 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 나노입자의 치수는 약 4 nm 내지 약 6250 nm 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 나노입자의 치수는 약 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 750, 1000 nm, 또는 전술한 수치 중 임의의 두 개에 의해 정의된 범위 내 값이다. 일부 구현예에서, 나노입자 내에 편입될 수 있는 제형의 양은 나노입자의 크기에 따라 달라진다. 따라서, 나노입자의 크기가 더 커지면, 나노입자 내에 편입될 수 있는 제형의 양도 더 많아진다.
본원에 기술된 임의의 제형의 투여 경로는 본 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 상황에 기초하여 결정될 수 있다. 비경구, 피하, 관절내, 기관지내, 복강내, 피막내, 연골내, 강내, 복내, 소뇌내, 뇌실내, 결장내, 자궁경부내, 위내, 간내, 심근내, 골내, 골반내, 심장막내, 복막내, 흉강내 전립선내, 폐내, 직장내, 신장내, 망막내, 척수내, 윤활막내, 흉곽내, 자궁내, 방광내, 병변내, 볼루스, 질, 직장, 협측, 설하, 비강내 또는 경피를 포함하여 여러 비제한적인 투여 경로가 가능하다.
장 호기화 요법(EAT)의 치료적 용도
일부 구현예에서, 본원에 기술된 임의의 조성물, 키트, 및 방법에 기초하여 EAT의 하나 이상의 치료적 용도가 본원에 기술된다. 일부 구현예에서, 하나보다 많은 EAT의 치료적 용도가 본원에 기술된 조합으로 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 메커니즘을 통해 산소를 전달하는 데 사용되는 하나 이상의 제형이 기술된다. EAT의 임의의 치료적 용도는 본원에 기술된 임의의 제형에 기초하여 적용될 수 있고 본원에 기술된 임의의 메커니즘을 통해 산소를 전달하는 데 사용될 수 있다.
클로스트리디오이데스 디피실레 감염(CDI)
클로스트리디오이데스 디피실레(이전의 클로스트리디움 디피실레)는 내생포자-형성, 절대 혐기성 병원체이다. C. 디피실레는 항생제-관련 설사, 위막성 대장염, 독성 거대결장, 패혈증 및 사망을 야기하는 병원내 감염의 주요 원인이다. 연간 약 450,000건의 사례가 있으며, 그 중 절반은 지역사회에서 발생하고 절반은 중증 입원 환자로 인해 연간 거의 13,000명이 사망하고 수십억 달러의 초과 의료 비용이 발생한다.
환자는 신체의 건강한 미생물군집(예를 들어 장의 정상 미생물군집)을 파괴하는 광범위한 항생제로 치료할 때 CDI에 걸리기 쉽다. CDI에 걸리기 쉬운 일반적으로 사용되는 항생제에는 클린다마이신, 플루오로퀴놀론 및 세팔로스포린이 포함되지만, CDI는 모든 항생제 치료의 합병증으로 나타날 수 있다. CDI는 성공적으로 치료된 경우에도 종종 재발하기 때문에 CDI를 근절하기는 어려울 수 있다. CDI 치료에 일반적으로 사용되는 항생제는 세 가지(메트로니다졸, 반코마이신, 피닥소마이신)뿐이며 치료 성공률이 상대적으로 낮다. 높은 이환율, 사망률, 경제적 부담 및 효과가 낮은 치료 옵션의 조합으로 인해 더 나은 치료법에 대한 긴급한 요구가 발생했다.
새로운 CDI 치료제를 찾는 데 많은 흥미로운 전략들이 사용되고 있지만, 이러한 전략들은 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 전통적인 치료 범주로 다음과 같이 분류할 수 있다: 1) 독소를 표적으로 하여 내생포자 식생을 억제하는 것과 같이 직접 또는 간접적으로 C. 디피실레(C. difficle)를 표적으로 하는 소분자; 2) C. 디피실레(C. difficle) 또는 그들의 질병 유발 독소를 표적으로 하는 수동 및 능동 면역 요법; 3) 미생물군집 균형 회복을 목표로 하는, 세균학. 특허 검토는 1) 항-C. 디피실레 소분자; 2) 수동 및 능동 면역 요법/백신접종; 3) 세균학; 뿐만 아니라 4) 특수 식이/영양소; 5) 유전적/분자 생물학적; 6) 파지 요법; 및 7) 항-독성 요법을 포함하는 유사한 전략을 보여준다.
EAT는 CDI를 예방 및/또는 치료하는 양성적이고 효과적인 방법을 제공한다. 유효 제약 성분(API)은 표준 기압 조건에서 매우 높은 치료 지수를 갖는 안전한 분자인 산소이다. 호기성 조건은 C. 디피실레(C. difficle)의 식물 상태에 독성이 있어 생존을 위해 대사적으로 휴면 포자 상태로 들어가게 만든다. C. 디피실레(C. difficle) 내생포자는 질병을 일으키지 않으며 정상적인 결장 세균총과 경쟁하지 않아 후자에 상승 효과가 있는 보호 기능을 제공한다.
중요한 것은 C. 디피실레(C. difficle)가 산소에 대한 내성을 발달시키게 할 선택적인 압력이 없다는 것이다. 이것은 이미 내성이 있기 때문이며, 산소 노출에 생존하기 위해 내생포자를 형성한다. 내생포자-형성 클로스트리디움은 대산화 사건(Great Oxidation Event)과 거의 같은 시기에 세균의 진화계통도에서 가지를 쳤다. 이것은 23억 년 동안 질병을 유발하지 않는 내생포자를 형성하여 독성 호기성 생물권에서 살아남았기 때문에 대체 내성 메커니즘을 진화시킬 가능성은 거의 없다. 따라서, 몇몇 구현예는 내성을 선택하는 경향이 없거나 감소된 안전하고 효과적인 치료법을 제공한다.
음식 유래 감염(식중독)
CDC에 따르면, 음식 유래 감염은 매년 4,800만 명의 감염, 128,000명의 입원, 3000명의 사망을 유발한다. 이러한 감염의 대부분은 장의 혐기성 상태가 병독성을 강화하는 병원체에 의해 유발된다. 일부 비제한적인 예를 아래에 나열한다.
클로스트리디움 퍼프린젠스
클로스트리디움 퍼프린젠스는 미국에서 매년 약 100만 건의 식중독을 일으키는 내생포자를 형성하는 그램 양성 병원체이다.
이 질병은 일반적으로 자가 제한적이지만, 일부 구현예에서, EAT는 입원 및 사망을 예방할 뿐만 아니라 회복을 가속화하는 안전하고 효과적인 비항생제 수단으로 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, EAT의 임의의 치료적 용도는 입원 및 사망을 예방할 뿐만 아니라 회복을 가속화하는 안전하고 효과적인 비항생제 수단으로서 본원에 기술된 임의의 메커니즘을 통해 산소를 전달하는 데 사용하기 위한 본원에 기술된 임의의 제형에 기초하여 적용될 수 있다.
보툴리누스 중독(Botulism)
클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum), 클로스트리디움 부티리쿰(Clostridium butyricum), 및 클로스트리디움 바라티(Clostridium baratii)가 보툴리누스 중독을 일으키는 원인 물질이다. 이 유기체들은 알려진 가장 치명적인 독소들 중 하나인 신경독을 생성한다. 입원 및 항독소 치료가 치료법의 핵심이지만 때로는 독소 생성 감염을 제거하기 위해 항생제가 투여된다. 그러나, 세균은 항생제에 대한 내성을 빠르게 발달시킬 수 있다.
일부 구현예에서, EAT는 항생제에 대한 대체물 및/또는 보충물로서 사용될 수 있다. 한 구현예에서, EAT 및 항생제는 상승 효과를 낸다. 비제한적인 예로서, EAT는 필요한 항생제의 투여 기간을 줄일 수 있으며, 이는 결국 특정 항생제의 바람직하지 않은 부작용을 줄일 수 있다.
일부 구현예에서, EAT의 임의의 치료적 용도는 항생제에 대한 대체물 및/또는 보충물로서 본원에 기술된 임의의 메커니즘을 통해 산소를 전달하는 데 사용하기 위한 본원에 기술된 임의의 제형에 기초하여 적용될 수 있다.
콜레라(Cholera)
콜레라는 음식 유래 통성 혐기성 병원체인 비브리오 콜레라균에 의해 유발된다. 이 질병은 미국에서는 드물지만 위생 시스템이 열악한 개발도상국에서는 훨씬 더 큰 문제이다. 재수화가 치료법의 핵심이며 중증의 경우에는 비경구 재수화가 필요할 수 있으며 이는 의료에 대한 접근성이 제한된 개발도상국에 살고 있는 많은 사람들에게는 어려운 일이다. V. 콜레라균은 산소를 견디지만, 혐기성 조건은 그 병독성을 악화시킨다.
일부 구현예에서, EAT는 항생제 요법의 효능의 개시를 최대화하고 질병의 중증도를 감소시키기 위한 저렴한 보조제 역할을 할 수 있다.
일부 구현예에서, EAT의 임의의 치료적 용도는 항생제 요법의 효능의 개시를 최대화하고 질병의 중증도를 감소시키기 위한 저렴한 보조제 역할을 하는 것으로 본원에 기술된 임의의 메커니즘을 통해 산소를 전달하는 데 사용하기 위한 본원에 기술된 임의의 제형에 기초하여 적용될 수 있다.
설사성 대장균( Diarrheagenic Escherichia coli )
V. 콜레라균처럼 대장균(Escherichia coli)은 심각한 음식 유래 감염을 유발하는 균주를 포함하여 많은 병원성 균주를 가진 통성 혐기성 생물이다.
장내 감염을 유발하는 균주의 비제한적인 예에는 시가 독소 생산 대장균(STEC)(일명 베로사이토톡신 생산 대장균(VTEC) 또는 장출혈성 대장균(EHEC)), 장독소성 대장균(ETEC), 장병원성 대장균(EPEC), 장응집성 대장균(EAEC), 장침습성 대장균(EIEC) 및 확산 부착성 대장균(DAEC)이 포함된다.
혐기성 세균은 병독성을 악화시키는 것으로 생각되기 때문에 이러한 유기체들에 의해 유발된 장내 감염은 EAT로부터 이점을 얻을 수 있다.
일부 구현예에서, EAT의 임의의 치료적 용도는 본원에 기술된 임의의 제형에 기초하여 적용될 수 있다. 몇몇 실시예는 통성 혐기성 균주를 덜 병독성 및/또는 비병원성으로 만들기 위해 본원에 기술된 임의의 메커니즘을 통해 산소를 전달하는 데 사용될 수 있다.
살모넬라(Salmonella)
살모넬라 속은 혐기성 조건에서 더 병독성이 있고 EAT로부터 이점을 얻을 수 있는 질병 유발 통성 혐기성 유기체이다. 미국에서 살모넬라 엔테리티디스는 이환율 및 사망률의 중요한 원인으로 연간 135만 명의 감염을 일으켜 26,500명의 입원과 420명의 사망을 초래한다. 살모넬라 티푸스균과 파라티푸스균은 매년 전 세계적으로 최대 2,100만 명을 감염시키는 장티푸스의 원인 물질이다.
일부 구현예에서, EAT의 임의의 치료적 용도는 통성 혐기성 균주를 덜 병독성 및/또는 비병원성으로 만들기 위해 본원에 기술된 임의의 메커니즘을 통해 산소를 전달하는 데 사용하기 위한 본원에 기술된 임의의 제형에 기초하여 적용될 수 있다.
염증성 장질환(Inflammatory Bowel Disease, IBD )
염증성 장질환, 크론병 및 궤양성 대장염은 위장관의 만성 염증 질환이다. 미국에는 약 160만 명이 IBD를 앓고 있다. 원인은 알려져 있지 않지만 이러한 질병들은 병인학에서 전염성이 있는 것으로 생각되지 않는다. 하지만, 늘어가는 증거는 장내 저산소증이 이러한 질병의 발병에 기여할 수 있음을 시사한다.
따라서, 일부 구현예에서, IBD(예를 들어 하나 이상의 증상 또는 발적)는 EAT에 의해 예방 및/또는 치료될 수 있다. 일부 구현예에서, EAT의 임의의 치료적 용도는 IBD를 예방 및/또는 치료하기 위해 본원에 기술된 임의의 메커니즘을 통해 산소를 전달하는 데 사용하기 위한 본원에 기술된 임의의 제형에 기초하여 적용될 수 있다.
산소 운반체
산소 결합 생체분자
헤모글로빈과 미오글로빈은 알려진 두 가지 가장 주요한 산소 운반 생체분자이다. 미오글로빈은 붉은색 육류의 주성분으로 육류에서 생화학적으로 분리될 수 있다. 동물성 헤모글로빈은 동물 가공 공장에서 생화학적 분리로 더 쉽게 사용할 수 있다. 또 다른 생산 경로는 클로닝 및 발현 생물공학을 통해 달성할 수 있다.
미오글로빈과 헤모글로빈은 용액에서 산소와 잘 결합한다. 일부 구현예에서, 미오글로빈 및/또는 헤모글로빈의 제형은 용액 형태로 환자에게 투여된다. 다른 헴단백질도 일부 구현예에서 제공된다. 한 구현예에서, 레그헤모글로빈이 사용된다. (예를 들어 레그헤모글로빈을 사용하는) 일부 구현예에서, 음료 및 보충물에 추가 향미료가 제공된다.
일부 구현예에서, 제형은 위산에 의한 변성을 최소화 및/또는 방지하는 용액으로서 제공된다. 일부 구현예에서, 제형은 원하는 용량이 표적(예를 들어 장내 표적)에 도달하기 전에 조기에 산소의 통제되지 않은 방출을 최소화 및/또는 방지하는 용액으로서 제공된다. 하나, 둘 또는 그 이상의 헴단백질이 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 동결건조 제형이 제공된다. 일부 구현예에서, 헴단백질은 동결건조되어, 경구로 투여될 때 예를 들어 위산으로부터 헴단백질을 보호하는 제형으로 제형화 및 캡슐화된다. 일부 구현예에서, 헴단백질은 비용 효율적이고 동결건조 동안 진공에서 산소 손실을 방지하는 방식으로 동결건조된다. 하나, 둘 또는 그 이상의 헴단백질이 사용될 수 있다.
헤모글로빈과 미오글로빈은 산소와 매우 밀접하게 결합하며, 전자는 생리학적 pH에서 산소를 잘 방출하기 위해 밀리몰 농도로 요구되는 2,3-비스포스포글라이세레이트(2,3DPG)가 부재할 때 특히 그렇다. 일부 구현예에서, 헤모글로빈(또는 다른 헴단백질)은 2,3DPB와 함께 제형화된다. 일부 구현예에서, 헴단백질(미오글로빈 및/또는 헤모글로빈 등)이 소화됨에 따라 산소가 방출된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 EAT의 임의의 치료적 용도를 위해 임의의 제형으로 산소를 전달하는 데 하나 이상의 헴단백질이 사용된다. 일부 구현예에서, 헤모글로빈, 미오글로빈, 레그헤모글로빈 또는 다른 헴단백질을 통해 산소를 전달하는 데 하나 이상의 제형이 사용된다. 일부 구현예에서, 하나, 둘 또는 그 이상의 헴단백질과 프로테아제(예를 들어 트립신, 키모트립신, 카르복시 펩티다아제 등)와 같은 적어도 하나의 소화 효소의 조합을 통해 산소를 전달하는 데 하나 이상의 제형이 사용된다. 한 구현예에 따르면 이러한 효소는 산소의 방출을 가속화하거나 그렇지 않으면 조절한다.
