ES2218541T3 - Nitrito acidificado como agente antimicrobiano. - Google Patents
Nitrito acidificado como agente antimicrobiano.Info
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Abstract
ESTA INVENCION SE RELACIONA CON EL USO DEL NITRITO ACIDIFICADO COMO UN AGENTE ANTIMICROBIANO Y DESCRIBE SU FORMA DE ADMINISTRACION EN EL TRATAMIENTO DE ESTADOS BACTERIANOS, VIRALES O MICOTICOS. LA FORMA DE ADMINISTRACION PUEDE CONSISTIR EN UN VEHICULO FARMACEUTICAMENTE ADECUADO E INCLUYE UN AGENTE ACIDIFICANTE ADAPTADO PARA REDUCIR EL PH EN EL ENTORNO. ENTRE LAS NUMEROSAS APLICACIONES POTENCIALES DE ESTA INVENCION, SE HA DEMOSTRADO QUE LA COMPOSICION DE LA INVENCION ES PARTICULARMENTE EFICAZ COMO SUPLEMENTO ALIMENTICIO EN ANIMALES Y COMO AGENTE EN LA ESTERILIZACION DE OBJETOS. SE DESCRIBEN LAS COMPOSICIONES Y LOS METODOS DE UTILIZACION PARA DICHAS APLICACIONES.
Description
Nitrito acidificado como agente
antimicrobiano.
La presente invención trata del nitrito
acidificado como agente antimicrobiano.
Aunque el nitrito se ha utilizado como
conservante en la alimentación durante muchos años, el mecanismo
mediante el cual destruye los microorganismos no se ha elucidado.
Hemos encontrado que el nitrito en baja concentración es efectivo
para reducir la población bacteriana, los hongos y los virus en el
cuerpo del animal cuando el pH es menor que 4. Creemos que este
mecanismo se utiliza por los mamíferos para destruir los
microorganismos tragados.
Una circulación entero-salival
activa en el hombre proporciona un flujo continuo de nitrato en la
boca donde se reduce rápidamente a nitrito por las bacterias de la
lengua. El efecto de excreción de nitrato salival proporciona un
precursor para la generación de óxido de nitrógeno mediante la
descomposición del ni-
trito.
trito.
En resumen, hemos encontrado que la exposición de
una levadura, Candida albicans y de la bacteria E.
coli a concentraciones de nitrito en la saliva junto con
condiciones ácidas similares a aquellas que se encuentran en el
estómago causaron durante una hora una reducción dependiente de la
dosis en su supervivencia. Es evidente por lo tanto que la
generación de óxido de nitrógeno y/o de ácido nitroso en la boca y
en el tracto gastrointestinal, particularmente en el tracto
gastrointestinal superior, a partir del nitrito acidificado
previene la infección micro-
biana.
biana.
En la boca las bacterias reducen rápidamente los
nitratos a nitritos. Una vez tragadas las condiciones ácidas del
estómago protonan al nitrito para formar ácido nitroso (pKa aprox.
3,5). El ácido nitroso a su vez se disocia para formar óxidos de
nitrógeno como se muestra abajo.
(1)NO_{2}{}^{-} + H^{+} =
HNO_{2}
(2)2HNO_{2} = H_{2}O +
N_{2}O_{3}
(3)N_{2}O_{3} = NO +
NO_{2}
El nitrógeno endógeno y dietético se concentra
activamente por las glándulas salivales a más de 10 veces la
concentración en plasma y se secreta en la saliva. Así la saliva
proporciona una fuente continua de nitrato al tracto
gastrointestinal superior. La conversión oral de nitrato a nitrito
es rápida y está restringida a la superficie de la lengua en el
hombre y en el tercio posterior de la lengua en la rata.
No se conoce la función de la circulación
entero-salival del nitrato pero bien puede ser que
el ácido gástrico no siempre sea suficiente por sí mismo para
destruir muchos microorganismos ingeridos y que el rol principal de
la secreción del nitrato salival y de la conversión a nitrito sea
un precursor para los óxidos de nitrógeno en el lumen del estómago
que destruirá los microorganismos tragados.
