KR20040063939A - 아릴 융합된 아자폴리시클릭 화합물 - Google Patents

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로날드 스코트 오바치
앤 엘리자베스 하겐
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화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염; 이러한 화합물의 합성을 위한 중간체; 및 니코틴 중독/금단증 및 CNS 장애의 치료에서 이러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1, R2및 R3은 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

아릴 융합된 아자폴리시클릭 화합물 {ARYL FUSED AZAPOLYCYCLIC COMPOUNDS}
본 발명은 하기 화학식 I에 의해 보다 구체적으로 정의되어지는 아릴 융합된 아자폴리시클릭 화합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 뉴런 니코틴 아세틸콜린 특이적 수용체 부위에 결합하며, 콜린성 작용을 조절하는데 유용하다. 이러한 화합물은 염증성 장 질환 (궤양성 대장염, 괴저농피증 및 크론병을 포함하나 이에 제한되지 않음), 민감성 장 증후군, 경직 배뇨장애, 만성 통증, 급성 통증, 복강 스프루, 낭염, 혈관수축, 불안증, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행 시차 증후군, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 인지기능 이상, 고혈압, 대식증, 거식증, 비만증, 심장 부정맥, 위산 과다분비, 궤양, 갈색세포종, 진행성 핵상마비, 화학물질 의존성 및 중독 (예를 들어, 니코틴 (및(또는) 담배 제품), 알코올, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 오피오이드 또는 코카인에 대한 의존성 또는 중독), 두통, 편두통, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상 (TBI), 강박 장애 (OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지연 운동 이상증, 운동과다증, 읽기장애, 정신분열증, 다발경색 치매, 연령 관련 인지 감퇴, 소발작 결여 간질을 비롯한 간질, 알츠하이머형 노인성 치매 (AD), 파킨슨병 (PD), 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD) 및 뚜렛 증후군의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 AD, PD, 뇌졸중, 헌팅톤 무도병 또는 외상성 뇌손상 (TBI)에 수반된 인지 감퇴 및 우울증 둘 다를 치료하기 위하여 예를 들어 트리시클릭 항우울제 또는 세로토닌 재흡수 억제 항우울제 (SRI)와 같은 항우울제와 조합으로; 예를 들어 ALS, 인지기능 이상, 연령 관련 인지 감퇴, AD, PD, 뇌졸중, 헌팅톤 무도병 및 TBI의 치료를 위한 중추 무스카린 및 니코틴 수용체 둘 다를 자극하기 위해서 무스카린 작용제와 조합으로; 예를 들어 ALS, 인지기능 이상, 연령 관련 인지 감퇴, AD, PD, 뇌졸중, 헌팅톤 무도병 및 TBI의 치료를 위한 콜린성 증진을 극대화하기 위해 NGF와 같은 신경영양성 인자와 조합으로; 또는 인지 증진제, 아밀로이드 응집 억제제, 세크레타제 억제제, 타우 키나제 억제제, 뉴런 항염증제 및 에스트로겐양 요법과 같은, AD를 늦추거나 정지시키는 약제와 조합으로 사용될 수 있다.