제형들의 일부 구현예에서, 헴단백질은, 위장관 출혈의 잘못된 징후를 방지하고/하거나 합병증이 있는 입원 환자의 위장관 출혈에 대한 평가를 방해하기 위해 배설물에서 헴단백질의 소화 생성물의 발생을 피하도록, 제형화된다.
제형들의 일부 구현예에서, 헴단백질은 표적 부위(예를 들어 장)로 전달하는 데 이용될 수 있는 산소 결합 능력이 향상되도록 제형화된다. 제형들의 일부 구현예에서, 헴단백질의 결합 능력이 향상되면 치료 용량의 산소, 예를 들어 건조 중량 헴단백질 1그램당 기체 산소 대략 0.25 mL 내지 50 mL를 전달하는 데 적은 용량을 사용할 수 있다. 제형들의 일부 구현예에서, 건조 중량 헴단백질 1그램당 기체 산소 약 0.25 내지 2, 2 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 25, 또는 25 내지 50 mL, 또는 전술한 수치 중 임의의 두 개에 의해 정의된 범위 내 값이 전달된다.
산소 칵테일
산소 칵테일은 구강으로 투여되는 산소 기체 기포(거품)의 마이크로에멀션이다. 일부 구현예에서, 산소 기체 기포(거품)의 마이크로에멀션을 포함하는 조성물이 EAT용으로 사용된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 EAT의 임의의 치료적 용도를 위해 임의의 제형으로 산소를 전달하는 데 산소 칵테일이 사용된다. 제형의 일부 구현예에서, 산소 칵테일은 트림을 통한 산소의 손실이 감소 및/또는 방지되도록 제형화된다. 제형의 일부 구현예에서, 산소 칵테일은, 포장 및/또는 대량 유통에 대해 안정적이지 않으므로 제형을 투여하는 사람에 의해 산소 칵테일을 형성하도록 결합될 수 있는 별도의 성분들로서 제형화되거나 포장되도록, 제형화된다.
과불화탄소
마취제로 작용하지 않을 정도로 큰 과불화탄소(PFC)를 혈장을 통해 산소 전달을 향상시키는 것에 관해 시험하였다. 이 화합물들은, 일부 구현예에서, PFC 100 mL당 기체 산소 30 내지 40 mL의 추정 용량으로 산소를 잘 용해시킨다. 일부 PFC 제형은 FDA 및 EMEA에서 산소 운반체로 승인되었다. 한 PFC는 조영제 또는 영상 제제(예를 들어 장 방사선 조영제)로 FDA 승인을 받았다. 이러한 화합물들은 제조 비용이 비교적 저렴하고 매우 안전하지만, 일부 배설물 누출을 유발하는 단점이 있다. 이러한 화합물들은 경구 투여용으로 기밀 파우치에 제형화 및 포장될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 EAT의 임의의 치료적 용도를 위해 임의의 제형으로 산소를 전달하는 데 과불화탄소가 사용된다. 일부 구현예에서, 상기 제형은 과불화탄소를 포함한다. 일부 구현예에서, 과불화탄소를 포함하는 제형은 PFC 100 mL당 기체 산소 약 30 mL 내지 약 40 mL의 산소 용량을 갖는다. 일부 구현예에서, 대략 0.25 mL 내지 50 mL의 기체 산소가 전달된다. 일부 구현예에서, 과불화탄소를 포함하는 제형은 저산소성 위장에서 트림 및 가스 방출로 인한 산소 손실이 감소 및/또는 회피되어 표적 부위(예를 들어 장)에 산소의 조절된 전달을 제공하도록 제형화된다.
산소 전구약물
전구약물은 표적에 약물을 전달하는 잘 알려진 전략이다. 산소 발생 금속-과산화물 염 및 과산화수소 복합체는 식품, 생물적 환경 정화, 화장품 및 제약 산업에서 잘 알려져 있다. 그러나, 출원인은 본원에 개시된 목적을 위해 산소를 (예를 들어 장내로) 효과적으로 전달하기 위해 본원에 기술된 제형 및 전달 방법을 알지 못한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 EAT의 임의의 치료적 용도를 위해 임의의 제형으로 산소를 전달하는 데 산소 발생 금속-과산화물 염 및/또는 과산화수소 복합체가 사용된다. 일부 구현예에서, 산소 발생 금속-과산화물 염 및/또는 과산화수소 복합체는 고체 상태이다. 일부 구현예에서, 산소 발생 금속-과산화물 염 및/또는 과산화수소 복합체는 액체 상태이다. 일부 구현예에서, 산소 발생 금속-과산화물 염 및/또는 과산화수소 복합체는 반-고체 상태이다. 일부 구현예에서, 산소 발생 금속-과산화물 염 및/또는 과산화수소 복합체는 표적 부위(예를 들어 장 내강)에서 위산의 영향을 받지 않고 유지되고 산소를 방출하기 위해 알려진 기술을 사용하여 제형화되고 캡슐화된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 제제들(예를 들어 산소 발생 금속-과산화물 염 및/또는 과산화수소 복합체)은 항생제와 함께 공동 제형화된다. 한 구현예에서, 공동-제형에 첨가하는 대신에, 이러한 항생제들은 본원에 기술된 제제들 전에, 이후에 또는 이들과 동시에 투여되도록 지시된다. 항생제의 비제한적인 예는 페니실린, 예를 들어 페녹시메틸페니실린, 플루클록사실린 및 아목시실린, 세팔로스포린, 예를 들어 세파클로르, 세파드록실 및 세팔렉신, 테트라사이클린, 예를 들어 테트라사이클린, 독시사이클린 및 리메사이클린, 아미노글리코사이드, 예를 들어 젠타마이신 및 토브라마이신, 마크롤라이드, 예를 들어 에리트로마이신, 아지트로마이신 및 클래리스로마이신, 클린다마이신, 술폰아미드 및 트리메토프림, 예를 들어 코-트라이목사졸, 메트로니다졸 및 티니다졸, 퀴놀론, 예를 들어 시프로플록사신, 레보플록사신 및 노르플록사신, 및 니트로푸란토인을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 제형은 탄닌을 제외한다. 한 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 제형은 다음 중 하나 이상을 제외한다: 갈산, 에피갈산, 엘라지탄닌, 퓨니카긴, 탄닌산 및 슈도탄닌. 한 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 제형은 수용성 탄닌을 제외한다. 몇몇 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 제형은 페놀계, 예를 들어 폴리페놀을 제외한다.
일부 구현예에서, 산소 발생 금속-과산화물 염 및/또는 과산화수소 복합체는 항생제, 구충제, 항진균제, 항말라리아제, 항원충제, 항바이러스제, 프리바이오틱스, 및 프로바이오틱스 중 하나 이상과 함께 공동 제형화된다. 한 구현예에서, 공동-제형에 첨가하는 대신에, 이러한 항생제들은 본원에 기술된 제제들 전에, 이후에 또는 이들과 동시에 투여되도록 지시된다. 몇몇 구현예에서, 산소를 전달하고/하거나 산소의 공급원으로서 작용하는 제제는 프리바이오틱 조성물과 조합하여(동시에 또는 순차적으로) 투여된다. 몇몇 구현예에서, 산소를 전달하고/하거나 산소의 공급원으로서 작용하는 제제는 프로바이오틱 조성물과 조합하여 (동시에 또는 순차적으로) 투여된다.
예를 들어, 클린다마이신은 WHO 필수 의약품 목록에 등재된 광범위 항생제로서, 지역사회에서 발생한 MRSA에 의해 야기된 일부 감염을 치료하는 데 그리고 말라리아를 치료하기 위해 퀴닌과 조합하여 사용하는 데 유용하다. 치명적인 대장염을 포함한 C. 디피실레-연관 설사는 모든 항생제 치료로 인해 발생할 수 있지만, 클린다마이신 투여는 CDI의 발병과 더 강력하게 관련되어 있으며 FDA 박스 경고문이 표시된다.
과산화물 함유 전구약물의 산소로의 전환 속도는 촉매를 사용하여 조절할 수 있다. 상기 촉매는 불균형 반응(disproportionation reaction)을 통해 과산화수소를 물과 산소로 분해하는 것을 가속화시킨다. 이러한 반응(반응식 1)에 대한 다수의 촉매가 알려져 있으며, 요오드화물, 카탈라아제, 이산화망간, 철(III), 은, 중크롬산염이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
[반응식 1]
일부 구현예에서, 산소 발생 금속-과산화물 염 및/또는 과산화수소 복합체는 산소로의 전환 속도 향상을 달성하고/하거나 산소로의 전환 속도 유지를 달성하기 위해 하나 이상의 촉매와 공동 제형화될 수 있다.
이 반응들의 속도 및 그들의 산소 방출은 알려진 최신의 변형(예를 들어 서방성 또는 지효성) 방출 방법을 통해 용해도를 조절함으로써 추가로 조절될 수 있다. 일부 구현예에서, 산소 발생 금속-과산화물 염 및/또는 과산화수소 복합체는 산소의 서방성 방출 및 전달, 지효성 방출 및 전달, 및/또는 조절 방출 및 전달을 가능하게 하는, 예를 들어 산소 발생 금속-과산화물 염 및/또는 과산화수소 복합체를 나노입자 제형으로 제형화하는, 하나 이상의 성분과 공동 제형화될 수 있다.
산소 방출 속도를 조절하는 것 외에도 촉매 전환은 산소로의 완전한 전환을 보장함으로써 전신적으로 반응성 산소 종(reactive oxygen species, ROS)인 과산화수소의 흡수를 완화시킨다. 따라서, 촉매들이 몇몇 구현예에서 제공된다.
WHO 필수 의약품 목록에 포함된 요오드화칼륨은 일반의약품으로 구입할 수 있으며 성인에게 하루 4번 최대 600 mg의 용량을 투여하는 거담제와 같은 다양한 용도로 사용된다. 또한 우발적인 핵 노출 시 갑상선 차단, 그레이브병(Graves' disease)에서 갑상선 보호, 및 피부/림프피부의 스포로트리코시스 치료에도 사용된다. 요오드화물은 안전한 약물이며 장내 요오드화나트륨 동시 수송체를 통해 전신적으로 흡수된다. 일부 구현예에서, 요오드화물은 전구약물을 함유하는 과산화물의 산소로의 전환 속도를 조절하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 과산화물에서 산소로의 전환이 완료되기 전에 요오드화물의 흡수는 요오드화물을 산소의 서방성 방출 및 전달, 지효성 방출 및 전달, 및/또는 조절 방출 및 전달용으로 제형화함으로써, 예를 들어 용해도 및/또는 확산을 지연시키는 하이드로겔로의 캡슐화를 조절함으로써 완화된다. 일부 구현예에서, 요오드화물은 산소의 서방성 방출 및 전달, 지효성 방출 및 전달, 및/또는 조절 방출 및 전달을 가능하게 하는, 예를 들어 요오드화물을 나노입자 제형으로 제형화하는, 하나 이상의 성분과 함께 공동 제형화될 수 있다.
카탈라아제는 장비 세척 후 과산화수소를 제거하고 치즈를 제조하기 전에 우유에서 과산화수소를 제거하기 위해 식품 산업에서 생산되고 사용되는 천연 효소이다. 콘택트렌즈 세척 및 소독 후 과산화수소를 제거하는 데에도 사용된다. 이 효소는 매우 효율적이며 확산 속도가 제한적이다.
일부 구현예에서, 카탈라아제 또는 다른 촉매는 전구약물을 함유하는 과산화물의 산소로의 전환 속도를 조절하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 과산화물에서 산소로의 전환이 완료되기 전에 카탈라아제의 분해는 카탈라아제를 산소의 서방성 방출 및 전달, 지효성 방출 및 전달, 및/또는 조절 방출 및 전달용으로 제형화함으로써, 예를 들어 분해 및/또는 분해를 지연시키는 하이드로겔로의 캡슐화를 조절함으로써, 또는 카탈라아제를 나노입자 제형으로 제형화함으로써 완전히 완화된다.
일부 구현예에서, 과산화물의 산소 분해가 완료되기 전에 촉매(예를 들어 카탈라아제)의 분해는 투석 또는 삼투막 코팅된 캡슐 또는 정제 내에 촉매(예를 들어 카탈라아제)를 제형화함으로써 완화된다. 이 투석막의 공극 크기는 물, 전해질, 특정 용질 및 산소와 같은 작은 분자가 막을 가로질러 크게 확산되기에 충분한 크기이지만, 카탈라아제가 캡슐 또는 정제 밖으로 확산되는 것을 방지하는 동시에 소화 효소가 캡슐 또는 정제 내로 확산되는 것을 방지할 만큼 충분히 작다. 일부 구현예에서, 카탈라아제는, 물, 전해질, 용질 및 산소가 밖으로 확산되도록 허용하지만 대부분의 카탈라아제가 밖으로 확산되는 것은 방지하는 (또한 소화 효소가 내부에서 확산되는 것도 방지하는) 막 또는 다른 코팅 내에 제공된다. 상기 막 또는 코팅은 단일 층 또는 다중 층으로 제공될 수 있으며, 다양한 치환도를 갖는 기능화된 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 중 하나, 둘, 셋 또는 그 이상으로부터 제조될 수 있다. 다른 중합체는 셀룰로오스 아세테이트 아세토아세테이트, 셀룰로오스 클로로아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 푸로에이트, 및 디메톡시에틸 셀룰로오스 아세테이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 촉매, API 또는 둘 모두는 확산을 조절 또는 조절하는 수단 내에서 캡슐화, 코팅 또는 그 외에 제형화될 수 있다.
몇몇 구현예에서, 상기 촉매 및 API(또는 산소 전구약물)는 개별적으로 코팅된다. 예를 들어, 몇몇 구현예에서, API(또는 산소 전구약물) 및 촉매를 포함하는 본원에 제공된 제제는 각 층 사이에 코팅을 갖는 다양한 성분의 다중층을 포함할 수 있다. 예를 들어 도 1b를 참고하라. 이러한 비제한적 구현예에서, 상기 제제는 산소에 대한 전구체인 탄산나트륨 과산화수소의 내부 영역을 포함한다. 이 영역은 탄산나트륨 과산화수소에 작용하여 산소를 생성하는 효소로부터 분리하는 장벽 코팅으로 코팅된다. 이러한 구현예에서, 상기 효소는 카탈라아제를 포함한다. 상기 효소는 삼투성 코팅에 의해 외부 장용성 코팅으로부터 분리된다. 몇몇 구현예에서, 본원에서 제공되는 산소 발생제(예를 들어 캡슐 내에 함유된 과립)는 장용성 코팅, 삼투성 코팅 및 장벽 코팅 중의 하나, 둘 이상으로 코팅된다. 예를 들어 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 제제는 장용성 코팅, 삼투성 코팅, 및 장벽 코팅으로 코팅된다. 상기 제제가 캡슐 내에 포함되는 몇몇 구현예에서, 상기 캡슐은 또한 본원에 제공된 바와 같이 하나 이상의 코팅으로 코팅될 수 있다.
