ES2310626T3 - Compuestos azapoliciclicos condensados con arilo. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que R1 es -COOR 4 , en el que R 4 es un grupo de fórmula (Ver fórmula) R 2 y R 3 , junto con el anillo de benceno al que están unidos, forman un sistema de anillo bicíclico seleccionado de los siguientes: (Ver fórmula) en los que uno de los átomos de carbono del anillo A puede sustituirse opcionalmente con oxígeno o N-alquilo (C1-C6); en los que R 11 y R 12 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo (C1-C6); y alcoxilo(C1-C8)-alquilo (C0-C6)-en los que el número total de átomos de carbono no supera los seis y en los que cualquiera de los restos alquilo pueden sustituirse opcionalmente con desde uno hasta siete átomos de flúor; nitro, ciano, halógeno, amino, alquilamino( C1-C6)-, (alquilamino(C1-C6)-, -CO2R 5 , -CONR 6 R 7 , -SO2NR 8 R 9 , -C(=O)R 10 , -XC(=O)R 10 , fenilo, heteroarilo monocíclico, o cuando están unidos a un átomo de nitrógeno, un grupo de fórmula: (Ver fórmula) cada R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 y R 10 se selecciona, independientemente, de hidrógeno y alquilo (C1-C6), o R 6 y R 7 , o R 8 y R 9 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperazina, -N-alquil(C1-C8)-piperazina o tiomorfolina, o un anillo de tiomorfolina en el que el azufre del anillo se reemplaza por un sulfóxido o sulfona; y cada X es, independientemente, alquileno (C1-C8); y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Compuestos azapolicíclicos condensados con
arilo.
Esta invención se refiere a compuestos
azapolicíclicos condensados con arilo, según lo definido más
específicamente por la fórmula I a continuación. Los compuestos de
fórmula I se unen a sitios de receptores específicos de
acetilcolina nicotínica neuronales y son útiles para modular la
función colinérgica. Tales compuestos son útiles en el tratamiento
de la enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo pero sin
limitarse a colitis ulcerosa, piodermia gangrenosa y enfermedad de
Crohn), síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor
crónico, dolor agudo, celiaquía, pouchitis, vasoconstricción,
ansiedad, trastorno de angustia, depresión, trastorno bipolar,
autismo, trastornos del sueño, desfase horario, esclerosis lateral
amiotrófica (ELA), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia,
anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, hipersecreción de ácido
gástrico, úlceras, feocromocitoma, parálisis supranuclear
progresiva, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo,
dependencia o adicciones a nicotina (y/o productos de tabaco),
alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína), dolor
de cabeza, migraña, accidente cerebrovascular, lesión cerebral
traumática (LCT), trastorno obsesivo-compulsivo
(TOC), psicosis, corea de Huntington, discinesia tardía,
hipercinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multiinfarto,
descenso cognitivo relacionado con la edad, epilepsia, incluyendo
epilepsia menor, demencia senil de tipo del Alzheimer (EA),
enfermedad de Parkinson (EP), trastorno por déficit de atención con
hiperactividad (TDAH) y síndrome de Tourette.
Los compuestos de esta invención también puede
usarse en combinación con un antidepresivo tal como, por ejemplo,
un antidepresivo tricíclico o un antidepresivo inhibidor de la
recaptación de serotonina (SRI), con el fin de tratar ambos el
descenso cognitivo y la depresión asociada con EA, EP, accidente
cerebrovascular, corea de Huntington o lesión cerebral traumática
(LCT); en combinación con agonistas muscarínicos con el fin de
estimular ambos receptores muscarínicos central y nicotínicos para
el tratamiento, por ejemplo, de ELA, disfunción cognitiva, descenso
cognitivo relacionado con la edad, EA, EP, accidente
cerebrovascular, corea de Huntington y LCT; en combinación con
factores neurotróficos tales como NGF con el fin de maximizar la
potenciación colinérgica para el tratamiento, por ejemplo, de ELA,
disfunción cognitiva, descenso cognitivo relacionado con la edad,
EA, EP, accidente cerebrovascular, corea de Huntington y LCT; o en
combinación con agentes que ralentizan o detienen la EA tal como
potenciadores de la cognición, inhibidores de la agregación de
amiloide, inhibidores de secretasa, inhibidores de tau quinasa,
agentes antiinflamatorios neuronales y terapia de tipo
estrógeno.
