JP2003524002A - アリール縮合アザ多環状化合物 - Google Patents

アリール縮合アザ多環状化合物

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Abstract

(57)【要約】 【化１】 本発明は、式（I）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩（式中、R1、R2及びR3は本明細書中に定義される）、前記化合物の合成のための中間体、前記化合物を含有する医薬組成物、並びに神経及び精神の障害の治療における前記化合物の使用方法に向けられている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景： 本発明は、以下の式Iによってより詳細に定義されるアリール縮合アザ多環状
化合物に関する。式Iの化合物は、ニューロンのニコチン様アセチルコリン特異
的受容体部位に結合し、コリン作用性機能の調節に有用である。そのような化合
物は、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を含むがそれ
らに限定されない）、過敏性腸症候群、痙攣性ジストニー、慢性疼痛、急性疼痛
、腹腔スプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障
害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、認識機能不全
、高血圧、大食症、食欲不振、肥満、心不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、褐色細胞腫
、進行性核上性麻痺、化学物質依存症及び中毒（例えば、ニコチン（及び／又は
タバコ産物）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド若
しくはコカインの依存症又は中毒）、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳障害（TBI
）、強迫性障害（OCD）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、
運動過剰病、失読症、精神分裂病、多発梗塞性痴呆、年齢関連認識衰退、小児期
欠神てんかん（petit mal absence epilepsy）を含むてんかん、アルツハイマー
型老年痴呆（AD）、パーキンソン病（PD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、及び
トゥーレット症候群の治療に有用である。
【０００２】 本発明の化合物は、AD、PD、卒中、ハンチントン舞踏病又は外傷性脳障害（TB
I）に伴う認識衰退及びうつ病の両方の治療のために、抗うつ薬、例えば三環式
抗うつ薬又はセロトニン再取り込み阻害抗うつ薬（SRI）と組み合わせて；例え
ばALS、認識機能不全、年齢関連認識衰退、AD、PD、卒中、ハンチントン舞踏病
及びTBIの治療のため、中枢ムスカリン様及びニコチン様受容体の両方を刺激す
るためにムスカリンアゴニストと組み合わせて；例えばALS、認識機能不全、年
齢関連認識衰退、AD、PD、卒中、ハンチントン舞踏病及びTBIの治療のため、コ
リン作用増強を最大化するために神経栄養性要素、例えばNGFと組み合わせて；
あるいは、ADを遅延又は阻止する薬剤、例えば、認識増強剤、アミロイド凝集阻
害剤、セクレターゼ阻害剤、タウキナーゼ阻害剤、ニューロンの抗炎症剤、及び
エストロゲン様療法と組み合わせて、使用し得る。
【０００３】 ニューロンのニコチン様受容体部位に結合する他の化合物は、1997年11月4日
に出願された米国特許出願08／963，852号に言及されている。前記出願は本出願
と共通点があり、本明細書中にそのまま援用される。
【０００４】 発明の概要： 本発明は、式：
【０００５】
【化１０】
【０００６】 のアリール縮合アザ多環状化合物及びその薬学的に許容可能な塩であって、式中
、 R1は、水素、(C1〜C6）アルキル、共役していない（C3〜C6）アルケニル、ベ
ンジル、XC（＝O）R13又は−CH2CH2−O−（C1〜C4）アルキルであり； R2及びR3は、水素、（C2〜C6）アルケニル、（C2〜C6）アルキニル、ヒドロキ
シ、ニトロ、アミノ、ハロ、シアノ、−SOq（C1〜C6）アルキル（このとき、qは
0、1又は2である）、（C1〜C6）アルキルアミノ−、［（C1〜C6）アルキル］2ア
ミノ−、−CO2R4、−CONR5R6、−SO2NR7R8、−C（＝O）R13、−XC（＝O）R13、
アリール−（C0〜C3）アルキル−又はアリール−（C0〜C3）アルキル−O−（こ
のとき、前記アリールはフェニル及びナフチルから選択される）、ヘテロアリー
ル−（C0〜C3）アルキル−又はヘテロアリール−（C0〜C3）アルキル−O−（こ
のとき、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から選択される1〜4個のヘ
テロ原子を含有する5〜7員環の芳香環から選択される）、X2（C0〜C6）アルキル
−及びX2（C1〜C6）アルコキシ−（C0〜C6）アルキル−（このとき、X2は欠如、
又はX2は（C1〜C6）アルキルアミノ−若しくは［（C1〜C6）アルキル］2アミノ
−である）から独立して選択され、そして前記X2（C0〜C6）アルキル−又はX2（
C1〜C6）アルコキシ−（C0〜C6）アルキル−の前記（C0〜C6）アルキル−又は（
C1〜C6）アルコキシ−（C0〜C6）アルキル−部分は少なくとも1個の炭素原子を
含有し、そして前記（C0〜C6）アルキル−又は（C1〜C6）アルコキシ−（C0〜C6 ）アルキル−部分の1〜3個の炭素原子は酸素、窒素又は硫黄原子によって、前記
ヘテロ原子のいずれの2個も少なくとも炭素原子2個分離れていなければならない
という条件で所望により置換されていてもよく、そして前記（C0〜C6）アルキル
−又は（C1〜C6）アルコキシ−（C0〜C6）アルキル−基のいかなるアルキル部分
も2〜7個のフッ素原子によって所望により置換されていてもよく、そして前記ア
リール−（C0〜C3）アルキル−及び前記ヘテロアリール（C0〜C3）アルキル−の
各アルキル部分の炭素原子の1個は酸素、窒素又は硫黄原子によって所望により
置換されていてもよく、そして前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは
、1〜7個のフッ素原子によって所望により置換される（C1〜C6）アルキル、2〜7
個のフッ素原子によって所望により置換される（C1〜C6）アルコキシ、ハロ（例
えばクロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード）、（C2〜C6）アルケニル、（C2〜C6 ）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（C1〜C6）アルキルアミ
ノ−、［（C1〜C6）アルキル］2アミノ−、−CO2R4、−CONR5R6、−SO2NR7R8、
−C（＝O）R13及び−XC（＝O）R13から独立して選択される、1個又はそれ以上の
置換基、好ましくは0〜2個の置換基によって所望により置換されていてもよく； あるいは、R2及びR3は、それらが結合している炭素と共に、飽和又は不飽和で
あり得る4〜7員環の単環又は10〜14員環の二環の炭素環を形成しており、前記単
環の非縮合炭素原子の1〜3個、及び式Iに示されるベンゾ環の一部ではない前記
二環の1〜5個の炭素原子は、窒素、酸素又は硫黄によって所望により独立して置
換されていてもよく、そして前記単環及び二環は、（C0〜C6）アルキル−又は（
C1〜C6）アルコキシ−（C0〜C6）アルキル−（炭素原子の総数が6を超えず、そ
していずれのアルキル部分も0〜7個のフッ素原子によって所望により置換可能さ
れていてもよい）、ニトロ、オキソ、シアノ、ハロ、（C2〜C6）アルケニル、（
C2〜C6）アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、（C1〜C6）アルキルアミノ−、［（
C1〜C6）アルキル］2アミノ−、−CO2R4、−CONR5R6、−SO2NR7R8、−C（＝O）R 13 及び−XC（＝O）R13から独立して選択される1個又はそれ以上の置換基、好ま
しくは単環の場合は0〜2個の置換基及び二環の場合は0〜3個の置換基によって所
望により置換されていてもよく； R4、R5、R6、R7、R8及びR13はそれぞれ、水素及び（C1〜C6）アルキルから独
立して選択され、あるいは、R5とR6、又はR7とR8は、それらが結合している窒素
と共に、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼチジン、ピペラジン、−N
−（C1〜C6）アルキルピペラジン又はチオモルホリン環、又は環の硫黄がスルホ
キシド若しくはスルホンによって置換されたチオモルホリン環を形成しており；
そして Xはそれぞれ独立して（C1〜C6）アルキレンであり； （a）少なくともR1、R2及びR3のうちの1個は水素以外であり、そして、（b）R 2 及びR3が水素である場合、R1は水素、（C1〜C6）アルキル又は共役していない
（C3〜C6）アルケニルではあり得ないという条件を有する、前記化合物及びその
薬学的に許容可能な前記塩に関する。
【０００７】 R2及びR3の定義の範囲内での可能なヘテロアリール基の例は以下の通りである
；チエニル、オキサゾリル(oxazoyl)、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジ
ル、チアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル
、テトラゾリル、ピロリル及び以下：
【０００８】
【化１１】
【０００９】 （このとき、R9及びR18の一方は水素又は（C1〜C6）アルキルであり、そして他
方は式Iのベンゾ環への結合である）の基。 本発明の化合物の例は、式Iの化合物及びその薬学的に許容可能な塩であって
、式中、R2及びR3が、式Iのベンゾ環と共に、以下：
【００１０】
【化１２】
【００１１】 （このとき、R10及びR17は、水素、（C1〜C6）アルキル、及び（C1〜C6）アルコ
キシ−（C0〜C6）アルキル−（このとき、炭素原子の総数は6を超えない）から
独立して選択される）から選択される二環式を形成しており、そして前記アルキ
ル部分のいずれも、1〜7個のフッ素原子、ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、（C1 〜C6）アルキルアミノ、［（C1〜C6）アルキル］2アミノ−、−CO2R4、−CONR5R 6 、−SO2NR7R8、−C（＝O）R13、−XC（＝O）R13、フェニル及び単環状ヘテロア
リール（前記ヘテロアリールは、上記の式Iの化合物の定義中にR2及びR3が定義
されるのと同様に定義される）によって所望により置換されていてもよい。
【００１２】 本発明の他の実施態様は、R2及びR3が、式Iのベンゾ環と共に、以下：
【００１３】
【化１３】
【００１４】
【化１４】
【００１５】 （このとき、R10及びR17は以上に定義される通りであり、そしてmは0、1又は2で
あり、そして環Aの炭素原子のうちの1個は酸素又はN（C1〜C6）アルキルによっ
て所望により置換されていてもよい）から選択される二環又は三環式を形成して
いる、式Iの化合物及びその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１６】 本発明の他の実施態様は、R2及びR3のどちらも式Iのベンゾ環に酸素原子を介
して結合していない式Iの化合物及びその薬学的に許容可能な塩に関する。 本発明の他の実施態様は、R2及びR3が式Iのベンゾ環と共に二環式又は三環式
を形成していない式Iの化合物及びその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１７】 本発明の他の実施態様は、R2及びR3の一方又は両方が−C（＝O）R13（このと
き、R13は（C1〜C6）アルキルである）である式Iの化合物に関する。本発明のさ
らなる実施態様は、R2及びR3の一方又は両方が−C（＝O）R13（このとき、R13は
1〜7個のフッ素原子によって所望により置換される（C1〜C6）アルキル又は（C1 〜C3）アルキルである）である式Iの化合物に関する。他の実施態様は、R2及びR 3 の一方がCF3、フルオロ、シアノ、（C2〜C6）アルキニル又はC2F5である式Iの
化合物に関する。
【００１８】 本発明の他のさらなる実施態様は、
【００１９】
【化１５】
【００２０】 の構造を有する式Iの化合物であって、式中、R1は以上に定義される通りであり
；そしてR2及びR3は、水素、1〜7個のフッ素原子によって所望により置換される
（C1〜C6）アルキル、−C（＝O）（C1〜C6）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニ
トロ、アミノ、−O（C1〜C6）アルキル又はハロであり； R1が水素、（C1〜C6）アルキル又は共役していない（C3〜C6）アルケニルの場
合、R2及びR3の両方が水素ではあり得ないという条件を有する、前記化合物に関
する。
【００２１】 式Iの詳細な化合物の例は以下の化合物であり、分子内部に不斉中心（単数又
は複数）が存在する場合、ラセミ混合物又は単独のエナンチオマーを含み得る： 5，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2，4（8）
，9−トリエン−6−オン； 6−オキソ−5−オキサ−7，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8
］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； 2−フルオロ−N−（4−ヒドロキシ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］
ドデカ−2（7），3，5−トリエン−5−イル）−ベンズアミド； 6−メチル−5−チア−7，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］
ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； 6−メチル−7−プロピル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； 5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（1
0），3，5，8−テトラエン； 7−メチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペン
タデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； 6−メチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペン
タデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； 6，7−ジメチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］
ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； 7−プロピル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペ
ンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； 7−ブチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペン
タデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； 6−メチル−7−イソブチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02, 10 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； 7−フェニル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペ
ンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； 6−メチル−7−フェニル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； 7−ネオペンチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8
］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； 6−メチル−7−ネオペンチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．0 2,10 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； 6，7−ジメチル−5，8，14−トリアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9
］ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； 5，8，14−トリアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサデカ−2（
11），3，5，7，9−ペンタエン； 14−メチル−5，8，14−トリアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘ
キサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； 5−オキサ−7，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ
−2（10），3，6，8−テトラエン； 6−メチル−5−オキサ−7，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8
］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； 7−メチル−5−オキサ−6，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8
］ペンタデカ−2，4（8），6，9−テトラエン； 4−メチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−
トリエン； 4−ニトロ−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−ト
リエン； 4−アミノ−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−ト
リエン； N1−［10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエ
ン−4−イル］アセトアミド； 4，5−ジニトロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3
，5−トリエン； 4，5−ジフルオロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7）
，3，5−トリエン； 4−クロロ−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−ト
リエン； 3−（10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン
−4−イル）−5−メチル−1，2，4−オキサジアゾール； 10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン−4−
オール； 4，5−ジクロロ−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，
5−トリエン； N4，N4−ジメチル−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3
，5−トリエン−4−スルホンアミド； 4−（1−ピロリジニルスルホニル）−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］
ドデカ−2（7），3，5−トリエン； 1−（10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン
−4−イル）−1−エタノン； 3−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2
（7），3，5−トリエン； 4−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2
（7），3，5−トリエン； 3−フルオロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5
−トリエン； 10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン−4−
イルシアン化物； 4−フルオロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5
−トリエン； 5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサデカ−2（11）
，3，5，7，9−ペンタエン； 6−メチル−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサデ
カ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； 7−メチル−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサデ
カ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； 7−エチル−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサデ
カ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； 8−メチル−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサデ
カ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； 5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサデカ−2（11）
，3，7，9−テトラエン−6−オン； 6−クロロ−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサデ
カ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； 6−メトキシ−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサ
デカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； 6−クロロ−10−フルオロ−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．0 4,9 ］ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； 5．8，14−トリアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサデカ−2（
11），3，7，9−テトラエン−6−オン； 6−クロロ−3−フルオロ−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04 ,9 ］ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； 及び上記化合物の薬学的に許容可能な塩。
【００２２】 本発明の他の実施態様の化合物は、以下を含むがそれらに限定されない： 6−メチル−5，7−ジオキソ−6，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．
04,8］ペンタデカ−2（10），3，8−トリエン； 6−メチル−5−オキソ−6，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8
］ペンタデカ−2（10），3，8−トリエン； 5，7−ジメチル−6−オキソ−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02 ,10 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，8−トリエン； 5，7−ジオキソ−6，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペン
タデカ−2（10），3，8−トリエン； 5−オキソ−6，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ
−2（10），3，8−トリエン； 6−オキソ−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペン
タデカ−2（10），3，8−トリエン； 6−メチル−5−チア−5−ジオキソ−6，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．0 2,10 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； 7−ジメチルアミノ−5−チア−5−ジオキソ−6，13−ジアザテトラシクロ［9
．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； 6，7−ジオキソ−5，8，14−トリアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9
］ヘキサデカ−2（11），3，9−トリエン； 5，8−ジメチル−6，7−ジオキソ−5，8，14−トリアザテトラシクロ［10．3
．1．02,11．04,9］ヘキサデカ−2（11），3，9−トリエン； 5−オキサ−7−メチル−6−オキソ−7，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．0 2,10 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，8−トリエン； 5−フルオロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5
−トリエン−4−カルボニトリル； 4−エチニル−5−フルオロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ
−2（7），3，5−トリエン； 5−エチニル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5
−トリエン−4−カルボニトリル； 5−クロロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−
トリエン−4−カルボニトリル； 4−エチニル−5−クロロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2
（7），3，5−トリエン； 4−フルオロ−5−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02, 7 ］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； 4−クロロ−5−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7
］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； 5−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2
（7），3，5−トリエン−4−カルボニトリル； 4−エチニル−5−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02, 7 ］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； 4，5−ビストリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ド
デカ−2（7），3，5−トリエン； 及び上記化合物の薬学的に許容可能な塩。本発明の他の実施態様は、以上に列
挙される化合物の塩酸塩である。
【００２３】 本発明はまた、式：
【００２４】
【化１６】
【００２５】 の化合物であって、式中、Pは、水素、メチル、COOR16（このとき、R16は（C1〜
C6）アルキル、アリル、2，2，2−トリクロロエチル又は（C1〜C6）アルキルで
ある）、−C（＝O）NR5R6（このとき、R5及びR6は上記の式Iに定義される通りで
ある）、−C（＝O）H、−C（＝O）（C1〜C6）アルキル（このとき、アルキル部
分は1〜3個のハロ原子によって、好ましくは1〜3個のフッ素又は塩素原子によっ
て所望により置換されていてもよい）、ベンジル又はt−ブトキシカルボニル（t
−Boc）であり；そしてR14及びR15は、水素、1〜7個のフッ素原子によって所望
により置換される（C1〜C6）アルキル、−C（＝O）（C1〜C6）アルキル、シアノ
、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、−O（C1〜C6）アルキル又はハロから独立して
選択され；Pが水素、（C1〜C6）アルキル又は共役していない（C3〜C6）アルケ
ニルの場合、R14及びR15の両方が水素ではあり得ないという条件を有する、前記
化合物に関する。
【００２６】 本発明はまた、式：
【００２７】
【化１７】
【００２８】 の化合物であって、式中、R2及びR3は以上に定義される通りであり；そしてP'は
COOR16（このとき、R16はアリル、2，2，2−トリクロロエチル又は（C1〜C6）ア
ルキルである）、−C（＝O）NR5R6（このとき、R5及びR6も以上に定義される通
りである）、−C（＝O）H、−C（＝O）（C1〜C6）アルキル（このとき、前記ア
ルキル部分は1〜3個のハロ原子、好ましくは1〜3個のフッ素又は塩素原子によっ
て所望により置換可能されていてもよい）、ベンジル又はt−ブトキシカルボニ
ルである、前記化合物に関する。
【００２９】 他に指示されない限り、本明細書中で使用される用語「ハロ」は、フルオロ、
クロロ、ブロモ及びヨードを含む。 他に指示されない限り、本明細書中で使用される用語「アルキル」は、直鎖部
分、並びに炭素原子数が充分な場合は分枝及び環状部分を含む。
【００３０】 本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、「−O−アルキル」又は「ア
ルキル−O−」（「アルキル」は、以上に定義される通りである）を意味する。 本明細書中で使用される用語「アルキレン」は、2個の結合可能な結合部位を
有するアルキルラジカル（即ち、−アルキル−）（「アルキル」は、以上に定義
される通りである）を意味する。
【００３１】 他に指示されない限り、本明細書中で使用される用語「1個又はそれ以上の置
換基」は、1から、結合可能な結合部位数に基づいて可能な最大数までの置換基
を示す。
【００３２】 本明細書中に使用される用語「治療」は、前記用語が適用される障害若しくは
状態、又は前記状態若しくは障害の一つ若しくはそれ以上の症状の、後退、軽減
、進行の阻害、又は予防を示す。本明細書中に使用される用語「治療」は、治療
する行動（「治療する」は直上に定義される通りである）を示す。
【００３３】 式Iの化合物は光学中心を有する可能性があり、そのため様々な鏡像異性体立
体配置で生じ得る。本発明は、そのような式Iの化合物のすべてのエナンチオマ
ー、ジアステレオマー及び他の立体異性体、並びにそれらのラセミ及び他の混合
物を含む。
【００３４】 特に、本発明の好ましいエナンチオマーは以下を含む： （＋）−5，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2
，4（8），9−トリエン−6−オン； （＋）−6−オキソ−5−オキサ−7，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,1 0 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； （＋）−2−フルオロ−N−（4−ヒドロキシ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1
．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン−5−イル）−ベンズアミド； （＋）−6−メチル−5−チア−7，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10
．04,8］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； （＋）−6−メチル−7−プロピル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．
1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （＋）−7−メチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04, 8 ］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （＋）−6，7−ジメチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （＋）−7−プロピル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．0 4,8 ］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （＋）−7−ブチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04, 8 ］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （＋）−6−メチル−7−イソブチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3
．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （＋）−7−フェニル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．0 4,8 ］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （＋）−6−メチル−7−フェニル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．
1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （＋）−7−ネオペンチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,1 0 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （＋）−6−メチル−7−ネオペンチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9
．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （＋）−5−オキサ−7，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペ
ンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； （＋）−6−メチル−5−オキサ−7，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,1 0 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； （＋）−7−メチル−5−オキサ−6，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,1 0 ．04,8］ペンタデカ−2，4（8），6，9−テトラエン； （＋）−4−メチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7）
，3，5−トリエン； （＋）−4−ニトロ−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），
3，5−トリエン； （＋）−4−アミノ−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），
3，5−トリエン； （＋）−N1−［10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5
−トリエン−4−イル］アセトアミド； （＋）−4−クロロ−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），
3，5−トリエン； （＋）−3−（10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−
トリエン−4−イル）−5−メチル−1，2，4−オキサジアゾール； （＋）−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリ
エン−4−オール； （＋）−N4，N4−ジメチル−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2
（7），3，5−トリエン−4−スルホンアミド； （＋）−4−（1−ピロリジニルスルホニル）−10−アザトリシクロ［6．3．1
．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； （＋）−1−（10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−
トリエン−4−イル）−1−エタノン； （＋）−3−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ド
デカ−2（7），3，5−トリエン； （＋）−4−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ド
デカ−2（7），3，5−トリエン； （＋）−3−フルオロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7
），3，5−トリエン； （＋）−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリ
エン−4−イルシアン化物； （＋）−4−フルオロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7
），3，5−トリエン； （＋）−6−メチル−5−オキソ−6，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,1 0 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，8−トリエン； （＋）−5−オキソ−6，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペ
ンタデカ−2（10），3，8−トリエン； （＋）−6−メチル−5−チア−5−ジオキソ−6，13−ジアザテトラシクロ［9
．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； （＋）−7−ジメチルアミノ−5−チア−5−ジオキソ−6，13−ジアザテトラシ
クロ［9．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； （＋）−5−オキサ−7−メチル−6−オキソ−7，13−ジアザテトラシクロ［9
．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，8−トリエン； （＋）−5−フルオロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7
），3，5−トリエン−4−カルボニトリル； （＋）−4−エチニル−5−フルオロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7
］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； （＋）−5−エチニル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7
），3，5−トリエン−4−カルボニトリル； （＋）−5−クロロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7）
，3，5−トリエン−4−カルボニトリル； （＋）−4−エチニル−5−クロロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］
ドデカ−2（7），3，5−トリエン； （＋）−4−フルオロ−5−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3
．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； （＋）−4−クロロ−5−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．
1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； （＋）−5−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ド