일부 구현예에서, API(또는 산소 전구약물) 및 촉매를 포함하는 본원에 제공된 제제는 도 11에 도시된 바와 같이 캡슐-인-a-캡슐 장치로서 제공될 수 있다. 이러한 비제한적인 구현예에서, API(또는 산소 전구약물, 바람직하게는 과탄산나트륨 또는 퍼카바마이드)는 적어도 하나의 내부 캡슐 내에 함유되어 있으며, 외부 캡슐 내의 촉매와 물리적 접촉이 방지된다. 상기 외부 캡슐은 상기 촉매를 캡슐화한다. 장 또는 결장에서는 위(stomach)와 비교하여 더 높은 상주(resident) pH를 가진 가용성 캡슐, 장용성 코팅 또는 기타 조절 방출 코팅이 용해된다. 일부 구현예에서, 상기 불용성 반투과성 막은 삼투성 구배(osmotic gradient)로 인해 물이 장치에 진입할 수 있도록 온전하게 남아 있고, 촉매(예를 들어 효모, 카탈라아제) 및 산소 전구약물(예를 들어 과탄산나트륨 또는 퍼카바마이드)을 용해시켜 과산화수소의 물 및 산소로의 촉매 전환을 개시한다. 그 후 산소는 예를 들어 도 12에 도시된 바와 같이 불용성 반투과성 막을 가로질러 장치 밖으로 확산된다.
일부 구현예에서, 상기 과산화수소가 모두 산소 및 물로 전환된 후, 탄산나트륨과 산소는 확산되어 도 13에 도시된 바와 같이 평형화된 장액 내에 용해되거나 현탁된 장치 내에 포집된 촉매(존재한다면)만을 남긴다. 몇몇 구현예에서, 소비된 껍질(spent shell)은 제습을 통해 제거된다. 일부 구현예에서, 상기 소비된 쉘은 고스트 캡슐(ghost capsule) 또는 고스트 정제(ghost tablet)로 알려져 있다.
일부 구현예에서, 효모, 카탈라아제 또는 다른 촉매는 내부 캡슐을 둘러싼다. 일부 구현예에서, 상기 외부 캡슐 또는 정제에 제공된 촉매의 양은 과산화물 함유 전구약물의 산소로의 전환율을 조절하기에 충분한 양으로 제공된다. 다른 구현예에서, 상기 외부 캡슐 또는 정제에 제공된 촉매의 양은 과산화물 함유 전구약물의 산소로의 전환율을 조절하도록 과량으로 제공된다.
일부 구현예에서, 상기 촉매는 건조 분말로서 제공된다. 다른 구현예에서, 상기 촉매는 현탁액으로서 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 촉매는 용액으로서 제공된다. 상기 내부 캡슐의 내용물은 상기 내부 캡슐(또는 코팅)에 의해 상기 외부 캡슐(또는 코팅)의 내용물로부터 물리적으로 분리된다. 내부 캡슐과 외부 캡슐의 내용물의 물리적 분리는 산소 전구약물의 조기 전환을 방지함으로써 제제를 안정화시킨다.
일부 구현예에서, 상기 내부 및 외부 캡슐은 본질적으로 장용성이다. 몇몇 구현예에서, 상기 내부 및 외부 캡슐은 위의 산성 환경에서의 용해를 방지하도록 당업자에게 공지된 부형제를 사용하여 장용성 코팅에 의해 코팅된다. 일부 구현예에서, 상기 내부 및/또는 외부 캡슐(들)은 조절 방출 코팅으로 코팅된다. 몇몇 구현예에서, 본원에서 제공되는 산소 발생제(예를 들어 캡슐-인-캡슐)는 장용성 코팅 및 조절 방출 코팅 중의 하나, 둘 이상으로 코팅된다. 캡슐을 언급하는 구현예는 코팅(예를 들어 미리 형성된 형상이 아닌 도포된 코팅)으로 수행될 수 있고 그 반대로 수행될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
일부 구현예에서, 상기 외부 캡슐은 투석 또는 삼투막으로 코팅된다. 이러한 막의 기공 크기는 물, 전해질, 특정 용질 및 산소와 같은 작은 분자가 막을 가로질러 크게 확산할 수 있을 정도로 충분한 크기이지만, 카탈라아제, 효모 또는 거대분자가 캡슐 밖으로 확산하는 것을 방지할 정도로 충분히 작다.
일부 구현예에서, API(또는 산소 전구약물)를 포함하는 제제는 캡슐 형태로 압축된 후, 장용성 및 조절된 층 중의 하나, 둘 또는 그 이상의 코팅이 뒤따른다. 일부 구현예에서, 상기 내부 캡슐은 먼저 장용성 층으로 코팅되고, 이어서 조절 층으로 코팅된다. 다른 구현예에서, 상기 내부 캡슐은 먼저 조절된 층으로 코팅되고, 이어서 장용성 층으로 코팅된다. 상기 코팅된 내부 캡슐은 촉매를 함유하는 외부 캡슐에 넣어져 있다. 일부 구현예에서, 상기 외부 캡슐은 장용성 코팅 및 반투과성 코팅 중의 하나, 둘 이상으로 코팅된다. 일부 구현예에서, 상기 외부 캡슐은 장용성 층으로 코팅되고, 이어서 반투과성 층으로 코팅된다. 일부 구현예에서, 상기 외부 캡슐은 반투과성 층으로 코팅되고, 이어서 장용성 층으로 코팅된다.
일부 구현예에서, 상기 장용성 코팅은 젤라틴 캡슐을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 젤라틴은 소, 돼지 또는 그들의 조합이다. 일부 구현예에서, 상기 장용성 코팅은 한천, 전분 또는 카라기난을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 장용성 코팅은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스 또는 다른 수용성/분산성 중합체로 제조된다. 일부 구현예에서, 상기 장용성 코팅은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트 및/또는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 반투과성 코팅은 셀룰로오스 아세테이트, 또는 유사하거나 동등한 적합한 중합체 또는 그의 조합을 포함한다.
촉매
이산화망간은 산소 촉매에 대한 불용성의 이종(heterologous) 과산화물이다. 이산화망간은 독성이 낮으며 촉매 농도에서 안전할 수 있다. 이 촉매는 소화되지 않고 생체이용률이 낮아 매력적인 제형 후보가 된다. 촉매작용 외에도 이산화망간은 산소 생성에 다른 유익한 효과를 줄 수 있다.
일부 구현예에서, 이산화망간은 전구약물을 함유하는 과산화물의 산소로의 전환 속도를 조절하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 이산화망간은 결정질 구조의 혼합물 내에 제공된다. 일부 구현예에서, 이산화망간 결정질 구조의 혼합물들 중 하나 이상은 과산화물에서 산소로의 반응에 촉매작용을 한다. 일부 구현예에서, 이산화망간 혼합물은 과산화물에서 산소로의 반응을 가장 효율적으로 촉매작용하는 결정질 구조가 풍부하다.
또 다른 이종 촉매는 분말 형태로 상업적으로 이용 가능한 금속성 은이다. 은(0)은 짧은 기간 동안 낮은 농도에서 낮은 독성을 나타낸다.
일부 구현예에서, 금속성 은은 전구약물을 함유하는 과산화물의 산소로의 전환 속도를 조절하는 데 사용된다. 제형의 일부 구현예에서, 금속성 은은 과산화물에서 산소로의 전환을 촉매하는 것을 달성하기 위해 촉매량으로 제형화된다.
제 2 철(ferric iron)은 마찬가지로 과산화수소를 산소로 전환하는 것을 촉매한다. 상기 제 1 철(ferrous iron)은 과산화수소에 의해 촉매적으로 활성인 제 2 철로 산화되므로 두 산화 상태 모두 제형화에 사용할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 제 2 철 또는 제 1 철은 전구약물을 함유하는 과산화물의 산소로의 전환 속도를 조절하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 제 2 철 이온, 제 1 철 이온, 또는 둘 모두를 포함하는 제형은 하이드록실 라디칼 및 다른 반응성 산소 종의 임의의 일시적 형성이 최소화되고/되거나 회피되도록 제형화된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 단세포 미생물(single-celled microorganism)은 과산화물의 산소로의 전환을 촉매하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 상기 단세포 미생물은 과산화물의 산소로의 전환을 촉매하는 카탈라아제를 포함한다. 다른 구현예에서, 단세포 미생물은 과산화물을 산소로 촉매할 수 있는 요오드화물, 이산화망간, 철(III), 은 또는 이크롬산염(dichromate)을 포함한다
일부 구현예에서, 상기 단세포 미생물은 효모이다. 일부 구현예에서, 상기 효모는 베이커의 효모이다. 일부 구현예에서, 상기 효모는 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae), 사카로마이세스 엑시구알(Saccharomyces exiguous), 사카로마이세스 에우바야누스(Saccharomyces eubayanus), 사카로마이세스 파스토리아누스(Saccharomyces pastorianus), 쉬조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 및 그들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 단세포 미생물은 클로렐라이다. 일부 구현예에서, 상기 클로렐라는 클로렐라 피레노이도사(Chlorella pyrenoidosa), 클로렐라 불가리스(Chlorella vulgaris), 클로렐라 레귤라리스(Chlorella regularis), 클로렐라 프로토테코이데스(Chrolla protothecoides), 클로렐라 사카로필라(Chlorella saccharophila) 및 그들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 단세포 미생물은 스피룰리나(Spirulina)이다. 일부 구현예에서, 상기 스피룰리나는 아스로스피라 플라텐시스(Arthrospira platensis), 아스로스피라 푸시포르미스(Arthrospira fusiformis), 아스로스피라 맥시마(Arthrospira maxima), 및 그들의 조합으로부터 선택된다. 본원에 개시된 하나 이상의 미생물의 조합은 상기 구현예에 따라 사용될 수 있다.
과산화수소
1. 과산화카바마이드
과산화카바마이드(일명 artizone, 요소 과산화수소, 과산화수소 요소, UHP, Hyperol, percarbamide)는 귀지 제거, 구강 상처 소독제 및 치아 미백을 포함하는 국소 도포를 위한 처방 없이 이용가능한 결정질 백색 고체 과산화수소-요소 복합체(CH6N2O3)이다. 이것은 저렴하고 대량으로 쉽게 구할 수 있다. 이 전구약물은 약염기인 요소(urea), 및 약산인 과산화수소로 구성되며, 따라서 일부 구현예에서 제형은 추가 완충제를 포함하지 않고 대신 장액의 고유 완충 능력에 의존한다. 일부 구현예에서 완충제가 사용된다. 요소(urea)는 피부과 약제에 국소적으로 사용되며 헬리코박터 파일로리(H. pylori)에 대한 요소 호흡 검사에서 경구 투여된다.
요소는 정상 농도에서 최대 7mmol/L로 인간 혈액에서 발견되는 천연 생성물이며 FDA에 의해 매일 최대 60g의 양으로 투여되는 저나트륨혈증 치료를 위한 의료 식품 용도로 분류된다. 특정 이론에 제한되지 않고, 전환 수율은 표준 온도 및 압력(standard temperature and pressure, STP)에서 과산화카바마이드 1그램당 119mL의 기체 산소이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 EAT의 임의의 치료적 용도를 위해 임의의 제형으로 산소를 전달하는 데 과산화카바마이드/요소가 사용된다. 일부 구현예에서, 과산화카바마이드/요소를 포함하는 제형은 약 10 내지 100 mmol/L의 혈중 요소 농도를 운반한다. 일부 구현예에서, 과산화카바마이드/요소를 포함하는 제형은 표준 온도 및 압력(STP)에서 과산화카바마이드 1그램당 120 mL의 기체 산소를 제공한다. 일부 구현예에서, 과산화카바마이드/요소를 포함하는 제형은 약 0.35 mmol/L 내지 약 3.5 mmol/L의 혈중 요소 농도를 전달한다. 일부 구현예에서, 과산화카바마이드/요소를 포함하는 제형은 약 3.5 mmol/L 내지 약 100 mmol/L의 혈중 요소 농도를 전달한다. 일부 구현예에서, 과산화카바마이드/요소를 포함하는 제형은 약 0.35 mmol/L 내지 약 100 mmol/L의 혈중 요소 농도를 전달한다. 일부 구현예에서, 과산화카바마이드/요소를 포함하는 제형은 STP에서 과산화카바마이드 1그램당 약 12mL 내지 약 60 mL의 기체 산소를 제공한다. 일부 구현예에서, 과산화카바마이드/요소를 포함하는 제형은 STP에서 과산화카바마이드 1그램당 약 60 mL 내지 약 120 mL의 기체 산소를 제공한다. 일부 구현예에서, 과산화카바마이드/요소를 포함하는 제형은 STP에서 과산화카바마이드 1그램당 약 12mL 내지 약 120 mL의 기체 산소를 제공한다. 일부 구현예에서, 요소는 1일당 1 내지 25그램(예를 들어 1 내지 3, 3 내지 5, 5 내지 10 그램)의 용량으로 제공되고 1일 1회 또는 1일 수회 제공될 수 있다.
2. 과산화칼슘
과산화칼슘(CaO2)은 식품 산업에서 밀가루 표백제, 반죽 개선제 및 파종 전 벼 종자 처리제로 사용되는 결정질 고체이다. 또한 양식업, 환경 생물 정화에서 산소 공급제로 사용되며 생물 공학에서 사용하기 위해 연구되고 있다. 물과 접촉하면 산소, 물, 과산화수소로 분해된다. 생성물들의 비와 반응 속도는 pH에 크게 의존한다.
과산화칼슘은 저렴하고 산업 규모로 제조되며 쉽게 구할 수 있다. 과산화칼슘 조제품은 일반적으로 25% 수산화칼슘을 함유한다.
일부 구현예에서, 과산화칼슘 조제품을 포함하는 제형은 최적의 치료적 가치를 위해 및/또는 우유 알칼리 증후군(고칼슘성 대사성 알칼리증)의 잠재적인 발병을 피하기 위해 완충염과 함께 제형화된다. 한 구현예에서, 오염물로서 수산화칼슘을 감소시키기 위해 다른 첨가제들이 포함될 수 있다.
임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 75% 과산화칼슘 1그램은 STP에서 117mL의 기체 산소를 전달할 수 있다.
수산화칼슘은 절임, 굽기, 중국산 보존처리된 계란, 옥수수 죽 생산을 포함하되 이에 국한되지 않는 많은 식품 준비 공정에 사용된다. 칼슘은 WHO 필수 의약품 목록에 포함되어 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 EAT의 임의의 치료적 용도를 위해 임의의 제형으로 산소를 전달하는 데 과산화칼슘 조제품이 사용된다. 일부 구현예에서, 과산화칼슘 조제품을 포함하는 제형은 STP에서 75% 과산화칼슘 1그램당 약 120 mL의 기체 산소를 전달한다. 일부 구현예에서, 과산화칼슘 조제품을 포함하는 제형은 STP에서 75% 과산화칼슘 1그램당 약 12mL 내지 약 60 mL의 기체 산소를 전달한다. 일부 구현예에서, 과산화칼슘 조제품을 포함하는 제형은 STP에서 75% 과산화칼슘 1그램 당 약 60 mL 내지 약 120 mL의 기체 산소를 전달한다. 일부 구현예에서, 과산화칼슘 조제품을 포함하는 제형은 STP에서 75% 과산화칼슘 1그램당 약 12mL 내지 약 120 mL의 기체 산소를 전달한다.
3. 과산화마그네슘
과산화마그네슘(MgO2)은 화학적 성질이 과산화칼슘과 유사하다. 이것은 생물 정화 응용 분야에서 산소 발생기로 사용된다. 칼슘과 마찬가지로 마그네슘은 정상적인 인간의 건강에 필수적인 천연 이온이다.
