FI114852B - Antimikrobisena aineena käytettävä hapotettu nitraatti - Google Patents

Antimikrobisena aineena käytettävä hapotettu nitraatti Download PDF

Info

Publication number
FI114852B
FI114852B FI963232A FI963232A FI114852B FI 114852 B FI114852 B FI 114852B FI 963232 A FI963232 A FI 963232A FI 963232 A FI963232 A FI 963232A FI 114852 B FI114852 B FI 114852B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acidifying agent
nitrate
nitrite
dosage form
Prior art date
Application number
FI963232A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI963232A (fi
FI963232A0 (fi
Inventor
Nigel Benjamin
Hamish Dougall
Original Assignee
Univ Aberdeen
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9403284A external-priority patent/GB9403284D0/en
Priority claimed from GB9404365A external-priority patent/GB9404365D0/en
Application filed by Univ Aberdeen filed Critical Univ Aberdeen
Publication of FI963232A0 publication Critical patent/FI963232A0/fi
Publication of FI963232A publication Critical patent/FI963232A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI114852B publication Critical patent/FI114852B/fi

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02Local antiseptics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

1U852
ANTIMIKROBISENA AINEENA KÄYTETTÄVÄ HAPOTETTU NITRAATTI
Tämä keksintö liittyy hapotetun nitraatin käyttöön antimik-robisena aineena.
5
Vaikka nitriittiä on käytetty ruuan säilöntäaineena monien vuosien ajan, ei mekanismia, jolla se tappaa mikro-organismit ole selvitetty. Patenttijulkaisussa JP 59085278 on kuvattu ruoan säilönnässä ja julkaisussa JP 62142559 hajun 10 poistossa käytettäviä nitraattisuoloja ja happoa sisältäviä koostumuksia. Patenttijulkaisussa EP 630650 on kuvattu ihon ja limakalvon hoidossa käytettäviä valmisteita, jotka sisältävät typpihappoa, alkaanihappoa ja nitraatin pelkis-tystuotteita.
15
Olemme nyt havainneet, että nitriitti pienenä pitoisuutena on tehokas pienentämään bakteeri-, sieni- ja viruspopulaati-oita eläimen ruumiissa, kun pH-arvo on alle 4. Uskomme, että nisäkkäät käyttävät tätä mekanismia nieltyjen mikro-20 organismien tuhoamiseen.
Aktiivinen suolisto-sylkirauhaskierto ihmisessä pitää yllä nitraatin virtausta suuhun, jossa se nopeasti pelkistyy nitriitiksi kielen päällä olevien bakteerien vaikutuksesta.
25 Sylkirauhasten nitraattierityksen tarkoituksena on saada • · aikaan prekursori typenoksidien muodostumiselle nitraattien « · hajotessa.
• · • · · • Lyhyesti, olemme huomanneet, että hiivan Candida albicans ja : 30 bakteerin E.coli altistuminen syljen nitriittikonsentraati- oille happo-olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin vatsassa, aiheutti annoksesta riippuvan pienentymisen niiden selviytymisessä. Siksi on selvää, että typen oksidien ja/tai typpihapon muodostuminen suussa hapotetusta nitriitistä ja 35 ruuansulatusalueella, erityisesti ylemmällä ruuansulatusalu-j. eella, ehkäisee mikrobi-infektiota.
i · *
Suussa bakteerit nopeasti pelkistävät nitraatit nitriiteik-si. Heti nielemisen jälkeen vatsan happo-olosuhteet proto-j 40 noivat nitriitin, jolloin muodostuu typpihappoa (pKa noin ' ' 3,5). Typpihappo vuorostaan dissosioituu muodostaen typen oksideja alla esitetyn mukaisesti.
5 114852 2 no2- + H' = ΗΝ02 (1) 2 HN02 = H20 + N203 (2) N203 + = NO + N02 (3)
Sisäsyntyinen ja ruokavalion sisältämä nitraatti konsentroi-tuu aktiivisesti sylkirauhasten vaikutuksesta yli 10-kertai-seksi plasman konsentraatioon verrattuna ja erittyy sylkeen. Täten sylki muodostaa jatkuvan nitraattilähteen ylemmän 10 ruuansulatuselimistön alueella. Nitraatin muuttuminen nitriitiksi suussa on nopeaa, ja se rajoittuu ihmisellä kielen pinnalle ja rotalla kielen takimmaiselle kolmannekselle.
