PL208080B1 - Postacie dawkowane zawierające 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.0²’¹¹.0⁴’⁹]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen i zastosowanie 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.0²’¹¹.0⁴’⁹] heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu - Google Patents

Postacie dawkowane zawierające 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.0²’¹¹.0⁴’⁹]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen i zastosowanie 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.0²’¹¹.0⁴’⁹] heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu

Info

Publication number
PL208080B1
PL208080B1 PL370913A PL37091302A PL208080B1 PL 208080 B1 PL208080 B1 PL 208080B1 PL 370913 A PL370913 A PL 370913A PL 37091302 A PL37091302 A PL 37091302A PL 208080 B1 PL208080 B1 PL 208080B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dosage form
drug
pentaene
triazatetracyclo
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PL370913A
Other languages
English (en)
Other versions
PL370913A1 (pl
Inventor
Ende Mary Tanya Am
Michael Christopher Roy
Scott Wendell Smith
Kenneth Craig Waterman
Sara Kristen Moses
Ernest Shing Quan
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of PL370913A1 publication Critical patent/PL370913A1/pl
Publication of PL208080B1 publication Critical patent/PL208080B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są postacie dawkowane zawierające 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen i zastosowanie 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu do wytwarzania tych postaci dawkowanych.
Związek 1, znany także jako 7,8,9,10-tetrahydro-6,10-metano-6H-pirazyno[2,3-h] [3]benzoazepina, wiąże się z neuronalnymi nikotynowymi miejscami receptorowymi specyficznymi względem acetylocholiny i jest użyteczny w modulowaniu działania cholinergicznego. Zatem związek ten jest użyteczny do leczenia zapalnej choroby jelit (w tym, lecz nie wyłącznie, wrzodziejącego zapalenie okrężnicy, piodermii zgorzelinowej i choroby Crohna), zespołu nadwrażliwości jelita grubego, dystonii spastycznej, przewlekłego bólu, ostrego bólu, celiakii, zapalenia uchyłka, skurczu naczyń, lęku, lęku napadowego, depresji, zaburzenia dwubiegunowego, autyzmu, zaburzeń snu, zespołu zmiany strefy czasowej, stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), zaburzeń funkcji poznawczych, nadciśnienia, bulimii, jadłowstrętu, otyłości, zaburzeń rytmu serca, nadmiernego wydzielania kwasu żołądkowego, wrzodów, guza chromochłonnego, postępującego porażenia nadjądrowego, uzależnień od lub przyzwyczajeń do substancji chemicznych (np., uzależnień od lub przyzwyczajeń do nikotyny (i/lub wyrobów tytoniowych), alkoholu, benzodiazepin, barbituranów, opioidów lub kokainy), bólu głowy, migreny, udaru, urazowego uszkodzenia mózgu (TBI), zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (OCD), psychozy, pląsawicy Huntingtona, późnej dyskinezy, hiperkinezy, dysleksji, schizofrenii, otępienie po wielu zawałach, związanego z wiekiem upośledzenia funkcji poznawczych, padaczki, w tym padaczki z małymi napadami nieświadomości, otępienia starczego typu choroby Alzheimera (AD), choroby Parkinsona (PD), zaburzenia z deficytem uwagi i nadpobudliwością ruchową (ADHD) i zespołu Tourette'a.
Związek 1 i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami opisano w międzynarodowej publikacji patentowej WO 99/35131, z 15 lipca 1999 r.
Zauważono, że podczas gdy postacie dawkowane wyżej wspomnianego związku o natychmiastowym uwalnianiu (IR), to znaczy postacie dawkowane stosowane do dostarczania leku w postaci rozpuszczonej po połknięciu w czasie krótszym niż 30 minut, zapewniają terapeutycznie użyteczne poziomy leku we krwi i w mózgu, u pacjentów pojawiają się w znaczącym stopniu nudności, zwłaszcza przy stosowaniu dawek wystarczająco wysokich, aby były terapeutycznie skuteczne w przypadku niektórych pacjentów. Z uwagi na to, że nudności mogą prowadzić do złego przestrzegania trybu leczenia, istnieje zapotrzebowanie na dostarczenie związku 1 w postaci zmniejszającej częstość występowania nudności.
Tak więc wynalazek dotyczy postaci dawkowanych o kontrolowanym uwalnianiu (CR) związku 1, które zmniejszają lub eliminują nudności, jednocześnie utrzymując terapeutyczny poziom leku we krwi i ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Chociaż istnieją przykłady w literaturze sugerujące, że postacie dawkowane CR mogą w niektórych przypadkach zapewniać zmniejszenie takich działań ubocznych, jak nudności (np. oksykodon (J. R. Caldwell i in., J. of Rheumatology 1999, 26, 862-869), wenlafaksyna (R. Entsuah i R. Chitra, Psychopharmacology Bulletin, 1997, 33, 671-676) i paroksetyna (R. N. Golden i in., J. Clin. Psychiatry, 2002, 63, 577-584), istnieją także przeciwne przykłady, które wskazują, że postacie dawkowane CR nie są czasami lepsze od postaci dawkowanych o natychmiastowym uwalnianiu w celu zmniejszania nudności, a zatem zniechęcają od stosowania postaci CR jako środka do zmniejszenia działań ubocznych. Takie zniechęcające przykłady obejmują siarczan morfiny (T. D. Walsh i in., J. Clin. Oncology, 1992, 15, 268-272), hydromorfon (H. Hays i in., Cancer, 1994, 74, 1808-1816), winian dihydrokodeiny (G. Xu i in., Zhongguo Yaowu Yilaixing Zazhi, 1999, 8, 52-57) i karbidopę/lewodopę (G. Block i in., European Neurology, 1997, 37, 23-27). Dodatkowo w wielu przypadkach postacie dawkowane CR prowadzą do obniżenia dostępności biologicznej, w porównaniu z postacią dawkowaną IR, co wymaga zwiększenia dawki lub nawet czyni postać dawkowaną CR bezużyteczną. Zatem niemożliwe jest przewidzenie a priori, dla którego leku wiążącego się z nudnościami postać dawkowana CR okaże się korzystna. Poza tym szybkość, z jaką lek staje się dostępny, to znaczy szybkość rozpuszczania, może wahać się znacznie, od wartości nieco wolniejszych, niż w przypadku postaci dawkowanej IR, do dostarczania leku w dłuższym okresie
PL 208 080 B1 czasu (maksymalnie do około 24 godzin). Stwierdzono, że dla związku 1 postacie dawkowane CR o pewnym zakresie szybkości dostarczania zapewniają terapeutyczne poziomy leku we krwi i OUN, jednocześnie zmniejszając częstość występowania nudności, w porównaniu z postacią dawkowaną IR. Stwierdzono również szczególne korzystne sposoby formułowania związku 1 dla osiągnięcia pożądanych szybkości podawania leku. Ustalono także korzystne schematy dawkowania, które zapewniają terapeutyczne poziomy leku, przy utrzymaniu niskich poziomów nudności.
Wysoka skuteczność związku 1 jako ligandu receptora nikotynowego umożliwia stosowanie niskich stężeń dawek do podawania. Dla łatwości posługiwania się nimi, wytwarzania i dla wygody pacjenta, leki o niskim stężeniu dawki są często formułowane w dużym rozcieńczeniu z zaróbkami. Jednakże przy wytwarzaniu i przechowywaniu takich rozcieńczonych preparatów pojawiają się wyjątkowe wyzwania. Po pierwsze duże rozcieńczenie może umożliwić zaróbkom lub nawet zanieczyszczeniom zaróbek powodowanie degradacji leku w czasie przechowywania. Przykłady właściwości zaróbek, które mogą wpływać na degradację leku, obejmują zawartość wilgoci i ruchliwość wilgoci (patrz Carstensen, Drug Stability: Principles and Practices, wyd. 2, Marcel Dekker, NY, 1995, 449-452) oraz kwasowość zaróbki wpływającą na miejscową wartość pH mikrośrodowiska (patrz K. Waterman i in., Pharm Dev. Tech., 2002, 7(2), 113-146). Przykłady zanieczyszczeń zaróbek, które wpływają na degradację leku, obejmują metale śladowe, nadtlenki i kwas mrówkowy (patrz K. Waterman i in., Pharm. Dev. Tech., 2002, 7(1), 1-32). Chociaż można posłużyć się budową chemiczną i identyfikacją reaktywnych grup zawartych w nich, aby teoretycznie przewidzieć potencjalne szlaki degradacji, to niemożliwe jest przewidzenie a priori, czy konkretna zaróbka utworzy dopuszczalnie trwały preparat z danym lekiem. Ponadto zauwa ż ono, ż e zwią zek 1 reaguje z wieloma często stosowanymi zaróbkami i zanieczyszczeniami zaróbek. Zatem istnieje zapotrzebowanie na dostarczenie zaróbki i połączeń zaróbek, które mogą dostarczyć dopuszczalne preparaty (takie jak preparaty tabletkowane), jednocześnie zachowując dogodną trwałość związku 1. Opracowano szczególne korzystne sposoby formułowania związku 1 dla osiągnięcia pożądanej trwałości. Konkretniej, dla tabletki powlekanej opracowano szczególne preparaty i procesy dla osiągnięcia pożądanej trwałości.
Drugim problemem napotykanym czasami przy wytwarzaniu leków o silnym działaniu w dużych rozcieńczeniach jest zmienność skuteczności działania spowodowana segregację i przyleganiem do aparatury w czasie produkcji. Cecha ta okazała się problemem w przypadku preparatów związku 1. Jeden sposób, osiągnięcia uporządkowanego rozkładu leku w mieszaninie małej dawki leku, opisany ostatnio, wykorzystuje laktozę jako zaróbkę stanowiącą nośnik do tworzenia jednorodnej mieszaniny z mikronizowanym lekiem (L. Wu i in., AAPS PharmSciTech, 2000, 1(3), artykuł 26). Chociaż można skutecznie stosować etap ręcznego szczotkowania dla odzyskania czynnego składnika rozdzielonego w procesie fluidyzacji lub przylegają cego do metalowych powierzchni aparatury w mał ej skali, etap ręcznego szczotkowania jest nieefektywny i niepożądany przy produkcji w skali przemysłowej. Procesy z użyciem cieczy mogą zminimalizować problem utraty leku w czasie wytwarzania produktu lekowego; jednakże związki podlegające zmianom postaci (np. zmianom postaci polimorficznych, hydratów lub solwatów) czynią wykonanie obróbki z użyciem cieczy bardzo trudnym przy zachowaniu trwałości składników leku (fizycznej i chemicznej). Chociaż dla rozwiązania tych ogólnych problemów stosowano wiele technik, w dalszym ciągu niemożliwe jest przewidzenie, które konkretne techniki okażą się skuteczne dla danego zestawu leków i zaróbek. Zatem z uwagi na duże rozcieńczenie niezbędne w przypadku związku 1, istniał o zapotrzebowanie na proces odpowiedni do wytwarzania związku 1 w skali przemysłowej, przy zachowaniu odpowiedniej równomiernej skuteczności działania pomiędzy postaciami dawkowanymi (np. tabletki) i pomiędzy partiami. Opracowano także korzystne sposoby przetwórstwa preparatów 1 dla osiągnięcia pożądanej równomiernej skuteczności leku i równomiernego rozkładu leku.
Wynalazek dotyczy postaci dawkowanej doustnej o kontrolowanym uwalnianiu odpowiednia do podawania pacjentowi, charakteryzującej się tym, że zawiera 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.02,11^04’9]heksadeka-2(11)-3,5,7,9-pentaen lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, 15% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, 47-54% wagowych dwuzasadowego fosforanu wapnia, 30-35% wagowych mannitolu i mniej niż 5% wagowych węglowodanu redukującego oraz powłoczkę do kontrolowanego uwalniania.
Korzystnie postać dawkowana według wynalazku zawiera 15% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, 48% wagowych dwuzasadowego fosforanu wapnia, 35% wagowych mannitolu i mniej niż 5% wagowych węglowodanu redukującego oraz powłoczkę do kontrolowanego uwalniania.
Korzystnie postać dawkowana według wynalazku zawiera ponadto stearynian magnezu.
PL 208 080 B1
Korzystna jest postać dawkowana według wynalazku, w której powłoczkę do kontrolowanego uwalniania stanowi membrana asymetryczna.
Korzystna jest postać dawkowana według wynalazku, w której powłoczka do kontrolowanego uwalniania zawiera octan celulozy.
Korzystna jest postać dawkowana według wynalazku, w której farmaceutycznie dopuszczalną sól stanowi L-winian lub cytrynian.
Wynalazek dotyczy również postaci dawkowanej o natychmiastowym uwalnianiu odpowiedniej do podawania pacjentowi, charakteryzującej się tym, że zawiera 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),-3,5,7,9-pentaen lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, mniej niż 20% wagowych węglowodanu redukującego, 30-70% wagowych mikrokrystalicznej celulozy, 10-50% wagowych dwuzasadowego fosforanu wapnia oraz powłoczkę.
Korzystnie postać dawkowana według wynalazku zawiera mniej niż 5% wagowych węglowodanu redukującego i 20-40% wagowych dwuzasadowego fosforanu wapnia.
Korzystnie postać dawkowana według wynalazku zawiera ponadto 0,25-4,0% stearynianu magnezu.
Korzystnie postać dawkowana według wynalazku zawiera ponadto 0,5-6,0% soli sodowej kroskarmelozy.
Korzystnie postać dawkowana według wynalazku zawiera ponadto substancję poślizgową wybraną z grupy obejmującej ditlenek krzemu, talk i skrobię kukurydzianą.
Korzystnie postać dawkowana według wynalazku zawiera ponadto wolną od laktozy błonę powlekającą.
Korzystna jest postać dawkowana według wynalazku, w której błona powlekająca zawiera hydroksypropylometylocelulozę.
Wynalazek dotyczy także postaci dawkowanej o kontrolowanym uwalnianiu z hydrofilową matrycą odpowiedniej do podawania pacjentowi, charakteryzującej się tym, że zawiera 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, hydroksypropylometylocelulozę, dwuzasadowy fosforan wapnia oraz stearynian magnezu.
Wynalazek dotyczy też postaci dawkowanej o kontrolowanym uwalnianiu z hydrofobową matrycą odpowiedniej do podawania pacjentowi, charakteryzującej się tym, że zawiera 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, mannitol, wosk karnauba, kwas stearynowy, ditlenek krzemu oraz stearynian magnezu.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2-(11),3,5,7,9-pentaenu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania postaci o kontrolowanym uwalnianiu zdefiniowanej powyżej jako pierwsza postać wynalazku do zmniejszania uzależnienia od nikotyny lub pomocy w zaprzestaniu lub zmniejszeniu używania tytoniu.
Wynalazek dotyczy również zastosowania 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2-(11),3,5,7,9-pentaenu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania postaci o natychmiastowym uwalnianiu zdefiniowanej powyżej jako druga postać wynalazku do zmniejszania uzależnienia od nikotyny lub pomocy w zaprzestaniu lub zmniejszeniu używania tytoniu.
Wynalazek dotyczy także zastosowania 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2-(11),3,5,7,9-pentaenu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania hydrofilowej postaci dawkowanej zdefiniowanej powyżej jako trzecia postać wynalazku do zmniejszania uzależnienia od nikotyny lub pomocy w zaprzestaniu lub zmniejszeniu używania tytoniu.
Wynalazek dotyczy też zastosowania 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2-(11),3,5,7,9-pentaenu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania hydrofobowej postaci dawkowanej zdefiniowanej powyżej w kolejnej postaci wynalazku do zmniejszania uzależnienia od nikotyny lub pomocy w zaprzestaniu lub zmniejszeniu używania tytoniu.
Wynalazek dotyczy różnych postaci dawkowanych związku 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli o kontrolowanym uwalnianiu (CR), do podawania osobnikowi w razie potrzeby; przy czym ta postać dawkowana CR zawiera związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, które mogą być dostarczane osobnikowi z szybkością mniejszą niż około 6 mgA/h (gdzie mgA oznacza miligramy czynnego leku w przeliczeniu na wolną zasadę), przy czym co najmniej około 0,1 mgA związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli podaje się w okresie 24 godzin. W przypadku pewnych osobników korzystne może być podanie postaci dawkowanej o natychmiastowym uwalnianiu (IR), zawierającej związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, jak przedstawiono w opisie, po podaniu postaci dawkowanej CR jako serii dawek.
PL 208 080 B1
Wynalazek umożliwia realizację sposobów leczenia z użyciem farmaceutycznych postaci dawkowanych CR związku 1, które prowadzą do zmniejszenia nudności jako działania niepożądanego. W przypadku takich postaci dawkowanych CR charakterystyczne jest dostarczanie leku do przewodu żołądkowo-jelitowego (GI) w postaci rozpuszczonej z szybkością około 0,03-6 mgA/h; korzystniej około 0,06-3 mgA/h; najkorzystniej około 0,10-1 mgA/h. Odpowiednie są również postacie dawkowane CR, które prowadzą do uzyskania średniego maksymalnego stężenia leku we krwi (Cmaks) po pierwszym podaniu dawki osobnikowi, wynoszącej 10-80% średniego Cmaks dla podania pierwszego bolusa o natychmiastowym uwalnianiu, korzystniej 30-70%. Odpowiednie są także postacie dawkowane, które wydłużają czas potrzebny do osiągnięcia tego maksymalnego stężenia we krwi, Tmaks. W szczególności stwierdzono, że wydłużenie średniego Tmaks o 50% porównaniu ze średnim czasem obserwowanym dla bolusa o natychmiastowym uwalnianiu, prowadzi do zmniejszenia nudności. Odpowiednia jest także postać dawkowana, w przypadku której szybkość uwalniania związku 1, określona metodą rozpuszczania USP typu II, wynosi mniej niż 6 mgA/h i jest taka, że czas do rozpuszczenia 50% wag. leku wynosi 1-15 godzin; korzystniej 2-10 godzin.