임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 99% 순수 과산화마그네슘 1그램은 STP에서 199mL의 기체 산소를 전달할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 EAT의 임의의 치료적 용도를 위해 임의의 제형으로 산소를 전달하는 데 과산화마그네슘이 사용된다. 일부 구현예에서, 과산화마그네슘을 포함하는 제형은 STP에서 99% 순수 MgO2 1그램당 약 40 mL 내지 약 1000 mL의 과산화물을 전달한다. 일부 구현예에서, 과산화마그네슘을 포함하는 제형은 STP에서 99% 순수 MgO2 1그램당 약 40 mL 내지 약 150 mL의 과산화물을 전달한다. 일부 구현예에서, 과산화마그네슘을 포함하는 제형은 STP에서 99% 순수 MgO2 1그램당 약 150 mL 내지 약 750 mL의 과산화물을 전달한다. 일부 구현예에서, 과산화마그네슘을 포함하는 제형은 STP에서 99% 순수 MgO2 1그램당 약 650 mL 내지 약 1050 mL의 과산화물을 전달한다.
4. 과탄산나트륨
임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 고체 과탄산나트륨(Na2CO3·1.5 H2O2) 1그램은 STP에서 107mL의 산소 기체를 전달한다. 이것은 저렴하고 산업 규모로 제조된다. 이것은 세탁 및 식기 세척 세제, 탈취제, 방부제 및 정수(예를 들어 가정용)에 사용된다. 몇몇 구현예에 따르면, 투여로 인한 나트륨 부하를 피해야 할 때 과탄산칼륨이 제조 및 사용된다. 예를 들어, 한 구현예에서, (낮은 나트륨 옵션이 요구되는 경우) 과탄산나트륨 합성에서 탄산나트륨을 탄산칼륨으로 치환하면 과탄산칼륨이 생성된다. 중탄산염은 인간 혈류의 주요 완충 시스템이므로 탄산염 성분은 과잉분이 이산화탄소로 폐에서 배출되기 때문에 매우 안전할 것이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 EAT의 임의의 치료적 용도를 위해 임의의 제형으로 산소를 전달하는 데 과탄산나트륨이 사용된다. 일부 구현예에서, 제형은 STP에서 고체 Na2CO3·1.5 H2O2 1그램당 약 10 mL 내지 약 1000 mL의 산소 기체를 전달한다. 일부 구현예에서, Na2CO3·1.5 H2O2를 포함하는 제형은 STP에서 고체 Na2CO3·1.5 H2O2 1그램당 약 50 mL 내지 약 200 mL의 산소 기체를 전달한다. 일부 구현예에서, Na2CO3·1.5 H2O2를 포함하는 제형은 STP에서 고체 Na2CO3·1.5 H2O2 1그램당 약 150 mL 내지 약 600 mL의 산소 기체를 전달한다. 일부 구현예에서, Na2CO3·1.5 H2O2를 포함하는 제형은 STP에서 고체 Na2CO3·1.5 H2O2 1그램당 약 550 mL 내지 약 1050 mL의 산소 기체를 전달한다.
표 1은 본원에 제공된 산소 발생 조성물의 성분의 비제한적인 실시예를 제공한다. 이러한 비제한적 구현예는 캡슐의 각 과립을 장용성 코팅, 장벽 코팅 및 삼투성 코팅으로 개별적으로 코팅한 구성을 나타낸다.
엔도페록사이드
엔도페록사이드는 역 딜스-알더(Diels-Alder) 반응을 통해 산소를 방출하는 바이시클로(bicyclo) 유기 과산화물 화합물(organic peroxide compound)이다.
합성 경로가 알려져 있지만, 본원에 언급된 고체 과산화수소 부가물보다 필연적으로 더 비쌀 것이다. 또 다른 잠재적인 단점은, 산소의 방출로 인해, 전신에 흡수되어 독성 효과를 일으킬 수 있는, 방향족 화합물이 생성된다는 것이다. 일부 구현예에서, 방향족 화합물의 생성은 엔도페록사이드를 생체이용이 가능하지 않은 중합체에 편입함으로써 완화된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 EAT의 임의의 치료적 용도를 위해 임의의 제형으로 산소를 전달하는 데 엔도페록사이드가 사용된다.
산소 투여의 양과 시기
일부 구현예에서, EAT는 표적 부위, 예를 들어 장 또는 그들의 적어도 일부에 산소를 제공한다. 일부 구현예에서, 적어도 3%의 산소(기체 상)가 24시간 이상 동안 달성된다. 몇몇 구현예에서 적어도 3% 내지 5%, 5% 내지 10%, 10% 내지 25%의 산소가 적어도 12, 18, 24 또는 48시간 동안 달성된다. 한 구현예에서, 산소 농도는 적어도 12시간 동안 (처치전 수준과 비교하여) 적어도 20% 증가한다. 다른 구현예에서, 산소 농도는 적어도 6시간 동안 (처치전 수준과 비교하여) 50% 이상 증가한다. 1% 내지 5% 산소(기체 상)는 며칠, 몇 주, 몇 달 또는 그 이상 동안 달성된다. 일부 구현예에서, 원하는 산소 수준은 본원에 개시된 EAT 화합물 또는 제제의 반복 또는 연속 투여에 의해, 예를 들어 (투여 당 단일 또는 다중 용량 또는 제공량으로) 매일 1, 2, 3, 4회 또는 그 이상 투여에 의해, 및/또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일 또는 주 또는 그 이상의 기간 동안, 달성된다. 한 구현예에서, API 및/또는 촉매는 일반적으로 1회 ?G여량당 각각 250 내지 1500 mg의 용량으로 제공되며, 1일당 다중 용량이 제공될 수도 있다. 한 구현예에서, API 및/또는 촉매는: GI 관의 일부에서 12시간 이상 동안 적어도 3%의 산소, 원하지 않는(예를 들어 혐기성) 미생물의 독성 감소, 원하지 않는(예를 들어 혐기성) 미생물의 성장 감소, 및/또는 GI 관의 적어도 일부에서 혐기성 환경을 호기성 환경으로 전환, 중 하나 이상을 실질적으로 달성하는 양으로 제공된다.
몇몇 구현예에서, 카탈라아제 또는 본원에서 식별된 기타 제제가 캡슐화되거나 그와 달리 재료(예를 들어 막, 코팅 또는 기타 재료) 내에 함유되는 제형이 제공된다. 한 구현예에서, 이러한 재료는 (i) 이 재료를 가로질러 물, 전해질, 특정 용질 및/또는 산소의 확산을 허용하고, (ii) 카탈라아제(또는 기타 제제)의 전부, 실질적으로 전부 또는 대다수(예를 들어 적어도 50, 60, 70, 80, 90, 95%)가 이 재료 밖으로 확산되는 것을 방지하고, (iii) 모든, 실질적으로 모든 또는 대다수(예를 들어 적어도 50, 60, 70, 80, 90, 95%)의 소화 효소가 이 재료 내로 확산되는 것을 방지한다. 일부 구현예에서, 상기 제제는 산소 운반체 분자 및/또는 산소 함유 혼합물을 포함하거나 필수적으로 포함하여 구성된다. 한 구현예에서, 상기 재료는 확산을 통제하는 공극들을 포함한다. 촉매, API 또는 둘 모두는 확산을 조절 또는 조절하는 수단 내에서 캡슐화, 코팅 또는 그 외에 제형화될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 본원에서 제공하는 산소 발생제(예를 들어 캡슐 내에 포함된 과립)는 장용성 코팅, 삼투성 코팅 및 장벽 코팅 중의 하나 이상으로 코팅된다. 예를 들어 몇몇 구현예에서, 본원에서 제공하는 제제는 장용성 코팅, 삼투성 코팅 및 장벽 코팅 중의 둘 이상으로 코팅된다.
실시예
다음은 본원의 몇몇 구현예들에 따른 비제한적인 실시예들 및 또한 고려되는 본 기술 분야의 범위 내에 있는 다른 변형들이다. 아래 임의의 실시예에서, 일부 구현예에 따르면 호기성 환경은 6, 12, 18 또는 24시간 동안 또는 그 이상 동안 유지될 수 있다.
실시예 1 - 산소 운반체
(예를 들어 장 등의 GI 관의) 혐기성 세균 감염으로 고통받는 환자를 식별한다. 감염은 예를 들어 증상, 징후, 임상 상황, 생화학적 임상 분석 및/또는 병원체의 식별에 의해 진단될 수 있다. 선택적으로, 상기 혐기성 세균의 양, 성장률, 및/또는 독성 수준을 측정한다. 상기 환자에게 산소 운반체 분자, 예를 들어 산소 결합 생체분자(예를 들어 헤모글로빈 및/또는 미오글로빈) 및/또는 산소 함유 혼합물(예를 들어 산소 칵테일, 산소 기체 기포의 마이크로에멀션, 산소 기체 거품의 마이크로에멀션, 또는 과불화탄소(예를 들어 과불화탄소 산소 용액))인, 적어도 하나의 화합물/제제를 포함하는 조성물을 투여한다. 몇몇 구현예에서 하나 이상의 과불화탄소가 사용된다. 선택적으로, 상기 산소 운반체 분자는 산소 전구약물 또는 산소 발생 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 상기 화합물/제제는 상기 환자의 표적 부위(예를 들어 장의 내강)에서 상기 혐기성 세균 감염의 양, 성장률 및/또는 독성을 억제하여 환자의 병태를 개선시키는 호기성 환경을 만들 수 있는 양으로 투여된다. 선택적으로, 상기 조성물의 투여 후, 상기 혐기성 세균의 양, 성장률 및/또는 독성 수준을 측정한다. 상기 조성물의 투여는 상기 혐기성 세균의 양 또는 성장 및/또는 상기 독성의 수준이 미리 정해진 임계치 미만으로 감소하고/하거나 바람직하지 않은 증상이 진정될 때까지 반복될 수 있다.
실시예 2 - 산소 전구약물
(예를 들어 장 등의 GI 관의) 혐기성 세균 감염으로 고통받는 환자를 식별한다. 감염은 예를 들어 증상, 징후, 임상 상황(예를 들어 생화학적 임상 분석), 및/또는 병원체의 식별에 의해 진단될 수 있다. 선택적으로, 상기 혐기성 세균의 양, 성장률, 및/또는 독성 수준을 측정한다. 상기 환자에게 산소 전구약물 또는 산소 발생제(예를 들어 과산화카바마이드, 과산화칼슘, 수산화칼슘, 과산화마그네슘, 과탄산나트륨, 또는 엔도페록사이드와 같은 산소 발생 금속-과산화물 염 또는 과산화수소 복합체)인 적어도 하나의 화합물/제제를 포함하는 조성물을 투여한다. 선택적으로, 상기 산소 전구약물 또는 산소 발생제는 산소 운반체 분자와 조합하여 투여될 수 있다. 상기 제제는 상기 환자의 표적 부위(예를 들어 장의 내강)에서 상기 혐기성 세균 감염의 양, 성장률 및/또는 독성을 억제하여 환자의 병태를 개선시키는 호기성 환경을 만들 수 있는 양으로 투여된다. 선택적으로, 상기 조성물의 투여 후, 상기 혐기성 세균의 양, 성장률 및/또는 독성 수준을 측정한다. 상기 조성물의 투여는 상기 혐기성 세균의 양 또는 성장 및/또는 상기 독성의 수준이 미리 정해진 임계치 미만으로 감소하고/하거나 바람직하지 않은 증상이 진정될 때까지 반복될 수 있다.
실시예 3 - 클로스트리디오이데스 디피실레 감염 & 산소 운반체
(예를 들어 장 등의 GI 관의) 클로스트리디오이데스 디피실레 감염으로 고통받는 환자를 식별한다. 감염은 예를 들어 증상, 징후, 임상 상황(예를 들어 생화학적 임상 분석), 및/또는 병원체의 식별에 의해 진단될 수 있다. 선택적으로, 상기 혐기성 세균의 양, 성장률, 및/또는 독성 수준을 측정한다. 상기 환자에게 산소 운반체 분자, 예를 들어 산소 결합 생체분자(예를 들어 헤모글로빈 및/또는 미오글로빈) 및/또는 산소 함유 혼합물(예를 들어 산소 칵테일, 산소 기체 기포의 마이크로에멀션, 산소 기체 거품의 마이크로에멀션, 또는 과불화탄소)인, 적어도 하나의 화합물/제제를 포함하는 조성물을 투여한다. 선택적으로, 상기 산소 운반체 분자는 산소 전구약물 또는 산소 발생 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 상기 제제(예를 들어 화합물)는 상기 환자의 표적 부위(예를 들어 장의 내강)에서 상기 클로스트리디오이데스 디피실레의 양, 성장률 및/또는 독성을 억제하여 환자의 병태를 개선시키는 호기성 환경을 만들 수 있는 양으로 투여된다. 선택적으로, 상기 조성물의 투여 후, 상기 클로스트리디오이데스 디피실레 균의 양, 성장률 및/또는 독성 수준을 측정한다. 상기 조성물의 투여는 상기 클로스트리디오이데스 디피실레 균의 양 또는 성장 및/또는 상기 독성의 수준이 미리 정해진 임계치 미만으로 감소하고/하거나 바람직하지 않은 증상이 진정될 때까지 반복될 수 있다.
실시예 4 - 클로스트리디오이데스 디피실레 감염 및 산소 전구약물
(예를 들어 장 등의 GI 관의) 클로스트리디오이데스 디피실레 감염으로 고통받는 환자를 식별한다. 감염은 예를 들어 증상, 징후, 임상 상황(예를 들어 생화학적 임상 분석), 및/또는 병원체의 식별에 의해 진단될 수 있다. 선택적으로, 상기 혐기성 세균의 양, 성장률, 및/또는 독성 수준을 측정한다. 상기 환자에게 산소 전구약물 또는 산소 발생제(예를 들어 과산화카바마이드, 과산화칼슘, 수산화칼슘, 과산화마그네슘, 과탄산나트륨, 또는 엔도페록사이드와 같은 산소 발생 금속-과산화물 염 또는 과산화수소 복합체)인 적어도 하나의 제제를 포함하는 조성물을 투여한다. 선택적으로, 상기 산소 전구약물 또는 산소 발생제는 산소 운반체 분자와 조합하여 투여될 수 있다. 상기 제제는 상기 환자의 표적 부위(예를 들어 장의 내강)에서 상기 클로스트리디오이데스 디피실레의 양, 성장률 및/또는 독성을 억제하여 환자의 병태를 개선시키는 호기성 환경을 만들 수 있는 양으로 투여된다. 선택적으로, 상기 조성물의 투여 후, 상기 클로스트리디오이데스 디피실레 균의 양, 성장률 및/또는 독성 수준을 측정한다. 상기 조성물의 투여는 상기 클로스트리디오이데스 디피실레 균의 양 또는 성장 및/또는 상기 독성의 수준이 미리 정해진 임계치 미만으로 감소하고/하거나 바람직하지 않은 증상이 진정될 때까지 반복될 수 있다.