Se aplica también el anterior mecanismo
identificado a la destrucción de microorganismos en la piel. Por
ejemplo el pie de atleta o tinea pedis.
Hemos encontrado que el nitrito a concentraciones
mayores al 4% en una crema portadora inerte o en una pomada cuando
se mezcla con un ácido orgánico como es el ácido salicílico
reacciona para producir óxidos de nitrógeno que son efectivos para
matar organismos infecciosos en la piel incluyendo hongos,
levaduras, bacterias y virus. La combinación de nitrito y ácido
causa eritema leve (rojez) en la piel debido a la eliminación de
óxidos nítricos pero esto no causa inflamación significante.
También es útil el anterior mecanismo
identificado en la esterilización de objetos como son dentaduras
utilizando una solución nitrito esterilizante. Las soluciones
convencionales que son efectivas para esterilizar dentaduras a
menudo tienen un sabor desagradable debido a desinfectantes que se
basan en cloro. Una combinación de nitrito y ácido da lugar a una
solución antimicrobiana que tiene poco sabor o no presenta sabor.
Otros objetos como son los lentes de contacto se pueden esterilizar
de la misma forma.
La gastroenteritis continúa siendo un problema
mayor en cerdos de crianza y otros animales de granja. Están
particularmente implicados los enteropatógenos Escherichia
coli (especialmente aquellos que portan el antígeno KBB). Aunque
se piensa que la acidez gástrica es uno de los principales sistemas
de defensa del huésped que proporciona una barrera a la infección
adquirida oralmente, este es inefectivo claramente al prevenir que
los organismos alcancen el mayor intestino distal en estos
animales.
En consecuencia, en un primer aspecto de la
presente invención, se proporciona una forma de dosis
antimicrobiana que contiene:
un agente acidificante aceptable
farmacéuticamente y una fuente de nitritos aceptable
farmacéuticamente o un precursor de nitrato de dicha fuente de
nitrito,
ambos agentes acidificantes y fuente de nitrito o
el precursor de nitrato del mismo estando dispuesto separadamente
en, respectivamente, un portador farmacéuticamente aceptable o un
diluyente como aditivo para liberar nitrito en el ambiente de uso
deseado,
dicho portador o diluyente es una crema o pomada,
y donde el agente acidificante está presente en una cantidad
suficiente para reducir el pH en su ambiente de uso por debajo de
pH4.
En un aspecto alternativo, se proporciona una
forma de dosis antimicrobiana que contiene:
una fuente de nitrito farmacéuticamente aceptable
o un precursor de nitrato para dicha fuente de nitrito,
y un portador farmacéuticamente aceptable o
diluyente del mismo,
siendo la forma de dosis acidificada por medio de
un agente acidificante que es un ácido orgánico aceptable
farmacéuticamente,
y donde el nitrito, cuando se mezcla con el
ácido, produce óxidos de nitrógeno antimicrobialmente efectivos,
estando estos ácidos presentes en una cantidad suficiente para
reducir el pH del ambiente de uso por debajo de pH4, y el nitrito
está presente en concentraciones mayores del 4%.
Las formas de dosis de la presente invención son
preferiblemente para uso en el tratamiento de una afección viral,
una afección por hongos, o una afección bacteriana.
La invención se caracteriza en que dicho agente
acidificante y dicha fuente de iones nitrito o el precursor se
disponen para la administración, respectivamente, en una crema,
pomada, tableta o líquido del mismo para liberar el nitrito en el
ambiente deseado de uso, y en que el agente acidificante esté
presente en una cantidad suficiente para reducir el pH en la
administración de la forma de dosis en el ambiente de uso por
debajo de pH4. El agente acidificante es preferentemente un ácido
orgánico, por ejemplo ácido salicílico o ácido ascórbico. El
precursor del ión nitrito puede ser un metal alcalino o nitrato de
metal alcalino térreo capaz de convertirse en nitrito por acción
enzimática.