Osiągnięcie tej szybkości dostarczania umożliwiają odpowiednie środki farmaceutyczne. W szczególności są to postacie dawkowane związków 1, które obejmują takie środki dostarczania, jak matryce hydrofilowe, matryce hydrofobowe, powlekane tabletki CR oraz układy wielu cząstek, układy podpoliczkowe, układy transdermalne, czopki i układy depot. Wśród powlekanych tabletek szczególnie korzystną postacią dawkowaną jest system technologiczny z asymetryczną membraną (opisany w opisach patentowych US nr 5612059 i 5698220).
Postać dawkowana o kontrolowanym uwalnianiu może stanowić połączenie postaci o opóźnionym i przedłużonym uwalnianiu, o okresie opóźnienia do 8 godzin przed rozpoczęciem uwalniania przedłużonego; pentaen jest uwalniany z szybkością nie większą niż około 0,1 mgA/h po okresie opóźnienia, przy czym okres opóźnienia jest kontrolowany czasowo lub przestrzennie przez położenie w przewodzie przewodu żołądkowo-jelitowym.
Istniała potrzeba zapewnienia zmniejszenia nudności, gdy pacjentom podaje się związek 1, przez rozpoczęcie trybu leczenia od postaci dawkowanej CR, a następnie zastosowanie leczenia postacią dawkowaną IR.
Stosowane w opisie określenie „kontrolowane uwalnianie (CR) dotyczy postaci dawkowanej, które powoli uwalniają lub dostarczają lek pacjentowi z szybkością, przy której przynajmniej część leku jest niedostępna w czasie pierwszej godziny. Układ CR może dostarczać lek ze stałą szybkością (kinetyka zerowego rzędu) lub ze stale malejącą szybkością (pierwszego rzędu) albo z nierówną lub szybkością lub pulsacyjnie. Dostarczanie leku może także być poprzedzone okresem opóźnienia początkowego uwalniania leku. Przykładowo postać dawkowaną CR można wytworzyć z użyciem powłoczki jelitowej, przy której lek jest uwalniany po podaniu doustnym po osiągnięciu pH panującego w jelicie cienkim.
W niniejszym wynalazku dogodną postać dawkowaną CR 1 moż na zidentyfikować z użyciem jednej z lub obu metod:
(1) Pierwsza metoda obejmuje pomiar zachowania się leku w postaci dawkowanej przez pobranie krwi i jej analizę po początkowym podaniu leku osobnikowi (sporządzenie profilu farmakokinetycznego). Początkowe podanie oznacza podanie leku pacjentowi pierwszy raz albo po co najmniej czterodniowym odstępie po podaniu poprzedniej dawki jakiejkolwiek postaci związku 1. Stwierdzono, że szczególnie istotne dla zmniejszenia nudności przy stosowaniu związku 1 są maksymalny poziom związku 1 we krwi po początkowym podaniu leku (Cmaks) oraz czas wymagany do osiągnięcia tego maksimum (Tmaks). Fachowiec będzie wiedział, że przy mierzeniu zarówno Cmaks jak i Tmaks istnieje znaczna zmienność między podaniami i poszczególnymi osobnikami. Aby osiągnąć odpowiednie porównanie Cmaks i Tmaks, a zatem określić, czy dana postać dawkowana doprowadzi do pożądanego zmniejszenia nudności, konieczne jest zmierzenie tych parametrów u co najmniej 10 osobników w eksperymencie krzyżowym (tj. w takim, w którym każ dy osobnik otrzymuje obie postacie dawkowane) z co najmniej 7 dniową przerwą między okresami doświadczenia. W szczególności stwierdzono, że do zmniejszenia nudności potrzebne jest zmniejszenie początkowego średniego Cmaks do 10-80% wartości osiąganej przy podaniu średniego początkowego bolusa IR; korzystniej do 30-70%. W odniesieniu do Tmaks wydłużenie średniego początkowego Tmaks postaci dawkowanej CR, w porównaniu z bolusem IR, powinno wynosić co najmniej 50% (tj. 1,5 razy liczba godzin dla ś redniej dawki CR w porównaniu ze ś rednią dawką IR w bolusie).
PL 208 080 B1 (2) Druga metoda analizy postaci dawkowanej CR w celu określenia, czy zmniejszy nudności, obejmuje badanie w warunkach in vitro. Stwierdzono, że sporządzenie wykresu procentu rozpuszczonego związku 1 w czasie jest najlepszym sposobem określenia czasu wymaganego do rozpuszczenia 50% leku. Dane konieczne do sporządzenia tego wykresu otrzymuje się z użyciem standardowego aparatu do rozpuszczania USP (United States Pharmacopoeia) Typu II (50 obr/min; 500 ml 0,01 N kwasu chlorowodorowego; 37°C), takiego jak aparat Hanson model SR8. Próbki analizuje się metodą HPLC w odwróconym układzie faz. Stwierdzono, ż e do zmniejszenia nudności dochodzi, gdy 50% wag. całkowitej dawki ulega rozpuszczeniu w ciągu 1-15 godzin; korzystniej w ciągu 2-10 godzin.
W związku z tym uż yteczne są ponadto postacie dawkowane o natychmiastowym uwalnianiu, dogodne do podawania osobnikowi, które stanowią trwałe postacie dawkowane o równomiernym rozkładzie i skuteczności działania leku, składające się z rdzenia zawierającego związek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, zasadniczo wolny od węglowodanów redukujących. W szczególności użyteczna jest postać dawkowana o natychmiastowym uwalnianiu, która to postać dawkowana IR zawiera L-winian lub cytrynian 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9] heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu.
Stosowane w opisie określenie „zasadniczo wolny od węglowodanów redukujących oznacza mniej niż około 20% wag. cukru redukującego (w tym, lecz nie wyłącznie, laktozy). Korzystnie postacie dawkowane według wynalazku będą zawierały mniej niż 10% wag. cukru redukującego, a korzystniej mniej niż 5% wag.
Postać dawkowana o natychmiastowym uwalnianiu według wynalazku może dodatkowo zawierać substancję poślizgową, substancję rozsadzającą i/lub substancję smarującą.
Postać dawkowana o natychmiastowym uwalnianiu według wynalazku może dodatkowo zawierać powłoczkę.
Powlekane postacie dawkowane związku 1 o natychmiastowym uwalnianiu można wytwarzać z uż yciem preparatu odpowiedniego do powlekania, przy czym ś rodek wiążący preparatu do takiego powlekania zawiera zasadniczo polimer celulozowy. Szczególnie korzystnym polimerem celulozowym jest hydroksypropylometyloceluloza (HPMC). Powłoczka zawiera ponadto środek zmętniający (zwłaszcza ditlenek tytanu), zmiękczacz i/lub substancję poślizgową, z których wszystkie zawierają poniżej około 20% wag. węglowodanów redukujących. Szczególnie korzystne preparaty powlekające zawierają HPMC, ditlenek tytanu i triacetynę lub PEG.
Opisane tu sposoby wytwarzania postaci dawkowanych zapewniają dobrą równomierność siły działania i zawartości w opisanych mieszankach. Sposoby te obejmują sposoby geometrycznego rozcieńczania leku zaróbkami przed tabletkowaniem. Sposoby te także obejmują zastosowanie mieszania z umiarkowanym ścinaniem. Korzystny proces mieszania wykorzystuje „mieszalnik bębnowy; jednakże możliwe jest zastosowanie innych mieszalników zapewniających podobne ścinanie.
Leczenie z użyciem farmaceutycznych postaci dawkowanych CR związku 1, które prowadzą do zmniejszenia nudności jako działania niepożądanego, cechuje się dostarczeniem leku do przewodu żołądkowe-jelitowego (GI) w postaci rozpuszczonej z szybkością około 0,03-8 mgA/h; korzystniej około 0,06-3 mgA/h; najkorzystniej około 0,10-1 mgA/h.
W szczególności wynalazek umoż liwia realizację sposobu zmniejszenia uzależnienia od nikotyny lub pomocy w zaprzestaniu lub zmniejszeniu używania tytoniu przez osobnika, przez podawanie osobnikowi postaci dawkowanej o kontrolowanym uwalnianiu lub postaci dawkowanej o natychmiastowym uwalnianiu związku 1, w ilości skutecznej do zmniejszania uzależnienia od nikotyny lub pomocy w zaprzestaniu lub zmniejszeniu używania tytoniu. W szczególności podaje się postać dawkowaną CR lub IR zawierającą L-winian lub cytrynian 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11^04’9]heksadeka-2-(11),3,5,7,9-pentaenu.
Wynalazek umożliwia ponadto realizację sposobu leczenia zaburzenia lub stanu chorobowego wybranego z grupy obejmującej zapalną chorobę jelit, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, piodermię zgorzelinową, chorobę Crohna, zespół nadwrażliwości jelita grubego, dystonię spastyczną, przewlekły ból, ostry ból, celiakię, zapalenie uchyłka, skurcz naczyń, lęk, lęk napadowy, depresję, zaburzenie dwubiegunowe, autyzm, zaburzenia snu, zespół zmiany strefy czasowej, stwardnienie zanikowe boczne (ALS), zaburzenie funkcji poznawczych, nadciśnienie, bulimię, jadłowstręt, otyłość, zaburzenia rytmu serca, nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego, wrzody, guz chromochłonny, postępujące porażenie nadjądrowe, uzależnień od i przyzwyczajeń do substancji chemicznych (uzależnień od lub przyzwyczajeń do nikotyny (i/lub wyrobów tytoniowych), alkoholu, benzodiazepin, barbituranów, opioidów lub kokainy); ból głowy, migrenę, udar, urazowe uszkodzenie mózgu (TBI),
PL 208 080 B1 zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (OCD), psychozę, pląsawicę Huntingtona, późną dyskinezę, hiperkinezę, dysleksję, schizofrenię, otępienie po wielu zawałach, związane z wiekiem upośledzenia funkcji poznawczych, padaczkę, padaczkę z małymi napadami nieświadomości, otępienie starcze typu choroby Alzheimera (AD), chorobę Parkinsona (PD), zaburzenia z deficytem uwagi i nadpobudliwością ruchową (ADHD) i zespół Tourette'a, u osobnika potrzebującego takiego leczenia, przez podawanie osobnikowi postaci dawkowanej o kontrolowanym uwalnianiu lub postaci dawkowanej o natychmiastowym uwalnianiu związku 1, w ilości skutecznej do leczenia takiego zaburzenia lub stanu chorobowego. W szczególności podaje się postać dawkowaną CR lub IR zawierającą L-winian lub cytrynian 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.02,11.04,9] heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu.
W celu osiągnięcia takiej szybkości podawania stosuje się odpowiednie środki farmaceutyczne. W szczególności są to postacie dawkowane związku 1, które obejmują takie środki do podawania, jak matryce hydrofilowe, matryce hydrofobowe, i układy wielu cząstek, kontrolowane postacie dawkowane z przepuszczalną powłoczką, czopki, układy podpoliczkowe, układy transdermalne i układy wszczepialne. Wśród układów osmotycznych szczególnie korzystną postacią dawkowaną jest system technologiczny z asymetryczną błoną (opisany w opisach patentowych US nr 5612059 i 5698220.
Przy podawaniu, które prowadzi do zmniejszenia nudności jako działania niepożądanego, związek 1 podaje się pacjentom przez rozpoczęcie trybu leczenia postacią dawkowaną CR, a następnie zastosowanie trybu leczenia postacią dawkowaną IR.
Stosowane w opisie określenie postać dawkowana o „natychmiastowym uwalnianiu (IR) dotyczy postaci dawkowanej, która po zażyciu doustnym zasadniczo dostarcza lek w postaci dostępnej do wchłonięcia w ciągu 1 godziny.
Układ „matrycowy dotyczy konkretnej postaci dawkowanej CR, w której lek zmieszany jest z zaróbkami, często w postaci sprasowanej lub wytłaczanej, tak że uwalnianie leku z postaci dawkowanej kontrolowane jest przez połączenie erozji i dyfuzji. Kontrola erozyjna dostarczania leku obejmuje powolne usuwanie materiału matrycowego przez płyny żołądkowo-jelitowe, ze stopniowym odsłanianiem i uwalnianiem leku z matrycy. Kontrola dyfuzyjna dostarczania leku obejmuje dyfuzję rozpuszczalnego leku poprzez sieć zaróbek matrycy w kontrolowany sposób. W praktyce w przypadku wielu matrycowych postaci dawkowanych zachodzi w pewnym stopniu połączenie tych dwóch mechanizmów.
„Matryca hydrofilowa jest matrycową postacią dawkowaną CR, w której rozpuszczalne w wodzie lub pęczniejące w wodzie polimery tworzą sieć zawierającą lek. Szybkość, z jaką lek dyfunduje do powierzchni postaci dawkowanej i szybkość, z którą matryca rozpada się kontrolują szybkość, z jaką lek jest udostę pniany do ukł adu ż o łądkowo-jelitowego.
„Matryca hydrofobowa jest matrycową postacią dawkowaną CR, w której nierozpuszczalne w wodzie lub jedynie częściowo rozpuszczalne w wodzie materiały zmniejszają szybkość, z jaką lek eksponowany jest na środowisko płynne układu żołądkowo-jelitowego, w ten sposób kontrolując szybkość, z jaką lek udostępniany jest do wchłaniania.
„Przepuszczalna powłoczka układu CD dotyczy różnych powłoczek tabletek lub układu cząstek, które działają jako bariery dla leku opuszczającego tabletkę, lub wody dostającej się do leku. Takie powłoczki obejmują powłoczki jelitowe, które stają się przepuszczalne, ze wzrostem pH, gdy postać dawkowana opuszcza żołądek. Przykłady takich powłoczek obejmują Eudragits™, sprzedawany przez Rohm GmbH Pharma Polymers (Darmstadt, Niemcy) oraz wodoroftalanooctan celulozy (CAP), sprzedawany przez Eastman Chemical (Kingsport, TN). Jedna grupa takich układów do powlekania CR obejmuje układy osmotyczne. Takie postacie dawkowane CR zawierają półprzepuszczalną błonę otaczające rdzeń zawierający lek, o wystarczającym ciśnieniu osmotycznym do umożliwienia przepływu wody przez błonę w układzie żołądkowo-jelitowym. Ciśnienie osmotyczne może następnie wyciskać lek z rdzenia przez wcześniej wykonane lub powstałe in situ otwory lub pory w warstwie powlekającej. Takie układy często zawierają dodatek środków (środków osmotycznych) przeznaczonych do podwyższenia ciśnienia osmotycznego w rdzeniu. Pracę poglądową opisujące takie układy opublikowali S. Santus i R. W. Baker, J. Control. Rei., 1995, 35, 1-21.
„Technologia z asymetryczną błoną, AMT, dotyczy konkretnego układu osmotycznego CR, w którym w warstwie powlekającej pory powstają w wyniku rozdziału faz podczas powlekania, według opisów patentowych US nr 5612059 i 5689220.
„Transdermalne układy dostarczania są urządzeniami do dostarczania leku przeznaczonymi do dostarczania układowego leków pacjentowi przez skórę. Takie układy często zawierają warstwę materiału zawierającą lek na podłożu z klejem do przymocowania materiału do skóry osobnika.
PL 208 080 B1 „Podpoliczkowe układy dostarczające są postaciami dawkowanymi, które zapewniają wchłanianie leku w tkance policzkowej (wewnętrznej stronie policzka).
„Depot jest postacią o kontrolowanym uwalnianiu leku, tak że lek i odpowiednie zaróbki wstrzykuje się podskórnie albo domięśniowo i tworzą masę (matrycę), która powoli dostarcza lek do krążenia ustrojowego.
Lek 1 dla celów wynalazku dotyczy leku macierzystego i wszystkich jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i proleków.
Określenie „mgA dotyczy liczby miligramów czynnego leku w przeliczeniu na postać wolnej zasady leku.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny wskazuje, że substancja lub środek muszą być chemicznie, fizycznie i/lub toksykologicznie zgodne z innymi składnikami tworzącymi preparat i/lub w stosunku do leczonego ssaka.
Określenie „substancja czynna dotyczy terapeutycznie czynnego związku oraz wszystkich jego proleków, a także farmaceutycznie dopuszczalnych soli, hydratów i solwatów związku i proleków.
Określenie „właściwy przedział czasu lub „odpowiedni przedział czasu oznacza przedział czasu niezbędny do osiągnięcia pożądanego efektu lub wyniku. Przykładowo mieszaninę można mieszać aż do osiągnięcia rozkładu substancji czynnej, mieszczącego się w dopuszczalnym zakresie ilościowym dla danego zastosowania lub wykorzystania mieszanki.
