CN1596263A - 芳基－稠合的氮杂多环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物和它们的药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3是如本文所定义的；用于合成这类化合物的中间体；和使用这类化合物治疗烟碱成瘾/戒除和CNS障碍的方法。

Description

芳基-稠合的氮杂多环化合物
发明背景
本发明涉及芳基-稠合的氮杂多环化合物，更具体地如下式I所定义。式I化合物与神经元烟碱样乙酰胆碱特异性受体部位结合，可用于调制胆碱能功能。这类化合物可用于治疗炎性肠疾病(包括但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和克罗恩氏病)、肠易激综合征、痉挛性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、恐慌症、抑郁、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、飞行迟滞、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上性麻痹、化学品依赖与成瘾(例如对烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂类、巴比妥类、阿片类或可卡因的依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、创伤性脑损伤(TBI)、强迫观念与行为性精神障碍(OCD)、精神病、亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、诵读困难、精神分裂症、多梗塞性痴呆、衰老相关性认知减退、癫痫(包括缺乏小发作的癫痫)、阿尔茨海默型老年性痴呆(AD)、帕金森氏病(PD)、注意涣散多动症(ADHD)和图雷特氏综合征。
本发明化合物还可以与抗抑郁剂联合使用，例如三环抗抑郁剂或血清素再摄取抑制性抗抑郁剂(SRI)，目的是治疗与AD、PD、中风、亨廷顿氏舞蹈病或创伤性脑损伤(TBI)有关的认知减退和抑郁；与毒蕈碱样激动剂联合使用，目的是刺激中枢毒蕈碱样和烟碱样受体，例如用于治疗ALS、认知功能障碍、衰老相关性认知减退、AD、PD、中风、亨廷顿氏舞蹈病和TBI；与神经营养因子联合使用，例如NGF，目的是最大化胆碱能增强作用，例如用于治疗ALS、认知功能障碍、衰老相关性认知减退、AD、PD、中风、亨廷顿氏舞蹈病和TBI；或者与延缓或阻止AD的药物联合使用，例如认知增强剂、淀粉样蛋白聚集抑制剂、分泌酶抑制剂、τ激酶抑制剂、神经元抗炎剂和雌激素样疗法。
其他与神经元烟碱样受体部位结合的化合物参见1997年11月4日提交的美国专利申请08/963,852。上述申请与本申请是共同申请，全文结合在此作为参考。确切而言，大量与神经元烟碱样受体部位结合并且可用于调制胆碱能功能的化合物参见2001年2月8日提交的国际专利公报No.WO 01/62736、1998年11月13日提交的国际专利公报No.WO99/35131、1999年4月8日提交的国际专利公报No.WO 99/55680、1997年10月15日提交的国际专利公报No.WO 98/18798、1998年3月31日提交的美国专利No.5,977,131、1997年11月4日提交的美国专利No.6,020,335和1999年3月25日提交的欧洲专利公报No.EP 0 955301 A2。上述申请与本申请是共同申请，全文结合在此作为参考。
发明概述
本发明涉及式(I)芳基-稠合的氮杂多环化合物
Figure A0282362800081
R1独立地是氢或-COOR4，其中R4是下式基团
和
Figure A0282362800083
R2和R3与附着它们的苯并环一起构成二环的环系，选自下式：
Figure A0282362800084
其中环A的碳原子之一可以可选地被氧或N(C1-C6)烷基代替；
其中R11和R12独立地选自氢；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子的总数不超过六个，其中任意烷基部分可以可选地被一至七个氟原子取代；硝基；氰基；卤代；氨基；(C1-C6)烷基氨基-；((C1-C6)烷基)2氨基-；-CO2R5；-CONR6R7；-SO2NR8R9；-C(＝0)R10；-XC(＝0)R10；苯基；单环杂芳基；或者当附着于氮原子时，为下式基团：
每个R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者R6和R7或者R8和R9与附着它们的氮一起构成吡咯烷、哌啶、吗啉、氮杂环丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代吗啉环，或者这样一种硫代吗啉环，其中环硫被亚砜或砜代替；每个X独立地是(C1-C6)亚烷基；
其条件是若R1是H，则R11或R12至少有一个必须是下式基团：
它附着于由基团R2和R3构成的环的氮原子，如果必要的话在该氮原子上形成铵离子中心，以适应现有的键合关系；和这类化合物的药学上可接受的盐。