En otro aspecto de la invención se proporciona un
método de esterilización de objetos, el cual comprende los pasos
de:
- 1)
- preparar un agente acidificante farmacéuticamente aceptable y una fuente de nitrito farmacéuticamente aceptable o un precursor de nitrato, del mismo,
- 2)
- adicionar dicho agente acidificante con dicha fuente de nitrito en un portador líquido o diluirlo en contacto con dicho objeto, reduciendo de ese modo el pH por debajo de 4 para eliminar el nitrito esterilizante para esterilizar dicho objeto.
En una otra forma de la invención se proporciona
una composición esterilizante que contiene un agente acidificante
farmacéuticamente aceptable,
una forma de nitrito farmacéuticamente aceptable
o un precursor del mismo, y
un portador farmacéuticamente aceptable o un
diluyente del mismo, donde el agente acidificante se adapta para
reducir el pH en el ambiente de uso por debajo de 4.
En aún otra forma de la invención se proporciona
un suplemento alimentario animal que contiene separadamente un
agente acidificante farmacéuticamente aceptable para asegurar que
el pH del ambiente de uso está por debajo de pH 4, y una fuente de
iones de nitrito farmacéuticamente aceptable o un precursor nitrato
de dicha fuente de nitrito, ambos en una cantidad suficiente para
producir juntos un efecto anti-bacterial beneficioso
en el ambiente de uso, pero insuficiente para producir una reacción
adversa en un objetivo animal.
La presente invención proporciona además el uso
de un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable, como aquí se
define, y una fuente de nitrito farmacéuticamente aceptable o un
precursor nitrato para dicha fuente de nitrito, como aquí se
define, en la producción de un medicamento antimicrobial, como aquí
se define, donde el nitrito, al mezclarse con el ácido, produce
óxidos de nitrógeno efectivos antimicrobialmente, estando presentes
los ácidos en una cantidad suficiente para reducir el pH en el
ambiente de uso por debajo de pH 4, estando presente el nitrito en
concentraciones mayores al 4%.
La presente invención proporciona además el uso
de un agente acidificante farmacéuticamente aceptable, como se
define aquí, y una fuente de nitrito farmacéuticamente aceptable o
un precursor nitrato para dicha fuente de nitrito, como aquí se
define, en la producción de un medicamento antimicrobial, como aquí
se define,
estando ambos agentes acidificantes o fuentes de
nitrito o precursor nitrato del mismo dispuestos separadamente en
un portador aceptable farmacéuticamente o en un diluyente por
adición para liberar nitrito en el ambiente deseado de uso,
siendo dicho portador o diluyente una crema o
pomada, y
donde el agente acidificante está presente en una
cantidad suficiente para reducir el pH en el ambiente de uso por
debajo de pH 4.
El agente acidificante puede ser ácido salicílico
o ácido ascórbico, como anteriormente, y la fuente de iones nitrito
o precursor nitrato del mismo puede estar en un nitrato inorgánico
como se estableció anteriormente. Cuando el animal es el cerdo, el
suplemento debe ser incluido en una cantidad suficiente para
asegurar que cada animal adulto recibirá una dosis equilibrada de
nitrito inorgánico de entre 0,3 a 5,0 g/día y preferentemente cerca
de 1 g/día.
Ahora se describirá la invención, por medio de
ilustración únicamente, con referencia a los siguientes ejemplos y
figuras que acompañan la especificación.
La figura 1 muestra un diagrama indicativo de los
efectos de exposición al nitrato y diferentes concentraciones de
iones hidrógeno en la supervivencia de C. albicans donde el
eje vertical es la densidad óptica en unidades de absorbancia y el
eje horizontal es el pH.
La figura 2 muestra las curvas de crecimiento de
E. coli siguiendo la exposición del ácido solo o el ácido
con un nitrito, donde los ejes verticales son las densidades
ópticas en unidades de absorbancia y los ejes horizontales son el
tiempo en horas.
