TWI327471B - Pharmaceutical formulations of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.o4,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene - Google Patents

Description

1327471 A7 ________B7 五、發明説明（1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於5,8,14-三氮雜四環[10.3_1.0211.04,9]-十六 碳-2(11),3,5,7,9-五烯（1)及相關化合物之緩釋型（CR) 口服藥 學劑型，以及使用彼於降低尼古丁成癮或輔助戒除或減少 吸菸之方法，同時可降低噁心之不良副作用。本發明亦關 於即釋型（IR)之低劑量組成物，其具有藥物分佈均勻以及藥 效穩定的調和物。 發明背景 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 化合物1，亦爲習知的7,8,9，10-四氫-6，10-甲橋-6H-耻畊 基[2,3-h][3]苯并氮呼，可結合至神經元的菸鹼酸乙醯膽鹼 專一的受體部位，並可用於調控乙醯膽鹼的功能。據此， 此化合物可用於治療發炎性腸道疾病，（包括但非限於：潰 瘍性結腸炎、壞疽性膿皮病以及局部性迴腸炎）、大腸過敏 、痙攣性肌張力低下、慢性疼痛 '急性疼痛' 乳糜瀉、迴 腸囊袋炎、血管收縮、焦慮、恐慌症、沮喪、躁鬱症、自 閉症、發作性睡眠病、時差、側索硬化性肌肉萎縮症（ALS) 、認知功能失調、高血壓、暴食症、神經性厭食症、肥胖 、心律不齊、胃酸過度分泌、潰瘍、嗜鉻細胞瘤、進行性 核上性麻痺 '化學藥品毒瘾以及成癮（例如：對尼古丁（及/ 或煙製品）、酒精、一氮七圜、巴比妥類藥物、類鸦片或古 柯鹼呈毒癮或成癮）、頭痛、偏頭痛、中風、創傷型腦部損 傷（TBI)、強迫性妄想症（OCD)、精神病、杭丁頓氏舞蹈症、 遲發性運動障礙、運動機能亢進、朗讀困難、精神分裂症 、多重梗塞型痴呆症、與年齡相關的認知能力退化；癲癇 本纸張尺度適财國@家標準（CNS ) A4驗（21GX297公资)^T~_ — 1327471 A7 B7 五、發明説明（2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’包括癲癇性失神、老年痴呆症型之老年痴呆症（AD)、帕 金森氏病（PD)、注意力損害型過動症（ADHD)以及杜萊德氏 症候群。 化合物1以及藥學上可接受的酸加成鹽參見國際專利公 告W099/35 1 3 1,發表於1999年7月15日，其全文在此倂入參考 文獻。 而即釋（IR)型的上述化合物，亦即，設計上於吞嚥後約 30分鐘之內成爲溶解形式藥物的劑型，能在血液及腦中提 供適於治療的藥物含量，硏究上曾觀察到有相當數量的病 患會產生噁心現象，尤其是在對病患須使用充分治療量時 。由於噁心現象會減低病患對於投服給藥療程的順服性， 因此須要尋求一種1的形式以降低噁心發病率。 據此，本發明提供CR劑型1以便在降低或排除噁心現象 時仍能維持血液與中樞神經系統（CNS)中藥物的治療含量。 雖然目前在此技藝中已有CR劑型實例顯示在一些案例可減 輕該種副作用如噁心現象（例如：羥考酮（j. R. Caldwell, et 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 aL，J· of Rheumatology 1999，26，862-869)、文拉法辛（R. Entsuah and R. Chitra, Psychopharmacology Bulletin, 1997, 33, 67 1 - 676)以及帕羅西汀（R. n. Golden, et al.，J. Clinic Psychiatry，2002，63，577- 584)，不過也有一些反例顯示 CR 劑型對於減輕噁心現象有時並不如即釋劑型，因此有的教 示反對採用CR形式作爲降低副作用的方式》此等反對教示 之實施例包括嗎徘硫酸鹽（T. D· Walsh，et al.，J. Clinic Oncology，1992，15，268-272)、二氫嗎啡酮（H_ Hays，et al.， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210>< 297公楚) 1327471 A7 ____B7 五、發明説明（3 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Cancer，1 994，74，1808- 1 816)、二氫可待因鹼酒石酸鹽（G. Xu, et al.，Zhongguo Yaowu Yilaixing Zazhi, 1 999, 8, 52-57) 以及卡比多巴/多巴絲？（G. Block, et al., European Neurology, 1 997，37, 23-27)。此外，在許多案例中，CR劑型之生物效 性降低程度遠甚於IR劑型，以致於須提高劑量或甚至造成 CR劑型無效。因此，仍無法事先預測CR劑型將對何種顯示 噁心現象的藥物有益。此外，藥物可供利用的速率，亦即 其溶解速度，其範圍可介於略慢於IR劑型至長期間運送（高 至約24小時）》本案發明人發現，相較於IR劑型，1的CR劑 型在某種傳遞速率範圍內可提供血液以及CNS治療性藥物含 量而降低噁心現象。本案發明人亦已發現達成所要求的藥 物投藥速率1的特定較佳調配方法。本案發明人亦發現可同 時提供具治療性之藥物含量且維持低噁心現象的較佳投服 療程。 經濟部智毬財產局員工消費合作社印製 化合物1作爲菸鹼受體配體之高藥效使其得以用低劑量 強度投藥。爲了便於操作、製造以及病患便利性，調製低 劑量強度藥物時經常以賦形劑高倍稀釋。不過，在製備及 貯藏該稀釋型調和物時，卻須引入獨特條件。首先，高倍 稀釋過程可使賦形劑或甚至賦形劑之雜質引起大量藥物於 貯藏期間降解。可影響藥物降解之賦形劑性質實施例包括 含水率及水份的流動性（參閱J.T. Carstensen，Drug Stability : Principles and Practices, 2nd Ed, Marcel Dekker, NY, 1995，449452)，及賦形劑影響局部微環境之pH(see K. Waterman et al.，Pharm Dev.Tech·，2002，7(2)，113-146)。影 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2i〇x 297公釐) 7τ~. 1327471 A7 B7 五、發明説明（4 ) 響藥物降解之賦形劑雜質的實施例包括微量金屬、過氧化 物、以及甲酸（參閱 K. Waterman, et al·，Pharm. Dev. Tech.， 2002，7(1)，1-3 2)。雖然在此可用其化學結構以及鑑定反應 性的部份設定可能產生的電位降解路徑，但仍無法事先預 知特定的賦形劑是否能與可接受的穩定調和物形成給定的 藥物。此外，硏究中觀察到1可與許多常見的賦形劑及賦形 劑雜質反應。因此必須尋求一種1的賦形劑以及賦形劑組合 以便形成可接受的調和物（例如製錠）又可同時具有適當的穩 定性。本案發明人已發現調製1至達成所要求穩定性的特定 較佳方法。更明確的說是就包覆膜藥片之目的，本案發明 人已發現可達成所要求穩定性的特定調和物及方法。 第二個問題是當強效藥物製備成高倍稀釋時，由於在 製造期間發生分離以及黏連在設備上有時而使藥效不穩定 。此點確實是1的調配物之問題。最近報導的一種在低劑量 藥物摻合物中使藥物均勻分佈的方法係使用載體賦形劑， 乳糖，與微米化藥物形成有序的混合物（L. Wu，et aL，AAPS PharmSciTech，2000，1(3)，article 26)。