JP2019526641A - テソフェンシン組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、テソフェンシン組成物、これを調製するための方法、ならびに過体重、肥満および2型糖尿病の予防および治療のための医薬の調製におけるその使用に関する。【選択図】なし
Description
本発明は、テソフェンシン組成物、これを調製するための方法、ならびに過体重、肥満および2型糖尿病の予防および治療のための医薬の調製におけるその使用に関する。
ヒト集団における過体重および肥満ならびに関連する併存疾患の有病率は、近年先例のない速度で増加している。国連は、この傾向が続けば、世界的に見ると、成人の17%が2025年までに肥満となるであろうと推定した。すなわち、1億7000万人の成人がBMI>35となるであろう。この予測がまた過体重人口を加えるならば、2025年までには過体重成人は27億人となり、2010年の20億人を軽く超えるであろう。
2型糖尿病は、過体重および肥満と関連する最も影響を与える併存疾患の1つである。1980年では糖尿病を有する成人は1億800万人から、2014年には4億2200万人の成人へと、糖尿病を有する成人の数はほぼ4倍となったことが推定されている。糖尿病合併症は、いくつかある結果の中で特に、心臓発作、失明、腎不全または四肢切断に至らしめる可能性がある。糖尿病により起こる若年死亡(70歳未満)の43%は、健康な生活習慣を支持する方針の採用により、ならびに疾病の検出および治療の改善された方法により予防可能であると考えられている。
その結果として、過体重および肥満、ならびに関連する併存疾患を予防し、検出し、治療する全世界的な公約が存在し、というのも、これらの疾患は、重大な身体的、心理的および社会経済的衝撃を有するからである。
活性成分テソフェンシン、(3S,4R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(エトキシメチル)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(WO97/30997号で最初に記載されている)、はモノアミン再取り込み阻害剤である。WO97/30997号は、テソフェンシンは、肥満を治療するために使用され得ることを示唆する。テソフェンシンは現在のところ認可されている薬物より良好な速度で体重減少を起こす可能性を有することが教示されている。テソフェンシンは肝臓脂肪を減少させることにより2型糖尿病の進行を逆行させる可能性を有し、また、血漿インスリン濃度および糖化ヘモグロビン(HbA1c)への有益な効果を有することもまた見出されている(US 8,202,884 B2; Astrup A, Madsbad S, Breum L, Jensen T, Kroustrup J and Meinert T (2008) Lancet 372(9653):1906−13; Wharton S and Serodio K (2015) Curr Cardiol Rep. 17(5):35)。WO2005/073228号はテソフェンシンの単離、精製および大量生産を記載する。
テソフェンシンを用いて実施された前臨床および臨床研究は、薬物の作用機序に関する知識を増加させ、過体重、肥満および2型糖尿病の状態を治療するためのその使用に関する新しい所見を生み出した。
先行技術はまた、テソフェンシンが所望の治療効果を提供する用量を教示し、メトプロロールなどの他の活性成分と併用したテソフェンシンの組成物を開示している(WO2013/120935号)。
当業者であれば、医薬組成物の安定性の確立が決定因子となることをわかっているであろう。というのも、医薬分子の化学安定性は薬剤の安全性および効力に影響を与え得るからである。医薬品の安定性の試験は、薬物の品質および最終製品の品質が、いくつかの環境条件下で時間と共にどのように変化するかを理解するのに必要不可欠である。出願人は販売許可を得るためにこの必須条件を観察することを要求されている。
薬物の安定性の評価は、安全で有効な製剤および剤型を達成する、ならびに適正なパッケージングを選択するために重要である。他方、溶解プロファイルは品質の主要指標であり、適正な賦形剤の選択ならびに製造機器および最良調製方法の選択と本質的に関連する。
医薬におけるテソフェンシンの可能性を考慮すると、テソフェンシンの定性的および定量的製剤を有することは有利となるであろう。そのような医薬製剤は、過体重、肥満および2型糖尿病の予防および治療に適応される薬剤を調製するために商業的に使用することができるように、十分安定で有効であるならば、また有利となるであろう。特定的には、バイオアベイラビリティおよび化学安定性、ならびに低含有量の不純物を示す医薬組成物を同定することは有利となるであろう。バイオアベイラビリティまたは安定性を損なわずに、経口投与可能な、商業用、医薬テソフェンシン組成物を得ることもまた望ましい。
本発明は、活性成分としてのテソフェンシン、その薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含む医薬組成物、および過体重、肥満および2型糖尿病の予防および治療に適応される薬剤を調製するためのそれらの使用に関する。
所望の放出プロファイルおよび最適化学安定性を有するテソフェンシンの定性的および定量的医薬組成物が本明細書で提供される。そのような医薬組成物は、過体重、肥満および2型糖尿病の予防および治療に適応される、経口投与される薬剤を調製するために使用され得る。
第1の実施形態では、本開示は、治療的有効量のテソフェンシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含み、薬学的に許容される賦形剤と本質的に混合され、経口剤形として製剤化されたテソフェンシンの安定な医薬組成物、およびこれを調製するための方法に関する。
本明細書で開示され、経口投与されるように製剤化された安定な医薬組成物は、下記を含むコーティング錠を含み:
a)薬学的に許容される賦形剤と本質的に混合されたテソフェンシンを含む錠剤コア;および
b)コーティングフィルム;
ここで、コーティング錠は0.30重量%〜0.70重量%のテソフェンシンを含む。
a)薬学的に許容される賦形剤と本質的に混合されたテソフェンシンを含む錠剤コア;および
b)コーティングフィルム;
ここで、コーティング錠は0.30重量%〜0.70重量%のテソフェンシンを含む。
好ましくは、錠剤コア中の薬学的に許容される賦形剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの組み合わせ、および任意で溶媒から構成され、またはこれらから本質的に構成される。錠剤コアにおいて、これらの賦形剤を注意深く選択し、ポビドンおよびポリエチレングリコールを回避することにより、非常に安定な錠剤を得ることができる。実験により、テソフェンシンをポビドンおよびPEGと共に製剤化すると、時間と共にテソフェンシンが分解することが予想外に証明された。
錠剤は、遊離塩基として測定して、0.25mg〜1.0mgのテソフェンシンを含み得る。
テソフェンシンは組成物の総重量の0.30重量%〜0.70重量%を占めてもよく、薬学的に許容される賦形剤は組成物の総重量の96重量%〜98重量%を占めてもよく、フィルムコートは組成物の総重量の2重量%〜3重量%を占めてもよい。
本開示の錠剤において使用するための薬学的に許容される賦形剤の例としては、フィラー、バインダ、崩壊剤、潤滑剤および溶媒からなる群からの1つ以上が挙げられる。
開示された錠剤のフィルムコートはコーティング剤、可塑剤、溶媒、滑剤および顔料からなる群からの1つ以上を含み得る。
本明細書で使用されるテソフェンシンは遊離塩基またはテソフェンシン塩、好ましくは、テソフェンシンクエン酸塩とすることができる。
別の実施形態では、本開示は、治療的有効量のテソフェンシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含み、薬学的に許容される賦形剤と本質的に混合され、過体重、肥満および2型糖尿病の予防および治療に適応される薬剤を調製するのに有用な、テソフェンシンの安定な医薬組成物に関する。
本明細書および特許請求の範囲のセットの技術用語は、別記されない限り、当業者により普通に理解される意味で使用される。
本明細書では、「活性成分」という用語は、治療効果を有する物質を示す。特定的には、活性成分はテソフェンシンであり、その薬学的に許容される、活性塩、誘導体および形態もまた含まれる。「薬物」および「活性物質」という用語は、「活性成分」の同義語であることが理解されるであろう。