뉴런 니코틴 수용체 부위에 결합하는 다른 화합물은 1997년 11월 4일자로 출원된 미국 특허 출원 제 08/963,852호에 언급되어 있다. 상기 출원은 본 출원인과 동일한 출원인에 의해 소유되어 있으며, 그 전체로 본 명세서에 참고로 인용된다. 특히, 뉴런 니코틴 수용체 부위에 결합하고 콜린성 작용을 조절하는데 유용한 다수의 화합물은 국제 특허 공개 제 WO 01/62736호 (2001년 2월 8일 출원); 국제 특허 공개 제 WO 99/35131호 (1998년 11월 13일 출원); 국제 특허 공개 제 WO 99/55680호 (1999년 4월 8일 출원); 국제 특허 공개 제 WO 98/18798호 (1997년 10월 15일 출원); 미국 특허 제 5,977,131호 (1998년 3월 31일 출원); 미국 특허 제 6,020,335호 (1997년 11월 4일 출원); 및 유럽 특허 공개 제 EP 0 955 301 A2호 (1999년 3월 25일 출원)에 언급되어 있다. 본 출원인과 동일한 출원인에 의해 소유된 상기 출원들은 그 전체로 본 명세서에 참고로 인용된다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 아릴 융합된 아자폴리시클릭 화합물 및 이러한 화합물의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 독립적으로 수소 또는 -COOR4(여기서, R4는 화학식
또는의 기임)이고,
R2및 R3은 그들이 부착된 벤조 고리와 함께 하기 화학식으로부터 선택된 비시클릭 고리계를 형성하고,
여기서, 고리 A의 탄소 원자 중 하나는 산소 또는 N(C1-C6)알킬로 임의로 대체되고;
R11및 R12는 수소, (C1-C6)알킬; 및 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬-로부터 독립적으로 선택되고, 탄소 원자의 총 수는 6을 초과하지 않고, 임의의 알킬 잔기는 1 내지 7개의 플루오르 원자; 니트로, 시아노, 할로, 아미노, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)알킬)2아미노-, -CO2R5, -CONR6R7, -SO2NR8R9, -C(=O)R10, -XC(=O)R10, 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 질소 원자에 부착될 경우화학식의 기이고,
각각의 R5, R6, R7, R8, R9및 R10은 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
R6및 R7, 또는 R8및 R9는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 아제티딘, 피페라진, -N-(C1-C6)알킬피페라진 또는 티오모르폴린 고리, 또는 고리 황이 술폭시드 또는 술폰으로 대체된 티오모르폴린 고리를 형성하고; 각각의 X는 독립적으로 (C1-C6)알킬렌이되;
단, R1이 H일 경우, R11또는 R12중 하나 이상은 R2및 R3기에 의해 형성된 고리의 질소 원자에 부착되고 필요할 경우 상기 질소 원자 상의 알루미늄 이온 중심을 형성하여 당해 결합 관계를 적합하게 하는, 화학식의 기여야만 한다.
R2및 R3의 정의 내에 있는 가능한 헤테로아릴기의 예는 티에닐, 옥사조일, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피리미딜, 티아졸릴, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피롤릴 및 하기 기이다.
(상기 식들에서, R13및 R14중 하나는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 다른 하나는 화학식 I의 벤조 고리에의 결합이다)
화학식 I의 바람직한 실시양태는 R2및 R3이 그들이 부착된 벤조 고리와 함께 하기 화학식으로부터 선택된 비시클릭 고리계를 형성하는 것이다.
(상기 식들에서, R11및 R12는 상기 정의된 바와 같다)
화학식 I의 보다 바람직한 실시양태는 R2및 R3이 그들이 부착된 벤조 고리와 함께 기(여기서, R11및 R12는 상기 정의된 바와 같다)를 형성하는 것이다.
본 발명의 화학식 I의 가장 바람직한 실시양태는
로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은
(상기 식에서, R15는 분자의 불포화 부분 상의 임의의 이용가능한 탄소 원자와 함께 카르보닐 작용기를 형성하는 옥소기이다)를 포함한다.
달리 지시되지 않는다면, 본 명세서에 사용된 용어 "할로"에는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 포함된다.
달리 지시되지 않는다면, 본 명세서에 사용된 용어 "알킬"에는 직쇄 잔기, 및 탄소 원자의 수가 충분할 경우 분지 및 고리형 잔기가 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시"는 "-O-알킬" 또는 "알킬-O-" (여기서, "알킬"은 상기 정의된 바와 같음)를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬렌"은 두 개의 이용가능한 결합 부위를 갖는 알킬 라디칼 (즉, -알킬-) (여기서, "알킬"은 상기 정의된 바와 같음)을 의미한다.
달리 지시되지 않는다면, 본 명세서에 사용된 용어 "하나 이상의 치환기"는 하나 내지 이용가능한 결합 부위의 수를 기준으로 가능한 치환기의 최대 수를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료"는 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 증상, 또는 이러한 증상 또는 장애의 하나 이상의 징후를 예방하거나, 그의 진행을 역전, 경감, 억제하는 것을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 용어 "치료"는 치료 (여기서, "치료"는 바로 상기 정의된 바와 같음)의 행위를 지칭한다.