雖然在小型設備中可 以人工刷塗步驟有效回復因流體化或黏附在金屬表面而離 析的有效成份，但在量產規模下此種人工刷塗步驟的效率 不足以令人滿意。液體程序可使藥物製造期間的藥物流失 問題減到最少；然而，卻因化合物的進行形式改變（例如多 晶型物、水合物、或溶合物改變）而使得液體程序非常難於 進行而維持藥物成分的穩定性（物理性及化學性）。雖然已有 許多技藝可解決此類問題，仍無法預測何種特定技藝將對 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐) ~Q~. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) β 、1Τ 經濟部智祛財產局5貝工消費合作社印製 1327471 經濟部智葸財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 給定的藥物以及賦形劑組合有效。由於1必須爲高倍稀釋， 因此有必要尋求一種能維持每一劑型（例如，藥片）及每一批 次的藥效均勻性而因此將1商業化的適當方法。本案發明人 亦已發現將1之調和物加工至達成所要求的均勻藥物藥效以 及均勻的藥物分佈的較佳方法β 本發明槪要 本發明係關於1或其藥學上可接受的鹽類之緩釋型（CR) 藥學劑型，對須要其之患者，該CR劑型內含此化合物、或 其藥學上可接受的鹽類，以及一種裝置供運送此化合物、 或其藥學上可接受的鹽類給該患者，以速率低於約6毫克Α/ 小時（其中毫克Α意指相當於自由鹽基的活性藥物之毫克數） ’以便於24小時內。投用至少約〇.1毫克A化合物、或其藥學 上可接受的鹽類。對某些病患而言，可有利地於投用一系 列CR劑型劑量之後，投用一種即釋（ir)劑型內含此上述化 合物、或其藥學上可接受的鹽類。 特定言之，本發明係關於一種治療方法，其係使用可 降低噁心現象之不良副作用的1之CR藥學劑型。該CR劑型 之特徵在於可在胃腸道中，以速率介於約0.03毫克A/小時至 約6毫克A/小時；更佳者自約〇.〇6毫克A/小時至約3毫克A/小 時；以及最佳者自約0.10毫克A/小時至約1毫克A/小時，提 供溶解形式的藥物。本發明亦提供一種CR劑型，其可在首 度對患者投藥時即可使血中藥物濃度平均極大値（Cmax)降 低到介於啓始投用即釋型團塊之平均Cmax的10及80%之間； 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -9- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1327471 A7 ___B7_ 五、發明説明（6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 更佳者，介於30以及70%之間。本發明亦提供一種劑型，其 可延長達成此血中濃度極大値所需的時間，Tmax。特定言 之，觀察結果發現，當平均Tmax較即釋型團塊之平均値增 加5 0 %時，可降低噁心現象。本發明亦提供一種劑型，其中 1之釋放速率以USP第II型溶解方法測定結果，其釋放速率 低於6毫克A/小時且使50%w/w該藥物溶解所需之該時間介於 1至15小時之間；更佳者介於2至10小時之間。 本發明亦提供一種可達成此類遞送速率的藥學組成物 。特定言之，本發明係關於1之劑型，其中包含該種遞送裝 置如：親水性基質、厭水性基質、包覆層CR藥片以及多重 微粒、口頰系統、經皮系統、栓劑以及儲庫系統。在塗覆 藥片之中，特佳的劑型是非對稱膜技藝系統（參閱美國專利 第5,612,059號以及5,698,220號，其全文在此倂入參考文獻 )° 經濟部智竑財產局員工消費合作社印製 本發明進一步的提供一種控制釋放劑型，其係爲遲延 型和延釋形式之組合，其在開始延釋作用之前的遲延期多 至8小時，其中五烯於遲延期間之釋出速率不高於約0.1毫克 A/小時且其中遲延期係短暫性或由在胃腸道中之位置空間 性控制。 本發明之目的亦在提供對病人投用化合物1時降低噁心 現象，其係藉由開始先以CR劑型治療，再以IR劑型治療β 在本文中"緩釋型"（CR)意指劑型，其係緩慢釋放或運送 藥物給病患，在此速率下至少某些藥物在第一小時內是無 效的。CR系統提供藥物的速率可爲固定的（零次）' 等速降 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210 X 297公釐） .1〇_ 1327471 A7 B7 五、發明説明（7 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 低（一次）或爲不均勻的或波動的速率。藥物遞送亦可在起始 釋放藥物時包含滞後時間。此滯後期可爲短暫的或與藥物 在身體中的位置相關。例如，CR劑型可由硏發腸溶衣而製 成，其係於口服投藥之後達到小腸之酸鹼度時釋出藥物。 在本發明中，1的適當CR劑量形式可由二種方法其中之 一或兩者確認： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^ (1) 第一種方法包含於對患者起始投藥之後抽樣以及分 析血液以測量劑型中的藥物行爲（產生藥物動力學型態）。起 始投藥意指首次對患者投用藥物，或距先前一次投用任何 形式之1至少4天以上》觀察結果發現，對減少因1引起的噁 心現象特別重要的是在起始投藥之後達成血中1含量極大値 (Cmax)以及達成極大値所須之時間（Tmax) »在測量Cmax以 及Tmax兩者時，熟悉此技藝的專業人士會發現在劑量之間 及病患之間有很顯著的差異》爲了適當比較Cmax和Tmax並 藉以決定給定的劑型是否能達成所要求的降低噁心現象， 必須對至少1 0位病患以交叉實驗（即各個患者均服用兩種劑 型，IR及CR)的方式測量此類參數，其實驗之間至少隔7天 。特定言之，觀察結果發現，若欲降低噁心現象，則其平 均起始Cmax須降低到以IR團塊投藥之平均起始値10至80% : 更佳者介於30以及70%之間。就Tmax而言，CR劑型之平均 起始Tmax應比IR團塊高出至少50%(即平均CR劑量之小時數 爲平均IR團塊劑量的1.5倍）。 (2) 第二種分析CR劑型以測定其是否將降低噁心現象的 方法包含活體外測試。本案發明人已發現1之溶解百分比對 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公犮） 1327471 A7 B7 五、發明説明（8 ) (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 時間圖形對於測定50%藥物溶解所需之時間最佳。繪製此圖 所需之數據可使用標準USP(美國藥典）第II型溶解方法P類型 II之溶解裝置（50rpm ; 500毫升0.01當量鹽酸；37Y)例如 Hanson model SR8取得。分析樣品時係使用逆相HPLC完成。 觀察結果發現，噁心現象會降低時是在顯示有50%w/w劑型 之總劑量在約1至15小時之間溶解時；更佳者介於2以及1〇 小時之間。 據此，本發明進一步的係關於適於對患者投用之即釋 型劑型，其可產生具有均勻藥物分佈以及藥效的穩定劑型 ，其中包含之核心內含式1化合物、或其藥學上可接受的鹽 類、以及實質上不含還原醣之藥學上可接受的稀釋劑。本 發明特別提供該立即釋放劑型，其中IR劑型包含5,8，14-三 氮雜四環 Π0.3.1.02’11·04’9]-十六碳-2(11)，3,5,7,9-五烯之 L-酒 石酸鹽或檸檬酸鹽其中之一。 在此所用"實質上不含還原醣Μ系指大約低於20w/w%還 原醣（包括乳糖，但不限於此）。較佳者，依據本發明製備的 劑型將含有低於10w/w%之還原醣，而更佳者，低於5w/w% 〇 經濟部智慧財度局員工消費合作社印製 本發明之即釋劑型可進一步的包含滑動劑、崩解劑及/ 或潤滑劑》本發明亦關於產生此類即釋劑型之方法。 本發明之即釋劑型可進一步的包含包覆膜。本發明亦 關於產生此類薄膜塗佈之即釋劑型的方法。 本發明亦提供一種適用於1之即釋劑型包覆膜的調和物 ，其中該包覆劑的聚合結合劑實質上包含纖維素聚合物。 