ES2310730T3 - Preparacion de quinoxalinas sustituidas a partir de la dianilina con 2,3-dihidroxi-1,4-dioxano. - Google Patents

Preparacion de quinoxalinas sustituidas a partir de la dianilina con 2,3-dihidroxi-1,4-dioxano. Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para preparar un resto químico, en el que dicho resto químico es un compuesto que tiene la fórmula (Ver fórmula) que comprende la etapa de ciclación de un resto químico en el que dicho resto químico es un compuesto que tiene la fórmula (Ver fórmula) en la que Q es un grupo protector de nitrógeno, con 2,3-dihidroxi-1,4-dioxano en un disolvente inerte.

Description

Preparación de quinoxalinas sustituidas a partir de la dianilina con 2,3-dihidroxi-1,4-dioxano.
Antecedentes de la invención
La presente invención comprende un nuevo procedimiento para la preparación de quinoxalinas sustituidas por ciclación de la dianilina correspondiente.
Más particularmente, la presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para preparar compuestos azapolicíclicos condensados con arilo que tienen la fórmula
1
en la que Q es un grupo protector de nitrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis, composición y procedimientos de uso de ciertos compuestos azapolicíclicos condensados con arilo de fórmula III se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 6.410.550 que se incorpora a este documento por referencia en su totalidad.
La patente anterior describe la formación de compuestos de fórmula III mediante la ciclación de la dianilina correspondiente con glioxal acuoso. Las mejoras en la pureza eran necesarias para proporcionar un procedimiento más rentable.
\vskip1.000000\baselineskip
Sumario de la invención
La presente invención comprende un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula
2
a partir de un compuesto de fórmula
3
en la que Q es un grupo protector de nitrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se ilustra la ciclación del compuesto IV en el compuesto III.
4
La ciclación se lleva a cabo, preferiblemente, en un intervalo de temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 25ºC durante un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 horas y, más preferiblemente, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente horas.
Los disolventes inertes adecuados se seleccionan entre el grupo constituido por alcohol acuoso, dioxano, tetrahidrofurano, DMF, DMSO, tolueno y acetato de etilo. Preferiblemente, el disolvente es isopropanol acuoso.
El grupo protector de nitrógeno Q es, preferiblemente, un grupo trifluoroacetilo o un grupo t-butoxicarbonilo. Más preferiblemente Q es un grupo trifluoroacetilo.
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar por el procedimiento sintético que se describe y al que se hace referencia en la Patente de Estados Unidos Nº 6.410.550.
Según se usa en este documento, la expresión "disolvente inerte" se refiere a una sistema disolvente en el que los componentes no interaccionan con los materiales de partida, reactivos o intermedios de los productos de una manera que afecte negativamente al rendimiento del producto deseado.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un nuevo procedimiento para preparar quinoxalinas sustituidas (I) por ciclación de la dianilina (IV) correspondiente con 2,3-dihidroxi-1,4-dioxano. La síntesis de los compuestos de fórmula IV se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 6.410.550.
En particular, la presente invención proporciona una vía alternativa a las benzazepinas de fórmula III con una pureza y rendimiento elevados. Los intentos anteriores, como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 6.410.550, para transformar los compuestos de fórmula IV en compuestos de fórmula III utilizaban o bien glioxal acuoso al 40% o el aducto de adición de bisulfito sódico y etanodiona. Ambas reacciones necesitan etapas de purificación.
El agente de ciclación usado en la presente invención debería proporcionar un manejo fácil, una mejor precisión estequiométrica, control de la autopolimerización y reactividad a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula III son precursores del compuesto azapolicíclico condensado con arilo de fórmula V y sus sales de ácido farmacéuticamente aceptables, como se ilustra a continuación. Preferiblemente, la sal de ácido es la sal del ácido L-tartárico. El compuesto de fórmula V es útil en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central como se describe más adelante.
La retirada del grupo protector de nitrógeno Q se lleva a cabo con procedimientos bien conocidos en la técnica, tal como por ejemplo, calentando en metanol acuoso en presencia de carbonato sódico.
5
en la que Q es como se ha definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula V se unen a sitios específicos del receptor de acetilcolina nicotínica neuronal y son útiles en la modulación de la función colinérgica. Dichos compuestos son útiles en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo, aunque no se limitan a colitis ulcerosa, pioderma gangrenosa y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, distonia espástica, dolor crónico, dolor agudo, esprue celíaco, pouchitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, síndrome del desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, hipersecreción de ácido gástrico, úlceras, feocromocitoma, parálisis supranuclear progresiva, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias de o adicciones a nicotina (y/o productos de tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína), dolor de cabeza, migraña, apoplejía, daño cerebral traumático (TBI), trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, disminución cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia con ausencia de pequeño mal, demencia senil de tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette.