Se hace referencia a otros compuestos que se
unen a sitios de receptores nicotínicos neuronales en la solicitud
de patente estadounidense 08/963.852, que se presentó el 4 de
noviembre de 1997. La solicitud anterior tiene el titular en común
con la presente solicitud y se incorpora en el presente documento
por referencia en su totalidad. En particular, se hace referencia a
varios compuestos que se unen a sitios de receptores nicotínicos
neuronales y son útiles para modular la función colinérgica en la
publicación de patente internacional número WO 01/62736, presentada
el 8 de febrero de 2001; la publicación de patente internacional
número WO 99/35131, presentada el 13 de noviembre de 1998; la
publicación de patente internacional número WO 99/55680, presentada
el 8 de abril de 1999; la publicación de patente internacional
número WO 98/18798, presentada el 15 de octubre de 1997; patente
estadounidense número 5.977.131, presentada el 31 de marzo de 1998;
patente estadounidense número 6.020.335, presentada el 4 de
noviembre de 1997; y la publicación de patente europea número EP 0
955 301 A2, presentada el 25 de marzo de 1999.
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Esta invención se refiere a compuestos
azapolicíclicos condensados con arilo de fórmula (I)
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R^{1} es -COOR^{4}, en el que R^{4} es un
grupo de fórmula
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R^{2} y R^{3}, juntos con el anillo de
benceno al que están unidos, forman un sistema de anillo bicíclico
seleccionado de los siguientes
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en los que uno de los átomos de carbono del
anillo A puede sustituirse opcionalmente con oxígeno o
N-alquilo(C_{1}-C_{6});
en los que R_{11} y R_{12} se seleccionan, independientemente,
de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}); y
alcoxilo(C_{1}-C_{8})-alquilo(C_{0}-C_{6})-
en los que el número total de átomos de carbono
no supera los seis y en los que cualquiera de los restos alquilo
pueden sustituirse opcionalmente con desde uno hasta siete átomos de
flúor; nitro, ciano, halógeno, amino,
alquilamino(C_{1}-C_{6})-,
((alquilaminoC_{1}-C_{6}))-, -CO_{2}R^{5},
-CONR^{6}R^{7}, -SO_{2}NR^{8}R^{9},
-C(=O)R^{10}, -XC(=O)R^{10}, fenilo, heteroarilo
monocíclico, o cuando están unidos a un átomo de nitrógeno, un
grupo de fórmula:
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cada R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9} y R^{10} se selecciona, independientemente, de
hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}),
o
R^{9} y R^{7}, o R^{8} y R^{9} junto con
el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina,
piperidina, morfolina, azetidina, piperazina,
-N-alquil(C_{1}-C_{6})-piperazina
o tiomorfolina, o un anillo de tiomorfolina en el que el azufre del
anillo se reemplaza por un sulfóxido o sulfona; y cada X es,
independientemente, alquileno (C_{1}-C_{6}); y
sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
Las realizaciones preferidas de fórmula I son en
las que R^{2} y R^{3}, junto con el anillo de benceno al que
están unidos, forman un sistema de anillo bicíclico seleccionado de
los siguientes:
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en los que R^{11} y R^{12} son
según lo definido
anteriormente.
Las realizaciones más preferidas de fórmula 1
son en las que R^{2} y R^{3}, juntos con el anillo de benceno
al que están unidos, forman un grupo:
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en el que R^{11} y R^{12} son
según lo definido
anteriormente.
\newpage
Las realizaciones lo más preferidas de la
invención se seleccionan del grupo que está constituido por:
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A menos que se indique lo contrario, el término
"halógeno", tal como se usa en el presente documento, incluye
flúor, cloro, bromo e yodo.
A menos que se indique lo contrario, el término
"alquilo", tal como se usa en el presente documento, incluye
restos de cadena lineal y en los que el número de átomos de carbono
es suficiente para restos cíclicos y ramificados.
El término "alcoxilo", tal como se usa en
el presente documento, significa "-O-alquilo" o
"alquil-O-", en los que "alquilo" es
según lo definido anteriormente.