本纸張尺度追用中S國家標準（CNS ) A4規格（；n〇x 297公釐） -12 - 1327471 A7 B7 五、發明説明（9 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 特佳的纖維素聚合物爲羥基丙基甲基纖維素（HPMC) »此包 覆層進一步包含不透明劑（尤其是二氧化鈦）、塑化劑及/或 滑動劑’以上均含有低於約20%w/w還原醣。特佳的包覆層 調和物包含HPMC、二氧化鈦、以及三乙酸甘油酯或PEG。 本發明亦提供一種可於上述摻合物中產生良好藥效以 及含量均勻的方法。此類方法包括在製錠之前以賦形劑將 藥物之幾何性稀釋的程序。此類方法亦包括使用中等剪力 摻合》較佳的摻合程序係使用"箱型攪拌機"；然而，亦可使 用其它種能產生類似剪力的摻合機》 本發明揭示之治療方法係使用能降低噁心現象不良副 作用的1之CR藥學劑型，其特徵爲在胃腸道中提供溶解形式 藥物的速率介於約0.03毫克A/小時至約8毫克A/小時；更佳 者自約0.06毫克A/小時至約3毫克A/小時；最佳者自約〇.1〇 毫克A/小時至約1毫克A/小時。 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 特定言之，本發明提供一種使患者尼古丁成癮降低或 有助於戒除或減少菸草吸取之方法，其包含對該患者投予 可有效降低尼古丁成癮或有助於戒除或減輕菸草吸取之定 量的1之控制釋放劑型或立即釋放劑型。本發明特別提供該 立即釋放劑型，其中CR或IR劑型包含5,8，14-三氮雜四環 [10.3.1.02，11.0<’9]-十六碳-2(11),3,5,7.9-五烯之！^-酒石酸鹽或 檸檬酸鹽其中之一。 本發明進一步的提供治療病症或症狀，其係選自發炎 性腸道疾病、潰瘍性結腸炎、壞疽性膿皮病、局部性迴腸 炎、大腸過敏、痙攣性肌張力低下 '慢性疼痛、急性疼痛 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公藶） 1327471 Α7 Β7 五、發明説明（1〇 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、乳糜瀉、迴腸囊袋炎、血管收縮、焦慮、恐慌症、沮喪 、躁鬱症、自閉症、發作性睡眠病、時差、側索硬化性肌 肉萎縮症（ALS)、認知功能失調、高血壓、暴食症、神經性 厭食症、肥胖、心律不齊、胃酸過度分泌、漬瘍、嗜鉻細 胞瘤、進行性核上性麻痺、化學藥品毒癮以及成瘾（例如： 對尼古丁（及/或煙製品）、酒精、一氮七圜、巴比妥類藥物 、類鴉片或古柯鹼呈毒癮或成癮）、頭痛、偏頭痛' 中風、 創傷型腦部損傷（TBI)、強迫性妄想症（OCD)、精神病、杭丁 頓氏舞蹈症、遲發性運動幛礙、運動機能亢進、朗讀困難 、精神分裂症、多重梗塞型痴呆症、與年齡相關的認知能 力退化；癲癇，包括癲癇性失神、老年痴呆症型之老年痴 呆症（AD)、帕金森氏病（PD)、注意力損害型過動症（ADHD) 以及杜萊德氏症候群之方法給需要該治療之患者，其包含 對患者投用可治療該病症或症狀之有效量的1之控制釋放劑 型或即釋型劑型。本發明特別提供該方法，其中CR或IR劑 型包含5,8,14-三氮雜四環[10.3.1.02’n.04 9]-十六碳-2(11)，3,5,7,9-五烯之L-酒石酸鹽或檸檬酸鹽其中之一。 經濟部智慧財產局β工消費合作社印製 本發明亦提供一種達成此類投藥速率之藥學組成物。 特定言之，本發明係關於1之劑型，其中包含之投藥裝置如 親水性基質、厭水性基質、滲透式系統、多重微粒、滲透 式包覆層控制劑型、栓劑、口頬系統、經皮系統以及植入 式系統。在滲透式系統之中，特佳的劑型是非對稱膜技藝 系統（參閱美國專利第5,612,059以及5,698,220號，其全文在 此倂入參考文獻）。 本纸張尺度適财關家標準（C1S:S ) A4規格（210X 297公爱)7Τλ~. 1327471 A7 B7 五、發明説明（11 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦提供一種投藥方法，其對病人投用化合物！時 可減少噁心現象副作用，其係藉由開始先以CR劑型治療， 再以IR劑型治療。 文中所言H即釋型"（IR)劑型意指約在口服1小時之內提 供實質上可吸收形式藥物之劑型。 "基質"系統意指一種特定的CR劑型，其中藥物係與賦 形劑混合，經常經過壓縮或爲押出形式，以便由腐蝕以及. 擴散組合控制劑型藥物之釋放。腐蝕式控制藥物遞送包含 由GI液緩慢去除基質材料以逐步將基質之藥物暴露及釋放 。腐蝕式控制藥物遞送包含以控制方式使可溶解性藥物經 由基質賦形劑之網狀系統擴散。實際上，許多基質劑型或 多或少均包含此二種機制之組合。 "親水性基質”爲一種基質CR劑型，其係由水溶性或水 膨脹性聚合物形成內含藥物之網狀物。藥物可供GI系統利 用的速率係由藥物擴散至劑型表面之速率及基質碎裂的速 率控制。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 "厭水性基質"爲一種基質CR劑型，其中非水溶性或僅 部份水溶性材料降低了藥物暴露於GI系統液體環境之速率 ，因而控制了藥物供吸收之速率。 "可滲透式包覆層"CR系統意指各種藥片或微粒上之包 覆劑，其係作爲藥物離開藥片或水接近藥物之障礙。此類 包覆劑包括腸內包覆劑，當劑型離開胃部時即因酸鹼度提 高而變成可滲透式。該包覆劑之實施例包括EudragitsTM，由 Rohm GmbH Pharma Polymer(Darmstadt,德國）出售以及乙酸 -15- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚） 1327471 A7 B7 五、發明説明（12 ) (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 纖維素氫酞酸酯（CAP)，由 Eastman Chemical(Kingsport，TN) 出售。其中一種該包覆層CR系統包括滲透式系統。該CR劑 型係由一種半滲透式膜包圍著藥物核心，其滲透壓足以在 GI系統中驅使水份通過膜。其後滲透壓可將藥物經由預先 在包覆層上形成的或在原位形成的孔或孔隙驅離核心。該 系統通常包含添加藥劑（滲透壓劑）以增加核心的滲透壓。描 述該系統之評論可參閱G. Santus and R. W. Baker, J. Control. Rel·，1995, 35，121。 非對稱式膜技藝"AMT爲一種特殊的滲透式CR系統， 其係於塗佈期間依據美國專利第5,6 1 2,059以及5,698,220號（ 全文在此倂入參考文獻）所述之相分離方法將包覆層製成多 孔狀。 "經皮遞送系統"爲藥物遞送裝置，藉以經由皮膚對病 患全身提供藥物。該系統通常包含一層在裡襯內含藥物之 材料並由黏合劑將材料附著在患者皮膚上。 ” 口頰遞送系統"爲一種劑型，其提供經由口頰（內臉頰） 組織吸收藥物之方法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 "儲庫系統"爲一種緩釋型藥物劑型，其藥物及適當的 賦形劑係經由皮下或肌肉內注射並形成質體（基質）而緩慢的 將藥物提供到體循環系統。 藥物1，就本發明之目的，係指原藥以及其所有藥學上 可接受的鹽類和前驅物》 在本文中"毫克A"係指以藥物之自由鹽基形式計算的活 性藥物總毫克數。 •16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公犮） 1327471 A7 B7 五、發明説明（13) "藥學上可接受的"顯示物質或組成物之化學性、物理 性及/或毒性必須能與其他包含調和物之成分、及/或以其治 療之哺乳動物相容。 本文之術語"有效成份"意指有治療活性之化合物、其 任何前驅藥物及此化合物和前驅藥物在藥學上可接受的鹽 類、水合物、及溶合物" 本文之術語"適當的一段時間"或"適當的一段時間"意指 —段必須達成所要求效應或結果之時間。