La figura 3 muestra las curvas de crecimiento de
E. coli siguiendo la exposición al pH 3 en varias
concentraciones nitrito, donde el eje vertical muestra la densidad
óptica en unidades de absorbancia y el eje horizontal es el tiempo
en horas.
La figura 4 muestra la generación de óxido
nítrico a partir del nitrito de sodio a diferentes niveles de
acidez donde el eje vertical es la concentración del óxido nítrico
(nM) y el eje horizontal es el pH.
Con referencia a la figura 1, una única colonia
de C. albicans se utilizó para inocular un cultivo durante
toda la noche en caldo de Sabouraud. Se agregaron
10 \mul de este caldo a 940 \mul de un caldo Sabouraud amortiguado citrato/fosfato al cual se le agregó nitrito de sodio (50 \mul; concentración final 250 \muM) o agua destilada como control. Después de una hora de incubación a 37ºC, se eliminaron 10 \mul y se cultivó en 190 \mul de caldo de Sabouraud normal con agitación continua (incubador orbital Gallenkamp) en una placa microtitre de 96-pozos a 37ºC. Se monitoreó el crecimiento al medir la densidad óptica a 570 nm a intervalos de tiempo regulares. Los resultados son una media de 16 experimentos separados.
10 \mul de este caldo a 940 \mul de un caldo Sabouraud amortiguado citrato/fosfato al cual se le agregó nitrito de sodio (50 \mul; concentración final 250 \muM) o agua destilada como control. Después de una hora de incubación a 37ºC, se eliminaron 10 \mul y se cultivó en 190 \mul de caldo de Sabouraud normal con agitación continua (incubador orbital Gallenkamp) en una placa microtitre de 96-pozos a 37ºC. Se monitoreó el crecimiento al medir la densidad óptica a 570 nm a intervalos de tiempo regulares. Los resultados son una media de 16 experimentos separados.
Se muestra en la Figura 1 el efecto de exposición
al nitrito y las diferentes concentraciones de iones hidrógeno en
la supervivencia de C. albicans. Las barras abiertas
muestran la medición del crecimiento de C. albicans por el
método de densidad óptica siguiendo la exposición al ácido solo
durante 1 hora, mientras que las barras cerradas muestran el
crecimiento siguiendo la exposición al ácido y 250 \muM de nitrito
de sodio. Hay una diferencia significante a partir del control a
p>0,05 (prueba de Mann-Whitney U). Es evidente
por lo tanto que la incubación de C. albicans en ácido solo
durante una hora tiene poco efecto sobre el número de organismos
viables subsecuentemente crecidos, mientras contrasta la adición de
nitrito de sodio a 250 \muM matando incrementalmente C.
albicans al disminuir el pH por debajo de 4. El nitrito fue de
hecho efectivo el eliminar C. albicans a pH 1 a todas las
concentraciones por encima de 250 \muM (datos no mostrados). El
nitrito 5nN mató C. albicans por arriba de pH 5. Es
significante que una muestra aleatoria de 10 personas del
laboratorio en una dieta normal tuvieron nitrito salival de ayuno
que varió de 23 a 220 \muM (una media de 114 \muM)
incrementándose de 409 a 1890 \muM (una media de 1030) 45 minutos
después de la ingestión de 200 mg de una solución de nitrato de
potasio.
La Figura 2 muestra las curvas de crecimiento de
E. coli siguiendo la exposición al ácido sólo (símbolos
abiertos) o al ácido y 250 \muM de nitrito (símbolos cerrados).
El crecimiento se afectó significativamente (p<0,05) a pH 2, 3 y
4 en la presencia del nitrito comparado con el control.