デカ−2（7），3，5−トリエン−4−カルボニトリル； （＋）−4−エチニル−5−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3
．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； （＋）−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサデカ−
2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （＋）−6−メチル−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］
ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （＋）−7−メチル−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］
ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （＋）−7−エチル−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］
ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （＋）−8−メチル−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］
ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （＋）−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサデカ−
2（11），3，7，9−テトラエン−6−オン； （＋）−6−クロロ−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］
ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （＋）−6−メトキシ−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9
］ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （＋）−6−クロロ−10−フルオロ−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．
02,11．04,9］ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （＋）−5．8，14−トリアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサ
デカ−2（11），3，7，9−テトラエン−6−オン； （＋）−6−クロロ−3−フルオロ−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．0 2,11 ．04,9］ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； 及び上記化合物の薬学的に許容可能な塩。
【００３５】 さらに、本発明の化合物の他の好ましいエナンチオマーは、以下を含む： （−）−5，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2
，4（8），9−トリエン−6−オン； （−）−6−オキソ−5−オキサ−7，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,1 0 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； （−）−2−フルオロ−N−（4−ヒドロキシ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1
．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン−5−イル）−ベンズアミド； （−）−6−メチル−5−チア−7，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10
．04,8］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； （−）−6−メチル−7−プロピル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．
1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （−）−7−メチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04, 8 ］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （−）−6，7−ジメチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （−）−7−プロピル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．0 4,8 ］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （−）−7−ブチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04, 8 ］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （−）−6−メチル−7−イソブチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3
．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （−）−7−フェニル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．0 4,8 ］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （−）−6−メチル−7−フェニル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．
1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （−）−7−ネオペンチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,1 0 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （−）−6−メチル−7−ネオペンチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9
．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （−）−5−オキサ−7，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペ
ンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； （−）−6−メチル−5−オキサ−7，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,1 0 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； （−）−7−メチル−5−オキサ−6，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,1 0 ．04,8］ペンタデカ−2，4（8），6，9−テトラエン； （−）−4−メチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7）
，3，5−トリエン； （−）−4−ニトロ−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），
3，5−トリエン； （−）−4−アミノ−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），
3，5−トリエン； （−）−N1−［10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5
−トリエン−4−イル］アセトアミド； （−）−4−クロロ−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），
3，5−トリエン； （−）−3−（10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−
トリエン−4−イル）−5−メチル−1，2，4−オキサジアゾール； （−）−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリ
エン−4−オール； （−）−N4，N4−ジメチル−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2
（7），3，5−トリエン−4−スルホンアミド； （−）−4−（1−ピロリジニルスルホニル）−10−アザトリシクロ［6．3．1
．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； （−）−1−（10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−
トリエン−4−イル）−1−エタノン； （−）−3−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ド
デカ−2（7），3，5−トリエン； （−）−4−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ド
デカ−2（7），3，5−トリエン； （−）−3−フルオロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7
），3，5−トリエン； （−）−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリ
エン−4−イルシアン化物； （−）−4−フルオロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7
），3，5−トリエン； （−）−6−メチル−5−オキソ−6，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,1 0 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，8−トリエン； （−）−5−オキソ−6，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペ
ンタデカ−2（10），3，8−トリエン； （−）−6−メチル−5−チア−5−ジオキソ−6，13−ジアザテトラシクロ［9
．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； （−）−7−ジメチルアミノ−5−チア−5−ジオキソ−6，13−ジアザテトラシ
クロ［9．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； （−）−5−オキサ−7−メチル−6−オキソ−7，13−ジアザテトラシクロ［9
．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，8−トリエン； （−）−5−フルオロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7
），3，5−トリエン−4−カルボニトリル； （−）−4−エチニル−5−フルオロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7
］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； （−）−5−エチニル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7
），3，5−トリエン−4−カルボニトリル； （−）−5−クロロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7）
，3，5−トリエン−4−カルボニトリル； （−）−4−エチニル−5−クロロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］
ドデカ−2（7），3，5−トリエン； （−）−4−フルオロ−5−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3
．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； （−）−4−クロロ−5−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．
1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； （−）−5−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ド
デカ−2（7），3，5−トリエン−4−カルボニトリル； （−）−4−エチニル−5−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3
．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； （−）−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサデカ−
2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （−）−6−メチル−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］
ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （−）−7−メチル−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］
ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （−）−7−エチル−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］
ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （−）−8−メチル−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］
ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （−）−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサデカ−
2（11），3，7，9−テトラエン−6−オン； （−）−6−クロロ−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］
ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （−）−6−メトキシ−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9
］ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （−）−6−クロロ−10−フルオロ−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．
02,11．04,9］ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （−）−5．8，14−トリアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサ
デカ−2（11），3，7，9−テトラエン−6−オン； （−）−6−クロロ−3−フルオロ−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．0 2,11 ．04,9］ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； 及び上記化合物の薬学的に許容可能な塩。
【００３６】 本発明はまた、式Iの化合物の全ての放射能標識された型に関する。放射能標
識された好ましい式Iの化合物は、放射能標識が3H、11C、14C、18F、123I及び12 5 Iから選択される化合物である。そのような放射能標識化合物は、代謝研究、例
えば薬物動態学の研究等における研究及び診断のツールとして、並びに動物及び
ヒトの両方における結合検定において有用である。
【００３７】 本発明はまた、ヒトを含む哺乳類におけるニコチン中毒の減少又は喫煙の停止
若しくは減少の補助に使用される医薬組成物であって、ニコチン中毒の減少又は
喫煙の停止若しくは減少の補助に有効な量の式Iの化合物又はその薬学的に許容
可能な塩及び薬学的に許容可能な担体を含む前記医薬組成物に関する。
【００３８】 本発明はまた、ヒトを含む哺乳類におけるニコチン中毒の減少又は喫煙の停止
若しくは減少の補助のための方法であって、前記哺乳類に対してニコチン中毒の
減少又は喫煙の停止若しくは減少の補助に有効な量の式Iの化合物又はその薬学
的に許容可能な塩を投与することを含む前記方法に関する。
【００３９】 本発明はまた、哺乳類における、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症
、及びクローン病を含むがそれらに限定されない）、過敏性腸症候群、痙攣性ジ
ストニー、慢性疼痛、急性疼痛、腹腔スプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パ
ニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索
硬化症（ALS）、認識機能不全、高血圧、大食症、食欲不振、肥満、心不整脈、
胃酸過分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上性麻痺、化学物質依存症及び中毒（
例えば、ニコチン（及び／又はタバコ産物）、アルコール、ベンゾジアゼピン、
バルビツレート、オピオイド若しくはコカインの依存症又は中毒）、頭痛、片頭
痛、卒中、外傷性脳障害（TBI）、強迫性障害（OCD）、精神病、ハンチントン舞
踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰病、失読症、精神分裂病、多発梗塞性痴呆
、年齢関連認識衰退、小児期欠神てんかんを含むてんかん、アルツハイマー型老
年痴呆（AD）、パーキンソン病（PD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、及びトゥ
ーレット症候群から選択される障害又は状態の治療方法であり、哺乳類に対して
、前記治療の必要に応じて、前記障害又は状態の治療に有効な量の式Iの化合物
又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法に関する。
【００４０】 本発明はまた、哺乳類における、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症
、及びクローン病を含むがそれらに限定されない）、過敏性腸症候群、痙攣性ジ
ストニー、慢性疼痛、急性疼痛、腹腔スプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パ
ニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索
硬化症（ALS）、認識機能不全、高血圧、大食症、食欲不振、肥満、心不整脈、
胃酸過分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上性麻痺、化学物質依存症及び中毒（
例えば、ニコチン（及び／又はタバコ産物）、アルコール、ベンゾジアゼピン、
バルビツレート、オピオイド若しくはコカインの依存症又は中毒）、頭痛、片頭
痛、卒中、外傷性脳障害（TBI）、強迫性障害（OCD）、精神病、ハンチントン舞
踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰病、失読症、精神分裂病、多発梗塞性痴呆
、年齢関連認識衰退、小児期欠神てんかんを含むてんかん、アルツハイマー型老
年痴呆（AD）、パーキンソン病（PD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、及びトゥ
ーレット症候群から選択される障害又は状態の治療のための医薬組成物であって
、或る量の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び薬学的に許容可能な
担体を含む、前記医薬組成物に関する。
【００４１】 本発明はまた、哺乳類におけるニコチン中毒の減少又は喫煙の停止若しくは減
少の補助のための方法であって、前記哺乳類に対して、ニコチン中毒の減少又は
喫煙の停止若しくは減少の補助に有効な量の、式：
【００４２】
【化１８】
【００４３】 （このとき、R19は、水素、（C1〜C6）アルキル、又は共役していない（C3〜C6
）アルケニルより成る群から選択される）の化合物又はその薬学的に許容可能な
塩を含む或る量の化合物を投与することを含む、前記方法に関する。
【００４４】 本発明はまた、哺乳類における、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症
、及びクローン病を含むがそれらに限定されない）、過敏性腸症候群、痙攣性ジ
ストニー、慢性疼痛、急性疼痛、腹腔スプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パ
ニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索
硬化症（ALS）、認識機能不全、高血圧、大食症、食欲不振、肥満、心不整脈、
胃酸過分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上性麻痺、化学物質依存症及び中毒（
例えば、ニコチン（及び／又はタバコ産物）、アルコール、ベンゾジアゼピン、
バルビツレート、オピオイド若しくはコカインの依存症又は中毒）、頭痛、片頭
痛、卒中、外傷性脳障害（TBI）、強迫性障害（OCD）、精神病、ハンチントン舞
踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰病、失読症、精神分裂病、多発梗塞性痴呆
、年齢関連認識衰退、小児期欠神てんかんを含むてんかん、アルツハイマー型老
年痴呆（AD）、パーキンソン病（PD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、及びトゥ
ーレット症候群から選択される障害又は状態の治療方法であり、哺乳類に対して
、前記治療の必要に応じて、前記障害又は状態の治療に有効な量の、式：
【００４５】
【化１９】
【００４６】 （このとき、R19は以上に定義される通りである）の化合物又はその薬学的に許
容可能な塩を投与することを含む、前記方法に関する。 本発明はまた、式Iの化合物の薬学的に許容可能な酸添加塩に関する。式Iの化
合物の薬学的に許容可能な酸添加塩の例は、塩酸、p−トルエンスルホン酸、フ
マル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メ
タンスルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、ジ−p−トルオイル酒石酸及びマンデル酸
の塩、並びに塩基性化合物に対して薬学的に許容可能な酸添加塩を形成すると当
業者に周知の他の酸から形成される塩である。他の可能な酸添加塩は、例えば、
ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は硫酸水素塩、リン酸塩又は酸リン酸塩（ac
id phosphate）、酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩
、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びパモ
酸塩（pamoate）（即ち、1，1’−メチレン−ビス−（2−ヒドロキシ−3−ナフ
トエ酸塩）塩）のような、薬学的に許容可能なアニオンを含有する塩である。
【００４７】 本発明はまた、式Iの新規な化合物の製造のための方法に関する。本発明は、
式IA：
【００４８】
【化２０】
【００４９】 （このとき、R10は以上に定義される通りである）の化合物の製造方法であっ
て、式VI：
【００５０】
【化２１】
【００５１】 （このとき、Qは窒素保護基である）の化合物を、式XXIIB：
【００５２】
【化２２】
【００５３】 （このとき、R20及びR21はそれぞれ独立して（C1〜C6）アルキルであり、そし
てR10は以上に定義される通りである）の化合物と共に反応させるステップ；及
び （ii）保護基Qの除去 を含む前記製造方法に向けられている。
【００５４】 前記窒素保護基Qは、−COCF3、−COCCl3、−COOCH2CCl3、−COO（C1〜C6）ア
ルキル及び−COOCH2C6H5を含む、当業者には周知の適当な基から選択可能である
。これらの基は、T.W.GreeneとG.M.Wuts「有機合成における保護基」（Protecti ve Groups in Organic Synthesis , John Wiley & Sons, New York, 1991）中に
記載されるそれぞれの方法によって、付加又は除去し得る。好ましくは、窒素保
護基Qはトリフルオロアセチル又はt−ブトキシカルボニル基である。
【００５５】 本発明はまた、式IB：
【００５６】
【化２３】
【００５７】 （このとき、R10及びR17は以上に定義される通りである）の化合物の製造方法で
あって、 （i）式VI：
【００５８】
【化２４】
【００５９】 （このとき、Qは窒素保護基である）の化合物を、式XXIIB：
【００６０】
【化２５】
【００６１】 （このとき、R20及びR21はそれぞれ独立して（C1〜C6）アルキルであり、そして
はR10は以上に定義される通りである）の化合物と共に反応させ；そして （ii）ステップ（i）の生成物を、式R17Zの化合物（このとき、R17は以上に定
義される通りであり、そしてZは脱離基である）と共に、塩基の存在下で反応さ
せ； （iii）保護基Qを除去する、というステップを含む前記製造方法に関する。
【００６２】 好ましくは、IBを製造するこの方法において、前記脱離基はハロ、ハロスルホ
ン酸塩、メシラート及びトシラートより成る群から選択され、そして前記塩基は
アルカリ金属の水素化物、水酸化物又は炭酸塩である。好ましくは、前記保護基
Qはトリフルオロアセチル又はt−ブトキシカルボニル基である。
【００６３】 本発明はまた、式IB：
【００６４】
【化２６】
【００６５】 （このとき、R10及びR17は以上に定義される通りである）の化合物のもう一つの
製造方法であって、 （i）式XXIIIA：
【００６６】
【化２７】
【００６７】 （このとき、Qは窒素保護基である）の化合物を、式XXIIB：
【００６８】
【化２８】
【００６９】 （このとき、R20及びR21はそれぞれ独立して（C1〜C6）アルキルであり、そして
はR10は以上に定義される通りである）の化合物と共に反応させ；そして （iii）保護基Qを除去する、というステップを含む前記製造方法に関する。
【００７０】 好ましくは、IBを製造するこの方法において、前記保護基Qはトリフルオロア
セチル又はt−ブトキシカルボニル基である。 本発明はまた、式IC：
【００７１】
【化２９】
【００７２】 （このとき、R10及びR17は以上に定義される通りである）の化合物の製造方法で
あって、 （i）式VI：
【００７３】
【化３０】
【００７４】 （このとき、Qは窒素保護基である）の化合物を、式：
【００７５】
【化３１】
【００７６】 （このとき、Yはアルカリ金属又はアルカリ土類金属カチオンである）の化合物
；又は式：
【００７７】
【化３２】
【００７８】 （このとき、R10及びR17は以上に定義される通りである）の化合物と共に反応さ
せ；そして （ii）保護基Qを除去する、 というステップを含む前記製造方法に向けられている。
【００７９】 前記保護基Qは、好ましくはトリフルオロアセテート基又はt−ブトキシカルボ
ニル基である。好ましくは、ステップ（i）は極性溶媒中で、より好ましくは、
水、THF、DMF、DMSO、又は水とTHF、DMF若しくはDMSOのいずれかとの混合物中で
行う。さらに、IA、IB及びICの各化合物の製造方法は、好ましくは、式IIC：
【００８０】
【化３３】
【００８１】 （このとき、Qは式VI：
【００８２】
【化３４】
【００８３】 の化合物を生成するための窒素保護基である）の化合物のニトロ基を還元するさ
らなるステップを含む。 より好ましくは、前記還元は、水素ガスの存在下でパラジウム触媒を使用して
行う。好ましくは、前記保護基Qはトリフルオロアセチル又はt−ブトキシカルボ
ニル基である。
【００８４】 本発明はまた、式IE：
【００８５】
【化３５】
【００８６】 （このとき、R10は以上に定義される通りである）の化合物の製造方法であって
、 （i）式VIIIA：
【００８７】
【化３６】
【００８８】 （このとき、Qは窒素保護基である）の化合物のニトロ基を還元し； （ii）このアミノ生成物を、式R10COClの酸塩化物若しくは式（R10CO）2Oの酸
無水物（このとき、R10は（C1〜C6）アルキルである）、又は式R10C（（C1〜C6
）アルコキシ）3の化合物と共に反応させ； （iii）保護基Qを除去する、 というステップを含む前記製造方法に向けられている。
【００８９】 好ましくは、IEを製造するこの方法において、ステップ（i）の前記還元はパ
ラジウム又は白金触媒を用いた水素化によって行う。好ましくは、前記保護基Q
はトリフルオロアセチル又はt−ブトキシカルボニル基である。
【００９０】 本発明はさらに、式IF：
【００９１】
【化３７】
【００９２】 （このとき、R10は以上に定義される通りである）の化合物の製造方法であって
、 （i）式XA：
【００９３】
【化３８】
【００９４】 （このとき、R10は以上に定義される通りであり、そしてQは窒素保護基である）
の化合物を、ラウェソン試薬（Lawesson's reagent）と共に反応させ； （ii）ステップ（i）の生成物を、フェリシアン化カリウム及び水酸化ナトリ
ウムと共に反応させ； （iii）保護基Qを除去する、というステップを含む前記製造方法に関する。
【００９５】 好ましくは、前記保護基Qはトリフルオロアセチル又はt−ブトキシカルボニル
基である。 本発明はまた、式：
【００９６】
【化３９】
【００９７】 （このとき、R2及びR3は以上に定義される通りである）の化合物の製造方法であ
って、 （i）式XIIIB：
【００９８】
【化４０】
【００９９】 の化合物をオゾン分解条件におき； （ii）結果として得られるステップ（i）のオゾン化物生成物を、ジアルデヒ
ド又は同等な酸化状態の生成物にまで部分的に還元し； （iii）ステップ（ii）の生成物をアリールメチルアミンと共に反応させ；そ
して （iv）前記アリールメチル基を除去する、というステップを含む前記製造方法
に関する。
【０１００】 使用される前記オゾン分解条件は、当業者には周知のいかなる条件でもよい。
好ましくは、前記オゾン分解条件は、メタノール又はジクロロメタン、好ましく
はメタノール中のオゾンである。ステップ（ii）において、前記オゾン分解生成
物又はオゾン化物の前記還元は、好ましくは水素化によって、例えば水素ガス及
び炭素／チャコールを伴う（又は伴わない）白金又はパラジウム触媒の存在下で
行う。ステップ（iii）で使用される前記アリールメチルアミンは、ベンジルア
ミン、4−メトキシベンジルアミン又は3，4−ジメトキシベンジルアミン、好ま
しくはベンジルアミンであり、そして好ましくは酸触媒、好ましくはギ酸の存在
下で添加される。ステップ（iv）における前記アリールメチル基の除去は、好ま
しくは水素化分解反応によって、例えば水素ガス及び炭素／チャコールを伴う（
又は伴わない）白金又はパラジウム触媒の存在下で、そして酸触媒の存在下で行
う。
【０１０１】 本発明はまた、式：
【０１０２】
【化４１】
【０１０３】 の化合物の新規な製造方法であって、 （i）式XXVIII又はXXVIII’：
【０１０４】
【化４２】
【０１０５】 （式中、R2及びR3は以上に定義される通りである）の化合物を水素化し； （ii）ステップ（i）から得られる式XXIX：
【０１０６】
【化４３】
【０１０７】 のアミン−エステル化合物を環化して式XXX：
【０１０８】
【化４４】
【０１０９】 のラクタム環化合物を形成し；そして （iii）前記カルボニル部分を還元する、というステップを含む前記製造方法
に関する。
【０１１０】 ステップ（i）における好ましい開始材料はトリメチルシロキシ化合物である
。ステップ（i）の前記水素化は、好ましくはパラジウム又は白金触媒を用いて
水素ガス下で、好ましくは酸触媒の存在下で行う。ステップ（ii）のラクタム形
成は、好ましくは塩基、好ましくは非水プロトン性溶媒中のアルコキシアルカリ
ド（alkoxyalkalide）化合物、より好ましくはメタノール中のt−ブトキシドナ
トリウムの存在下で行う。ステップ（iii）の前記還元は、好ましくはボランテ
トラヒドロフラン錯体、ジボラン、ボランジメチルスルフィド錯体、リチウムア
ルミニウム水素化物又はホウ化水素ナトリウムと三フッ化ホウ素との組み合わせ
、より好ましくはホウ化水素ナトリウムと三フッ化ホウ素との組み合わせの存在
下で行う。
【０１１１】 発明の詳細な記述： 特に明記されている場合を除いて、R1〜R19、m、P、P'、反応スキーム中の構
造式、および該構造式に関する説明は、前記にて定義したとおりである。以下の
スキーム1〜10は、式Iの化合物を合成する方法を示している。
【０１１２】
【化４５】
【０１１３】
【化４６】
【０１１４】
【化４７】
【０１１５】
【化４８】
【０１１６】
【化４９】
【０１１７】
【化５０】
【０１１８】
【化５１】
【０１１９】
【化５２】
【０１２０】
【化５３】
【０１２１】
【化５４】
【０１２２】
【化５５】
【０１２３】
【化５６】
【０１２４】 スキーム1を参照すると、ピリジンの存在下で式IIIの出発物質とトリフルオロ
酢酸無水物とを反応させて式IVの化合物を形成している。この反応は一般には、
塩化メチレン中にて約0℃〜室温で行われる。トリフルオロアセテート保護基を
生成させる使用可能な他の方法は、当業者には公知である。
【０１２５】 次いで下記のプロセスによって、式IVの化合物を式IIAのジニトロ誘導体に転
化する。4当量以上のトリフルオロメタンスルホン酸(CF3SO2OH)と2〜3当量の硝
酸との混合物を塩素化炭化水素溶媒〔例えば、クロロホルム、ジクロロメタン(D
CE)、または塩化メチレン〕中に溶解して得た溶液に式IVの化合物を加える。得
られた混合物を約5〜24時間反応させる。上記2つの反応は一般に、約−78℃〜約
0℃の範囲の温度で約2時間行い、残りの時間で室温に自然加温する。
【０１２６】 当業者に公知の方法を使用して式IIAの化合物を還元して、式IIBの化合物を得
る。この還元は、例えば、水素とパラジウム触媒(例えば、水酸化パラジウムま
たはパラジウムを炭素に担持させて得られる物質)を使用し、メタノール中にて
ほぼ室温で反応を行うことによって達成される。スキーム1の工程は、トリフル
オロアセチル基以外の、当業者が適切と考える窒素保護基を使用して行うことも
できる。本明細書全体にわたって記載されている手順に対して使用できる他の適
切な窒素保護基としては、-COCF3、-COCCl3、-COOCH2CCl3、-COO(C1-C6)アルキ
ル、および-COOCH2C6H5などがある。これらの基は、T.W.GreeneとG.M.Wutsによ
る“Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons, New York,
1991)”中における、それぞれに関して記載の方法に従って付け加えたり取り外
したりできる。
【０１２７】 スキーム2を参照すると、先ず式IIAの化合物と、アルカリ金属水酸化物もしく
はアルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属炭
酸塩、または水酸化アンモニウムもしくは炭酸アンモニウムとを反応させ、次い
でこの反応からの単離生成物とジ-t-ブチルジカーボネートとを反応させること
によって、式IIAの化合物が、トリフルオロアセチル保護基がt-Boc保護基で置き
換えられた形の対応した化合物(VIA)に転化される。この場合にはt-Bocが使用さ
れているが、当業者に公知の他の適切な窒素保護基も使用することができる。ア
ルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物も
しくはアルカリ土類金属炭酸塩、または水酸化アンモニウムもしくは炭酸アンモ
ニウムとの反応は一般に、水性のアルコール、ジオキサン、またはテトラヒドロ
フラン(THF)中にて、ほぼ室温〜約70℃の温度で(好ましくは約70℃で)約1時間〜
約24時間行う。上記反応からの単離された非保護アミンもしくはこのようなアミ
ンの酸付加塩とジ-t-ブチルジカーボネートとの反応は、THF、ジオキサン、また
は塩化メチレン等の溶媒中で、約0℃〜室温の範囲の温度で行うのが好ましい。
この反応は、塩基の存在下でも、あるいは塩基の非存在下でも行うことができる
。反応物がアミンの塩である場合は、塩基を使用するのが好ましい。こうして得
られる式VIAの化合物を、式IIAのジニトロ化合物の、式IIBの対応するジアミノ
化合物への転化に関して前述した手順を使用して、あるいは当業者に公知の他の
一般的に受け入れられているニトロ基還元法(例えば、亜鉛、錫、または鉄を触
媒とする還元)を使用して、式VIBの対応するジアミノ誘導体に転化することがで
きる。
【０１２８】 式VIBの化合物の、式VIIの所望する化合物への転化は、式VIBの化合物と式XXI
IA
【０１２９】
【化５７】
【０１３０】 〔式中、R10は、水素、1〜7個のフッ素原子で置換されていてもよい(C1-C6)アル
キル、アリール-(C0-C3)アルキル(式中、アリールはフェニルおよびナフチルで
ある)、またはヘテロアリール-(C0-C3)アルキル(式中、ヘテロアリールは、酸素
、窒素、およびイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5員〜7員の
芳香族基から選択される)であって、前記アリール基と前記ヘテロアリール基の
それぞれが、1〜7個のフッ素原子で置換されていてもよい(C1-C6)アルキル、1〜
7個のフッ素原子で置換されていてもよい(C1-C6)アルコキシ、およびシアノから
独立的に選択される1個以上の置換基(好ましくは0〜2個の置換基)で置換されて
いてもよい〕の化合物とを反応させることによって達成することができる。この
ための好ましい溶媒はエタノール/酢酸の10:1混合物である。反応温度は約40℃
〜約100℃の範囲である。反応温度は約60℃であるのが好ましい。他の適切な溶
媒としては、酢酸、エタノール、およびイソプロパノールがある。
【０１３１】 式VIBの化合物から式VIIの化合物を製造する別の方法が、Segelsteinらによる
“Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1897”に説明されている。 式VIIの化合物からt-Boc保護基を除去することにより、対応する式IAの化合物
が得られる。保護基は、当業者に公知の方法を使用して除去することができる。
例えば、式VIIの化合物を、無水酸〔例えば、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホ
ン酸、またはトリフルオロ酢酸(好ましくは酢酸エチル中塩酸)〕を使用して、約
0℃〜約100℃の温度(好ましくはほぼ室温〜約70℃の温度)で約1〜24時間処理す
ることができる。
【０１３２】 塩基〔例えば、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、またはアルカ
リ金属炭酸塩(好ましくは水酸化カリウム)〕の存在下にて、極性溶媒〔例えば、
水、ジメチルスルホキシド(DMSO)、THF、またはDMF(好ましくは、DMSOと水との
混合物)〕中で、式VIIの化合物と式R17Z〔式中、R17は、前記にてR10が定義され
ている通りであり、Zは、ハロやスルホネート等(例えば、クロロ、ブロモ、メシ
ラート、またはトシラート)の離脱基である〕の化合物とを反応させ、次いで前
述のように保護基を除去することによって、式VIIの化合物を対応する式IBの化
合物に転化することができる。R17Zとの反応は一般に、ほぼ室温〜約100℃にて(
好ましくは50℃にて)約5時間行う。
【０１３３】 スキーム3は、式VIAの化合物から式IBの化合物を製造する別の方法を示してい
る。この方法は、R17が、アリール含有基やヘテロアリール含有基等の嵩高い基
である場合、あるいはR17を、スキーム2に示すようにアルキル化法やアリール置
換法によって結合できない場合に、式IBの化合物を製造する好ましい方法である
。スキーム3を参照すると、式VIAの化合物と式R17NH2の適切な化合物とを、極性
溶媒〔例えば、THF、DMF、またはDMSO(好ましくはTHF)〕中にて、ほぼ室温〜約1
00℃の温度(好ましくは還流温度)で約4〜18時間反応させる。式XXIIIの化合物の
ニトロ基を、当業者に公知の方法を使用してアミノ基に還元することによって、
式XXIIIの化合物を対応する式XXIVの化合物に転化する。このような方法につい
ては、スキーム1において、式IIAの化合物の式IIBの化合物への転化に関して既
に説明されており、実施例12Bと18Bに例示されている。イミダゾール環に閉環し
て対応する式XXVの化合物を形成させることは、上記反応からの式XXIVの化合物
と式XXIIA
【０１３４】
【化５８】
【０１３５】 (式中、R10は前記にて定義した通りであり、式VIBの化合物から式VIIの化合物へ
の転化に関して前述したとおりである)の化合物とを反応させることによって達
成することができる。
【０１３６】 式XXVの化合物から保護基を除去することにより、対応する式IBの化合物が得
られる。これは、当業者に公知の方法(例えば、対応する式VIIの化合物からの式