실시예 5 - 식중독 및 산소 운반체
혐기성 세균에 의해 유발된 (예를 들어 장 등의 GI 관의) 음식 유래 감염(예를 들어 클로스트리디움 퍼프린젠스(Clostridium perfringens), 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum)에 의해 유발된 보툴리누스 중독(botulism), 클로스트리디움 부티리쿰(Clostridium butyricum), 및 클로스트리디움 바라티(Clostridium baratii), 비브리오 콜레라(Vibrio cholera)에 의해 유발된 콜레라, 설사성 대장균(Escherichia coli) 감염, 및 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis))으로 고통받는 환자를 식별한다. 감염은 예를 들어 증상, 징후, 임상 상황(예를 들어 생화학적 임상 분석), 및/또는 병원체의 식별에 의해 진단될 수 있다. 선택적으로, 상기 혐기성 세균의 양, 성장률, 및/또는 독성 수준을 측정한다. 상기 환자에게 산소 운반체 분자, 예를 들어 산소 결합 생체분자(예를 들어 헤모글로빈 및/또는 미오글로빈) 및/또는 산소 함유 혼합물(예를 들어 산소 칵테일, 산소 기체 기포의 마이크로에멀션, 산소 기체 거품의 마이크로에멀션, 또는 과불화탄소)인, 적어도 하나의 제제를 포함하는 조성물을 투여한다. 선택적으로, 상기 산소 운반체 분자는 산소 전구약물 또는 산소 발생 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 상기 제제는 상기 환자의 표적 부위(예를 들어 장의 내강)에서 상기 혐기성 세균의 음식 유래 감염의 양, 성장률 및/또는 독성을 억제하여 환자의 병태를 개선시키는 호기성 환경을 만들 수 있는 양으로 투여된다. 선택적으로, 상기 조성물의 투여 후, 상기 음식 유래 혐기성 세균의 양, 성장률 및/또는 독성 수준을 측정한다. 상기 조성물의 투여는 상기 음식 유래 혐기성 세균의 양 또는 성장 및/또는 상기 독성의 수준이 미리 정해진 임계치 미만으로 감소하고/하거나 바람직하지 않은 증상이 진정될 때까지 반복될 수 있다.
실시예 6 - 식중독 및 산소 전구약물
혐기성 세균에 의해 유발된 (예를 들어 장 등의 GI 관의) 음식 유래 감염(예를 들어 클로스트리디움 퍼프린젠스(Clostridium perfringens), 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum)에 의해 유발된 보툴리누스 중독(botulism), 클로스트리디움 부티리쿰(Clostridium butyricum), 및 클로스트리디움 바라티(Clostridium baratii), 비브리오 콜레라(Vibrio cholera)에 의해 유발된 콜레라, 설사성 대장균(Escherichia coli) 감염, 및 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis))으로 고통받는 환자를 식별한다. 감염은 예를 들어 증상, 징후, 임상 상황(예를 들어 생화학적 임상 분석), 및/또는 병원체의 식별에 의해 진단될 수 있다. 선택적으로, 상기 혐기성 세균의 양, 성장률, 및/또는 독성 수준을 측정한다. 상기 환자에게 산소 운반체 분자, 예를 들어 산소 결합 생체분자(예를 들어 헤모글로빈 및/또는 미오글로빈) 및/또는 산소 함유 혼합물(예를 들어 산소 칵테일, 산소 기체 기포의 마이크로에멀션, 산소 기체 거품의 마이크로에멀션, 또는 과불화탄소)인, 적어도 하나의 제제를 포함하는 조성물을 투여한다. 선택적으로, 상기 산소 운반체 분자는 산소 전구약물 또는 산소 발생 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 상기 제제는 상기 환자의 표적 부위(예를 들어 장의 내강)에서 상기 혐기성 세균의 음식 유래 감염의 양, 성장률 및/또는 독성을 억제하여 환자의 병태를 개선시키는 호기성 환경을 만들 수 있는 양으로 투여된다. 선택적으로, 상기 조성물의 투여 후, 상기 음식 유래 혐기성 세균의 양, 성장률 및/또는 독성 수준을 측정한다. 상기 조성물의 투여는 상기 음식 유래 혐기성 세균의 양 또는 성장 및/또는 상기 독성의 수준이 미리 정해진 임계치 미만으로 감소하고/하거나 바람직하지 않은 증상이 진정될 때까지 반복될 수 있다.
실시예 7 - 염증성 장질환( IBD ) 및 산소 운반체
IBD로 고통받는 환자를 식별한다, 예를 들어 해당 분야의 지식이 있는 사람들에 의해 진단한다. 상기 환자에게 산소 운반체 분자, 예를 들어 산소 결합 생체분자(예를 들어 헤모글로빈 및/또는 미오글로빈) 및/또는 산소 함유 혼합물(예를 들어 산소 칵테일, 산소 기체 기포의 마이크로에멀션, 산소 기체 거품의 마이크로에멀션, 또는 과불화탄소)인, 적어도 하나의 제제를 포함하는 조성물을 투여한다. 선택적으로, 상기 산소 운반체 분자는 산소 전구약물 또는 산소 발생 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 상기 제제는 상기 환자의 표적 부위(예를 들어 장의 내강)에서 염증 과정을 완화하여 발적을 포함한 IBD 증상 및 징후의 해소 또는 개선과 같이 환자의 병태를 개선시키는 호기성 환경을 만들 수 있는 양으로 투여된다. 악화를 예방하기 위해 매일 투여할 수도 있다.
실시예 8 - 염증성 장질환( IBD ) 및 산소 전구약물
IBD로 고통받는 환자를 식별한다, 예를 들어 해당 분야의 지식이 있는 사람들에 의해 진단한다. IBD 환자는 병태를 악화시키는 (예를 들어 장의) 혐기성 세균 감염이 있을 수 있다. 선택적으로, 상기 혐기성 세균의 양, 성장률, 및/또는 독성 수준을 측정한다. 상기 환자에게 산소 운반체 분자, 예를 들어 산소 결합 생체분자(예를 들어 헤모글로빈 및/또는 미오글로빈) 및/또는 산소 함유 혼합물(예를 들어 산소 칵테일, 산소 기체 기포의 마이크로에멀션, 산소 기체 거품의 마이크로에멀션, 또는 과불화탄소)인, 적어도 하나의 제제를 포함하는 조성물을 투여한다. 선택적으로, 상기 산소 운반체 분자는 산소 전구약물 또는 산소 발생 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 상기 제제는 상기 환자의 표적 부위(예를 들어 장의 내강)에서 염증 과정을 완화하여 IBD 증상 및 징후의 해소 또는 개선과 같이 환자의 병태를 개선시키는 호기성 환경을 만들 수 있는 양으로 투여된다. 악화를 예방하기 위해 매일 투여할 수도 있다.
실시예 9 - 일정한 촉매 농도 제형
도 1a는 산소 전구약물로부터 산소의 촉매적 방출을 통한 산소 전달을 위한 예시적인 제형을 그래픽으로 나타낸다. 도 1a에서 두꺼운 실선은 캡슐 또는 정제의 내용물을 감싸고 있는 장용성 코팅된 삼투막을 나타낸다. 산소 전구약물은 조절 방출 코팅(API 주위의 가는 선)으로 둘러싸인 API로 표시된다. 조절 방출 코팅은 API가 카탈라아제 촉매 분말과 접촉하는 것을 방지하여 저장 수명을 연장하는 역할을 한다. 장용성 코팅은 캡슐 또는 정제가 장과 같은 표적 부위에 도달할 때까지 물이 캡슐 또는 정제 내로 침투하는 것을 방지한다. 도 1b는 산소 전구약물로부터 산소의 촉매적 방출을 통해 산소를 전달하기 위한 제형의 추가 구현예를 나타낸다. 도 1b에서, 상기 제형은 예를 들어 캡슐에서 전달하기 위한 과립 형태로 형상화되며, 바깥 실선은 각 개별 과립의 내용물을 둘러싸는 장용성 코팅을 나타낸다(명확성을 위해 하나의 과립만을 도식적으로 나타냄). 비제한적 예로서 상기 산소 전구약물, 탄산나트륨 과산화수소는 과립의 중앙에 위치하여 장벽 코팅으로 둘러싸여 있다. 상기 장벽 코팅은 상기 산소 전구약물이 카탈라아제와 같은 효소 촉매와 접촉하는 것을 방지하여 저장 수명을 연장하는 역할을 한다. 상기 장용성 코팅은 캡슐 또는 정제가 장과 같은 표적 부위에 도달할 때까지 물이 캡슐이나 정제로 침투하는 것을 방지한다. 상기 장용성 코팅과 상기 촉매 사이에는 삼투성 코팅이 위치한다(도 1b의 점선). 상기 삼투압 코팅은 삼투압에 따른 코팅을 통과하여 카탈라아제 촉매를 용해시키고 활성화시킬 수 있을 정도로 기공 크기가 충분히 크다. 한 구현예에서, 상기 카탈라아제는 기공 크기가 너무 작아서 카탈라아제를 일정한 농도로 (예를 들어 개별 과립 내에서) 유지하기 때문에 삼투성 코팅을 가로질러 확산될 수 없다. 상기 카탈라아제는 기공 크기가 너무 작아서 소화 효소가 과립 내부로 확산되지 않기 때문에 소화 효소에 의해 분해되지 않는다.
도 2는, 한 구현예에서, 장용성 코팅이 용해되어 캡슐 또는 정제의 내용물을 감싸고 있는 흐릿한 선으로 표시되는 노출된 삼투막이 남은 후 표적 부위(예를 들어 장)에서 캡슐 또는 정제를 도시한다. 삼투막의 공극 크기는 삼투압에 따라 물이 막을 통과하고 카탈라아제 촉매를 용해 및 활성화할 수 있을 만큼 충분히 크다. 카탈라아제는, 한 구현예에서, 공극 크기가 너무 작아서 (예를 들어 캡슐, 당의정, 정제 등 내에서) 카탈라아제를 일정한 농도로 유지하기 때문에 삼투막을 가로질러 확산될 수 없다. 카탈라아제는 공극 크기가 너무 작아 소화 효소가 캡슐이나 정제 내부로 확산되지 않기 때문에 소화 효소에 의해 분해되지 않는다. 도 2에서, 조절 방출 코팅은 API를 둘러싼 온전한 선으로 표시된 것처럼 아직 용해되기 시작하지 않았다.
도 3a는, 한 구현예에서, 조절 방출 코팅이 용해되기 시작하면서 카탈라아제 효소에 의해 식 1에 따라 산소와 물로 효율적으로 전환되는 과산화수소를 방출하는 때의 캡슐 또는 정제를 도시한다. 따라서 생산된 산소가 삼투막을 가로질러 확산되어 장 내강을 호기화시킨다. 몇몇 구현예에서, 다른 조직 부위를 치료할 수도 있다. 마찬가지로, 도 3b는 장용성 코팅이 용해되어 (예를 들어 장과 같은 표적 부위에 도달한 후) 물이 삼투성 코팅을 가로지르게 하고 카탈라아제를 활성화시켜 탄산나트륨 과산화수소(또는 다른 산소 전구약물)에 작용하여 반응식 1에 따라 산소와 물로 효율적으로 전환되는 과산화수소를 방출하는 개별 과립(또는 정제 등)의 개략도를 보여준다.
실시예 10 - 촉매 및 산소 전구약물을 구성하고 저장하는 다양한 방법의 안정성 시험
이 실험은 전구약물과 촉매의 다양한 제형, 약물 전달 장치의 다양한 저장 조건 및 구조, 연장된 산소 생산 능력 전구약물에 미치는 영향을 평가하기 위해 고안되었다. 이 실험의 결과는 도 14에 도시되어 있다. 본원에 제공된 몇몇 구현예는 유리하게도 안정적인 산소 전달을 가능하게 한다. 또 다른 장점은 실온에서도 성분들에 대한 접근성이 비교적 높고, 제조 비용이 절감되며, 안정성이 향상되는 구현예와 관련이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
1000 베이커 유닛/그램 카탈라아제:즉석 경화 전분(instant setting starch):과탄산나트륨을 중량 기준으로 10:10:80호 함유하는 혼합물을 제조하였다. 개별 성분을 대형 유리병에 넣고 와동 혼합(vortex mixing)하여 혼합물을 제조하였다. 혼합 직후, 240 mg의 과탄산나트륨을 함유하는 분취액(aliquot)을 산소 생성 활성에 대해 검정하였다. 이러한 초기 검정(즉, 시간 0)은 100%로 정의된 21.3 cc의 기체 산소를 생성하였다. 실온에서 7일간 저장한 후, 검정을 반복하였다. 두 번째 검정은 17.4 cc의 기체 산소 또는 원래 부피의 82%를 생성하였다. 이 혼합물은 실온에서 7일 후에 산소 생성 능력의 18%를 잃었다. 이 데이터는 도 14의 플롯 A(개방 사각형(open squares))로 나타내었다.
기계적 와동에 의해 성분들을 혼합하여 중량 기준으로 10% 베이커 유닛/g 카탈라아제 및 90% 과탄산나트륨의 혼합물을 제조하고 실온에서 저장하였다. 260 mg의 과탄산나트륨을 함유하는 분취액과 혼합한 직후(시간 0) 부피 분석을 통해 100%로 정의된 27.0 cc의 기체 산소를 생성하였다. 혼합 후 7일 및 15일에 반복된 검정은 각각 8% 및 56%의 손실을 보여주었다. 플롯 B(개방 원)를 참조하라.
베이커의 효모와 과탄산나트륨의 중량 기준으로 50:50 혼합물을 막자 사발과 막자로 혼합한 후, 실온에서 유리병에 저장하였다. 혼합 직후(시간 0) 260 mg의 과탄산나트륨을 함유하는 분취액을 산소 생성 활성에 대해 검정하였고, 100%로 정의된 27.0 cc의 산소를 생성하였다. 낮 동안, 물과 산소에 대한 과산화수소의 불균형과 일치하는 저장 유리병의 측면에서 응축수가 관찰되었다. 혼합 후 1일에, 96% 산소 생성 능력의 손실을 나타내는 1cc(또는 원래 부피의 4%)만 관찰되었다(플롯 C, 개방 삼각형). 이는 과산화수소 산소 전구약물로 인한 손실, 적어도 부분적으로는 저장 동안 전구약물과 촉매 사이의 접촉 및/또는 저장 온도로 인한 손실을 확인한다.
10% 1000 베이커 단위/g 카탈라아제 및 90% 과탄산나트륨의 혼합물을 기계적 와동으로 혼합하고 4℃에서 냉장 저장하였다. 240 mg의 과탄산나트륨을 함유하는 분취액과 혼합한 직후(시간 0) 부피 검정으로 100%로 정의된 21.3 cc의 기체 산소를 얻었다. 혼합 후 42일까지 반복된 다수의 후속 검정은 산소 생성 능력의 손실이 없음을 입증하였다(플롯 D, 폐쇄 원). 이러한 데이터는 촉매와 접촉할 때에도 전구약물이 냉장되면 안정하게 유지될 수 있음을 보여준다(플롯 B와 대조됨). 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 경구용 제형은 선택적으로 실온(예를 들어 대략 4℃) 이하에서 저장되고, 이로 인해 향상된 안정성/산소 용량 유지(oxygen capacity maintenance)가 이루어진다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 경구용 제형은 선택적으로 동결(예를 들어 대략 -20℃) 저장되며, 안정성/산소 용량 유지가 추가로 향상된다.