Nitraatin vaikutusta suolisto-sylkirauhaskiertoon ei tunne-15 ta, mutta on mahdollista, että vatsahappo sellaisenaan ei ole riittävän tehokas tuhotakseen useat niellyt mikro-organismit, ja että sylkirauhasten nitraattierityksen ja nitriitiksi muuttumisen primaarinen tarkoitus on toimia prekur-soreina typen oksidien muodostumiselle vatsaontelossa, niel-20 tyjen mikro-organismien tappamiseksi.
Yllä esitetty mekanismi soveltuu myös ihon mikro-organismien tuhoamiseen. Esimerkiksi "urheilijan jalka" -ihottuman tai savipuoli-ihottuman ollessa kyseessä.
Olemme huomanneet, että nitriitti 4% konsentraatiossa iner-tissä kantoainerasvassa tai -voiteessa sekoitettuna orgaani-• seen happoon, kuten salisyylihappo, reagoi tuottaen typen : oksideja, jotka ovat tehokkaita iholla olevien infektiivis- 30 ten organismien, kuten sienet, hiivat, bakteerit ja viruk-set, tappamisessa. Nitriittien ja hapon yhdistelmä aiheuttaa ‘ * lievää ihottumaa (punaisuutta), joka aiheutuu typen oksidien vapautumisesta, mutta siitä ei aiheudu merkittävää tulehdus-,ta.
: 35
Yllä esitetty mekanismi on myös käytännöllinen joidenkin esineiden, kuten hammasproteesien, steriloinnissa käyttämäl- lä steriloivaa nitriittiliuosta. Perinteiset liuokset, jotka ovat tehokkaita hammasproteesien steriloinnissa maistuvat ! usein epämiellyttäviltä klooripohjaisten desinfiointiainei- den vuoksi. Nitriitin ja hapon yhdistelmä muodostaa antimik- 114852 3 robisen liuoksen, jolla on vain vähän tai ei ollenkaan makua. Muitakin esineitä, kuten esimerkiksi piilolaseja voidaan steriloida vastaavalla tavalla.
5 Maha-suolitulehdus on jatkuvasti pääasiallinen ongelma sikojen ja muun karjan kasvatuksessa. Enteropatogeeniset Escherichia coli -bakteerit (varsinkin ne, jotka kantavat K88 antigeeniä) ovat erityisesti aiheuttajina. Vaikka ruuansu-lastuselimistön happamuuden on ajateltu olevan eräs pää-io asiallisista isäntäeläimen puolustusjärjestelmistä, joka muodostaa esteen suun kautta hankitulle infektiolle, on se selvästi riittämätön estämään organismeja pääsemästä pidemmälle eläinten sisäelimiin.
15 Siksi tämän keksinnön ensimmäisen sovellutusmuodon mukaan on saatu aikaan annosmuoto bakteeri-, virus- tai sienitartunto-jen hoitamiseksi ihmisen tai eläimen kehossa, jolle annos-muodolle on ominaista, että se sisältää: farmaseuttisesti hyväksyttävän hapotusaineen, 20 farmaseuttisesti hyväksyttävän nitriitti-ionien lähteen tai nitraattiprekursorin sitä varten, ja . . farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen tai laimen- ' y timen, jossa hapotusaineen säädetty pienentämään käyttöympä- ristön pH alle arvon 4. Edullisesti hapotusaineena on or- » 9 , *i 25 gaaninen happo, esimerkiksi salisyylihappo tai askorbiini-. V happo. Nitriitin prekursori-ionina voi olla alkalimetalli- : tai maa-alkalimetallinitraatti, joka voi muuttua nitriitiksi entsyymin vaikutuksesta.
30 Farmaseuttisesti hyväksyttävä kantoaine voi olla inertti ,···_ rasva tai voide. Keksinnön erityisen edullisessa muodossa hapotusaine ja nitriittilähde tai sen prekursori annostel-laan erikseen mainittuun rasvaan tai voiteeseen, jolloin nitriitti-ionien vapautuminen tapahtuu käyttöympäristössä.
: .·. 35 ,·’ | Vaihtoehtoisesti happokoostumus voidaan annostella tabletti na tai liuoksena.
Keksinnön erään lisäaspektin mukaan on saatu aikaan esineen sterilointimenetelmä, jolle on tunnusomaista, että se koos tuu seuraavista vaiheista 4 1 1 4852 5 1) farmaseuttisesti hyväksyttävän hapotusaineen ja far maseuttisesti hyväksyttävän nitriitti-ionilähteen valmistaminen, 2) mainitun hapotusaineen sekoittaminen mainitun nitriitti-ionilähteen kanssa nestemäisessä kantoaineessa ίο kontaktissa mainitun esineen kanssa pH:n pienentämiseksi alle arvon 4, mainitun esineen steriloimiseksi nitriitti-ioneilla.