El término "alquileno", tal como se usa en
el presente documento, significa un radical alquilo que tiene dos
sitios de unión disponibles (es decir, -alquil-), en el que
"alquilo" es según lo definido anteriormente.
A menos que se indique lo contrario, el término
"uno o más sustituyentes", tal como se usa en el presente
documento, se refiere a desde uno hasta el número máximo de
sustituyentes posibles basándose en el número de sitios de unión
disponibles.
El término "tratar", tal como se usa en el
presente documento, se refiere a revertir, aliviar, inhibir el
progreso de o presentar el trastorno o afección al que tal término
se aplica, o uno o más síntomas de tal afección o trastorno. El
término "tratamiento", tal como se usa en el presente
documento, se refiere al acto de tratar, tal como se define
"tratar" de manera inmediatamente anterior.
Los compuestos de fórmula I pueden tener centros
ópticos y por tanto pueden producirse en diferentes configuraciones
enantioméricas. La invención incluye todos los enantiómeros,
diastereómeros y otros estereoisómeros de tales compuestos de
fórmula I, así como mezclas racémicas y otras de los mismos.
La presente invención también se refiere a todas
las formas radiomarcadas de los compuestos de fórmula I. Los
compuestos radiomarcados preferidas de fórmula I son aquellos en los
que los radiomarcadores se seleccionan de ^{3}H, ^{11}C,
^{14}C, ^{15}F, ^{123}I y ^{125}I. Tales compuestos
radiomarcados son útiles como herramientas de investigación y
diagnóstico en estudios de metabolismo, tales como estudios de
farmacocinética, etc., y en ensayos de unión en ambos animales y
hombres.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para su uso para reducir en seres humanos,
que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para reducir
la adicción a la nicotina o ayudar en el cese o la disminución del
uso de tabaco y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo que es eficaz para reducir la adicción a la nicotina o
ayudar en el cese o la disminución del uso de tabaco para la
preparación de un medicamento para reducir la adicción a la nicotina
o ayudar en el cese o la disminución del uso de tabaco en un
mamífero, incluyendo un ser humano.
La presente invención también se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento
de un trastorno o una afección seleccionados de
enfermedad inflamatoria del intestino
(incluyendo pero sin limitarse a colitis ulcerosa, piodermia
gangrenosa y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino
irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo,
celiaquía, pouchitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de
angustia, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del
sueño, desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ELA),
disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad,
arritmias cardiacas, hipersecreción de ácido gástrico, úlceras,
feocromocitoma, parálisis supranuclear progresiva, dependencias y
adicciones químicas (por ejemplo, dependencias o adicciones a
nicotina (y/o productos de tabaco), alcohol, benzodiazepinas,
barbitúricos, opioides o cocaína), dolor de cabeza, migraña,
accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática (TBI),
trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), psicosis,
corea de Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, dislexia,
esquizofrenia, demencia multiinfarto, descenso cognitivo
relacionado con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia menor,
demencia senil de tipo del Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson
(EP), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y
síndrome de Tourette en un mamífero, que comprende administrar a un
mamífero que necesita tal tratamiento una cantidad de un compuesto
de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que
es eficaz para tratar tal trastorno o afección.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección
seleccionados de enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo
pero sin limitarse a colitis ulcerosa, piodermia gangrenosa y
enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, distonía
espástica, dolor crónico, dolor agudo, celiaquía, pouchitis,
vasoconstricción, ansiedad, trastorno de angustia, depresión,
trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, desfase horario,
esclerosis lateral amiotrófica (ELA), disfunción cognitiva,
hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas,
hipersecreción de ácido gástrico, úlceras, feocromocitoma,
parálisis supranuclear progresiva, dependencias y adicciones
químicas (por ejemplo, dependencias o adicciones a nicotina (y/o
productos de tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos,
opioides o cocaína), dolor de cabeza, migraña, accidente
cerebrovascular, lesión cerebral traumática (TSI), trastorno
obsesivo-compulsivo (TOC), psicosis, corea de
Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, dislexia,
esquizofrenia, demencia multiinfarto, descenso cognitivo
relacionado con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia menor,
demencia senil de tipo del Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson
(PD), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y
síndrome de Tourette en un mamífero, que comprende una cantidad de
un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a las sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de
fórmula I. Los ejemplos de sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I son las
sales de ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico,
ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico,
ácido oxálico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido
metansulfónico, ácido tartárico, ácido málico, ácido
di-p-toluoiltartárico y ácido
mandélico, así como sales formadas a partir de otros ácidos
conocidos por los expertos en la técnica para formar sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables para compuestos
básicos. Otras sales de adición de ácido posibles son, por ejemplo,
sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales
como yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato de
ácido, acetato, lactato, gluconato, sacarato, benzoato,
metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato y pamoato (es decir,
sales de
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-
naftoato)).
naftoato)).