例如，可摻合混 合物直到藥效分佈達到特定用途或摻合混合物之目的定性 可接受的範圍內。 在本文中"單劑"或"單位劑量"意指一個實體上不連接的 單位，其含有依產生所要求的治療效果所需之預定量有效 成份。單劑或單位劑量可爲藥片、膠囊、藥袋等的形式， 在此均作爲''單位劑量形式"。 發明之詳細描述 製作化合物1之方法參閱美國專利第6,410,550號，其全 文在此倂入參考文獻，其外消旋混合物之解析則描述於 WO01/62736。依據本發明，1之CR藥學組成物之投用劑量以 單一劑量或分劑量每天可自約0.1毫克A到至高約6毫克A， 更佳者自約0.5至4毫克A/天，而最佳者每天自約1至4個毫克 A，不過仍須視接受治療之患者的體重及症狀決定。視個別 反應而定，低於前述該範圍下限的劑量也許已綽綽有餘， 而在其它案例卻仍須使用較高的劑量可不致於造成任何有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公潑） -----— — to#! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 經濟部智.¾財產局8工消費合作社印¾ -17- 1327471 A7 B7 五 '發明説明（14 ) 害的副作用。 雖然本發明均可使用1之任何藥學上可接受的形式，但 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 仍宜使用藥物之鹽形式。藥物的特佳鹽形式爲L-酒石酸鹽 〇 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 使用1之CR劑型控制噁心現象時，釋放藥物之速率必須 以使藥物可供吸收之速率較IR劑型顯著地慢的形式計量藥 物進入GI系統。由使用IR分劑的臨床實驗結果顯示，若藥 物釋出之速率相當於約12毫克A/小時（總劑量爲3毫克A)，則 有超過50%之受測試病患會產生噁心現象。相反的，若投服 速率相當於約8毫克A/小時（總劑量爲2毫克A)，則噁心現象 之發病率即下降至約13%。因此確立了欲降低嚙心現象時其 CR劑型之藥物投藥速率上限必需爲8毫克A/小時。根據本發 明之觀點，使用較低的釋放速率應能使噁心現象更爲降低 。口服CR劑型的藥物吸收一般不會進行超過約1 8小時，視 個別劑型之能動性而定。基於達到功效所須之血中藥物含 量，則每天所需之藥物總劑量應約0.5毫克A至6毫克A。因 此，藥物投藥速率之下限約爲0.03毫克A/小時。雖然此類極 限可提供本發明所述之優點，本案發明人發現要達成所要 求的治療性血中含量並維持噁心現象減少，則藥物之投用 速率介於約0.06以及3毫克A/小時之間；更佳者介於0.1以及 1毫克A/小時之間》 目前已有許多裝置能產生該CR系統以達成所要求的藥 物投藥速率。其中之一爲基質。特定言之，1之基質藥片或 基質多重微粒可依據本發明製備》以多重微粒而言，劑型 -18- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐） 1327471 A7 B7 五、發明説明（16 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 高或低剪力溼造粒器或流床造粒器）、擠壓成形造粒、旋轉 式造粒（rotogranulations)或滾輪壓實（rollercompaction)。以 滾輪壓實法尤佳，因爲其預防藥物分離而維持藥物穩定性（ 水溶性溼造粒則相反，其可導致藥物水合物形成）。藥片可 用標準的壓錠機（旋轉式）製備。然後將藥片核心使用盤式包 覆層器（pan coater)塗佈。包覆層宜由以丙酮和水塗覆的乙 酸纖維素（CA)與聚乙二醇（PEG)之混合物組成。宜選擇可使 CA/PEG組合產生多孔的、半滲透式包覆層的成份比例，以 便在GI道中經由孔隙投用藥物可達到所要求的速率。最佳 的CA對PEG比例是選用PEG以單相對CA，因爲硏究中發現 相-分離的PEG會在較高溫度下導致最終劑型中之藥物降解 。針對本發明目的之相互容性可用標準的差式掃描量熱計 (differential scanning calorimeter)檢測所採用的 CA 對PEG慘 合物。若在30°C至50°C之間PEG未出現熔化轉變即代表是單 一相，因此，代表該比例將形成較佳的薄膜。因此，最佳 者CA/PEG比例宜保持在約4以上。 經濟部智毡財產局員工消費合作社印" 非口服的CR系統在投用1時亦可減少噁心現象而仍保有 其功效。此類系統包括栓劑、經皮系統、口頰系統、儲庫 系統及植入式裝置。爲了能降低噁心現象，此類裝置必須 提供上述緩釋型態。特佳的非口服劑型爲經皮劑型。 在所有CR劑型中，較佳者，藥物之運送速率介於約 0.06以及3毫克A/小時之間；更佳者介於〇.1以及1毫克A/小 時之間。本發明之適用性可用活體內或活體外測試予以測 定。特定言之，較佳者平均起始Cmax宜降低到以IR團塊起 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1327471 A7 B7 五、發明説明（17 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 始投藥之平均値10至80% ;更佳者介於30以及70%之間。至 於Tmax，CR劑型之平均起始Tmax則以高於IR團塊平均起始 値至少50%較佳》本發明的較佳劑型可在介於約1以及15小 時之間提供50%w/w總劑量進入溶液；更佳者介於2以及10小 時之間。 本發明CR系統可在投用劑量及藥物可供吸收之間包含 遲延或滯後期間。該遲延可爲短暫性的或與在胃腸道內之 位置相關。一旦藥物開始提供吸收，此類系統將對本發明 有效，其速率限制則在上述範圍內。特佳的遲延型釋放系 統爲包有腸溶衣的藥片或多重微粒。較佳的腸內系統可製 備自以一些材料如乙酸酞酸酯纖維素或腸內聚丙烯酸例如 商品Eudragit(可購自Rohm Pharmaceuticals)製成的包覆層藥 片或多重微粒。 經濟部智祛財產局員工消費合作社印製 本發明所用之調和物可使用多種材料以及技藝上已知 的方法製備。然而，經本案發明人發現，若在還原醣存在 下對貯藏藥物穩定性有害。特定言之，CR調和物以含低於 20%w/w還原醣較佳；更佳者CR調和物含低於10%w/w還原醣 ;最佳者CR調和物含低於5%w/w還原醣。宜避免之特定還 原醣爲乳糖。 在製備控制釋放以及即釋劑型時，有效成份可使用本 身或其藥學上可接受的鹽、溶合物及/或水合物的形式。有 效成份可使用本身或其藥學上可接受的鹽、溶合物及/或水 合物的形式。本文之術語"藥學上可接受的鹽"意指源自無機 和有機酸之無毒的酸加成鹽。適當的鹽類衍生物包括鹵化 -21 - 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 1327471 A7 B7 五、發明説明（18 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 物、氰硫酸鹽、硫化物、重硫酸鹽、亞硫酸鹽、重亞硫酸 鹽、芳基磺酸鹽、烷基硫化物、膦酸鹽、單氫-磷酸鹽、磷 酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦膦酸鹽、烷羧酸鹽、環烷基烷翔 酸鹽、芳基酮酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、天門冬胺酸鹽 、苯甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、磷酸甘油鹽 、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽 '果膠質酸鹽、苦味酸鹽、叔戊酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸 鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、 三氟基醋酸鹽、等。 