Eräässä keksinnön sovelluksessa on saatu aikaan sterilointi-15 aineen koostumus, jolle on ominaista, että farmaseuttisesti hyväksyttävä hapotusaine sisältää, farmaseuttisesti hyväksyttävän nitriitti-ionilähteen tai sen nitraattiprekursorin, ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen tai lai-20 mentimen, jossa hapotusaine on säädetty pienentämään käyttöympäristön pH alle arvon 4.
Edelleen eräässä keksinnön sovellutusmuodossa on saatu ai-’ kaan eläinten ruuan lisäaine, jolle on tunnusomaista, että :·.· 25 se sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävän hapotusaineen ja, farmaseuttisesti hyväksyttävää nitriitti-ionilähdettä tai sen nitraattiprekursoria, sellaisen määrän, joka on • ; riittävä tuottamaan hyödynnettävän antibakteerisen farmalo- '·:· gisen vaikutuksen, mutta on riittämätön aiheuttamaan haital- ·.· ’ 30 lista vaikutusta kohde-eläimeen.
Hapotusaine voi olla salisyyli- tai askorbiinihappo kuten yllä, ja nitriitti-ionilähteenä tai sen nitraattiprekursori-; na voi olla epäorgaaninen nitraatti kuten yllä on esitetty.
35 Eläimen ollessa sika, lisäainetta pitäisi sisällyttää ruo-•· kaan sellainen määrä, jolla voidaan varmistaa, että jokainen täysikasvuinen eläin saa tasapainotetun annoksen suuruudel-·... taan 0,3-5,0 g/päivä ja edullisesti noin 1 g/päivä.
114852 5
Keksinnön havainnollistamiseksi sitä ryhdytään nyt lähemmin tarkastelemaan seuraavien esimerkkeihin ja selitykseen liitettyjen kuvioiden avulla.
5 Kuviossa 1 esitetään diagrammi, joka osoittaa nitraatille ja erottuvalle vetyionikonsentraatioille altistumisen vaikutuksen C albicansin selviytymiseen, jossa diagrammissa pystyakselina on optinen tiheys absorbanssiyksiköissä esitettynä ja vaaka-akselina on pH.
10
Kuviossa 2 esitetään E colin kasvukäyrät pelkälle hapolle tai nitriittiä sisältävälle hapolle altistumisen jälkeen, joissa pystyakseleina ovat optinen tiheys esitettynä absorbanssiyksiköissä ja vaaka-akselina on aika tunneissa esitet-15 tynä.
Kuviossa 3 esitetään E colin kasvukäyrät eri nitriitti kon-sentraatioille pH-arvossa 3 tapahtuneen altistumisen jälkeen, joissa pystyakselina on optinen tiheys esitettynä ab-20 sorbanssiyksiköinä ja vaaka-akselina on aika tunneissa esitettynä .
Kuviossa 4 esitetään typpioksidin muodostuminen natriumnit-riitistä eri happamuustasoilla, jossa pystyakselina on typ-25 pioksidikonsentraatio (nM) ja vaaka-akselina on pH.
» · ·. ESIMERKKI 1 i • Viitaten kuvioon 1, yksittäistä C albicans rykelmää käytet- 30 tiin ymppinä yli yön kestäneessä kasvatuksessa Saboraudin liuoksessa. 10 μΐ tätä liuosta lisättiin 940 μ1:β3η sitraat-:; ti/fosfaattipuskuroitua Saboraudin liuosta, johon lisättiin natriumnitriittiä (50 μΐ; lopullinen konsentraatio 250 μΜ) , , tai tislattua vettä kontrollina. Tunnin inkubointiajan jäl- 35 keen 37 °C lämpötilassa, 10 μΐ poistettiin ja viljeltiin 190 Γ μ1:883 standardi Saboraudin liuosta jatkuvalla sekoituksella ·,,,: (Gallenkamp orbitaali-inkubaattori) 96-kaivoisella mikro- ; tiitterilevyllä. Kasvua tarkkailtiin mittaamalla optista 114852 6 tiheyttä 570 nm aallonpituudella säännöllisin aikavälein. Tulokset ovat 16 erillisen kokeen tulosten keskiarvoja.