在R2和R3的定义内，可能的杂芳基的实例如下：噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、四唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、吡咯基和下列基团：
其中R13和R14之一是氢或(C1-C6)烷基，另一个是与式I苯并环连接的键。
优选的式I实施方式是这样的，其中R2和R3与附着它们的苯并环一起构成二环的环系，选自下式：
其中R11和R12是如上所定义的。
更优选的式I实施方式是这样的，其中R2和R3与附着它们的苯并环一起构成下式基团：
Figure A0282362800112
其中R11和R12是如上所定义的。最优选的本发明式I实施方式选自下组：
和
其他优选的本发明化合物包含：
                                和
其中R15是氧代基团，它与分子不饱和部分上任意可利用的碳原子构成羰基官能团。
除非另有指示，本文所用的术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
除非另有指示，本文所用的术语“烷基”包括直链部分，其中碳原子数得以满足，以及支链和环状部分。
本文所用的术语“烷氧基”表示“-O-烷基”或“烷基-O-”，其中“烷基”是如上所定义的。
本文所用的术语“亚烷基”表示具有两个可利用的键合部位的烷基原子团(即-烷基-)，其中“烷基”是如上所定义的。
除非另有指示，本文所用的术语“一个或多个取代基”表示一个至最大可能数的取代基，基于可利用的键合部位数而言。
本文所用的术语“治疗”表示逆转、减轻、抑制该术语适用的障碍或病症的进展或者预防该障碍或病症，或者该障碍或病症的一个或多个症状。本文所用的术语“治疗”表示治疗的动作，正如刚才所定义的。
式I化合物可以具有光学中心，因此可以存在不同的对映体构型。本发明包括这类式I化合物所有的对映体、非对映体和其他立体异构体，以及它们的外消旋混合物和其他混合物。
本发明还涉及式I化合物所有的放射性标记形式。优选的放射性标记的式I化合物是这样的，其中放射性标记选自象3H、11C、14C、18F、133I和125I。这类放射性标记化合物可以在动物和人类中作为研究与诊断工具，用于代谢研究，例如药动学研究等，和结合测定法。
本发明还涉及药物组合物，用于哺乳动物、包括人降低烟碱成瘾或者帮助停止或减少烟草使用，包含一定量式I化合物或其药学上可接受的盐，含量有效降低烟碱成瘾或者帮助停止或减少烟草使用，和药学上可接受的载体。
本发明还涉及哺乳动物、包括人降低烟碱成瘾或者帮助停止或减少烟草使用的方法，包含对所述哺乳动物给以一定量式I化合物或其药学上可接受的盐，给药量有效降低烟碱成瘾或者帮助停止或减少烟草使用。
本发明还涉及治疗哺乳动物障碍或病症的方法，选自炎性肠疾病(包括但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和克罗恩氏病)、肠易激综合征、痉挛性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、恐慌症、抑郁、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、飞行迟滞、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上性麻痹、化学品依赖与成瘾(例如对烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂类、巴比妥类、阿片类或可卡因的依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、创伤性脑损伤(TBI)、强迫观念与行为性精神障碍(OCD)、精神病、亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、诵读困难、精神分裂症、多梗塞性痴呆、衰老相关性认知减退、癫痫(包括缺乏小发作的癫痫)、阿尔茨海默型老年性痴呆(AD)、帕金森氏病(PD)、注意涣散多动症(ADHD)和图雷特氏综合征，包含对需要这类治疗的哺乳动物给以一定量式I化合物或其药学上可接受的盐，给药量有效治疗这类障碍或病症。
本发明还涉及治疗哺乳动物障碍或病症的药物组合物，选自炎性肠疾病(包括但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和克罗恩氏病)、肠易激综合征、痉挛性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、恐慌症、抑郁、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、飞行迟滞、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上性麻痹、化学品依赖与成瘾(例如对烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂类、巴比妥类、阿片类或可卡因的依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、创伤性脑损伤(TBI)、强迫观念与行为性精神障碍(OCD)、精神病、亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、诵读困难、精神分裂症、多梗塞性痴呆、衰老相关性认知减退、癫痫(包括缺乏小发作的癫痫)、阿尔茨海默型老年性痴呆(AD)、帕金森氏病(PD)、注意涣散多动症(ADHD)和图雷特氏综合征，包含一定量式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明还涉及式I化合物的药学上可接受的酸加成盐。