「薬学的に許容される」という用語は、経口投与のために安全であり、所望の機能または活性を有し、望ましくない毒性または生物学的効果を有することなく、かつ組成物の材料成分のいずれとも不利な相互作用を有することがない材料を示すために本明細書で使用される。
「薬学的に活性な」という用語は本明細書では、所望の薬理効果を有する材料を示す。
「有効量」という用語は、本明細書では、材料成分が、毒性ではなく、所望の効果を生成させるのに有効である量で存在することを示す。
本明細書では、「治療的有効量」という用語は、組成物中の活性成分が、毒性ではなく、所望の薬理効果を生成させるのに有効である量で存在することを示す。活性成分の「治療的有効量」は、遊離塩基としての活性成分の量を示し、組成物に添加される活性成分の塩または誘導体の量ではないことが理解されるであろう。
「用量強度」という用語は、濃度の単位で測定された活性成分の量を示すために本明細書で使用される。「用量強度」という用語は、遊離塩基としての活性成分の量を示し、組成物に添加される活性成分の塩または誘導体の量ではないことが理解されるであろう。
「賦形剤」という用語は、製品の製造中に1つ以上の活性成分を組み入れるための媒体として機能する薬理学的に不活性な物質を示すために本明細書で使用される。「賦形剤」という用語は「ビヒクル」という用語を含むことが理解されるであろう。
「テソフェンシン」という用語は本明細書では、系統名(3S,4R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(エトキシメチル)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン]、および分子式C17H23Cl2NOの式Iにより表される化合物を示す。「テソフェンシン」という用語は特定の化学実体、ならびにその薬学的に許容される塩、誘導体もしくは形態を含むことが理解されるであろう。
「塩」という用語は、経口投与に安全で有効であり、薬理活性を有する式Iの化合物の塩を示すために本明細書で使用され、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられるが、それらに限定されない。
「テソフェンシンクエン酸塩」または「テソフェンシンクエン酸塩の塩」または「テソフェンシンのクエン酸塩」という用語は本明細書では、系統名(1S,3S,4R,5R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(エトキシメチル)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;2−ヒドロキシプロパン−1,2,3−トリカルボン酸)、および分子式C23H31Cl2NO8の式IIにより表される化合物を示す。
「安定な」という用語は本明細書では、長期間、例えば少なくとも6ヶ月、好ましくは1年、例えば2年、より好ましくは少なくとも3年の間(その間、組成物は、室温および低湿度で保存される)、薬学的に許容される状態を維持する医薬組成物を示す。
「バインダ」という用語は、本明細書では、錠剤をプレス加工した後、錠剤を一緒に保持する特性を有する薬学的に許容される賦形剤である。バインダは錠剤に、その必要とされる機械強度を与え、また、通常、かなりの量で存在するので、その体積に寄与する(「フィラー」)。
「フィラー」または「増量剤」という用語は、本明細書では、錠剤の体積に寄与する薬学的に許容される賦形剤である。フィラーはしばしば、薬学的に強力な薬物に体積を与えるために使用され、そのため、錠剤はある一定のサイズを達成し、患者による取扱が可能になる。いくつかの錠剤成分は、「フィラー」および「バインダ」の両方として機能することができる。
「崩壊剤」という用語は、本明細書では、湿らせると錠剤を膨張および溶解させ、錠剤を消化管内でばらばらにさせるように機能する薬学的に許容される賦形剤である。
「潤滑剤」という用語は、本明細書では、材料成分が混合および錠剤化プロセス中に凝集し、表面に付着することを予防するように機能する薬学的に許容される賦形剤である。
薬物賦形剤適合性
テソフェンシンおよび薬学的に許容される賦形剤の二元混合物の化学安定性を調べる適合性研究を実施した。不適合性が下記賦形剤について、観察された:ポビドン、クロスポビドン、コポビドン、マクロゴール400、マクロゴール6000、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタンおよび場合により、コロイド状二酸化ケイ素。
テソフェンシンおよび薬学的に許容される賦形剤の二元混合物の化学安定性を調べる適合性研究を実施した。不適合性が下記賦形剤について、観察された:ポビドン、クロスポビドン、コポビドン、マクロゴール400、マクロゴール6000、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタンおよび場合により、コロイド状二酸化ケイ素。
ポビドンおよびマクロゴールについては、N−オキシドへの予想外の酸化的分解が観察された。ポビドンは商業的テソフェンシン固体剤形においては回避されるべきである。
マクロゴールについては、マクロゴール400で最も広範な分解が観察された。マクロゴールはしばしば、フィルムコーティングにおいて可塑剤として使用されるので、原薬との限られた接触が期待される。しかしながら、マクロゴール6000を可塑剤として使用することが推奨される。というのも、60℃の保存温度でのみ著しい分解が観察されたからであり、一方、マクロゴール400では予想外の、かなりの程度の分解が観察された。
コロイド状シリカとの不適合性もまた予想外に観察されたが、その存在はテソフェンシンの医薬組成物では関係ない可能性があることも見出された。
ステアリン酸マグネシウムに関しては、保存条件に関係なく、分解の程度は非常に低く、錠剤などの経口投与製剤中のこの賦形剤の低い含量は許容できると考えられ得る。ステアリン酸マグネシウムを含む経口製剤を用いた長期および加速安定性研究により、低レベルでのこの賦形剤はそれほど大きな分解を開始させないことが確認された。
二酸化チタンは、非常に乾燥した条件(40℃およびおよそ0%相対湿度)下で広範な分解を誘発することが見出された。そのため、この賦形剤はフィルムコート中、少量で白色顔料としてのみ使用され、それにより、原薬との接触が制限される。これはまた、長期および加速安定性研究により支持された。
医薬組成物
医薬組成物の経口投与が好ましい。組成物は、経口投与のための、治療的有効量の活性成分を含み、ここで、経口投与は、下記のいずれかの形態を有するように適合される:錠剤、ソフトゲルカプセル、ハードゲルカプセル、分散性粉末、顆粒、懸濁液、エリキシル剤、分散液、または経口投与のために合理的に適合された任意の剤型。1つの実施形態では、カプセルおよび錠剤が経口投与形態として好ましく、より好ましくはフィルムコーティング錠である。
医薬組成物の経口投与が好ましい。組成物は、経口投与のための、治療的有効量の活性成分を含み、ここで、経口投与は、下記のいずれかの形態を有するように適合される:錠剤、ソフトゲルカプセル、ハードゲルカプセル、分散性粉末、顆粒、懸濁液、エリキシル剤、分散液、または経口投与のために合理的に適合された任意の剤型。1つの実施形態では、カプセルおよび錠剤が経口投与形態として好ましく、より好ましくはフィルムコーティング錠である。
即時放出組成物が好ましい。というのも、活性成分のインビボ半減期は数日の範囲であるからである。
賦形剤の適合性は確立されたので、好ましい実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、安定なテソフェンシン組成物を調製するために選択される。安定なテソフェンシン組成物を調製するのに好適な、市販の、薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例は下記で記載される。
好ましい実施形態では、ラクトース一水和物を主フィラーとして選択した。というのも、ラクトースは優れた圧縮特性を有し、活性成分と適合したからである。微結晶セルロースを最終ブレンド中のフィラーとして選択した。というのも、微結晶セルロースは、錠剤硬度および錠剤硬度変動に関して、ラクトース一水和物より優れていたからである。微結晶セルロースはまた、活性成分と適合した。ヒドロキシプロピルセルロースを、その活性成分との適合性のためにバインダとして選択した。バインダの量は、粉砕に対する十分な抵抗性および顆粒の可塑性を提供するために十分なものとした。クロスカルメロースナトリウムを崩壊剤として選択した。というのも、それは有効な崩壊剤であり、活性成分と適合するからである。クロスカルメロースナトリウムの量は、所望の崩壊を提供するのに十分なものとした。選択したステアリン酸マグネシウムの量は、圧縮中の打錠ツーリングへの付着を回避するのに十分なものとした。エタノールを顆粒化液中の共溶媒として選択した。というのも、エタノールは、顆粒の改善された乾燥特性のために容易に蒸発するからである。活性成分の溶解度もまた、純水またはエタノールと比べてエタノール/混合物中で増加した。