Nitriitille ja erottuvalle vetyionikonsentraatiolle altis-5 tumisen vaikutusta C albicansin selviytymiseen on esitetty kuviossa 1. Tyhjät pylväät kuvaavat C albicansin kasvua mitattuna optisen tiheyden menetelmällä 1 tunnin mittaisen pelkästään hapolle altistumisen jälkeen, kun taas täydet pylväät kuvaavat kasvua hapolle ja 250 nM nitriitille altis-io tumisen jälkeen, p-arvoilla > 0,05 on huomattava ero kontrolliin verrattuna (Mann-Whitney U-testi). Tämän vuoksi on ilmeistä, että C albicansin inkuboinnilla pelkästään hapossa tunnin ajan on vain vähän vaikutusta jatkuvasti kasvavien elinkykyisten organismien määrään, kun siihen verrattuna 15 natriumnitriitin lisäys 250 nM differentiaalisesti tappoi £ albicansin. kun pH laskettiin alle arvon 4. Nitriitti oli itse asiassa tehokas C albicansin eliminoinnissa pH-arvossa 1 kaikissa konsentraatioissa 250 nM:n yläpuolella (tietoja ei esitetty). 5 nN nitriitti tappoi C albicansin aina pH-arvoon 20 5 asti. On merkittävää, että satunnaisesti otetussa näyt teessä, normaalia ruokavaliota noudattavasta 10 henkisestä ; laboratoriohenkilökunnasta, oli pysyvä syljen nitriitti, jonka määrä vaihteli välillä 23-220 nM (keskiarvo 114 nM) i * *, nousten välille 409-1890 nM (keskiarvo 1030) 45 minuutissa, * · 25 kun oli nielaistu 200 mg kaliumnitraattiliuosta.
:..v ESIMERKKI _2 • · »
Kuviossa 2 esitetään E colin kasvukäyrät, jotka seuraavat ’·· 30 pelkälle hapolle altistumista (tyhjät merkit) tai hapolle ja 250 nM nitriitille (täydet merkit) altistumista. Kasvu hei-kentyi huomattavasti (p <0,05) pH-arvoilla 2,3 ja 4 nitrii-tin läsnä ollessa kontrolliin verrattuna * * : 35 Muuten käytettiin samoja menetelmiä kuin kuviossa l, paitsi : * että käytettiin E colia (kanta NCTC 10418 kasvatettuna Mac-
Conkeyn agarissa), ja että Saboraudin liuoksen tilalla käytettiin ravintoliuosta (Oxoid CM1). Kuviossa 2 esitetyt tu- 7 11485? lokset ovat 2 0 kokeen keskiarvoja. Kuten kuviosta 2 voidaan nähdä on E coli herkempi hapolle kuin C albicans. Kuitenkaan yhden tunnin altistus pH-arvossa 2 ei tapa organismeja, koska on havaittavissa huomattavaa kasvua ravintoliuoksessa. pH 5 arvossa 3 monet organismit selviävät. 250 nM nitriitin lisääminen altistusaineeseen eliminoi E colin pH-arvossa 2 ja pienentää huomattavasti tämän organismin elinkelpoisuutta pH-arvoissa 3 ja 4. Nitriitillä ei ollut mitään vaikutusta pH-arvon ollessa yli 4.
10 ESIMERKKI 3
Kuviossa 3 esitetään E colin kasvukäyrät pH-arvossa 3 eri nitriittikonsentraatioille (10-1000 nM lopullinen konsent-15 raatio) altistamisen jälkeen. Menetelmät ovat samat kuin kuviossa 2. Kuviosta 3 nähdään, että, että on olemassa suora riippuvuus nitriitin myrkyllisillä vaikutuksilla E coliin ja nitraatin konsentraatiolla pH-arvossa 3. jopa 10 nM pitoisuudella oli selvä vaikutus, kun taas 1 mM tappoi E colin 20 täydellisesti.
, ; ESIMERKKI 4 *, Kuviossa 4 esitetään typpioksidin muodostuminen natriumnit- 25 riitistä (nM) eri happamuusarvoilla. Olosuhteet olivat samat kuin käytettiin kuviossa 1 esitetyssä organismien altistuk-sessa. Erityisesti nitriitti lisättiin sitraatti/fosfaatti-V ·' puskuriin lopullisen, kuviossa 4, esitetyn konsentraation saavuttamiseksi. Typpioksidin konsentraatiot puskurissa mi-·· 30 tattiin typpioksidille herkällä mittarilla (ISO-NO, World
Precision Instruments), joka oli yhdistetty Maclab- seuran-tajärjestelmään ja Maclntosh-tietokoneeseen. Mittaukset tal-’·*·’ lennettiin jatkuvasti ja lukemia otettiin 2 minuutin välein, ‘ ’ kun typpioksidin konsentraatio oli saavuttanut vakaan tilan.