式I化合物的药学上可接受的酸加成盐的实例有盐酸、对-甲苯磺酸、富马酸、枸橼酸、琥珀酸、水杨酸、草酸、氢溴酸、磷酸、甲磺酸、酒石酸、苹果酸、二-对-甲苯甲酰酒石酸和扁桃酸的盐，以及与本领域技术人员已知的其他酸所生成的盐，这些酸生成碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐。其他可能的酸加成盐例如有含有药学上可接受的阴离子的盐，例如氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、糖质酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和扑酸盐(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
发明的详细说明
除非另有规定，下列反应流程和讨论中的R1至R15和结构式I是如上所定义的。合成芳基-稠合的氮杂多环化合物前体的方法如2001年2月8日提交的国际专利公报No.WO 01/62736和1998年11月13日提交的国际专利公报No.WO 99/35131所述，它们的全文结合在此作为参考。
已经针对本发明式I化合物前体进行了大量研究。确切而言，已经针对5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯进行了研究：
这种化合物的合成手段可以参见国际专利公报No.WO 99/35131和WO01/62736。这种特定前体化合物在肝微粒体中的分析证明，5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯经历N-氨甲酰葡萄糖苷酸化，生成下式活性化合物：
Figure A0282362800151
这需要利用特殊的条件和辅因子支持这种类型的生物转化反应(碳酸氢盐缓冲液，CO2气氛，UDPGA)。
还进行了化合物5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯的体内研究(大鼠、猴、小鼠和人)。代谢产物结构如下流程I所述。人循环中的代谢产物包括N-氨甲酰葡萄糖苷酸，N-甲酰基：
和N-己糖缀合物(喹喔啉氮位和氮杂二环氮位两者之一或全部)：
以及次要代谢产物(称为羰基代谢产物，分子量比5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯大14个质量单位)：
Figure A0282362800161
其中R15是氧代基团，它与分子不饱和部分上任意可利用的碳原子构成羰基官能度。
N-氨甲酰葡萄糖苷酸代表了不寻常的、尽管并非空前的代谢产物，它的出现经由二氧化碳与仲胺的缔合，继之以葡萄糖苷酸化。除了一些次要的被公认的氧化性代谢产物以外，临床前期还具有这些代谢产物。人类中唯一被排泄的代谢产物是羟基喹喔啉代谢产物(占剂量的2.9％)：
和N-氨甲酰葡萄糖苷酸(占剂量的3.6％)。N-氨甲酰葡萄糖苷酸存在于大鼠和猴中。羟基喹喔啉代谢产物也存在于大鼠尿中。
流程I
式I化合物和它们的药学上可接受的盐(下称“活性化合物”)可以经由口服、透皮(例如通过贴剂的使用)、鼻内、舌下、直肠、肠胃外或局部途径给药。透皮和口服给药是优选的。这些化合物最可取的给药剂量范围为约0.01mg至约1500mg每天，优选约0.1至约300mg每天，分单次或多次，不过也有必要发生变化，这依赖于受治疗者的体重与条件和所选择的特定给药途径。不过，最可取采用的剂量水平在约0.001mg至约10mg每kg体重每天的范围内。尽管如此仍然可以发生变化，这依赖于所治疗的个人体重与条件和他们对所述药物疗法的个体反应，以及所选择的药物制剂的类型和进行给药的持续时间与间隔。在有些情形中，低于上述范围下限的剂量水平可能更适合，而在其他情况下，可以采用进而更大的剂量，不会导致任何有害的副作用，只要这类更大的剂量首先被分为若干小剂量，在全天内给药即可。
活性化合物可以单独或者与药学上可接受的载体或稀释剂联合借助上述任意若干途径给药。更确切地，活性化合物可以以多种不同的剂型给药，也就是说，它们可以与多种药学上可接受的惰性载体混合制成片剂、胶囊剂、透皮贴剂、锭剂、糖锭剂、硬糖剂、粉剂、喷雾剂、霜剂、油膏剂、栓剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水悬液、可注射溶液、酏剂、糖浆剂等。这类载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质和多种无毒有机溶剂。另外，口服药物组合物可以适当地加入甜味剂和/或矫味剂。一般而言，活性化合物存在于这类剂型中的浓度水平为约5.0％至约70％，按重量计。