よって、好ましい実施形態では、乾燥錠剤コアは、テソフェンシン、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムならびに任意で、任意の非蒸発水およびエタノールを含み、またはこれらから構成される。
コーティングのために、マクロゴール6000を可塑剤として選択した。適合性研究により、マクロゴールが活性成分と不適合であることが証明されたが、しかしながら、不適合性はポリマ鎖長に依存したことが示された。鎖長が短くなるほど、マクロゴールの活性成分との適合性は低くなった。マクロゴール6000はコーティング懸濁液中にのみ存在し、含量は低いので、マクロゴール6000は可塑剤として使用することができると結論付けられる。同様に、活性成分と不適合であると証明されたにもかかわらず、二酸化チタンを顔料として適用した。酸化鉄を、コーティング錠の所望の最終色を提供したので、選択した。
1つの実施形態によれば、テソフェンシンの医薬製剤は、薬学的に許容される賦形剤の選択に基づいて、異なる用量強度を有するコーティング錠として開発される。
1つの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤はヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムである。より好ましくは、錠剤コアはテソフェンシン、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムはから構成される、またはこれらから本質的に構成される。任意で、錠剤コアは、蒸発していない水またはアルコールなどの任意の残留溶媒を含んでもよい。
乾燥錠剤のコア部分はこのように、下記を含み得る:
a)90〜98重量%のバインダおよびフィラー、例えば93〜97%、例えば95〜96%;
b)1〜3重量%の崩壊剤、例えば1.5〜2.5%;
c)0.5〜1.5重量%の潤滑剤、例えば0.75〜1%;および
d)0.5〜1.5重量%のバインダ、例えば0.75〜1.25%。
a)90〜98重量%のバインダおよびフィラー、例えば93〜97%、例えば95〜96%;
b)1〜3重量%の崩壊剤、例えば1.5〜2.5%;
c)0.5〜1.5重量%の潤滑剤、例えば0.75〜1%;および
d)0.5〜1.5重量%のバインダ、例えば0.75〜1.25%。
乾燥錠剤のコア部分は、下記を含み得る:
a)40〜80重量%のフィラー、例えば50〜80%、例えば60〜70%、例えば66〜67%;
b)20〜60重量%のフィラー/バインダ、例えば40〜60重量%、例えば25〜35%;
c)1〜3重量%の崩壊剤、例えば1.5〜2.5%;
d)0.5〜1.5重量%の潤滑剤、例えば0.75〜1%;および
e)0.5〜1.5重量%のバインダ、例えば0.75〜1.25%。
a)40〜80重量%のフィラー、例えば50〜80%、例えば60〜70%、例えば66〜67%;
b)20〜60重量%のフィラー/バインダ、例えば40〜60重量%、例えば25〜35%;
c)1〜3重量%の崩壊剤、例えば1.5〜2.5%;
d)0.5〜1.5重量%の潤滑剤、例えば0.75〜1%;および
e)0.5〜1.5重量%のバインダ、例えば0.75〜1.25%。
好ましくは錠剤コアのために使用される薬学的に許容される賦形剤はヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムである。これらの賦形剤は、活性成分および錠剤に対する安定性の組み合わせを提供する。
錠剤コアは、テソフェンシン、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムから構成されてもよく、またはこれらから本質的に構成されてもよい。
本開示の実施形態では、乾燥錠剤のコア部分は、下記を含む:
a)90〜98重量%のラクトース、例えばラクトース一水和物、およびセルロース、例えば微結晶セルロース、例えば93〜97%、例えば95〜96%;
b)1〜3重量%のクロスカルメロースナトリウム、例えば1.5〜2.5%;
c)0.5〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウム、例えば0.75〜1%;および
d)0.5〜1.5重量%のヒドロキシプロピルセルロース、例えば0.75〜1.25%。
a)90〜98重量%のラクトース、例えばラクトース一水和物、およびセルロース、例えば微結晶セルロース、例えば93〜97%、例えば95〜96%;
b)1〜3重量%のクロスカルメロースナトリウム、例えば1.5〜2.5%;
c)0.5〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウム、例えば0.75〜1%;および
d)0.5〜1.5重量%のヒドロキシプロピルセルロース、例えば0.75〜1.25%。
本開示の実施形態では、錠剤コアは下記から構成される:
a)90〜98重量%のラクトース一水和物および微結晶セルロース、例えば93〜97%、例えば95〜96%;
b)1〜3重量%のクロスカルメロースナトリウム、例えば1.5〜2.5%;
c)0.5〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウム、例えば0.75〜1%;および
d)0.5〜1.5重量%のヒドロキシプロピルセルロース、例えば0.75〜1.25%;ならびに
e)テソフェンシンまたはその薬学的に許容される塩。
a)90〜98重量%のラクトース一水和物および微結晶セルロース、例えば93〜97%、例えば95〜96%;
b)1〜3重量%のクロスカルメロースナトリウム、例えば1.5〜2.5%;
c)0.5〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウム、例えば0.75〜1%;および
d)0.5〜1.5重量%のヒドロキシプロピルセルロース、例えば0.75〜1.25%;ならびに
e)テソフェンシンまたはその薬学的に許容される塩。
他の実施形態では、乾燥錠剤のコア部分は、下記を含み、またはこれらから構成される:
a)40〜80重量%のラクトース、例えばラクトース一水和物、例えば40〜70%、例えば50〜80%、例えば60〜70%、例えば66〜67%;
b)20〜50重量%の微結晶セルロース、例えば20〜40%、例えば25〜35%;
c)1〜3重量%のクロスカルメロースナトリウム、例えば1.5〜2.5%;
d)0.5〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウム、例えば0.75〜1%;
e)0.5〜1.5重量%のヒドロキシプロピルセルロース、例えば0.75〜1.25%;および
f)テソフェンシンまたはその薬学的に許容される塩。
a)40〜80重量%のラクトース、例えばラクトース一水和物、例えば40〜70%、例えば50〜80%、例えば60〜70%、例えば66〜67%;
b)20〜50重量%の微結晶セルロース、例えば20〜40%、例えば25〜35%;
c)1〜3重量%のクロスカルメロースナトリウム、例えば1.5〜2.5%;
d)0.5〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウム、例えば0.75〜1%;
e)0.5〜1.5重量%のヒドロキシプロピルセルロース、例えば0.75〜1.25%;および
f)テソフェンシンまたはその薬学的に許容される塩。
実施形態では、錠剤コアは下記から構成される:
a)40〜80重量%のラクトース、例えばラクトース一水和物、例えば40〜70%、例えば50〜80%、例えば60〜70%、例えば66〜67%;
b)20〜50重量%の微結晶セルロース、例えば20〜40%、例えば25〜35%;
c)1〜3重量%のクロスカルメロースナトリウム、例えば1.5〜2.5%;
d)0.5〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウム、例えば0.75〜1%;および
e)0.5〜1.5重量%のヒドロキシプロピルセルロース、例えば0.75〜1.25%;ならびに