\vskip1.000000\baselineskip
Excepto cuando se establezca lo contrario,
R^{1} hasta R^{15} y la fórmula estructural I en los esquemas
de reacción y discusión que siguen se definen como anteriormente.
Los procedimientos de sintetización de precursores de compuestos
azapolicíclicos condensados con arilo se exponen en la publicación
de patente internacional número WO 01/62736, presentada el 8 de
febrero de 2001; y la publicación de patente internacional número WO
99/35131, presentada el 13 de noviembre de 1998.
Se han realizado varios estudios sobre
compuestos precursores para los de fórmula I de la presente
invención. En particular, se han llevado a cabo estudios sobre
5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2.11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno:
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden encontrarse medios de síntesis de este
compuesto en las publicaciones de patente internacional números WO
99/35131 y WO 01/62736. En análisis de este compuesto precursor
particular en microsomas de hígado, se demostró que
5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2.11}.0^{4.9]}-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
sometido a
N-carbamoil-glucuronidación forma un
compuesto activo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se usan condiciones y cofactores
específicos para apoyar este tipo de reacción biotransformación
(tampón bicarbonato, atmósfera de CO_{2}, UDPGA).
El compuesto
5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11},0^{4.9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
también se ha estudiado in vivo (rata, mono, ratón y ser
humano). Se describen estructuras de metabolitos en el esquema I a
continuación. Los metabolitos en la circulación humana incluyeron
los conjugados de
N-carbamoil-glucurónido,
N-formilo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y N-hexosa (en
cualquiera o ambas posición de nitrógeno de quinoxalina y posición
de nitrógeno
azabicíclico)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
así como un metabolito minoritario
(asignado como un metabolito de carbonilo dado que el peso molecular
fue de 14 unidades de masa mayor que
5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno):
en la que R^{15} es un grupo oxo,
que forma un carbonilo funcional con cualquiera de los átomos de
carbono disponibles en la parte insaturada de la
molécula.
El
N-carbamoil-glucurónido representa
un metabolito inusual, aunque no sin precedentes que surge por medio
de la asociación de dióxido de carbono con la amina secundaria
seguido por glucuronidación. Las especies preclínicas poseían estos
metabolitos además de algunos metabolitos oxidativos supuestos
minoritarios. Los únicos metabolitos excretados en seres humanos
fueron el metabolito de hidroxiquinoxalina (2,9% de dosis):
y
N-carbamoil-glucurónido (3,6% de
dosis). El N-carbamoil-glucurónido
estaba presente en rata y mono. También se ha mostrado que el
metabolito de hidroxiquinoxalina está presente en orina de
rata.
Esquema
I
Los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables (a continuación en el presente
documento "los compuestos activos") pueden administrarse por
medio de las vías oral, transdérmica (por ejemplo, a través del uso
de un parche), intranasal, sublingual, rectal, parenteral o tópica.
Se prefieren la administración transdérmica y oral. Estos
compuestos se administran, lo más deseablemente, en dosificaciones
que oscilan entre aproximadamente
0,01 mg y aproximadamente 1500 mg por día, preferiblemente desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 300 mg por día en dosis únicas o divididas, aunque se producirán necesariamente variaciones dependiendo del peso y la afección del sujeto que va a tratarse y la vía particular de administración elegida. Sin embargo, se emplea lo más deseablemente un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente
10 mg por kg de peso corporal por día. No obstante pueden producirse variaciones dependiendo del peso y la afección de las personas que van a tratarse y de sus respuestas individuales a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y el periodo e intervalo de tiempo durante el que tal administración se lleva a cabo. En algunos ejemplos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis todavía mayores sin producir ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales dosis mayores se dividan en primer lugar en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo del día.