Stosowane w opisie określenie „dawka jednostkowa dotyczy fizycznie odrębnej jednostki, która zawiera określoną ilość substancji czynnej, obliczoną dla wywołania pożądanego efektu terapeutycznego. Dawka jednostkowa może być w postaci tabletki, kapsułki, saszetki, itp., w opisie nazywanych „jednostkową postacią dawkowaną.
Procedury wytwarzania związku 1 opisane są w opisie patentowym US nr 6410550, a rozdział jego mieszanin racemicznych jest opisany w WO01/62736. Środki farmaceutyczne CR związku 1 można w sposób pożądany podawać w dawkach w zakresie około 0,1-6 mgA na dobę, korzystniej około 0,5-4 mA/dobę, a najkorzystniej około 1-4 mgA na dobę, w pojedynczej dawce lub w dawkach podzielonych, chociaż niewątpliwie wystąpią wahania w zależności od masy i stanu chorobowego osobnika poddawanego leczeniu. W zależności od poszczególnych odpowiedzi poziomy dawki poniżej dolnej granicy wspomnianego zakresu mogą być więcej niż odpowiednie, podczas gdy w innych przypadkach można zastosować jeszcze większe dawki bez powodowania jakichkolwiek szkodliwych działań ubocznych.
Chociaż można stosować dowolne farmaceutycznie dopuszczalne postacie związku 1 w mieszaninie według wynalazku, korzystnie jest zastosowanie leku w postaci soli. Szczególnie korzystną postacią soli leku jest L-winian.
W celu kontrolowania nudności z użyciem postaci dawkowanej CR 1 szybkość uwalniania leku musi być taka, że lek jest podawany do układu żołądkowo-jelitowego w postaci dostępnego do wchłaniania leku z szybkością znacznie mniejszą, niż w przypadku postaci dawkowanej IR. Z użyciem podzielonych dawek IR w badaniu klinicznym stwierdzono, że jeżeli lek uwalniany jest z szybkością odpowiadającą około 12 mgA/h (przy całkowitej dawce 3 mgA), częstość występowania nudności przekraczała 50% badanych osobników. Natomiast przeciwnie, przy szybkości podawania odpowiadającej około 8 mgA/h (przy całkowitej dawce 2 mgA) poziom częstości występowania nudności spadł do około 13%. Określa to zatem górną granicę na 8 mgA/h dla szybkości podawania leku potrzebnej, aby w przypadku postaci dawkowana CR mogł o nastąpić zmniejszenie nudnoś ci. W ś wietle wynalazku oczekuje się, że w przypadku mniejszych szybkości uwalniania osiągnie się jeszcze większą poprawę pod względem zmniejszenia nudności. Ogólnie można oczekiwać, że doustne postacie dawkowane CR wchłaniane będą nie dłuższemu niż przez około 18 godzin, w zależności od ruchliwości postaci dawkowanej w organizmie osobnika. Opierając się na poziomach leku we krwi wymaganych do osiągnięcia skuteczności, oczekuje się, że całkowita wymagana dawka leku wynosi około 0,5-6 mgA na dobę. W oparciu o te wartości dolna granica szybkości podawania wynosi około 0,03 mgA/h. Chociaż te wartości graniczne z pewnością zapewnią korzyści opisane w niniejszym wynalazku, stwierdzono, że dla osiągnięcia pożądanych terapeutycznych poziomów we krwi, przy jednoczesnym zachowaniu zmniejszenia nudności, lek powinien być podawany z szybkością 0,06-3 mgA/h, a korzystniej 0,1-1 mgA/h.
Stwierdzono, że istnieje wiele środków tworzących takie układy CR, które zapewniają osiągnięcie pożądanej szybkości podawania leku. Jednym z takich środków jest matryca. W szczególności tabletka matrycowa lub matrycowe układy wielu cząstek związku 1 można wytwarzać zgodnie z niniejszym wynalazkiem. W przypadku układu wielu cząstek końcową postać postaci dawkowanej można
PL 208 080 B1 otrzymać przez dodanie cząstek do kapsułki lub dostarczenie w saszetce lub innych postaciach. Te matrycowe postacie dawkowane mogą być otrzymywane z użyciem tradycyjnych technik, takich jak prasowanie w tabletkarce lub takimi sposobami, jak zestalanie emulsji lub stopu. Dla związku 1 odpowiednie są dwa typy matrycowych postaci dawkowanych: hydrofilowe i hydrofobowe. Preparat matrycy zawierający matrycę hydrofilową ogólnie zawiera mieszaniny rozpuszczalnych w wodzie polimerów o duż ej i małej masie cząsteczkowej. W szczególnoś ci materiał tych matryc zawiera połączenia hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), tlenku polietylenu (PEO), hydroksypropylocelulozy (HPC), poliakrylanów, alginianu, gumy ksantanowej i innych podobnych polimerów o różnych masach cząsteczkowych. Szczególnie korzystne polimery obejmują HPMC i PEO. Szczególnie korzystny preparat zawiera mieszaninę HPMC o nazwie handlowej Methocel™ K4M (dostępnej z Dow Corp., Midland, MI) i dwuzasadowego fosforanu wapnia, dostępnego na rynku pod nazwą D-tab™ (z Rhodia Inc., Cranbury, NJ). Preparaty z matrycą hydrofobową związku 1 można wytworzyć stosując odpowiednio materiały hydrofobowe w celu zmniejszenia szybkości, z jaką wodą wchodzi w kontakt ze związkiem 1. Szczególnie korzystne materiały hydrofobowe obejmują wosk karnauba, behenian glicerylu i kwas stearynowy. Fachowcy dostrzegą, że w równoważny sposób będą działać inne podobne materiały woskowe.
Osmotyczne postacie dawkowane mogą także zapewniać żądaną szybkość uwalniania związku 1. Przykłady takich postaci dawkowanych opisano w G. Santus i R.W. Baker, J. Control. Rel., 1995, 35, 1-21. Szczególnie korzystną osmotyczną postać dawkowaną 1 stanowi układ AMT, opisany np. w opisach patentowych US nr 5612059 i 5698220. (Patrz także S.M. Herbig, J. Control. Rel., 1995, 35, 127-136). Takie układy zapewniają dobrą kontrolę uwalniania leku w układzie żołądkowojelitowym. Stwierdzono, że korzystne preparaty zawierają rdzenie wykonane z L-winianu leku, mannitolu, celulozy mikrokrystalicznej, fosforanu diwapniowego i stearynianu magnezu. Rdzenie te można wytwarzać przez bezpośrednie sprasowanie, granulację na mokro (za pomocą granulatora na mokro o wysokim lub niskim ścinaniu lub granulatora fluidyzacyjnego), granulacji przez wytłaczanie, granulacji rotacyjnej lub zagęszczania na walcach. Zagęszczanie na walcach jest szczególnie korzystne w związku ze zdolnością do zapobiegania segregacji leku, przy jednoczesnym zachowaniu stabilności leku (w przeciwieństwie do wodnych granulacji na mokro, które prowadzą do tworzenia hydratu leku). Tabletki można wytwarzać w zwykłej tabletkarce (rotacyjnej). Rdzenie tabletki są następnie powlekane za pomocą powlekarki panwiowej. Powłoczka korzystnie składa się z mieszaniny octanu celulozy (CA) i glikolu polietylenowego (PEG), nanoszonych z acetonu i wody. Stosunek skł adników jest tak dobrany, że połączenie CA/PEG tworzy porowatą, półprzepuszczalną warstwę powlekającą, która uwalnia lek przez pory w przewodzie żołądkowo-jelitowym z pożądaną szybkością. Najkorzystniej wybrany jest taki stosunek CA do PEG, że PEG znajduje się w pojedynczej fazie z CA, ponieważ wykazano, że rozdział faz PEG prowadzi do degradacji leku w podwyższonej temperaturze w końcowej postaci dawkowanej. Zgodność fazy dla potrzeb wynalazku można określić z użyciem zwykłego różnicowego kolorymetru skaningowego dla pożądanej mieszanki CA/PEG. Brak temperatury topienia PEG w temperaturze 30 - 50°C jest wskaźnikiem pojedynczej fazy, a zatem wskazuje, że taki stosunek zapewni korzystną warstwę powlekającą. Zatem najkorzystniej stosunek CA/PEG powinien pozostać powyżej około 4.
Układy CR inne niż doustne mogą także zapewnić zmniejszenie nudności przy zachowaniu skuteczności po podaniu związku 1. Układy te obejmują czopki, układy transdermalne, układy podpoliczkowe, depoty i urządzenia wszczepialne. Aby zmniejszać nudności, urządzenia te muszą wykazywać opisaną wcześniej charakterystykę kontrolowanego uwalniania. Szczególnie korzystną postacią dawkowaną jest transdermalna postać dawkowana.
We wszystkich postaciach dawkowanych CR lek jest korzystnie dostarczany z szybkością około 0,06-3 mgA/h, korzystniej 0,1-1 mgA/h. Przydatność dla wynalazku można określić w badaniu w warunkach in vivo lub in vitro. W szczególności korzystne jest, aby średnie początkowe Cmaks zostało zmniejszone do osiągnięcia wartości stanowiącej 10-80% wartości osiąganej przy podaniu średniego bolusa IR; korzystniej wynosi 30-70%. W odniesieniu do Tmaks wydłużenie średniego początkowego Tmaks dla postaci dawkowanej CR, w porównaniu ze średnią początkową wartością dla bolusa IR, korzystnie wynosi co najmniej 50%. Korzystne postacie dawkowane według wynalazku dostarczają 50% wag. całkowitej dawki do roztworu w czasie około 1-15 godzin; korzystniej 2-10 godzin.
Układy CR według wynalazku mogą wykazywać okres opóźnienia między podaniem dawki a dostę pnoś cią leku do wchł aniania. Takie opóź nienia mogą być czasowe lub zwią zane z miejscem w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Układy te będą skuteczne dla celów wynalazku pod warunkiem,
PL 208 080 B1 że po rozpoczęciu uwalniania leku do wchłaniania szybkość mieści się w granicach opisanych wyżej. Szczególnie korzystnym systemem uwalniania jest tabletka z powłoczką jelitową lub układy wielu cząstek. Korzystne układy jelitowe można wytwarzać przez powlekanie tabletek lub układów wielu cząstek takimi materiałami, jak octanoftalan celulozy lub jelitowe żywice poliakrylowe, takie jak dostępne w handlu pod nazwą handlową Eudragit (dostępne w Rohm Pharmaceuticals).
Preparaty użyteczne zgodnie z wynalazkiem mogą być wytwarzane z zastosowaniem szerokiego zakresu materiałów i procesów znanych w tej dziedzinie. Jednakże stwierdzono, że obecność węglowodanów redukujących wpływa szkodliwie na stabilność leku podczas jego przechowywania. W szczególności korzystne są preparaty CR zawierające mniej niż 20% wag. węglowodanów redukujących; jeszcze korzystniejsze są preparaty CR zawierające mniej niż 10% wag. węglowodanów redukujących, a najkorzystniejsze preparaty CR zawierające mniej niż 5% wag. węglowodanów redukujących. Szczególnie cukrem redukującym, którego korzystnie należy unikać, jest laktoza.
Do wytwarzania postaci dawkowanej o kontrolowanym uwalnianiu lub natychmiastowym uwalnianiu, można użyć czynny składnik jako taki lub w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu i/lub hydratu. Substancja czynna może być użyta jako taka lub w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu i/lub hydratu. Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole dotyczy nietoksycznych soli addycyjnych kwasu, pochodnych kwasów nieorganicznych i organicznych. Dogodne pochodne sole obejmują halogenki, tiocyjaniany, siarczany, wodorosiarczany, siarczyny, wodorosiarczyny, arylosulfoniany, alkilosulfoniany, fosfoniany, monowodorofosforany, diwodorofosforany, metafosforany, pirofosfoniany, alkaniany, cykloalkiloalkaniany, aryloalkaniany, adypiniany, alginiany, asparaginiany, benzoesany, fumarany, glukoheptanoniany, glicerofosforany, mleczany, maleiniany, nikotyniany, szczawiany, palmityniany, pektyniany, pikryniany, piwaliniany, bursztyniany, winiany, cytryniany, kamforany, kamforosulfoniany, diglukoniany, trifluorooctany itp.
Końcową kompozycję farmaceutyczną przetwarza się w jednostkową postać dawkowaną (np. tabletkę, kapsułkę lub saszetkę), a następnie pakuje do rozprowadzania. Etap przetwórstwa będzie różnił się w zależności od konkretnej jednostkowej postaci dawkowanej. Przykładowo tabletkę zazwyczaj sprasowuje się pod ciśnieniem w pożądany kształt, a kapsułka lub saszetka wymaga prostego procesu napełniania. Fachowcy dobrze znają procedury wykorzystywane do wytwarzania różnych jednostkowych postaci dawkowanych.
Czynna mieszanka postaci dawkowanej o natychmiastowym uwalnianiu ogólnie zawiera jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, nośników lub rozcieńczalników. Konkretny nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbka, który zostanie zastosowany, zależy od sposobów i celów, w których dana substancja czynna będzie stosowana. Ogólnie preparat tabletki o natychmiastowym uwalnianiu zawiera materiały takie, jak rozcieńczalniki, środki wiążące, środki smarujące, środki poślizgowe, środki rozsadzające i ich mieszaniny. Chociaż fachowcy w tej dziedzinie znają wiele takich zaróbek, stwierdzono, że jedynie podgrupa zaróbek zapewnia powstanie najbardziej stabilnych preparatów. W szczególności stwierdzono, że korzystne preparaty zawierają poniżej około 20% wag. węglowodanów redukujących. Węglowodany redukujące są cukrami i ich pochodnymi, które zawierają wolną grupę aldehydową lub ketonową zdolną do działania jako środek redukujący poprzez oddanie elektronów. Przykłady węglowodanów redukujących obejmują monosacharydy i disacharydy, a konkretniej obejmują laktozę, glukozę, fruktozę, maltozę i inne podobne cukry. Stwierdzono także, że preparaty zawierające fosforan diwapniowy są szczególnie trwałe. Konkretniej trwałe preparaty wytwarza się z więcej niż około 20% wag. fosforanu diwapniowego. Inne dopuszczalne zaróbki obejmują skrobię, mannitol, kaolin, siarczan wapnia, sole nieorganiczne (np. chlorek sodu), sproszkowane pochodne celulozy, trójzasadowy fosforan wapnia, siarczan wapnia, węglan magnezu, tlenek magnezu, poloksamery, takie jak politlenek etylenu i hydroksypropylometyloceluloza. Aby zapewnić jednorodność składu mieszanki, korzystnie stosuje się cząstki leku o objętościowo średniej średnicy mniejszej lub równej około 30 μm. Korzystnymi rozcieńczalnikami są celuloza mikrokrystaliczna (np. Avicel®, PH200, PH102 lub PH101, dostępne w FMC Pharmaceutical, Filadelfia, PA) oraz dwuzasadowy fosforan wapnia lub fosforan diwapniowy (np. A-Tab®, dostępny w Rhodia, Chicago Heights, IL). Średnia wielkość cząstek celulozy mikrokrystalicznej ogólnie waha się w granicach około 90-200 μm. Dogodne rodzaje fosforanu diwapniowego obejmują bezwodny (średnia około 135-180 μm, dostępny w PenWest Pharmaceuticals Co., Patterson, NY lub Rhodia, Cranbury, NJ) i dihydrat (około 180 μm, dostępny w PenWest Pharmaceuticals Co., Patterson, NY lub Rhodia, Cranbury, NJ). Ogólnie celuloza mikrokrystaliczna obecna jest w ilości około 10-70% wag., a fosforan diwapniowy jest obecny w ilości
PL 208 080 B1 około 10-50% wag., korzystniej celuloza mikrokrystaliczna obecna jest w ilości około 30-70% wag., a fosforan diwapniowy jest obecny w iloś ci około 20-40% wag.
Jeżeli jest to pożądane, można dodać środek wiążący. Dogodne środki wiążące obejmują substancje, takie jak celulozy (np. celulozę, metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksypropylocelulozę i hydroksymetylocelulozę), polipropylopirolidon, poliwinylopirolidon, żelatynę, gumę arabską, glikol polietylenowy, skrobię, naturalne i syntetyczne gumy (np. gumę arabską, alginiany i gumę arabską) oraz woski.
Substancja smarująca jest zwykle stosowana w preparacie tabletki, aby zapobiec przyklejaniu się tabletki i stempli do matrycy. Dogodne substancje smarujące obejmują stearynian wapnia, monostearynian glicerylu, palmitostearynian glicerylu, uwodorniony olej roślinny, lekki olej mineralny, stearynian magnezu, olej mineralny, glikol polietylenowy, benzoesan sodu, laurylosiarczan sodu, stearylofumaran sodu, kwas stearynowy, talk i stearynian cynku. Korzystną substancją smarującą jest stearynian magnezu. Stearynian magnezu jest ogólnie obecny w ilości około 0,25-4,0% wag.