IAの化合物の形成に関して前述した方法)を使用して達成することができる。
【０１３７】 スキーム4は、式IC(式中、R10とR17は前記にて定義した通りである)の化合物
を製造する方法を示している。スキーム4を参照すると、式VIBの化合物(あるい
は、類似しているスキーム1の式IIBの化合物)と式
【０１３８】
【化５９】
【０１３９】 の化合物(亜硫酸水素ナトリウムエタンジオン付加物)とを、水または他の極性溶
媒〔例えば、THF、DMF、またはDMSO(好ましくは、THFのような水混和性溶媒と水
との混合物)〕中で約1〜4時間反応させる。反応温度は約40℃〜約100℃の範囲で
あり、好ましくはほぼ還流温度である。
【０１４０】 これとは別に、極性溶媒〔例えば、THF、水、または酢酸(好ましくは、水とTH
Fとの混合物)〕中にて、式VIBの化合物と式
【０１４１】
【化６０】
【０１４２】 の化合物とを反応させることもできる(二重縮合反応)。この反応は一般に、約40
℃〜約100℃の温度(好ましくは還流温度)にて約2〜4時間行う。式ICの所望のキ
ノキサリンは、上記反応のいずれかにて形成される化合物を、式VIIの化合物か
らの式IAの化合物への転化に関して前述した方法を使用して脱保護することによ
って形成することができる。これとは別に、最終的に化合物ICを到達するために
、スキーム4の化合物VIBの代わりに、スキーム1の化合物IIBを同様に使用して、
スキーム2に概説したような脱保護/再保護(すなわち、IIAをVIAに変換するプロ
セス)処理を施すことができる。一般には、スキーム4の手順に対しては別の窒素
保護基も同様に適している。
【０１４３】 スキーム5は、R2とR3が、それらが結合しているベンゼン環と一緒になってベ
ンゾオキサゾール環系を形成する場合の、式Iの化合物の製造法を示している。R 1 が水素である場合のこのような化合物が、スキーム5において化学式IEとして示
されている。スキーム5を参照すると、式XXII(式中、Yはニトロ、ハロ、トリフ
ルオロメタンスルホネート、またはジアゾニウム塩である)の化合物と、酢酸カ
リウムまたは他のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩とを、溶媒〔例
えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、DMF、またはアセトニトリル(好ましくはDM
SO)〕中で反応させる。この反応は通常約12〜24時間行う。適切な反応温度は約7
0℃〜約140℃の範囲である。約100℃の反応温度が好ましい。
【０１４４】 上記の反応により式VIIIの化合物が得られ、次いでこれを、下記の手順に従っ
て式IEの所望の化合物に転化することができる。先ず、パラジウム触媒または白
金触媒(例えば水酸化パラジウム)を使用して、式VIIIの化合物と水素とをメタノ
ール中約0℃〜約70℃の温度(好ましくは室温)で反応させて、対応するアミノ誘
導体を形成させる。次いでこの反応の生成物と、式R10COClの酸塩化物、式(R10C
O)2Oの酸無水物、またはR10C(OC2H5)3の化合物〔式中、R10は(C1-C6)アルキルで
ある〕とを適切な不活性溶媒(例えば、デカリン、クロロベンゼン、またはキシ
レン)中で反応させる。キシレンの混合物が好ましい。この反応は通常、約120〜
150℃の温度で(好ましくは約140℃で)行う。R10COClを反応物として使用する場
合は、化学量論量のトリエチルアミン(TEA)もしくは他の有機第三アミンベース
、および触媒量のピリジニウムp-トルエンスルホン酸もしくはピリジニウムp-ト
ルエンスルホネート(PPTs)を反応混合物に加えるのが好ましい。R10C(OC2H5)3を
反応物として使用する場合は、触媒量のPPTsを反応混合物に加えるのが好ましい
。
【０１４５】 トリフルオロアセチル窒素保護基を除去することにより、式IEの所望の化合物
が得られる。この処理は、当業者に公知の方法を使用して、例えば、アルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩またはアンモニウム塩(好
ましくは炭酸ナトリウム水溶液)および低級アルカノールと保護化合物とを、約5
0℃〜約100℃の温度で(好ましくは約70℃で)約2〜6時間反応させることによって
達成することができる。
【０１４６】 スキーム6は、R1が水素であって、R2とR3が、それらが結合しているベンゾ環
と一緒になってベンゾチアゾール環系を形成する場合の、式Iの化合物の製造を
示している。スキーム6を参照すると、式IIIの化合物とトリフルオロ酢酸無水物
とを反応させて、環窒素がトリフルオロアセチル基で保護された対応する化合物
を得、次いでこの窒素保護化合物と、2当量のトリフルオロメタンスルホン酸無
水物および1当量の硝酸とを反応させて、ベンゾ環上に1個のニトロ置換基が存在
する式IXの対応する化合物を形成させている。トリフルオロ酢酸との反応は通常
、ピリジンの存在下で行う。上記2つの反応は一般に、反応不活性溶媒〔例えば
塩素化炭化水素溶媒(好ましくは塩化メチレン)〕中にて約0℃〜ほぼ室温(好まし
くはほぼ室温)で行う。
【０１４７】 上記の変換は、当業者に公知の他のニトロ化法を使用して達成することもでき
る。ニトロ基のアミノ基への還元を前述のように行って式IX'の化合物を得るこ
とができる。
【０１４８】 次いで式IX'の化合物と、式R10COXまたは(R10CO)2O〔式中、Xはハロであり、R 10 は水素または(C1-C6)アルキルである〕のカルボン酸ハロゲン化物もしくは無
水物、ならびにピリジン、TEA、もしくは他の第三アミン塩基とを反応させて式X
の化合物を得、次いでこの化合物とラウェッソン試薬(Lawesson's reagent)
【０１４９】
【化６１】
【０１５０】 とを反応させることによって、式XIの所望の化合物に転化することができる。 R10COX(式中、Xはハロである)または(R10CO)2Oとの反応は一般に、約0℃〜ほ
ぼ室温(好ましくはほぼ室温)にて行う。ラウェッソン試薬との反応は通常、反応
不活性溶媒〔例えば、ベンゼンやトルエン(好ましくはトルエン)〕中にてほぼ室
温〜反応混合物のほぼ還流温度(好ましくはほぼ還流温度)で行う。
【０１５１】 ベンゾチアゾール環への閉環と窒素の脱保護処理は、式XIの化合物とフェリシ
アン化カリウムおよび水酸化ナトリウムとを、水とメタノールとの混合物(NaOH/
H2O/CH3OH)中にて約50℃〜約70℃(好ましくは約60℃)の温度で約1.5時間反応さ
せることによって達成することができる。
【０１５２】 スキーム7は、式Iの化合物の定義において前述したような、式IIIの化合物(ス
キーム1のプロセスに対する出発物質として使用される)あるいは式IGの化合物〔
R2とR3が環(スキームにおける“A”)を形成している〕を製造する方法を示して
いる。スキーム7を参照すると、式XII(式中、X1とX2は、クロロ、フルオロ、ブ
ロモ、およびヨードから独立的に選択されるが、X1とX2の少なくとも一方がBr-
またはI-である)の化合物とシクロペンタジエンとを、マグネシウム金属の存在
下にて、THF、ジオキサン、または他のエーテル系溶媒中で約40℃〜約100℃の温
度で(好ましくはほぼ還流温度で)反応させて式XIIIの化合物を得ている。式XIII
の化合物とN-メチルモルホリン-N-オキシド(NMO)および四酸化オスミウムとをア
セトン中にてほぼ室温で反応させることにより、対応する式XIIIAの化合物が得
られる。
【０１５３】 次いで下記の手順を使用して、式XIIIAの化合物を対応する式XIVの化合物に転
化する。先ず、式XIIIAの化合物と過ヨウ素酸ナトリウムとを塩素化炭化水素(好
ましくはジクロロエタン(DCE))と水との混合物中にて、あるいは式XIIIAの化合
物と四酢酸鉛とを塩素化炭化水素中にて、約0℃〜ほぼ室温で反応させてジアル
デヒド中間体またはグリカール中間体を生成させる。本反応の生成物とベンジル
アミンおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムとを、塩素化炭化水素溶媒中
にて約0℃〜ほぼ室温(好ましくはほぼ室温)で反応させて、式XIVの所望の化合物
を得る。式XIVの化合物からベンジル基を除去することにより、式III(環Aが存在
しない場合)または式IG(環Aが存在する場合)の化合物が得られる。この処理は、
当業者に公知の方法を使用して、例えば必要に応じて、遊離塩基と1当量の酸(例
えば塩酸)とを反応させ(これにより対応する酸付加塩を形成する)、次いでメタ
ノール中にて水酸化パラジウムの存在下でほぼ室温で水素化分解を施すことによ
って達成することができる。
【０１５４】 上記の還元アミノ化工程および本明細書全体にわたっての還元アミノ化工程に
おいては、ベンジルアミンに代わるもの〔例えば、アンモニア、ヒドロキシルア
ミン、アルコキシアミン、メチルアミン、アリルアミン、および置換ベンジルア
ミン(例えば、ジフェニルメチルアミン、2-アルコキシ置換ベンジルアミン、4-
アルコキシ置換ベンジルアミン)〕も使用することができる。これらは、遊離塩
基としても、あるいはそれらの塩(好ましくは酢酸塩)としても使用することがで
き、T.W.GreeneとG.M.Wutsによる“Protective Groups in Organic Synthesis(J
ohn Wiley & Sons, New York, 1991)”中にそれぞれに関して記載されている方
法に従って、引き続き除去することができる。
【０１５５】 さらにスキーム7の手順を使用して、式XIIの出発物質を式XII'を有する適切な
化合物で置き換えることによって、R2とR3が環を形成せず、どちらも水素ではな
い場合の式Iの化合物を製造することができる。
【０１５６】
【化６２】
【０１５７】 これとは別に、式XIIIの化合物を、下記およびスキーム8に記載の方法に従って
式XIVの化合物あるいは式IGまたは式IIIの化合物に転化することもできる。 式III'の化合物(必要に応じて式IG'の化合物)を製造する別の方法がスキーム7
Aに示されている。この方法を適用して、R1が水素であって、R2とR3が前記にて
定義した通りである〔但し、R2とR3が、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C6)アルキル
アミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、-C(=O)R13、または-(C1-C6)アルキレン-C(
=O)R13である場合を除く〕、という場合の式Iの化合物を製造することができる
。
【０１５８】 スキーム7Aを参照すると、工程1はカルボン酸のエステル化である。アルコー
ル溶媒〔例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタ
ノール、またはヘキサノール(好ましくはメタノール)〕中にて25〜120℃(好まし
くは65℃)の温度で30分〜24時間(好ましくは4時間)にわたって、式XXVIのカルボ
ン酸をルイス酸触媒(例えば三フッ化ホウ素)で、あるいは酸触媒〔例えば、硫酸
、塩酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、または
臭化水素酸(好ましくは硫酸)〕で処理して、式XXVIIAの化合物を得る。
【０１５９】 スキーム7Aの工程2はシアンヒドリン形成である。溶媒〔例えば、アセトニト
リル、トルエン、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチル-tert-
ブチルエーテルまたはテトラヒドロフラン(好ましくはアセトニトリルとトルエ
ンとの混合物)〕中にて0〜100℃(好ましくは50℃)の温度で1〜24時間(好ましく
は5時間)にわたって、式XXVIIAのケトンをルイス酸触媒〔例えば、ヨウ化亜鉛、
トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチル
シリル、ヨウ化トリメチルシリル、塩化アルミニウム、塩化錫(II)、またはトリ
メチルアルミニウム(好ましくはヨウ化亜鉛)〕で、あるいは触媒量のシアン化カ
リウムと18-クラウン-6とシアン化トリメチルシリルで処理して式XXVIIIAの化合
物を得る。
【０１６０】 スキーム7Aの工程3は水素化分解反応である。溶媒〔例えば、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール、ブタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸イ
ソプロピル、またはトルエン(好ましくはメタノール)〕中にて15〜100psi(好ま
しくは50psi)の水素圧力下で2〜72時間(好ましくは24時間)にわたって、式XXVII
IAのニトリルを酸触媒〔例えば、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩
酸、硫酸、リン酸、またはトリフルオロ酢酸(好ましくはp-トルエンスルホン酸)
〕およびパラジウム触媒〔例えば、炭素担持パラジウムまたは炭素担持水酸化パ
ラジウム(好ましくは炭素担持水酸化パラジウム)〕で処理して式XXIXAの化合物
を得る。
【０１６１】 スキーム7Aの工程4はアミド形成である。溶媒〔例えば、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル、またはトルエン(好ま
しくはメタノール)〕中にて0〜120℃(好ましくは65℃)の温度で30分〜72時間に
わたって、式XXIXAのアミンを塩基〔例えば、ナトリウムtert-ブトキシド、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、カリウムtert-
ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミ
ン、メチルイミダゾール、ルチジン、ピリジン、メチルモルホリン、エチルモル
ホリン、またはジイソプロピルエチルアミン(好ましくはナトリウムtert-ブトキ
シド)〕で処理して式XXXの化合物を得る。
【０１６２】 スキーム7Aの工程5はアミドの還元である。溶媒〔例えば、テトラヒドロフラ
ン、1,2-ジメトキシエタン、1,2-ジエトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、
1,4-ジオキサン、またはメチル-tert-ブチルエーテル(好ましくはテトラヒドロ
フラン)〕中にて0〜80℃(好ましくは50℃)の温度で1〜24時間(好ましくは5時間)
にわたって、式XXXのアミドを還元剤〔例えば、ボラン-テトラヒドロフラン錯体
、ジボラン、ボラン-ジメチルスルフィド錯体、水素化アルミニウムリチウム、
またはホウ水素化ナトリウムと三フッ化ホウ素との組合わせ物(好ましくはホウ
水素化ナトリウムと三フッ化ホウ素との組合わせ物)〕で処理する。生成物を、
溶媒〔例えば、イソプロパノール、ヘキサン、アセトン、酢酸エチル、メチルエ
チルケトン、またはトルエン(好ましくはイソプロパノール)〕中にて結晶化によ
り酸〔例えば、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、シュウ酸、ク
エン酸、または酢酸(好ましくはp-トルエンスルホン酸)〕の塩として単離して、
式IGまたはIIIの化合物の塩形を得る。
【０１６３】 スキーム8、9、10は、R1が水素であり、R2とR3が前記したような種々の異なっ
た置換基を示しているが、環を形成しない、という場合の式Iの化合物を製造す
る方法を示している。
【０１６４】 スキーム8は、スキーム7に示されているプロセスの変形を示しており、ベンゾ
環がフルオロ基、アルコキシ基、あるいは他の全ての適切なR2基および/またはR 3 基(スキーム8におけるR18)で置き換えられていること以外は、式IIIの化合物と
同等の化合物を製造するのに使用することができる。この化合物は、スキーム8
において化学構造1Hとして示されている。スキーム8を参照すると、例えばR18が
Fである場合、エーテル系溶媒(例えば、エチルエーテルやTHF)中にて−50℃未満
の温度で、1,3-ジフルオロベンゼンと強塩基(例えば、アルカリ金属ジアルキル
アミンやアルカリ金属アルキル(もしくはアリール))とを反応させ、次いでヨウ
素またはN-ヨードスクシンアミドでクエンチして1,3-ジフルオロ-2-ヨードベン
ゼンを得る。次いで、式XIIIの化合物の式IGまたはIIIの化合物への転化に関し
てスキーム7またはスキーム8Aにて前述した一連の反応に類似した一連の反応(ス
キーム8において、XVI→XVII→XVIII→XIX→IHとして示されている)によって、
化合物1,3-ジフルオロ-2-ヨードベンゼン(スキーム8における構造式XVI)を式IH
の化合物に転化する。式XVIの化合物から式XVIIの化合物への転化は、式XVIの化
合物とシクロペンタジエンとの混合物を、不活性炭化水素溶媒(例えば、石油エ
ーテル、トルエン、またはメチルシクロヘキサン)中で約−20℃〜ほぼ室温(好ま
しくは約0℃)にてアルキルリチウム試剤(好ましくはn-ブチルリチウム)で処理す
る。この手順は、スキーム7において説明した転化(R18基の有無に関係なく)を果
たすのに同様に有効である。
【０１６５】 次いで、スキーム1における式IVの化合物の合成に関して前述した方法を使用
して、式IHの化合物を対応する式XXの窒素保護誘導体に転化することができる。
スキーム6における式IXの化合物の製造に関して前述した方法を使用して式XXの
化合物をニトロ化することにより、ベンゾ環が、フルオロとニトロ基で、アルコ
キシ基とニトロ基で、あるいはR18置換基とニトロ基で置換された場合の式XXIの
化合物が得られる。式XXIの化合物を使用し、当業者に公知の方法を使用して、
例えば、先ずニトロ基をアミノ基に転化し、このアミノ基を他の種々の置換基に
転化し(スキーム10に示すように)、そして窒素保護基を除去することによって、
R2とR3の一方がフルオロである場合の式Iの種々の化合物を製造することができ
る。
【０１６６】 式XXIの化合物は、式XXIのフッ素原子が、式IIA、VIA、XXIIの化合物のニトロ
基およびY基と同様に反応し、従って後者の3つの化合物に関して前述した反応と
同じ一連の反応にて処理できるという点で、式IIA、VIA、およびXXIIを有する化
合物の部位異性体官能性等価体(a regioisomeric functional equivalent)とし
て作用し、このような反応の生成物を製造するための代替手段となる。同様に、
式XXIのアルコキシ基(R18=アルコキシ)を、ニトロ基導入の前でも後でもヒドロ
キシル基に転化することができ、次いで上記のような異性体生成物に転化するこ
とができる。さらに、このようなヒドロキシ誘導体のトリフルオロメタンスルホ
ン酸エステルも、上記のようなY基として作用することができる。
【０１６７】 R2が、-O(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル、またはアリール(このときアリ
ールは、式Iの定義において前記に定義した通りである)であって、R3が、Hまた
は式Iの定義において前記した他の置換基のうちの1つである場合の式Iの化合物
は、式XVの化合物のフッ素原子の1つを、それぞれ-O(C1-C6)アルキル、(C1-C6)
アルキル、またはアリールで置き換えることによって、スキーム8にて前述した
ように製造することができる。
【０１６８】 スキーム8Aは、R2とR3が前記した通りである場合〔但し、(C2-C6)アルケニル
、(C2-C6)アルキニル、またはニトロを除く〕の式Iの化合物(IH'として示す)を
得るための別の手順を示している。スキーム8Aの工程1は、酸化とそれに続く還
元アミノ化である。先ず、溶媒〔メタノールやジクロロメタン(好ましくはメタ
ノール)〕中にて0℃〜−78℃(好ましくは−78℃)の温度で、式XVII'のベンゾノ
ルボルナジエン誘導体をオゾンで、溶液が青色になるまで処理する。形成された
オゾン化物を、白金触媒またはパラジウム触媒〔例えば、酸化白金、炭素担持白
金、炭素担持パラジウム、または炭素担持水酸化パラジウム(好ましくは炭素担
持5%白金)〕を使用して、−78℃〜室温(好ましくは0℃〜室温)にて15〜100psi(
好ましくは30〜50psi)の水素雰囲気で5分〜6時間(好ましくは1時間)にわたって
水素化分解によって還元する。次いで反応混合物に、室温にてアリールメチルア
ミン〔例えば、ベンジルアミン、4-メトキシベンジルアミン、または3,4-ジメト
キシベンジルアミン(好ましくはベンジルアミン)〕を酸触媒〔例えば、ギ酸、酢
酸、p-トルエンスルホン酸、シュウ酸、または塩酸(好ましくはギ酸)〕と共に加
え、15〜100psi(好ましくは50psi)の水素圧力にて1〜12時間(好ましくは4時間)
にわたって再び水素化分解を行って、式XIX'(式中、Arはアリール基である)の化
合物を得る。
【０１６９】 スキーム8Aの工程2は水素化分解反応である。溶媒〔例えば、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール、酢酸エチル、または酢酸メチル(好ましくはメタ
ノール)〕中にて15〜100psi(好ましくは50psi)の水素圧力下で室温〜60℃(好ま
しくは40℃)で1〜48時間(好ましくは15時間)にわたって、式IIの化合物を酸〔例
えば、p-トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、酢酸、ギ酸、またはメタンスルホン
酸(好ましくはp-トルエンスルホン酸)〕およびパラジウム触媒〔例えば、炭素担
持水酸化パラジウムや炭素担持パラジウム(好ましくは炭素担持水酸化パラジウ
ム)〕で処理する。溶媒〔例えば、イソプロパノール、ヘキサン、アセトン、酢
酸エチル、メチルエチルケトン、またはトルエン(好ましくは、イソプロパノー
ルとヘキサンとの混合物)〕中に使用する酸触媒の種類に依存するが、生成物を
塩として結晶化させて式IH'の化合物を得る。
【０１７０】 スキーム9は、(a)R1が水素であって、R2がR7R8NO2S-である; (b)R1とR2がどち
らもクロロである; および(c)R1が水素であって、R2がR13C(=O)-である; という
場合の式Iの化合物の製造法を示している。スキーム9においては、これらの化合
物をそれぞれ式IJ、IK、およびILの化合物と呼ぶ。
【０１７１】 スキーム9を参照すると、式IVの化合物と2当量以上のハロスルホン酸(好まし
くはクロロスルホン酸)とを約0℃〜ほぼ室温にて反応させることによって、式IJ
の化合物を製造することができる。形成されるクロルスルホン酸誘導体と式R7R8 NH(式中、R7とR8は前記にて定義した通りである)のアミンとを反応させ、次いで
窒素保護基を除去することによって、式IJの所望の化号物が得られる。
【０１７２】 式IKの化合物は、式IVの化合物と三塩化ヨウ素とを塩素化炭化水素溶媒中で反
応させ、次いで窒素保護基を除去することによって製造することができる。三塩
化ヨウ素との反応は通常、約0℃〜ほぼ室温で行われ、好ましくはほぼ室温で行
われる。同様の方法で、式IVの化合物とN-ヨードスクシンアミドまたはN-ブロモ
スクシンアミドとをトリフルオロメタンスルホン酸溶媒中で反応させ、次いで前
述のように窒素保護基を除去することによって、類似のモノ-もしくはジ-臭素化
化合物あるいはモノ-もしくはジ-ヨウ素化化合物を製造することができる。
【０１７３】 式IVの化合物と式R13COClの酸ハロゲン化物もしくは式(R13CO)2Oの酸無水物と
を、反応不活性溶媒〔例えば塩素化炭化水素溶媒(好ましくは塩化メチレン)〕を
使用して、又は使用せずに、ルイス酸(例えば塩化アルミニウム)の存在下にて約
0℃〜約100℃の温度で反応させ、次いで窒素の脱保護処理を行うことにより、式
ILの化合物が得られる。酸ハロゲン化物もしくは酸無水物との反応は、当業界に
公知の他のルイス酸もしくは他のフリーデル-クラフツアシル化法を使用して行
うこともできる。
【０１７４】 スキーム9に関して示されているような、式IVの化合物に-NO2、-SO2NR7R8、-C
OR13、I、Br、またはClを導入するという反応は、R2が水素、(C1-C6)アルキル、
ハロ、(C1-C6)アルコキシ、または-NHCONR7R8である場合のいかなる類似化合物
に対しても行うことができ、R2とR3が前記式Iの化合物の定義において規定され
ている場合の式Iの化合物が得られる。
【０１７５】 式ILの化合物と同じではあるが、窒素保護基を保持している化合物を、当業者
に公知のバイヤー-ビリガー法を使用して、対応するO-アシル置換化合物〔すな
わち、式ILの-C(=O)R13基が-O-C(=O)R13基で置き換えられた化合物〕に転化する
ことができる。こうして得られる化合物を、実施例35に記載のようにある程度加
水分解して対応するヒドロキシ置換化合物を生成させ、次いでこれをアルキル化
して対応するアルコキシ置換化合物を得る。さらに、実施例36に記載のように、
このようなO-アシル置換化合物を使用して種々の置換ベンゾイソオキサゾールを
製造することができる。
【０１７６】 スキーム10は、(a)R1が水素であって、R2がクロロである; (b)R1が水素であっ
て、R2がシアノである; (c)R1が水素であって、R2がアミノである; および(d)R1 が水素であって、R2がR13C(=O)N(H)-である; という場合の式Iの化合物の製造法
を示している。スキーム10においては、これらの化合物をそれぞれ、式IM、IN、
IP、およびIQの化合物と呼ぶ。
【０１７７】 式IMの化合物は、式IX'の化合物から、水中にて例えばアルカリ金属ニトリル
および強い無機酸(例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸)とのジアゾニウム塩を生成
させ、次いでハロゲン化銅塩(例えば塩化第一銅)と反応させることによって製造
することができる。前述の方法によって窒素の脱保護処理を施すことにより、式
IMの所望の化合物が得られる。ジアゾニウム塩を生成させるための別の方法(当
業者に公知であって実施されている方法)も使用することができる。上記の反応
は通常、約0℃〜約60℃の範囲の温度(好ましくは約60℃)で約15分〜1時間にわた
って行う。
【０１７８】 上記のように製造したジアゾニウム塩とヨウ化カリウムとを水性媒体中で反応
させることにより、類縁のヨウ化物誘導体が得られる。この反応は一般に、約0
℃〜ほぼ室温(好ましくはほぼ室温)にて行う。こうして得られる化合物、あるい
はその類縁のN-tert-ブチルカーボネート保護形を使用して、DMF、N,N-ジメチル
プロピルウレア(DMPU)、またはDMSO(好ましくはDMF)中にて約50℃〜約180℃(好
ましくは約150℃)の温度で、シアン化銅(I)およびシアン化ナトリウムと反応さ
せることによって対応するシアノ誘導体を製造することができる。前述のように
窒素の脱保護処理を施すことにより、所望の式IMの化合物が得られる。
【０１７９】 さらに、上記のヨウ化物誘導体を使用して、当業者に公知のパラジウム・ニッ
ケル触媒プロセス(例えば、「Heck, Suzuki, and Stilleカップリング」や「Hec
kカルボニル化」)によって他の種々の置換基(例えば、アリール置換基、アセチ
レン置換基、ビニル置換基、ならびに対応するカルボニルエステルやカルボニル
アミド)を導入することもできる。これらの化合物、およびR2がハロ、アルキル
、アルコキシ等である場合の他の化合物も同様に官能化して、R2とR3が前記にて
定義した通りである場合の化合物を生成させることができる。
【０１８０】 式IX'の化合物の窒素脱保護処理により式IPの化合物が得られる。前述の方法
を使用して、式IX'の化合物と式R13COClもしくは(R13CO)2Oを有するアシル基含
有化合物とを反応させ、次いで窒素の脱保護処理を行って式IQの化合物を得るこ
とができる。同様の手順にて、保護アミンを式R13SO2X(式中、Xはクロロまたは
ブロモである)の化合物で処理し、次いで窒素の脱保護処理を行うことにより、
対応するスルホンアミド誘導体が得られる。
【０１８１】 前述したように、本明細書全体にわたって説明されている手順においてこの代
わりに使用できる適切なアミン保護基としては、-COCF3、-COCCl3、-COOCH2CCl3 、-COO(C1-C6)アルキル、および-COOCH2C6H5などがある。これらの基は、前出の
Greenらによる“Protective Groups in Organic Chemistry”においてそれぞれ
に関して説明されている方法に従って除去することができる。保護基が反応条件
下で変性を受ける場合(例えば、ニトロ化時における-COOCH2C6H5基)でも、前記
の手順を、変性保護基に関して説明されているように操作することができる。保
護基を導入する順序および/または官能基を導入もしくは変性する方法を変更す
ることも、必要に応じて行うことができる。
【０１８２】 上記反応のそれぞれに対して、あるいはスキーム1〜10に示されている各反応
に対して、特に明記しない限り圧力はさほど重要なポイントではない。一般には
約0.5気圧〜約5気圧の範囲の圧力が適用可能であり、周囲圧力(すなわち約1気圧
)が便宜上好ましい。
【０１８３】 式Iの化合物およびそれらの医薬用として許容しうる塩(以後“活性化合物”と
呼ぶ)は、経口経路、経皮経路(例えば、パッチの使用による)、鼻腔経路、舌下
経路、直腸経路、非経口経路、または局所経路によって投与することができる。
経皮投与と経口投与が好ましい。これらの化合物は、１回用量または複数回用量
にて一日当たり約0.01mg〜最大約1500mg(好ましくは一日当たり約0.1mg〜約300m
g)の範囲の用量で投与するのが最も望ましいが、処置しようとする患者の体重や
罹患状態および選択する投与経路のタイプに応じて用量は必然的に変わる。しか
しながら、一日当たり体重1kg当たり約0.001mg〜約10mgの範囲の用量レベルを使
用するのが最も望ましい。それにも関わらず、処置しようとする人の体重や罹患
状態及び前記医薬に対する個々の反応に応じて、さらには、選択する医薬製剤の
タイプ及びこのような投与がなされる時間と間隔に応じて、変更を行ってよい。
上記範囲の下限未満の用量レベルでも充分以上である場合もあるが、他の場合に
おいては、いかなる有害な副作用も引き起こすことなくより多い用量を使用でき
ることもある。但しこの場合、このような多い用量が、一日全体を通して投与で
きるように幾つかの少ない容量に分割される。
【０１８４】 本発明の活性化合物は、前記した幾つかの投与経路のいずれかによって、活性
化合物単独にて、あるいは医薬用として許容しうるキャリヤーもしくは希釈剤と
組合わせて投与することができる。さらに詳細に言えば、本発明の活性化合物は
、種々の異なった剤形にて投与することができる。例えば、本発明の活性化合物
は、 錠剤、カプセル、経皮貼布、甘味入り錠剤、トローチ剤、ハード・キャンディー
、粉末、スプレー用溶液、クリーム、軟膏(salve)、坐剤、ゼリー、ゲル、ペー
スト、ローション、軟膏(ointment)、水性懸濁液、注射剤、エリキシル剤、およ
びシロップ剤などの形態にて、医薬用として許容しうる種々の不活性キャリヤー
と組合わせることができる。このようなキャリヤーとしては、固体の希釈剤もし
くは充填剤、無菌の水性媒体、および種々の無毒性有機溶媒などがある。さらに
、経口医薬用組成物に甘味剤および/または風味剤を適切に組み込むことができ
る。活性化合物は一般に、このような剤形中に約5.0重量%〜約70重量%の範囲の
濃度で存在する。
【０１８５】 経口投与の場合、種々の賦形剤(例えば、微晶質セルロース、クエン酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、およびグリシン等)を含有する錠
剤を、種々の崩壊剤〔例えば、スターチ(好ましくは、コーンスターチ、ポテト
スターチ、またはタピオカスターチ)、アルギン酸、および特定のケイ酸塩錯体
等〕および粒状化用結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラ
チン、およびアラビアゴム等)と共に使用することができる。さらに、ステアリ
ン酸マグネシウム、スクロース、およびタルク等の滑剤も、錠剤化のために使用
することができる。類似タイプの固体組成物も、ゼラチンカプセルにおける充填
剤として使用することができ、これに関して好ましい物質としては、ラクトース
すなわち乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールがある。水性懸濁液およ
び/またはエリキシル剤が経口投与用に要求される場合、活性成分を、種々の甘
味剤もしくは風味剤、着色剤、必要に応じて乳化剤および/または懸濁剤、なら
びに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびこれらの種々
の組合わせ物等の希釈剤と組合わせることができる。
【０１８６】 非経口投与の場合、活性化合物をゴマ油もしくはラッカセイ油中に、あるいは
水性プロピレングリコール中に溶解して得られる溶液を使用することができる。
水性溶液は、必要に応じて適切に緩衝剤処理しなければならず(好ましくは8より
大きいpH)、また液体希釈剤は最初に等張性にしなければならない。これらの水
性溶液は静脈注射用に適している。油性溶液は、関節内注射、筋内注射、および
皮下注射用に適している。これらの全ての溶液を無菌状態で調製することは、当
業者に公知の標準的な製剤技術によって容易に達成することができる。
【０１８７】 活性化合物を局所的に投与することもでき、こうした局所投与は、クリーム、
パッチ、ゼリー、ゲル、ペースト、および軟膏などによって、標準的な医薬処置
法に従って行うことができる。
【０１８８】 生物学的アッセイ： 特定の受容体部位に結合するニコチンを抑える上での本発明の活性化合物の有
効性は、Lippiello, P.M.とFernandes, K.G.("The Binding of L-[3H]Nicotine to a Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecul ar Pharm ., 29, 448-54 (1986)")およびAnderson, D.J.とAmeric, S.P.("Nicoti nic Receptor Binding of 3H-Cystisine, 3H-Nicotine and 3H-Methylcarbamylc holine in Rat Brain , European J. Pharm., 253, 261-67 (1994))の方法の変法
である下記の手順によって決定される。
【０１８９】 手順： チャールズ・リバー(Charles River)から入手した雄のスピローグ-ダーレイ・
ラット(Sprague-Dawley rats)を、吊り下げたステンレス鋼線ケージ中にグルー
プにして閉じ込め、12時間の明るみ(light)/暗がり(dark)サイクル(午前7時〜午
後7時が明るみ時間)にて保持した。これらのラットに対し、標準的なピューリナ
・ラット・チャウ(Purina Rat Chow)と水を無制限に与えた。
【０１９０】 ラットを断頭によって致死させた。断頭後に直ちに脳を取り出した。Lippiell
oとFernandezの方法(Molec Pharmacol, 29, 448-454 (1986))に従って(若干の変
更を加えて)脳組織から膜を作製した。脳全体を取り出し、氷冷した緩衝液です
すぎ洗いし、ブリンクマン・ポリトロン(Brinkmann Polytron)(商標)を使用して
、セッティング6にて、10容の緩衝液(w/v)中にて0℃で30秒均質化した。緩衝液
は50mMのTris HClであり、室温にてpH7.5であった。遠心分離(10分; 50,000×g;
0〜4℃)によってホモジェネートを沈殿させた。上澄み液を注いで除き、ポリト
ロンで膜を穏やかに再懸濁し、再び遠心分離にかけた(10分; 50,000×g; 0〜4℃
)。2回目の遠心分離後、膜をアッセイ緩衝液中に1.0g/100mlの濃度で再懸濁した
。標準的なアッセイ緩衝液の組成は、50mMのTris HCl、120mMのNaCl、5mMのKCl
、2mMのMgCl2、および2mMのCaCl2であり、室温でのpHは7.4であった。
【０１９１】 通常のアッセイはホウケイ酸塩ガラスの試験管中にて行った。アッセイ混合物
は一般に、0.9mgの膜蛋白質を混合して1.0mlの最終インキュベーション体積とし
た。3セットの試験管を用意し、このとき各セットの試験管はそれぞれ、50μlの
ビヒクル、50μlのブランク、または50μlの試験化合物溶液を含んだ。各試験管
に、アッセイ緩衝液中[3H]-ニコチンの200μlを加え、次いで750μlの膜懸濁液
を加えた。各試験管における最終濃度は0.9nMであった。ブランク中のシチシン
最終濃度は1μMであった。ビヒクルは、水50ml当たり1N酢酸30μl含有する脱イ
オン水とした。試験化合物とシチシンをビヒクル中に溶解した。試験管に膜懸濁
液を加えた後、渦流を生成させることによってアッセイを開始した。氷冷振盪水
浴中にて0〜4℃でサンプルをインキュベートした。ブランデル(Brandel)(商標)
マルチ-マニホルド組織ハーベスター(multi-manifold tissue harvester)を使用
して、ワットマンGF/B(Whatman GF/B)(商標)ガラス繊維フィルターを通して減圧
にて速やかな濾過を行うことによって、インキュベーションを終えた。アッセイ
混合物の最初の濾過の後に、氷冷したアッセイ緩衝液でフィルターを2回洗浄し
た(それぞれ5m)。フィルターを計数バイアル中に入れ、20mlのレディー・セーフ
(Ready Safe)(商標)(ベックマン)と激しく混合してから放射能測定による定量化
を行った。LKBウォラック・ラックベータ(LKB Wallach Rackbeta)(商標)液体シ
ンチレーションカウンタを使用して40〜50%の効率でサンプルをカウントした。
測定は全て３回行った。
【０１９２】 算出： 膜に対する特異的結合(C)は、ビククルのみと膜とを含有するサンプルにおけ
る全結合(A)と、膜とシチシンとを含有するサンプルにおける非特異的結合(B)と
の差、すなわち、特異的結合(C)=(A)−(B)である。
【０１９３】 試験化合物の存在下での特異的結合(E)は、試験化合物の存在下における全結
合(D)と非特異的結合(B)との差、すなわち(E)=(D)−(B)である。 阻害率%=(1-((E)/(C))×100 上記のアッセイにおいて試験した本発明の化合物は、10μM未満のIC50値を示
した。
【０１９４】 以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明の範囲がこれらの実施例に
よって限定されることはない。
【０１９５】
【実施例】
実施例1： 10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン： A) 1,4-ジヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレン： 全面的あるいは部分的に、a) Wittig, G.; Knauss, E. Chem. Ber. 1958, 91,
895; およびb) Muir, D.J.; Stothers, J.B. Can. J. Chem. 1993, 71, 1290;
に基づく。
【０１９６】 窒素(N2)流れアダプターを付けた250mlの非均等化滴下ロート(non-equalizing
addition funnel)、機械的撹拌機、および窒素流れアダプターの付いた効率的
な凝縮器を取り付けた、乾燥した2リットル容量の３つ口丸底フラスコ中にて、
マグネシウム削りくず(36.5g, 1.5M)を無水THF(250ml)中に混合して撹拌した。
フラスコを撹拌し、取り外し可能な加熱マントルによって加熱還流した。2-フル
オロブロモベンゼン(2g)を加え、次いで1mlの3N臭化エチルマグネシウム(THF中E
tMgBr)を加えた。滴下ロートに、シクロペンタジエン(94.4g, 1.43M, “Org. Sy
n. Col., Vol. V, 414-418”に記載の方法に従って作製)とブロモフルオロベン
ゼン(250g, 1.43M)(別のフラスコにおいて氷浴により0℃に保持し、カニューレ
を介して滴下ロートに移した)との混合物を仕込んだ。均質混合物の少量(約1ml)
を滴下して反応の開始を促した(約4回)。約15分後、反応が始まり(発熱反応、蒸
気の凝縮)、加熱マントルを取り外し、滴下ロートの内容物を、還流が保持され
るような速度で滴下した(1.5時間)。加熱マントルを再びセットし、1.5時間還流
を続けた(TLC, 100%ヘキサン, Rf 0.67)。
【０１９７】 反応混合物を室温に冷却し、H2O(500ml)で、次いで1N塩酸(200ml, 未消費のMg
からH2が生成する)で慎重にクエンチした。これに約50mlの濃塩酸を加えて固形
物を溶解した。添加/クエンチのトータル時間は約1時間であった。塩化ナトリウ
ム(NaCl)飽和水溶液(300ml)を加え、過マンガン酸カリウム(KMnO4)活性物質が除
去されなくなるまでヘキサンで抽出した(4×約250ml)。有機層を合わせてNaHCO3 飽和水溶液(250ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して油状物(約200g)
を得た。この油状物を15mmHgにて78〜83℃で蒸留した(131g, 64%)(“Fieser and
Fieser, Vol. I, Reagent for Organic Synthesis, Wiley, NY., NY.; 1967”
のp.419に別の最終処理法が記載されている)。
【０１９８】 B) 1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレン-2,3-ジオール： (最終処理法とOsO4の使用量以外は、“VanRheenen, V.; Cha, D.Y.; Hartley,
W.M. Org. Syn, 1988, 6, 342”に基づく) 窒素流れアダプターと機械的撹拌機を取り付けた2リットルの三つ口丸底フラ
スコに1,4-ジヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレン(79.5g, 560ミリモル)を仕込み、ア
セトン(800ml)、H2O(100ml)、およびN-メチルモルホリンN-オキシド(67.5g, 576
ミリモル)を加えて撹拌した。これに四酸化オスミウム(OsO4)(15モル%のt-ブチ
ルアルコール溶液15ml, 1.48ミリモル, 0.26モル%)を加え、混合物を激しく撹拌
した。60時間後、反応混合物を濾過し、白色生成物をアセトンですすぎ洗いし、
自然乾燥して固体を得た(60.9g)。母液を濃縮して油状固体(oily solid)とし、
アセトンと共にすりつぶし、濾過し、アセトンですすぎ洗いして固体を得た(27.