본원에 개시된 구현예에 따른 제형의 안정성 및 장기간 산소 발생 잠재력의 추가적인 향상을 평가하기 위한 추가적인 실험을 수행하였으며, 여기서 촉매와 전구약물은 원하는 작용 부위(예를 들어 소장 또는 대장)에 도달할 때까지 서로 분리된다. 본원에 개시된 캡슐-인-a-캡슐 구조(또는 코팅된 촉매 내에 코팅된 전구약물)를 모방하도록 구조를 설계하였다. 크기 1의 젤라틴 캡슐에 과탄산나트륨을 채우고 베이커의 효모 100 g에 매립하였다(buried). 이는 외부 캡슐이 내부 캡슐을 둘러싼 베이커의 효모를 함유하고 상온(22℃)에서 저장되는 캡슐-인-a-캡슐 구조를 모의실험한다. 이러한 배열로, 내부 캡슐의 외부 표면적은 효모/촉매가 캡슐/코팅된 상태에서도 마찬가지이므로 효모에 의해 완전히 둘러싸인다. 0일차에, 내부 캡슐로부터 255 mg의 과탄산나트륨이 100%로 정의된 기체 산소 25.3 cc를 얻었다. 반복된 시험은 혼합 후 26일까지 활성의 손실을 나타내지 않았다. 이 데이터는 본원에서 논의된 특정 구현예에 따르면, 전구약물과 촉매(예를 들어 카탈라아제)가 압축되어 실온에서 캡슐-인-캡슐 장치 내에 저장될 때 전구약물(예를 들어 과탄산나트륨)의 혼합물이 실온에서 적어도 20일 동안 안정하다는 것을 입증한다. 또한, 이 데이터는 효모와 같은 카탈라아제의 생물학적 공급원을 사용하여 전구약물을 산소와 물로 전환시킬 수 있음을 입증한다. 유리하게는, 효모(또는 다른 미생물 또는 카탈라아제의 생물학적 공급원)는 재생가능하다 - 효모는 자연적으로 복제되므로, 상품의 비용이 실질적으로 감소될 수 있다. 추가로, 제형에 대한 효모의 안정화 효과는 실온 저장에서도 예상치 못한 강력한 산소 발생 능력의 보존을 유도하였다. 이는 냉장이 용이하지 않은 환경에서 살고 있는 대상체의 장내 영역의 산소 공급(oxygenation)에 이러한 제제가 더 효과적일 수 있음을 의미하며, 이에 따라 산소 공급 요법이 성공적으로 투여될 수 있는 잠재적 영역으로 확대할 수 있다(그리고 비용이 적게 들 수 있다).
실시예 11 - 장 호기화의 동물 모델 효능
새로운 치료법의 평가에 일반적으로 사용되는 두 가지 클로스트리디오이데스 디피실레(Clostridioides difficile) 감염 모델이 있다. 햄스터는 중증 감염의 CDI에 굴복하여 높은 사망률을 보인다. 일부 전문가는 마우스 모델의 거동이 인간과 더 유사하기 때문에 마우스 모델을 선호한다. 마우스 CDI는 사망률이 더 낮아 덜 중증이며 인간과 유사한 항생제 대조군에서 재발성 감염이 있다. 마우스 CDI 모델의 더 인간과 유사한 특성 때문에 장 호기화를 평가하기 위해 이를 선택하였다.
마우스 모델에서 장 호기화 요법의 투여는 몇 가지 어려움이 제기되었다. 설치류에서 실험 화합물의 투여는 일반적으로 시험 물품의 용액을 사용하여 위관 영양법을 통해 수행되지만, 투여 전에 혼합물을 용해하면 장에 들어가기 전에 산소 발포성의 조기 손실을 초래할 수 있기 때문에 장 호기화 요법에는 이 방법이 달성될 수 없다. 또한, 설치류가 장용성 코팅된 캡슐 또는 정제를 위에서 장까지 안정적으로 전달하는지에 대한 불확실성이 있다. 그리고 설치류의 pH 기울기는 인간의 것보다 얕으며 이는 장용성 코팅이 안정적으로 작동하지 않을 수 있음을 시사한다. 마지막으로, 설치류 투여에 필요한 작은 캡슐 또는 정제 크기는 투여량을 심각하게 제한한다. 산소를 직접 주입하여 모델의 장 트랙을 직접 호기화하기 위해 십이지장 캐뉼러를 삽입한 마우스를 사용하였다.
외부화되고 액세스 버튼 포트가 장착된 십이지장 카테터가 장착된 30마리의 C57BL/6 암컷 마우스(18 내지 22g)를 Charles River Laboratories에서 구입하여 12시간 조명 주기로 온도 및 습도가 조절되는 방에 단독으로 수용했다. 마우스를 10마리씩 3개 군으로 나누었다. 이 실험 프로토콜에 사용된 모든 절차는 동물 복지법(Animal Welfare Act), 실험 동물의 관리 및 사용에 대한 지침(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals) 및 실험 동물 복지 사무국(Office of Laboratory Animal Welfare) 지침을 준수했다.
마우스들은 연속 8일 동안 음용수에 항생제 칵테일을 사전 처리하였다. 이 항생제 칵테일은 1% 포도당, 500 mcg/mL 카나마이신, 44 mcg/mL 젠타마이신, 밀리리터 콜리스틴당 1062.5 단위, 269mcg/mL 메트로니다졸, 156 mcg/mL 시프로플록사신, 100 mcg/mL 암피실린 및 56 mcg/mL 반코마이신으로 구성되었다. 항생제 칵테일 및 음용수는 2 내지 3일마다 교체하였다. 감염 5일 전에 항생제 물을 제거하고 일반 음용수를 동물들에게 제공하였다. 감염 3일 전에 동물들은 킬로그램당 10 mL의 부피로 경구 투여를 통해 킬로그램당 10 mg의 클린다마이신의 단일 용량을 투여받았다. 본 발명의 몇몇 구현예에 따라 다른 항생제들 및 항미생물제들을 사용할 수도 있다. GI 관 또는 다른 곳의 다른 조직 부위를 치료할 수도 있다.
연구 0일째에 마우스들에 경구 위관 영양법을 통해 5×105 CFU의 클로스트리디오이데스 디피실레 ATCC 43255의 세균 현탁액을 접종하였다. 접종 8시간 후 매개체, 항생제 대조군 및 시험 물품의 투여를 다음과 같이 개시하였다. 10마리 마우스의 매개체 (일명) 감염 대조군은 십이지장 카테터를 통해 시간당 80 μL의 100% 순수 질소 가스를 투여받았다. 10마리 마우스의 감염 대조군은 1일 1회 경구 위관 영양법을 통해 50 mg/kg 반코마이신을 투여받았다. 10마리 마우스의 실험군은 십이지장 카테터를 통해 시간당 80 μL의 100% 산소 시험 물품을 투여받았다. 투여는 연구 0일째부터 연구 4일째까지 총 5일 동안 계속되었다. 접종 후 14일 동안 마우스들을 추적하여 일일 체중 및 임상 관찰을 기록하였다. 심각하게 빈사 상태로 보이는 동물들은 안락사시켰다. 연구가 끝날 때 모든 동물은 인도적으로 안락사시켰다.
한 구현예에 따른 실험 프로토콜은 도 4에 도시되어 있다.
생존 결과
감염(일명 매개체, 플라시보, 질소) 대조군은 30%의 사망률(70% 생존)을 겪었다. EAT(일명 산소, 시험, 실험) 군 및 항생제(일명 반코마이신) 대조군 둘 모두 100% 생존(사망률 0)을 보였다. 이러한 결과들은 도 5에 나와 있다.
임상 치유 결과
해당 군의 사망률을 반영하면 감염 대조군의 70%만 CDI에서 회복되었다. 도 7은 접종 후 1주차 및 접종 후 2주차로 나누어 도 6의 표에 따른 적어도 하나의 임상 관찰을 나타낸 각 군의 동물의 수를 도시한다. 이 결과들은 매일 기준으로 적어도 하나의 임상 소견을 갖는 동물의 수를 나타내는 도 8에서 또한 확인할 수 있다.
또한 도 7 및 8에서, 항생제 대조군에서 명백히 빠른 반코마이신의 작용 개시가 확인된다. 그러나, 이 강력한 초기 효능은 높은 임상적 치유로 이어지지 않았다. 항생제 대조군의 동물의 70%는 접종 및 치료 후 2주째에 감염 징후를 보였다. 이러한 재발은 CDI에 대한 항생제 치료를 받은 인간에서도 보인다.
도 7은 EAT가 감염 대조군에 비해 병든 동물이 적은 경우에도 보호 효과가 있었지만 초기에는 항생제 대조군만큼 보호 효과가 없었음을 보여준다. 다음 섹션에서 볼 수 있듯이 EAT 군의 아픈 동물들은 감염 대조군의 동물들만큼 아프지 않았다. 도 8에서 EAT 군의 동물들이 빠르게 회복되는 것을 볼 수 있다. 가장 중요한 것은 이 도면들은 EAT 군에서 재발성 감염 없음, 즉 100% 치유율을 보여준다는 것이다.
임상 중증도 결과
도 9의 데이터는, EAT로 치료받은 동물들이 감염 대조군과 비교하여 경미하게 아프고, 신속하게 회복되며, 감염 및 항생제 대조군과 비교하여 100% 치유율을 가짐을 확인시켜 준다. 도 10에 표시된 일일 체중 변화 기록은 이러한 관찰을 확인해 준다. 도 10에서 5일째와 9일째 사이 중량의 약간의 감소는 선행하는 점들에서 임상 소견이 없기 때문에 재발을 나타내지 않는다. 이 실험들에서 볼 수 있는 EAT 작용의 더 느린 개시는 예상되는 것인데 왜냐하면 산화 조건은 클로스트리디오이데스 디피실레에 적대적이며 이 유기체는 24 내지 36시간의 짧은 시간 동안 더 높은 산소 장력을 견딜 수 있기 때문이다. 이 유기체는 더 높은 산소 장력에서 생존할 수 있지만 번성하지는 않는다.
내약성 (Tolerability)
위의 조건을 사용한 별도의 실험들에서 100% 산소 기체의 볼루스 주사 허용 오차를 시험했다. 6시간마다 200마이크로리터(볼루스당 8mL/kg, 32mL/kg/일)를 시험한 최대 볼루스까지 역효과가 관찰되지 않았다. 이러한 효능 실험들에서, 질소 또는 산소 기체 주입으로 인한 역효과는 관찰되지 않았다(3.2mL/kg/hr; 76.8mL/kg/일). 실제로, 증상이 없는 질소군 1마리, 산소군 3마리는 교체해야 하는 주입 라인을 갉아서 뚫을 정도로 활기가 넘쳤다.
결과 요약
이러한 결과들은 동물 장의 호기화가 잘 견뎌지며 클로스트리디움 디피실레에 적대적인 환경을 생성한다는 것을 보여준다. 장 호기화 요법은 마우스 CDI 모델에서 질병의 중증도를 감소시키고, 회복을 가속화하며, 100% 치유율을 가져온다. 반코마이신 항생제 대조군은 작용 개시가 더 빠르지만 치료가 완료된 후 동물의 70%가 임상적 재발 징후를 나타내며 30%의 치유율만을 가져왔다. 다른 구현예들에 따르면, 클로스트리디움 디피실레 이외의 또는 추가로 바람직하지 않은 유기체들에 대한 적대적인 환경이 생성된다.
실시예 12 - 코팅된 과립의 시험
본 실험은 본원에서 제공되는 바와 같이 산소 발생 제형의 안정성 및 산소 방출을 평가하도록 설계되었다. 본 실험은 개별 장용성, 삼투성 및 장벽 코팅을 포함하는 과립의 다양한 생산 단계에서 과립의 산소 방출률을 시험하였다(예를 들어 도 1b 참조). 개별적으로 코팅된 과립은 표 2에 나타낸 비제한적인 성분과 양을 사용하여 생성되었다.
시험 과립은 유동층 도포(fluid bed application)를 통해 도포된 수성 코팅의 도포에 의해 생성되었다. 코팅의 기능성을 비교하기 위해 다양한 코팅으로 과립을 제조하였다. 제 1 과립군은 과탄산나트륨, 장벽 코팅, 및 카탈라아제로 제조하였다. 제 2 과립군은 과탄산나트륨, 장벽 코팅, 카탈라아제, 및 삼투성 코팅으로 제조하였다. 제 3 과립군은 과탄산나트륨, 장벽 코팅, 카탈라아제, 삼투성 코팅, 및 장용성 코팅으로 제조하였다. 제 3 군의 경우, 과립의 총밀도는 0.95 g/cc였다. 개별적으로, 상기 과립 밀도는 실험 중에 시험된 수용액의 바닥에 가라앉은 것을 기준으로 관찰한 결과 >1.0 g/cc이다.
위의 상태를 모의실험하기 위해, 군 3의 과립 500 mg을 부피계(volumeter)(고무 마개 및 튜빙(tubing)을 통해 유리 주사기(glass syringe)에 장착된 스크류-캡 병(screw-cap bottle))에 교반하면서 50 mL의 모사된 위액(simulated gastric fluid)(RICCA 카탈로그 번호 7108-16)에 넣었다. 처음 30분 동안은 반응이 관찰되지 않았다. 30분 후에, 미리 가라앉은 입자들은 시험 용기의 바닥에서 상승하여 용액의 상부 영역으로 떠올라 가스 생성과 일치하였다. 다음 시간(1.5시간 총) 동안 매우 느린 발포성(effervescence)이 기포(bubbles)로서 관찰되었으나, 부피계로 검출되기에 불충분한 가스가 방출되었다(< 1 mL).
산소 생성 제형을 투여받으면 위를 통과하여 장에 체류하는 조건을 모의실험하기 위해 추가 실험을 수행하였다. 이 실험을 위해, 군 1 및 2의 과립을 100 mM pH 6.8 인산나트륨 완충액 100 mL에서 시험한 반면, 군 3의 과립은 pH 7.0 모의실험된 장액(RICCA 카탈로그 번호 7109.75-16) 50 mL에서 시험하였다. 초기에, 각 군에 있는 과립은 시험 용기의 바닥에 가라앉았다. 약 20분간 교반한 후에는 발포가 시작되었다. 후속적으로, 시험 매체에 부유한 과립은 강력한 발포성(effervescence)을 나타내었고, 이는 부피계로 측정하였다. 발포는 실험 시작으로부터 75분 이내에 완료되었다. 과립은 발포가 완료된 후 부유 상태를 유지한 반면, 하룻밤 방치한 후 다시 반응 용기의 바닥에 가라앉았다. 데이터는 하기 표 3에 정리하였다.
이들 데이터는 본원에 개시된 특정 구현예에 따르면, 과립(또는 다른 형태의 산소 발생 조성물)이 상당량의 산소를 생성할 수 있음을 보여준다. 개별 과립에 다중 코팅(예를 들어 장용성 코팅, 삼투성 코팅, 및 장벽 코팅)을 추가하면 활성제(또는 예비 활성제)에 해당하는 과립의 비율이 감소한다. 여기서, 이러한 데이터는 주어진 과립의 57%만이 예비 산소 성분(본원에서는 과탄산나트륨을 비제한적인 구현예로 함)으로 이루어진 경우에도, 생성된 산소 생성이 이론적 수율의 거의 80%임을 보여주었다. 또한, 개별 과립에 다중 코팅(예를 들어 장용성 코팅, 삼투성 코팅, 및 장벽 코팅)을 사용하면 목표 환경(예를 들어 장)에서 과립에 추가적인 안정성을 부여하는 것으로 여겨지며, 이는 주변 환경의 산소 공급에 의한 개선된 치료를 유도할 수 있다.