Substancje rozsadzające mogą być dodawane do kompozycji, aby umożliwić rozpad postaci dawkowanej i uwolnienie związku. Dogodne substancje rozsadzające obejmują sól sodową glikolanu skrobi, sól sodową karboksymetylocelulozy, sól wapniową karboksymetylocelulozy, sól sodową kroskarmelozy, poliwinylopirolidon, metylocelulozę, celulozę mikrokrystaliczną, sproszkowaną celulozę, hydroksypropylocelulozę podstawioną niższymi grupami alkilowymi, poliakrylan potasu, skrobię, wstępnie żelatynizowaną skrobię i alginian sodu. Z tych związków korzystne są sól sodowa glikolanu skrobi i sól sodowa kroskarmelozy, a najkorzystniejsza jest sól sodowa kroskarmelozy. Sól sodowa kroskarmelozy jest ogólnie obecna w ilości około 0,5-6,0% wag. Ilość substancji rozsadzającej obecnej w postaci dawkowanej będzie zależała od kilku czynników, obejmujących właściwości dyspergujące, właściwości poroforu (omawiane niżej) i właściwości wybranej substancji rozsadzającej. Ogólnie substancja rozsadzająca będzie stanowić 1-15% wag., korzystnie 1-10% wag. postaci dawkowanej.
Przykłady substancji poślizgowych obejmują ditlenek krzemu, talk i skrobię kukurydzianą.
Błona powlekająca postać dawkowaną o natychmiastowym uwalnianiu może zapewniać łatwość połykania, zmniejszenie nieprzyjemnego smaku lub zapachu w czasie podawania, lepszą fotostabilność poprzez zastosowanie substancji zmętniającej, lepszy wygląd, mniejsze tarcie w czasie pakowania z dużą szybkością oraz stanowić barierę między niezgodnymi substancjami (G. Cole, J. Hogan i M. Aulton, Pharmaceutical Coating Technology. Taylor and Francis Ltd, Rozdz. 1, 1995). Stwierdzono, że warstwa powlekająca zawierająca jako główny składnik polimery celulozowe zapewnia lepszą stabilność chemiczną leku. Tworzywa celulozowe są polimerami, będącymi pochodnymi celulozy. Przykłady polimerów obejmują tworzywa celulozowe, takie jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, metylohydroksyetyloceluloza, metyloceluloza i karboksymetyloceluloza sodowa. Korzystnym polimerem jest hydroksypropylometyloceluloza. Warstwy powlekające według wynalazku zawierają polimer, substancję zmętniającą, zmiękczacz, farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik/wypełniacz i ewentualnie środek barwiący. Substancja zmętniająca jest zaróbka, która pomaga zmniejszyć przenikanie światła przez warstwę powlekającą do rdzenia tabletki. Przykłady substancji zmętniających obejmują ditlenek tytanu i talk. Korzystną substancją zmętniającą jest ditlenek tytanu. Zmiękczacz jest materiałem, który obniża temperaturę zeszklenia polimeru i w ten sposób zazwyczaj poprawia jego właściwości fizyczne. Przykłady zmiękczaczy obejmują alkohole wielowodorotlenowe, takie jak gliceryna i glikole polietylenowe i estry octanowe, takie jak trioctan glicerylu (triacetyna) i cytrynian trietylu. Ewentualnie środki według wynalazku mogą zawierać środek barwiący. Takie środki barwiące dostępne są u wielu dostawców handlowych i są dobrze znane fachowcom. Szczególnie korzystne preparaty powlekające zawierają HPMC, triacetynę i ditlenek tytanu lub HPMC, PEG i ditlenek tytanu.
W celu zapewnienia równomiernego rozkł adu leku w mieszance przed wytwarzaniem tabletki lub kapsułki, opracowano dwa sposoby. W pierwszym sposobie wykorzystuje się proces rozcieńczania geometrycznego. W tym sposobie wytwarza się wstępną mieszankę leku i części zaróbek, a następnie rozcieńcza się dalej resztą zaróbek w 2-5 dodatkowych etapach. W pierwszym etapie rozcieńczania lek miesza się z 10-30% wag. zaróbki(ek). W drugim rozcieńczaniu pierwszą wstępną mieszankę dalej rozcieńcza się 10-40% wag. zaróbki(ek). W trzecim - piątym rozcieńczaniu drugą rozcieńczoną mieszankę dalej rozcieńcza się 10-75% wag. zaróbki(ek), otrzymując końcową mieszankę. Korzystny schemat rozcieńczania obejmuje pierwsze rozcieńczanie leku fosforanem diwapniowym w dwóch etapach, a następnie do mieszanki dodaje się pozostałe zaróbki.
PL 208 080 B1
Drugi sposób osiągania jednorodnego rozmieszczenia leku obejmuje mieszanie preparatu przy określonym poziomie ścinania. Nieoczekiwanie stwierdzono, że zbyt wysokie lub zbyt niskie ścinanie prowadzi do uzyskania niskiej jednorodności i całkowitej skuteczności. Stwierdzono, że pożądane ścinanie można osiągnąć stosują mieszalnik bębnowy albo mieszalnik o wysokim ścinaniu, pracujące w warunkach niskiego ścinania (poniżej 200 obr/min). Typowy czas mieszania w przypadku mieszania w mieszalniku bębnowym wynosi około 20-30 minut. Chociaż można stosować czasy mieszania dłuższe niż 30 minut, należy zachować ostrożność, aby nie odmieszać mieszanki. Po etapie początkowego mieszania, mieszankę substancji czynnej można przesiać za pomocą młyna stożkowego (Comill 197, Quadro Engineering, Inc., Waterloo, Ontario, Kanada) z 0,8 mm sitem. Następnie do czynnej mieszanki dodaje się substancję smarującą i miesza przez około 3 minuty w mieszalniku typu V lub w mieszalniku komorowym, przed granulacją na sucho.
Sposoby opisane wyżej zapewniają skuteczne mieszanie i bardziej równomierny rozkład składnika czynnego, bez znacznej degradacji składnika czynnego; jednakże utrata składnika czynnego spowodowana segregacją lub przyleganiem związku do metalowych powierzchni aparatury (np. sit i powierzchni naczyń ) stanowił a dodatkowe wyzwanie, szczególnie w przypadku preparatów zawierających małą dawkę (np. mniej niż 4 mg na dawkę jednostkową). Opracowano trzecią drogę osiągania dopuszczalnej skuteczności mieszanki, która obejmuje zastosowanie zaróbki ściernej, takiej jak fosforan diwapniowy. W szczególności, korzystne preparaty zawierają 10 - 50 % wag. fosforanu diwapniowego.
Kompozycję farmaceutyczną można zastosować do wytwarzania jednostkowych postaci dawkowanych, zawierających około 0,1-10,0 mg substancji czynnej na dawkę jednostkową, korzystnie około 0,2-5,0 mg substancji czynnej na dawkę jednostkową. Wielkość tabletki (tj. jednostkowej postaci dawkowanej) zwykle wynosi około 100-600 mg.
Tabletki zazwyczaj wytwarza się przez sprasowanie w prasie rotacyjnej. Jednakże konkretny sposób wytwarzania tabletek nie jest do niego ograniczony i jest dobrze znany fachowcom. Po wytworzeniu tabletki często powleka się jedną lub większą liczbą warstw powlekających. Tabletka może być powlekana warstwą powlekającą dla zamaskowania smaku/zapachu, warstwa powlekająca może służyć jako szczeliwo i/lub być miejscem do wydrukowania logo lub znaku towarowego na powierzchni tabletki. Alternatywnie tabletka może być powlekana tworzącym błonę środkiem(ami) ochronnym(i) zmodyfikowania rozpuszczania tabletki. Przykładowo tabletkę można powlekać tworzącą błonę warstwą powlekającą, która jest odporna na rozpuszczanie przez określony czas, w ten sposób prowadząc do opóźnionego lub przedłużonego uwalniania substancji czynnej. Dogodne środki ochronne tworzące błonę obejmują celulozy (np. hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, metylocelulozę), poliwinylopirolidon i kopolimery akrylan etylu-metakrylan metylu. Preparaty powlekające mogą także zawierać dodatki, takie jak zmiękczacze (np. glikol polietylenowy lub triacetynę), środki konserwujące, środki słodzące, środki smakowo-zapachowe, środki barwiące i inne znane dodatki w celu uzyskania eleganckiej postaci leku. Korzystne preparaty powlekają ce zawierają 40-70% wag. polimeru(ów) celulozowych. Korzystnie wodna powłoczka postaci dawkowanej o natychmiastowym uwalnianiu według wynalazku składa się z Opadry® (YS-1-18202-A) i Opadry Clear® (YS-2-19114-A), produkowanych przez Colorcon, West Point, Pennsylwania, USA. Opadry®, użyteczna jako nieprzezroczysta warstwa powlekająca, zawiera hydroksypropylometylocelulozę, ditlenek tytanu i glikol polietylenowy lub triacetynę. Opadry Clear®, użyteczna jako nadająca połysk warstwa powlekająca, zawiera hydroksypropylometylocelulozę i triacetynę.
Stwierdzono, że korzystne preparaty zawierają rdzeń utworzony z L-winianu leku, mannitolu, celulozy mikrokrystalicznej, fosforanu diwapniowego i stearynianu magnezu. Korzystniejsze preparaty zawierają rdzeń utworzony z L-winianu leku, celulozy mikrokrystalicznej, fosforanu diwapniowego i stearynianu magnezu. Jeszcze korzystniejsze preparaty zawierają rdzeń utworzony z L-winianu leku, celulozy mikrokrystalicznej, fosforanu diwapniowego, soli sodowej kroskarmelozy, ditlenku krzemu i stearynianu magnezu. Rdzenie te moż na wytworzyć drogą bezpośredniego prasowania, granulacji na mokro (za pomocą granulatora na mokro z wysokim lub niskim ścinaniem lub granulatora fluidyzacyjnego), granulacji przez wytłaczanie, granulacji rotacyjnej lub zagęszczania na walcach. Zagęszczanie na walcach jest szczególnie korzystne w związku ze zdolnością do zapobiegania oddzielaniu się leku, przy jednoczesnym zachowaniu stabilności leku (w przeciwieństwie do wodnych granulacji na mokro, które prowadzą do tworzenia hydratu leku). Tabletki można wytwarzać na zwykłej tabletkarce (rotacyjnej). Rdzenie tabletki następnie powleka się za pomocą powlekarki panwiowej. Korzystne warstwy powlekające stanowią mieszaninę hydroksypropylometylocelulozy, ditlenku tytanu, glikolu polietylenowego lub triacetynę i ewentualnie środka barwiącego.
PL 208 080 B1
Alternatywnie czynną mieszanką farmaceutyczną można napełniać kapsułki o twardej otoczce, zwane także kapsułkami z suchym wypełnieniem (DFC). Sposób formułowania i wytwarzania kapsułki jest podobny do opisanego procesu formułowania i wytwarzania rdzenia tabletki. Kapsułka o twardej otoczce może składać się z żelatyny i wody oraz hydroksypropylometylocelulozy, wody i środka żelującego (gumy gelan lub karageniny).
Środek (lub preparat) farmaceutyczny można pakować na wiele różnych sposobów. Ogólnie artykuł do rozpowszechniania obejmuje pojemnik, który zawiera środek farmaceutyczny w odpowiedniej postaci. Dogodne pojemniki są dobrze znane fachowcom i obejmują opakowania takie, jak butelki (z tworzywa sztucznego lub szklane), saszetki, opakowania blistrowe z folii itp. Opakowanie może także zawierać zabezpieczenie uniemożliwiające osobie niepowołanej dostęp do zawartości opakowania. Dodatkowo opakowanie zwykle zawiera etykietę, które opisuje zawartość opakowania i wszystkie odpowiednie ostrzeż enia i instrukcje.
Środki farmaceutyczne zawierające opisany związek 1 są użyteczne do leczenia lub profilaktyki, między innymi, zapalnej choroby jelit (w tym, lecz nie wyłącznie, wrzodziejącego zapalenie okrężnicy, piodermii zgorzelinowej i choroby Crohna), zespołu nadwrażliwości jelita grubego, dystonii spastycznej , przewlekłego bólu, ostrego bólu, celiakii, zapalenia uchyłka, skurczu naczyń, lęku, lęku napadowego, depresji, zaburzenia dwubiegunowego, autyzmu, zaburzeń snu, zespołu zmiany strefy czasowej, stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), zaburzeń funkcji poznawczych, nadciśnienia, bulimii, jadłowstrętu, otyłości, zaburzeń rytmu serca, nadmiernego wydzielania kwasu żołądkowego, wrzodów, guza chromochłonnego, postępującego porażenia nadjądrowego, uzależnień od i przyzwyczajeń do substancji chemicznych (uzależnień od lub przyzwyczajeń do nikotyny (i/lub wyrobów tytoniowych), alkoholu, benzodiazepin, barbituranów, opioidów lub kokainy, bólu głowy, migreny, udaru, urazowego uszkodzenia mózgu (TBI), zaburzeń obsesyjnokompulsyjnych (OCD), psychozy, pląsawicy Huntingtona, późnej dyskinezy, hiperkinezy, dysleksji, schizofrenii, otępienia po wielu zawałach, związanego z wiekiem upoś ledzenia funkcji poznawczych, padaczki, w tym padaczki z ma ł ymi napadami nieś wiadomości, otępienia starczego typu choroby Alzheimera (AD), choroby Parkinsona (PD), zaburzenia z deficytem uwagi i nadpobudliwością ruchową (ADHD) i zespołu Tourette'a.
Zatem preparaty farmaceutyczne zawierające związek 1 i sposoby przedstawione w opisie mogą być wykorzystywane do wytwarzania leku do opisanych powyżej zastosowań terapeutycznych.
Terapeutycznie skuteczną ilość wytworzonego leku można podawać człowiekowi potrzebującemu takiego leczenia lub profilaktycznie. Stosowane w opisie określenie „terapeutycznie skuteczna ilość dotyczy ilości substancji czynnej, która jest zdolna do zahamowania lub zapobieżenia różnym stanom chorobowych lub ich objawom oraz następstwom, opisanym wyżej. Określenie „hamować lub „hamowanie dotyczy niedopuszczania do, leczenia, uśmierzania, osłabiania, zatrzymywania, powstrzymywania, spowalniania lub odwracania postępu lub zmniejszania ostrości stanu patologicznego lub objawu związanego z lub będącego wynikiem konkretnego stanu chorobowego, który poddawany jest leczeniu. Jako takie preparaty farmaceutyczne mogą być wykorzystywane w zastosowaniu terapeutycznym (ostrym lub przewlekłym) i/lub profilaktycznym (zapobieganie), zależnie od potrzeb. Dawka, częstość i czas trwania podawania będą różniły się w zależności od takich czynników, jak charakter i nasilenie stanu chorobowego, który poddawany jest leczeniu, wieku i ogólnego stanu zdrowia pacjenta oraz tolerancji pacjenta na czynny składnik. Środek farmaceutyczny lub lek można podawać w postaci pojedynczej dawki dobowej, wielu dawek w cią gu doby lub nawet w dawkach podawanych raz na tydzień. Schemat podawania może trwać od około 2-3 dni do kilku/kilkunastu miesięcy lub dłużej. Zwykle środek podaje się pacjentowi będącemu człowiekiem raz lub dwa razy na dobę, w dawce jednostkowej wynoszącej około 0,25-10,0 mg, lecz powyższe dawki mogą się właściwie różnić w zależności od wieku, masy ciała i stanu chorobowego pacjenta oraz drogi podawania.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Poniżej podano spis składników stosowanych w przykładach, które można wytworzyć lub uzyskać z odpowiedniego źródła.
Związek 1 (L-winian) można wytworzyć sposobami opisanymi w zgłoszeniach patentowych WO 9935131 A1 lub WO 0162736 A1.
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel™ PH200) dostępna z FMC Pharmaceutical (Filadelfia, PA).
Mannitol (granular 2080) dostępny z SPI Polyols, Inc. (New Castle, DE).
Fosforan diwapniowy, bezwodny (A-tab™) dostępny z Rhodia Inc. (Chicago Heights, IL).
Sól sodowa kroskarmelozy (Ac-Di-Sol™) dostępna z FMC BioPolymer (Filadelfia, PA).
Sól sodowa glikolanu skrobi (Explotab') dostępna z Penwest (Patterson, NJ).
PL 208 080 B1
Ditlenek krzemu, koloidalny (Cab-O-Sil™) dostępny z Cabot Corporation (Boston, MA).
Krzemianowana celuloza mikrokrystaliczna (ProSolv™) dostępna z Penwest (Patterson, NJ).
Hydroksypropyloceluloza (Klucel™) dostępna z Hercules, Inc. (Hopewell, VA).
Laktoza, bezwodna, dostępna z Quest International (Norwich, NY).
Stearynian magnezu pochodzenia zwierzęcego lub roślinnego dostępny z Mallinckrodt (St. Louis, MO).
Powłoczki, Opadry™, dostępne z Colorcon (West Point, PA).
Octan celulozy (398-10 NF) dostępny z Eastman Chemicals (Kingsport, TN).
Glikol polietylenowy (PEG3350) dostępny z Union Carbide Corp. (filia Dow Chemical Co., Midland, MI).