就口服给药而言，可以采用片剂，其中含有多种赋形剂，例如微晶纤维素、枸橼酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸，以及各种崩解剂，例如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐，以及造粒粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，出于压片目的可以使用润滑剂，例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石。还可以采用相似类型的固体组合物作为明胶胶囊剂中的填充剂；在这方面优选的材料还包括乳糖或奶糖以及大分子聚乙二醇。当口服给药需要水悬液和/或酏剂时，可以将活性成分与各种甜味或矫味剂、着色剂混合，如果需要的话，还可以混合乳化和/或悬浮剂，以及稀释剂，例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其多种组合。
就肠胃外给药而言，可以采用活性化合物在芝麻或花生油中或者在含水丙二醇中的溶液。如果必要的话，水溶液应当被适当缓冲(优选地pH大于8)，首先赋予液体稀释剂以等渗性。这些水溶液适合于静脉内注射的目的。油溶液适合于动脉内、肌内和皮下注射的目的。按照本领域技术人员熟知的标准药学工艺，容易实现所有这些溶液在无菌条件下的制备。
还有可能局部给以活性化合物，按照标准的药学实践，这可以借助霜剂、贴剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、软膏剂等进行。
生物学测定
借助下列工艺测定活性化合物在抑制烟碱与特异性受体部位结合上的有效性，它是Lippiello，P.M.and Fernandes，K.G.(The Bindingof L-[3H]Nicot ine To A Single Class of High-Affinity Sites in RatBrain Membranes，Molecular Pharm.，29，448-54(1986))和Anderson，D.J.and Arneric，S.P.(Nicotinic Receptor Binding of3H-Cytisine，3H-Nicotine and 3H-Methylcarmbamylcholine In RatBrain，European J.Pharm.，253，261-67(1994))的方法的改进。
工艺
将来自Charles River的雄性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)分组在悬挂的不锈钢丝网笼子内，维持12小时明/暗周期(光照期为7a.m.-7p.m.)。它们接受标准的Purina Rat Chow饲料，随意饮水。
借助断头术处死大鼠。断头术后立即除去脑。按照Lippiello和Fernandez的方法从脑组织制备膜(Molec Pharmacol，29，448-454，(1986))，并作一些改进。除去全脑，用冰冷的缓冲液冲洗，利用Brinkmann PolytronTM 6档在0℃下匀化在10体积缓冲液(w/v)中，时间30秒。缓冲液由50mM Tris HCl组成，pH7.5，室温。借助离心使匀化产物沉降(10分钟；50,000×g；0至4℃)。倒出上清液，将膜小心地用Polytron重新悬浮，再次离心(10分钟；50,000×g；0至4℃)。第二次离心后，将膜重新悬浮在测定缓冲液中，浓度为1.0g/100ml。标准测定缓冲液的组成为50mM Tris HCl、120mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、2mM CaCl2，pH7.4，室温。
在硼硅酸盐玻璃试管内进行常规测定。测定混合物通常由0.9mg膜蛋白质组成，最终培育体积为1.0ml。准备三套试管，其中每套试管分别含有50μl载体、空白或供试化合物溶液。向每支试管加入200μl含[3H]-烟碱的测定缓冲液，继之以750μl膜悬液。每支试管中最终的烟碱浓度为0.9nM。空白中最终的金雀花碱浓度为1μM。载体由去离子水组成，其中含有30μl 1N乙酸每50ml水。将供试化合物和金雀花碱溶于载体。向试管加入膜悬液之后，通过涡旋引发测定。在0至4℃冰冷的摇动水浴中培育样本。利用BrandelTM多倍组织收获器，在真空下通过Whatman GF/BTM玻璃纤维滤器快速过滤，终止培育。测定混合物的最初过滤之后，将滤器用冰冷的测定缓冲液洗涤两次(每次5m)。然后将滤器置于计数小瓶内，与20ml Ready SafeTM(Beckman)剧烈混合，然后进行放射性量化。在LKB Wallach RackbetaTM液体闪烁计数器中计数样本，效率为40-50％。所有测定均一式三份。
计算
与膜的特异性结合(C)是仅含载体和膜的样本的总结合(A)与含有膜和金雀花碱的样本的非特异性结合(B)之差，也就是特异性结合＝(C)＝(A)-(B)。
在供试化合物存在下的特异性结合(E)是在供试化合物存在下的总结合(D)与非特异性结合(B)之差，也就是(E)＝(D)-(B)。
抑制％＝(1-((E)/(C))乘以100。
在上述测定法中所测试的本发明化合物表现小于10μM的IC50值。

Claims (8)

1、式(I)化合物