f)テソフェンシンまたはその薬学的に許容される塩。
a)40〜80重量%のラクトース、例えばラクトース一水和物、例えば40〜70%、例えば50〜80%、例えば60〜70%、例えば66〜67%;
b)20〜50重量%の微結晶セルロース、例えば20〜40%、例えば25〜35%;
c)1〜3重量%のクロスカルメロースナトリウム、例えば1.5〜2.5%;
d)0.5〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウム、例えば0.75〜1%;および
e)0.5〜1.5重量%のヒドロキシプロピルセルロース、例えば0.75〜1.25%;ならびに
f)テソフェンシンまたはその薬学的に許容される塩。
コーティングフィルムは、ヒプロメロース、二酸化チタン、マクロゴール6,000、滑石、および酸化鉄から製造されてもよく、または、それは市販のコーティングフィルム、例えばOpadryなどであってもよい。
別の実施形態では、コーティングフィルムはヒプロメロース、二酸化チタン、マクロゴール6,000、滑石、および酸化鉄から本質的に構成される。任意で、フィルムは蒸発していない、水またはアルコールなどの任意の残留溶媒を含み得る。
言及した薬物不適合性のために、錠剤コアは好ましくは、ポビドン(ポリビニルピロリドン、PVP)、クロスポビドン(ポリビニルポリピロリドン、PVPP)、コポビドン(ポリビニルピロリドンビニルアセテートコポリマ)、マクロゴール(ポリエチレングリコール、PEG)、および二酸化チタンを含まない。さらに、錠剤コアはコロイド状二酸化ケイ素を含まない可能性がある。
テソフェンシンは好適にはテソフェンシンクエン酸塩である。
いくつかの実施形態では、テソフェンシンは医薬組成物中の唯一の活性成分である。他の実施形態では、医薬組成物は、いずれのβ遮断薬も含まない。
好ましい実施形態では、テソフェンシンの医薬組成物は0.25mg、0.5mgおよび1.0mgの用量強度を有するコーティング錠として製剤化される。医薬組成物を調製するための方法は下記で記載される。
コーティング錠は、長期保存のために、典型的なブリスター包装、例えばPVC/PVCD−アルミニウムブリスターで、およびHDPE瓶などのプラスチック瓶中で、保存され得る。
コーティング錠を調製するための方法
医薬組成物を調製するために使用される賦形剤は市販されている。活性成分、テソフェンシンの合成はWO2005/073228号の教示に従う。
医薬組成物を調製するために使用される賦形剤は市販されている。活性成分、テソフェンシンの合成はWO2005/073228号の教示に従う。
本明細書で開示される医薬組成物は従来の許容される製薬技術により調製することができる。好ましい実施形態では、テソフェンシンの医薬組成物はコーティング錠として製剤化される。
1つの実施形態では、コーティング錠は、下記の通りに調製される:活性成分およびヒドロキシプロピルセルロースを水/エタノール混合物(顆粒化液)に溶解する。高せん断ミキサ中で、ラクトース一水和物を、羽根車を用いて予混合する。ラクトースブレンドを、羽根車の定動作下で、顆粒化液混合物を用いて噴霧により湿らせる。顆粒の乾燥を、流動床乾燥機を用いて実施する。顆粒をふるい分けする。クロスカルメロースナトリウムおよび微結晶セルロースをふるい分けし、中間顆粒化生成物と予混合する。ステアリン酸マグネシウムをふるい分けし、予混合されたブレンドに添加する。最終ブレンドを、ロータリー式打錠機を用いて錠剤化する。錠剤のコーティングを、回転コーティングパン内でコーティング懸濁液を錠剤コア上に噴霧することにより実施し、フィルムコーティング錠を形成させる。
したがって、先行請求項のいずれかに記載の組成物を調製するためのプロセスが提供され、プロセスは下記工程を含む:
a)テソフェンシンおよび薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤コアを形成させる工程であって、テソフェンシンは、組成物の総重量の0.40重量%〜0.70重量%を占め、薬学的に許容される賦形剤は組成物の総重量の96重量%〜97重量%を占める、工程;および
b)フィルムコートを錠剤コア上に噴霧することによりフィルムコーティング錠を形成させる工程であって、フィルムコートは組成物の総重量の2重量%〜3重量%を占める工程。
a)テソフェンシンおよび薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤コアを形成させる工程であって、テソフェンシンは、組成物の総重量の0.40重量%〜0.70重量%を占め、薬学的に許容される賦形剤は組成物の総重量の96重量%〜97重量%を占める、工程;および
b)フィルムコートを錠剤コア上に噴霧することによりフィルムコーティング錠を形成させる工程であって、フィルムコートは組成物の総重量の2重量%〜3重量%を占める工程。
好ましくは、方法は下記により錠剤コアを形成させることを含む:
a)テソフェンシンおよびヒドロキシプロピルセルロースを顆粒化液と混合し、顆粒化液混合物を得ること;
b)ラクトース一水和物を顆粒化液混合物で湿らせること;
c)湿らせた顆粒を乾燥させ、ふるい分けすること;
d)顆粒をクロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムと混合すること;および
e)最終ブレンドを錠剤コアに錠剤化すること。
a)テソフェンシンおよびヒドロキシプロピルセルロースを顆粒化液と混合し、顆粒化液混合物を得ること;
b)ラクトース一水和物を顆粒化液混合物で湿らせること;
c)湿らせた顆粒を乾燥させ、ふるい分けすること;
d)顆粒をクロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムと混合すること;および
e)最終ブレンドを錠剤コアに錠剤化すること。
フィルムコートは、ヒプロメロース、マクロゴール6000、二酸化チタン、滑石、および酸化鉄を含んでもよく、またはこれらから本質的に構成されてもよい。
テソフェンシンはテソフェンシンクエン酸塩であってもよい。
いくつかの実施形態では、テソフェンシンは錠剤中の唯一の活性成分である。他の実施形態では、錠剤はβ遮断薬を含まない。
臨床用途
本明細書で開示される医薬組成物は下記からなる群より選択される状態の1つ以上を予防および治療するのに適応される薬剤を調製するために使用することができる:過体重、肥満および1つ以上の関連する併存疾患。
本明細書で開示される医薬組成物は下記からなる群より選択される状態の1つ以上を予防および治療するのに適応される薬剤を調製するために使用することができる:過体重、肥満および1つ以上の関連する併存疾患。
好ましい実施形態では、組成物は下記からなる群より選択される状態の1つ以上を予防および治療するのに適応される薬剤を調製するために使用され:過体重、肥満および1つ以上の関連する併存疾患、ここで、1つ以上の関連する併存疾患は、2型糖尿病、肥満低換気症候群、閉塞型睡眠時無呼吸症候群、高血圧、心血管疾患、いくつかの型の新生物、変性関節疾患、脂質異常症、胃食道逆流症、胆石症(choleliathesis)、脂肪肝、不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、尿失禁、腎結石症、いくつかの型の癌、静脈不全、心房細動、うっ血性心不全、および良性頭蓋内圧亢進症からなる群より選択される。より好ましくは、組成物は、下記からなる群より選択される状態の1つ以上を予防および治療するのに適応される薬剤の調製において使用され:過体重、肥満および1つ以上の関連する併存疾患、ここで、1つ以上の関連する併存疾患は2型糖尿病である。
組成物は、薬物を被験体における薬物作用部位と接触させることができる任意の適切な形態を介して投与することができる。
医薬組成物は、過体重、肥満および2型糖尿病を予防および治療するのに適応される薬剤を調製するのに有用である。1日用量は、被験体の要求および治療される状態などの因子に依存するであろう。本明細書で記載される組成物の1日用量は、上記組成物が必要な被験体に単回投与または複数回投与として投与され得る。
1つの実施形態では、好ましい経口投与形態は、各々が治療的有効量の活性成分を含む別個の単位、例えば錠剤またはカプセルである。好ましい実施形態では、コーティング錠として製剤化されたテソフェンシンの医薬組成物が提供される。
別の好ましい実施形態では、過体重、肥満および2型糖尿病を予防および治療するために使用される薬剤の調製において有用なテソフェンシンの医薬組成物は、テソフェンシンを治療的有効量で含む。より好ましくは過体重、肥満および2型糖尿病を予防および治療するために使用される薬剤を調製するのに有用なテソフェンシンの医薬組成物はテソフェンシンを0.40%〜0.70%w/wの範囲の量で含む。