4g, トータルで88.3g, 89%)。(TLC 50%酢酸エチル/ヘキサン, Rf約0.5)。融点17
6〜177.5℃。
【０１９９】 C) 10-ベンジル-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン ： (“Abdel-Magid, A.F.; Carson, K.G.; Harris, B.D.; Maryanoff, C.A.; Sha
h, R.D. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849”および“Mazzocchi, P.H.; Stahly, B
.C. J. Med. Chem. 1979, 22, 455”に基づく) 2リットルの丸底フラスコ中に、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレ
ン-2,3-ジオール(40g, 227.3ミリモル)とH2O(1050ml)と1,2-ジクロロエタン(DCE
)(420ml)を仕込み、窒素雰囲気下にて冷水浴(約10℃)を使用して撹拌した。これ
に過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)(51g, 239ミリモル)と塩化トリエチルベンジル
アンモニウム(Et3BnNCl)(50mg)を加えた。得られた混合物を1時間撹拌し(最初に
やや発熱)、層を分離し、水性層をDCE(200ml)で抽出した。有機層をH2O(4×200m
l, あるいは水性洗浄液中にヨウ素でんぷんに対する反応が観察されなくなるま
で)で洗浄し、次いでコットンプラグ(cotton plug)を通して乾燥した。これにベ
ンジルアミン(25.5g, 238.6ミリモル)を加え、混合物を2分撹拌し、次いで直ち
にトリアセトキシホウ水素化ナトリウムNaHB(OAc)3/DCE(下記を参照)に10分で移
した。
【０２００】 別の2リットル丸底フラスコ中にて、NaHB(OAc)3(154g, 0.727ミリモル)とDCE(
800ml)との混合物を窒素雰囲気にて0℃(氷浴)で磁気撹拌した。これに上記の混
合物を10分で加えた(ジアルデヒドとアミンを混合した後、あまり時間をおかず
に)。得られたオレンジ色混合物を室温に加温し、30〜60分撹拌した。
【０２０１】 先ず炭酸ナトリウム(Na2CO3)飽和水溶液(約300ml)を慎重に加えることによっ
て反応混合物をクエンチし、反応混合物を1時間撹拌した(pH9)。層を分離し、水
性層をCH2Cl2(2×300ml)で抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液(200ml)で洗浄し
、コットンプラグを通して乾燥し、次いで溶媒を蒸発除去して赤色油状物を得た
。これを必要最小限のEt2O中に溶解し、シリカパッド(Silica pad)(3×4インチ)
を介して〔15%酢酸エチル/ヘキサン＋37%水酸化アンモニウム(NH4OH)水溶液の1%
〕で溶離して濾過して、もとになっている赤色を取り除いた。濃縮することによ
り、淡黄色油状物を得た(48.5g, 194.8ミリモル, 85.7%)。(TLC 10%酢酸エチル/
ヘキサン Rf 0.75)。
【０２０２】
【化６３】
【０２０３】 D) 10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン： (別の合成法については、“Mazzocchi, P.H.; Stahly, B.C. J. Med. Chem. 1 979 , 22, 455”を参照のこと) 10-ベンジル-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン(70.
65g, 284ミリモル)を酢酸エチル(250ml)中で撹拌し、3N HCl-酢酸エチル(1.03当
量)で冷却(氷浴)しながらゆっくり処理した。得られた沈殿物を濾過し、酢酸エ
チルですすぎ洗いした。パー・ボトル(Parr bottle)中にて固体をメタノール(25
0ml)中に溶解した。これにPd(OH)2(炭素担持20重量%品7g)を加え、混合物を50〜
40psiのH2圧力下で24時間にわたって、あるいはTLCで追跡しつつ振盪した。反応
混合物をセライトパッドを通して濾過し、濃縮して油状固体(oily solid)を得た
。これをメタノールで共沸蒸留し(3回)、アセトンを使用してすりつぶし、エチ
ルエーテルで処理して生成物を沈殿させ、そしてこれを濾過した。母液を濃縮し
、２回目の処理を行うことによりオフホワイト色の固体が得られた(48.95g, 251
ミリモル, 88%)。(TLC 10%メタノール/CH2Cl2(NH3) Rf 0.2)
【０２０４】
【化６４】
【０２０５】 実施例2： 4-フルオロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン塩酸
塩： A) 6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレン： (“Eisch, J.J.; Burlinson, N.E. J. Amer. Chem. Soc. 1976, 98, 753-761
”および“Paquette, L.A.; Cottrell, D.M.; Snow, R.A. J. Amer. Chem. Soc.
1977, 99, 3723-3733”) 窒素(N2)流れアダプターを付けた非均等化滴下ロート、機械的撹拌機、および
窒素流れアダプターの付いた効率的な凝縮器を取り付けた、炎乾燥した75mlの３
つ口丸底フラスコ中にて、マグネシウム削りくず(0.66g, 27.2ミリミル)を無水T
HF(10ml)中に混合して撹拌した。フラスコを撹拌し、取り外し可能な加熱マント
ルによって加熱還流した。2,5-ジフルオロブロモベンゼン(0.1g)を加え、次いで
THF(0.1ml)中3MのEtMgBrを加えた。滴下ロートに、シクロペンタジエン(1.71g,
25.9ミリモル)と2,5-ジフルオロブロモベンゼン(5.0g, 25.9ミリモル)との均質
混合物を仕込んだ。均質混合物の少量(約0.2ml)を滴下して反応の開始を促した(
約4回)。約15分後、反応が始まり(発熱反応、蒸気の凝縮)、滴下ロート内容物の
添加中、必要に応じて加熱を維持した。反応混合物を1時間還流した。
【０２０６】 反応混合物を室温に冷却し、H2O(20ml)で、次いで1N塩酸(20ml)でクエンチし
て固体を溶解した。NaCl飽和水溶液(30ml)を加え、生成物をヘキサン(4×25ml)
で抽出した。有機層を合わせてNaHCO3飽和水溶液(25ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥
し、シリカプラグ(Silica plug)を介して濾過してヘキサンですすぎ洗いし、濃
縮して油状物を得た。ヘキサンを溶離剤とするシリカゲルによるクロマトグラフ
ィーによって油状物を得た(780mg, 19%)。(TLC ヘキサン Rf 0.38)
【０２０７】
【化６５】
【０２０８】 B) 6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレン-2,3-ジオール ： 6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレン(680mg, 4.22ミリモル)とN-
メチルモルホリンN-オキシド(599mg, 4.43ミリモル)をアセトン(50ml)およびH2O
(5ml)中にて撹拌した。これにOsO4の溶液(0.2ml, t-ブチルアルコール中2.5重量
%溶液, 0.02ミリモル)を加えた。72時間後、フロリシル(Florisil)(5g)とNaHCO3 飽和水溶液(3ml)を加え、1時間撹拌した。フロリシルを濾過し、濾液を濃縮して
結晶質物質を得た。これをアセトンと共にすりつぶし、濾過した(524mg, 64%)。
【０２０９】
【化６６】
【０２１０】 C) 10-ベンジル-4-フルオロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3 ,5-トリエン： 6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレン-2,3-ジオール(524
mg, 2.68ミリモル)とEt3NBnCl(10mg)をジクロロメタン(15ml)およびH2O(45ml)中
にて激しく撹拌し、次いで過ヨウ素酸ナトリウム(0.603mg, 2.82ミリモル)で処
理した。1.5時間後、層を分離し、水性層をDCE(2×20ml)で抽出した。有機層を
合わせて、ヨウ素でんぷん紙に対する反応が観察されなくなるまでH2O(4×20ml)
で洗浄し、次いでNaCl飽和水溶液(20ml)で洗浄した。有機層をコットンプラグを
通して乾燥し、ベンジルアミン(0.308ml, 2.82ミリモル)で処理して2分撹拌し、
滴下ロートに移した。NaHB(OAc)3(1.82g, 8.58ミリモル)とDCE(50ml)との混合物
を冷却(0℃)して激しく撹拌しながら、上記の溶液を約10分で加えた。添加が完
了した後、混合物を、冷却せずに2時間撹拌した。混合物をNa2CO3飽和水溶液(10
0ml)でクエンチして1時間撹拌し、次いで層を分離し、水性層をCH2Cl2(3×30ml)
で抽出した。有機層を合わせてNaCl飽和水溶液(50ml)で洗浄し、コットンプラグ
を通して乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーによっ
て油状物を得た(520mg, 80%)。(TLC 2%アセトン/CH2Cl2 Rf 0.40)
【０２１１】
【化６７】
【０２１２】 D) 4-フルオロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン
塩酸塩： 10-ベンジル-4-フルオロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-
トリエン(390mg, 1.461ミリモル)、ギ酸アンモニウム(3.04g, 48.2ミリモル)、
および10%Pd(OH)2/C(30mg)をメタノール(50ml)中にて混合し、窒素雰囲気下で1.
5時間還流した。ギ酸アンモニウム(1.0g)を加え、0.5時間還流を続けた。反応混
合物を、メタノールですすぎ洗いしたセライトパッドを通して濾過した。濾液を
濃縮した。残留物をNa2CO3飽和水溶液(30ml)で処理し、生成物を塩化メチレン(C
H2Cl2)(3×25ml)で抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液(50ml)で洗浄し、コット
ンプラグを通して乾燥し、濃縮した。残留物をメタノール中2N塩酸(5ml)で処理
し、濃縮し、できるだけ少量のメタノール中に溶解し、Et2Oで飽和した。18時間
撹拌した後、白色結晶を濾過によって捕集した(86mg, 28%)。(TLC 5%メタノール
/CH2Cl2(NH3) Rf 0.27)(遊離塩基に対するデータ)
【０２１３】
【化６８】
【０２１４】 (塩酸塩) 融点 260〜262℃ 実施例3： 4-メチル-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン塩酸塩
： 2-フルオロ-5-メチルブロモベンゼンを出発物質として、実施例1と2に記載の
方法に従って表記化合物を製造した。(遊離塩基に対するデータ)
【０２１５】
【化６９】
【０２１６】 (塩酸塩) 融点 254〜255℃。元素分析値 C12H12F3N.HCl.1/3H2Oに対する計算値:
C, 53.44; H, 5.11; N, 5.19。実測値: C, 53.73; H, 4.82; N, 5.15。 実施例4： 4-トリフルオロメチル-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-ト
リエン塩酸塩： (“Grunewald, G.L.; Paradkar, V.M.; Pazhenchevsky, B.; Pleiss, M.A.; S
all, D.J.; Seibel, W.L.; Reitz, T.J. J. Org. Chem. 1983, 48, 2321-2327”
および“Grunewald, G.L.; Markovich, K.M.; Sall, D.J. J. Med. Chem. 1987,
30, 2191-2208”を参照) 2-フルオロ-5-トリフルオロメチルブロモベンゼンを出発物質として、実施例1
と2に記載の方法に従って表記化合物を製造した。
【０２１７】
【化７０】
【０２１８】 (塩酸塩) 融点 244〜246℃。元素分析値 C12H12F3N.HCl.1/3H2Oに対する計算値:
C, 53.44; H, 5.11; N, 5.19。実測値: C, 53.77; H, 4.82; N, 5.18。 実施例5： 3-トリフルオロメチル-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-ト
リエン塩酸塩： (“Grunewald, G.L.; Paradkar, V.M.; Pazhenchevsky, B.; Pleiss, M.A.; S
all, D.J.; Seibel, W.L.; Reitz, T.J. J. Org. Chem. 1983, 48, 2321-2327”
および“Grunewald, G.L.; Markovich, K.M.; Sall, D.J. J. Med. Chem. 1987,
30, 2191-2208”を参照) 2-フルオロ-6-トリフルオロメチルブロモベンゼンを出発物質として、実施例1
と2に記載の方法に従って表記化合物を製造した。
【０２１９】
【化７１】
【０２２０】 (塩酸塩) 融点 275〜277℃。元素分析値 C12H12F3N.HCl.1/3H2Oに対する計算値:
C, 53.44; H, 5.11; N, 5.19。実測値: C, 53.73; H, 4.83; N, 5.16。 実施例6： 3-フルオロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.0 2,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン塩酸
塩： A) 2,6-ジフルオロヨードベンゼン： (“Roe, A.M.; Burton, R.A.; Willey, G.L.; Baines, M.W.; Rasmussen, A.C
. J. Med. Chem. 1968, 11, 814-819”、“Tamborski, C.; Soloski, E.J. J. O rg. Chem . 1966, 31, 746-749”、および“Grunewald, G.L.; Arrington, H.S.;
Bartlett, W.J.; Reitz, T.J.; Sall, D.J. J. Med. Chem. 1986, 29, 1972-19
82”を参照) n-ブチルリチウム(n-BuLi)(200ml, 2.5M/ヘキサン, 0.5M)をTHF(500ml)中に溶
解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて−78℃で撹拌しながら1,3-ジフルオロベン
ゼン(57.05g, 0.5M)のTHF(75ml)溶液を加えた。添加速度を調節することによっ
て、内部温度を−70℃未満に保持した。トータルの添加時間は約30分であった。
得られたスラリーをさらに30分撹拌し、この分散液を、ヨウ素(126.9g, 0.5M)の
THF(300ml)溶液で、内部温度が−70℃未満に保持されるような速度で処理した。
添加終了後、混合物を室温に加温し、H2O(100ml)と10%Na2S2O3水溶液(100ml)で
処理し、撹拌した。層を分離し、水性層をヘキサン(2×250ml)で抽出した。有機
層を合わせて、10%Na2S2O3水溶液(100ml)、H2O(100ml)、およびNaCl飽和水溶液(
100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物(106.5g)を得た
。約80℃にて約1〜5mmHgで蒸留して淡黄色油状物を得た(89.5g, 75%)。
【０２２１】
【化７２】
【０２２２】 B) 5-フルオロ-1,4-ジヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレン： 2,6-ジフルオロヨードベンゼン(5.0g, 20.8ミリモル)とシクロペンタジエン(2
.07g, 31.3ミリモル)を石油エーテル(70ml)中に溶解して得た溶液を窒素雰囲気
下にて0℃で撹拌し、n-BuLi(8.74ml, ヘキサン中2.5M, 21.8ミリモル)を10分で
滴下して処理した。15分後に1N塩酸溶液を加えることによって反応混合物をクエ
ンチし、生成物をヘキサン(3×50ml)で抽出した。有機層を合わせてH2O(50ml)と
NaCl飽和水溶液(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去した
。シリカゲルによるクロマトグラフィーにより生成物を油状物として得た(1.5g,
45%)。(TLC ヘキサン Rf 0.55)
【０２２３】
【化７３】
【０２２４】 C) 3-フルオロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン
塩酸塩： 5-フルオロ-1,4-ジヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレンを出発物質として、実施例2
のB、C、およびDに記載の方法に従って表記化合物を製造した。
【０２２５】
【化７４】
【０２２６】 実施例7： 4-ニトロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン塩酸塩
： A) 1-(10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-イル) -2,2,2-トリフルオロ-エタノン： 10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン塩酸塩(12.4g, 63
.9ミリモル)をCH2Cl2(200ml)中で撹拌した。これを冷却し(氷浴)、ピリジン(12.
65g, 160ミリモル)で処理し、次いでトリフロオロ酢酸無水物(TFAA)(16.8g, 11.
3ml, 80ミリモル)を滴下ロートから10分で添加した。約3時間後、溶液を0.5N塩
酸(200ml)中に注ぎ、層を分離した。水性層をCH2Cl2(3×50ml)で抽出し、有機層
を合わせて、0.5N塩酸(50ml)、H2O(2×50ml)、およびNaHCO3飽和水溶液(50ml)で
洗浄した。本溶液をコットンプラグを通して乾燥し、約3%酢酸エチルで希釈し、
2インチのシリカパッドを通して濾過して約3%酢酸エチル/CH2Cl2で溶離した。濃
縮により透明油状物が得られ、これが結晶化して白色針状結晶が得られた(15.35
g, 60.2ミリモル, 94%)。(TLC 30%酢酸エチル/ヘキサン Rf 0.53)
【０２２７】
【化７５】
【０２２８】 B) 1-(4-ニトロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン -10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン： (“Coon, C.L; Blucher, W.G.; Hill, M.E. J. Org. Chem. 1973, 25, 4243”
に記載の方法に基づく) トリフルオロメタンスルホン酸(2.4ml, 13.7ミリモル)をCH2Cl2(10ml)中に溶
解して得た溶液に、0℃にて撹拌しながら硝酸(0.58ml, 27.4ミリモル)を徐々に
加えた。白色沈殿が生成した。10分後、混合物を−78℃に冷却し、1-(10-アザ-
トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-イル)-2,2,2-トリフルオ
ロ-エタノン(3.5g, 13.7ミリモル)をCH2Cl2(15ml)中に溶解して得た溶液を滴下
ロートから5分で加えて処理した。反応混合物を−78℃で30分撹拌し、次いで1時
間で0℃に加温した。激しくかき混ぜている氷(100g)中に反応混合物を注いだ。
層を分離し、水性層をCH2Cl2(3×30ml)で抽出した。有機層を合わせて、H2O(3×
30ml)で洗浄した。有機層をNaHCO3飽和水溶液(20ml)とH2O(20ml)で洗浄し、コッ
トンプラグを通して乾燥し、濃縮してオレンジ色油状物(4.2g)(放置後に固化)を
得た。クロマトグラフィーにより、高純度生成物を結晶質固体として得た(3.2g,
78%)。(TLC 30%酢酸エチル/ヘキサン Rf 0.23)
【０２２９】
【化７６】
【０２３０】 C) 4-ニトロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン塩
酸塩： 1-(4-ニトロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-
イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(182mg, 0.61ミリモル)とNa2CO3(160mg, 1.
21ミリモル)をメタノール(3ml)とH2O(1ml)中にて混合し、混合物を70℃で18時間
撹拌した。混合物を濃縮し、水を加え、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機層を1N
塩酸(3×20ml)で抽出し、酸性層をCH2Cl2(2×20ml)で洗浄した。Na2CO3(s)で水
性層のpHを約10の塩基性にし、生成物をCH2Cl2(3×30ml)で抽出した。有機層を
コットンプラグを通して乾燥し、濃縮して油状物を得た。この油状物をメタノー
ル中に溶解し、メタノール中1N塩酸で処理し、濃縮して固体を得た。これをメタ
ノール/Et2Oから再結晶して生成物を白色固体として得た(73mg, 50%)。(TLC 5%
メタノール/CH2Cl2(NH3) Rf 0.38)
【０２３１】
【化７７】
【０２３２】 実施例8： 4-アミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン塩酸塩
： 4-ニトロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン(500mg, 2.08ミリモル)と1,4-ジオキサン(40ml)との混合物を撹拌し、Na2CO3飽和水溶液
(15ml)で処理した。これにジ-t-ブチルジカーボネート(1.8g, 8.31ミリモル)を
加えた。18時間撹拌した後、反応混合物をH2O(50ml)で処理し、CH2Cl2(4×30ml)
で抽出し、コットンプラグを通して乾燥し、濃縮して油状物を得た(500mg, 91%)
。
【０２３３】 この油状物(500mg, 1.64ミリモル)をメタノール(30ml)中に溶解し、炭素担持1
0%Pd(約50mg)で処理し、H2雰囲気(45psi)下で1時間水素化した。混合物をセライ
ト・パッドを介して濾過し、濃縮して透明油状物を得た(397mg, 88%)。
【０２３４】 この油状物(50mg, 0.18ミリモル)を3N HCl-酢酸エチル(3ml)中にて2時間撹拌
し、濃縮して白色固体を得た(25mg, 56%)。
【０２３５】
【化７８】
【０２３６】 実施例9： N1-[10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-4-イル]アセ トアミド塩酸塩： A) 1-(4-アミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン -10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン： 1-(4-ニトロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-
イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(2.0g, 6.66ミリモル)を、H2雰囲気下(40ps
i)にて炭素担持10%Pd(200mg)を使用して、メタノール中で1.5時間水素化し、セ
ライトを介して濾過し、濃縮して黄色油状物(1.7g)を得た。(TLC 50%酢酸エチル
/ヘキサン Rf 0.27)
【０２３７】
【化７９】
【０２３８】 B) N-(10-トリフロオロアセチル-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2( 7),3,5-トリエン-4-イル)アセトアミド： 1-(4-アミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-
イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(850mg, 3.14ミリモル)をCH2Cl2(5ml)中に
混合して撹拌し、トリエチルアミン(0.53ml, 3.76ミリモル)と塩化アセチル(0.2
3ml, 3.2ミリモル)で処理して18時間撹拌した。NaHCO3による標準的な最終処理
により油状物を得た。これをクロマトグラフィー処理して透明油状物(25mg, 56%
)を得た(25mg, 56%)。(TLC 50%酢酸エチル/ヘキサン Rf 0.28) C) N1-[10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-4-イル] アセトアミド塩酸塩 メタノール(10ml)とH2O(2ml)中にN-(10-トリフロオロアセチル-10-アザ-トリ
シクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-4-イル)アセトアミド(100mg, 0.