最終藥學組成物係加工成單位劑量形式（例如：藥片、 膠囊或藥袋），然後予以包裝銷售。加工步驟視特定的單位 劑量形式而異。例如，藥片通常是施壓力壓縮成所要求的 形狀，而膠囊或藥袋則是簡單的充裝。熟悉此技藝的專業 人士對製造各種單位劑量形式的程序均非常了解。 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 即釋劑型的活性摻合物一般包括一種或多種藥學上可 接受的賦形劑、載體或稀釋劑。特定的載體、稀釋劑或賦 形劑用於將視方法及施用活性成份之目的而定。一般而言 ，即釋型藥片調和物包括之材料例如稀釋劑、結合劑、潤 滑劑、滑動劑、崩解劑及以上之混合物。雖然許多該賦形 劑已爲熟悉此技藝的專業人士習知，本案發明人已發現僅 下列可提供最穩定的調和物。特定言之，本案發明人發現 較佳的調和物含有低於約20%w/w還原醣。還原醣爲一種糖 類及其衍生物，其含有能釋出電子之自由醛或酮基團而爲 還原劑。還原醣之實施例包括單糖和雙糖類，更明確的說 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -22- 1327471 A7 B7 五、發明説明（21 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智葸財產局員工消費合作社印製 不怡人的口感或氣味、使用乳白劑改善光穩定性、改善外 觀、減少於高速度包裝期間的摩擦力、或作爲介於不相容 物質之間的間隔 G. Cole， J. Hogan， and M. Aulton， Pharmaceutical Coating Technoloav, Taylor and Francis Ltd, Ch 1，1 995)。在使用時，本案發明人發現內含大量纖維素聚 合物之包覆劑可提供藥物優越的化學穩定性。纖維素爲源 自纖維素的聚合物。聚合物實施例包括纖維素類，例如羥 基丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素 '甲基 羥乙基纖維素、甲基纖維素、以及羧甲基纖維素鈉。較佳 的聚合物爲羥基丙基甲基纖維素。本發明之包覆層包含聚 合物、不透明劑、塑化劑和藥學上可接受的稀釋劑/塡充劑 ，可視需要使用著色劑。不透明劑是有助於減少光經由包 覆層穿透到藥片核心之賦形劑。不透明劑的實施例包括二 氧化鈦及滑石粉。較佳的不透明劑爲二氧化鈦。塑化劑爲 一種降低聚合物之玻璃轉變溫度的材料，因而通常可改進 物理性質。塑化劑的實施例包括多元醇，例如甘油和聚乙 二醇及乙酸酯類，例如三乙酸甘油酯（三乙酸甘油酯）以及三 乙基檸檬酸酯。視需要，本發明組成物可包括著色劑。該 著色劑可由自許多商業產品取得且爲那些熟悉此技藝的專 業人士熟知。特佳的包覆層調和物包含HPMC、三乙酸甘油 酯以及二氧化鈦或HPMC、PEG以及二氧化鈦。 在生產藥片或膠囊之前爲求使摻合物中之藥物達到均 勻分佈，有二種方法已經發明。第一種方法係使用幾何稀 釋方法。在此方法中，係先製備藥物與部份賦形劑之預摻 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） .25 - 1327471 A7 B7 五、發明説明（22) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 合物，接著進一步以剩餘賦形劑再稀釋2-5次。在第一次稀 釋步驟中，將藥物與10-30wt%賦形劑混合。在第二次稀釋 中，將第一次預摻合物進一步的以10-40wt%賦形劑稀釋。 在第三次至第五次稀釋過程中，將第二次稀釋摻合物進一 步以10-75wt%賦形劑稀釋以形成最終摻合物。較佳的稀釋 方式包含先以磷酸二鈣分二次增加量稀釋藥物，然後再與 剩餘的賦形劑摻合物合倂。 經濟部智慧財產局S(工消費合作社印製 第二種使藥物分佈均勻的方法包含以特定強度的剪力 摻合調和物。本案發明人意外發現過強或過弱的剪力會導 致均勻性或總藥效變差。本案發明人發現令人滿意的剪力 是使用箱型攪拌機或高剪力摻合機以低剪力操作（低於 200rpm)。以箱型攪拌機摻合的摻合時間通常自約20分鐘至 約30分鐘。雖然摻合時間可超過30分鐘，不過須避免摻合 物去混合。於起始摻合步驟之後，活性摻合物可使用配備8 毫米鋪網之錐硏磨機（Comil 197，Quadro Engineering, Inc., Waterloo, Ontario, Canada)篩濾。然後添加潤滑劑於活性摻 合物中並於乾燥造粒之前在於雙殼"V"或箱型攪拌機中摻合 約3分鐘。 上述方法能提供高效率的攪拌及使有效成份更均勻分 佈而不會使有效成份大幅降解；然而，由於化合物分離或 黏附在設備之金屬表面而使有效成份流失（例如，篩網以及 容器表面）是另一項挑戰，特別是對低劑量調和物（例如，每 單劑低於4毫克）。本案發明人發現第三種方法達成可接受 的摻合物藥效，其包含使用磨蝕性賦形劑，例如磷酸二鈣 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公釐） -26 - 1327471 A7 B7 五、發明説明（23 ) 。更明確的說，較佳的調和物中含有10-50wt%磷酸二鈣。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 藥學組成物可用於產生單位劑量形式，其中每單位劑 量內含約0.1毫克至約10.0毫克有效成份，較佳者，每單位 劑量約0.2毫克至約5.0毫克有效成份。藥片之尺寸（即單位 劑量形式）典型地介於約100毫克以及600毫克之間。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藥片一般係以旋轉式壓錠機壓錠。然而，製造藥片形 式的特定方法並無限制且爲熟練本技藝之士所熟知。於形 成藥片之後，藥片上經常塗佈一層或多層包覆劑。藥片可 用包覆層塗覆以隔絕氣味、作爲密封劑及/或可於其藥片表 面印刷標識或商標。此外，藥片可用形成薄膜之保護劑塗 佈以修飾藥片之溶解性質。例如，藥片可用在一段時間內 預料不溶解之形成薄膜的包覆層塗佈以造成遲延型或長期 釋放有效成份。適當的形成薄膜的保護劑包括纖維素（例如 ，羥基丙基-甲基纖維素、羥基丙基纖維素、甲基纖維素）、 聚乙烯基吡咯烷酮及丙烯酸乙酯-異丁烯酸甲酯共聚物。包 覆層調和物亦可包括添加劑，例如塑化劑（例如，聚乙二醇 或三乙酸甘油酯）、防腐劑、甜劑、調味劑、著色劑及其它 習知的添加劑以提供外型優美的藥物。較佳者包覆層調和 物含有40-70wt%纖維素聚合物。較佳者，本發明即釋劑型 之水溶性包覆層包含由Colorcon，West Point, Pennsylvania製 作之 Opadry® (YS- 1 - 1 8202-A)以及 Opadry Clear® (YS-219114.-A)。Opadry®適於作爲不透明塗層，內含羥基丙基甲基纖維 素、一氧化纟太和聚乙二醇或二乙酸甘油醋。Opadry Clear® 適於作爲亮光層，內含羥基丙基甲基纖維素和三乙酸甘油 -27 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公釐） 1327471 A7 ___B7____ 五、發明説明（25 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :瓶子（塑膠與玻璃）、藥袋 '發泡包裝箔等》容器亦可包括 防範裝備以防止不當包裝內含物。此外，容器上通常貼有 標籤描述容器之內含物及任何適當的警告語或說明。 