Hydroksypropylometyloceluloza (HPMC, K4M, methocel™) dostępna z Dow Chemical Co., Midland, MI, USA.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie postaci dawkowanej AMT CR z L-winianu związku 1
Partię 3 kg granulatu tabletkowego wytworzono w sposób następujący: 450 g mikrokrystalicznej celulozy i 1602 g dwuzasadowego fosforanu wapnia mieszano w 8-kwartowym mieszalniku typu V przez 10 min. Połowę mieszanki przełożono do torby z tworzywa sztucznego, zostawiając połowę mieszanki w mieszalniku. Do 1250 cm3 szklanej butli dodano 450 g mannitolu i 10,3 g leku. Mieszaninę mieszano za pomocą mieszalnika Turbula™ (dostępnego z Geln Mills Inc., Clifton, NJ). Mieszankę tę dodano do mieszalnika typu V zawierającego wymienione wyżej składniki. Do butli dodano dodatkowe 450 g mannitolu, a następnie mieszano przez 5 minut w mieszalniku Turbula, żeby wypłukać cały lek z butli. Ten składnik dodano także do mieszalnika typu V i mieszaninę mieszano przez 20 minut. Materiał, który umieszczono w polietylenowej torbie, następnie dodano do mieszalnika typu V i mieszaninę mieszano przez dodatkowe 20 min. Następnie do mieszalnika typu V dodano porcję 22,5 g stearynianu magnezu i mieszaninę mieszano przez 5 min. Mieszaninę zagęszczano na walcach za pomocą zagęszczarki walcowej TF-Mini (dostępnej z Vector Corp., Marion, lA) z walcami DSP, stosując nacisk walców 30 kG/cm2, szybkość obrotów walca 4,0 obr/min i szybkość walca z powierzchnią śrubową 15,6 obr/min. Otrzymane wstęgi zmielono w młynie M5A (dostępnym z Fitzpatrick Corp., Elmhurst, IL) z sitem tarkowym Conidur nr 18 przy 300 obr/min. Proszek następnie umieszczono ponownie w mieszalniku typu V i dodano kolejne 15 g stearynianu magnezu, a następnie mieszano przez dodatkowe 5 min.
Granulat tabletkowano za pomocą tabletkarki Kilian T100 (dostępnej z Kilian & Co. Inc., Horsham, PA), stosując narzędzie SRC 9/32 (11 mm), aby otrzymać tabletki 250 mg/tabletkę (0,5 mgA). Siła prasowania wstępnego wynosiła 2,8 kN, a siła prasowania głównego wynosiła 8 kN, przy 74 obr/min, z szybkością łopatki podającej 20 obr/min. Otrzymane tabletki miały twardość 7-9 kp, bez dającej się zmierzyć kruchości.
Tabletki powleczono, najpierw przez przygotowanie roztworu powlekającego zawierającego 538 g octanu celulozy i 134,5 g PEG w 4506 g acetonu i 1547 g wody. Powlekanie przeprowadzono za pomocą powlekarki HCT-30EX (dostępnej z Vector Corp., Marian, lA). Utrzymywano szybkość natryskiwania 20,0 g/min, przy temperaturze na wyjściu wynoszącej 28°C do osiągnięcia docelowego przyrostu masy warstwy powlekającej wynoszącego 27,5%. Tabletki następnie suszono na tacy w suszarce w temperaturze 40°C przez 24 godziny.
Tabletki wykazywały charakterystykę rozpuszczania niezależną od pH w warunkach in vitro, w teście rozpuszczania USP typu II (37°C, łopatki 50 obr/min, analiza zawartości substancji czynnej według HPLC). Procent rozpuszczonego leku w środowisku rozpuszczania w funkcji czasu był następujący: 2 h, 1%; 5 h, 8%; 8 h, 35%; 10 h, 52%; 12 h, 65%; 16 h, 81%; 24 h, 95%. Zatem układ ten dostarcza 0,03 mg/h po 5 godzinnym opóźnieniu.
P r z y k ł a d 2
Wyniki badania klinicznego nudności z użyciem AMT z przykładu 1
Przy zastosowaniu związku 1 w badaniu klinicznym obejmującym podawanie pojedynczej dawki postaci dawkowanej IR będącym na czczo nie palącym osobnikom, nudności zarejestrowano u 50% osobników (2/4) przy dawce 1 mgA i 75% osobników (3/4) przy dawce 3 mgA. W badaniach obejmujących podawanie wielu dawek, dawka 1 mgA na dobę była dobrze tolerowana; jednakże utrzymujące się nudności były na tyle nasilone (7/12 osobników) przy 2 mgA/dobę, że przerwano ten rodzaj badania. W badaniu obejmującym podawanie pojedynczej dawki najedzonym zdrowym palaczom nudności lub podobne dolegliwości zgłaszano u 2 z 16 osobników otrzymujących maksymalną dawkę
PL 208 080 B1 mgA dla IR. Natomiast dawki 3 mgA i 4 mgA dla powyższej postaci dawkowanej AMT prowadziły do podobnego poziomu nudności, jaki był obserwowany przy niższej dawce postaci dawkowanej IR (2/16 dla każdego przypadku). W badaniach obejmujących podawanie wielu dawek poziomy nudności dla 3 mgA tabletek AMT były porównywalne z poziomami nudności dla 1 mgA tabletek IR podawanych dwa razy na dobę i znacznie mniejsze od obserwowanych dla 2 mgA tabletek IR podawanych raz na dobę.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie korzystnej postaci dawkowanej AMT CR dla L-winianu związku 1
Partię 7 kg granulatu tabletkowego wytworzono w następujący sposób: 1050 g celulozy mikrokrystalicznej i 3340 g dwuzasadowego fosforanu wapnia zmieszano w 16-kwartowym mieszalniku typu V przez 20 min. Do 8-kwartowego mieszalnika typu V dodano 2450 g mannitolu i 71,8 g leku. Mieszaninę mieszano przez 30 min. Materiał ten dodano do 16-kwartowego mieszalnika typu V (z mieszanką z pierwszego procesu mieszania) i mieszaninę mieszano przez 30 min (można wykorzystać mieszankę do wypłukania mieszalnika w celu zapewnienie pełnego przeniesienia). Następnie dodano porcję
52,5 g stearynianu magnezu do mieszalnika typu V i mieszaninę mieszano przez 5 min. Mieszaninę zagęszczano za pomocą zagęszczarki walcowej TF-Mini z walcami DSP, stosując nacisk walców 30 kg/cm2, szybkość obrotów walca 4,0 obr/min i szybkość walca z powierzchnią śrubową 15 obr/min, otrzymując wstęgi o grubości 1,5-2,0 mm (0,06-0,08). Wstęgi mielono w młynie M5A (dostępnego z Fitzpatrick Corp., Elmhurst, IL) z sitem tarkowym Conidur nr 18 przy 300 obr/min. Proszek następnie umieszczono ponownie w mieszalniku typu V i dodano kolejne 35 g stearynianu magnezu, a następnie mieszano przez dodatkowe 5 min.
Granulat tabletkowano za pomocą tabletkarki Kilian T100, stosując narzędzie SRC 9/32 (11 mm), aby otrzymać tabletki 250 mg/tabletkę (1,5 mgA). Stosowana siła wstępnego prasowania wynosiła 1,2 kN, siła głównego prasowania wynosiła 8 kN, przy 74 obr/min, z szybkością łopatki podającej 20 obr/min. Powstałe tabletki wykazywały twardość 5 - 8 kp, bez dającej się zmierzyć kruchości.
Tabletki powlekano, najpierw przygotowując roztwór powlekający zawierający 4095 g octanu celulozy i 405 g PEG w 36,6 kg acetonu i 9,9 kg wody. Powlekanie 40000 do 48000 tabletek na partię przeprowadzono za pomocą powlekarki HCT-60 (dostępnego z Vector Corp., Marian, lA). Utrzymywano szybkość natrysku 180 g/min, przy temperaturze na wyjściu wynoszącej 27°C do osiągnięcia docelowego przyrostu masy warstwy powlekającej wynoszącego 13%. Tabletki następnie suszono na tacach w suszarce w temperaturze 40°C przez 16 godzin.
Tabletki wykazywały charakterystykę rozpuszczania niezależną od pH w warunkach in vitro, w te ś cie rozpuszczania USP typu II (37°C, ł opatki 50 obr/min, analiza zawartoś ci substancji czynnej według HPLC). Procent rozpuszczonego leku w środowisku rozpuszczania w funkcji czasu był następujący: 2 h, 5%; 5 h, 30%; 7 h, 50%; 10 h, 70%; 12 h, 80%; 24 h, 97%. Zatem układ ten dostarcza 0,1 mg/h po 2 godzinnym opóźnieniu.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie hydrofilowej matrycowej postaci dawkowanej CR z L-winianem związku 1
HPMC K4M (45,000 g) i 50,575 g dwuzasadowego fosforanu wapnia mieszano w mieszalniku Turbula w butli przez 10 min. Około 10 g tej mieszanki połączono z 3,425 g L-winianu związku 1 i mieszano w mieszalniku Turbula przez 10 min. Resztę proszku z pierwszej mieszanki następnie dodano do mieszanki zawierającej lek i całość mieszano w mieszalniku Turbula przez 20 min. Następnie dodano stearynianu magnezu (1,000 g) i mieszano przez dodatkowe 3 min. Tabletki wytwarzano za pomocą prasy Manesty™ F-Press (tabletkarki zawierającej pojedynczy stempel, dostępnej z Manesty Corporation, Liverpool, Wielka Brytania) za pomocą narzędzia 6,3 mm (1/4) SRC. Średnia masa tabletki wynosiła 102 mg, co odpowiada 0,5 mgA, a twardość tabletki wynosiła 5 - 7 kp. Przeprowadzono eksperymenty rozpuszczania in vitro, z użyciem symulowanego płynu jelitowego (pH 6,8) w temperaturze 37°C używając klatek z obciążnikami na tabletkach i łopatki obracające się z szybkością 50 obr/min. Ilość leku rozpuszczonego w czasie mierzona jako zawartość substancji czynnej według HPLC, była następująca: 2 godziny, 59%; 4 godziny, 85%; 8 godzin, 94%; 16 godzin, 97%. Zatem układ ten dostarczał 0,10 mg/godzinę.
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie hydrofobowej matrycowej postaci dawkowanej CR L-winianu związku 1
Mieszaninę 0,86 g związku 1 i 42,25 g mannitolu przepuszczono przez sito nr 30 a następnie mieszano mieszadłem Turbula przez 2 min. Do zlewki dodano wosku karnauba (6,04 g) i kwasu stearynowego (0,61 g) i stopiono z użyciem łaźni wodnej w temperaturze 90°C. W trakcie mieszania do mieszaniny stopionego wosku i kwasu stearynowego dodano mannitolu i mieszanki leku. Ciepłą mie16
PL 208 080 B1 szaninę przesiewano następnie przez sito nr 20 i pozostawiano do wystygnięcia przez noc. Mieszaninę połączono z 0,09 g ditlenku krzemu i mieszano mieszadłem Turbula przez 2 min. Dodano stearynianu magnezu (0,17 g), a następnie mieszano mieszadłem Turbula przez dodatkowe 0,5 min. Tabletki wytwarzano za pomocą 7,9 mm (5/16), prasy F-press, otrzymując tabletki o masie 200 mg (2 mgA).
P r z y k ł a d 6
Dobór sposobu na podstawie trwałości tabletki i właściwości przetwórczych W przykładzie porównano procesy zwykłego bezpośredniego prasowania i granulacji na mokro z granulacją na sucho, jako korzystną metodą przetwórstwa. Proces granulacji na sucho przedstawiono z użyciem zarówno dwuskładnikowej, jak i trójskładnikowej kompozycji rozcieńczalnika.
Granulacja na sucho:
Do mieszalnika komorowego dodano następujące składniki, z lekiem umieszczonym między zaróbkami:
Układ rozcieńczalników
Składnik Dwuskładnikowy Trój składnikowy
L-winian związku 1 0,87% 0,57%
Mannitol 0% 26,02%
Celuloza mikrokrystaliczna (PH200) 62,55% 33,33%
Dwuzasadowy fosforan wapnia 33,33% 33,33%
Sól sodowa kroskarmelozy 2,00% 5,00%
Ditlenek krzemu (koloidalny) 0,50% 0,50%
Stearynian magnezu 0,25% 0,75%
Stearynian magnezu 0,50% 0,50%
Mieszaninę mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny dodano stearynianu magnezu i całość mieszano przez 3 minuty. Mieszankę z dodatkiem substancji smarującej zagęszczano na walcach we wstęgi, stosując nacisk walców 30 kg/cm3, szybkość obrotów walca 4,0 obr/min i szybkość walca z powierzchnią ś rubową 15 obr/min (za pomocą zagęszczarki walcowej TF-Mini (dostępnej z Vector Corp., Marion, lA) ). Wstęgi zmielono w młynku z sitem nr 20 (Vector Rotary Granulator) i otrzymano granulat. Granulat mieszano przez 10 minut. Do granulatu dodano drugą porcję stearynianu magnezu i mieszano przez 3 min. Końcową mieszankę sprasowano w 200 mg tabletki stosując tabletkarkę Kilian T100 (dostępną w Kilian & Co. Inc., Horsham, PA), z 7,9 mm (5/16) znormalizowanym okrągłym wklęsłym stemplem.
Bezpośrednie prasowanie (sposób porównawczy)
Dwuskładnikową kompozycję rozcieńczalników (czyli celulozy mikrokrystalicznej i fosforanu diwapniowego) wytworzono stosując poziomy wymienione poniżej:
L-winian związku 1 8,68 g
Celuloza mikrokrystaliczna 621,27 g
Dwuzasadowy fosforan wapnia 333,30 g
Sól sodowa kroskarmelozy 20,00 g
Ditlenek krzemu (koloidalny) 5,00 g
Przygotowano dwie różne mieszanki, określane jako „wstępna mieszanka zaróbek i „wstępna mieszanka substancji czynnej. „Wstępna mieszanka zaróbek zawierała celulozę mikrokrystaliczną, ditlenek krzemu i sól sodową kroskarmelozy. Składniki te dodano do mieszalnika typu V i mieszano przez 20 minut. Wstępna mieszanka substancji czynnej składała się z leku i połowy fosforanu diwapniowego. Składniki czynnej wstępnej mieszanki dodano do mieszalnika typu V i mieszano przez 30 minut, a następnie usuwano. Połowę „wstępnej mieszanki zaróbek dodano do mieszalnika o dogodnych rozmiarach, a następnie dodano całą „wstępną mieszankę substancji czynnej i mieszano przez 20 minut. Drugą część fosforanu diwapniowego dodano do pustego mieszalnika, w którym mieszano „mieszankę wstępną substancji czynnej i mieszano przez 5 minut. Jego zawartość oraz drugą połowę „wstępnej mieszanki zaróbek dodano do mieszalnika zawierającego substancję czynną. Mieszaninę mieszano przez 20 minut. Do mieszaniny dodano stearynianu magnezu (5,00 g) a następnie
PL 208 080 B1 mieszano przez 5 minut. Końcową mieszankę prasowano w 200 mg tabletki za pomocą tabletkarki Kilian T100 (dostępną w Kilian & Co. Inc., Horsham, PA), z dopasowanym 7,9 mm (5/16) standardowym okrągłym wklęsłym wybijakiem.
Granulacja na mokro (preparaty i procesy porównawcze)
Proces granulacji na mokro oceniano stosując dwa środki granulujące, obejmujące wodę i alkohol izopropylowy. Preparaty wytworzone dla każdego z tych środków granulujących wymieniono poniżej:
Środek granulujący
Składnik Izopropyl
L-winian związku 1 5,70 g 5,70 g
Mannitol 255,20 g 260,20 g
Krzemionkowana celuloza mikrokrystaliczna 333,30 g -
Celuloza mikrokrystaliczna (PH200) - 333,30 g
Dwuzasadowy fosforan wapnia 333,30 g 333,30 g
H yd ro ksy p ro py l oce l u l oza 10,00 g -
Sól sodowa kroskarmelozy 50,00 g 50,00 g
Woda 533,30 g -
Alkohol izopropylowy - 533,30 g
Ditlenek krzemu (koloidalny) 5,00 g 5,00 g
Stearynian magnezu 7,50 g 12,50 g
Nieaktywne składniki wymienionej wyżej i środek granulujący (wodę lub alkohol izopropylowy) w preparacie tabletki dodano do mieszalnika o wysokim ś cinaniu i mieszano na sucho przez 1 minutę przy szybkości wirnika 100 obr/min. Połowę mieszanki zaróbek usuwano z misy i do mieszalnika dodano całość L-winianu związku 1 i przykryto usuniętą mieszanką. Mieszankę tę mieszano przez 1 minutę z szybkoś cią 100 obr/min. W trakcie cią g ł ego mieszania dodano ś rodek granulują cy przy szybkości wirnika tnącego 1000 obr/min i szybkości wirnika 300 obr/min. Mokry granulat mieszano przez dodatkowe 15 sekund po dodaniu wody lub alkoholu izopropylowego. Mokrą masę suszono w 50°C w piecu do uzyskania poziomu wilgotności wynoszącego 1% wartości wyjściowej przed granulacją. Wysuszony granulat mielono w stożkowym młynie (Comil, Quadro Engineering, Inc., Waterloo, Ontario, Kanada), z 1,2 mm (0,050) sitem i wirnikiem o zaokrąglonych krawędziach, nastawionymi na 1770 obr/min. Do tego granulatu dodano koloidalnego ditlenku krzemu i mieszano w mieszalniku typu V przez 20 minut. Do mieszanki dodano stearynianu magnezu i mieszano przez 5 minut. Końcową mieszankę prasowano w 300 mg tabletki za pomocą tabletkarki Kilian T100 (dostępnej z Kilian & Co. Inc., Horsham, PA), z 8,7 mm (11/32) standardowym okrągłym wklęsłym stemplem.