32ミリモル)とNa2CO3(70mg, 0.64ミリモル)を混合し、70℃にて18時間撹拌した
。本混合物を濃縮し、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩
酸(3×20ml)で抽出し、酸性層を酢酸エチル(2×20ml)で洗浄した。水性層をNa2C
O3(s)でpH約10の塩基性にし、生成物を酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。有機層
をNa2SO4で乾燥し、濃縮して油状物を得た。この油状物をメタノール中に溶解し
、3N HCl-酢酸エチル(3ml)で処理し、濃縮し、メタノール/Et2Oから再結晶して
固体を得た(40mg, 50%)。
【０２３９】
【化８０】
【０２４０】 実施例10： 6-メチル-5-チア-7,13-ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ-2( 10),3,6,8-テトラエン塩酸塩： A) N-(10-トリフルオロチオアセチル-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデ
カ-2(7),3,5-トリエン-4-イル)チオアセトアミド： N-(10-トリフルオロアセチル-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3
,5-トリエン-4-イル)-アセトアミド(850mg, 2.72ミリモル)と2,4-ビス(4-メトキ
シフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン(diphosphetane)-2,4-ジスルフィ
ド(ラウェッソン試薬)(1.1g, 2.72ミリモル)をトルエン(10ml)中に混合し、1.5
時間還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル/NaHCO3飽和水溶液で最終処理
した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルによりクロ
マトグラフィー処理して生成物を得た(410mg, 44%)。(TLC 50%酢酸エチル/ヘキ
サン Rf 0.38) B) 6-メチル-5-チア-7,13-ジアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデ カ-2(10),3,6,8-テトラエン塩酸塩： 上記油状物2,2,2-トリフルオロ-N-(10-トリフルオロチオアセチル-10-アザ-ト
リシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-4-イル)チオアセトアミド(360
mg, 1.05ミリモル)をメタノール(10ml)と1N NaOH(5ml)中に溶解し、本溶液を、
フェリシアン化カリウム(K3Fe(CN)6)(1.72g, 5.23ミリモル)の水(10ml)溶液に加
えた。本混合物を60℃で1.5時間加温し、冷却し、濃縮し、酢酸エチル/H2Oで最
終処理を施した。本物質とジオキサン(20ml)との混合物を撹拌し、H2O(50ml)とN
a2CO3で処理してpH10とした。これにジ-t-ブチルジカーボネート(436mg, 2.0ミ
リモル)を加え、本混合物を18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、H2Oで処理し
、CH2Cl2で抽出した。生成物をクロマトグラフィー処理(シリカ 30%酢酸エチル/
ヘキサン Rf 0.41)して油状物(100mg)を得た。
【０２４１】 上記生成物を3N HCl-酢酸エチル(3ml)で処理し、約15分加熱還流してから濃縮
して固体とし、これをCH2Cl2で共沸蒸留した(2回)。これらの固体を必要最少量
のメタノール中に溶解し、Et2Oで飽和し、撹拌した。生成した白色結晶粉末を濾
過によって捕集した(40mg, 14%)。
【０２４２】
【化８１】
【０２４３】 実施例11： 4,5-ジニトロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン： A) 1-(4,5-ジニトロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリ エン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン： (“Coon, C.L.; Blucher, W.G.; Hill, M.E. J. Org. Chem. 1973, 25, 4243
”に記載の方法に基づく。ジニトロ化についてのさらなる例に対しては、“Tani
da, H; Ishitobi, H,; Irie, T,; Tsushima, T. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91,
4512”を参照。) トリフルオロメタンスルホン酸(79.8ml, 902.1ミリモル)をCH2Cl2(550ml)中に
溶解して得た溶液に、0℃にて撹拌しながら硝酸(19.1ml, 450.9ミリモル)を徐々
に加えた。白色沈殿が生成した。10分後、1-(10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]
ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン(50g, 196ミ
リモル)のCH2Cl2(300ml)溶液を滴下ロートから30分で加えた。反応混合物を0℃
で2.5時間撹拌し、次いで室温で24時間撹拌した。H2O(500ml)と氷(400g)の混合
物を激しくかき混ぜ、これに反応混合物を注いだ。層を分離し、水性層をCH2Cl2 (3×300ml)で抽出した。有機層を合わせて、H2O(3×300ml)で洗浄した。水性層
を合わせてCH2Cl2(2×100ml)で再度抽出した。有機層を合わせてNaHCO3飽和水溶
液(200ml)とH2O(200ml)で洗浄し、コットンプラグを通して乾燥し、濃縮して固
体を得た。これを酢酸エチル/ヘキサンと共にすりつぶして白色固体を得、これ
を濾過・乾燥して生成物を得た(52g, 151ミリモル, 77%)。母液をクロマトグラ
フィー処理してさらに4.0gの生成物を得た(合計56.0g; 82.8%)。(TLC 50%酢酸エ
チル/ヘキサン Rf 0.29)
【０２４４】
【化８２】
【０２４５】 B) 4,5-ジニトロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエ
ン 1-(4,5-ジニトロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン
-10-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン(3.7g, 10.7ミリモル)とNa2CO3(2.3g, 2
1.4ミリモル)をメタノール(50ml)とH2O(20ml)中にて混合し、次いで18時間加熱
還流した。反応混合物を冷却し、濃縮し、H2Oで処理し、CH2Cl2(3×50ml)で抽出
し、コットンプラグを通して乾燥した。濃縮後、残留物をクロマトグラフィー処
理して褐色固体を得た(1.9g, 71%)。(TLC 5%メタノール/CH2Cl2(NH3) Rf 0.36)
【０２４６】
【化８３】
【０２４７】 実施例12： 6-メチル-7-プロピル-5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペン タデカ-2(10),3,5,8-テトラエン塩酸塩： A) 4,5-ジニトロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエ
ン-10-カルボン酸tert-ブチルエステル： 4,5-ジニトロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン(1.
9g, 7.6ミリモル)と1,4-ジオキサン(75ml)とを混合して撹拌し、Na2CO3飽和水溶
液(10ml)で処理した。これにジ-t-ブチルジカーボネート(3.31g, 15.2ミリモル)
を加えた。6時間撹拌後、反応混合物をH2O(50ml)で処理し、酢酸エチル(4×25ml
)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー処理して生
成物を得た(1.9g, 71%)。(TLC 30%酢酸エチル/ヘキサン(NH3) Rf 0.58)
【０２４８】
【化８４】
【０２４９】 B) 4,5-ジアミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエ
ン-10-カルボン酸tert-ブチルエステル： 4,5-ジニトロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10
-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.9g, 5.44ミリモル)を、H2雰囲気下にてメタ
ノール中で、10%Pd/C(100mg)を使用して1.5時間水素化し、セライトパッドを通
して濾過し、濃縮して白色固体を得た(1.57g, 100%)。(TLC 5%メタノール/CH2Cl 2 (NH3) Rf 0.14) C) 6-メチル-5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ- 2(10),3,5,8-テトラエン-13-カルボン酸tert-ブチルエステル： (反応条件については、“Segelstein, B.E.; Chenard, B.L.; Macor, J.E.; P
ost, R.J. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1897”を参照) 4,5-ジアミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10
-カルボン酸tert-ブチルエステル(700mg, 2.42ミリモル)をエタノール(10ml)と
酢酸(HOAc)(1ml)中に溶解し、1-エトキシエチレンマロノニトリル(329mg, 2.42
ミリモル)で処理した。本混合物を60℃に加温して18時間撹拌した。反応混合物
を冷却し、濃縮し、H2OとNa2CO3飽和水溶液で処理し、酢酸エチル(3×50ml)で抽
出し、Na2SO4で乾燥した。濾過し、濃縮した後に、残留物をクロマトグラフィー
処理して褐色個体を得た(247mg, 36%)。(TLC 5%メタノール/CH2Cl2(NH3) Rf 0.2
8) D) 6-メチル-7-プロピル-5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8] ペンタデカ-2(10),3,5,8-テトラエン-13-カルボン酸tert-ブチルエステル： (反応条件については、“Pilarski, B. Liebigs Ann. Chem. 1983, 1078”を
参照) 6-メチル-5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ-2(10
),3,5,8-テトラエン-13-カルボン酸tert-ブチルエステル(80mg, 0.267ミリモル)
を50%NaOH水溶液(3ml)とDMSO(1ml)中に混合して撹拌し、1-ヨードプロパン(0.03
ml, 0.321ミリモル)で処理した。混合物を40℃で2時間加温し、冷却し、H2Oで処
理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をH2Oで洗浄し(3回)、Na2SO4で乾燥し、濾
過し、そして濃縮して油状物を得た(90mg, 0.253ミリモル)。(TLC 5%メタノール
/CH2Cl2(NH3) Rf 0.15) E) 6-メチル-7-プロピル-5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8] ペンタデカ-2(10),3,5,8-テトラエン塩酸塩： 6-メチル-7-プロピル-5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペン
タデカ-2(10),3,5,8-テトラエン-13-カルボン酸tert-ブチルエステル(90mg, 0.2
53ミリモル)を3N HCl-酢酸エチル(5ml)中に溶解し、100℃で30分加熱した。混合
物を冷却し、濃縮し、酢酸エチル中でスラリー状にし、濾過して白色固体を得た
(25mg, 34%)。
【０２５０】
【化８５】
【０２５１】 実施例13： 5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ-2(10),3,5,8-
テトラエン塩酸塩： A) 5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ-2(10),3,5 ,8-テトラエン-13-カルボン酸tert-ブチルエステル： (反応条件については、“Segelstein, B.E.; Chenard, B.L.; Macor, J.E.; P
ost, R.J. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1897”を参照) 4,5-ジアミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10
-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.0g, 3.45ミリモル)をエタノール(10ml)とHO
Ac(1ml)中に溶解し、エトキシメチレンマロノニトリル(421mg, 3.45ミリモル)で
処理した。得られた混合物を60℃に加温し、18時間撹拌した。反応混合物を冷却
し、濃縮し、H2OとNa2CO3飽和水溶液で処理し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出し、
Na2SO4で乾燥した。濾過して濃縮した後、残留物をクロマトグラフィー処理して
褐色固体を得た(580mg, 56%)。(TLC 5%メタノール/CH2Cl2(NH3) Rf 0.28) B) 5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ-2(10),3,5 ,8-テトラエン塩酸塩： 実施例12Eに記載の方法に従って、5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,1 0 .04,8]ペンタデカ-2(10),3,5,8-テトラエン-13-カルボン酸tert-ブチルエステ
ルを表記化合物に転化した。
【０２５２】
【化８６】
【０２５３】 実施例14： 7-メチル-5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ-2(10 ),3,5,8-テトラエン塩酸塩： 実施例12Dに記載の方法を使用して5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,1 0 .04,8]ペンタデカ-2(10),3,5,8-テトラエン-13-カルボン酸tert-ブチルエステ
ルとヨードメタンとを反応させ、次いで実施例12Eに記載のように脱保護処理す
ることによって表記化合物を得た。
【０２５４】
【化８７】
【０２５５】 実施例15： 6-メチル-5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ-2(10 ),3,5,8-テトラエン塩酸塩： 実施例12Eに記載の方法に従って、6-メチル-5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9
.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ-2(10),3,5,8-テトラエン-13-カルボン酸tert-ブチ
ルエステルを表記化合物に転化した。
【０２５６】
【化８８】
【０２５７】 実施例16： 6,7-ジメチル-5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ- 2(10),3,5,8-テトラエン塩酸塩： 実施例12Dに記載の方法を使用して6-メチル-5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9
.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ-2(10),3,5,8-テトラエン-13-カルボン酸tert-ブチ
ルエステルとヨードメタンとを反応させ、次いで実施例12Eに記載のように脱保
護処理することによって表記化合物を得た。
【０２５８】
【化８９】
【０２５９】 実施例17： 7-プロピル-5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ-2( 10),3,5,8-テトラエン塩酸塩： 実施例12Dに記載の方法を使用して5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,1 0 .04,8]ペンタデカ-2(10),3,5,8-テトラエン-13-カルボン酸tert-ブチルエステ
ルとヨードプロパンとを反応させ、次いで実施例12Eに記載のように脱保護処理
することによって表記化合物を得た。
【０２６０】
【化９０】
【０２６１】 実施例18： 7-ブチル-5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ-2(10 ),3,5,8-テトラエン塩酸塩： A) 4-ブチルアミノ-5-ニトロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7), 3,5-トリエン-10-カルボン酸tert-ブチルエステル： (反応条件については、“Senskey, M.D.; Bradshaw, J.D.; Tessier, C.A.; Y
oungs, W.J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6217”を参照) 4,5-ジニトロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10
-カルボン酸tert-ブチルエステル(500mg, 1.43ミリモル)と1-ブチルアミン(1.42
ml, 14.3ミリモル)をTHF(5ml)にて混合し、4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル
(50ml)で希釈し、H2O(3×30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して油
状物を得た。この油状物をシリカゲル・フィルター・カラムに通してベースライ
ン不純物(baseline impurities)を取り除き、30%酢酸エチル/ヘキサンで溶離し
た(510mg, 1.41ミリモル, 99%)。
【０２６２】 B) 4-ブチルアミノ-5-アミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7), 3,5-トリエン-10-カルボン酸tert-ブチルエステル： 4-ブチルアミノ-5-ニトロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-
トリエン-10-カルボン酸tert-ブチルエステル(460mg, 1.27ミリモル)を、メタノ
ール(20ml)中にてギ酸アンモニウム(850mg, 12.7ミリモル)と10%Pd(OH)2/C(50mg
)で処理し、１時間還流し、セライトパッドを介して濾過し、濃縮した。得られ
た固体をNa2CO3飽和水溶液で処理し、CH2Cl2(3×30ml)で抽出し、コットンプラ
グを通して濾過することによって乾燥して油状物を得た(440mg, 100%)。
【０２６３】 C) 7-ブチル-5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ- 2(10),3,5,8-テトラエン-13-カルボン酸tert-ブチルエステル： 4-ブチルアミノ-5-アミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-
トリエン-10-カルボン酸tert-ブチルエステル(440mg, 1.27ミリモル)をエタノー
ル(20ml)とHOAc(2ml)中に溶解し、エトキシメチレンマロノニトリル(186mg, 1.5
2ミリモル)で処理した。混合物を60℃に加温して18時間撹拌した。反応混合物を
冷却し、濃縮し、H2OとNa2CO3飽和水溶液で処理し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出
し、Na2SO4で乾燥した。濾過と濃縮を行った後、残留物をクロマトグラフィー処
理して黄色油状物を得た(400mg, 89%)。(TLC 5%メタノール/CH2Cl2(NH3) Rf 0.7
0) D) 7-ブチル-5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ- 2(10),3,5,8-テトラエン塩酸塩： 実施例12Eに記載の方法に従って、7-ブチル-5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9
.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ-2(10),3,5,8-テトラエン-13-カルボン酸tert-ブチ
ルエステルを表記化合物に転化した。
【０２６４】
【化９１】
【０２６５】 実施例19： 7-イソブチル-5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ- 2(10),3,5,8-テトラエン塩酸塩： 実施例18A〜Dに記載の方法に従って、4,5-ジニトロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.
1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-カルボン酸tert-ブチルエステルとイソブ
チルアミンとを使用して表記化合物に転化した。
【０２６６】
【化９２】
【０２６７】 融点 147〜150℃(昇華) 実施例20： 6-メチル-7-イソブチル-5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペ ンタデカ-2(10),3,5,8-テトラエン塩酸塩： A) 6-メチル-7-イソブチル-5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04, 8]ペンタデカ-2(10),3,5,8-テトラエン-13-カルボン酸tert-ブチルエステル： 実施例19Bからの4-アミノ-5-イソブチルアミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02 ,7 ]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-カルボン酸tert-ブチルエステル(250mg, 0.74
ミリモル)をエタノール(10ml)とHOAc(2ml)中に溶解し、1-エトキシエチレンマロ
ノニトリル(118mg, 0.87ミリモル)で処理した。反応混合物を実施例18Cに記載の
ように処理し(18時間)、同様に最終処理を施して生成物を得た。(TLC 3%メタノ
ール/CH2Cl2(NH3) Rf 0.57) B) 6-メチル-7-イソブチル-5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04, 8]ペンタデカ-2(10),3,5,8-テトラエン塩酸塩： 実施例12Eに記載の方法に従って、6-メチル-7-イソブチル-5,7,13-トリアザ-
テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ-2(10),3,5,8-テトラエン-13-カル
ボン酸tert-ブチルエステルを表記化合物に転化した。APCI MS m/e 270.3[(M+1) + ]。融点 129〜130℃(昇華)。
【０２６８】 実施例21： 7-フェニル-5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ-2( 10),3,5,8-テトラエン塩酸塩： 実施例18Aに記載の方法に従って、4,5-ジニトロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.0 2,7 ]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-カルボン酸tert-ブチルエステルとアニリン
とを使用し、75℃にて4時間、カップリング工程を施すことにより4-フェニルア
ミノ-5-ニトロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-
カルボン酸tert-ブチルに転化した。次いでこれを、実施例18B、C、およびDに記
載の方法に従って表記化合物に転化した。
【０２６９】
【化９３】
【０２７０】 実施例22： 6-メチル-7-フェニル-5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペン タデカ-2(10),3,5,8-テトラエン塩酸塩： 実施例21と実施例20に記載の方法に従って、4,5-ジニトロ-10-アザ-トリシク
ロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-カルボン酸tert-ブチルエステル
とアニリンとを使用して表記化合物に転化した。
【０２７１】
【化９４】
【０２７２】 実施例23： 7-ネオペンチル-5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデ
カ-2(10),3,5,8-テトラエン塩酸塩： 実施例18A〜Dに記載の方法に従って、4,5-ジニトロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.
1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-カルボン酸tert-ブチルエステルとネオペ
ンチルアミンとを使用して表記化合物に転化した。t-Boc前駆体 GCMS m/e 369(M + )。(塩酸塩)融点 >250℃ 実施例24： 6-メチル-7-ネオペンチル-5,7,13-トリアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8 ] ペンタデカ-2(10),3,5,8-テトラエン塩酸塩： 実施例21と実施例20に記載の方法に従って、4,5-ジニトロ-10-アザ-トリシク
ロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-カルボン酸tert-ブチルエステル
とネオペンチルアミンとを使用して表記化合物に転化した。
【０２７３】
【化９５】
【０２７４】 t-Boc前駆体 APCI MS m/e 384.2[(M+1)+]。融点 >250℃ 実施例25： 6,7-ジメチル-5,8,14-トリアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ -2(11),3,5,7,9-ペンタエン塩酸塩： (以下の文献に記載の手順に基づく。a)“Jones, R.G.; McLaughin, K.C. Org. Syn . 1963, 4, 824”およびb)“Ehrlich, J,; Bobert, M.T. J. Org, Chem. 19 47 , 522”) 4,5-ジアミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10
-カルボン酸tert-ブチルエステル(100mg, 0.35ミリモル)をH2O(5ml)中に混合し
、80℃に加温した。これに、窒素雰囲気下にて2時間でブタン-2,3-ジオン(0.034
ml, 0.38ミリモル)を加えた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(3×40ml)
で抽出した。有機層を合わせてH2O(2×30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し
、濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー処理を行って油状物を得た(120
mg, 100%)。この油状物をメタノール中2N塩酸(5ml)中に溶解し、30分加熱還流し
、濃縮した。メタノール/Et2Oから再結晶して白色粉末を得た(50mg, 43%)。(TLC
酢酸エチル Rf 0.14)
【０２７５】
【化９６】
【０２７６】 実施例26： 5,8,14-トリアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11),3,5,7, 9-ペンタエン塩酸塩： A) 1-(4,5-ジアミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリ エン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン 1-(4,5-ジニトロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン
-10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(3.0g, 8.70ミリモル)を、Pd(OH)2(20
重量%/Cを300mg, 10重量%)を使用して、メタノール(30ml)中H2雰囲気下(45psi)
にて水素化した。2.5時間後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、メ
タノール(30ml)ですすぎ洗いした。本溶液を濃縮して淡褐色油状物を得た。この
油状物は放置後に結晶化した(2.42g, 96%)。(TLC 10%メタノール/CH2Cl2 Rf 0.5
6)。APCI MS m/e 286.2[(M+1)+]。融点129〜131℃ B) 1-(5,8,14-トリアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11) ,3,5,7,9-ペンタエン)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン： 1-(4,5-ジアミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン
-10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(500mg, 1.75ミリモル)をTHF(2ml)中に
混合して撹拌した。本混合物をH2O(2ml)とグリオキサール-亜硫酸水素ナトリウ
ム付加化合物水和物(931mg, 3.50ミリモル)で処理し、55℃で2.5時間撹拌した。
反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。有機層を合わせ
てH2O(2×30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルによる
クロマトグラフィー処理を行ってオフホワイト色の粉末を得た(329mg, 60%)。(T
LC 25%酢酸エチル/ヘキサン Rf 0.40)。融点164〜166℃ C) 5,8,14-トリアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11),3, 5,7,9-ペンタエン塩酸塩： 1-(5,8,14-トリアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11),3,5
,7,9-ペンタエン)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(320mg, 1.04ミリモル)とメタ
ノール(2.0ml)とを混合してスラリー状にし、Na2CO3(221mg, 2.08ミリモル)の水
(2.0ml)溶液で処理した。本混合物を70℃で2時間加温し、濃縮し、H2O(20ml)で
処理し、CH2Cl2(3×10ml)で抽出した。有機層をコットンプラグを通して乾燥し
、濃縮して淡黄色油状物を得た(183mg, 83%)。この油状物は放置後に固化した(
融点138〜140℃)。本物質をメタノール(10ml)中に溶解し、3M HCl/酢酸エチル(3
ml)で処理し、濃縮し、メタノール(2×20ml)で共沸蒸留して固体を得た。これを
メタノール/Et2Oから再結晶して生成物を白色固体として得た(208mg, 97%)。(TL
C 5%メタノール/CH2Cl2(NH3) Rf 0.26)
【０２７７】
【化９７】
【０２７８】 実施例27： 14-メチル-5,8,14-トリアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2( 11),3,5,7,9-ペンタエン塩酸塩： 5,8,14-トリアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11),3,5,7,
9-ペンタエン(207mg, 0.98ミリモル)を37%ホルマリン水溶液(1ml)とギ酸(1ml)で
処理し、80℃で1時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ込み、NaOHで塩基性に
し(pH約11)、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、シリカ
ゲルによるクロマトグラフィーを行って黄色油状物を得た。これをメタノール(2
ml)と混合して撹拌し、3N HCl-酢酸エチル(2ml)で処理した。濃縮後、固体をメ
タノール/Et2Oから再結晶して生成物を白色固体として得た(70mg, 27%)。(TLC 2
%メタノール/CH2Cl2(NH3) Rf 0.47)
【０２７９】
【化９８】
【０２８０】 実施例28： 5-オキサ-7,13-ジアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ-2(10),3, 6,8-テトラエン塩酸塩： A) 2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ヒドロキシ-5-ニトロ-10-アザ-トリシクロ[6.3 .1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-イル)-エタノン： 1-(4,5-ジニトロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン
-10-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン(900mg, 2.61ミリモル)と酢酸カリウム(
KOAc)(2.6g, 26.1ミリモル)をDMSO(10ml)中に溶解し、100℃に加熱して16時間撹
拌した。混合物を冷却し、H2O(50ml)で希釈し、80%酢酸エチル/ヘキサン(6×25m
l)で抽出した。有機層をH2O(3×20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過・濃縮し
、クロマトグラフィーにより精製して油状物を得た(575mg, 70%)。(TLC 50%酢酸
エチル/ヘキサン(NH3) Rf 0.56) B) 2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ヒドロキシ-5-アミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3 .1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-イル)-エタノン： 2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ヒドロキシ-5-ニトロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.0 2,7 ]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-イル)-エタノン(575mg, 1.82ミリモル)を、1
0%Pd/C(80mg)を使用してメタノール中にて、H2雰囲気下(45psi)で1.5時間水素化
し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮して白色固体を得た(450mg, 86%)。(T
LC 5%メタノール/CH2Cl2(NH3) Rf 0.6)
【０２８１】
【化９９】
【０２８２】 C) 2,2,2-トリフルオロ-1-(5-オキサ-7,13-ジアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,1 0.04,8]ペンタデカ-2(10),3,6,8-テトラエン)-エタノン： (Goldstein, S.W.; Dambek, P.J. J. Het. Chem. 1990, 27, 335) 2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ヒドロキシ-5-アミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.0 2,7 ]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-イル)-エタノン(150mg, 0.524ミリモル)、オ
ルトギ酸トリメチル(0.19ml, 1.73ミリモル)、ピリジニウム-p-トルエンスルホ
ン酸(PPTS, 18mg, 0.07ミリモル)、およびキシレン(10ml)を窒素雰囲気下で混合
し、135℃で18時間撹拌した。混合物を冷却し、H2Oで処理し、酢酸エチルで抽出
した。抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって
精製して油状物を得た(110mg, 71%)。(TLC 20%酢酸エチル/ヘキサン Rf 0.40) D) 5-オキサ-7,13-ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ-2(10) ,3,6,8-テトラエン塩酸塩： 2,2,2-トリフルオロ-1-(5-オキサ-7,13-ジアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04 ,8 ]ペンタデカ-2(10),3,6,8-テトラエン)-エタノン(110mg, 0.37ミリモル)とメ
タノール(5ml)とを混合して撹拌し、Na2CO3(78mg, 0.74ミリモル)の水(2ml)溶液
で処理した。混合物を80℃で2時間撹拌し、濃縮して固体とし、H2Oで希釈し、酢
酸エチル(3×40ml)で抽出した。生成物を1N塩酸(2×40ml)中に抽出し、酢酸エチ
ルで洗浄し、Na2CO3飽和水溶液でpH約10にした。生成物を酢酸エチル(3×40ml)
で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー処理
を行って油状物を得た。(TLC 5%メタノール/CH2Cl2(NH3) Rf 0.19) この油状物をメタノール中に溶解し、3N HCl-酢酸エチル(4ml)で処理し、濃縮
し、できるだけ少量のCH2Cl2中で撹拌し、ヘキサンで飽和した。18時間後、生成
物を濾過によって捕集した(55mg, 63%)。
【０２８３】
【化１００】
【０２８４】 実施例29： 6-メチル-5-オキサ-7,13-ジアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ -2(10),3,6,8-テトラエン塩酸塩： A) 2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチル-5-オキサ-7,13-ジアザ-テトラシクロ[9 .3.1.02,10.04,8]ペンタデカ-2(10),3,6,8-テトラエン)-エタノン： 2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ヒドロキシ-5-アミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.0 2,7 ]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-イル)-エタノン(150mg, 0.524ミリモル)、オ
ルト酢酸トリエチル(3.34ml, 1.83ミリモル)、ピリジニウム-p-トルエンスルホ
ン酸(PPTS, 20mg, 0.08ミリモル)、およびキシレン(10ml)を窒素雰囲気下で混合
し、135℃で18時間撹拌した。実施例28Cに記載のように、最終処理、単離、およ
び精製を行って表記化合物を得た(90mg, 55%)。
【０２８５】 B) 6-メチル-5-オキサ-7,13-ジアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタ デカ-2(10),3,6,8-テトラエン塩酸塩： 2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチル-5-オキサ-7,13-ジアザ-テトラシクロ[9.3.1
.02,10.04,8]ペンタデカ-2(10),3,6,8-テトラエン)-エタノン(90mg, 0.30ミリモ
ル)とメタノール(5ml)とを混合して撹拌し、Na2CO3(61mg, 0.58ミリモル)の水(2
ml)溶液で処理した。本混合物を80℃で2時間撹拌し、濃縮して固体とし、H2Oで
希釈し、酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。本溶液をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、
シリカゲルによるクロマトグラフィー処理を行って油状物を得た。(TLC 10%メタ
ノール/CH2Cl2(NH3) Rf 0.18)
【０２８６】
【化１０１】
【０２８７】 この油状物をメタノール中に溶解し、3N HCl-酢酸エチル(4ml)で処理し、濃縮
し、できるだけ少量のCH2Cl2中で撹拌し、ヘキサンで飽和した。18時間後、生成
物を濾過によって捕集した(10mg, 13%)。APCI MS m/e 215.2[(M+1)+]。融点 >25
0℃ 実施例30： 2-フルオロ-N-(4-ヒドロキシ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3 ,5-トリエン-5-イル)-ベンズアミド塩酸塩： 2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ヒドロキシ-5-アミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.0 2,7 ]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-5-イル)-エタノン(150mg, 0.524ミリモル)、塩
化2-フルオロベンゾイル(0.07ml, 0.576ミリモル)、ピリジニウム-p-トルエンス
ルホン酸(PPTS, 20mg, 0.08ミリモル)、ピリジン(0.046ml, 0.576ミリモル)、お
よびキシレン(5ml)を窒素雰囲気下で混合し、135℃で18時間撹拌した。24時間後
、追加のPPTS(50mg)を加え、混合物を135℃でさらに24時間撹拌した。上記のよ
うな最終処理により粗生成物を得(145mg, 0.375ミリモル)、メタノール(5ml)とH 2 O(2ml)中にNa2CO3(s)(80mg, 0.75ミリモル)を混合して得た混合物にこの粗生成
物を混合した。3時間後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、CH2Cl2(4×40ml)で
抽出し、コットンプラグを通して乾燥し、クロマトグラフィー処理してベースラ
イン不純物を除去した(5%メタノール/CH2Cl2(NH3))。粗製物を過剰の3N HCl-酢
酸エチルで処理し、濃縮し、できるだけ少量のメタノール中に溶解し、本溶液を
Et2Oで飽和し、撹拌した。4時間撹拌した後、生成物を濾過によって捕集した(85
mg, 68%)。
【０２８８】
【化１０２】
【０２８９】 融点125〜130℃(昇華) 実施例31： 4-クロロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン塩酸塩
： A) 1-(4-クロロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン -10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン： 塩化第一銅(CuCl)を以下のように調製した: CuSO4(4.3g)とNaCl(1.2g)を高温
のH2O(14ml)中に溶解した。亜硫酸水素ナトリウム(NaHSO3)(1g)と水酸化ナトリ
ウム(NaOH)(690mg)をH2O(7ml)中に溶解し、これを上記の高温酸性溶液に5分で加
えた。沈殿した白色固体を濾過し、水で洗浄した。
【０２９０】 1-(4-アミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-
イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(460mg, 1.7ミリモル)を、H2O(2ml)と濃塩
酸(1ml)中に溶解し、0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(NaNO2)(275mg)の水(1ml)
溶液を滴下して処理した。この溶液に、CuCl(202mg, 上記のように調製)の濃塩
酸(2ml)溶液を10分で加えた(ガスの発生が観察された)。得られた溶液を60℃で1
5分加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル(4×30ml)で抽出した。Na2SO4で乾燥した
後、溶液を濾過し、濃縮して油状物を得た。シリカパッドを通して濾過してベー
スライン物質を除去し、50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して油状物を得た(470mg
, 95%)。
【０２９１】 B) 4-クロロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン塩
酸塩： 1-(4-クロロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-
イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(470mg, 1.62ミリモル)とNa2CO3(344mg, 3.