Los compuestos de fórmula V y sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo "los compuestos activos") se pueden administrar por vía oral, transdérmica (por ejemplo, mediante el uso de parches), intranasal, sublingual, rectal, parenteral o tópica. La administración por vía transdérmica y oral son las preferidas. Estos compuestos se administran, más deseablemente, en dosificaciones que varían de aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 1500 mg por día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 300 mg por día en dosis únicas o divididas, aunque necesariamente tendrán lugar variaciones dependiendo del peso y estado del sujeto a tratar y de la vía de administración particular elegida. Sin embargo, más deseablemente se usa un nivel de dosificación que esté en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día. En cualquier caso, las variaciones pueden tener lugar dependiendo del peso y estado de las personas que se estén tratando y de sus respuestas individuales a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del periodo y del intervalo de tiempo durante el que se lleva a cabo dicha administración. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden utilizar dosis aún mayores sin provocar ningún efecto secundario dañino, con tal que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administrar a lo largo del día.
Los compuestos activos se pueden administrar solos o combinados con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las diversas vías indicadas anteriormente. Más particularmente, los compuestos activos se pueden administrar en una gran variedad de formas de dosificación diferentes, por ejemplo, se pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, parches transdérmicos, grageas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizadores, cremas, pomadas balsámicas, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos inocuos. Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar y/o aromatizar adecuadamente. En general, los compuestos activos están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración que varían aproximadamente del 5,0% a aproximadamente el 70% en peso.
Para administración oral, los comprimidos pueden contener diversos excipientes, disgregantes, agentes lubricantes y cargas. Las suspensiones acuosas para administración oral se pueden combinar con aromas, materia colorante y diluyentes.
Para administración parenteral, una solución del compuesto activo se puede tamponar adecuadamente y se puede diluir con un aceite vegetal o propilenglicol.
Los siguientes ejemplos se proporcionan con el propósito de ilustrar adicionalmente y no pretenden limitar el alcance de la invención reivindicada.
Ejemplo I Ciclación de 2,3,4,5-tetrahidro-3-(trifluoroacetil)-1,5-metano-1H-3-benzazepin-7,8-diamina (compuesto IV) con 2,3-dihidroxi-1,4-dioxano para formar 7,8,9,10-tetrahidro-8-(trifluoroacetil)-6,10-metano-6H-pirazino[2,3-h][3]benzazepina (compuesto III)
A 200 ml de una solución isopropanólica acuosa (80:20 IPO:H_{2}O) del compuesto II (8,2 g, 28,9 mmol) se le añadió una cantidad equimolar de 2,3-dihidroxi-1,4-dioxano y la mezcla se agitó a 20-25ºC durante 15 horas. La solución se concentró por destilación hasta 5 ml/g del compuesto II y se enfrió. Se añadió agua y el producto se granuló a temperatura ambiente y después se aisló por filtración a vacío.
Rendimiento: 7,9 g al 89%.
Pureza: cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) 99,2% en peso frente a un patrón externo.
Punto de fusión: 171,5ºC.
Ejemplo II Desprotección del 7,8,9,10-tetrahidro-8-(trifluoroacetil)-6,10-metano-6H-pirazino[2,3-h][3]benzazepina (compuesto IV) para formar 7,8,9,10-tetrahidro-6,10-metano-6H-pirazino[2,3-h][3]benzazepina (compuesto V)
Se disolvieron 13,4 g, 335 mmol de lentejas de hidróxido sódico en 335 ml de agua de proceso. A esto, se le añadió 33,21 g, 108 mmol del compuesto I y 83 ml de cloruro de metilo (2,5 ml/g del compuesto I) y se hizo reaccionar a 20-25ºC durante 3 a 4 horas. Una vez finalizada la reacción, se añadieron 250 ml de cloruro de metileno (7,5 ml/g del compuesto I) y la mezcla se agitó, sedimentó y se separó. El producto rico en cloruro de metileno se desplazó con metanol y se trató con carbono Darco Kbb al 25% p/p. El carbono se retiró por filtración y la solución metanólica de base libre del compuesto III se trató con una solución metanólica de ácido L-tartárico 1,1 equivalentes molares. La suspensión producto se granuló a temperatura ambiente y se filtró para dar la sal del ácido L-tartárico del compuesto III ((2R,3R)-2,3-dihidroxibutanodioato (1:1) de 7,8,9,10-tetrahidrato-6,10-metano-6H-pirazino[2,3-h][3]benzazepina.
Rendimiento: 31,2 g en 80%.
Pureza: HPLC > 99,0% en peso frente a un patrón externo.

Claims (7)

1. Un procedimiento para preparar un resto químico, en el que dicho resto químico es un compuesto que tiene la fórmula
6
que comprende la etapa de ciclación de un resto químico en el que dicho resto químico es un compuesto que tiene la fórmula
7
en la que Q es un grupo protector de nitrógeno,
con 2,3-dihidroxi-1,4-dioxano en un disolvente inerte.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha ciclación se lleva a cabo a un intervalo de temperatura de entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 25ºC durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 26 horas.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho disolvente inerte se selecciona entre el grupo constituido por alcohol acuoso, dioxano, tetrahidrofurano, DMF, DMSO, tolueno y acetato de etilo.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho disolvente inerte es isopropanol acuoso.
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo protector de nitrógeno Q es un grupo trifluoroacetilo o un grupo t-butoxicarbonilo.
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el grupo protector de nitrógeno es un grupo trifluoroacetilo.
7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicha ciclación se realiza durante un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 horas.
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