好ましい実施形態では、過体重、肥満および2型糖尿病を予防および治療するために使用される薬剤を調製するのに有用なテソフェンシンの医薬組成物はテソフェンシンをテソフェンシンクエン酸塩として0.40%〜0.70%w/wの範囲の量で含む。
1つの実施形態では、過体重、肥満および2型糖尿病を予防および治療するために使用される薬剤の調製において有用なテソフェンシンの医薬組成物は、0.25mg〜1.0mgの範囲の用量強度を有する。好ましくは、過体重、肥満および2型糖尿病を予防および治療するために使用される薬剤を調製するのに有用なテソフェンシンの医薬組成物は0.25mg、0.5mg、または1.0mgの用量強度を有する。
番号付けされた項目
発明は下記において番号付けされた項目として記載される:
1.医薬組成物は、下記を含むコーティング錠を含むことを特徴とする、経口投与可能となるように製剤化された安定な医薬組成物であって:
a)薬学的に許容される賦形剤と本質的に混合されたテソフェンシンを含む錠剤コア;および
b)コーティングフィルム;
ここで、コーティング錠は0.30重量%〜0.70重量%のテソフェンシンを含む。
発明は下記において番号付けされた項目として記載される:
1.医薬組成物は、下記を含むコーティング錠を含むことを特徴とする、経口投与可能となるように製剤化された安定な医薬組成物であって:
a)薬学的に許容される賦形剤と本質的に混合されたテソフェンシンを含む錠剤コア;および
b)コーティングフィルム;
ここで、コーティング錠は0.30重量%〜0.70重量%のテソフェンシンを含む。
2.項目1に記載の医薬組成物であって、テソフェンシンは組成物の総重量の0.30重量%〜0.70重量%を占め、薬学的に許容される賦形剤は組成物の総重量の96重量%〜98重量%を占め、フィルムコートは組成物の総重量の2重量%〜3重量%を占める。
3.先行項目のいずれかに記載の医薬組成物であって、薬学的に許容される賦形剤は、フィラー、バインダ、崩壊剤、潤滑剤および溶媒からなる群からの1つ以上を含む。
4.項目3に記載の医薬組成物であって、フィラーはラクトース、例えばラクトース一水和物、およびセルロース、例えば微結晶セルロースから選択される。
5.項目3に記載の医薬組成物であって、バインダはセルロース、例えば微結晶セルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースから選択される。
6.項目3〜5のいずれかに記載の医薬組成物であって、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
7.項目3〜6のいずれかに記載の医薬組成物であって、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
8.項目3〜7のいずれかに記載の医薬組成物であって、溶媒は水およびエタノールから選択され、好ましくは、溶媒は蒸発乾固されている。
9.先行項目3〜8のいずれかに記載の医薬組成物であって、乾燥錠剤のコア部分は、
a)90〜98重量%のバインダおよびフィラー、例えば93〜97%、例えば95〜96%;
b)1〜3重量%の崩壊剤、例えば1.5〜2.5%;
c)0.5〜1.5重量%の潤滑剤、例えば0.75〜1%;および
d)0.5〜1.5重量%のバインダ、例えば0.75〜1.25%
を含む。
a)90〜98重量%のバインダおよびフィラー、例えば93〜97%、例えば95〜96%;
b)1〜3重量%の崩壊剤、例えば1.5〜2.5%;
c)0.5〜1.5重量%の潤滑剤、例えば0.75〜1%;および
d)0.5〜1.5重量%のバインダ、例えば0.75〜1.25%
を含む。
10.先行項目3〜9のいずれかに記載の医薬組成物であって、乾燥錠剤のコア部分は、
a)40〜80重量%のフィラー、例えば50〜80%、例えば60〜70%、例えば66〜67%;
b)20〜60重量%のフィラー/バインダ、例えば40〜60重量%、例えば25〜35%;
c)1〜3重量%の崩壊剤、例えば1.5〜2.5%;
d)0.5〜1.5重量%の潤滑剤、例えば0.75〜1%;および
e)0.5〜1.5重量%のバインダ、例えば0.75〜1.25%
を含む。
a)40〜80重量%のフィラー、例えば50〜80%、例えば60〜70%、例えば66〜67%;
b)20〜60重量%のフィラー/バインダ、例えば40〜60重量%、例えば25〜35%;
c)1〜3重量%の崩壊剤、例えば1.5〜2.5%;
d)0.5〜1.5重量%の潤滑剤、例えば0.75〜1%;および
e)0.5〜1.5重量%のバインダ、例えば0.75〜1.25%
を含む。
11.先行項目のいずれかに記載の医薬組成物であって、薬学的に許容される賦形剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムである。
12.先行項目のいずれかに記載の医薬組成物であって、錠剤コアは、テソフェンシン、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムから構成される、またはこれらから本質的に構成される。
13.先行項目3〜10のいずれかに記載の医薬組成物であって、乾燥錠剤のコア部分は、
a)90〜98重量%のラクトース、例えばラクトース一水和物、およびセルロース、例えば微結晶セルロース、例えば93〜97%、例えば95〜96%;
b)1〜3重量%のクロスカルメロースナトリウム、例えば1.5〜2.5%;
c)0.5〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウム、例えば0.75〜1%;および
d)0.5〜1.5重量%のヒドロキシプロピルセルロース、例えば0.75〜1.25%
を含む。
a)90〜98重量%のラクトース、例えばラクトース一水和物、およびセルロース、例えば微結晶セルロース、例えば93〜97%、例えば95〜96%;
b)1〜3重量%のクロスカルメロースナトリウム、例えば1.5〜2.5%;
c)0.5〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウム、例えば0.75〜1%;および
d)0.5〜1.5重量%のヒドロキシプロピルセルロース、例えば0.75〜1.25%
を含む。
14.先行項目3〜11のいずれかに記載の医薬組成物であって、乾燥錠剤のコア部分は、
a)40〜80重量%のラクトース、例えばラクトース一水和物、例えば40〜70%、例えば50〜80%、例えば60〜70%、例えば66〜67%;
b)20〜50重量%の微結晶セルロース、例えば20〜40%、例えば25〜35%;
c)1〜3重量%のクロスカルメロースナトリウム、例えば1.5〜2.5%;
d)0.5〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウム、例えば0.75〜1%;および
e)0.5〜1.5重量%のヒドロキシプロピルセルロース、例えば0.75〜1.25%
を含む。
a)40〜80重量%のラクトース、例えばラクトース一水和物、例えば40〜70%、例えば50〜80%、例えば60〜70%、例えば66〜67%;
b)20〜50重量%の微結晶セルロース、例えば20〜40%、例えば25〜35%;
c)1〜3重量%のクロスカルメロースナトリウム、例えば1.5〜2.5%;
d)0.5〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウム、例えば0.75〜1%;および
e)0.5〜1.5重量%のヒドロキシプロピルセルロース、例えば0.75〜1.25%
を含む。
15.先行項目3〜10のいずれかに記載の医薬組成物であって、錠剤コアは下記から構成される:
a)90〜98重量%のラクトース、例えばラクトース一水和物、およびセルロース、例えば微結晶セルロース、例えば93〜97%、例えば95〜96%;
b)1〜3重量%のクロスカルメロースナトリウム、例えば1.5〜2.5%;
c)0.5〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウム、例えば0.75〜1%;および
d)0.5〜1.5重量%のヒドロキシプロピルセルロース、例えば0.75〜1.25%;ならびに
e)テソフェンシンまたはその薬学的に許容される塩。
a)90〜98重量%のラクトース、例えばラクトース一水和物、およびセルロース、例えば微結晶セルロース、例えば93〜97%、例えば95〜96%;