• 35 Kuviossa 4 esitetään typpioksidin vapautuminen pienenevän :*.! * PH :n seurauksena. Kuviossa 4 esitetyissä koeolosuhteissa muodostuva typpioksidi, kuten olemme esittäneet, diffundoi-tuu helposti solukalvojen läpi, ja sillä on korkea affini- 114852 8 teetti rautaa-rikkiä sisältäviä hengitystie-entsyymejä kohtaan, ja se vahingoittaa bakteerien DNA:ta. Kun typpihappo tuotetaan entsymaattisesti aktivoitujen leukosyyttien avulla, tappaa se Leishmania son. Staphylococcus son. Fxansisel-.
5 la spn ja Microbacteriumin yhtä hyvin kuin C albisansin. Superoksidin reaktio happamissa olosuhteissa voi lisäksi tuottaa erittäin reaktiivisia hydroksyyliradikaaleja.
ESIMERKKI 5 10
Tutkimuksessa, jossa selvitettiin salisyylihapon 2% p/p ja natriumnitriitin 2 % p/p yhdistelmän vaikutusta 9 vapaaehtoisella potilaalla mikrobiologisesti todetun jalkojen sienitulehduksen hoitoon, hoidon soveltaminen sai aikaan mikro-15 biologisen paranemisen kaikilla paitsi yhdellä potilaalla kahden viikon hoidon jälkeen. Oireiden yhteenlaskettu pistemäärä (laskettuna pisteytyssysteemistä, joka pisteyttää ihottuman, rakkulat, märkärakkulat, hilseilemisen, rupeutu-misen ja kutinan) pieneni keskiarvosta 7, ennen hoitoa, kes-20 kiarvoon 2 hoidon jälkeen.
. ESIMERKKI 6 « ·
Tutkimukset nitraatin tai nitriitin käytöstä annosteltuna 'i 25 paikallisesti suuhun hammastahnan, suuveden tai muun suun kautta kulkeutuvan aineen muodossa, pienentämään kariesta aiheuttavien organismien määrää hammasplakissa, ja hoitona £ albicansin tai muiden haitallisten organismien aiheuttamien tulehdusten ehkäisyssä, osoittivat tällaisten sovellusten 30 olevan tehokkaita.
Havainnot siitä, että ei-entsymaattisesti mahan olosuhteita simuloivissa olosuhteissa nitriitistä tuotetut typen oksi- * dit tappavat C albicansin ja E colin. laajentavat nämä ha-: 35 vainnot koskemaan sisäelinten aluetta. E coli on läheisesti , : * sukua Salmonellalle. Shiaellalle ja muille patogeenisille suolistobakteereille; kaikki oleellisia maha-suolitulehduksen aiheuttajia nisäkkäissä.
114852 9 Nämä tulokset osoittavat perusteet sylkirauhasen aktiiviselle nitraatin eritykselle. Nitraatti itsessään on haitaton prekursori, joka tuottaa mikrobiosideja lajeja vain, kun se 5 on muutettu nitriitiksi ja altistettu happamille olosuhteille. On mahdollista, että Lactobacilli sp lyhytaikaisesti tuottaa riittävästi happoa suussa hiilihydraattipitoisen aterian jälkeen oraalisten patogeenien kasvun säätelemiseksi, mutta selvästi kohtuullinen nitraatin saaminen voi olla ίο toivottava edellytys missä tahansa kontaminoidussa ympäristössä, huolimatta siitä, että se mahdollisesti toimii nit-rosoamiinien prekursorina.
Edelleen sisäelimissä syntyvien typpioksidien tuotanto voi 15 olla riittämätöntä, jos suun kasvusto, joka muuttaa nitraatin nitriitiksi on vähentynyt laajakirjoisen antibioottihoidon seurauksena. Samoin, jos vatsahapon tuotanto on pienentynyt, tai jos nitraatin saanti, joka suuresti riippuu leh-timäisten vihannesten käytöstä, on pieni, tämä suojelume-20 kanismi on heikentynyt. Nämä ovat juuri ne tilanteet, jotka altistavat suun ja sisäelinten tulehduksille.
Missä meneillään oleva tutkimus on keskittynyt C albicansiin ja E coliin ja muihin mainittuihin organismeihin, voi olla 25 myös tärkeää saada aikaan suoja muille vakaville suolipato- ’ geeneille, jotka nielaistaessa voivat aiheuttaa pohjukais- * · , suolen haavauman, kuten esimerkiksi Helicobacter pylori.
’ · ameeban aiheuttamaa punatautia ja kroonista sisäelinten t * ‘ L' loistartuntaa. Keksinnön mukaisesti on saatu aikaan annostus ,· 30 bakteeri-, virus- tai sieniolosuhteiden hoitoon, menetelmä esineen steriloimiseksi, ja niiden yhdistelmä.