經濟部智慧財產局肖工涓費合作社印製 據此，此化合物可用於治療發炎性腸道疾病，（包括但 非限於：潰瘍性結腸炎、壞疽性膿皮病以及局部性迴腸炎） 、大腸過敏、痙攣性肌張力低下、慢性疼痛、急性疼痛、 乳糜瀉、迴腸囊袋炎、血管收縮、焦慮、恐慌症、沮喪、 雙極的病症、自閉症、發作性睡眠病、時差、側索硬化性 肌肉萎縮症（ALS)、認知功能失調、高血壓、暴食症、神經 性厭食症、肥胖、心律不齊、胃酸過度分泌、潰瘍、嗜鉻 細胞瘤 '進行性核上性麻痺 '化學藥品毒癮以及成癮（例如 :對尼古丁（及/或煙製品）、酒精、一氮七圜、巴比妥類藥 物、類鴉片或古柯鹼呈毒癮或成癮）、頭痛、偏頭痛、中風 '創傷型腦部損傷（TBI)、強迫性妄想症（OCD)、精神病、杭 丁頓氏舞蹈症、遲發性運動障礙、運動機能亢進、朗讀困 難、精神分裂症、多重梗塞型痴呆症、與年齡相關的認知 能力退化；癲癇，包括癲癇性失神、老年痴呆症型之老年 痴呆症（AD)、帕金森氏病（PD)、注意力損害型過動症 ⑽則以及杜萊德氏症候群。 據此，本文內含化合物-1之藥學調和物以及方法可用 於製造具上述治療用途的藥劑。 有效治療量之製成的藥劑可投用於須要該治療或預防 的人類。在本文中"有效治療量"意指能抑制或預防上述各種 病理狀況或其症狀及後遺症的定量有效成份。本文中"抑制" 本k乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2)〇x297公釐) -29 - 1327471 A7 B7 五、發明説明（26 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或"抑制"意指抑制 '治療、緩和、改善、阻止、遏制、延緩 或逆轉、或減輕所治療之各相關症狀或其引起的病理狀況 或症狀。因此，藥學調和物可適時用於醫學性治療（急性的 或慢性的）及/或預防性投藥。劑量、頻率以及持續期將視因 素而異，如受治療之該症狀本質及嚴重性、宿主年齡及一 般健康狀況及宿主對有效成份之耐受性。藥學組成物藥劑 可給予每日單劑、分爲多重劑量或甚至每週一次的劑量。 給藥法可持續約2-3天至數個週或更久。典型地，每天係對 人類投服此組成物一次或兩次，其單位劑量約0.25毫克至約 10.0毫克，但上述劑量可適時變化，視病患年齡、體重與醫 學症狀及投藥型態而定。 下列實施例係用以說明本發明而非限制其範圍。 下列實施例之使用材料可其各個來源製備或取得： 化合物1(L-酒石酸鹽）可以專利申請案W09935 1 3 1 A1或 W001 62736A1描述之方法製備，全文在此併入參考文獻。 微晶粒纖維素（AvicelTM PH200)可購自FMC Pharmaceutical (Philadelphia, ΡΑ) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甘露糖醇（顆粒2080)可購自SPI Polyols，Inc. (New Castle, DE) 〇 磷酸二鈣，無水（A-tab TM)可購自 Rhodia Inc. (Chicago Heights, IL)。 夜聯羥甲纖維素鈉（Ac-Di-SolTM)可購自FMC BioPolymer (Philadelphia，PA)。 灘粉乙醇酸鈉（ExplotabTM)可購自 Penwest (Patterson, 本紙張尺度適用中S國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐) .30 - 1327471 A7 B7 五、發明説明（29 ) 在28°C直到包覆層重量達成27.5%增幅。然後將藥片置於淺 盤中以40°C烘箱乾燥24小時。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用USP第II型溶解方法（37°C，攪棒50rpm，以HPLC藥 效測定分析）顯示藥片在活體外無酸鹼度依存性溶解行爲。 藥物在溶解液中之溶解百分比對時間的關係如下：2小時， 1% ; 5小時，8% ； 8小時，35% ； 10小時，5 2% ； 12小時， 65% ; 16小時，81% ; 24小時，95%。因此系統於5小時滯後 之後運送0.03毫克/小時。 實施例2 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 使用實施例1之AMT進行噁心現象臨床實驗的結果 使用1於臨床上對禁食非吸煙者進行IR劑型單一劑量硏 究，結果顯示50%病患（2/4)在1毫克A劑量及75%病患（3/4)在 劑量3毫克A有噁心現象。在多重劑量硏究中，每天1毫克A 的耐受性相當好；然而，2毫克A/天的持續性噁心現象（7/1 2 病患）惡化以致於不得不停止此部份的硏究。在以單一劑量 測試已進食、健康的吸煙者部份，在給定的極大値IR劑量2 毫克A下，16病患中有2人有噁心現象或相關的倂發症。相 反的，以上述AMT劑型3毫克A以及4毫克A劑量所引起之噁 心現象的數量則與IR劑型較低劑量（各案例爲2/1 6)相似。在 多重劑量硏究中，以3毫克A之AMT藥片造成噁心現象的數 量則與每天服用兩次1毫克AIR藥片相當，且顯著優於每日 服用一次2毫克AIR藥片。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]0X297公釐） 1327471 A7 B7 五、發明説明（32 ) 實施例5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備1之L-酒石酸鹽的厭水性基質CR劑型 將0.86克之1以及42.25克之甘露糖醇之混合物通過#30 篩網，然後以Turbula摻合2分鐘。將棕櫚蠟（6.04克）及硬脂 酸（0.61克）加入燒杯中並以90°C水浴熔化。在攪拌時，將甘 露糖醇和藥物摻合物加入熔蠟及硬脂酸之混合物中。然後 將此溫熱材料經由#20網目篩選，然後待其冷卻過夜。將材 料與0.09克之二氧化矽合倂，並以Turbula摻合2分鐘》添加 硬脂酸鎂（0.17克），接著再以7'111'1511131^摻合〇.5分鐘。藥片使 用5/1 6"SRC工具造形壓錠用F-壓模製備以生成藥片重量200 毫克（2毫克A)。 實施例6 根據藥片穩定性和製造效能選用方法 經濟部智魅財產局@:工消費合作社印袈 本實施例將習見的直接壓縮法和溼造粒方法與較佳加 工方法的乾燥造粒法比較。乾燥造粒加工係使用二元和三 元稀釋劑調和物。 乾燥造粒： 下列成分係加入箱型攪拌機中，其藥物係介於賦形煙j 之間疊層： -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210.乂 297公茇） 1327471

7 7 A B 五、發明説明（36) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1770rpm之圓刃推進器硏磨。添加膠體的二氧化矽於顆粒中 並於V·摻合機摻合20分鐘。將硬脂酸鎂加入摻合機中並摻 合5分鐘。使用配備11/32英吋標準圓形凹衝頭之Kilian T100 壓錠機（Kilian & Co·，Inc·，Horsham, PA)將最終摻合物壓成 300毫克藥片。 以下係比較直接壓縮以及乾燥造粒方法之摻合物均勻 性。這些批次物係利用同批原料藥、藥物荷載（0.868%)及藥 片尺寸（200毫克）。其藥效和變異性數據如下： 下列表5-1爲直接壓縮及乾燥造粒方法。乾燥造粒調和 物對摻合物均勻性之影響可由摻合變異性8.0%降爲1.8%RSD 顯示。 表6-1 製造方法 乾燥造粒（二元） 直接壓縮 藥物負荷百分比 0.868 0.868 藥片尺寸（毫克） 200 200 最終摻合物藥效（平均） 99.2 99.4 最終摻合物藥效（％RSD) 1.8 8 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 在直接壓縮藥片之前最終化合物藥效之高變異性 (8%RSD)是選擇乾燥造粒爲較佳方法的根據。 比較溼造粒方法以及乾燥造粒方法之製造效能，就顆 粒摻合物以及藥片藥效以及變異性（相對標準差百分比，或 %RSD)。這些批次物係利用同批原料藥、藥物荷載（0.57%) 及藥片尺寸（300毫克）。三種造粒方法之藥效及變異性之評 -40 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1327471