Figure A028236280002C1
R1独立地是氢或-COOR4，其中R4是下式基团
或
R2和R3与附着它们的苯并环一起构成二环的环系，选自下式：
Figure A028236280002C4
Figure A028236280003C1
其中环A的碳原子之一可以可选地被氧或N(C1-C6)烷基代替；
其中R11和R12独立地选自氢；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子的总数不超过六个，其中任意烷基部分可以可选地被一至七个氟原子取代；硝基；氰基；卤代；氨基；(C1-C6)烷基氨基-；((C1-C6)烷基)2氨基-；-CO2R5；-CONR6R7；-SO2NR8R9；-C(＝O)R10；-XC(＝O)R10；苯基；单环杂芳基；或者当附着于氮原子时，为下式基团：
Figure A028236280003C2
每个R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者
R6和R7或者R8和R9与附着它们的氮一起构成吡咯烷、哌啶、吗啉、氮杂环丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代吗啉环，或者这样一种硫代吗啉环，其中环硫被亚砜或砜代替；每个X独立地是(C1-C6)亚烷基；
其条件是若R1是H，则R11或R12至少有一个必须是下式基团：
Figure A028236280003C3
它附着于由基团R2和R3构成的环的氮原子，如果必要的话在该氮原子上形成铵离子中心，以适应现有的键合关系；
和其药学上可接受的盐。
2、根据权利要求1的化合物，其中R2和R3与附着它们的苯并环一起构成二环的环系，选自下式：
其中R11和R12是如权利要求1所定义的。
3、根据权利要求1的化合物，其中R2和R3与附着它们的苯并环一起构成下式基团：
其中R11和R12是如权利要求1所定义的。
4、根据权利要求1的化合物，选自下组：
和
Figure A028236280004C4
5、药物组合物，用于哺乳动物、包括人降低烟碱成瘾或者帮助停止或减少烟草使用，包含一定量根据任意权利要求1至4的化合物或其药学上可接受的盐，含量有效降低烟碱成瘾或者帮助停止或减少烟草使用，和药学上可接受的载体。
6、哺乳动物、包括人降低烟碱成瘾或者帮助停止或减少烟草使用的方法，包含对所述哺乳动物给以一定量根据任意权利要求1至4的化合物或其药学上可接受的盐，给药量有效降低烟碱成瘾或者帮助停止或减少烟草使用。
7、治疗哺乳动物障碍或病症的方法，所述障碍或病症选自炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病、克罗恩氏病、肠易激综合征、痉挛性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、恐慌症、抑郁、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、飞行迟滞、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上性麻痹；对烟碱、烟草产品、酒精、苯并二氮杂类、巴比妥类、阿片类或可卡因的化学品依赖或成瘾；头痛、偏头痛、中风、创伤性脑损伤(TBI)、强迫观念与行为性精神障碍(OCD)、精神病、亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、诵读困难、精神分裂症、多梗塞性痴呆、衰老相关性认知减退；癫痫，包括缺乏小发作的癫痫；阿尔茨海默型老年性痴呆(AD)、帕金森氏病(PD)、注意涣散多动症(ADHD)和图雷特氏综合征，包含对需要这类治疗的哺乳动物给以一定量根据局任意权利要求1至4的化合物或其药学上可接受的盐，给药量有效治疗这类障碍或病症。
8、治疗哺乳动物障碍或病症的药物组合物，所述障碍或病症选自炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病、克罗恩氏病、肠易激综合征、痉挛性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、恐慌症、抑郁、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、飞行迟滞、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上性麻痹；对烟碱、烟草产品、酒精、苯并二氮杂类、巴比妥类、阿片类或可卡因的化学品依赖或成瘾；头痛、偏头痛、中风、创伤性脑损伤(TBI)、强迫观念与行为性精神障碍(OCD)、精神病、亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、诵读困难、精神分裂症、多梗塞性痴呆、衰老相关性认知减退；癫痫，包括缺乏小发作的癫痫；阿尔茨海默型老年性痴呆(AD)、帕金森氏病(PD)、注意涣散多动症(ADHD)和图雷特氏综合征，包含一定量根据任意权利要求1至4的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
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