Ylläesitetty esittää myös halvan ja yksinkertaisen menetelmän kasvatettujen sikojen maha-suolitulehduksen ehkäisyyn » t · 35 modifioimalla ruokavalion sisältämän nitraatin saantia ilman ’· · antibioottien käyttöä.
t I * * I » » 1 » » »

Claims (15)

114852 10
1. Annosmuoto mikrobiologisten tilojen hoitamiseksi ihmisen tai eläimen kehossa, tunnettu siitä, että se 5 sisältää: farmaseuttisesti hyväksyttävän hapotusaineen, farmaseuttisesti hyväksyttävän nitriitti-ionien lähteen tai nitraattiprekursorin sitä varten, ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen tai laimen-10 timen, jossa hapotusainetta on läsnä riittävästi pienentämään käyttöympäristön pH alle arvon 4.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen annosmuoto, tunnettu siitä, että hapotusaineena on orgaaninen happo. 15
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen annosmuoto, tunnettu siitä, että hapotusaineena on salisyyli- tai as-korbi inihappo.
4. Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen annosmuoto, tunnettu siitä, että nitraattiprekurso-rina on alkalimetalli- tai alkalimaametallinitraatti.
,’·· 5. Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen 25 annosmuoto, tunnettu siitä, että farmaseuttisesti :\j hyväksyttävä kantoaine on inertissä rasvassa tai voiteessa, ja jossa mainittu hapotusaine ja mainittu nitriitti-ionien ^ lähde on erillisenä lisänä rasvassa tai voiteessa sekoitta- ;;; mistä varten nitriitti-ionien vapauttamiseksi aiotussa v 30 käyttöympäristössä.
6. Patenttivaatimusten 1-4 mukainen annosmuoto tabletti-tai nestemuodossa. * · ·
7. Menetelmä kohteen steriloimiseksi, tunnettu ‘I* siitä, että v,: 1) valmistetaan farmaseuttisesti hyväksyttävä hapotusaine : : ja farmaseuttisesti hyväksyttävä nitriitti-ionilähde tai sen nitraattiprekursori, 114852 11 2. sekoitetaan mainittu hapotusaine mainitun nitriitti-ionilähteen kanssa nestemäisessä kantoaineessa tai laimenti-messa kosketuksissa mainitun kohteen kanssa pH:n pienentämiseksi alle arvon 4 steriloivien nitriitti-ionien 5 vapauttamiseksi mainitun kohteen steriloimiseksi.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapotusaineena käytetään orgaanista happoa. 10
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittuna orgaanisena happona käytetään salisyylihappoa.
10. Jonkin patenttivaatimuksen 7-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu prekursori on alkalimetalli- tai maa-alkalimetallinitraatti.
11. Sterilointiainekoostumus, tunnettu siitä, että 20 se käsittää farmaseuttisesti hyväksyttävän hapotusaineen, farmaseuttisesti hyväksyttävän nitriitti-ionilähteen tai sen nitraattiprekursorin, ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen tai lai- » I j‘ 25 mentimen, jossa hapotusaine on sovitettu pienentämään käyt- .·, : töympäristön pH alle arvon 4.
* · • · * ; 12. Eläinten ruuan lisäke, tunnettu siitä, että se sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävän hapotusaineen ja ‘ 30 farmaseuttisesti hyväksyttävän nitriitti-ionien lähteen tai niiden nitraattiprekursorin, sellaisena pitoisuutena, joka riittää tuottamaan hyödyllisen antibakteerisen vaikutuksen, : mutta on riittämätön vaikuttamaan vastakkaisesti kohde-eläi- messä 35
·;*’ 13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen eläinten ruokintalisä, tunnettu siitä, että hapotusaine on salisyylihappo tai askorbiinihappo. 114852 12
14. Joko patenttivaatimuksen 12 tai 13 mukainen eläinten ruokintalisä, tunnettu siitä, että nitriitti-ionien lähteenä on epäorgaaninen nitraatti.