b)1〜3重量%のクロスカルメロースナトリウム、例えば1.5〜2.5%;
c)0.5〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウム、例えば0.75〜1%;および
d)0.5〜1.5重量%のヒドロキシプロピルセルロース、例えば0.75〜1.25%;ならびに
e)テソフェンシンまたはその薬学的に許容される塩。
16.先行項目3〜11のいずれかに記載の医薬組成物であって、錠剤コアは下記から構成される:
a)40〜80重量%のラクトース、例えばラクトース一水和物、例えば40〜70%、例えば50〜80%、例えば60〜70%、例えば66〜67%;
b)20〜50重量%の微結晶セルロース、例えば20〜40%、例えば25〜35%;
c)1〜3重量%のクロスカルメロースナトリウム、例えば1.5〜2.5%;
d)0.5〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウム、例えば0.75〜1%;
e)0.5〜1.5重量%のヒドロキシプロピルセルロース、例えば0.75〜1.25%;および
f)テソフェンシンまたはその薬学的に許容される塩。
a)40〜80重量%のラクトース、例えばラクトース一水和物、例えば40〜70%、例えば50〜80%、例えば60〜70%、例えば66〜67%;
b)20〜50重量%の微結晶セルロース、例えば20〜40%、例えば25〜35%;
c)1〜3重量%のクロスカルメロースナトリウム、例えば1.5〜2.5%;
d)0.5〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウム、例えば0.75〜1%;
e)0.5〜1.5重量%のヒドロキシプロピルセルロース、例えば0.75〜1.25%;および
f)テソフェンシンまたはその薬学的に許容される塩。
17.先行項目のいずれかに記載の医薬組成物であって、フィルムコートはコーティング剤、可塑剤、溶媒、滑剤および顔料からなる群からの1つ以上を含む。
18.項目17に記載の医薬組成物であって、コーティング剤はヒプロメロースである。
19.項目17〜18に記載の医薬組成物であって、可塑剤はマクロゴール、好ましくは2,000を超える分子量を有するマクロゴール、例えばマクロゴール6,000である。
20.項目17〜19のいずれかに記載の医薬組成物であって、滑剤は滑石である。
21.項目17〜20のいずれかに記載の医薬組成物であって、顔料は酸化チタンおよび酸化鉄から選択される。
22.項目17〜21のいずれかに記載の医薬組成物であって、溶媒は水およびエタノールから選択され、好ましくは、溶媒は蒸発乾固されている。
23.項目17〜22のいずれかに記載の医薬組成物であって、乾燥されたフィルムコーティングは下記を含む:
a.30〜70重量%のコーティング剤、例えば40〜60%、例えば45〜55%;
b.2.5〜10重量%の可塑剤、例えば3〜8%、例えば4〜6%;
c.20〜40重量%の顔料、例えば25〜35%;および
d.10〜20%の滑剤、例えば12.5〜17.5%。
a.30〜70重量%のコーティング剤、例えば40〜60%、例えば45〜55%;
b.2.5〜10重量%の可塑剤、例えば3〜8%、例えば4〜6%;
c.20〜40重量%の顔料、例えば25〜35%;および
d.10〜20%の滑剤、例えば12.5〜17.5%。
24.項目17〜22のいずれかに記載の医薬組成物であって、乾燥されたフィルムコーティングは下記を含む:
a.30〜70重量%のヒプロメロース、例えば40〜60%、例えば45〜55%;
b.2.5〜10重量%のマクロゴール6,000、例えば3〜8%、例えば4〜6%;
c.20〜30重量%の酸化チタン;
d.2.5〜7.5重量%の酸化鉄;および
e.10〜20%の滑石、例えば12.5〜17.5%。
a.30〜70重量%のヒプロメロース、例えば40〜60%、例えば45〜55%;
b.2.5〜10重量%のマクロゴール6,000、例えば3〜8%、例えば4〜6%;
c.20〜30重量%の酸化チタン;
d.2.5〜7.5重量%の酸化鉄;および
e.10〜20%の滑石、例えば12.5〜17.5%。
25.先行項目のいずれかに記載の医薬組成物であって、コーティングフィルムはヒプロメロース、二酸化チタン、マクロゴール6,000、滑石、および酸化鉄を含む。
26.先行項目のいずれかに記載の医薬組成物であって、コーティングフィルムはヒプロメロース、二酸化チタン、マクロゴール6,000、滑石、および酸化鉄から本質的に構成される。
27.先行項目のいずれかに記載の医薬組成物であって、錠剤コアは、ポビドン(ポリビニルピロリドン、PVP)、クロスポビドン(ポリビニルポリピロリドン、PVPP)、コポビドン(ポリビニルピロリドンビニルアセテートコポリマ)、マクロゴール(ポリエチレングリコール、PEG)、および二酸化チタンを含まず、任意で錠剤コアはさらにコロイド状二酸化ケイ素を含まない。
28.先行項目のいずれかに記載の医薬組成物であって、テソフェンシンはテソフェンシンクエン酸塩である。
29.先行項目のいずれかに記載の医薬組成物であって、テソフェンシンは唯一の活性成分である。
30.先行項目のいずれかに記載の医薬組成物であって、β遮断薬を含まない。
31.先行項目のいずれかに記載の組成物を調製するためのプロセスであって、プロセスは下記工程を含む:
a)テソフェンシンおよび薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤コアを形成させる工程であって、テソフェンシンは組成物の総重量の0.30重量%〜0.70重量%を占め、薬学的に許容される賦形剤は組成物の総重量の96重量%〜98重量%を占める工程;および
b)フィルムコートを錠剤コア上に噴霧することによりフィルムコーティング錠を形成させる工程であって、フィルムコートは組成物の総重量の2重量%〜3重量%を占める工程。
a)テソフェンシンおよび薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤コアを形成させる工程であって、テソフェンシンは組成物の総重量の0.30重量%〜0.70重量%を占め、薬学的に許容される賦形剤は組成物の総重量の96重量%〜98重量%を占める工程;および
b)フィルムコートを錠剤コア上に噴霧することによりフィルムコーティング錠を形成させる工程であって、フィルムコートは組成物の総重量の2重量%〜3重量%を占める工程。
32.項目31の方法であって、下記により錠剤コアを形成させることを含む:
a)テソフェンシンおよびバインダを顆粒化液と混合し、顆粒化液混合物を得ること;
b)フィラーを顆粒化液混合物で湿らすこと;
c)湿らせた顆粒を乾燥させ、ふるい分けすること;
d)顆粒を崩壊剤(disingegrant)、フィラー/バインダ、および潤滑剤と混合すること;ならびに
e)最終ブレンドを錠剤コアに錠剤化すること。
a)テソフェンシンおよびバインダを顆粒化液と混合し、顆粒化液混合物を得ること;
b)フィラーを顆粒化液混合物で湿らすこと;
c)湿らせた顆粒を乾燥させ、ふるい分けすること;
d)顆粒を崩壊剤(disingegrant)、フィラー/バインダ、および潤滑剤と混合すること;ならびに
e)最終ブレンドを錠剤コアに錠剤化すること。
33.項目31または32のいずれかに記載の方法であって、顆粒化液は水およびエタノールを含む。
34.項目31〜33のいずれかに記載の方法であって、フィルムコートはヒプロメロース、マクロゴール6000、二酸化チタン、滑石、および酸化鉄を含む。
35.項目31〜34のいずれかに記載の方法であって、錠剤コアはテソフェンシン、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
36.項目31〜34のいずれかに記載の方法であって、錠剤コアはテソフェンシン、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムから構成される。
37.項目31〜35のいずれかに記載の方法であって、錠剤コアは、ポビドン(ポリビニルピロリドン、PVP)、クロスポビドン(ポリビニルポリピロリドン、PVPP)、コポビドン(ポリビニルピロリドンビニルアセテートコポリマ)、マクロゴール(ポリエチレングリコール、PEG)、および二酸化チタンを含まず、任意で錠剤コアはさらにコロイド状二酸化ケイ素を含まない。
38.項目31〜36のいずれかに記載の方法であって、テソフェンシンはテソフェンシンクエン酸塩である。
39.項目31〜38のいずれかに記載の方法であって、テソフェンシンは錠剤中の唯一の活性成分である。