Se utilizaron los mismos métodos de la Figura 1
excepto que se utilizó E. coli (cepa NCTC 10418 que creció
sobre agar de MacConkey) y el caldo nutriente (Oxoid CM1) se
utilizó en lugar del caldo Sabouraud. Los resultados que se
muestran en la Figura 2 son una media de 20 experimentos. Como se
puede ver de la Figura 2 la E. coli es más susceptible al
ácido que C. albicans. Sin embargo la exposición a pH 2
durante una hora no mata todos los organismos al haber un
significativo crecimiento en el caldo nutriente. Muchos organismos
sobreviven a pH 3. La adición de 250 \muM de nitrito al medio de
exposición elimina E. coli a pH 2 y reduce significativamente
la viabilidad de este organismo a pH 3 y pH 4. El nitrito a esta
concentración no tuvo efecto por encima de
pH 4.
pH 4.
La Figura 3 muestra curvas de crecimiento de
E. coli siguiendo la exposición a pH 3 en varias
concentraciones de nitrito (10-1000 \muM
concentración final). Los métodos son los mismos que de la Figura
2. La Figura 3 muestra que hay una relación directa entre los
efectos tóxicos del nitrito sobre la E. coli y la
concentración de nitrato a pH 3. Incluso una concentración de 10
\muM tiene un efecto discernible mientras que una concentración de
1mM mató la E. coli completamente.
La Figura 4 muestra la generación de óxido
nítrico a partir de nitrito de sodio (en \muM) a diferente
acidez. Las condiciones fueron las mismas que aquellas utilizadas
para la exposición de organismos en la Figura 1. En particular el
nitrito se agregó al amortiguador citrato/fosfato para alcanzar las
concentraciones finales que se muestran en la Figura 4. Se midieron
las concentraciones de óxido nítrico en el amortiguador por un
contador sensible al ácido nítrico (ISO-NO, World
Precision Instruments) conectado a un sistema de adquisición Maclab
y a un ordenador Macintosh. Se registraron las mediciones
continuamente y se tomaron las lecturas a los 2 minutos cuando la
concentración de óxido nítrico alcanzó un estado fijo. La Figura 4
muestra la eliminación de óxido nítrico como resultado de reducir el
pH. El óxido nítrico, que hemos mostrado que se genera bajo
condiciones experimentales en la Figura 4 se difunde rápidamente a
través de membranas celulares y tiene una afinidad alta para
enzimas respiratorias que contienen hierro-azufre y
dañan el DNA bacterial. Cuando se produce ácido nítrico
enzimáticamente por leucocitos activados, éste ácido nítrico puede
matar Leishmania sp., Staphylococcus sp., Francisella sp. y
Microbacterium así como C. albicans. La reacción con
superóxido bajo condiciones ácidas puede producir adicionalmente
radicales hidroxilo altamente reactivos.
En un estudio para investigar el efecto de una
combinación de ácido salicílico al 2% peso/peso y nitrito de sodio
al 2% peso/peso en 9 pacientes voluntarios con una infección por
hongos en los pies comprobada microbiológicamente, la aplicación
del tratamiento produjo una cura microbiológica en casi cada
paciente después de dos semanas de terapia. La cuenta de los
síntomas (que deriva de un sistema de cuenta que mide eritema,
vesículas, pústulas, descamación, costra y prurito) disminuyó de una
media de 7 antes del tratamiento a una media de 2 siguiendo el
tratamiento.
La investigación del uso de nitrato o nitrito que
se administró tópicamente en la boca en la forma de pasta dental,
enjuague bucal u otro vehículo aceptable oralmente para reducir el
número de organismos que producen caries en la placa dental y para
tratar de prevenir la infección con C. albicans u otros
organismos nocivos mostró que dicha aplicación era efec-
tiva.
tiva.
La observación de que óxidos de nitrógeno
producidos no-enzimáticamente a partir del nitrito
bajo condiciones que simulan aquellas del estómago matan C.
albicans y E. coli, extiende estas observaciones al
tracto intestinal. La E. coli está estrechamente relacionada
a la Salmonella, Shigella y otras enterobacterias patógenas;
todas son importantes causas de gastroenteritis en los
mamíferos.