24ミリモル)をメタノール(30ml)とH2O(10ml)中に混合して加熱還流した。2時間
後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(4×40ml)で抽出し、Na2SO4
で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。粗製物を過剰の3N HCl-酢酸エ
チルで処理し、濃縮し、できるだけ少量のCH2Cl2中に溶解し、本溶液をヘキサン
で飽和して撹拌した。4時間撹拌後、生成物を濾過により捕集した(155mg, 42%)
。
【０２９２】
【化１０３】
【０２９３】 実施例32： 10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-4-イルシアニド
塩酸塩： A) 1-(4-ヨード-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン -10-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン： 1-(4-アミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-
イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン(500mg, 1.85ミリモル)をH2O(5ml)と濃硫酸(
0.5ml)中に溶解し、0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(NaNO2)(140mg, 2.04ミリモ
ル)の水(2ml)溶液を滴下して処理した。ヨウ化カリウム(460mg, 2.78ミリモル)
の1N硫酸(0.5ml)溶液を10分で加えた(反応混合物が暗赤色になった)。得られた
溶液を室温に加温し、18時間撹拌した。反応混合物をNaHSO3と水でクエンチし(p
H2.5)、酢酸エチル(4×30ml)で抽出した。Na2SO4で乾燥した後、溶液を濾過し、
濃縮して黄色油状物を得た。これをシリカゲルによるクロマトグラフィー処理し
て黄色油状物を得た(260mg, 37%)。(TLC 30%酢酸エチル/ヘキサン Rf 0.70)(5.4
gスケールで上記のように行うと5gが得られた、67%) B) 4-ヨード-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10 -カルボン酸tert-ブチルエステル： 1-(4-ヨード-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-
イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン(5g, 13.1ミリモル)と37%NH4OH飽和水溶液(5
0ml)とメタノール(250ml)とを2時間撹拌混合し、濃縮し、メタノール(2×50ml)
で共沸蒸留した。得られた生成物を1,4-ジオキサン(75ml)中で撹拌し、Na2CO3飽
和水溶液(15ml)で処理した。これにジ-t-ブチルジカーボネート(5.71g, 26.2ミ
リモル)を加えた。18時間撹拌した後、反応混合物をH2O(50ml)で処理し、CH2Cl2 (4×30ml)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルによるクロ
マトグラフィー処理を行って(TLC 20%酢酸エチル/ヘキサン)生成物を油状物とし
て得た(4.9g, 98%)。
【０２９４】 C) 4-シアノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10 -カルボン酸tert-ブチルエステル： (“House, H.O.; Fischer, W.F. J. Org. Chem. 1969, 3626”に記載の方法を
使用) CuCN(108mg, 1.21ミリモル)とNaCN(59mg, 1.21ミリモル)を乾燥DMF(6ml)中に
混合し、窒素雰囲気下で150℃に加温した。20分で溶解した。これに4-ヨード-10
-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-カルボン酸tert-
ブチルエステル(232mg, 0.6ミリモル)のDMF(3.5ml)溶液を加え、反応混合物を15
0℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、50%NaCl水溶液で希釈し、50%酢酸
エチル/ヘキサン(3×20ml)で抽出した。Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロ
マトグラフィー処理を施すことによって生成物を単離した(86mg, 50%)。(TLC 20
%酢酸エチル/ヘキサン Rf 0.28)。
【０２９５】 D) 10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-4-イルシア
ニド塩酸塩： 4-シアノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-カ
ルボン酸tert-ブチルエステルを3N HCl-酢酸エチル(6ml)で処理し、2時間還流し
、濃縮し、できるだけ少量のメタノール中に溶解し、Et2Oで飽和し、18時間撹拌
した。生成物を濾過により捕集した(49mg, 73%)。
【０２９６】
【化１０４】
【０２９７】 実施例33： 3-(10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-4-イル)-5-メ チル-1,2,4-オキサジアゾール塩酸塩： 4-シアノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-カ
ルボン酸tert-ブチルエステル(300mg, 1.1ミリモル)をエタノール(10ml)中に混
合して撹拌した。これにヒドロキシルアミン塩酸塩(382mg, 5.5ミリモル)とNaOH
(242mg, 6.05ミリモル)を加え、本混合物を加熱還流した。45分後、反応混合物
を冷却し、H2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃
縮して黄色固体を得た(110mg, 0.35ミリモル)。この固体をピリジン(1ml)中に溶
解し、塩化アセチル(0.03ml, 0.415ミリモル)で処理し、100℃で18時間加熱した
。反応混合物を冷却し、H2Oで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水
とNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。シリカゲルによるクロ
マトグラフィー処理を行って生成物を得た(50mg, 0.15ミリモル)。(25%酢酸エチ
ル/ヘキサン Rf 0.18)。この生成物を2N HCl-メタノール(10ml)で処理し、70℃
で1時間加熱し、冷却し、濃縮し、メタノール/Et2Oから再結晶して生成物を得た
(15mg)。APCI MS m/e 242.2[(M+1)+] 実施例34： 1-(10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-4-イル)-1-エ タノン塩酸塩： A) 1-(4-アセチル-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエ ン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン： 1-(10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-イル)-2,2
,2-トリフルオロ-エタノン(253mg, 1.0ミリモル)とAcCl(0.68ml, 10ミリモル)と
をDCE(3ml)中に溶解し、塩化アルミニウム(AlCl3)(667mg, 5.0ミリモル)で処理
した。得られた黄色混合物を30分撹拌してから、氷とNaHCO3飽和水溶液との混合
物上に注いだ。20分撹拌した後、混合物をCH2Cl2(3×30ml)で抽出した。有機層
をコットンプラグを通して乾燥し、濃縮して黄橙色油状物を得た(255mg, 86%)。
【０２９８】 B) 4-アセチル-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン- 10-カルボン酸tert-ブチルエステル： 1-(4-アセチル-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-1
0-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(1.3g, 4.37ミリモル)と37%NH4OH水溶液(
10ml)とをメタノール(30ml)中に混合して3時間撹拌し、濃縮し、メタノール(2×
50ml)で共沸蒸留した。(この生成物を直接HCl塩に転化することができる: 次の
実施例を参照)。生成物を1,4-ジオキサン(20ml)中で撹拌し、Na2CO3飽和水溶液(
5ml)で処理した。これにジ-t-ブチルジカーボネート(1.91g, 8.74ミリモル)を加
えた。2時間撹拌した後、反応混合物をH2O(50ml)で処理し、CH2Cl2(4×30ml)で
抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー処理して油状物
を得た(1.3g, 100%)。(TLC 40%酢酸エチル/ヘキサン Rf 0.56)。
【０２９９】 C) 1-(10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-4-イル)- 1-エタノン塩酸塩： 4-アセチル-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-
カルボン酸tert-ブチルエステル(190mg, 0.63ミリモル)を過剰の3N HCl-酢酸エ
チルで処理し、70℃で1時間加熱し、濃縮し、できるだけ少量のメタノール中に
溶解した。得られた溶液をEt2Oで飽和し、撹拌した。18時間後、白色結晶生成物
を濾過により捕集した(81mg, 54%)。
【０３００】
【化１０５】
【０３０１】 実施例35： 10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-4-オール塩酸塩
： A) 酢酸-10-トリフルオロアセチル-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ- 2(7),3,5-トリエン-4-イルエステル： 1-(4-アセチル-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-1
0-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(2.5g, 8.41ミリモル)と3-クロロペルオ
キシ安息香酸(m-CPBA)(7.5g, 42ミリモル)をCH2Cl2(20ml)中に混合して撹拌し、
40℃で18時間加温した。本混合物を室温に冷却し、ジメチルスルフィド(Me2S)(3
ml, 40.8ミリモル)で処理し、24時間撹拌した。得られた混合物を、氷とNa2CO3
飽和水溶液(100ml)との混合物中に注ぎ込み、Et2O(3×40ml)で抽出した。有機層
をNa2CO3飽和水溶液(3×40ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して油
状物を得た(1.83g, 69%)。(TLC 酢酸エチル Rf 0.80) B) 2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ヒドロキシ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]
ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-イル)-エタノン： メタノール(20ml)とNaHCO3飽和水溶液(15ml)との混合物に酢酸-10-トリフルオ
ロアセチル-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-4-イル
エステル(900mg, 2.87ミリモル)を混合し、48時間撹拌した。本混合物を濃縮し
、H2Oで希釈し、CH2Cl2(3×20ml)で抽出し、コットンプラグを通して乾燥した。
シリカゲルによるクロマトグラフィー処理を行って高純度の生成物を得た(420mg
, 54%)。(TLC 5%メタノール/CH2Cl2 Rf 0.44)
【０３０２】
【化１０６】
【０３０３】 C) 10-アゾ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-4-オール塩
酸塩： 2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ヒドロキシ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデ
カ-2(7),3,5-トリエン-10-イル)-エタノン(50mg, 0.184ミリモル)をメタノール/
H2O(3/1, 5ml)中に溶解し、Na2CO3(s)(40mg, 0.369ミリモル)で処理し、65℃で2
時間加熱した。混合物を濃縮し、H2Oで希釈し、CH2Cl2(3×20ml)で抽出し、コッ
トンプラグに通して乾燥した。シリカゲルプラグを通して濾過して油状物を得た
(10%メタノール/CH2Cl2)。これを3N HCl-酢酸エチル(3ml)で処理し、濃縮し、で
きるだけ少量のメタノール中に溶解し、Et2Oで飽和し、撹拌した。18時間後、白
色結晶生成物を濾過によって捕集した(10mg, 26%)。
【０３０４】
【化１０７】
【０３０５】 実施例36： 7-メチル-5-オキサ-6,13-ジアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ -2,4(8),6,9-テトラエン塩酸塩： A) 1-(4-アセチル-5-ヒドロキシ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2( 7),3,5-トリエン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン： 酢酸-10-トリフルオロアセチル-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7)
,3,5-トリエン-4-イルエステル(800mg, 2.55ミリモル)とAlCl3(1.0g, 7.65ミリ
モル)とを混合し、170℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、1N塩酸(20ml)で処
理し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥した。クロマトグラフィー処理により
油状物を得た(190mg, 24%)。(TLC 酢酸エチル Rf 0.75)
【０３０６】
【化１０８】
【０３０７】 B) 2,2,2-トリフルオロ-1-[4-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシイミノ-エチル)-1 0-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-イル]-エタノン
： 1-(4-アセチル-5-ヒドロキシ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3
,5-トリエン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(190mg, 0.605ミリモル)、
ヒドロキシルアミン塩酸塩(99mg, 1.21ミリモル)、および酢酸ナトリウム(118mg
, 1.21ミリモル)をメタノール(4ml)とH2O(1ml)中に混合し、65℃で18時間加熱し
た。本混合物を冷却し、H2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、
濾過し、濃縮して黄色油状物を得た(177mg, 93%)。
【０３０８】 C) 2,2,2-トリフルオロ-7-メチル-5-オキサ-6,13-ジアザ-テトラシクロ[9.3. 1.02,10.04,8]ペンタデカ-2,4(8),6,9-テトラエン-エタノン： 上記油状物2,2,2-トリフルオロ-1-[4-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシイミノ-エ
チル)-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-イル]-エ
タノン(177mg, 0.54ミリモル)をDCE(3ml)中に混合して撹拌し、トリエチルアミ
ン(0.4ml, 2.8ミリモル)と無水酢酸(Ac2O)(0.3ml, 2.8ミリモル)で処理し、18時
間撹拌した。反応混合物をH2Oで処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をNa2SO 4 で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。これを無水DMF(3ml)中に溶解
し、オイル中60%NaH(32mg, 1.08ミリモル)で処理した。18時間撹拌した後、オイ
ル中60%NaH(33mg)をさらに加え、混合物を2時間撹拌した。反応混合物をH2O(5ml
)でクエンチし、80%酢酸エチル/ヘキサン(3×30ml)で抽出した。有機層をH2O(3
×20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー処理
して油状物を得た(40%酢酸エチル/ヘキサン Rf 0.56)。
【０３０９】 D) 7-メチル-5-オキサ-6,13-ジアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタ デカ-2,4(8),6,9-テトラエン塩酸塩： 実施例9Cに記載の方法を使用して、2,2,2-トリフルオロ-7-メチル-5-オキサ-6
,13-ジアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ-2,4(8),6,9-テトラエ
ン-エタノンを表記化合物に転化した。これを3N HCl-酢酸エチル(3ml)で処理し
、濃縮し、できるだけ少量のCH2Cl2中に溶解し、ヘキサンで飽和し、撹拌した。
18時間後、白色結晶生成物を濾過により捕集した(18mg, 13%オーバーオール)。
【０３１０】
【化１０９】
【０３１１】 実施例37： 4-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ -2(7),3,5-トリエン塩酸塩と4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-10-アザ-トリ シクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン塩酸塩： 1-(4-アセチル-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-1
0-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(1.0g, 3.3ミリモル)とジメチルホルムア
ミド-ジメチルアセタール(DMF-DMA)(4.0g, 33.6ミリモル)を混合し、140℃で18
時間加熱した。冷却後、結晶質沈殿物を濾過し、酢酸エチルですすぎ洗いした(6
90mg, 58%)。
【０３１２】 上記固体3-ジメチルアミノ-1-(10-トリフルオロアセチル-10-アザ-トリシクロ
[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-4-イル)-プロペノン(200mg, 0.56ミリ
モル)をエタノール(2ml)中に溶解し、5N HCl-エタノール(0.1ml)で、次いでメチ
ルヒドラジン(0.6ミリモル)で処理した。反応混合物を70℃で4時間加熱した。反
応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し
た。シリカゲルによるクロマトグラフィー処理を行って、部位異性体生成物(reg
ioisomeric products)の3/1混合物を得た(130mg, 68%)。(TLC 50%酢酸エチル/ヘ
キサン Rf 0.40) 上記油状物(130mg, 0.388ミリモル)とNa2CO3(s)(82mg, 0.775ミリモル)をメタ
ノール(10ml)とH2O(5ml)中に混合して18時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水
で希釈し、CH2Cl2で抽出し、コットンプラグを通して乾燥し、濃縮した。残留物
をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して油状物を得た。2N HCl
-メタノールで塩を生成させ、濃縮し、メタノール/酢酸エチルから再結晶して部
位異性体ピラゾールの3/1混合物を得た(85mg, 58%)。(5%メタノール/CH2Cl2(NH3 ) Rf 0.25)。TFA-前駆体 APCI MS m/e 336.2[(M+1)+] 実施例38： 4,5-ジクロロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン塩
酸塩： A) 1-(4,5-ジクロロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリ エン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン (“Campaigne, E; Thompson, W.J. J. Org. Chem. 1950, 72, 629”に基づく) 1-(10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-イル)-2,2
,2-トリフルオロ-エタノン(539mg, 2.1ミリモル)をCH2Cl2(5ml)中に混合して撹
拌し、ICl3(s)(982mg, 4.21ミリモル)で処理した。生成したオレンジ色溶液を0.
5時間撹拌し、NaHCO3飽和水溶液(25ml)中に注ぎ込み、CH2Cl2(3×25ml)で抽出し
、コットンプラグを通して乾燥し、濃縮して油状物を得た(570mg, 84%)(TLC 50%
酢酸エチル/ヘキサン Rf 0.62)。
【０３１３】 B) 4,5-ジクロロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエ
ン塩酸塩： 1-(4,5-ジクロロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン
-10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(570mg, 1.75ミリモル)をメタノール(2
5ml)中に混合して撹拌し、Na2CO3(s)(5g, 47ミリモル)の水(5ml)溶液で処理した
。混合物を撹拌して70℃で4時間加熱し、濃縮して固体を得、H2Oで希釈し、酢酸
エチル(3×40ml)で抽出した。生成物を1N塩酸(2×40ml)中に抽出し、酢酸エチル
で洗浄し、Na2CO3飽和水溶液でpH約10に調節した。生成物をCH2Cl2(3×40ml)で
抽出し、コットンプラグを通して濾過し、濃縮して油状物を得た(400mg, 100%)
。
【０３１４】 この油状物をメタノール中に溶解し、3N HCl-酢酸エチル(4ml)で処理し、濃縮
し、できるだけ少量のメタノール中に溶解し、Et2Oで飽和し、18時間撹拌した。
生成物を濾過により捕集した(210mg, 45%)。(TLC 50%酢酸エチル/ヘキサン(NH3) Rf 0.08)。
【０３１５】
【化１１０】
【０３１６】 実施例39： N4,N4-ジメチル-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン- 4-スルホンアミド塩酸塩： A) 10-トリフルオロアセチル-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7), 3,5-トリエン-4-スルホニルクロライド： 1-(10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-イル)-2,2
,2-トリフルオロ-エタノン(530mg, 2.1ミリモル)をクロロスルホン酸(2ml, 30ミ
リモル)に加え、5分撹拌した。本混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出し
、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た(640mg, 87%)。(TLC 30%酢酸
エチル/ヘキサン Rf 0.15)。
【０３１７】 B) N4,N4-ジメチル-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリ
エン-4-スルホンアミド塩酸塩： 10-トリフルオロアセチル-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-
トリエン-4-スルホニルクロライド(320mg, 0.9ミリモル)をTHF(10ml)中に混合し
て撹拌し、40%Me2NH/H2O(1.5ml)で処理した。10分後、混合物を濃縮し、シリカ
ゲルによるクロマトグラフィー処理を行って(TLC 30%酢酸エチル/ヘキサン Rf 0
.31)油状物を得た(256mg, 78%)。この油状物をメタノール(6ml)とNH4OH(2ml)中
に溶解し、18時間撹拌した。本混合物を濃縮し、メタノールで共沸蒸留した(3回
)。得られた油状物をメタノール中に溶解し、3N HCl-酢酸エチル(4ml)で処理し
、濃縮し、できるだけ少量のメタノール中に溶解し、これをEt2Oで飽和し、18時
間撹拌した。濾過により生成物を白色粉末として捕集した(163mg, 59%)。(TLC 1
0%メタノール/CH2Cl2(NH3) Rf 0.54)。
【０３１８】
【化１１１】
【０３１９】 元素分析値 C13H18N2O2HCl対する計算値: C, 51.56; H, 6.32; N, 9.25。実測値
: C, 51.36; H, 6.09; N, 9.09。 実施例40： 4-(1-ピロリジニルスルホニル)-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7) ,3,5-トリエン塩酸塩： 実施例39Bに記載のカップリング工程においてピロリンで置き換えることよっ
て、10-トリフルオロアセチル-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,
5-トリエン-4-スルホニルクロライド(320mg, 0.9ミリモル)からピロリジン類縁
体を製造した。TFA生成物を油状物として単離した(314mg, 89%)。実施例39Bに記
載のように脱保護処理と塩への転化処理を行って白色粉末を得た(189mg, 63%)。
(TLC 10%メタノール/CH2Cl2(NH3) Rf 0.60)。(TLC 50%酢酸エチル/ヘキサン Rf
0.65)。
【０３２０】
【化１１２】
【０３２１】 元素分析値 C13H18N2O2HCl・1/2メタノールに対する計算値: C, 54.07; H, 6.47
; N, 8.51。実測値: C, 53.98; H, 6.72; N, 8.12。 実施例41： 5,13-ジアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ-2,4(8),9-トリエン -6-オン塩酸塩： (“Quallich, G.J.; Morrissey, P.M. Synthesis 1993, 51-53”に記載の手順
に従って、4,5-ジニトロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-ト
リエン-10-カルボン酸tert-ブチルエステルをオルトフルオロフェニル部分に対
する同等物として処理して表記化合物を製造した。)
【０３２２】
【化１１３】
【０３２３】 実施例42： 6-オキソ-5-オキサ-7,13-ジアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ -2(10),3,6,8-テトラエン塩酸塩： (“Nachman, R.J. J. Het. Chem. 1982, 1545”を参照) 2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ヒドロキシ-5-アミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.0 2,7 ]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-イル)-エタノン(317mg, 1.11ミリモル)をTHF
(10ml)中に混合して撹拌し、カルボニルジイミダゾール(269mg, 1.66ミリモル)
で処理し、60℃で18時間加熱した。混合物を濃縮し、CH2Cl2(50ml)で希釈し、1N
塩酸(3×10ml)で洗浄した。有機層をコットンプラグを通して乾燥し、濃縮し、
シリカゲルによるクロマトグラフィー処理(50%酢酸エチル/ヘキサン)を行って油
状物を得た(130mg)。本物質を、実施例9Cに記載の方法に従って表記化合物に転
化した。
【０３２４】
【化１１４】
【０３２５】 実施例43： 6-ベンジル-5-オキサ-7,13-ジアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデ カ-2(10),3,6,8-テトラエン塩酸塩： 実施例47に記載の方法に従って、2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ヒドロキシ-5-ア
ミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-イル)-エ
タノンとフェニル-アセチルクロライドを使用して表記化合物に転化した。
【０３２６】
【化１１５】
【０３２７】 実施例44： 3-フェニル-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.0 2.7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン塩酸
塩： A) 5-フルオロ-1,4-ジヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレンと5-ヨード-1,4-ジヒド ロ-1,4-メタノ-ナフタレン： (“Eisch, J.J.; Burlinson, N.E. J. Amer. Chem. Soc. 1976, 98, 753-761
”、“Paquette, L.A.; Cottrell, D.M.; Snow, R.A. J. Amer. Chem. Soc. 197 7 , 99, 3723-3733” 窒素(N2)流れアダプターを付けた250mlの非均等化滴下ロート、機械的撹拌機
、および窒素流れアダプターの付いた効率的な凝縮器を取り付けた、火炎乾燥し
た2リットル容量の3つ口丸底フラスコ中にて、マグネシウム削りくず(9.37g, 38
5ミリモル)を無水THF(1000ml)中に混合して撹拌した。フラスコを撹拌し、取り
外し可能な加熱マントルによって加熱還流した。2-フルオロヨードベンゼン(0.3
g)を加え、次いでTHF中3N EtMgBr(0.3ml)を加えた。滴下ロートに、シクロペン
タジエン(24.24g, 367ミリモル)と2,6-ジフルオロ-ヨードベンゼン(88.0g, 367
ミリモル)との均質混合物を仕込んだ。均質混合物の少量(約1ml)を滴下して反応
の開始を促した(約4回)。約15分後に反応が始まり(発熱反応、蒸気の凝縮)、 滴下ロートの内容物の添加中、必要に応じて加熱を維持した。反応混合物を約1
時間還流した(no SM by GCMS)。
【０３２８】 反応混合物を室温に冷却し、H2O(200ml)で、次いで1N塩酸(200ml)でクエンチ
して固体を溶解した。生成物をヘキサン(4×150ml)で抽出した。有機層を合わせ
てNaHCO3飽和水溶液(150ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、シリカプラグを通して
濾過してヘキサンですすぎ洗いし、濃縮して油状物を得た(70g)。シリカゲルに
よるクロマトグラフィー処理(ヘキサンで溶離)を行って2ロット(9.0gと21.0g)を
得た。これらは主として5-ヨード-1,4-ジヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレンを含有
していた。(TLC ヘキサン Rf 0.63)。
【０３２９】 B) 5-ヨード-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレン-2,3-ジオール： 5-ヨード-1,4-ジヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレン(20g)とN-メチルモルホリン-N
-オキシド(17.61g, 130ミリモル)をアセトン(90ml)とH2O(13ml)中に混合して撹
拌した。これにOsO4の溶液(0.2ml, t-ブタノール中2.5重量%溶液, 0.02ミリモル
)を加えた。144時間後、フロリシル(Florisil)(5g)とNaHCO3飽和水溶液(3ml)を
加え、30分撹拌した。本混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮し
て油状物を得、シリカゲルによるクロマトグラフィー処理を行い、ヘキサン〜10
0%酢酸エチルの勾配で溶離して黄色固体を得た(13.73g)。APCI MS m/e 301.1[(M
-1)+] C) 10-ベンジル-3-ヨード-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5 -トリエン： 5-ヨード-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレン-2,3-ジオール(8.33g
, 27.6ミリモル)とEt3NBnCl(10mg)をジクロロメタン(25ml)とH2O(75ml)中に混合
して激しく撹拌し、過ヨウ素酸ナトリウム(6.17g, 29.0ミリモル)で処理した。1
.5時間後、層を分離し、水性層をDCE(2×40ml)で抽出した。有機層を合わせてH2 O(4×30ml)で、ヨウ素でんぷん紙に対する反応が観察されなくなるまで洗浄し、
次いでNaCl飽和水溶液(30ml)で洗浄した。有機層をコットンプラグを通して乾燥
し、ベンジルアミン(3.16ml, 29.0ミリモル)で処理し、２時間撹拌し、滴下ロー
トに移した。本溶液を、NaHB(OAc)3(18.72g, 88.0ミリモル)とDCE(150ml)との冷
却(0℃)混合物に、激しく撹拌しながら約10分で加えた。添加が完了した後、本
混合物を冷却せずに2時間撹拌した。本混合物をNa2CO3飽和水溶液(100ml)でクエ
ンチし、1時間撹拌し、層を分離し、水性層をCH2Cl2(3×50ml)で抽出した。有機
層を合わせてNaCl飽和水溶液(50ml)で洗浄し、コットンプラグを通して乾燥し、
濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー処理を行って油状物を得た(6.3
g, 61%)。(TLC 5%酢酸エチル/ヘキサン Rf 0.10)。
【０３３０】
【化１１６】
【０３３１】 D) 10-ベンジル-3-フェニル-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02.7]ドデカ-2(7),3 ,5-トリエン： (“Miyaura, N; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483”を参照) 10-ベンジル-3-ヨード-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-ト
リエン(375.3mg, 1.0ミリモル)、酢酸カリウム(785mg, 8.0ミリモル)、およびフ
ェニルボロン酸(183mg, 1.5ミリモル)をエタノール/H2O(10/1)(5ml)中に混合し
た。本混合物を脱気し(減圧/N2サイクル3回)、テトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(0)(57.5mg, 0.05ミリモル)で処理し、90℃で18時間加熱した。
反応混合物を冷却し、H2Oで希釈し、Et2O(3×50ml)で抽出した。有機層をブライ
ン(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た(180mg, 55%
)。(TLC 4%酢酸エチル/ヘキサン Rf 0.18)。GCMS m/e 325(M)+ E) 3-フェニル-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン
塩酸塩： 実施例2Dに記載の条件を使用して、10-ベンジル-3-フェニル-10-アザ-トリシ
クロ[6.3.1.02.7]ドデカ-2(7),3,5-トリエンを表記化合物に転化した。(TLC 10%
メタノール/CH2Cl2(NH3) Rf 0.30)(遊離塩基に対するデータ)
【０３３２】
【化１１７】
【０３３３】 (塩酸塩)融点262〜265℃ 元素分析値 C17H17F3N.HCl.1/3H2Oに対する計算値: C
, 73.26; H, 6.86; N, 5.19。実測値: C, 73.50; H, 6.77; N, 5.04。 実施例45： 3-ヒドロキシ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02.7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン塩
酸塩： A) 10-ベンジル-3-ボロン酸-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3 ,5-トリエン： 10-ベンジル-3-ヨード-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-ト
リエン(3.0g, 7.99ミリモル)を無水THF(40ml)中に混合し、窒素雰囲気下にて−7
8℃で撹拌し、n-BuLi(ヘキサン中2.5M溶液3.84ml, 9.59ミリモル)を滴下して処
理した。10分後にトリ-イソプロピルボレート(4.61ml, 20.0ミリモル)を滴下し
た。約30分後に反応混合物をNaHCO3飽和水溶液中に注ぎ込み、5分撹拌し、酢酸
エチル(3×50ml)で抽出し、濃縮した。残留物を30%Et2O/ヘキサン中に溶解し、1
N NaOH水溶液(4×50ml)で抽出した。塩基性水層を合わせ、濃塩酸で処理してpH8
とし、酢酸エチル(4×25ml)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。
シリカゲルによるクロマトグラフィー処理を行い、最初は3%酢酸エチル/ヘキサ
ンで溶離して無極性成分を除去し、次いで5%メタノール/CH2Cl2で溶離して表記
化合物を得た。(TLC 25%酢酸エチル/ヘキサン Rf 0.60) B) 10-ベンジル-3-ヒドロキシ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7) ,3,5-トリエン： 10-ベンジル-3-ボロン酸-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-
トリエン(140mg, 0.48ミリモル)をTHF(5ml)中に溶解し、N-メチルモルホリン-N-
オキシド(64.5mg, 0.48ミリモル)で処理し、1時間撹拌した。反応混合物を濃縮
し、シリカゲルによるクロマトグラフィー処理を行って生成物を得た。(TLC 25%
酢酸エチル/ヘキサン Rf 0.18)
【０３３４】
【化１１８】
【０３３５】 C) 3-ヒドロキシ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエ
ン塩酸塩： 実施例1Dに記載の方法に従って、10-ベンジル-3-ヒドロキシ-10-アザ-トリシ
クロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン(160mg, 0.60ミリモル)を表記化合
物に転化した。
【０３３６】
【化１１９】
【０３３７】 (塩酸塩)融点253〜255℃ 実施例46： 4,5-ジフルオロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン
塩酸塩： 2,4,5-トリフルオロブロモベンゼンからスタートして、実施例1と2に記載の方
法に従って表記化合物を製造した。
【０３３８】
【化１２０ 】
【０３３９】 (塩酸塩)融点301〜303℃ 元素分析値 C11H11F2N.HCl.1/6H2Oに対する計算値: C
, 56.30; H, 5.30; N, 5.97。実測値: C, 56.66; H, 5.41; N, 5.96。 実施例47： 6-エチル-5-オキサ-7,13-ジアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ -2(10),3,6,8-テトラエン塩酸塩： 実施例30と“Goldstein, S.W.; Dambek, P.J. J. Het. Chem. 1990, 27, 335
”に記載の方法に従って、2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ヒドロキシ-5-アミノ-10-
アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-イル)-エタノンと
塩化プロピオニルを使用して表記化合物を製造した。
【０３４０】
【化１２１】
【０３４１】 実施例48： 6-イソプロピル-5-オキサ-7,13-ジアザ-テトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペン タデカ-2(10),3,6,8-テトラエン塩酸塩： 実施例47に記載の手順に従って、2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ヒドロキシ-5-ア
ミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-イル)-エ
タノンと塩化イソブチルを使用して表記化合物を製造した。(TLC 25%酢酸エチル
/ヘキサン Rf 0.14)
【０３４２】
【化１２２】
【０３４３】 (塩酸塩)融点249〜251℃ 実施例49： 5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11),3,5,7,9-ペ ンタエン塩酸塩： A) 1-(5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11),3,5 ,7,9-ペンタエン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン： (“Campbell, K.N.; Schaffner, I.J. J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 86”に
記載の方法に基づく) 1-(4-アミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-
イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(607mg, 1.98ミリモル)を95%エタノール/H2 O(5ml)中に溶解し、FeCl3.6H2O(800mg, 2.97ミリモル)とZnCl2(27mg, 0.20ミリ
モル)をエタノール(2ml)中に溶解して得た溶液で処理した。本混合物を65℃で15
分加熱し、アクロレイン(0.2ml, 2.97ミリモル)で処理し、2.5時間還流した。本
混合物の反応が完了していることをTLCで確認し、冷却し、NaHCO3飽和水溶液(40
ml)中に混合してクエンチした。本混合物(pH8.5)をCH2Cl2(8×30ml)で抽出した
。有機層をH2OとNaCl飽和水溶液で洗浄し、コットンプラグを通して乾燥した。
濃縮により暗色油状物を得、これに対してシリカゲルによるクロマトグラフィー
処理を施して黄色油状物を得た(105mg, 17%)。(TLC 50%酢酸エチル/ヘキサン Rf 0.08)。
【０３４４】 B) 5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11),3,5,7, 9-ペンタエン塩酸塩： 実施例7に記載の方法を使用して、1-(5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,1 1 .04,9]ヘキサデカ-2(11),3,5,7,9-ペンタエン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-
エタノン(94.7mg, 0.31ミリモル)を表記化合物に転化した(結晶質固体, 36.9mg)
。
【０３４５】
【化１２３】
【０３４６】 融点260℃(分解)。 元素分析値 C14H14F2N2.2HClに対する計算値: C, 59.38; H
, 5.69; N, 9.89。実測値: C, 59.69; H, 5.82; N, 9.79。 実施例50： 6-メチル-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11),3 ,5,7,9-ペンタエン塩酸塩： A) 1-(6-メチル-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ- 2(11),3,5,7,9-ペンタエン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン： 実施例49Aに記載の方法に従って、1-(4-アミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02 ,7 ]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(686mg,
2.00ミリモル)と(E)-2-ブテナール(0.2ml, 2.97ミリモル)とを反応させて黄色油
状物を得た(335.6mg, 52%)。(TLC 75%酢酸エチル/ヘキサン Rf 0.25)。
【０３４７】 B) 6-メチル-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(1 1),3,5,7,9-ペンタエン塩酸塩： 実施例7に記載の方法を使用して、1-(6-メチル-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10
.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11),3,5,7,9-ペンタエン-10-イル)-2,2,2-トリ
フルオロ-エタノン(308mg, 0.96ミリモル)を表記化合物に転化した(結晶質固体,
186mg)。
【０３４８】
【化１２４】
【０３４９】 融点.>300℃(分解)。元素分析値 C15H16F2N2.2HCl.1/2H2Oに対する計算値: C, 5