0,01 mg y aproximadamente 1500 mg por día, preferiblemente desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 300 mg por día en dosis únicas o divididas, aunque se producirán necesariamente variaciones dependiendo del peso y la afección del sujeto que va a tratarse y la vía particular de administración elegida. Sin embargo, se emplea lo más deseablemente un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente
10 mg por kg de peso corporal por día. No obstante pueden producirse variaciones dependiendo del peso y la afección de las personas que van a tratarse y de sus respuestas individuales a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y el periodo e intervalo de tiempo durante el que tal administración se lleva a cabo. En algunos ejemplos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis todavía mayores sin producir ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales dosis mayores se dividan en primer lugar en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo del día.
Los compuestos activos pueden administrarse
solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables por cualquiera de las varias vías indicadas
anteriormente. Más particularmente, los compuestos activos pueden
administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación
diferentes, por ejemplo, pueden combinarse con diversos vehículos
inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos,
cápsulas, parches transdérmicos, pastillas, trociscos, caramelos
duros, polvos, aerosoles, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas,
geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, disoluciones
inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos
incluyen cargas o diluyentes sólidos, medios acuosos estériles y
diversos disolventes orgánicos no tóxico. Además, las composiciones
farmacéuticas orales pueden endulzarse y/o aromatizarse
adecuadamente. En general, los compuestos activos están presentes
en tales formas de dosificación en niveles de concentración que
oscilan aproximadamente entre el 5,0% en peso y aproximadamente el
70% en peso.
Para administración oral, pueden emplearse
comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa
microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de
dicalcio y glicina junto con diversos disgregantes tales como
almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido
algínico y ciertos silicatos complejos, juntos con aglutinantes de
granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma
arábiga. Adicionalmente, pueden usarse agentes lubricantes tales
como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco para
fines de preparación de comprimidos. Pueden emplearse también
composiciones sólidas de un tipo similar también como cargas en
cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto
incluyen también lactosa o azúcar de la leche, así como
polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean
suspensiones y/o elixires acuosos para administración oral, puede
combinarse el principio activo con diversos agentes edulcorantes o
aromatizantes, sustancia colorante y, si se desea así, agentes
emulsificantes o de suspensión, juntos con diluyentes tales como
agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de
los mismos.
Para administración parenteral, puede emplearse
una disolución de un compuesto activo en aceite de sésamo o de
cacahuete o bien en propilenglicol acuoso. Las disoluciones acuosas
deben tamponarse adecuadamente (preferiblemente pH superior a 8),
si es necesario, y el diluyente líquido debe hacerse en primer lugar
isotónico. Estas disoluciones acuosas son adecuadas para fines de
inyección intravenosa. Las disoluciones aceitosas son adecuadas para
fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La
preparación de todas estas disoluciones en condiciones estériles se
logra fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien
conocidas por los expertos en la técnica
También es posible administrar los compuestos
activos por vía tópica y puede hacerse esto por medio de cremas, un
parche, jaleas, geles, pastas, pomadas y similares, según con la
práctica farmacéuticas convencional.
La eficacia de los compuestos activos para
suprimir la unión de la nicotina a sitios de receptores específicos
se determina mediante el siguiente procedimiento que es una
modificación de los procedimientos de Lippiello, P. M. y Fernandes,
K. G. (en The Binding of L-[3H]Nicotine To A Single Class of
High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes,
Molecular Pharm., 29, 448-54, (1986)) y Anderson, D.
J. y Americ, S. P. (en Nicotinic Receptor Binding of
3H-Cytisine, 3H-Nicotine and
3H-Methylcarmbamylcholine In Rat Brain, European J.
Pharm., 253, 261-67 (1994)).
Se alojaron Ratas Sprague-Dawley
macho (200-300 g) de Charles River en grupos en
jaulas de cable de acero inoxidable colgantes y se mantuvieron en
un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (periodo de luz de 7 de la
mañana - 7 de la tarde). Recibieron Purina Rat Chow convencional y
agua a voluntad.
Se sacrificaron las ratas mediante decapitación.