Jednorodność mieszanki z procesów bezpośredniego prasowania i granulacji na sucho porównano poniżej. W partiach stosowano tę samą serię masowej substancji leku, zawartość leku (0,868%) i wielkość tabletki (200 mg). Dane dotycz ące sił y i zmiennoś ci dla procesów bezpoś redniego prasowania i granulacji na sucho podano w poniższej tabeli 5-1. Wpływ granulacji kompozycji na sucho na jednorodność mieszanki pokazuje obniżenie zmienności mieszanki z 8,0% do 1,8% RSD.
T a b e l a 6-1
Sposób wytwarzania Granulacja na sucho (dwuskładnikowa) Prasowanie bezpośrednie
Procentowa zawartość leku 0,868 0,868
Wielkość tabletki (mg) 200 200
Siła końcowej mieszanki (śred.) 99,2 99,4
Siła końcowej mieszanki (%RSD) 1,8 8
PL 208 080 B1
Duża zmienność (8% RSD) siły końcowej mieszanki przed bezpośrednim prasowaniem tabletek było podstawą do wybrania granulacji na sucho jako korzystnego procesu.
Procesy granulacji na mokro i na sucho porównano pod względem wydajności wytwarzania, w zakresie mieszanki granulacyjnej i siły oraz zmienności tabletki (procentowego względnego odchylenia standardowego lub % RSD). W partiach tych stosowano tę samą serię masowej substancji leku, zawartość leku (0,57%) i wielkość tabletki (300 mg). Dane dotyczące siły i zmienności dla trzech ocenianych w tym przykładzie procesów granulacji podano w tabeli 6-2.
T a b e l a 6-2
Sposób wytwarzania Granulacja na sucho (trójskładnikowa) Granulacja na mokro z użyciem wody Granulacja na mokro z użyciem IPO
Procentowa zawartość leku 0,57 0,57 0,57
Wielkość tabletki (mg) 300 300 300
Siła granulacji (śred.) 91,3 101,3 93,6
Siła granulacji (% RSD) 4,2 4,0 1,8
Siła tabletki (śred.) Początek 94,5 99,0 93,7
Środek 95,0 100,8 96,1
Koniec 96,0 99,8 94,8
Tabletka (%RSD) Początek 1,2 2,5 2,3
Środek 0,4 0,9 0,4
Koniec 1,2 2,6 1,0
Wartości siły granulatu i tabletki są najbardziej zbliżone do zamierzonych 100% dla procesu granulacji na mokro, w którym stosowano wodę jako środek granulujący. Procesy granulacji na sucho i granulacji na mokro z alkoholem izopropylowym miały podobne wyniki wydajności wytwarzania.
W poniższej tabeli 6-3 podano wyniki stabilności dla tabletek przechowywanych w przyspieszonych warunkach przez 6 tygodni i analizowanych metodą HPLC dla procesów granulacji na mokro i na sucho.
T a b e l a 6-3
Sposób wytwarzania Granulacja na sucho (trójskładnikowa) Granulacja na mokro z użyciem wody Granulacja na mokro z użyciem IPO
Procentowa zawartość leku 0,57 0,57 0,57
Wielkość tabletki (mg) 300 300 300
Całkowita zawartość procentowa zanieczyszczeń po 6 tygodniach:
Przy 5°C NW 0,08 0,30
Przy 25°C/60%WW NW ND ND
Przy 30°C/60%WW ND 0,10 0,35
Przy 40°C/75%WW 0 0,12 0,40
Przy 50°C/20%WW ND 0,20 0,35
Postać leku w czasie przetwarzania Bezwodna Uwodniona Bezwodna
Pokazano, że granulat powstały w procesie granulacji na mokro z użyciem wody jako czynnika granulującego był fizycznie niestabilny z powodu przemiany ze stanu bezwodnego do stanu uwodnionego L-winianu związku 1. Postać uwodniona była następnie tracona w czasie fazy suszenia, tworząc postać bezwodnika leku. Te zmiany stabilności fizycznej w czasie procesu granulacji na mokro i suszenia z wodą pomogły w wyborze korzystnego procesu. Granulacja na sucho i granulacja na mokro z alkoholem izopropylowym są korzystnymi sposobami przetwarzania tabletek L-winianu związku 1. Procesem,
PL 208 080 B1 który prowadził do najniższych poziomów całkowitych zanieczyszczeń była granulacja na sucho, a następnie granulacja na mokro z wodą a dalej granulacja na mokro z alkoholem izopropylowym.
Zatem najkorzystniejszym procesem granulacji dla wytwarzania tabletek L-winianu związku 1 w oparciu o dane dotyczą ce stabilnoś ci, jednorodnoś ci mieszanki i wydajnoś ci wytwarzania jest granulacja na sucho.
P r z y k ł a d 7
Wybór rozcieńczalnika w oparciu o stabilność tabletki
Rozcieńczalniki stosowane do sporządzenia tabletek L-winianu związku 1 wybrano na podstawie stabilności chemicznej i właściwości przetwórczych. Oceniano trzy rozcieńczalniki (fosforan diwapniowy, celulozę mikrokrystaliczną i mannitol) stosując korzystne przetwórstwo metodą granulacji na sucho i obejmowały dwa (dwuskładnikowy) lub trzy (trzyskładnikowy) rozcieńczalniki w preparacie.
Składnik Rozcieńczalniki
Fosforan diwapniowy /MCC/Mannitol MCC/Mannitol
L-winian związku 1 0,57% 0,57%
Mannitol 26,02% 42,68%
Celuloza mikrokrystaliczna (PH200) 33,33% 50,00%
Dwuzasadowy fosforan wapnia 33,33% 0,0%
Sól sodowa kroskarmelozy 5,00% 5,00%
Ditlenek krzemu (koloidalny) 0,50% 0,50%
Stearynian magnezu 0,75% 0,75%
Stearynian magnezu 0,50% 0,50%
W poniż szej tabeli 7-1 podano wyniki trwał o ś ci tabletek wytworzonych w procesie granulacji na sucho z preparatem trójskładnikowym lub dwuskładnikowym (bez fosforanu diwapniowego), przechowywanym przez 3 miesiące w przyspieszonych warunkach i analizowanych metodą HPLC.
T a b e l a 7-1
Sposób wytwarzania Granulacja na sucho (trójskładnikowa) Granulacja na mokro z użyciem wody
Procentowa zawartość leku 0,57 0,57
Wielkość tabletki (mg) 300 300
Całkowita zawartość procentowa zanieczyszczeń po 6 tygodniach / 3 miesiącach:
Przy 5°C NW/0 0/0,05
Przy 25°C/60%WW NW/0 ND
Przy 30°C/60%WW ND 0,13/0,12
Przy 40°C/75%WW 0/0,10 0,28/0,34
Przy 50 °C/20%WW NW 0,23/0,58
ND = nie dotyczy NW = nie wykryto
W preparacie wytwarzanym w procesie granulacji na sucho, mającym w efekcie najniższe poziomy zanieczyszczeń użyto fosforan diwapniowy. Korzystne preparaty wytworzone w procesie granulacji na sucho zawierają dwuskładnikowe lub trójskładnikowe rozcieńczalniki z fosforanem diwapniowym, celulozą mikrokrystaliczną i mannitolem. Najkorzystniejsze preparaty wytworzone w granulacji na sucho zawierają fosforan diwapniowy jako jeden z podstawowych rozcieńczalników.
W poniższej tabeli 7-2 podano wyniki trwałości dla tabletek przechowywanych w przyspieszonych warunkach przez 6-12 tygodni i analizowanych metodą HPLC dla trzech dwuskładnikowych preparatów rozcieńczalników do trójskładnikowych preparatów rozcieńczalnika, stosując korzystny proces granulacji na sucho.
PL 208 080 B1
T a b e l a 7-2
Rozcieńczalniki dwuskładnikowe MC fosforan diwapniowy Mannitol/fosforan diwapniowy Laktoza/fosforan diwapniowy Trójskładnikowe (fosforan diwapniowy/MCC/ Mannitol)
Procentowa zawartość leku 0,86 0,86 0,86 0,86
Wielkość tabletki (mg) 200 200 200 300
Całkowita zawartość procentowa zanieczyszczeń po 6 i 12 tygodniach:
Przy 5°C/75%WW 0/0 0/0 0/ND 0/0
Przy 30°C/60%WW 0,1/0,1 0/0 0,2/ND 0,1/0,1
Przy 40°C/75%WW 0,1/0,3 0,1/0,2 2,6/ND 0,1/0,3
Przy 50°C/20%WW 0,2/0,3 0,1/0,2 1,3/ND 0,2/0,3
Pokazano, że dwuskładnikowy preparat rozcieńczalnika laktoza/fosforan diwapniowy był mniej trwały w przyspieszonych warunkach temperatury/wilgotności. Tabletki dwuskładnikowe celuloza mikrokrystaliczna/fosforan diwapniowy i mannitol/fosforan diwapniowy wykazywały podobny poziom całkowitych zanieczyszczeń jak oryginalny trójskładnikowy preparat, co pokazano w tabeli 7-2. Zatem trójskładnikowe układy i dwuskładnikowe układy MCC/fosforan diwapniowy i mannitol/fosforan diwapniowy są korzystnymi postaciami wynalazku.
P r z y k ł a d 8
Wybór rozcieńczalnika w oparciu o właściwości przetwórcze tabletek i równomierność zawartości
W oparciu o samą trwał o ść chemiczną dwa dwuskładnikowe preparaty (MCC/fosforan diwapniowy i mannitol/fosforan diwapniowy) wymienione w przykładzie 7 są dogodnymi preparatami L-winianu związku 1. Aby wybrać korzystniejszą kompozycję wykonano ocenę wytwarzania za pomocą prasy Kilian T-100, przy 3 stanowiskach 7,9 mm (5/16) przyrządu SRC. Tabletki prasowano z siłą 4, 8, 12, 16 i 20 kN i badano pod kątem masy, grubości, twardości, czasu rozpadu i % kruchości w każdych warunkach. Dane te wymieniono poniżej w tabeli 8-1.
T a b e l a 8-1
Partia Siła prasująca (kN) Masa (mg) Grubość (in.) Twardość (kP) Okres rozpadu (min/s) Kruchość (%)
Mannitol/fosforan diwapniowy 4,53 199,8 0,150 <1 00:17 35,48%(a)
7,91 200,7 0,146 1,81 00:21 0,59%
11,65 200,1 0,141 2,73 00:19 0,34%
16,32 200,8 0,138 2,71 00:16 1,20%(b)
19,69 201,0 0,136 2,88 00:20 100%(c)
MCC/fosforan diwapniowy 3,94 201,5 0,156 <1 00:04 100%(d)
7,89 201,8 0,146 3,05 00:09 0,21%
11,51 202,0 0,139 4,84 00:12 0,11%
16,08 202,7 0,136 7,17 00:23 0,14%
17,56 201,5 0,135 7,91 00:13 0,067%
(a) Dwie tabletki uległy całkowitemu rozpadowi po badaniu .
(b) Dwie tabletki pękły w czasie badania.
(c) Wszystkie tabletki pękły w czasie badania.
(d) Wszystkie tabletki rozpadły się w czasie badania.
Dwuskładnikowy preparat mannitol/fosforan diwapniowy wykazywał poważne problemy związane z pękaniem i nie dawał się tabletkować do twardości większej, niż 3 kP, podczas gdy docelowy zakres dla przyrządu o tej wielkości wynosi 6-9 kP. Przy takich twardościach tabletki wykazują niską mechaniczną spoistość, o czym świadczy wysoki % kruchości (pożądana poniżej 0,2%). Alternatywnie z dwuskł adnikowej mieszanki MCC/fosforan diwapniowy otrzymano tabletki z wartoś ciami twardo ś ci i kruchoś ci mieszczą cymi się w docelowym zakresie. Zatem korzystniejszym preparatem dwuskładniPL 208 080 B1 kowym, w oparciu o ocenę wytwarzania, jest celuloza mikrokrystaliczna/fosforan diwapniowy. Preparat trójskładnikowy jest korzystnym preparatem ze względu na trwałość i wytwarzanie i jest także postacią tego wynalazku.
P r z y k ł a d 9
Wybór środka rozsadzającego na podstawie trwałości tabletki
Tabletki zawierające sól sodową glikolanu skrobi (SSG) jako środek rozsadzający analizowano pod kątem czystości i porównywano z tabletkami zawierającymi sól sodową kroskarmelozy (CS). Tabletki umieszczano w 60 cm3 butlach w HDPE/HIS w 5°C/75%WW, 40°C/75%WW i 50°C/20%WW w celu wykonania analizy w 6 i 12 tygodniu. Wyniki czystości w 6 i 12 tygodniu pokazano w tabeli 9-1.
T a b e l a 9-1
Stan trwałości Punkt analizy Sól sodowa kroskarmelozy Sól sodowa glikolanu skrobi
5°C/75%WW 6 tydzień 0% 0,3%
12 tydzień 0% 0,3%
40°C/75%WW 6 tydzień 0,1% 0,6%
12 tydzień 0,3% 0,9%
50°C/20%WW 6 tydzień 0,2% 0,9%
12 tydzień 0,3% 1,1%
Degradacja tabletek SSG (0,3-1,1%) jest większa, niż obserwowana dla tabletek zawierających CS jako środek rozsadzający. Dla tych tabletek zawierających CS całkowita degradacja nigdy nie przekraczała 0,3%, gdy laktoza była nieobecna w tabletce, w jakichkolwiek warunkach, w 6 lub 12 tygodniu. Z tego powodu wybrano sól sodową kroskarmelozy jako bardziej pożądany środek rozsadzający dla tabletek L-winianu związku 1, w oparciu o lepszą stabilność chemiczną związku w porównaniu z solą sodową glikolanu skrobi.
P r z y k ł a d 10
Substancja poślizgowa dodana w celu zmniejszenia spoistości mieszanki
Wpływ dodania substancji poślizgowej, w tym przypadku koloidalnego ditlenku krzemu, na preparat tabletki oceniano z użyciem standardowego badania lawiny pyłowej, aby scharakteryzować sypkość. W celu wykonania tej oceny zastosowano dwuskładnikowy preparat placebo, gdyż zawartość leku był mniejszy niż 1%. Preparaty wymieniono w tabeli 10-1. Te tabletki wytworzono z zastosowaniem metody granulacji na sucho, opisanej w przykładzie 6.
T a b e l a 10-1
Składnik Zawartość substancji poślizgowej
0% 0,5%
Celuloza mikrokrystaliczna (PH200) 63,42% 62,92%
Fosforan diwapniowy 33,33% 33,33%
Sól sodowa kroskarmelozy 2,00% 2,00%
Ditlenek krzemu (koloidalny) 0,0% 0,50%
Stearynian magnezu 0,75% 0,75%
Stearynian magnezu 0,50% 0,50%
Pobrano próbki mieszkanki i granulatu do analizy bezpośrednio przed każdym etapem dodania substancji smarującej. Oceniano spoistość, zmienność sypkości i wielkość cząstek a wyniki przedstawiono w tabeli 10-2. Wielkość cząsteczek granulatu obu partii była bardzo podobna, a zatem nie powinna mieć wpływu na wyniki lawiny pyłowej. Zmienność spoistości i sypkości były lepsze w obecności ditlenku krzemu. Jego dodanie zmniejszyło spoistość ze stopnia „niskiego do „bardzo niskiego dla mieszanek i ze stopnia „wysokiego do „niskiego dla granulatu. Obecność 0,50% ditlenku krzemu także zmniejszyła kategorię zmienności sypkości z umiarkowanej na niską.
PL 208 080 B1
T a b e l a 10-2
Właściwość Mieszanka z 0,5% ditlenku krzemu Granulat z 0,5% ditlenku krzemu Mieszanka z 0% ditlenku krzemu Granulat z 0% ditlenku krzemu
Spoistość(k) 3,9 Bardzo niska spoistość 4,5 Niska spoistość 4,5 Niska spoistość 6,1 Wysoka spoistość
Zmienność sypkości 40,7 Umiarkowana zmienność sypkości 31,1 Niska zmienność sypkości 41,0 Umiarkowana zmienność sypkości 41,1 Umiarkowana zmienność sypkości
D[4,3] 191,5 μιτι 161,0 μιτ 155,5 μιτ 160,5 μm
W czasie tabletkowania siłę wyrzutu monitorowano w funkcji siły prasowania. W tabeli 10-3 podano siły wyrzutu będące wynikiem sił prasowania w zakresie 5-20 kN dla preparatów 0 i 0,5% ditlenku krzemu.