15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen eläinten ruokintalisä, tunnettu siitä, että ruuan lisäaine on sovitettu sioille, ja epäorgaanista nitraattia on syötössä läsnä riittävänä määränä varustamaan täysikasvuinen sika lg/vrk annoksella. 114852 13
FI963232A 1994-02-21 1996-08-16 Antimikrobisena aineena käytettävä hapotettu nitraatti FI114852B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9403284A GB9403284D0 (en) 1994-02-21 1994-02-21 Acidified nitrite as antimicrobial agent
GB9403284 1994-02-21
GB9404365 1994-03-07
GB9404365A GB9404365D0 (en) 1994-03-07 1994-03-07 Acidified nitrate as antimicrobial agent
GB9500338 1995-02-17
PCT/GB1995/000338 WO1995022335A1 (en) 1994-02-21 1995-02-17 Acidified nitrite as an antimicrobial agent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI963232A0 FI963232A0 (fi) 1996-08-16
FI963232A FI963232A (fi) 1996-09-12
FI114852B true FI114852B (fi) 2005-01-14

Family

ID=26304368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI963232A FI114852B (fi) 1994-02-21 1996-08-16 Antimikrobisena aineena käytettävä hapotettu nitraatti

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0746327B1 (fi)
JP (1) JP3875262B2 (fi)
KR (1) KR100385297B1 (fi)
CN (1) CN1145491C (fi)
AT (1) ATE264685T1 (fi)
AU (1) AU693851B2 (fi)
BR (1) BR9507099A (fi)
CA (1) CA2183549C (fi)
CZ (1) CZ286286B6 (fi)
DE (1) DE69532921T2 (fi)
DK (1) DK0746327T3 (fi)
ES (1) ES2218541T3 (fi)
FI (1) FI114852B (fi)
NO (1) NO311494B1 (fi)
PL (1) PL180769B1 (fi)
PT (1) PT746327E (fi)
WO (1) WO1995022335A1 (fi)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6709681B2 (en) 1995-02-17 2004-03-23 Aberdeen University Acidified nitrite as an antimicrobial agent
GB9804469D0 (en) * 1998-03-02 1998-04-29 Univ Aberdeen Antiviral composition
SE9700617D0 (sv) * 1997-02-21 1997-02-21 Kjell Alving New composition
EP1107781A2 (en) 1998-08-28 2001-06-20 University Of Bath Treatment of lesions with xanthine oxidoreductase
GB9905425D0 (en) * 1999-03-09 1999-05-05 Queen Mary & Westfield College Pharmaceutical composition
GB0021317D0 (en) 2000-08-30 2000-10-18 Queen Mary & Westfield College Transdermal pharmaceutical delivery composition
GB0022084D0 (en) * 2000-09-08 2000-10-25 Univ Aberdeen Treatment of multiply antibiotic-resistant organisms
US6432077B1 (en) * 2000-12-26 2002-08-13 Sensormedics Corporation Device and method for treatment of surface infections with nitric oxide
GB0119011D0 (en) 2001-08-03 2001-09-26 Univ Aberdeen Treatment of nail infections
ATE429947T1 (de) 2001-08-29 2009-05-15 Pharmakodex Ltd Vorrichtung zur topischen verabreichung
GB0125222D0 (en) * 2001-10-19 2001-12-12 Barts & London Nhs Trust Composition for the treatment of microbial infections
JP5564158B2 (ja) 2003-07-09 2014-07-30 ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー オブ ザ デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 亜硝酸塩によって特定の心臓血管状態を処置する方法
JP2008529626A (ja) * 2005-02-11 2008-08-07 ノーラブズ エービー 皮膚真菌症、特に爪真菌症を治療するデバイスおよびその製造方法
WO2006125123A2 (en) 2005-05-19 2006-11-23 University Of Cincinnati Methods for treating bacterial respiratory tract infections in an individual using acidified nitrite
EP3556401A1 (en) 2005-05-27 2019-10-23 The University of North Carolina at Chapel Hill Nitric oxide-releasing particles for nitric oxide therapeutics and biomedical applications
GB0604319D0 (en) * 2006-03-03 2006-04-12 Optinose As Nasal delivery
GB0607402D0 (en) * 2006-04-12 2006-05-24 Barts & London Nhs Trust Therapeutic composition and use
GB0618711D0 (en) * 2006-09-22 2006-11-01 Univ Exeter Agricultural treatment
ES2958410T3 (es) 2009-08-21 2024-02-08 Novan Inc Geles tópicos
EP2467173B8 (en) 2009-08-21 2019-06-19 Novan, Inc. Wound dressings, methods of using the same and methods of forming the same
US8591876B2 (en) 2010-12-15 2013-11-26 Novan, Inc. Methods of decreasing sebum production in the skin
WO2012118829A2 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Novan, Inc. Tertiary s-nitrosothiol-modified nitricoxide-releasing xerogels and methods of using the same