40.項目31〜39のいずれかに記載の方法であって、錠剤はβ遮断薬を含まない。
41.過体重および肥満、ならびに関連する併存疾患を予防および治療するための薬剤を調製するための、項目1〜30のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
42.項目41に記載の使用であって、関連する併存疾患は2型糖尿病である。
43.項目41または42に記載の使用であって、薬剤は、遊離塩基として測定して、一錠剤あたり0.25〜1.0mgのテソフェンシンの用量を与えるように適合される。
下記実施例は本開示の態様を説明するが、制限するものと解釈されるべきではない。実施例1、2および3は、テソフェンシンおよび薬学的に許容される賦形剤を含む新規安定組成物、および上記組成物を調製するための方法を教示する。
実施例1(組成物A)
0.25mg、0.5mgおよび1.0mgの用量強度を有するテソフェンシンコーティング錠を、薬学的に許容される賦形剤の選択に基づき開発した。コーティング錠の定性的および定量的処方が表1に示される。
0.25mg、0.5mgおよび1.0mgの用量強度を有するテソフェンシンコーティング錠を、薬学的に許容される賦形剤の選択に基づき開発した。コーティング錠の定性的および定量的処方が表1に示される。
低含量の活性成分を仮定して、活性成分が顆粒化流体に溶解される顆粒化プロセスを、錠剤の十分な含量均一性が達成されるように開発した。製造方法はワンポット真空顆粒化を利用した。この場合、顆粒化および乾燥は同じ機器内で実施された。0.25mgコーティング錠のための最終ブレンドは0.44%のテソフェンシンを含む。0.5mgおよび1.0mgコーティング錠のための最終ブレンドは0.66%のテソフェンシンを含み、これにより、異なる錠剤用量強度にもかかわらず、顆粒化のために同じ製造手順を使用する機会が提供される。0.5mgまたは1.0mgへの区別は錠剤圧縮中のツーリングサイズおよび錠剤質量により達成される。圧縮は、ロータリー式打錠機を用いて実施した。錠剤の物理的サイズを使用して、強度間の区別を行った。生理化学的安定性を改善するために、錠剤を二酸化鉄および二酸化チタンを含む水溶液/懸濁液でコーティングした。錠剤コアを、パンコーターを使用してコーティングした。
実施例2(組成物B)
0.25mg、0.5mgおよび1.0mgの用量強度を有するテソフェンシンコーティング錠を、薬学的に許容される賦形剤の選択に基づき開発した。コーティング錠の定性的および定量的処方が表2に示される。
0.25mg、0.5mgおよび1.0mgの用量強度を有するテソフェンシンコーティング錠を、薬学的に許容される賦形剤の選択に基づき開発した。コーティング錠の定性的および定量的処方が表2に示される。
組成物Bの調製方法は、組成物A(実施例1)を調製するために使用したものと同じとし、ステアリン酸マグネシウムを圧縮ツーリングへの付着のためにわずかに増加させたことが違っていた。製造手順もまた、顆粒内相が、フィラーとしてラクトース一水和物のみから構成されるように変更された。微結晶セルロースを最終ブレンド相に単独で添加した。この手順により粉砕への抵抗性が所望のレベルまで増加し、したがって、顆粒化の量が低減した。
実施例3(組成物C)
0.25mg、0.5mgおよび1.0mgの用量強度を有するテソフェンシンコーティング錠を、薬学的に許容される賦形剤の選択に基づき開発した。コーティング錠の定性的および定量的処方が表3に示される。
0.25mg、0.5mgおよび1.0mgの用量強度を有するテソフェンシンコーティング錠を、薬学的に許容される賦形剤の選択に基づき開発した。コーティング錠の定性的および定量的処方が表3に示される。
組成物AおよびBの調製方法をわずかに修正して組成物Cを調製した。顆粒化を従来の高せん断ミキサを用いて実施し、連続して、流動床乾燥機を用いて乾燥させた。錠剤化を、従来の機器を用いて実施し、フィルムコートでコーティングした。
実施例4(組成物D)
0.5mgの用量強度を有するテソフェンシンコーティング錠を、薬学的に許容される賦形剤の選択に基づき開発した。コーティング錠の定性的および定量的処方が表4に示される。
0.5mgの用量強度を有するテソフェンシンコーティング錠を、薬学的に許容される賦形剤の選択に基づき開発した。コーティング錠の定性的および定量的処方が表4に示される。
溶解プロファイル
溶解試験により、テソフェンシンは高透過性の易溶性化合物であることが示された。活性成分はコーティング錠から30分以内に溶解する。図1、2および3は、0.25mg、0.5mgおよび1.0mgの用量強度を有するテソフェンシン組成物BおよびCについての溶解プロファイルを示す。
溶解試験により、テソフェンシンは高透過性の易溶性化合物であることが示された。活性成分はコーティング錠から30分以内に溶解する。図1、2および3は、0.25mg、0.5mgおよび1.0mgの用量強度を有するテソフェンシン組成物BおよびCについての溶解プロファイルを示す。
安定性試験
0.25mg、0.5mgおよび1.0mgの用量強度を有する実施例1、2および3のテソフェンシンコーティング錠の組成物を、その安定性を決定するために評価した。下記パラメータを安定性試験中に測定した:外観(表5)、溶解速度(表6)、HPLCを用いて測定されるテソフェンシン分解(表7)、HPLCを用いて測定されるテソフェンシンアッセイ(表8)および圧縮強度(表9)。PVC/PVCD−アルミニウムブリスターおよびHDPE瓶中で保存されるコーティング錠の安定性を評価した。
0.25mg、0.5mgおよび1.0mgの用量強度を有する実施例1、2および3のテソフェンシンコーティング錠の組成物を、その安定性を決定するために評価した。下記パラメータを安定性試験中に測定した:外観(表5)、溶解速度(表6)、HPLCを用いて測定されるテソフェンシン分解(表7)、HPLCを用いて測定されるテソフェンシンアッセイ(表8)および圧縮強度(表9)。PVC/PVCD−アルミニウムブリスターおよびHDPE瓶中で保存されるコーティング錠の安定性を評価した。
PVC/PVDC−アルミニウムブリスター中で保存されたコーティング錠の安定性研究により、コーティング錠の外観は試験期間中変化しなかったことが証明された(表5)。同様に、下記試験パラメータについては有意な変化は観察されなかった:溶解速度(表6)、テソフェンシン分解(表7)、テソフェンシンアッセイ(表8)および圧縮強度(表9)。圧縮強度については、とりわけ加速および中間条件で、全ての用量強度および全ての組成物について減少傾向が観察されたが、著しい変化はなかった。
コーティング錠は、PVC/PVDC−ブリスター中で保存されると、化学分解の傾向を示した。全ての保存条件について、保存中、2つの分解生成物を同定した。しかしながら、分解生成物は同定および定性閾値未満であった。試験したパラメータは全て、全ての組成物、全ての用量強度および全ての保存条件について、対応する仕様の範囲内であった。
HDPE瓶中で保存したコーティング錠の安定性研究により、コーティング錠の外観は試験期間中変化しなかったことが証明された(表5)。同様に、下記試験パラメータについて有意な変化は観察されなかった:溶解速度(表6)、テソフェンシン分解(表7)、テソフェンシンアッセイ(表8)および圧縮強度(表9)。圧縮強度については、とりわけ加速および中間条件で、全ての用量強度について、減少傾向が観察されたが、著しい変化はなかった。
2つの分解生成物を保存中全ての保存条件について同定した。しかしながら、分解生成物は同定および定性閾値未満であった。試験したパラメータは全て、全ての組成物、全ての用量強度および全ての保存条件について、対応する仕様の範囲内であった。
別の安定性試験では、コーティング錠を開放型容器中で22時間の間、光の下(キセノンランプ、ca.120万ルクス−時間)、室温および室内湿度で保存した。コーティング錠は、光に曝露されての、開放型容器での保存後、化学分解の証拠を示さなかった。
これらの所見に基づき、発明者らは、医薬品は特別な保存条件を必要としないと決定した。
Claims (29)
- a)ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、およびそれらの組み合わせ、ならびに任意で溶媒から構成される、またはこれらから本質的に構成される薬学的に許容される賦形剤と本質的に混合された、テソフェンシン、またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤コア;ならびに
b)コーティングフィルム
を含む、コーティング錠を含む安定な、経口医薬組成物であって、