8.83; H, 6.25; N, 9.15。実測値: C, 58.49; H, 6.22; N, 9.02。 実施例51： 7-メチル-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11),3 ,5,7,9-ペンタエン塩酸塩： A) 1-(7-メチル-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ- 2(11),3,5,7,9-ペンタエン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン： 実施例49Aに記載の方法に従って、1-(4-アミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02 ,7 ]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(686mg,
2.00ミリモル)と2-メチルプロペナール(0.25ml, 3.00ミリモル)とを反応させて
黄色油状物を得た(94mg, 15%)。(TLC 10%メタノール/CH2Cl2 Rf 0.16)。
【０３５０】 B) 7-メチル-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(1 1),3,5,7,9-ペンタエン塩酸塩： 実施例7に記載の方法を使用して、1-(7-メチル-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10
.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11),3,5,7,9-ペンタエン-10-イル)-2,2,2-トリ
フルオロ-エタノン(86mg, 0.27ミリモル)を表記化合物に転化した(結晶質固体,
12.6mg)。
【０３５１】
【化１２５】
【０３５２】 実施例52： 7-エチル-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11),3 ,5,7,9-ペンタエン塩酸塩： A) 1-(7-エチル-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ- 2(11),3,5,7,9-ペンタエン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン： 実施例49Aに記載の方法に従って、1-(4-アミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02 ,7 ]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(686mg,
2.00ミリモル)と2-エチルプロペナール(0.35ml, 3.60ミリモル)とを反応させて
黄色油状物を得た(110mg, 16%)。(TLC 75%酢酸エチル/ヘキサン Rf 0.32)。
【０３５３】 B) 7-エチル-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(1 1),3,5,7,9-ペンタエン塩酸塩： 実施例7に記載の方法を使用して、1-(7-エチル-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10
.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11),3,5,7,9-ペンタエン-10-イル)-2,2,2-トリ
フルオロ-エタノン(94mg, 0.28ミリモル)を表記化合物に転化した(結晶質固体,
33mg)。
【０３５４】
【化１２６】
【０３５５】 融点288〜291℃。元素分析値 C16H18N2.2HCl.H2Oに対する計算値: C, 58.36; H,
6.73; N, 8.51。実測値: C, 57.98; H, 5.99; N, 8.41。 実施例53： 8-メチル-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11),3 ,5,7,9-ペンタエン塩酸塩： A) 1-(8-メチル-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ- 2(11),3,5,7,9-ペンタエン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン： 実施例49Aに記載の方法に従って、1-(4-アミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02 ,7 ]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(775mg,
2.52ミリモル)と1-ブテン-3-オン(0.32ml, 3.79ミリモル)とを反応させて黄色油
状物を得た(424mg, 52%)。(TLC 50%酢酸エチル/ヘキサン Rf 0.08)。
【０３５６】 B) 8-メチル-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(1 1),3,5,7,9-ペンタエン塩酸塩： 実施例7に記載の方法を使用して、1-(8-メチル-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10
.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11),3,5,7,9-ペンタエン-10-イル)-2,2,2-トリ
フルオロ-エタノン(403mg, 1.26ミリモル)を表記化合物に転化した(結晶質固体, 266mg)。
【０３５７】
【化１２７】
【０３５８】 元素分析値 C15H16N2.2HCl.H2Oに対する計算値: C, 57.15; H, 6.39; N, 8.89。
実測値: C, 57.43; H, 6.44; N, 8.82。 実施例54： 5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11),3,7,9-テト ラエン-6-オン塩酸塩： A) 3,3-ジメトキシプロパン酸リチウム塩： (“Alabaster, C.T. et. al., J. Med. Chem. 1989, 31, 2048-2056”に記載
の方法に基づく) 3,3-ジメトキシプロパン酸メチルエステル(14.25g, 96.2ミリモル)のTHF(100m
l)溶液をLiOH.H2O(2.5g, 106ミリモル)とH2O(2ml)で処理した。本混合物を4時間
還流し、室温に冷却し、THFで共沸蒸留して乾燥して(4回)白色固体を得た(13.3g
)。
【０３５９】 B) 1-(4-(N-3',3'-ジメトキシ-プロピオンアミド)-10-アザ-トリシクロ[6.3. 1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン： 3,3-ジメトキシプロパン酸リチウム塩(840mg, 6.0ミリモル)のTHF(15ml)溶液
を、トリフルオロ酢酸無水物(0.85ml, 6.0ミリモル)を滴下して処理し、15分撹
拌した。得られた黄色溶液を、1-(4-アミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ド
デカ-2(7),3,5-トリエン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(540mg, 2ミリ
モル)のTHF(5ml)溶液とNaHCO3飽和水溶液(2ml)との混合物に、激しく撹拌しなが
ら滴下した。3時間後、反応混合物をH2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した(3回)
。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た
。これをシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た(477mg
, 62%)。(TLC 50%酢酸エチル/ヘキサン Rf 0.37)。
【０３６０】 C) 1-(5-,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11),3, 7,9-テトラエン-6-オン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン： 1-(4-(N-3',3'-ジメトキシ-プロピオンアミド)-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02 ,7 ]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(460mg,
1.19ミリモル)をトリフルオロ酢酸(4ml)で処理し、18時間撹拌し、濃縮し、CH2C
l2とH2Oで希釈した。水性層をCH2Cl2で抽出し(4回)、有機層をNaHCO3飽和水溶液
(40ml)とNaCl飽和水溶液で洗浄し、コットンプラグを通して乾燥した。濃縮して
黄色固体を得た(320mg, 83%)。
【０３６１】 D) 5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11),3,7,9- テトラエン-6-オン塩酸塩： 実施例7に記載の方法を使用して、1-(5-,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02, 11 .04,9]ヘキサデカ-2(11),3,7,9-テトラエン-6-オン-10-イル)-2,2,2-トリフル
オロエタノン(540mg, 2ミリモル)を表記化合物に転化した(ピンク色結晶質固体,
72mg, 71%)。
【０３６２】
【化１２８】
【０３６３】 融点300℃(分解)。元素分析値 C14H14N2O.2HClに対する計算値: C, 56.20; H, 5
.39; N, 9.36。実測値: C, 56.40; H, 5.63; N, 9.25。 実施例55： 6-クロロ-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11),3 ,5,7,9-ペンタエン塩酸塩： A) 1-(6-クロロ-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ- 2(11),3,5,7,9-ペンタエン-10-イル-2,2,2-トリフルオロ-エタノン： 1-(5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11),3,7,9-
テトラエン-6-オン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(156mg, 0.49ミリモ
ル)をPOCl3(5ml)で処理し、撹拌しながら100℃で3時間加熱した。減圧にて濃縮
した後、残留物をCH2Cl2(15ml)で希釈し、撹拌しながらNaHCO3飽和水溶液(10ml)
で慎重に処理した。CO2の発生が少なくなった後、混合物を分離し、水性層をCH2 Cl2で抽出した(3回)。有機層をH2OとNaCl飽和水溶液で洗浄し、コットンプラグ
を通して濾過し、濃縮して褐色油状物を得た(217mg, 93%)。(TLC 酢酸エチル, R f 0.3)
【０３６４】
【化１２９】
【０３６５】 B) 6-クロロ-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(1 1),3,5,7,9-ペンタエン塩酸塩： 実施例7に記載の方法を使用して、1-(6-クロロ-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10
.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11),3,5,7,9-ペンタエン-10-イル-2,2,2-トリフ
ルオロ-エタノン(26mg, 0.076ミリモル)を表記化合物に転化した(固体, 5.8mg,
24%)。
【０３６６】
【化１３０】
【０３６７】 実施例56： 6-メトキシ-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11) ,3,5,7,9-ペンタエン塩酸塩： A) 6-クロロ-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(1 1),3,5,7,9-ペンタエン-10-カルボン酸tert-ブチルエステル： 実施例12Aに記載の手順に従って、6-クロロ-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.
1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11),3,5,7,9-ペンタエン(2.82g, 11.53ミリモル)を
表記化合物に転化した(褐色油状物, 3.55g, 89%)。(TLC: 5%メタノール/CH2Cl2,
Rf 0.37)。
【０３６８】 B) 6-メトキシ-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2 (11),3,5,7,9-ペンタエン-10-カルボン酸tert-ブチルエステル： 窒素雰囲気下にて金属ナトリウム(約12mg)をメタノール(1ml)中に撹拌しなが
ら溶解し、6-クロロ-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ
-2(11),3,5,7,9-ペンタエン-10-カルボン酸tert-ブチルエステル(118mg, 0.33ミ
リモル)のメタノール(3ml)溶液で処理し、18時間還流した。本混合物を冷却し、
濃縮し、H2Oで処理し、CH2Cl2で抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、
コットンプラグを通して濾過し、濃縮して油状物を得た(165mg)。(TLC: 5%メタ
ノール/CH2Cl2, Rf 0.55)。
【０３６９】 C) 6-メトキシ-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2 (11),3,5,7,9-ペンタエン塩酸塩： 6-メトキシ-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11)
,3,5,7,9-ペンタエン-10-カルボン酸tert-ブチルエステル(138mg, 0.41ミリモル
)をトリフルオロ酢酸(4ml)中に溶解し、４時間還流した。本混合物を冷却し、濃
縮して油状物を得、これを酢酸エチル中に溶解し、3N HCl/酢酸エチル(1ml)で処
理した。濃縮後、残留物をメタノール/ジエチルエーテルから再結晶してベージ
ュ色固体を得た(51mg, 26%)。
【０３７０】
【化１３１】
【０３７１】 融点240℃(暗色化), 275℃(分解)。(TLC: 10%メタノール(NH3)/CH2Cl2, Rf 0.38
) 実施例57： 6-クロロ-10-フルオロ-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサ デカ-2(11),3,5,7,9-ペンタエン塩酸塩： A) 1-(6-クロロ-10-フルオロ-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9 ]ヘキサデカ-2(11),3,5,7,9-ペンタン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン
： 実施例7Aに記載の方法に従って、3-フルオロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7 ]ドデカ-2(7),3,5-トリエンを1-(3-フルオロ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]
ドデカ-2(7),3,5-トリエン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノンに転化した
。本生成物を実施例7Bに記載のようにニトロ化した。ニトロ化生成物の混合物を
実施例8に記載のように還元し、次いで実施例54と55に記載のようにクロロキノ
リンに転化した。これらの生成物を、シリカゲルよるカラムクロマトグラフィー
によって分離して表記化合物を得た(TLC: 50%酢酸エチル/ヘキサン, Rf 0.50)。
【０３７２】 B) 6-クロロ-10-フルオロ-5,14-ジアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘ キサデカ-2(11),3,5,7,9-ペンタエン塩酸塩： 実施例7Cに記載の方法を使用して、1-(6-クロロ-10-フルオロ-5,14-ジアザ-テ
トラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11),3,5,7,9-ペンタエン-10-イル
)-2,2,2-トリフルオロ-エタノンを6-クロロ-10-フルオロ-5,14-ジアザ-テトラシ
クロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11),3,5,7,9-ペンタエンに転化した。
【０３７３】
【化１３２】
【０３７４】 本物質を、実施例7Cに記載の法穂に従って表記化合物に転化した。 実施例58： 5,8,14-トリアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11),3,7,9- テトラエン-6-オン塩酸塩： A) 1-(5,8,14-トリアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11) ,3,7,9-テトラエン-6-オン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン： 1-(4,5-ジアミノ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン
-10-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(536mg, 1.88ミリモル)をエタノール(4
ml)中に混合して撹拌した。本混合物をメチル-2-ヒドロキシ-2-メトキシアセテ
ート(0.203ml, 2.07ミリモル)で処理し、70℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を
室温に冷却して濃縮した。メタノールと共にすりつぶし、濾過して淡黄色固体を
得た(337mg, 55%)。(TLC 10%メタノール/CH2Cl2, Rf 0.57)。
【０３７５】 B) 5,8,14-トリアザ-テトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11),3, 7,9-テトラエン-6-オン塩酸塩： 実施例7Cに記載の方法に従って1-(5,8,14-トリアザ-テトラシクロ[10.3.1.02, 11 .04,9]ヘキサデカ-2(11),3,7,9-テトラエン-6-オン-10-イル)-2,2,2-トリフル
オロ-エタノン(145mg, 0.45ミリモル)を表記化合物に転化した(褐色固体, 26mg,
46%)。
【０３７６】
【化１３３】
【０３７７】 融点296℃(暗色化)、310℃(分解)。(TLC: 10%CH2Cl2/メタノール(NH3), Rf 0.10
)。 実施例59： 10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエントシラート： A) 3-N-ベンジル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-メタノ-1H-3-ベンゾアゼピン： 4.00gのベンゾノルボルナジエン(1,4-ジヒドロ-1,4-メタノナフタレン)(28.1
ミリモル, 1.0当量)を80mlのメタノール中に溶解して得た溶液に、−78℃にてオ
ゾン流れをバブリングした。溶液が青色になったら、さらに数分後にオゾンの供
給を止め、青色をなくすために数分にわたって酸素をバブリングした。次いで溶
液に窒素を20〜40分パージして、溶液から酸素を除去した。本溶液を冷却し、0.
199gの炭素担持5%白金を加えた〔55重量%(湿潤)(55% wet by weight)(0.0281ミ
リモル, 0.001当量)〕。系を水素で不動態化し、水素圧力を40psiに加圧し、徐
々に室温に加温した。オゾン化物が完全に還元された後(45〜60分)、0.798gの炭
素担持5%白金(0.112ミリモル, 0.004当量)を0℃にて反応混合物にさらに加え、
次いで3.07mlのベンジルアミン(28.1ミリモル, 1.0当量)と0.561mlの96%ギ酸(14
.0ミリモル, 0.50当量)を加えた。この系を再び50psiの水素圧力に加圧し、室温
に加温した。4時間後、反応器から反応混合物を取り出し、セライトのパッドを
通して濾過し、20mlのメタノールで洗浄した。この反応混合物を次の工程(実施
例59B)に使用したが、中間体の単離を下記のように行った: 濾液を減圧にて濃縮
し、40mlの塩化メチレンと30mlの炭酸ナトリウム飽和水溶液とに分配し; 水性層
を30mlの塩化メチレンでさらに抽出し; 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで
乾燥して濃縮し; 残留物を10mlのヘキサン/酢酸エチル(9:1)中に溶解してシリカ
ゲルのプラグに通し; そして濾液を濃縮した後、表記化合物を油状物として得た
(3.34g, 48%)。
【０３７８】
【化１３４】
【０３７９】 B) 2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-メタノ-1H-3-ベンゾアゼピントシラート： 粗製3-N-ベンジル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-メタノ-1H-3-ベンゾアゼピン(
実施例59Aからの、最終処理前のもの)のメタノール(100ml)溶液を圧力反応器に
仕込んだ。これに、3.74gのp-トルエンスルホン酸一水和物(19.7ミリモル, 0.7
当量)と0.986gの炭素担持20%水酸化パラジウム〔50重量%(湿潤)(0.703ミリモル,
0.025当量)〕を加えた。反応器の水素圧力を50psiに加圧し、40℃に加熱した。
15時間加熱した後、反応器を室温に冷却した。反応混合物をセライトを通して濾
過し、メタノールで洗浄した。減圧にて濾液を濃縮し、20mlのイソプロパノール
を加えてストリッピングした。残留物を32mlのイソプロパノール中に溶解し、70
℃に加熱した。この高温溶液に16mlのヘキサンを加え、得られた溶液を撹拌しな
がら徐々に冷却した。結晶が生成し、室温で12時間撹拌した。白色結晶を濾過し
、乾燥して2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-メタノ-1H-3-ベンゾアゼピントシラート
を得た(2.65g, 28%)。融点207〜208℃。
【０３８０】
【化１３５】
【０３８１】 元素分析値 C18H21NO3Sに対する計算値: C, 65.23; H, 6.39; N, 4.23。実測値:
C, 65.05; H, 6.48; N, 4.26。 実施例60： 10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエントシラート： A) 3-オキソ-インダン-1-カルボン酸メチルエステル： 10.0gの3-オキソ-インダン-1-カルボン酸(56.8ミリモル, 1.0当量)と0.25mlの
濃硫酸を20mlのメタノール中に溶解して得た溶液4時間加熱還流した。反応混合
物を室温に冷却し、100mlのメチル-tert-ブチルアルコールで希釈した。この有
機溶液を、60mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で2回、そして50mlの塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。濃縮すると、表記化合物が結晶化した(10.4g, 96%)。融点46〜47℃。
【０３８２】
【化１３６】
【０３８３】 B) 3-シアノ-3-トリメチルシラニルオキシ-インダン-1-カルボン酸メチルエ
ステル： 3.80gの3-オキソ-インダン-1-カルボン酸メチルエステル(20.0ミリモル, 1当
量)を6mlのトルエンと2mlのアセトニトリル中に溶解して得た溶液に、192mgのヨ
ウ化亜鉛(0.600ミリモル, 0.03当量)を、次いで3.47mlのシアン化トリメチルシ
リル(26.0ミリモル, 1.3当量)を加えた。反応混合物を50℃で5時間加熱した。反
応混合物を室温に冷却し、12mlのトルエンと8mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液
で希釈した。1時間撹拌した後、層を分離した。有機層を、8mlの重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液で、次いで8mlの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮して3-シアノ-3-トリメチルシラニ
ルオキシ-インダン-1-カルボン酸メチルエステルを油状物として得た(5.61g, 97
%)。シリル化シアノヒドリン表記化合物を、2種のジアステレオマーの混合物(2:
1)として得た。
【０３８４】
【化１３７】
【０３８５】 元素分析値 C15H19NO3Siに対する計算値: C, 62.25; H, 6.62; N, 4.84。実測値
: C, 62.20; H, 6.53; N, 4.92。 C) 3-アミノメチル-インダン-1-カルボン酸メチルエステル： 5.79gの3-シアノ-3-トリメチルシラニルオキシ-インダン-1-カルボン酸メチル
エステル(20.0ミリモル, 1.0当量)を25mlのメタノール中に溶解して得た溶液に5
.71gのp-トルエンスルホン酸一水和物(30.0ミリモル, 1.5当量)を加えた。本溶
液を15分撹拌し、次いで4.21gの炭素担持20%水酸化パラジウム〔50重量%(湿潤), 3.00ミリモル, 0.15当量〕を加えた。反応混合物を50psiの水素圧力にて24時間
水素化分解処理した。この時間の後、反応混合物をセライトを通して濾過し、通
常は次の工程(実施例60D)においてこの濾液を使用した。表記化合物の単離を下
記のように行った: 減圧にて濾液を濃縮し、残留物を30mlの塩化メチレンと20ml
の炭酸ナトリウム飽和水溶液とに分配し; 水性層を15mlの塩化メチレンで抽出し
; 水性層を合わせて40mlの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し; 有機溶液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して表記化合物を油状物として得た(3.65g, 89%)
(ジアステレオマーの比は約10:1)。主要なジアステレオマーのNMRデータ
【０３８６】
【化１３８】
【０３８７】 D) 9-オキソ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン： 3-アミノメチル-インダン-1-カルボン酸メチルエステル(20.0ミリモルと仮定,
1当量) (上記工程の実施例60Cからの粗製反応混合物)を50mlのメタノール中に
溶解して得た溶液に3.84gのナトリウムtert-ブトキシド(40.0ミリモル, 2.0当量
)を加えた。反応混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧
にて濃縮した。残留物を60mlの酢酸エチルと40mlの5%重炭酸ナトリウム水溶液と
に分配した。水性層を50mlの酢酸エチルで2回以上抽出した。有機層を合わせて
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して固体物質を得た。10mlのトルエンから再
結晶して表記化合物を白色結晶として得た(1.78g, 51%)。融点172〜173℃。
【０３８８】
【化１３９】
【０３８９】 元素分析値 C11H21NOに対する計算値: C, 76.28; H, 6.40; N, 8.09。実測値: C
, 75.94; H, 6.27; N, 7.99。 E) 10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエントシラート： 1.38gの9-オキソ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン
(8.00ミリモル, 1当量)を8mlのテトラヒドロフラン中に溶解して得た溶液に603m
gのホウ水素化ナトリウムを、次いで2.77mlのトリフッ化ホウ素ジエチルエーテ
ラート(21.6ミリモル, 2.7当量)を加えた。泡立ちが止んでから反応混合物を50
℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、10mlのメタノール(最初は滴下
)と0.125mlの濃塩酸を加えた。12時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し
、減圧にて濃縮した。残留物を20mlの20%水酸化ナトリウム水溶液で、次いで30m
lのメチル-tert-ブチルエーテルで希釈した。反応混合物を30分撹拌し、水性層
をさらに30mlのメチル-tert-ブチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて40ml
の塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧に
て濃縮した後、1.67gのp-トルエンスルホン酸一水和物(8.80ミリモル, 1.1当量)
を20mlのイソプロパノールと共に加えた。本溶液を均一になるまで加熱し、撹拌
しながら徐々に室温に冷却した。形成された表記化合物の白色結晶を濾過によっ
て捕集した(2.17g, 81%)。融点207〜208℃。
【０３９０】
【化１４０】
【０３９１】 元素分析値 C18H21NO3Sに対する計算値: C, 65.23; H, 6.39; N, 4.23。実測値:
C, 65.05; H, 6.48; N, 4.26。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/06 Ａ６１Ｐ 1/06 1/14 1/14 3/04 3/04 9/00 9/00 9/06 9/06 9/08 9/08 9/12 9/12 21/00 21/00 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 25/34 25/34 25/36 25/36 29/00 29/00 35/00 35/00 39/00 39/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 413/04 413/04 471/08 471/08 498/08 498/08 513/08 513/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 コー，ジョサム・ワズワース アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード， ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C034 CL10 4C063 AA01 BB01 CC22 CC58 DD17 EE01 4C065 AA09 AA19 BB06 BB08 BB12 CC09 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK01 KK02 LL01 LL02 LL04 4C072 AA03 AA07 BB02 BB07 CC02 CC11 CC16 EE03 EE13 FF07 GG01 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC27 BC36 BC61 CB05 CB09 CB22 CB26 GA07 GA09 GA12 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA22 ZA29 ZA36 ZA42 ZA66 ZA68 ZA70 ZB26 ZC39 ZC41 ZC52

Claims (32)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、式中、 R1は、水素、(C1〜C6）アルキル、共役していない（C3〜C6）アルケニル、ベ
    ンジル、XC（＝O）R13又は−CH2CH2−O−（C1〜C4）アルキルであり； R2及びR3は、水素、（C2〜C6）アルケニル、（C2〜C6）アルキニル、ヒドロキ
    シ、ニトロ、アミノ、ハロ、シアノ、−SOq（C1〜C6）アルキル（このとき、qは
    0、1又は2である）、（C1〜C6）アルキルアミノ−、［（C1〜C6）アルキル］2ア
    ミノ−、−CO2R4、−CONR5R6、−SO2NR7R8、−C（＝O）R13、−XC（＝O）R13、
    アリール−（C0〜C3）アルキル−又はアリール−（C0〜C3）アルキル−O−（こ
    のとき、前記アリールはフェニル及びナフチルから選択される）、ヘテロアリー
    ル−（C0〜C3）アルキル−又はヘテロアリール−（C0〜C3）アルキル−O−（こ
    のとき、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から選択される1〜4個のヘ
    テロ原子を含有する5〜7員の芳香環から選択される）、X2（C0〜C6）アルキル−
    及びX2（C1〜C6）アルコキシ−（C0〜C6）アルキル−（このとき、X2は存在しな
    いか、又はX2は（C1〜C6）アルキルアミノ−若しくは［（C1〜C6）アルキル］2
    アミノ−である）から独立して選択され、そして前記X2（C0〜C6）アルキル−又
    はX2（C1〜C6）アルコキシ−（C0〜C6）アルキル−の（C0〜C6）アルキル−及び
    （C1〜C6）アルコキシ−（C0〜C6）アルキル−部分は少なくとも1個の炭素原子
    を含有し、そして前記（C0〜C6）アルキル−又は（C1〜C6）アルコキシ−（C0〜
    C6）アルキル−部分の1〜3個の炭素原子は、酸素、窒素又は硫黄原子によって、
    そのようなヘテロ原子のいずれの2個も少なくとも2個の炭素原子により隔てられ
    ていなければならないという条件で所望により置換されていてもよく、そして前
    記（C0〜C6）アルキル−又は（C1〜C6）アルコキシ−（C0〜C6）アルキル−のい
    かなるアルキル部分も2〜7個のフッ素原子によって所望により置換されていても
    よく、そして前記アリール−（C0〜C3）アルキル−及び前記ヘテロアリール（C0 〜C3）アルキル−の各アルキル部分の炭素原子の1個は酸素、窒素又は硫黄原子
    によって所望により置換されていてもよく、そして前述のアリール及びヘテロア
    リール基のそれぞれは、1〜7個のフッ素原子によって所望により置換される（C1 〜C6）アルキル、2〜7個のフッ素原子によって所望により置換される（C1〜C6）
    アルコキシ、ハロ、（C2〜C6）アルケニル、（C2〜C6）アルキニル、ヒドロキシ
    、ニトロ、シアノ、アミノ、（C1〜C6）アルキルアミノ−、［（C1〜C6）アルキ
    ル］2アミノ−、−CO2R4、−CONR5R6、−SO2NR7R8、−C（＝O）R13及び−XC（＝
    O）R13から独立して選択される、1個又はそれを超える置換基、好ましくは0〜2
    個の置換基によって所望により置換されていてもよく； あるいは、R2及びR3は、それらが結合している炭素と共に、4〜7員の単環の、
    又は10〜14員の二環の、飽和若しくは不飽和でありうる炭素環を形成しており、
    前記単環の非縮合炭素原子の1〜3個、及び式Iに示されるベンゾ環の一部ではな
    い前記二環の1〜5個の炭素原子は、窒素、酸素又は硫黄によって所望により独立
    して置換されていてもよく、そして前記単環及び二環は、（C0〜C6）アルキル−
    又は（C1〜C6）アルコキシ−（C0〜C6）アルキル−（炭素原子の総数が6を超え
    ず、そしていずれのアルキル部分も0〜7個のフッ素原子によって所望により置換
    されていてもよい）、ニトロ、オキソ、シアノ、ハロ、（C2〜C6）アルケニル、
    （C2〜C6）アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、（C1〜C6）アルキルアミノ−、［
    （C1〜C6）アルキル］2アミノ−、−CO2R4、−CONR5R6、−SO2NR7R8、−C（＝O
    ）R13及び−XC（＝O）R13から独立して選択される1個又はそれ以上の置換基、好
    ましくは単環の場合は0〜2個の置換基及び二環の場合は0〜3個の置換基によって
    所望により置換されていてもよく； このとき、R4、R5、R6、R7、R8及びR13は水素及び（C1〜C6）アルキルから独
    立して選択され、あるいは、R5とR6、又はR7とR8は、それらが結合している窒素
    と共に、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼチジン、ピペラジン、−N
    −（C1〜C6）アルキルピペラジン又はチオモルホリン環、又は環の硫黄がスルホ
    キシド若しくはスルホンによって置換されたチオモルホリン環を形成しており；
    そして Xはそれぞれ独立して（C1〜C6）アルキレンであり； （a）少なくともR1、R2及びR3のうちの1個は水素以外であり、そして、（b）R 2 及びR3が水素である場合、R1は水素、（C1〜C6）アルキル又は共役していない
    （C3〜C6）アルケニルではあり得ない、という条件を有する； 前記化合物又はその薬学的に許容可能な前記塩。
  2. 【請求項２】 R2及びR3が、式Iのベンゾ環と共に、以下： 【化２】 （このとき、R10及びR17は、水素、（C1〜C6）アルキル及び（C1〜C6）アルコキ
    シ−（C0〜C6）アルキル−から独立して選択される）から選択される二環式を形
    成しており、前記（C1〜C6）アルコキシ−（C0〜C6）アルキル−中の炭素原子の
    総数は6を超えず、そして前記アルキル部分のいずれも、1〜7個のフッ素原子、
    ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、（C1〜C6）アルキルアミノ、［（C1〜C6）アル
    キル］2アミノ−、−CO2R4、−CONR5R6、−SO2NR7R8、−C（＝O）R13、−XC（＝
    O）R13、フェニル及び単環状ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、酸素、窒
    素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜7員環の芳香環から
    選択される）によって所望により置換されていてもよく、そしてR4、R5、R6、R7 、R8及びR13は請求項1に定義される通りの、請求項1に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 R2及びR3が式Iのベンゾ環と共に二環又は三環式を形成して
    いない、請求項1に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 R2及びR3の一方又は両方が−C（＝O）R13（このとき、R13は
    （C1〜C6）アルキルである）である、請求項1に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 R2及びR3の一方が−COR13（このとき、R13は1〜7個のフッ素
    原子によって所望により置換される（C1〜C6）アルキル又は（C1〜C3）アルキル
    である）である、請求項1に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 R2及びR3の一方が、CF3、フルオロ、シアノ、（C2〜C6）ア
    ルキニル又はC2F5である、請求項1に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 R2及びR3が、式Iのベンゾ環と共に、以下： 【化３】 【化４】 （このとき、R10及びR17は請求項1に定義される通りであり、そしてmは0、1又は
    2であり、そして環Aの炭素原子のうちの1個は酸素又はN（C1〜C6）アルキルによ
    って所望により置換されていてもよい）から選択される二環又は三環式を形成し
    ている、請求項1に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ニコチン中毒の減少又は喫煙の停止若しくは減少の補助に有
    効な量の請求項1に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む、哺乳類に
    おけるニコチン中毒の減少又は喫煙の停止若しくは減少の補助に使用される医薬
    組成物。
  9. 【請求項９】 哺乳類におけるニコチン中毒の減少又は喫煙の停止若しくは
    減少の補助のための方法であって、前記哺乳類に対してニコチン中毒の減少又は
    喫煙の停止若しくは減少の補助に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与する
    ことを含む、前記方法。
  10. 【請求項１０】 哺乳類における、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿
    皮症、クローン病、過敏性腸症候群、痙攣性ジストニー、慢性疼痛、急性疼痛、
    腹腔スプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害
    、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、認識機能不全、
    高血圧、大食症、食欲不振、肥満、心不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、褐色細胞腫、
    進行性核上性麻痺；化学物質依存症及び中毒：ニコチン、タバコ産物、アルコー
    ル、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド若しくはコカインの依存症
    又は中毒；頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳障害、強迫性障害、精神病、ハンチン
    トン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰病、失読症、精神分裂病、多発梗塞
    性痴呆、年齢関連認識衰退、小児期欠神てんかん（petit mal absence epilepsy
    ）を含むてんかん、アルツハイマー型老年痴呆、パーキンソン病、注意欠陥多動
    性障害、及びトゥーレット症候群から選択される障害又は状態の治療に使用され
    、前記障害又は状態の治療に有効な量の請求項1に記載の化合物及び薬学的に許
    容可能な担体を含む、医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 哺乳類における、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿
    皮症、クローン病、過敏性腸症候群、痙攣性ジストニー、慢性疼痛、急性疼痛、
    腹腔スプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害
    、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症、認識機能不全、高血圧、
    大食症、食欲不振、肥満、心不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核
    上性麻痺；化学物質依存症及び中毒：ニコチン、タバコ産物、アルコール、ベン
    ゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド若しくはコカインの依存症又は中毒
    ；頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳障害、強迫性障害、精神病、ハンチントン舞踏
    病、遅発性ジスキネジー、運動過剰病、失読症、精神分裂病、多発梗塞性痴呆、
    年齢関連認識衰退、小児期欠神てんかんを含むてんかん、アルツハイマー型老年
    痴呆、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、及びトゥーレット症候群から選択
    される障害又は状態の治療方法であり、哺乳類に対して、前記治療の必要に応じ
    て、前記障害又は状態の治療に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与するこ
    とを含む、前記方法。
  12. 【請求項１２】 式： 【化５】 の化合物であって、式中、 Pは、水素、メチル、COOR16（このとき、R16は（C1〜C6）アルキル、アリル又
    は2，2，2−トリクロロエチルである）、−C（＝O）NR5R6（このとき、R5及びR6 は請求項1に定義される通りである）、−C（＝O）H、−C（＝O）（C1〜C6）アル
    キル（このとき、前記アルキル部分は1〜3個のハロ原子によって、好ましくは1
    〜3個のフッ素又は塩素原子によって所望により置換されていてもよい）、ベン
    ジル、t−ブトキシカルボニル又はトリフルオロアセチルであり；そして R14及びR15は、水素、1〜7個のフッ素原子によって所望により置換される（C1 〜C6）アルキル、−C（＝O）（C1〜C6）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ
    、アミノ、−O（C1〜C6）アルキル及びハロから独立して選択され； Pが水素、（C1〜C6）アルキル又は共役していない（C3〜C6）アルケニルの場
    合、R14及びR15の両方が水素ではあり得ないという条件を有する、前記化合物。
  13. 【請求項１３】 哺乳類におけるニコチン中毒の減少又は喫煙の停止若しく
    は減少の補助のための方法であって、前記哺乳類に対して、ニコチン中毒の減少
    又は喫煙の停止若しくは減少の補助に有効な量の、式： 【化６】 （式中、R19は、水素、（C1〜C6）アルキル、又は共役していない（C3〜C6）ア
    ルケニルより成る群から選択される）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を
    投与することを含む、前記方法。
  14. 【請求項１４】 哺乳類における、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿
    皮症、クローン病、過敏性腸症候群、痙攣性ジストニー、慢性疼痛、急性疼痛、
    腹腔スプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害
    、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症、認識機能不全、高血圧、
    大食症、食欲不振、肥満、心不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核
    上性麻痺；化学物質依存症及び中毒：ニコチン、タバコ産物、アルコール、ベン
    ゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド若しくはコカインの依存症又は中毒
    ；頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳障害、強迫性障害、精神病、ハンチントン舞踏
    病、遅発性ジスキネジー、運動過剰病、失読症、精神分裂病、多発梗塞性痴呆、
    年齢関連認識衰退、小児期欠神てんかんを含むてんかん、アルツハイマー型老年