TW201521805A (zh) * 2013-10-31 2015-06-16 Advanced Plasma Therapies Inc 使用電漿狀態之氧化氮來治療醫療狀況與疾病之方法
CN106604735A (zh) * 2014-06-13 2017-04-26 奥里根股份有限公司 使用电浆状态的氧化氮来治疗动物的医疗状况与疾病的兽医方法
RU2755947C2 (ru) * 2014-12-05 2021-09-23 Кэн Текнолоджиз, Инк. Добавка к корму для животных и способ
WO2018237233A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Can Technologies, Inc. PROCESS FOR IMPROVING MEAT QUALITY
AU2020286987A1 (en) 2019-06-04 2021-12-16 Thirty Respiratory Limited Methods and compositions for generating nitric oxide and uses thereof to deliver nitric oxide via the respiratory tract
BR112021023832A8 (pt) 2019-06-04 2023-02-28 Thirty Holdings Ltd Métodos e composições para geração de óxido nítrico e usos dos mesmos
BR112022021436A2 (pt) 2020-04-23 2023-01-17 Thirty Respiratory Ltd Métodos e composições para tratamento e combate da tuberculose
EP4138795A1 (en) 2020-04-23 2023-03-01 Thirty Respiratory Limited Nitric oxide or nitric oxide releasing compositions for use in treating sars-cov and sars-cov-2
GB202101543D0 (en) 2021-02-04 2021-03-24 Thirty Respiratory Ltd Vaping e-liquid composition and the use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4191750A (en) * 1976-03-08 1980-03-04 Milton Hodosh Method for treating canker sores
JPS5985278A (ja) * 1982-11-05 1984-05-17 Agency Of Ind Science & Technol 食品の保存方法及び保存材
JPH0622540B2 (ja) * 1985-12-18 1994-03-30 株式会社祥光化学研究所 消臭抗菌能を有する構造物

Also Published As

Publication number Publication date
KR100385297B1 (ko) 2003-10-10
NO963446D0 (no) 1996-08-19
ES2218541T3 (es) 2004-11-16
EP0746327A1 (en) 1996-12-11
CA2183549A1 (en) 1995-08-24
DE69532921D1 (de) 2004-05-27
PT746327E (pt) 2004-06-30
BR9507099A (pt) 1997-09-16
ATE264685T1 (de) 2004-05-15
NO311494B1 (no) 2001-12-03
NO963446L (no) 1996-10-21
FI963232A (fi) 1996-09-12
CZ245696A3 (en) 1997-01-15
WO1995022335A1 (en) 1995-08-24
PL180769B1 (pl) 2001-04-30
EP0746327B1 (en) 2004-04-21
CZ286286B6 (cs) 2000-03-15
AU693851B2 (en) 1998-07-09
CN1144484A (zh) 1997-03-05
JP3875262B2 (ja) 2007-01-31
DK0746327T3 (da) 2004-05-10
AU1669995A (en) 1995-09-04
CA2183549C (en) 2006-09-12
FI963232A0 (fi) 1996-08-16
DE69532921T2 (de) 2005-04-14
CN1145491C (zh) 2004-04-14
JPH09508921A (ja) 1997-09-09
PL316033A1 (en) 1996-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114852B (fi) Antimikrobisena aineena käytettävä hapotettu nitraatti
US6709681B2 (en) Acidified nitrite as an antimicrobial agent
Carlsson et al. Effects of pH, nitrite, and ascorbic acid on nonenzymatic nitric oxide generation and bacterial growth in urine
EP1917959B1 (en) New medical use of alfa-ketoglutarate
KR101610791B1 (ko) 알파­케토글루타레이트의 의약 용도
US20050143321A1 (en) Composition with stabilized redox properties and method of stabilization of redox properties
US10821093B2 (en) Antibacterial microelement chelates and the use thereof in animal feeds
Devhare et al. Acid neutralizing capacity and antimicrobial potential of selected solvent extract from various indigenous plants
JP2003277203A (ja) フロロタンニン類を主成分とする抗菌剤
Caufield et al. In vitro susceptibility of Streptococcus mutans 6715 to iodine and sodium fluoride, singly and in combination, at various pH values
CN108992437B (zh) 月桂酰精氨酸乙酯作为兽用抗菌剂的用途
Brook et al. Oral ofloxacin therapy of Pseudomonas aeruginosa sepsis in mice after irradiation
El-Kholany et al. Spectrophotometric and biological studies for the interaction of rifaximin with Co, Cu, Fe and vitamin C
Rangel-Vargas et al. A natural approach to combating antibiotic-resistant pathogens in livestock: Hibiscus sabdariffa-derived hibiscus acid as a promising solution
JPH06145066A (ja) 化学療法剤の作用増強並びに感染症予防及び治療用の医薬組 成物
CN118252873A (en) Povidone-iodine solution for disinfecting chickens and preparation method thereof
BG62354B1 (bg) Използване на българско розово масло като улцеропротективносредство

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 114852

Country of ref document: FI