T a b e l a 10-3
Siła prasowania (kN) 0% 0,5%
Siła wyrzutu (N) Siła wyrzutu (N)
6,3 29,56
8,9 27,47
12,2 25,88
14,3 21,08
18,6 21,56
5,7 16,64
9,1 25,40
11,4 22,58
15,0 19,97
18,6 23,56
Tabletki zawierające 0,50% Cab-O-Sil wykazywały nieznacznie niższą wartość siły wyrzutu w przeważającej części zakresu prasowania. W oparciu na korzystne właściwości mniejszej spoistości, zmienności sypkości i sił wyrzutu, tabletki L-winianu związku 1 zawierające substancję poślizgową są korzystniejszym preparatem.
P r z y k ł a d 11
Wybór powłoczki pod kątem stabilności tabletki
Korzystnie białą powłoczkę dla tabletek L-winianu związku 1 wybrano pod kątem stabilności chemicznej w warunkach przyspieszonych. Na jedną z korzystniejszych tabletek wytworzonych w procesie granulacji na sucho nałożono cztery układy białych powłoczek Opadry.
Rdzeń tabletki wytworzony z użyciem schematu mieszania z geometrycznym rozcieńczaniem przed zagęszczaniem, zawierał składniki wymienione poniżej:
L-winian związku 1 10,62 g
Celuloza mikrokrystaliczna 744,42 g
Dwuzasadowy fosforan wapnia 399,96 g
Sól sodowa kroskarmelozy 24,00 g
Ditlenek krzemu (koloidalny) 6,00 g
Stearynian magnezu 9,00 g
Stearynian magnezu 6,00 g
Wytworzono dwie różne mieszanki, określane jako wstępna mieszanka zaróbek i „wstępna mieszanka substancji czynnej. „Wstępna mieszanka zaróbek składała się z celulozy mikrokrystalicznej, ditlenku krzemu i soli sodowej kroskarmelozy. Składniki te dodano do mieszalnika typu V i mieszano przez 20 minut. „Wstępna mieszanka substancji czynnej składała się z leku i połowy fosforanu diwapniowego. Składniki „wstępnej mieszanki substancji czynnej dodano do mieszalnika typu V i mieszano przez 30 minut, a następnie usuwano. Połowę „wstępnej mieszanki zaróbek dodano do
PL 208 080 B1 mieszalnika o dogodnych rozmiarach, a następnie dodano całą „wstępną mieszankę substancji czynnej i mieszano przez 20 minut. Drugą część fosforanu diwapniowego dodano do pustego mieszalnika, w którym mieszano „mieszankę wstępną substancji czynnej i mieszano przez 5 minut. Jego zawartość oraz drugą połowę „wstępnej mieszanki zaróbek dodano do mieszalnika zawierającego substancję czynną. Mieszaninę mieszano przez 20 minut. Do mieszaniny dodano pierwszą część stearynianu magnezu a następnie mieszano przez 5 minut. Mieszankę ze środkiem smarującym zagęszczano za pomocą zagęszczarki we wstęgi, stosując nacisk walców 30 kG/cm2, szybkość obrotów walca 4,0 obr/min i szybkość walca z powierzchnią śrubową 15 obr/min (Vector TF-Mini Roller Compactor). Wstęgi zmielono za pomocą sita numer 20 (Vector Rotary Granulator) otrzymując granulat. Granulat mieszano przez 10 minut. Drugą część stearynianu magnezu dodano do granulatu i mieszano przez 5 minut. Końcową mieszankę sprasowano w 200 mg tabletki za pomocą tabletkarki Kilian T100 (dostępnej z Kilian & Co. Inc., Horsham, PA), z 7,9 mm (5/16) standardowym okrągłym wklęsłym stemplem.
Skład jakościowy czterech układów powlekających podano w tabeli 11-1. Kompozycja powlekająca opisana jako Partia Numer A składała się z laktozy, hydroksypropylometylocelulozy czyli HPMC, ditlenku tytanu i triacetyny. Główna różnica między bezlaktozowymi układami powlekającymi, B do D, polegała na rodzaju polimeru (hydroksypropylometyloceluloza lub HPMC w porównaniu z alkoholem poliwinylowym lub PVA) i rodzaju zmiękczacza (glikol polietylenowy lub PEG, triacetyna). Powłoczka PVA zawierała także talk. Końcowe postacie dawkowane były powlekane 4% wag. białą warstwą powlekającą i 0,5% wag. przezroczystą warstwą powlekającą. Tabletki powlekane tymi warstwami umieszczano w 60 cm3 butlach w HDPE/HIS w 5°C i 70°C/75%WW na 10 dni a następnie oceniano pod kątem czystości. Dla porównania oceniane były także niepowlekane rdzenie tabletek. Wytworzono tabletki placebo i analizowano pod kątem czystości w wyjściowym punkcie czasowym jako kontrolę. Wyniki czystości podano w tabeli 11-2.
T a b e l a 11-1
Numer kompozycji powlekającej Składniki kompozycji powlekającej
A Monowodzian laktozy Hydroksypropylometyloceluloza Ditlenek tytanu Triacetyna
B Hydroksypropylometyloceluloza Ditlenek tytanu Triacetyna
C Hydroksypropylometyloceluloza Ditlenek tytanu Glikol polietylenowy
D Polialkohol winylowy Ditlenek tytanu Glikol polietylenowy Talk
Stwierdzono, że tabletki powlekane bezlaktozową powłoczką, zawierające HPMC (B i C) były bardziej stabilne chemicznie, niż tabletka powlekana powłoczka laktoza/HPMC (A) i PVA (D). Stwierdzono, że całkowita degradacja partii HPMC wahała się w granicach 0,4-1,2% i 0,5-1,0% dla zmiękczacza odpowiednio PEG i triacetyny. Natomiast całkowita degradacja dla partii kontrolnych zawierającej laktozę i PVA wynosiła odpowiednio aż 3,5% i 2,9%. W oparciu o lepszą stabilność chemiczną korzystna powłoczka składa się z HPMC, ditlenku tytanu, jak też triacetyny, albo PEG odpowiednio w preparacie B i C.
T a b e l a 11-2
Identyfikacja powłoczki Placebo Tabletka niepowlekana A B C D
Przy 5°C 0,0* 0,00 0,44 0,41 0,52 0,06
Przy 70°C/75%WW ND 1,07 3,54 1,29 0,96 2,95
* wskazuje, ż e analizę wykonano jedynie w począ tkowym punkcie czasowym
PL 208 080 B1
P r z y k ł a d 12
Proces - równomierność zawartości suchego granulatu W przykładzie tym przedstawiono korzystniejszy proces mieszania dla osiągnięcia siły i jednorodności mieszanki. Oceniano mieszanie w mieszarce typu V (z rozcieńczaniem geometrycznym lub bez), mieszanie w mieszarce bębnowej (z przegrodami lub bez oraz z obracaniem prostym w porównaniu z obracaniem pod kątem) oraz mieszanie z wysokim ścinaniem. Preparat składał się z dwuskładnikowego układu rozcieńczalników, fosforanu diwapniowego i celulozy mikrokrystalicznej, wymienionych poniżej:
Składnik % wagowy
L-winian związku 1 0,885
Celuloza mikrokrystaliczna (PH200) 62,035
Dwuzasadowy fosforan diwapniowy (A-Tab) 33,330
Sól sodowa kroskarmelozy 2,00
Ditlenek krzemu (koloidalny) 0,50
Stearynian magnezu 0,75
Stearynian magnezu 0,50
Mieszanie w mieszarce typu V z rozcieńczaniem geometrycznym
Skład i opis procesu dla rdzenia tabletki podano w przykładzie 11.
Mieszanie w mieszarce typu V jako pojedynczy etap Mieszaninę (bez substancji smarującej) mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny dodano pierwszą część stearynianu magnezu a następnie mieszano przez 5 minut. Mieszankę z substancją smarującą zagęszczano za pomocą zagęszczarki we wstęgi, stosując nacisk walców 30 kG/cm2, szybkość obrotów walca 4 obr/min i szybkość walca z powierzchnią śrubową 15 obr/min (Vector TF-Mini Roller Compactor). Wstęgi mielono za pomocą sita nr 20 (Vector Rotary Granulator) otrzymując granulat. Granulat mieszano przez 10 minut. Drugą część stearynianu magnezu dodano do granulatu i mieszano przez 5 minut. Końcową mieszankę prasowano w 200 mg tabletki za pomocą tabletkarki Kilian T100 (dostępnej z Kilian & Co. Inc., Horsham, PA), z 7,9 mm (5/16) standardowym okrągłym wklęsłym stemplem.
Mieszanie w mieszarce bębnowej
Składniki (bez substancji smarującej) dodano do mieszalnika bębnowego; lek umieszczono w warstwie ś rodkowej. Ustawiono konfigurację mieszalnika (z przegrodami lub bez oraz z obracaniem prostym w porównaniu z obracaniem pod kątem). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, dodano pierwszą część substancji smarującej i mieszano przez 5 minut. Mieszankę z substancją smarującą zagęszczano za pomocą zagęszczarki we wstęgi, stosując nacisk walców 30 kG/cm2, szybkość obrotów walca 4 obr/min i szybkość walca z powierzchnią śrubową 15 obr/min (Vector TF-Mini Roller Compactor). Wstęgi mielono za pomocą sita nr 20 (Vector Rotary Granulator) otrzymując granulat. Granulat mieszano w mieszarce bębnowej przez 10 minut. Drugą część stearynianu magnezu dodano do granulatu i mieszano przez 5 minut. Końcową mieszankę prasowano w 200 mg tabletki za pomocą tabletkarki Kilian T100 (dostępnej z Kilian & Co. Inc., Horsham, PA), z 7,9 mm (5/16) standardowym okrągłym wklęsłym stemplem.
Mieszanie z wysokim ścinaniem
Składniki (bez substancji smarującej) dodano do mieszalnika o wysokim ścinaniu; lek umieszczono w warstwie środkowej. Mieszaninę mieszano przez 10 minut przy wirniku ustawionym na 200 obr/min wirniku tnącym na 0 obr/min. Dodano pierwszą część substancji smarującej i mieszano przez 5 minut. Mieszankę z substancją smarującą zagęszczano za pomocą zagęszczarki we wstęgi, stosując nacisk walców 30 kG/cm2, szybkość obrotów walca 4 obr/min i szybkość walca z powierzchnią śrubową 15 obr/min (Vector TF-Mini Roller Compactor). Wstęgi mielono za pomocą sita nr 20 (Vector Rotary Granulator) otrzymując granulat. Granulat mieszano w mieszarce typu V przez 10 minut. Drugą część stearynianu magnezu dodano do granulatu i mieszano przez 5 minut. Końcową mieszankę prasowano w 200 mg tabletki za pomocą tabletkarki Kilian T100 (dostępnej z Kilian & Co. Inc., Horsham, PA), z 7,9 mm (5/16) standardowym okrągłym wklęsłym stemplem.
PL 208 080 B1
W tabeli 12-1 przedstawiono wyniki dotyczące siły i jednorodnoś ci tabletek i granulatu. Mieszanie w mieszarce typu V w jednym etapie i mieszanie z wysokim ścinaniem doprowadziły do uzyskania najniższych wartości siły granulatu. Najkorzystniejszym procesem mieszania jest mieszanie z rozcieńczaniem geometrycznym i mieszanie w mieszarce bębnowej z dowolną konfiguracją przegród i osi obrotu, w oparciu o wyniki dotyczące siły i jednorodności granulatu i tabletek. Mieszadło o wysokim ścinaniu pracujące przy niskich szybkościach wirnika (ścinanie niskie do umiarkowanego w tym mieszalniku) stanowi także korzystniejszą postać wynalazku.
T a b e l a 12-1
Sposób mieszania Granulat Tabletka
Siła % RDS Siła % RDS
Mieszanie w mieszarce typu V z rozcieńczaniem geometrycznym 98,3 0,3 98,8 0,8
Mieszanie w mieszarce typu V w pojedynczym etapie 94,5 7,3 103,4 1,2
Mieszanie w mieszarce bębnowej; bez przegród, obroty proste 99,1 1,2 101,7 0,8
Mieszanie w mieszarce bębnowej; przegrody, obroty proste 100,3 0,7 102,7 1,4
Mieszanie w mieszarce bębnowej; przegrody, obroty pod kątem 98,3 1,0 102,1 0,6
Mieszanie z wysokim ścinaniem 91,1 0,4 96,2 2,3
P r z y k ł a d 13
Wybór rozcieńczalnika w oparciu o jednorodność zawartości granulatu
Korzystny rozcieńczalnik stosowany w „wstępnej mieszance substancji czynnej w procesie mieszania z rozcieńczaniem geometrycznym wybrano w oparciu o siłę i jednorodność granulatu i tabletki. Badano dwa główne rozcieńczalniki (fosforan diwapniowy i mannitol) pod kątem ich właściwości jako zaróbek nośników ułatwiających mieszanie L-winianu związku 1 w preparacie. Składniki i poziomy stosowane w trójskładnikowym preparacie tabletki (taki sam skład, jak w przykładzie 7) mieszano według schematu rozcieńczania geometrycznego opisanego w przykładzie 11. „Wstępna mieszanka substancji czynnej zawierała połowę mannitolu (13A), albo fosforan diwapniowy (13B). W tym przykładzie lek był mielony w młynie strumieniowym do wielkości cząstki wynoszącej około połowę oryginalnej średniej wielkości cząstki przed jego przetwarzaniem z zaróbkami.
Rozcieńczalnik w „wstępnej mieszance substancji czynnej
Składnik Mannitol (13A) Fosforan diwapniowy (13B)
L-winian związku 1 (mielony w młynie strumieniowym) 0,86% 0,86%
Mannitol 25,95% 25,95%
Celuloza mikrokrystaliczna (PH200) 33,22% 33,22%
Dwuzasadowy fosforan diwapniowy (A-Tab) 33,22% 33,22%
Sól sodowa kroskarmelozy 5,00% 5,00%
Ditlenek krzemu (koloidalny) 0,50% 0,50%
Stearynian magnezu 0,75% 0,75%
Stearynian magnezu 0,50% 0,50%
Dla każdego preparatu tabletki wytworzono dwie różne mieszanki określane jako „wstępna mieszanka zaróbek i „wstępna mieszanka substancji czynnej. „Wstępna mieszanka zaróbek składała się z celulozy mikrokrystalicznej, ditlenku krzemu, soli sodowej kroskarmelozy i fosforanu diwapnio26
PL 208 080 B1 wego lub mannitolu. Składniki te dodano do mieszalnika typu V i mieszano przez 20 minut. Wstępna mieszanka substancji czynnej składała się z leku i około połowy mannitolu (12A) albo fosforanu diwapniowego (12B). Składniki „wstępnej mieszanki substancji czynnej dodano do mieszalnika typu V i mieszano przez 30 minut, a nastę pnie usuwano. Poł owę „wstępnej mieszanki zaróbek dodano do mieszalnika o dogodnych rozmiarach, a następnie dodano całą „wstępną mieszankę substancji czynnej i mieszano przez 20 minut. Drugą część fosforanu diwapniowego dodano do pustego mieszalnika, w którym mieszano „mieszankę wstępną substancji czynnej i mieszano przez 5 minut. Jego zawartość oraz drugą połowę „wstępnej mieszanki zaróbek dodano do mieszalnika zawierającego substancję czynną. Mieszaninę mieszano przez 20 minut. Pierwszą część stearynianu magnezu dodano do mieszaniny i mieszano przez 5 minut. Mieszankę z dodatkiem substancji smarującej zagęszczano za pomocą zagęszczarki walcowej we wstęgi, stosując nacisk walców 30 kG/cm2, szybkość obrotów walca 4 obr/min i szybkość walca z powierzchnią śrubową 15 obr/min (Vector TF-Mini Roller Compactor). Wstęgi mielono za pomocą sita numer 20 (Vector Rotary Granulator) otrzymując granulat. Drugą część stearynianu magnezu dodano do granulatu i mieszano przez 5 minut. Końcową mieszankę prasowano w 300 mg tabletki za pomocą tabletkarki Kilian T100 (dostępnej z Kilian & Co. Inc., Horsham, PA), z 7,9 mm (5/16) standardowym okrągłym wklęsłym stemplem. Wyniki dotyczące siły i zmienności (jako % RSD) końcowego granulatu i tabletki przedstawiono w tabeli 13-1.
T a b e l a 13-1
Zaróbka - nośnik 13A 13B
Mannitol 2080, granulowany Dwuzasadowy fosforan wapnia, bezwodny
Siła granulatu Ogólnie: 95,9% RSD: 0,2% Ogólnie: 96,3% RSD: 1,0%
Siła tabletki Ogólnie: 95,1%) RSD: 2,4% Ogólnie: 97,2% RSD: 0,8%
Wartości siły granulatu są podobne zarówno dla zawierającego mannitol, jak i fosforan diwapniowy rozcieńczalnika „wstępnej mieszanki substancji czynnej. Jednakże wartości siły tabletki wzrosły z 95,1% do 97,2%, gdy mannitol zast ą piono fosforanem diwapniowym jako rozcieńczalnik „mieszanki wstępnej substancji czynnej stosowany w procesie mieszania z geometrycznym rozcieńczaniem. Zatem korzystniejszym rozcieńczalnikiem stosowanym w „wstępnej mieszance substancji czynnej procesu mieszania z geometrycznym rozcieńczaniem jest fosforan diwapniowy.