7 7 A B 五、發明説明（37) 估數據總結於下列表6-2。 表6-2 製造方法 乾燥造粒 (三元） 以水溼造粒 以IPO溼造粒 藥物負荷百分比 0.57 0.57 0.57 藥片尺寸（毫克） 300 300 300 造粒藥效（avg) 91.3 101.3 93.6 造粒藥效（％RSD) 4.2 4.0 1.8 藥片藥效（avg) 開始 94.5 99.0 93.7 中途 95.0 100.8 96.1 結束 96.0 99.8 94.8 藥片（％RSD) 開始 1.2 2.5 2.3 中途 0.4 0.9 0.4 結束 1.2 2.6 1.0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智蚝財產局負工消費合作社印製 以水作爲粒化劑之溼造粒方法其造粒和藥片藥效値最 接近預期的100%。乾燥造粒和以異丙醇溼造粒的方法造成 相似的製造效能。 下列表6·3係總結於劇烈狀態下儲存6週之溼以及乾燥造 粒方法藥片的穩定性以HPLC分析之結果。 -41 - 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X乃7公釐） 1327471 A 7 - ____B7 五、發明説明（38) 表6-3 製造方法 乾燥造粒 以水溼造粒 以 IPO (三元） 溼造粒 藥物負荷百分比 0.57 0.57 0.57 藥片尺寸（毫克） 300 300 300 於6週之後雜質總百分 在5。。 ND 0.08 0.30 在 25°C /60%RH ND NA NA 在 30°C /60%RH NA 0.10 0.35 在 40°C /75%RH 0 0.12 0.40 在 50°C /20%RH NA 0.20 0.35 於加工期間之藥物形式 無水物 水合物 無水物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 硏究發現，由於自1-L-酒石酸鹽無水物轉化成水合物狀 態，使用水爲粒化劑之溼造粒法之物理性不穩定。於乾燥 相期間水份流失而形成無水的藥物形式。此類在以水溼造 粒以及乾燥程序期間物理穩定性之改變有助於選擇較佳的 方法。乾燥造粒以及以異丙醇溼造粒爲加工異-1·酒石酸鹽 藥片的較佳模式。造成最低總雜質含量之方法是先乾燥造 粒、接著以水溼造粒及然後以異丙醇溼造粒。 因此，基於穩定性、摻合物均勻性以及製造效能，製 造1-L-酒石酸鹽藥片的最佳造粒方法是乾燥造粒。 實施例7 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐) .4?- 1327471

A B 五、發明説明（4〇) 表7· 1 製造方法 乾燥造粒 乾燥造粒（二元MCC/ (三元） 甘露糖醇-無Dical) 藥物負荷百分比 0.57 0.57 樂片大小（毫克） 300 300 於6週/3個月之後總雜質百分比： 於5°C ND/0 0/0.05 於 25°C /60%RH ND/0 ΝΑ 於 306C /60%RH NA 0.13/0.12 於 4CTC /75%RH 0/0.10 0.28/0.34 於 50°C /20%RH NA 0.23/0.58 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NA意指不適用 ND意指無法偵測。 經濟部智魅財產局員工消費合作社印製 使用磷酸二鈣之調和物經乾燥造粒法加工可形成總雜 質含量最低。以乾燥造粒法製備的較佳調和物含有二元或 三元磷酸二鈣稀釋劑、微晶粒纖維素、及甘露糖醇。以乾 燥造粒法製備的最佳調和物係含有磷酸二鈣作爲主要稀釋 劑之一。 表7-2係用三種二元稀釋劑調和物以較佳的乾燥造粒方 法製備藥片在加速的條件下儲存6-12週後經HPLC分析其穩 定.性，和使用三元稀釋劑調和物比較之結果。 -44- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1327471 A7 B7 五、發明説明（42 ) 、硬度 '崩 解時間及％易碎件。此類數】 曦列於以下之表8-1 批樣# 壓縮力 重量 厚度 硬度 崩解時間 易碎性 (kN) (毫克） (in.) (kP) (分鐘 :秒） (%) 甘露糖醇 4.53 199.8 0.150 <1 00 ： 17 35.48%(a) /Dical 7.91 200.7 0.146 1.81 00 ： 21 0.59% 11.65 200.1 0.141 2.73 00 ： 19 0.34% 16.32 200.8 0.138 2.71 00 ： 16 1.20%(b> 19.69 201.0 0.136 2.88 00 ·· 20 100%(〇 MCC/Dical 3.94 201.5 0.156 <1 00 ： 04 100% ⑴ 7.89 201.8 0.146 3.05 00 ： 09 0.21% 11.51 202.0 0.139 4.84 00 ： 12 0.11% 16.08 202.7 0.136 7.17 00 ： 23 0.14% 17.56 201.5 0.135 7.91 00 ： 13 0.067% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 (a) 於測試之後有二個藥片完全破裂。 (b) 於測試期間有二個藥片完全脫面。 (c) 於測試期間所有藥片完全脫面。 (d) 於測試期間所有藥片完全破裂。 甘露糖醇/磷酸二鈣二元調和物有嚴重的脫面問題，製 錠無法達到UP以上之硬度，此製造大小之目標範圍是6-9kP 。在此硬度下，由於％易碎性高（宜在0.2%以下），因此藥片 旳機械完整性差《此外，以MCC/磷酸二鈣二元藥片製造的 藥片其硬度及易碎性均在目標範圍內。因此，製造評估的 結果，較佳的二元調和物是微晶粒纖維素/磷酸二鈣。基於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公釐） 、46 _ 1327471

A B 五、發明説明（45 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

m 高黏著性 中度流動變異性 160.5um 祕 11 g 5 41.1 鬆 <1α m 訟 1 |低黏著性 中度流動變異性 155.5um 碱 II g VO 〇 1 4 j〇.5%二氧化砍造粒 低黏著性 流動變異性 ! 161.0um 1 1 < 1 < CO |0.5%二氧化矽摻合物 I 非常低黏著性 中度流動變異性 ^ ! 〇\ r- 〇 fT/i m J' '1 辦 ccm sH iS tVvf Q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -49- 1327471 A7 ____B7 _____ 五、發明説明（46 ) 於製錠期間，監測射出力作爲壓縮力之函數。表1 0- 3中列出 含0及0.5 %二氧化矽調和物在5-20kN壓縮力下造成的射出力 表 10.3 壓縮力 0% 0.5 (kN) 射出力（N) 射出力（N) 6.3 29.56 8.9 27.47 12,2 25.88 14.3 21.08 18.6 21.56 5.7 16.64 9.1 25.40 11.4 22.58 15.0 19.97 18.6 23.56 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局员工消費合作社印製 內含0.50%Cab-0-Sil之藥片的射出力在大部份此壓縮範 圍內偏低。基於降低黏著性、流動變異性及射出力的正性 屬性，內含滑動劑的1-L-酒石酸鹽藥片是更佳的調和物。 