前記コーティング錠は、遊離塩基として測定して、0.30重量%〜0.70重量%のテソフェンシンを含む、
医薬組成物。 - 前記テソフェンシンは前記組成物の総重量の0.30重量%〜0.70重量%を占め、前記薬学的に許容される賦形剤は前記組成物の総重量の96重量%〜98重量%を占め、前記コーティングフィルムは前記組成物の総重量の2重量%〜3重量%を占める、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記溶媒は水およびエタノールからなる群より選択され、好ましくは、前記溶媒は蒸発乾固されている、前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記錠剤コアは、
a)90〜98重量%のラクトース一水和物および微結晶セルロース、例えば93〜97%、例えば95〜96%;
b)1〜3重量%のクロスカルメロースナトリウム、例えば1.5〜2.5%;
c)0.5〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウム、例えば0.75〜1%;および
d)0.5〜1.5重量%のヒドロキシプロピルセルロース、例えば0.75〜1.25%;ならびに
e)テソフェンシンまたはその薬学的に許容される塩
から構成される、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。 - 前記錠剤コアは、
a)40〜80重量%のラクトース一水和物、例えば40〜70%、例えば50〜80%、例えば60〜70%、例えば66〜67%;
b)20〜50重量%の微結晶セルロース、例えば20〜40%、例えば25〜35%;
c)1〜3重量%のクロスカルメロースナトリウム、例えば1.5〜2.5%;
d)0.5〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウム、例えば0.75〜1%;
e)0.5〜1.5重量%のヒドロキシプロピルセルロース、例えば0.75〜1.25%;および
f)テソフェンシンまたはその薬学的に許容される塩
から構成される、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。 - 前記コーティングフィルムは、コーティング剤、可塑剤、溶媒、滑剤および顔料からなる群より選択される1つ以上を含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記コーティング剤はヒプロメロースである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記可塑剤はマクロゴール、好ましくは2,000を超える分子量を有するマクロゴール、例えばマクロゴール6,000である、請求項6〜7に記載の医薬組成物。
- 前記滑剤は滑石である、請求項6〜8のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記顔料は酸化チタンおよび酸化鉄からなる群より選択される、請求項6〜9のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記溶媒は水およびエタノールからなる群より選択され、好ましくは、前記溶媒は蒸発乾固されている、請求項6〜10のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記コーティングフィルムは、
a.30〜70重量%のコーティング剤、例えば40〜60%、例えば45〜55%;
b.2.5〜10重量%の可塑剤、例えば3〜8%、例えば4〜6%;
c.20〜40重量%の顔料、例えば25〜35%;および
d.10〜20%の滑剤、例えば12.5〜17.5%
を含む、請求項6〜11のいずれかに記載の医薬組成物。 - 前記コーティングフィルムは、
a.30〜70重量%のヒプロメロース、例えば40〜60%、例えば45〜55%;
b.2.5〜10重量%のマクロゴール6,000、例えば3〜8%、例えば4〜6%;
c.20〜30重量%の酸化チタン;
d.2.5〜7.5重量%の酸化鉄;および
e.10〜20%の滑石、例えば12.5〜17.5%
を含む、請求項6〜11のいずれかに記載の医薬組成物。 - 前記コーティングフィルムはヒプロメロース、二酸化チタン、マクロゴール6,000、滑石、および酸化鉄を含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記錠剤コアはポビドン(ポリビニルピロリドン、PVP)、クロスポビドン(ポリビニルポリピロリドン、PVPP)、コポビドン(ポリビニルピロリドンビニルアセテートコポリマ)、マクロゴール(ポリエチレングリコール、PEG)、または二酸化チタンを含まず、任意で前記錠剤コアはさらにコロイド状二酸化ケイ素を含まない、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
- テソフェンシンの前記薬学的に許容される塩はテソフェンシンクエン酸塩である、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
- テソフェンシンは唯一の活性成分である、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
- β遮断薬を含まない、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
- a)テソフェンシン、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤コアを形成させる工程であって、前記テソフェンシンは、テソフェンシン遊離塩基として測定して、前記組成物の総重量の0.30重量%〜0.70重量%を占め、前記薬学的に許容される賦形剤は前記組成物の総重量の96重量%〜98重量%を占め、前記薬学的に許容される賦形剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムから構成され、またはこれらから本質的に構成される工程;ならびに
b)前記コーティングフィルムを前記錠剤コア上に噴霧することにより前記コーティング錠を形成させる工程であって、前記コーティングフィルムは前記組成物の総重量の2重量%〜3重量%を占める、工程
を含む、先行請求項のいずれかに記載の組成物を調製するためのプロセス。 - 前記錠剤コアは、
a)テソフェンシン、またはその薬学的に許容される塩、およびバインダを顆粒化液と混合し、顆粒化液混合物を得ること;
b)フィラーを前記顆粒化液混合物で湿らせ、湿らせた顆粒を形成させること;
c)前記湿らせた顆粒を乾燥させ、ふるい分けすること;
d)前記湿らせた顆粒を崩壊剤(disingegrant)、フィラー/バインダ、および潤滑剤と混合し、最終ブレンドを形成させること;ならびに
e)前記最終ブレンドを錠剤コアに錠剤化すること
により調製される、請求項19に記載の方法。 - 前記顆粒化液は水およびエタノールを含む、請求項19または20のいずれかに記載の方法。
- 前記コーティングフィルムはヒプロメロース、マクロゴール6000、二酸化チタン、滑石、および酸化鉄を含む、請求項19〜21のいずれかに記載の方法。
- 前記錠剤コアは、ポビドン(ポリビニルピロリドン、PVP)、クロスポビドン(ポリビニルポリピロリドン、PVPP)、コポビドン(ポリビニルピロリドンビニルアセテートコポリマ)、マクロゴール(ポリエチレングリコール、PEG)、および二酸化チタンを含まず、任意で前記錠剤コアはさらにコロイド状二酸化ケイ素を含まない、請求項19〜22のいずれかに記載の方法。
- テソフェンシンの前記薬学的に許容される塩はテソフェンシンクエン酸塩である、請求項19〜22のいずれかに記載の方法。
- テソフェンシンは前記錠剤中の唯一の活性成分である、請求項19〜24のいずれかに記載の方法。
- 前記コーティング錠はβ遮断薬を含まない、請求項19〜25のいずれかに記載の方法。
- 過体重および肥満、ならびに関連する併存疾患を予防および治療するための薬剤を調製するための、請求項1〜18のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
- 前記関連する併存疾患は2型糖尿病である、請求項27に記載の使用。
- 前記薬剤は、遊離塩基として測定して、一錠剤あたり0.25〜1.0mgのテソフェンシンの用量を与えるように適合される、請求項27または28に記載の使用。
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