Se extrajeron los cerebros inmediatamente tras la decapitación. Se
prepararon membranas a partir de tejido de cerebro según los
procedimientos de Lippiello y Fernandez (Molec Pharmacol, 29,
448-454, (1986) con algunas modificaciones. Se
extrajeron los cerebros completos, se aclararon con tampón enfriado
con hielo y se homogeneizaron a 0ºC en 10 volúmenes de tampón (p/v)
usando un Brinkmann Polytron^{TM}, en el parámetro 6, durante 30
segundos. El tampón estaba constituido por Tris HCl 50 mM a pH de
7,5 a temperatura ambiente. Se sedimentó el homogenado mediante
centrifugación (10 minutos; 50.000 x g; de 0ºC a 4ºC). Se eliminó
el sobrenadante mediante vertido y se resuspendieron las membranas
suavemente con el Polytron y se centrifugó de nuevo (10 minutos;
50.000 x g; de 0ºC a 4ºC). Tras la segunda centrifugación, se
resuspendieron las membranas en tampón de ensayo a una concentración
de 1,0 g/100 ml. La composición del tampón de ensayo convencional
era Tris HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KCI 5 mM, MgCl_{2} 2 mM,
CaCl_{2} 2 mM y tenía un pH de 7,4 a temperatura ambiente.
Se realizaron los ensayos de rutina en tubos de
ensayo de vidrio de borosilicato. La mezcla de ensayo normalmente
estaba constituida por 0,9 mg de proteína de membrana en un volumen
incubación final de 1,0 ml. Se prepararon tres conjuntos de tubos
en los que los tubos en cada conjunto contenían 50 \mul de
disolución de vehículo, de blanco o de compuesto de prueba,
respectivamente. A cada tubo se le añadieron 200 \muL de
[^{3}H]-nicotina en tampón de ensayo seguido por
750 \muL de la suspensión de membrana. La concentración final de
nicotina en cada tubo era de 0,9 nM. La concentración final de
citisina en el blanco era de 1 \muM. El vehículo estaba
constituido por agua desionizada que contenía 30 \muL de ácido
acético 1 N por 50 ml de agua. Se disolvieron los compuestos de
prueba y la citisina en el vehículo. Se iniciaron los ensayos
agitando con vórtex tras la adición de la suspensión de membrana al
tubo. Se incubaron las muestras a de 0ºC a 4ºC en un baño de agua
en agitación con hielo. Se terminaron las incubaciones mediante
filtración rápida a vacío a través de filtros de fibra de vidrio
Whatman GF/B^{TM} usando un colector de tejido multicolector
Branded. Tras la filtración inicial de la mezcla de ensayo, se
lavaron los filtros dos veces con tampón de ensayo enfriado con
hielo (5 m cada vez). Entonces se colocaron los filtros en viales
de recuento y se mezclaron vigorosamente con 20 ml de Ready
Safe^{TM} (Beckman) antes de la cuantificación de la
radioactividad. Se contaron las muestras en un contador de
centelleo líquido LKB Wallach Rackbeta^{TM} a una eficacia del
40-50%. Se realizaron todas las determinaciones por
triplicado.
La unión específica (C) a la membrana es la
diferencia entre la unión total en las muestras que contienen
vehículo solo y membrana (A) y la unión no específica en las
muestras que contienen la membrana y citisina (B), es decir,
Unión
específica = (C) = (A) -
(B).
La unión específica en presencia del compuesto
de prueba (E) es la diferencia entre la unión total en presencia
del compuesto de prueba (D) y la unión no específica (B), es decir,
(E) = (D)-(B).