Estos resultados proporcionan una base para la
secreción activa de nitrato por las glándulas salivales. El nitrato
es por si mismo un precursor inocuo que únicamente produce especies
microbicidas cuando se convierte en nitrito y se somete a
condiciones ácidas. Es posible que la Lactobacilli sp.
produzca momentáneamente suficiente ácido en la boca después de una
comida de carbohidratos para controlar el crecimiento de patógenos
orales pero claramente un moderado consumo de nitrato puede ser un
pre-requisito deseable en cualquier ambiente
contaminado a pesar de cualquier potencial como es un precursor de
nitrosaminas.
Más aún, la producción de óxidos de nitrógeno
intestinal puede ser insuficiente si la flora oral que convierte el
nitrato en nitrito se suprime siguiendo la terapia con antibióticos
de amplio espectro. Similarmente si se reduce la producción de
ácido gástrico, o si el consumo de nitrato, que es en gran parte
dependiente de vegetales frondosos, es bajo este mecanismo
protectivo será afectado. Estas son precisamente las situaciones que
predisponen a infecciones orales e intestinales.
Mientras que el estudio precedente se concentró
sobre C. albicans y E. coli y los otros organismos
que se mencionaron, esto puede ser también importante para
proporcionar protección de otros patógenos de intestino importantes
que cuando se tragan pueden causar ulceración duodenal, por ejemplo
Helicobacter pylori, disentería por amebas y parasitismo
intestinal crónico. En consecuencia la invención proporciona una
forma de posología para el tratamiento de afecciones bacteriales,
virales o por hongos, un método de esterilización de un objeto, y
una composición para ello.
Lo anterior también sugiere un medio simple y
barato de prevención de gastroenteritis en cerdos de granja por
modificación del consumo de nitrato en la dieta sin el uso de
antibióticos.
Claims (22)
1. Una forma de posología antimicrobiana que
contiene:
un agente acidificante aceptable
farmacéuticamente y una fuente de nitrito aceptable
farmacéuticamente o un precursor nitrato para dicha fuente de
nitrito,
dichos agentes acidificantes y dichas fuentes de
nitrito o el precursor nitrato del mismo estando dispuestos
separadamente en un respectivo portador o diluyente aceptable
farmacéuticamente para adicionar la liberación del nitrito en el
ambiente de uso deseado,
dicho portador o diluyente siendo una crema o
pomada, y
donde el agente acidificante está presente en una
cantidad suficiente para reducir el pH en el ambiente de uso por
debajo de pH4.
2. Una forma de posología de acuerdo a la
reivindicación 1, donde el agente acidificante es un ácido
orgánico.
3. Una forma de posología antimicrobiana que
contiene;
una fuente de nitrito aceptable farmacéuticamente
o un precursor nitrato para dicha fuente de nitrito,
y un portador aceptable farmacéuticamente o un
diluyente del mismo,
la forma de posología que es acidificada por
medio de un agente acidificante que es un ácido orgánico aceptable
farmacéuticamente,
y donde el nitrito cuando se mezcla con el ácido,
produce óxidos de nitrógeno efectivos antimicrobialmente, estando
el ácido presente en una cantidad suficiente para reducir el pH en
el ambiente de uso por debajo de pH 4, y el nitrito está presente
en concentraciones por arriba del 4%.
4. Una forma de posología de acuerdo a la
reivindicación 3, donde el portador aceptable farmacéuticamente se
dispone en una crema inerte o pomada, y donde dicho ácido y dicha
fuente de nitrito están dispuestos separadamente en una crema o
pomada como aditivo para liberar el nitrito al ambiente deseado de
uso.
5. Una forma de posología de acuerdo a cualquier
reivindicación precedente, donde el agente acidificante es el ácido
salicílico.
6. Una forma de dosis de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, donde el agente acidificante es el
ácido ascórbico.
7. Una forma de posología de acuerdo a cualquier
reivindicación precedente, donde el precursor nitrato es de un
metal alcalino o nitrato de metal alcalino térreo.
8. Una forma de posología de acuerdo a cualquiera
de las reivindicaciones 3 o 5 a 7, en forma de tableta o
líquida.