Claims (19)

1. Postać dawkowana doustna o kontrolowanym uwalnianiu odpowiednia do podawania pacjentowi, znamienna tym, że zawiera 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, 15% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, 47-54% wagowych dwuzasadowego fosforanu wapnia, 30-35% wagowych mannitolu i mniej niż 5% wagowych węglowodanu redukującego oraz powłoczkę do kontrolowanego uwalniania.
2. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 15% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, 48% wagowych dwuzasadowego fosforanu wapnia, 35% wagowych mannitolu i mniej niż 5% wagowych węglowodanu redukującego oraz powłoczkę do kontrolowanego uwalniania.
3. Postać dawkowana według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera ponadto stearynian magnezu.
4. Postać dawkowana według zastrz. 1-3, znamienna tym, że powłoczkę do kontrolowanego uwalniania stanowi membrana asymetryczna.
5. Postać dawkowana według zastrz. 1-4, znamienna tym, że powłoczka do kontrolowanego uwalniania zawiera octan celulozy.
6. Postać dawkowana według zastrz. 1-5, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalną sól stanowi L-winian lub cytrynian.
7. Postać dawkowana o natychmiastowym uwalnianiu odpowiednia do podawania pacjentowi, znamienna tym, że zawiera 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen
PL 208 080 B1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, mniej niż 20% wagowych węglowodanu redukującego, 30-70% wagowych mikrokrystalicznej celulozy, 10-50% wagowych dwuzasadowego fosforanu wapnia oraz powłoczkę.
8. Postać dawkowana według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera mniej niż 5% wagowych węglowodanu redukującego i 20-40% wagowych dwuzasadowego fosforanu wapnia.
9. Postać dawkowana wedł ug zastrz. 7, znamienna tym, ż e zawiera ponadto 0,25-4,0% stearynianu magnezu.
10. Postać dawkowana według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera ponadto 0,5-6,0% soli sodowej kroskarmelozy.
11. Postać dawkowana według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera ponadto substancję poślizgową wybraną z grupy obejmującej ditlenek krzemu, talk i skrobię kukurydzianą.
12. Postać dawkowana według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera ponadto wolną od laktozy błonę powlekającą.
13. Postać dawkowana według zastrz. 7, znamienna tym, że błona powlekająca zawiera hydroksypropylometylocelulozę.
14. Postać dawkowana o kontrolowanym uwalnianiu z hydrofilową matrycą odpowiednia do podawania pacjentowi, znamienna tym, że zawiera 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, hydroksypropylometylocelulozę, dwuzasadowy fosforan wapnia oraz stearynian magnezu.
15. Postać dawkowana o kontrolowanym uwalnianiu z hydrofobową matrycą odpowiednia do podawania pacjentowi, znamienna tym, że zawiera 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, mannitol, wosk karnauba, kwas stearynowy, ditlenek krzemu oraz stearynian magnezu.
16. Zastosowanie 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania postaci o kontrolowanym uwalnianiu zdefiniowanej w zastrz. 1-6 do zmniejszania uzależnienia od nikotyny lub pomocy w zaprzestaniu lub zmniejszeniu używania tytoniu.
17. Zastosowanie 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania postaci o natychmiastowym uwalnianiu zdefiniowanej w zastrz. 7-13 do zmniejszania uzależnienia od nikotyny lub pomocy w zaprzestaniu lub zmniejszeniu używania tytoniu.
18. Zastosowanie 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania hydrofilowej postaci dawkowanej zdefiniowanej w zastrz. 14 do zmniejszania uzależnienia od nikotyny lub pomocy w zaprzestaniu lub zmniejszeniu używania tytoniu.
19. Zastosowanie 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania hydrofobowej postaci dawkowanej zdefiniowanej w zastrz. 15 do zmniejszania uzależnienia od nikotyny lub pomocy w zaprzestaniu lub zmniejszeniu używania tytoniu.
PL370913A 2001-11-30 2002-11-04 Postacie dawkowane zawierające 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.0²’¹¹.0⁴’⁹]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen i zastosowanie 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.0²’¹¹.0⁴’⁹] heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu PL208080B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33465201P 2001-11-30 2001-11-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL370913A1 PL370913A1 (pl) 2005-05-30
PL208080B1 true PL208080B1 (pl) 2011-03-31

Family

ID=23308160

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370913A PL208080B1 (pl) 2001-11-30 2002-11-04 Postacie dawkowane zawierające 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.0²’¹¹.0⁴’⁹]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen i zastosowanie 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.0²’¹¹.0⁴’⁹] heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu

Country Status (31)

Country Link
US (1) US7771748B2 (pl)
EP (1) EP1448235B1 (pl)
JP (2) JP2005528330A (pl)
KR (2) KR20040063975A (pl)
CN (2) CN1864663A (pl)
AR (1) AR037592A1 (pl)
AT (1) ATE356625T1 (pl)
AU (1) AU2002351008B2 (pl)
BR (1) BR0214806A (pl)
CA (1) CA2467490C (pl)
DE (1) DE60218885T2 (pl)
DK (1) DK1448235T3 (pl)
ES (1) ES2282492T3 (pl)
GT (1) GT200200247A (pl)
IL (1) IL161857A0 (pl)
MX (1) MXPA04003807A (pl)
MY (1) MY130619A (pl)
NO (1) NO20042739L (pl)
NZ (1) NZ532435A (pl)
PA (1) PA8559501A1 (pl)
PE (1) PE20040121A1 (pl)
PL (1) PL208080B1 (pl)
PT (1) PT1448235E (pl)
PY (1) PY0228832A (pl)
RU (2) RU2272629C2 (pl)
SI (1) SI1448235T1 (pl)
SV (1) SV2004001418A (pl)
TW (1) TWI327471B (pl)
UY (1) UY27553A1 (pl)
WO (1) WO2003045437A1 (pl)
ZA (1) ZA200403068B (pl)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL136727A0 (en) * 1997-12-31 2001-06-14 Pfizer Prod Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
SE521512C2 (sv) * 2001-06-25 2003-11-11 Niconovum Ab Anordning för administrering av en substans till främre delen av en individs munhåla
IL161857A0 (en) 2001-11-30 2005-11-20 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions of 5,7,14-triazatetracycloÄ10.3.1.0(2,11).0(4,9)Ü-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene
ATE359075T1 (de) 2002-12-20 2007-05-15 Niconovum Ab Chemisch und physikalisch stabiles teilchenförmiges material enthaltend nikotin und microcrystalline cellulose
MXPA05012507A (es) * 2003-05-20 2006-01-30 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de vareniclina.
US7051606B2 (en) * 2004-01-30 2006-05-30 Andrx Labs Llc Dosage form holder device and methods for immersion testing
BRPI0515932A (pt) * 2004-10-15 2008-08-12 Pfizer Prod Inc composições e métodos para distribuição intranasal, bucal, sublingual e pulmonar de vareniclina
JP2008526827A (ja) * 2005-01-07 2008-07-24 ファイザー・プロダクツ・インク ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンの速崩壊性投与形態
US20110086086A1 (en) * 2005-07-26 2011-04-14 Pfizer Inc Transdermal system for varenicline
UA91376C2 (ru) * 2005-08-24 2010-07-26 Рубикон Рисеч Пвт Лтд. Рецептура с контролируемым высвобождением
JP5694645B2 (ja) 2006-03-16 2015-04-01 ニコノヴァム エービーＮｉｃｏｎｏｖｕｍ Ａｂ 改善された嗅ぎたばこ組成物
AU2007242526A1 (en) * 2006-04-24 2007-11-01 Pfizer Products Inc. Asymmetric membranes for drug delivery devices
US20090130206A1 (en) * 2006-05-09 2009-05-21 Umesh Nandkumar Khatavkar Controlled Release Compositions of an Antidepressant Agent
US20080145423A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-19 Ajmal Ali Khan Chewable tablet and method of formulating
WO2009027786A2 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Pfizer Inc. Matrix dosage forms of varenicline
WO2009034431A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Pfizer Inc. Controlled-release dosage forms for varenicline
WO2009123580A1 (en) * 2008-04-01 2009-10-08 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Chewable tablet and method of formulating
US8039620B2 (en) 2008-05-22 2011-10-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline L-tartrate
WO2009155403A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
US20100010221A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Revital Lifshitz-Liron Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
WO2010135053A2 (en) * 2009-05-21 2010-11-25 Bionex Pharmaceuticals Llc Dual and single layer dosage forms
US8178537B2 (en) 2009-06-22 2012-05-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of varenicline salts and processes for preparation thereof
KR20180118801A (ko) * 2010-09-01 2018-10-31 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 체중 관리에 유용한 5-ｈｔ2ｃ 작동제의 변형-방출 투여 형태
CN102183182A (zh) * 2011-03-27 2011-09-14 雷鸣 一种烟花纸筒整形方法
EP2837632B1 (en) 2012-04-13 2016-05-18 Lianyungang Jinkang Hexin Pharmaceutical Co. Ltd. Derivatives of triazabicyclo[3.2.1]octane useful for the treatment of proliferative diseases
KR20140087846A (ko) * 2012-12-31 2014-07-09 주식회사 삼양바이오팜 테모졸로미드를 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
JP6713450B2 (ja) * 2014-07-30 2020-06-24 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 活性化合物含有錠剤の製造用のプレミックス
KR20170083509A (ko) * 2016-01-08 2017-07-18 주식회사 씨티씨바이오 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 맛 차폐된 구강 투여용 약학 제제
KR102463733B1 (ko) 2017-06-30 2022-11-04 한미약품 주식회사 함량 균일성 및 안정성이 향상된 바레니클린 옥살산염이 포함된 약제학적 조성물
WO2019076966A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 Synthon B.V. TABLETS COMPRISING TAMSULOSIN AND SOLIFENACIN
WO2018154395A2 (en) 2018-06-11 2018-08-30 Alvogen Malta Operations (Row) Ltd Controlled release pharmaceutical composition of varenicline
KR20200034293A (ko) 2018-09-21 2020-03-31 한미약품 주식회사 제어 방출용 바레니클린 제제
KR20220163450A (ko) * 2020-04-03 2022-12-09 엘폭시 세라퓨틱스 인코퍼레이티드 장 호기화 요법
WO2023056256A1 (en) 2021-09-29 2023-04-06 Lpoxy Therapeutics, Inc. Enteric aerobization therapy
EP4452236A2 (en) 2021-12-23 2024-10-30 Medichem, S.A. Solid pharmaceutical formulations of varenicline

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4519801A (en) * 1982-07-12 1985-05-28 Alza Corporation Osmotic device with wall comprising cellulose ether and permeability enhancer
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8616669D0 (en) * 1986-07-09 1986-08-13 Merk Sharpe & Dohme Ltd Pharmaceutical compositions
JPH0816066B2 (ja) * 1986-07-18 1996-02-21 エーザイ株式会社 持続性薬効製剤
US4943435A (en) * 1987-10-05 1990-07-24 Pharmetrix Corporation Prolonged activity nicotine patch
US5612059A (en) * 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
SE8803822D0 (sv) * 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
US5202128A (en) * 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Dispensing devices powered by hydrogel
US5030452A (en) * 1989-01-12 1991-07-09 Pfizer Inc. Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals
US4983401A (en) * 1989-05-22 1991-01-08 Kinaform Technology, Inc. Sustained release pharmaceutical preparations having pH controlled membrane coatings
JP3084729B2 (ja) * 1990-06-15 2000-09-04 横河電機株式会社 デジタルオシロスコープ
EP0553777B1 (en) * 1992-01-29 2002-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fast dissolving tablet and its production
US5698224A (en) * 1994-06-27 1997-12-16 Alza Corporation Tacrine therapy
US5736159A (en) * 1995-04-28 1998-04-07 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation for water insoluble drugs in which a passageway is formed in situ
RU2066196C1 (ru) * 1995-06-01 1996-09-10 Андрей Борисович Рейзин Средство "антиник" для облегчения отвыкания от табакокурения и лечения хронических бронхолегочных заболеваний курильщиков
US5948751A (en) * 1996-06-20 1999-09-07 Novo Nordisk A/S X14-mannitol
IL136727A0 (en) * 1997-12-31 2001-06-14 Pfizer Prod Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
US6190696B1 (en) * 1998-06-08 2001-02-20 Pieter J. Groenewoud Stabilized thyroxine medications
EP1064938A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse
JP2003513033A (ja) * 1999-10-29 2003-04-08 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 浸透圧制御放出薬剤送達装置
US6306436B1 (en) * 2000-04-28 2001-10-23 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Stabilized, acid-free formulation for sustained release of bupropion hydrochloride
MXPA03001771A (es) * 2000-08-30 2003-06-04 Pfizer Prod Inc Formulaciones de liberacion sostenida para secretagogos de hormona del crecimiento.
US20030175349A1 (en) 2001-01-30 2003-09-18 Council Of Scientific And Industrial Research Pharmaceutical compostion for extended/sustained release of a therapeutically active ingredient
JP4137645B2 (ja) * 2001-05-14 2008-08-20 ファイザー・プロダクツ・インク ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸塩及びその医薬組成物
OA12599A (en) * 2001-05-14 2006-06-08 Pfizer Prod Inc Tartrate salts of 5,8, 14-triazatetracyclo Ä10.3.1.o2,11.o4.9Ü-hexadeca2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof.
IL161857A0 (en) 2001-11-30 2005-11-20 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions of 5,7,14-triazatetracycloÄ10.3.1.0(2,11).0(4,9)Ü-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene
MXPA05012507A (es) 2003-05-20 2006-01-30 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de vareniclina.
BRPI0515932A (pt) 2004-10-15 2008-08-12 Pfizer Prod Inc composições e métodos para distribuição intranasal, bucal, sublingual e pulmonar de vareniclina
AU2007242526A1 (en) 2006-04-24 2007-11-01 Pfizer Products Inc. Asymmetric membranes for drug delivery devices

Also Published As

Publication number Publication date
NZ532435A (en) 2005-04-29
SV2004001418A (es) 2004-05-07
ES2282492T3 (es) 2007-10-16
UY27553A1 (es) 2003-06-30
AU2002351008B2 (en) 2007-07-12
AR037592A1 (es) 2004-11-17
DK1448235T3 (da) 2007-07-02
PE20040121A1 (es) 2004-03-22
RU2004116343A (ru) 2005-03-27
CA2467490A1 (en) 2003-06-05
ATE356625T1 (de) 2007-04-15
TW200300684A (en) 2003-06-16
EP1448235B1 (en) 2007-03-14
CA2467490C (en) 2007-01-09
MXPA04003807A (es) 2004-07-30
CN1864663A (zh) 2006-11-22
JP2009108064A (ja) 2009-05-21
CN1596128A (zh) 2005-03-16
PL370913A1 (pl) 2005-05-30
DE60218885D1 (de) 2007-04-26
US7771748B2 (en) 2010-08-10
MY130619A (en) 2007-07-31
WO2003045437A8 (en) 2003-08-14
RU2272629C2 (ru) 2006-03-27
KR100892517B1 (ko) 2009-04-10
RU2314810C2 (ru) 2008-01-20
TWI327471B (en) 2010-07-21
WO2003045437A1 (en) 2003-06-05
ZA200403068B (en) 2005-04-22
PA8559501A1 (es) 2003-06-30
JP2005528330A (ja) 2005-09-22
US20030180360A1 (en) 2003-09-25
GT200200247A (es) 2003-06-25
PT1448235E (pt) 2007-05-31
AU2002351008A1 (en) 2003-06-10
NO20042739L (no) 2004-07-23
RU2005135958A (ru) 2007-06-10
KR20040063975A (ko) 2004-07-15
PY0228832A (es) 2004-06-01
EP1448235A1 (en) 2004-08-25
KR20060125925A (ko) 2006-12-06
IL161857A0 (en) 2005-11-20
SI1448235T1 (sl) 2007-08-31
DE60218885T2 (de) 2008-01-17
BR0214806A (pt) 2004-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL208080B1 (pl) Postacie dawkowane zawierające 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.0²’¹¹.0⁴’⁹]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen i zastosowanie 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.0²’¹¹.0⁴’⁹] heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu
CA2525874C (en) Pharmaceutical compositions of varenicline
NZ510683A (en) Sustained release oral formulations of rivastigmine
CA2771539A1 (en) Pharmaceutical compositions with tetrabenzine
PL216535B1 (pl) Preparat farmaceutyczny oraz tabletka
HU227514B1 (en) Controlled release oxycodone compositions
IL197574A (en) Medicinal preparations intended for oral administration for the controlled release of aripiprazole and their use in the preparation of medicines
WO2008070072A2 (en) Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof
SG184523A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
WO2011039686A1 (en) Latrepirdine oral sustained release dosage forms
WO2021165316A1 (en) Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
US20110300209A1 (en) Modified release solid pharmaceutical compositions of trimetazidine and process thereof
EP1216032B1 (en) Oral controlled release formulations
WO2009027786A2 (en) Matrix dosage forms of varenicline
EP2503996A2 (en) Controlled release pharmaceutical compositions of galantamine
CA3169665C (en) Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
CA2563052A1 (en) Pharmaceutical compositions of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.0 4,9]-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene
HK1070588A (en) Pharmaceutical compositions of 5,7,14-triazatetracyclo[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene
HK1093683A (en) Pharmaceutical compositions of 5,7,14-triazatetracyclo[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121104