實施例11 基於藥片穩定性選擇薄膜塗層 選擇較佳的1-L-酒石酸鹽藥片白色包覆膜係基於其在加 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） · 5〇 - 1327471 A 7 B7 五、發明説明（49) 表 11-1 包覆層批樣號 包覆層成份 A 乳糖單水合物 羥基丙基甲基纖維素 二氧化鈦 三乙酸甘油酯 B 羥基丙基甲基纖維素 二氧化鈦 三乙酸甘油酯 C 羥基丙基甲基纖維素 二氧化鈦 聚乙二醇 D 聚乙烯醇 二氧化鈦 聚乙二醇 滑石粉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慈財產局員工消費合作社印災 硏究發現，內含HPMC(B以及C)之非乳糖系薄膜塗層藥 片之化學性比以乳糖/HPMC(A)或PVA(D)薄膜塗佈之藥片更 爲穩定。硏究發現，HPMC批樣之總降解率介於0.4-1.2%， 而PEG及三乙酸甘油酯塑化劑則是0.5-1.0%。同時，乳糖對 照組和PVA批樣之總降解則分別可高達3.5%及2.9%。由於較 佳的化學穩定性’較佳的薄膜包覆劑係由HPMC、二氧化鈦 以及分別在調和物B以及C中之三乙酸甘油酯或PEG組成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -53- 1327471 A7 _B7_五、發明説明（51 ) 帶有幾何稀釋之V-摻合 核心藥片之調和物與方法依實施例11所述。 於單一步驟V-摻合 將混合物（無潤滑劑）混合30分鐘。添加第一部份硬脂酸 鎂於顆粒中並摻合5分鐘。將潤滑的摻合物以滾輪壓實成帶 狀物，使用滾動壓30公斤f/公分2、滾動速度4rpm及螺旋速 度 15rpm(使用 TF-Mini Roller Compactor(可購自 Vector Corp.， Marion, IA)。經由20網目篩硏磨帶狀物（Vector Rotary Granulator)產生顆粒。將混合物混合10分鐘。添加第二部份 硬脂酸鎂於顆粒中並摻合5分鐘。使用配備5/1 6英吋標準圓 形凹衝頭之 Kilian T100 壓錠機（Kilian & Co., Inc., Horsham， PA)將最終摻合物壓成200毫克藥片。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 箱型摻合 下列成分係加入箱型攪拌機中，其藥物係介於賦形劑 之間疊層：裝配摻合機構型（含或不含隔板，以及直線式或 角度旋轉）。將混合物摻合30分鐘，添加第一部份潤滑劑並 接合5分鐘。將潤滑的摻合物以滾輪壓實成帶狀物，使用滾 動壓30公斤f/公分2、滾動速度4rpm及螺旋速度15rpm(Vect〇i· TF-Mini Roller Compactor)。經由20網目篩硏磨帶狀物 (Vector Rotary Granulator)產生顆粒。將混合物混合1〇分鐘 。添加第二部份硬脂酸鎂於顆粒中並摻合5分鐘。使用配備 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公茇） -55- 1327471 A7 B7 五、發明説明（52 ) 5/16英吋標準圓形凹衝頭之Kilian T100壓錠機（Kilian & Co·， Inc.，Horsham，PA)將最終摻合物壓成200毫克藥片》 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 高剪力摻合 下列成分係加入高剪力摻合機（無潤滑劑）中，其藥物係 介於賦形劑之間疊層。混合物以200rpm推動及Orpm切碎慘 合10分鐘。加入第一部份潤滑劑並摻合5分鐘。將潤滑的摻 合物以滾輪壓實成帶狀物，使用滾動壓30公斤f/公分2、滾 動速度 4rpm 及螺旋速度 15rpm(Vector TF-Mini Roller Compactor)。經由20網目歸硏磨帶狀物（Vector Rotary Granulator)產生顆粒。在V-摻合機中將顆粒摻合10分鐘。添 加第二部份硬脂酸鎂於顆粒中並摻合5分鐘。使用配備5/16 英吋標準圓形凹衝頭之Kilian T100壓錠機（Kilian & Co.， Inc.，Horsham，PA)將最終摻合物壓成200毫克藥片。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 顆粒以及藥片之藥效和均勻性結果列於表1 2-1。以單 —步驟V-摻合法和高剪力摻合法之顆粒藥效値最低。基於 顆粒及藥片之藥效和均勻性的測試結果，更佳的摻合方法 爲幾何稀釋摻合法和具有任何隔板構型和旋轉的箱型摻合 法。高剪力摻合機在低推動速度（在摻合機低至中度剪力）下 操作亦爲本發明的更佳具體實施例。· -56- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1327471 A7 B7 五、發明説明（53 表 12-1 攪拌製程 造粒 藥片 藥效 %RSD 藥效 %RSD V-摻合與幾何的稀釋 98.3 0.3 98.8 0.8 V -摻合之單一的步驟 94.5 7,3 103.4 1.2 箱型摻合；無隔板，直線旋轉 99.1 1.2 101.7 0.8 箱型摻合；有隔板，直線旋轉 100.3 0.7 102.7 1.4 箱型摻合；有隔板，角度旋轉 98.3 1.0 102.1 0.6 高剪力摻合 91.1 0.4 96.2 2.3 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 3 基於顆粒內含物均勻性選擇稀釋劑 選用幾何稀釋摻合方法中"活性預摻合物"所使用之較 佳稀釋劑時係基於造粒及藥片之藥效和均勻性。硏究二種 主要稀釋劑（磷酸二鈣以及甘露糖醇）之載體賦形劑性質是否 有助於攪拌調和物中之1-L-酒石酸鹽。三元的藥片調和物（ 組成物與實施例7相同）所用之成分和用量係依據實施例1 1所 述之幾何稀釋圖解摻合。”活性預摻合物"係使用二分之一數 量的甘露糖醇（13A)或磷酸二鈣（13B)。在此實施例中，藥物 係經噴出-硏磨而成爲大約在賦形劑加工之前原始平均粒度 的二分之一。 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X 297公犮） -57 -

Claims (1)

1327471 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件5A: 第91 1 341 98號專利申請案 (請先聞贫背面之注意事項再填寫本頁) 中文申請專利範圍替換本 民國99年4月16日修正 I〜種適於對患者投藥之控制釋放劑型，其包含 5,8，14'三氮雜四環[10.3.1.02’1丨.04,9]-十六碳-2(11)，3,5,7,9- 五嫌或其藥學上可接受鹽類，約1 5重量％微晶粒纖維素 (MCC),約47至約54重量％磷酸氫鈣，約3〇至約”重量 %甘露糖醇，及低於5重量％還原糖，其具有控制釋放包覆 層。 2-如申請專利範圍第1項之控制釋放劑型，其包含約 15重量％ MCC ’約48重量％磷酸氫鈣，約35重量％甘露糖 醇’及低於5重量％還原糖，其具有控制釋放包覆層。 3·如申請專利範圍第丨項之控制釋放劑型，其進一步包 含硬脂酸鎂。 4.如申請專利範圍第丨項之控制釋放劑型，其中該控制 釋放包覆層爲非對稱膜。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5·如申請專利範圍第1項之控制釋放劑型，其中該包覆 層包含乙酸纖維素。 6. 如申請專利範圍第1項之控制釋放劑型，其中該藥學 上可接受的鹽類是L.酒石酸鹽或檸檬酸鹽。 7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之控制釋放劑型 ，其係用於降低尼古丁成癮或有助於戒除或減輕菸草的使 用0 本纸張尺度適用中國國家操準（CNS )八4規格（210X297公釐）