특정 구현예들과 실시예들이 본원에 기술되었지만, 본 개시에 도시되고 기술된 구현예들의 양태들은 또 다른 구현예들을 형성하기 위해 다르게 조합 및/또는 수정될 수 있다. 본원에 사용된 섹션 제목은 단지 가독성을 향상시키기 위해 제공되며 특정 섹션에 개시된 구현예들의 범위를 해당 섹션에 개시된 특징 또는 구성요소로 제한하려는 의도는 없다. 또한, 특징들이 특정 조합으로 작동하는 것으로 위에서 설명될 수 있지만, 청구된 조합으로부터 하나 이상의 특징이 일부 경우에는 해당 조합으로부터 삭제될 수 있고, 상기 조합은 하위 조합 또는 하위 조합의 변형으로 청구될 수 있다. 본 개시의 목적을 위해, 특정 양태들, 이점들 및 신규 특징들이 본원에 기술된다. 임의의 특정 구현예에 따라 반드시 이러한 모든 이점이 달성될 수 있는 것은 아니다. 따라서, 예를 들어 본 개시는 본원에서 가르치거나 제안할 수 있는 바와 같은 다른 이점을 반드시 달성하지 않으면서 본원에서 가르치는 바와 같은 하나의 이점 또는 일군의 이점들을 달성하는 방식으로 구현되거나 수행될 수 있다. 본원에 개시된 방법들은 인용된 순서대로 수행될 필요는 없다. 본원에 개시된 방법들에는 의사가 취한 특정 행동들이 포함되지만, 명시적이든 묵시적이든 그러한 행동들에 대한 제3자의 지시가 포함될 수도 있다. 추가로, 본원에 개시된 방법들은 인용된 단계들을 수행하기에 적합한 임의의 제제를 사용하여 실시할 수 있다. 본 개시의 다양한 구현예는 범위 형식으로 제시되었다. 범위 형식의 기재는 단지 편의 및 간결성을 위한 것이며 본 발명의 범위에 대한 융통성 없는 과도한 제한으로 해석되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다. 본원에 개시된 범위는 임의의 및 모든 중첩, 하위 범위, 및 그들의 조합, 뿐만 아니라 그 범위 내의 개별 수치 값을 포함한다. "최대 또는 까지(up to)", "적어도(at least)", "보다 큰(greater than)", "보다 작은 또는 미만(less than)", "내지 또는 사이(between)" 등과 같은 언어에는 인용된 숫자가 포함된다. "약" 또는 "대략"과 같은 용어가 앞에 붙은 숫자에는 인용된 숫자가 포함된다. 예를 들어, "대략 또는 약 30% 내지 50%"는 30% 및 50%를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "일반적으로(generally)" 및 "실질적으로(substantially)"는 여전히 원하는 기능을 수행하거나 원하는 결과를 달성하는 언급된 양에 가까운 양을 나타낸다.

Claims (70)

  1. 장내 영역(intestinal region)에 산소를 공급하기 위한 경구용 제형(oral formulation)으로서,
    상기 경구용 제형은:
    전구약물(prodrug), 상기 전구약물은 과탄산나트륨 또는 과산화카바마이드를 포함함;
    카탈라아제(catalase)를 포함하는 복수의 효모 세포(yeast cells), 상기 카탈라아제는 상기 전구약물과 접촉할 때 상기 전구약물에 작용하여 그것을 활성제(active agent)로 전환시키도록 구성되고, 상기 카탈라아제는 상기 전구약물의 산소로의 전환율(rate of conversion)을 조절함;
    상기 전구약물을 둘러싸고 상기 복수의 효모 세포로부터 상기 전구약물을 분리하는 제 1 가용성 코팅(soluble coating);
    상기 복수의 효모 세포 및 상기 코팅된 전구약물을 둘러싸는 제 2 가용성 코팅;
    내강(lumen)을 갖는 불용성의 반투과성 코팅(insoluble, semipermeable coating), 상기 코팅된 전구약물을 둘러싸는 상기 코팅된 복수의 효모 세포는 상기 내강 내에 존재함;
    을 포함하되,
    대상체에 경구 투여될 때, 상기 제 1 및 제 2 가용성 코팅은 장내 영역 내에서 용해되어 상기 전구약물 및 복수의 효모 세포가 서로 접촉할 수 있게 하고,
    상기 복수의 효모 세포와 상기 전구약물의 접촉은 상기 효모 세포로부터의 카탈라아제가 상기 전구약물을 산소로 전환시키고, 그에 의해서 상기 장내 영역에 산소를 공급할 수 있게 하며,
    상기 경구용 제형은 고체 형태인,
    경구용 제형.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 전구약물은 100 내지 2000 mg의 양으로 존재하고, 상기 복수의 효모 세포는 100 내지 4000 mg의 양으로 제공되며, 상기 경구용 제형은 15 내지 30℃의 온도에서 적어도 14일 이상 동안 상기 경구용 제형의 저장 후에 상기 장내 영역에 산소를 공급할 수 있는 것인, 경구용 제형.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 경구용 제형은 20 내지 25℃의 온도에서 적어도 20일 동안 상기 경구용 제형의 저장 후에 상기 장내 영역에 산소를 공급할 수 있는 것인, 경구용 제형.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 복수의 효모 세포는 하나 이상의 균주의 효모를 포함하는, 경구용 제형.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 복수의 효모 세포는 베이커의 효모(Baker's yeast)를 포함하는, 경구용 제형.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 복수의 효모 세포는 사카로마이세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae), 사카로마이세스 엑시구스(Saccharomyces exiguous), 쉬조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 및 그들의 조합으로부터 선택된 효모 균주로부터 유래하는, 경구용 제형.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 불용성의 반투과성 코팅은, 상기 카탈라아제가 상기 내강 밖으로 확산되는 것을 방지하고, 또한 장내 소화 효소(intestinal digestive enzymes)가 상기 내강 내로 확산되는 것을 방지하며, 물을 상기 내강 내로 또는 내강 밖으로 확산시키고, 산소를 상기 내강 밖으로 확산시키는, 경구용 제형.
  8. 제 1 항에 있어서,
    대상체에 투여될 때, 상기 경구용 제형은 24시간 이상 동안 적어도 장내 영역에 2% 내지 5%의 산소를 제공하는, 경구용 제형.
  9. 제 1 항에 있어서,
    대상체에 투여될 때, 상기 경구용 제형은 6시간 이상 동안 적어도 장내 영역에 5% 내지 10%의 산소를 제공하는, 경구용 제형.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 및 제 2 가용성 코팅은 대상체에 투여된 후 위산(stomach acid) 중에 용해되지 않는 것인, 경구용 제형.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 장내 영역은 소장(small intestine) 내에 있는, 경구용 제형.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 장내 영역은 대장(large intestine) 내에 있는, 경구용 제형.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 가용성 코팅은 젤라틴 캡슐을 포함하는, 경구용 제형.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 2 가용성 코팅은 젤라틴 캡슐을 포함하는, 경구용 제형.
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 가용성 코팅 및/또는 제 2 가용성 코팅은 젤라틴 캡슐을 포함하되, 상기 젤라틴은 소(bovine) 또는 돼지(porcine) 젤라틴인, 경구용 제형.
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 및 제 2 가용성 코팅 중의 하나 이상은 식물성 셀룰로오스 캡슐(vegetable cellulose capsule)을 포함하는, 경구용 제형.
  17. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 가용성 코팅 및/또는 상기 제 2 가용성 코팅은 한천(agar-agar) 캡슐을 포함하되, 상기 한천은 해조류(seaweed)로부터 유래되는 것인, 경구용 제형.
  18. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 가용성 코팅 및/또는 상기 제 2 가용성 코팅은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트 및/또는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하는 장용성 코팅(enteric coating)을 포함하는, 경구용 제형.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 경구용 제형의 투여에 의한 상기 장내 영역의 산소 공급(oxygenation)은 염증성 장 질환(IBD)을 예방하고/하거나 치료하는, 경구용 제형.
  20. 제 1 항 내지 제 18 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 경구용 제형의 투여에 의한 상기 장내 영역의 산소 공급은 장내 혐기성 세균 감염(intestinal anaerobic bacterial infection)을 예방하고/하거나 치료하는, 경구용 제형.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 혐기성 세균은 클로스트리디오이데스 디피실레(Clostridioides difficile), 클로스트리디움 퍼프린젠스(Clostridium perfringens), 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum), 클로스트리디움 부티리쿰(Clostridium butyricum), 클로스트리디움 바라티(Clostridium baratii), 비브리오 콜레라(Vibrio cholera), 대장균(Escherichia coli), 및 살모넬라 엔테리디스(Salmonella enteritidis) 중의 하나 이상을 포함하는, 경구용 제형.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 부형제를 더 포함하되, 상기 적어도 하나의 부형제는 폴리비닐 아세테이트 및/또는 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate)인, 경구용 제형.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 경구용 제형은 향미제(flavorant)를 더 포함하는, 경구용 제형.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형은 대상체에게 적어도 3일 동안 매일 투여하기에 적합한 것인, 경구용 제형.
  25. 장내 영역에 산소를 공급하기 위한 경구용 제형으로서,
    상기 경구용 제형은:
    전구약물(prodrug), 상기 전구약물은 과탄산나트륨을 포함함;
    상기 전구약물과 접촉할 때 상기 전구약물에 작용하여 그것을 활성제로 전환시키도록 구성되는 촉매, 상기 촉매는 카탈라아제를 포함하고 상기 카탈라아제는 상기 전구약물의 산소로의 전환율을 조절하며, 상기 촉매는 상기 전구약물의 양과 대략적으로 동일한 양, 또는 초과하는 양으로 존재함;
    상기 전구약물을 둘러싸고 상기 촉매로부터 상기 전구약물을 분리하는 제 1 가용성 코팅;
    상기 촉매를 둘러싸고 상기 코팅된 전구약물을 둘러싸는 제 2 가용성 코팅;
    내강을 갖는 불용성의 반투과성 코팅, 상기 코팅된 전구약물을 둘러싸는 상기 코팅된 촉매는 상기 내강 내에 존재함;
    을 포함하되,
    대상체에 경구 투여될 때, 상기 제 1 및 제 2 가용성 코팅은 장내 영역 내에서 용해되어 상기 전구약물 및 촉매가 서로 접촉할 수 있게 하고,
    상기 촉매와 상기 전구약물의 접촉은 상기 촉매가 상기 전구약물을 산소로 전환시키고, 그에 의해서 상기 장내 영역에 산소를 공급할 수 있게 하며,
    상기 경구용 제형은 고체 형태인,
    경구용 제형.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 촉매는 복수의 진핵 단세포 미생물(eukaryotic, single-celled microorganisms)에 의해 제공되되, 상기 전구약물은 100 내지 2000 mg의 양으로 존재하고, 상기 복수의 진핵 단세포 미생물은 100 내지 4000 mg의 양으로 제공되며, 상기 경구용 제형은 15 내지 30℃의 온도에서 적어도 14일 이상 동안 상기 경구용 제형의 저장 후에 상기 장내 영역에 산소를 공급할 수 있는 것인, 경구용 제형.
  27. 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서,
    상기 불용성의 반투과성 코팅은 상기 카탈라아제가 상기 내강 밖으로 확산되는 것을 방지하고, 또한 장내 소화 효소가 상기 내강 내로 확산되는 것을 방지하며, 물을 내강 내로 또는 내강 밖으로 확산시키고, 산소를 상기 내강 밖으로 확산시키는, 경구용 제형.
  28. 제 25 항 내지 제 27 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 1 가용성 코팅 및/또는 상기 제 2 가용성 코팅은 젤라틴 캡슐을 포함하는, 경구용 제형.
  29. 제 25 항 내지 제 27 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 전구약물은 정제 형태이고 젤라틴 코팅으로 코팅되며, 상기 제 2 가용성 코팅은 젤라틴 캡슐을 포함하는, 경구용 제형.
  30. 장내 영역에 산소를 공급하기 위한 경구용 제형으로서,
    상기 경구용 제형은:
    전구약물, 상기 전구약물은 과탄산나트륨 또는 과산화카바마이드를 포함함;
    카탈라아제를 포함하는 생물학적 재료(biological material), 상기 카탈라아제는 상기 전구약물과 접촉할 때 상기 전구약물에 작용하여 그것을 활성제로 전환시키도록 구성되고, 상기 카탈라아제는 상기 전구약물의 산소로의 전환율을 조절함;
    상기 전구약물을 둘러싸고 상기 생물학적 재료로부터 상기 전구약물을 분리하는 제 1 가용성 코팅;
    상기 생물학적 재료 및 상기 코팅된 전구약물을 둘러싸는 제 2 가용성 코팅;
    내강을 갖는 불용성의 반투과성 코팅, 상기 코팅된 전구약물을 둘러싸는 상기 코팅된 생물학적 재료는 상기 내강 내에 존재함;
    을 포함하되,
    대상체에 경구 투여될 때, 상기 제 1 및 제 2 가용성 코팅은 장내 영역 내에서 용해되어 상기 전구약물 및 생물학적 재료가 서로 접촉할 수 있게 하고,
    상기 생물학적 재료와 상기 전구약물의 접촉은 상기 생물학적 재료로부터의 카탈라아제가 상기 전구약물을 산소로 전환시키고, 그에 의해서 상기 장내 영역에 산소를 공급할 수 있게 하며,
    상기 경구용 제형은 고체 형태인,
    경구용 제형.
  31. 제 30 항에 있어서,
    상기 생물학적 재료는 복수의 진핵 단세포 미생물을 포함하되, 상기 전구약물은 100 내지 2000 mg의 양으로 존재하고, 상기 복수의 진핵 단세포 미생물은 100 내지 4000 mg의 양으로 제공되며, 상기 경구용 제형은 15 내지 30℃의 온도에서 적어도 14일 이상 동안 상기 경구용 제형의 저장 후에 상기 장내 영역에 산소를 공급할 수 있는 것인, 경구용 제형.
  32. 제 30 항에 있어서,
    상기 생물학적 재료는 복수의 시아노박테리아(cyanobacteria)을 포함하되, 상기 전구약물은 100 내지 2000 mg의 양으로 존재하고, 상기 복수의 복수의 시아노박테리아는 100 내지 4000 mg의 양으로 제공되며, 상기 경구용 제형은 15 내지 30℃의 온도에서 적어도 14일 이상 동안 상기 경구용 제형의 저장 후에 상기 장내 영역에 산소를 공급할 수 있는 것인, 경구용 제형.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 복수의 시아노박테리아는 아스로스피라 플라텐시스(Arthrospira platensis), 아스로스피라 푸시포르미스(Arthrospira fusiformis), 아스로스피라 맥시마(Arthrospira maxima), 및 그들의 조합으로부터 선택된 종인, 경구용 제형.
  34. 제 30 항에 있어서,
    상기 생물학적 재료는 과일 및/또는 식물성 재료 또는 그들의 유도체를 포함하되, 상기 전구약물은 100 내지 2000 mg의 양으로 존재하고, 상기 과일 또는 식물성 재료 또는 그들의 유도체는 100 내지 4000 mg의 양으로 제공되며, 상기 경구용 제형은 15 내지 30℃의 온도에서 적어도 14일 이상 동안 상기 경구용 제형의 저장 후에 상기 장내 영역에 산소를 공급할 수 있는 것인, 경구용 제형.
  35. 제 34 항에 있어서,
    상기 생물학적 재료는 식물성 재료 또는 그들의 유도체를 포함하고 십자화과 식물(cruciferous vegetable)로부터 유래되는, 경구용 제형.
  36. 제 34 항에 있어서,
    상기 생물학적 재료는 식물성 재료 또는 그들의 유도체를 포함하고 알팔파(alfalfa), 브뤼셀 새싹(Brussel sprouts), 짙은 녹색 식물(dark green plants)의 어린 새싹, 부추, 양파, 브로콜리, 파스닙(parsnips), 애호박, 시금치, 케일(kale), 무, 당근, 붉은 고추, 순무, 오이, 샐러리(celery), 아보카도(avocado), 감자 및/또는 붉은 양배추로부터 유래되는, 경구용 제형.
  37. 제 34 항에 있어서,
    상기 생물학적 재료는 과일 재료(comprises fruit material) 또는 그들의 유도체를 포함하고 키위, 복숭아, 체리, 살구, 바나나, 수박, 파인애플, 사과 및/또는 포도로부터 유래되는, 경구용 제형.