% de inhibición
= (1-((E)/(C)) veces
100
Los compuestos de la invención que se sometieron
a prueba en el ensayo anterior mostraron valores de CI_{50}
inferiores a 10 \muM.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula (I)
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} es -COOR^{4}, en el que
R^{4} es un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3}, junto con el anillo de
benceno al que están unidos, forman un sistema de anillo bicíclico
seleccionado de los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que uno de los átomos de carbono del
anillo A puede sustituirse opcionalmente con oxígeno o
N-alquilo (C_{1}-C_{6});
en los que R^{11} y R^{12} se seleccionan,
independientemente, de hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}); y
alcoxilo(C_{1}-C_{8})-alquilo(C_{0}-C_{6})-
en los que el número total de átomos de carbono
no supera los seis y en los que cualquiera de los restos alquilo
pueden sustituirse opcionalmente con desde uno hasta siete átomos de
flúor; nitro, ciano, halógeno, amino,
alquilamino(C_{1}-C_{6})-,
(alquilamino(C_{1}-C_{6})-,
-CO_{2}R^{5}, -CONR^{6}R^{7}, -SO_{2}NR^{8}R^{9},
-C(=O)R^{10}, -XC(=O)R^{10}, fenilo, heteroarilo
monocíclico, o cuando están unidos a un átomo de nitrógeno, un
grupo de fórmula:
cada R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9} y R^{10} se selecciona, independientemente, de
hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}),
o
R^{6} y R^{7}, o R^{8} y R^{9} junto con
el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina,
piperidina, morfolina, azetidina, piperazina,
-N-alquil(C_{1}-C_{8})-piperazina
o tiomorfolina, o un anillo de tiomorfolina en el que el azufre del
anillo se reemplaza por un sulfóxido o sulfona; y cada X es,
independientemente, alquileno (C_{1}-C_{8}); y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2} y R^{3}, junto con el anillo de benceno al que están
unidos, forman un sistema de anillo bicíclico seleccionado de los
siguientes:
en los que R^{11} y R^{12} son
según lo definido en la reivindicación
1.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2} y R^{3}, junto con el anillo de benceno al que están
unidos, forman un grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{11} y R^{12} son
según lo definido en la reivindicación
1.
4. Un compuesto seleccionado del grupo que está
constituido por:
5. Una composición farmacéutica para su uso para
reducir la adicción a la nicotina o ayudar en el cese o la
disminución del uso de tabaco en un mamífero, incluyendo un ser
humano, que comprende una cantidad de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, que es eficaz para reducir la adicción a la nicotina o
ayudar en el cese o la disminución del uso de tabaco y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
6. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo que es eficaz para reducir la adicción a la nicotina o
ayudar en el cese o la disminución del uso de tabaco para la
preparación de un medicamento para reducir la adicción a la nicotina
o ayudar en el cese o la disminución del uso de tabaco en un
mamífero, incluyendo un ser humano.
7. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno o una afección
seleccionado de enfermedad inflamatoria del intestino, colitis
ulcerosa, piodermia gangrenosa, enfermedad de Crohn, síndrome del
intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo,
celiaquía, pouchitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de
angustia, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del
sueño, desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ELA),
disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad,
arritmias cardiacas, hipersecreción de ácido gástrico, úlceras,
feocromocitoma, parálisis supranuclear progresiva, dependencias y
adicciones químicas a nicotina, productos de tabaco, alcohol,
benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína; dolor de cabeza,
migraña, accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática
(LCT), trastorno obsesivo-compulsivo (TOC),
psicosis, corea de Huntington, discinesia tardía, hipercinesia,
dislexia, esquizofrenia, demencia multiinfarto, descenso cognitivo
relacionado con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia menor,
demencia senil de tipo del Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson
(EP), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y
síndrome de Tourette en un mamífero, que comprende administrar a un
mamífero que necesita tal tratamiento una cantidad de un compuesto
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para tratar tal
trastorno o afección.
8. Una composición farmacéutica para tratar un
trastorno o afección seleccionado de enfermedad inflamatoria del
intestino, colitis ulcerosa, piodermia gangrenosa, enfermedad de
Crohn, síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor
crónico, dolor agudo, celiaquía, pouchitis, vasoconstricción,
ansiedad, trastorno de angustia, depresión, trastorno bipolar,
autismo, trastorno del sueño, desfase horario, esclerosis lateral
amiotrófica (ELA), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia,
anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, hipersecreción de ácido
gástrico, úlceras, feocromocitoma, parálisis supranuclear
progresiva; dependencias y adicciones químicas a nicotina,
productos de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos,
opioides o cocaína; dolor de cabeza, migraña, accidente
cerebrovascular, lesión cerebral traumática (LCT), trastorno
obsesivo-compulsivo (TOC), psicosis, corea de
Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, dislexia,
esquizofrenia, demencia multiinfarto, descenso cognitivo
relacionado con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia menor,
demencia senil de tipo del Alzheimer (EA). enfermedad de Parkinson
(EP), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y
síndrome de Tourette en un mamífero que comprende una cantidad de un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
9. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto está en forma aislada.
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