    痴呆、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、及びトゥーレット症候群から選択
    される障害又は状態の治療方法であり、哺乳類に対して、前記治療の必要に応じ
    て、前記障害又は状態の治療に有効な量の、式： 【化７】 （このとき、R19は、水素、（C1〜C6）アルキル、又は共役していない（C3〜C6
    ）アルケニルより成る群から選択される）の化合物又はその薬学的に許容可能な
    塩を投与することを含む、前記方法。
  15. 【請求項１５】 式： 【化８】 の化合物であって、式中、 R2及びR3は請求項1に定義される通りであり；そしてP'はCOOR16（このとき、R 16 はアリル、2，2，2−トリクロロエチル又は（C1〜C6）アルキルである）、−C
    （＝O）NR5R6（このとき、R5及びR6は請求項1に定義される通りである）、−C（
    ＝O）H、−C（＝O）（C1〜C6）アルキル（このとき、前記アルキル部分は1〜3個
    のハロ原子、好ましくは1〜3個のフッ素又は塩素原子によって所望により置換可
    能されていてもよい）、ベンジル又はt−ブトキシカルボニルである、前記化合
    物。
  16. 【請求項１６】 請求項1に記載の、式： 【化９】 の化合物であって、式中、 R1は請求項1に定義される通りであり； そしてR2及びR3は、水素、1〜7個のフッ素原子によって所望により置換される
    （C1〜C6）アルキル、−C（＝O）（C1〜C6）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニ
    トロ、アミノ、−O（C1〜C6）アルキル又はハロであり； Pが水素、（C1〜C6）アルキル又は共役していない（C3〜C6）アルケニルの場
    合、R2及びR3の両方が水素ではあり得ないという条件を有する、前記化合物。
  17. 【請求項１７】 5，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペ
    ンタデカ−2，4（8），9−トリエン−6−オン； 6−オキソ−5−オキサ−7，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8
    ］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； 2−フルオロ−N−（4−ヒドロキシ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］
    ドデカ−2（7），3，5−トリエン−5−イル）−ベンズアミド； 6−メチル−5，7−ジオキソ−6，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．
    04,8］ペンタデカ−2（10），3，8−トリエン； 6−メチル−5−オキソ−6，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8
    ］ペンタデカ−2（10），3，8−トリエン； 5，7−ジメチル−6−オキソ−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02 ,10 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，8−トリエン； 5，7−ジオキソ−6，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペン
    タデカ−2（10），3，8−トリエン； 5−オキソ−6，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ
    −2（10），3，8−トリエン； 6−オキソ−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペン
    タデカ−2（10），3，8−トリエン； 6−メチル−5−チア−5−ジオキソ−6，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．0 2,10 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； 7−ジメチルアミノ−5−チア−5−ジオキソ−6，13−ジアザテトラシクロ［9
    ．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； 6，7−ジオキソ−5，8，14−トリアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9
    ］ヘキサデカ−2（11），3，9−トリエン； 5，8−ジメチル−6，7−ジオキソ−5，8，14−トリアザテトラシクロ［10．3
    ．1．02,11．04,9］ヘキサデカ−2（11），3，9−トリエン； 5−オキサ−7−メチル−6−オキソ−7，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．0 2,10 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，8−トリエン； 1−（10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン
    −4−イル）−1−エタノン； 及びその薬学的に許容可能な塩 より成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 6−メチル−5−チア−7，13−ジアザテトラシクロ［9．3
    ．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； 6−メチル−7−プロピル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； 5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（1
    0），3，5，8−テトラエン； 7−メチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペン
    タデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； 6−メチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペン
    タデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； 6，7−ジメチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］
    ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； 7−プロピル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペ
    ンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； 7−ブチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペン
    タデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； 6−メチル−7−イソブチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02, 10 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； 7−フェニル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペ
    ンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； 6−メチル−7−フェニル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； 7−ネオペンチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8
    ］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； 6−メチル−7−ネオペンチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．0 2,10 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； 6，7−ジメチル−5，8，14−トリアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9
    ］ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； 5，8，14−トリアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサデカ−2（
    11），3，5，7，9−ペンタエン； 14−メチル−5，8，14−トリアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘ
    キサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； 5−オキサ−7，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ
    −2（10），3，6，8−テトラエン； 6−メチル−5−オキサ−7，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8
    ］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； 7−メチル−5−オキサ−6，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8
    ］ペンタデカ−2，4（8），6，9−テトラエン； 5．8，14−トリアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサデカ−2（
    11），3，7，9−テトラエン−6−オン； 及びその薬学的に許容可能な塩 より成る群から選択される、請求項2に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 4−メチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデ
    カ−2（7），3，5−トリエン； 4−ニトロ−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−ト
    リエン； 4−アミノ−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−ト
    リエン； N1−［10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエ
    ン−4−イル］アセトアミド； 4，5−ジニトロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3
    ，5−トリエン； 4，5−ジフルオロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7）
    ，3，5−トリエン； 4−クロロ−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−ト
    リエン； 3−（10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン
    −4−イル）−5−メチル−1，2，4−オキサジアゾール； 10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン−4−
    オール； 4，5−ジクロロ−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，
    5−トリエン； N4，N4−ジメチル−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3
    ，5−トリエン−4−スルホンアミド； 4−（1−ピロリジニルスルホニル）−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］
    ドデカ−2（7），3，5−トリエン； 5−フルオロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5
    −トリエン−4−カルボニトリル； 4−エチニル−5−フルオロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ
    −2（7），3，5−トリエン； 5−エチニル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5
    −トリエン−4−カルボニトリル； 5−クロロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−
    トリエン−4−カルボニトリル； 4−エチニル−5−クロロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2
    （7），3，5−トリエン； 4−フルオロ−5−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02, 7 ］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； 4−クロロ−5−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7
    ］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； 5−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2
    （7），3，5−トリエン−4−カルボニトリル； 4−エチニル−5−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02, 7 ］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； 4，5−ビストリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ド
    デカ−2（7），3，5−トリエン； 及びその薬学的に許容可能な塩 より成る群から選択される、請求項3に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 3−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1
    ．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； 4−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2
    （7），3，5−トリエン； 3−フルオロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5
    −トリエン； 10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン−4−
    イルシアニド； 4−フルオロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5
    −トリエン； 及びその薬学的に許容可能な塩 より成る群から選択される、請求項6に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘ
    キサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； 6−メチル−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサデ
    カ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； 7−メチル−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサデ
    カ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； 7−エチル−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサデ
    カ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； 8−メチル−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサデ
    カ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； 5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサデカ−2（11）
    ，3，7，9−テトラエン−6−オン； 6−クロロ−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサデ
    カ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； 6−メトキシ−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサ
    デカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； 6−クロロ−10−フルオロ−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．0 4,9 ］ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； 6−クロロ−3−フルオロ−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04 ,9 ］ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； 及びその薬学的に許容可能な塩 より成る群から選択される、請求項7に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 ラセミ混合物である、請求項1に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 （＋）−5，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．0 4,8 ］ペンタデカ−2，4（8），9−トリエン−6−オン； （＋）−6−オキソ−5−オキサ−7，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,1 0 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； （＋）−2−フルオロ−N−（4−ヒドロキシ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1
    ．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン−5−イル）−ベンズアミド； （＋）−6−メチル−5−オキソ−6，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,1 0 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，8−トリエン； （＋）−5−オキソ−6，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペ
    ンタデカ−2（10），3，8−トリエン； （＋）−6−メチル−5−チア−5−ジオキソ−6，13−ジアザテトラシクロ［9
    ．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； （＋）−7−ジメチルアミノ−5−チア−5−ジオキソ−6，13−ジアザテトラシ
    クロ［9．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； （＋）−5−オキサ−7−メチル−6−オキソ−7，13−ジアザテトラシクロ［9
    ．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，8−トリエン； （＋）−1−（10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−
    トリエン−4−イル）−1−エタノン； 及びその薬学的に許容可能な塩 より成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 （＋）−6−メチル−5−チア−7，13−ジアザテトラシク
    ロ［9．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； （＋）−6−メチル−7−プロピル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．
    1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （＋）−7−メチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04, 8 ］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （＋）−6，7−ジメチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （＋）−7−プロピル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．0 4,8 ］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （＋）−7−ブチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04, 8 ］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （＋）−6−メチル−7−イソブチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3
    ．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （＋）−7−フェニル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．0 4,8 ］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （＋）−6−メチル−7−フェニル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．
    1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （＋）−7−ネオペンチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,1 0 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （＋）−6−メチル−7−ネオペンチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9
    ．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （＋）−5−オキサ−7，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペ
    ンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； （＋）−6−メチル−5−オキサ−7，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,1 0 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； （＋）−7−メチル−5−オキサ−6，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,1 0 ．04,8］ペンタデカ−2，4（8），6，9−テトラエン； （＋）−5，8，14−トリアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサ
    デカ−2（11），3，7，9−テトラエン−6−オン； 及びその薬学的に許容可能な塩 より成る群から選択される、請求項2に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 （＋）−4−メチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02 ,7 ］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； （＋）−4−ニトロ−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），
    3，5−トリエン； （＋）−4−アミノ−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），
    3，5−トリエン； （＋）−N1−［10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5
    −トリエン−4−イル］アセトアミド； （＋）−4−クロロ−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），
    3，5−トリエン； （＋）−3−（10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−
    トリエン−4−イル）−5−メチル−1，2，4−オキサジアゾール； （＋）−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリ
    エン−4−オール； （＋）−N4，N4−ジメチル−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2
    （7），3，5−トリエン−4−スルホンアミド； （＋）−4−（1−ピロリジニルスルホニル）−10−アザトリシクロ［6．3．1
    ．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； （＋）−5−フルオロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7
    ），3，5−トリエン−4−カルボニトリル； （＋）−4−エチニル−5−フルオロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7
    ］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； （＋）−5−エチニル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7
    ），3，5−トリエン−4−カルボニトリル； （＋）−5−クロロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7）
    ，3，5−トリエン−4−カルボニトリル； （＋）−4−エチニル−5−クロロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］
    ドデカ−2（7），3，5−トリエン； （＋）−4−フルオロ−5−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3
    ．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； （＋）−4−クロロ−5−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．
    1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； （＋）−5−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ド
    デカ−2（7），3，5−トリエン−4−カルボニトリル； （＋）−4−エチニル−5−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3
    ．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； 及びその薬学的に許容可能な塩 より成る群から選択される、請求項3に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 （＋）−3−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ
    ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； （＋）−4−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ド
    デカ−2（7），3，5−トリエン； （＋）−3−フルオロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7
    ），3，5−トリエン； （＋）−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリ
    エン−4−イルシアン化物； （＋）−4−フルオロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7
    ），3，5−トリエン； 及びその薬学的に許容可能な塩 より成る群から選択される、請求項6に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 （＋）−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．
    04,9］ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （＋）−6−メチル−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］
    ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （＋）−7−メチル−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］
    ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （＋）−7−エチル−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］
    ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （＋）−8−メチル−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］
    ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （＋）−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサデカ−
    2（11），3，7，9−テトラエン−6−オン； （＋）−6−クロロ−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］
    ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （＋）−6−メトキシ−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9
    ］ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （＋）−6−クロロ−10−フルオロ−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．
    02,11．04,9］ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （＋）−6−クロロ−3−フルオロ−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．0 2,11 ．04,9］ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； 及びその薬学的に許容可能な塩 より成る群から選択される、請求項7に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 （−）−5，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．0 4,8 ］ペンタデカ−2，4（8），9−トリエン−6−オン； （−）−6−オキソ−5−オキサ−7，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,1 0 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； （−）−2−フルオロ−N−（4−ヒドロキシ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1
    ．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン−5−イル）−ベンズアミド； （−）−6−メチル−5−オキソ−6，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,1 0 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，8−トリエン； （−）−5−オキソ−6，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペ
    ンタデカ−2（10），3，8−トリエン； （−）−6−メチル−5−チア−5−ジオキソ−6，13−ジアザテトラシクロ［9
    ．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； （−）−7−ジメチルアミノ−5−チア−5−ジオキソ−6，13−ジアザテトラシ
    クロ［9．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； （−）−5−オキサ−7−メチル−6−オキソ−7，13−ジアザテトラシクロ［9
    ．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，8−トリエン； （−）−1−（10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−
    トリエン−4−イル）−1−エタノン； 及びその薬学的に許容可能な塩 より成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 （−）−6−メチル−5−チア−7，13−ジアザテトラシク
    ロ［9．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； （−）−6−メチル−7−プロピル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．
    1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （−）−7−メチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04, 8 ］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （−）−6，7−ジメチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （−）−7−プロピル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．0 4,8 ］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （−）−7−ブチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04, 8 ］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （−）−6−メチル−7−イソブチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3
    ．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （−）−7−フェニル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．0 4,8 ］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （−）−6−メチル−7−フェニル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．
    1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （−）−7−ネオペンチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9．3．1．02,1 0 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （−）−6−メチル−7−ネオペンチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ［9
    ．3．1．02,10．04,8］ペンタデカ−2（10），3，5，8−テトラエン； （−）−5−オキサ−7，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,10．04,8］ペ
    ンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； （−）−6−メチル−5−オキサ−7，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,1 0 ．04,8］ペンタデカ−2（10），3，6，8−テトラエン； （−）−7−メチル−5−オキサ−6，13−ジアザテトラシクロ［9．3．1．02,1 0 ．04,8］ペンタデカ−2，4（8），6，9−テトラエン； （−）−5，8，14−トリアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサ
    デカ−2（11），3，7，9−テトラエン−6−オン； 及びその薬学的に許容可能な塩 より成る群から選択される、請求項2に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 （−）−4−メチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02 ,7 ］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； （−）−4−ニトロ−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），
    3，5−トリエン； （−）−4−アミノ−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），
    3，5−トリエン； （−）−N1−［10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5
    −トリエン−4−イル］アセトアミド； （−）−4−クロロ−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），
    3，5−トリエン； （−）−3−（10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−
    トリエン−4−イル）−5−メチル−1，2，4−オキサジアゾール； （−）−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリ
    エン−4−オール； （−）−N4，N4−ジメチル−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2
    （7），3，5−トリエン−4−スルホンアミド； （−）−4−（1−ピロリジニルスルホニル）−10−アザトリシクロ［6．3．1
    ．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； （−）−5−フルオロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7
    ），3，5−トリエン−4−カルボニトリル； （−）−4−エチニル−5−フルオロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7
    ］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； （−）−5−エチニル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7
    ），3，5−トリエン−4−カルボニトリル； （−）−5−クロロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7）
    ，3，5−トリエン−4−カルボニトリル； （−）−4−エチニル−5−クロロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］
    ドデカ−2（7），3，5−トリエン； （−）−4−フルオロ−5−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3
    ．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； （−）−4−クロロ−5−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．
    1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； （−）−5−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ド
    デカ−2（7），3，5−トリエン−4−カルボニトリル； （−）−4−エチニル−5−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3
    ．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； 及びその薬学的に許容可能な塩 より成る群から選択される、請求項3に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 （−）−3−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ
    ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリエン； （−）−4−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ド
    デカ−2（7），3，5−トリエン； （−）−3−フルオロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7
    ），3，5−トリエン； （−）−10−アザトリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7），3，5−トリ
    エン−4−イルシアン化物； （−）−4−フルオロ−10−アザ−トリシクロ［6．3．1．02,7］ドデカ−2（7
    ），3，5−トリエン； 及びその薬学的に許容可能な塩 より成る群から選択される、請求項6に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 （−）−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．
    04,9］ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （−）−6−メチル−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］
    ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （−）−7−メチル−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］
    ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （−）−7−エチル−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］
    ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （−）−8−メチル−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］
    ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （−）−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］ヘキサデカ−
    2（11），3，7，9−テトラエン−6−オン； （−）−6−クロロ−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9］
    ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （−）−6−メトキシ−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．02,11．04,9
    ］ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （−）−6−クロロ−10−フルオロ−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．
    02,11．04,9］ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； （−）−6−クロロ−3−フルオロ−5，14−ジアザテトラシクロ［10．3．1．0 2,11 ．04,9］ヘキサデカ−2（11），3，5，7，9−ペンタエン； 及びその薬学的に許容可能な塩 より成る群から選択される、請求項7に記載の化合物。
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