  38. 장내 영역에 산소를 공급하기 위한 경구용 제형으로서,
    상기 제형은:
    내강을 갖는 불용성의 반투과성 외부 코팅;
    상기 내강 내에 위치된 과탄산나트륨 또는 과산화카바마이드를 포함하는 전구약물;
    상기 전구약물을 둘러싸는 제 1 가용성 코팅;
    상기 내강 내에 위치된 카탈라아제를 포함하고 상기 제 1 가용성 코팅으로 코팅된 전구약물을 둘러싸는 촉매;
    상기 촉매를 둘러싸는 제 2 가용성 코팅;
    을 포함하되,
    대상체에 경구 투여될 때, 장액(intestinal fluid)으로부터의 물이 불용성의 반투과성 외부 코팅을 통해 확산되어 상기 제 1 및 제 2 가용성 코팅을 용해시키고, 그에 의해서 상기 촉매를 상기 전구약물과 접촉시키고 상기 전구약물에 작용하여 산소를 생성할 수 있게 하며,
    그에 의해서 상기 장내 영역에 산소를 공급하는, 경구용 제형.
  39. 제 38 항에 있어서,
    상기 불용성의 반투과성 코팅은 상기 카탈라아제가 상기 내강 밖으로 확산되는 것을 방지하고, 또한 장내 소화 효소가 상기 내강 내로 확산되는 것을 방지하며, 물을 내강 내로 또는 내강 밖으로 확산시키며, 산소를 상기 내강 밖으로 확산시키는 것인, 경구용 제형.
  40. 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서,
    상기 제 1 가용성 코팅 및/또는 상기 제 2 가용성 코팅은 젤라틴 캡슐을 포함하는, 경구용 제형.
  41. 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서,
    상기 전구약물은 정제 형태(tablet form)이고 젤라틴 코팅으로 코팅되며, 상기 제 2 가용성 코팅은 젤라틴 캡슐을 포함하는, 경구용 제형.
  42. 제 38 항 내지 제 41 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 전구약물은 과탄산나트륨을 포함하고 100 내지 2000 mg의 양으로 존재하되, 상기 촉매는 복수의 효모 세포에 의해 제공되고, 상기 복수의 효모 세포는 과탄산나트륨과 동일하거나 또는 이를 초과하는 양으로 존재하는, 경구용 제형.
  43. 염증성 장질환(IBD)의 예방 및/또는 치료를 위해 장의 영역에 산소를 공급하는 방법으로서,
    제 1 항 내지 제 42 항 중의 어느 한 항에 따른 경구용 제형의 적어도 1회 투여량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  44. 장내 혐기성 세균 감염의 예방 및/또는 치료를 위해 장의 영역에 산소를 공급하는 방법으로서,
    제 1 항 내지 제 42 항 중의 어느 한 항에 따른 경구용 제형의 적어도 1회 투여량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  45. 염증성 장질환(IBD) 또는 장내 혐기성 세균 감염의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 42 항 중의 어느 한 항에 따른 경구형 제형의 용도.
  46. 염증성 장질환(IBD) 또는 장내 혐기성 세균 감염의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제 1 항 내지 제 42 항 중의 어느 한 항에 따른 경구형 제형의 용도.
  47. 장의 영역에 산소를 공급하는 방법으로서,
    상기 방법은 대상체에 경구용 제형을 경구 투여하는 것을 포함하되,
    상기 경구용 제형은:
    내강을 갖는 불용성의 반투과성 외부 코팅;
    상기 내강 내에 위치된 과탄산나트륨 또는 과산화카바마이드를 포함하는 전구약물;
    상기 전구약물을 둘러싸는 제 1 가용성 코팅;
    상기 내강 내에 위치된 카탈라아제를 포함하고 상기 제 1 가용성 코팅으로 코팅된 전구약물을 둘러싸는 촉매;
    상기 촉매를 둘러싸는 제 2 가용성 코팅;
    을 포함하고,
    대상체에 경구 투여될 때, 장액으로부터의 물이 불용성의 반투과성 외부 코팅을 통해 확산되어 상기 제 1 및 제 2 가용성 코팅을 용해시키고, 그에 의해서 상기 촉매를 상기 전구약물과 접촉시키고 상기 전구약물에 작용하여 산소를 생성할 수 있게 하며,
    그에 의해서 상기 장내 영역에 산소를 공급하는 것인, 방법.
  48. 제 47 항에 있어서,
    상기 경구용 제형의 적어도 하나의 추가 경구 투여가 수행되는, 방법.
  49. 제 47 항 또는 제 48 항에 있어서,
    상기 카탈라아제는 생물학적 재료에 의해 제공되는, 방법.
  50. 제 49 항에 있어서,
    상기 생물학적 재료는 복수의 진핵 단세포 미생물을 포함하는, 방법.
  51. 제 50 항에 있어서,
    상기 복수의 진핵 단세포 미생물은 하나 이상의 균주의 효모로부터의 복수의 효모 세포를 포함하는, 방법.
  52. 제 51 항에 있어서,
    상기 복수의 진핵 단세포 미생물은 베이커의 효모(Baker's yeast)를 포함하는, 방법.
  53. 제 51 항 또는 제 52 항에 있어서,
    상기 복수의 효모 세포는 사카로마이세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae), 사카로마이세스 엑시구스(Saccharomyces exiguous), 쉬조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 및 그들의 조합으로부터 선택된 효모 균주로부터 유래되는, 방법.
  54. 제 49 항에 있어서,
    상기 생물학적 재료는 복수의 시아노박테리아를 포함하되, 상기 복수의 시아노박테리아는 아스로스피라 플라텐시스(Arthrospira platensis), 아스로스피라 푸시포르미스(Arthrospira fusiformis), 아스로스피라 맥시마(Arthrospira maxima) 및 그들의 조합으로부터 선택된 종인, 방법.
  55. 제 49 항에 있어서,
    상기 생물학적 재료는 과일 및/또는 식물성 재료 또는 그들의 유도체를 포함하는, 방법.
  56. 제 55 항에 있어서,
    상기 생물학적 재료는 식물성 재료 또는 그들의 유도체를 포함하고, 십자화과 식물(cruciferous vegetable)로부터 유래되되, 상기 생물학적 재료는 식물성 재료 또는 그들의 유도체를 포함하고 알팔파, 브뤼셀 새싹, 짙은 녹색 식물의 어린 새싹, 부추, 양파, 브로콜리, 파스닙, 애호박, 시금치, 케일, 무, 당근, 붉은 고추, 순무, 오이, 샐러리, 아보카도, 감자 및/또는 붉은 양배추로부터 유래되고/되거나, 상기 생물학적 재료는 과일 재료 또는 그들의 유도체를 포함하고, 키위, 복숭아, 체리, 살구, 바나나, 수박, 파인애플, 사과 및/또는 포도로부터 유래되는, 방법.
  57. 제 47 항 내지 제 56 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 전구약물은 100 내지 2000 mg의 양으로 존재하되, 상기 경구용 제형은 15 내지 30℃의 온도에서 상기 경구용 제형의 저장 후 적어도 14일 동안 장내 영역에 산소를 공급할 수 있는 것인, 방법.
  58. 제 47 항 내지 제 57 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 카탈라아제, 상기 생물학적 재료, 상기 복수의 효모 세포, 상기 복수의 시아노박테리아, 및/또는 상기 과일 및/또는 상기 식물성 재료 또는 그들의 유도체는 100 내지 4000 mg의 양으로 제공되는, 방법.
  59. 제 47 항 내지 제 58 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 경구용 제형은 20 내지 25℃의 온도에서 상기 경구용 제형의 저장 후 적어도 20일 동안 상기 장내 영역에 산소를 공급할 수 있는 것인, 방법.
  60. 제 47 항 내지 제 59 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    대상체에 투여될 때, 상기 제제(agent)는 적어도 장내 영역에서 24시간 이상 동안 2% 내지 5%의 산소를 제공하는, 방법.
  61. 제 47 항 내지 제 60 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    대상체에 투여될 때, 상기 제제(agent)는 적어도 장내 영역에서 6시간 이상 동안 5% 내지 10%의 산소를 제공하는, 방법.
  62. 제 47 항 내지 제 61 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 장내 영역은 상기 대상체의 소장 또는 대장 내에 있는, 방법.
  63. 제 47 항 내지 제 62 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 1 가용성 코팅 및/또는 상기 제 2 가용성 코팅은 젤라틴 캡슐을 포함하되, 상기 젤라틴은 선택적으로 소 또는 돼지 젤라틴인, 방법.
  64. 제 47 항 내지 제 62 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 1 가용성 코팅 및 상기 제 2 가용성 코팅 중의 하나 이상은 식물성 셀룰로오스 캡슐을 포함하거나, 또는 상기 제 1 가용성 코팅 및/또는 상기 제 2 가용성 코팅은 한천 캡슐을 포함하되, 상기 한천은 해조류로부터 유래되는, 방법.
  65. 제 47 항 내지 제 62 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 1 가용성 코팅 및/또는 상기 제 2 가용성 코팅은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 및/또는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함하는 장용성 코팅(enteric coating)을 포함하는, 방법.
  66. 제 47 항 내지 제 65 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 경구용 제형의 투여에 의한 상기 장내 영역의 산소 공급은 염증성 장질환(IBD)을 예방하고/하거나 치료하는, 방법.
  67. 제 47 항 내지 제 65 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 경구용 제형의 투여에 의한 상기 장내 영역의 산소 공급은 장내 혐기성 세균 감염을 예방하고/하거나 치료하는, 방법.
  68. 제 47 항 내지 제 67 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 불용성의 반투과성 코팅은 카탈라아제가 상기 내강 밖으로 확산되는 것을 방지하고, 또한 장내 소화 효소가 내강 내로 확산되는 것을 방지하며, 물을 내강 내로 또는 내강 밖으로 확산시키고, 산소를 상기 내강 밖으로 확산시키는 것인, 방법.
  69. 제 47 항 내지 제 68 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 불용성의 반투과성 코팅은 실질적으로 상기 경구용 제형의 투여 후 배변(bowel movement)에서 대상체에 의해 통과된 경구용 제형의 유일한 부분인, 방법.
  70. 제 47 항 내지 제 69 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 경구용 제형은 투여 전에 안정성을 유지하기 위해 냉장 또는 냉동을 필요로 하지 않는 것인, 방법.
KR1020247014074A 2021-09-29 2022-09-27 장 호기화 요법 KR20240095216A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163261828P 2021-09-29 2021-09-29
US63/261,828 2021-09-29
PCT/US2022/077091 WO2023056256A1 (en) 2021-09-29 2022-09-27 Enteric aerobization therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240095216A true KR20240095216A (ko) 2024-06-25

Family

ID=85780905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020247014074A KR20240095216A (ko) 2021-09-29 2022-09-27 장 호기화 요법

Country Status (7)

Country Link
US (2) US20230190840A1 (ko)
EP (1) EP4398876A1 (ko)
KR (1) KR20240095216A (ko)
CN (1) CN118284405A (ko)
AU (1) AU2022355073A1 (ko)
CA (1) CA3232378A1 (ko)
WO (1) WO2023056256A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220163450A (ko) 2020-04-03 2022-12-09 엘폭시 세라퓨틱스 인코퍼레이티드 장 호기화 요법
WO2023056256A1 (en) * 2021-09-29 2023-04-06 Lpoxy Therapeutics, Inc. Enteric aerobization therapy

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE795316A (fr) * 1972-02-11 1973-05-29 Nat Patent Dev Corp Systeme catalytique presentant une activite enzymatique durable et de stabilite augmentee
US20070166373A1 (en) * 2006-01-14 2007-07-19 Hasmukh Patel Pre-fabricated semi-permeable capsule shells containing a semipermeable layer on a water-dispersible/soluble gelatinous shell for osmotic drug delivery system
FR2936709B1 (fr) * 2008-10-02 2012-05-11 Ethypharm Sa Comprimes alcoolo-resistants.
AT512342B1 (de) * 2011-12-19 2013-10-15 Sciotec Diagnostic Technologies Gmbh Zusammensetzung
GB201400442D0 (en) * 2014-01-10 2014-02-26 Sigmoid Pharma Ltd Compositions for use in the treatment of ulcerative colitis
WO2016073562A1 (en) * 2014-11-04 2016-05-12 Synthetic Biologics, Inc. Methods and compositions for inhibiting clostridium difficile
AU2016271303C1 (en) * 2015-06-01 2022-04-14 Xeno Biosciences Inc. Methods and compositions to modulate the gut microbiota and to manage weight
JP5878669B1 (ja) * 2015-08-19 2016-03-08 三生医薬株式会社 腸溶性カプセル
US10869834B2 (en) * 2016-04-07 2020-12-22 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Treatment of inflammatory bowel disease
WO2018132871A1 (en) * 2017-01-17 2018-07-26 Macquarie University Method of producing chemicals in yeast
JP7189899B2 (ja) * 2017-03-10 2022-12-14 バイオーム ヘルス エルエルシー 哺乳動物において健康な微生物フローラを促進するための組成物および方法
WO2019165338A1 (en) * 2018-02-23 2019-08-29 Ladizinsky Daniel A Oxygenating oral and topical compositions
KR20220163450A (ko) * 2020-04-03 2022-12-09 엘폭시 세라퓨틱스 인코퍼레이티드 장 호기화 요법
WO2023056256A1 (en) * 2021-09-29 2023-04-06 Lpoxy Therapeutics, Inc. Enteric aerobization therapy

Also Published As

Publication number Publication date
US20230277497A1 (en) 2023-09-07
WO2023056256A1 (en) 2023-04-06
US20230190840A1 (en) 2023-06-22
AU2022355073A1 (en) 2024-04-11
EP4398876A1 (en) 2024-07-17
CN118284405A (zh) 2024-07-02
CA3232378A1 (en) 2023-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230190840A1 (en) Enteric aerobization therapy
US11975023B2 (en) Methods for inhibiting anaerobic microorganisms
AU731221B2 (en) Use of lactoperoxidase, a peroxide donor and thiocyanate for the manufacture of a medicament for treating helicobacter pylori infection
ES2218541T3 (es) Nitrito acidificado como agente antimicrobiano.
US20080089942A1 (en) Use of adsorbent carbon microspheres to treat intestinal bacterial infections
ES2395404T3 (es) Tratamiento de las enfermedades asociadas al uso de antibióticos
US20240016748A1 (en) Direct delivery of vitamins to inhibit microbial pathogens
Rotstein et al. Lethal microbial synergism in intra-abdominal infections: Escherichia coli and Bacteroides fragilis
WO2021202767A1 (en) Enteric aerobization therapy
US12036239B2 (en) Treatment of inflammatory bowel diseases through administration of enteric aerobization therapy
Dougherty et al. Impact of LY146032 on Streptococcus (Enterococcus) faecalis translocation in mice
EP3810097A1 (en) Dosage form comprising a live biotherapeutic product
NO313685B1 (no) Oral rehydreringslösning
Busi et al. Antimicrobial photodynamic therapy: concepts and applications
TWI536989B (zh) 硝呋太爾用於製備治療梭菌屬種所引起之感染之藥物的用途
CN104971342A (zh) 一种抗甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌的药物组合物
Qiu Delivery Systems for Therapeutic Microbes
Skariyachan et al. Evolution and prevalence of multidrug resistance among foodborne pathogens
OA20429A (en) Dosage form comprising a live biotherapeutic product.
CN109288861A (zh) 高锰酸钾在制备幽门螺杆菌感染根除治疗药物中的应用及制备的药物
JPS63130538A (ja) 抗酸化生体防御剤
MXPA97007631A (en) Inhibition of infections by c. difficilemediante oligosacaridos indigestib