9. Un método de esterilización de un objeto, el
cual dicho método comprende los pasos de:
- 1)
- preparar un agente acidificante aceptable farmacéuticamente y una fuente de nitrito aceptable farmacéuticamente o un precursor nitrato del mismo,
- 2)
- adicionar dicho agente acidificante con dicha fuente de nitrito en un portador líquido o diluyente en contacto con dicho objeto, reduciendo así el pH por debajo de 4 para liberar el nitrito esterilizante para esterilizar dicho objeto.
10. Un método de acuerdo a la reivindicación 9,
donde dicho agente acidificante es un ácido orgánico.
11. Un método de acuerdo a la reivindicación 10,
donde dicho ácido orgánico es un ácido salicílico.
12. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11, donde dicho precursor es un nitrato de
metal alcalino o metal alcalino térreo.
13. Una composición esterilizante que contiene un
agente acidificante aceptable farmacéuticamente, una forma aceptable
farmacéuticamente de nitrito o un precursor del mismo, y un
portador o diluyente del mismo aceptable farmacéuticamente, donde
el agente acidificante se adapta para reducir el pH en el ambiente
de uso por debajo de 4.
14. Un suplemento de alimentación animal que
contiene un agente acidificante aceptable farmacéuticamente, y una
fuente de nitrito aceptable farmacéuticamente o un precursor
nitrato del mismo, en una cantidad suficiente para producir un
efecto benéfico anti-bacterial pero insuficiente
para producir una reacción adversa en un blanco animal.
15. Un suplemento de alimentación animal de
acuerdo a la reivindicación 14, donde se escoge el agente
acidificante del ácido salicílico o ácido ascórbico.
16. Un suplemento de alimentación animal de
acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 14 o 15, donde la
fuente de nitrito es un nitrato inorgánico.
17. Un suplemento de alimentación animal de
acuerdo a la reivindicación 16, donde el suplemento de
alimentación se adapta para el cerdo, y el nitrato inorgánico está
presente en el alimento en una cantidad suficiente para
proporcionar a un cerdo adulto cerca de 1g /día.
18. El uso de un ácido orgánico aceptable
farmacéuticamente, como se definió en cualquiera de las
reivindicaciones 3, 5 o 6, y una fuente de nitrito aceptable
farmacéuticamente o un precursor nitrato para dicha fuente de
nitrito, como se definió en las reivindicaciones 3 o 7, en la
producción de un medicamento antimicrobial, como se definió en las
reivindicaciones 3, 4 u 8, donde el nitrito, cuando al mezclarse
con el ácido, produce óxido de nitrógeno efectivo
antimicrobialmente, el ácido estando presente en una cantidad
suficiente para reducir el pH en el ambiente de uso por debajo de
pH 4, el nitrito estando presente en concentraciones por encima del
4%.
19. El uso de un agente acidificante aceptable
farmacéuticamente, como se definió en cualquiera de las
reivindicaciones 1, 5 o 6, y una fuente de nitrito aceptable
farmacéuticamente o un precursor nitrato para dicha fuente de
nitrito, como se definió en las reivindicaciones 1 o 7, en la
producción de un medicamento antimicrobial, como se definió en las
reivindicaciones 1 u 8,
dichos agentes acidificantes y dicha fuente de
nitrito o precursor nitrato del mismo están dispuestos
separadamente en un portador o diluyente aceptable
farmacéuticamente o como aditivo para la liberación de nitrito en el
ambiente deseado de uso,
dicho portador o diluyente siendo una crema o
pomada,
y donde el agente acidificante está presente en
una cantidad suficiente para reducir el pH del ambiente de uso por
debajo de pH 4.
20. Una forma de posología de acuerdo a
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde la forma de
posología es para el uso en el tratamiento de una enfermedad
viral.
21. Una forma de posología de acuerdo a
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde la forma de
posología es para el uso en el tratamiento de una enfermedad por
hongos.
22. Una forma de posología de acuerdo a
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde la forma de
posología es para el uso en el tratamiento de una enfermedad
bacteriana.
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