화학식 I의 화합물은 광학 중심을 가질 수 있으며, 따라서, 상이한 거울상 이성질체 배열이 생길 수 있다. 본 발명은 이러한 화학식 I의 화합물의 모든 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 다른 입체 이성질체, 및 라세미체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 방사성표지된 형태에 관한 것이다. 바람직한 화학식 I의 방사성표지된 화합물은 방사성표지가3H,11C,14C,18F,123I 및125I로부터 선택된 것들이다. 이러한 방사성표지된 화합물은 약물동력학 연구 등과 같은 물질대사 연구에서의, 그리고 동물 및 인간 둘 다의 결합 분석에서의 연구 및 진단용 도구로서 유용하다.
또한, 본 발명은 니코틴 중독을 감소시키거나 담배 사용의 중단 또는 경감을 보조하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서의 니코틴 중독을 감소시키거나 담배 사용의 중단 또는 경감을 보조하는데 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물에게 니코틴 중독을 감소시키거나 담배 사용의 중단 또는 경감을 보조하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서의 니코틴 중독을 감소시키거나 담배 사용의 중단 또는 경감을 보조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 장애 또는 증상의 치료에 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 하기 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 염증성 장 질환 (궤양성 대장염, 괴저농피증 및 크론병을 포함하나 이에 제한되지 않음), 민감성 장 증후군, 경직 배뇨장애, 만성 통증, 급성 통증, 복강 스프루, 낭염, 혈관수축, 불안증, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행 시차 증후군, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 인지기능 이상, 고혈압, 대식증, 거식증, 비만증, 심장 부정맥, 위산 과다분비, 궤양, 갈색세포종, 진행성 핵상마비, 화학물질 의존성 및 중독 (예를 들어, 니코틴 (및(또는) 담배 제품), 알코올, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 오피오이드 또는 코카인에 대한 의존성 또는 중독), 두통, 편두통, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상 (TBI), 강박 장애 (OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지연 운동 이상증, 운동과다증, 읽기장애, 정신분열증, 다발경색 치매, 연령 관련 인지 감퇴, 소발작 결여 간질을 비롯한 간질, 알츠하이머형 노인성 치매 (AD), 파킨슨병 (PD), 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD) 및 뚜렛 증후군으로부터 선택된 장애 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 일정량, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물의 염증성 장 질환 (궤양성 대장염, 괴저농피증 및 크론병을 포함하나 이에 제한되지 않음), 민감성 장 증후군, 경직 배뇨장애, 만성 통증, 급성 통증, 복강 스프루, 낭염, 혈관수축, 불안증, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행 시차 증후군, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 인지기능 이상, 고혈압, 대식증, 거식증, 비만증, 심장 부정맥, 위산 과다분비, 궤양, 갈색세포종, 진행성 핵상마비, 화학물질 의존성 및 중독 (예를 들어, 니코틴 (및(또는) 담배 제품), 알코올, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 오피오이드 또는 코카인에 대한 의존성 또는 중독), 두통, 편두통, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상 (TBI), 강박 장애 (OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지연 운동 이상증, 운동과다증, 읽기장애, 정신분열증, 다발경색 치매, 연령 관련 인지 감퇴, 소발작 결여 간질을 비롯한 간질, 알츠하이머형 노인성 치매 (AD), 파킨슨병 (PD),주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD) 및 뚜렛 증후군으로부터 선택된 장애 또는 증상의 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염의 예는 염산, p-톨루엔술폰산, 푸마르산, 시트르산, 숙신산, 살리실산, 옥살산, 브롬화수소산, 인산, 메탄술폰산, 타르타르산, 말산, 디-p-톨루오일 타르타르산 및 만델산, 그리고 염기성 화합물과 제약학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하는 것으로 당업자에게 공지된 다른 산으로부터 형성된 염이다. 다른 가능한 산 부가염은 예를 들어 요오드화수소, 니트레이트, 술페이트 또는 비술페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트) 염)와 같은 제약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염이다.
달리 언급되는 경우를 제외하고, 하기 반응식 및 논의에서 R1내지 R15및 구조 화학식 I은 상기 정의된 바와 같다. 아릴 융합된 아자폴리시클릭 화합물 전구체를 합성하는 방법은 국제 특허 공개 제 WO 01/62736호 (2001년 2월 8일 출원); 및 국제 특허 공개 제 WO 99/35131호 (1998년 11월 13일 출원)에 나타나 있으며, 이들은 그 전체로 본 명세서에 참고로 인용된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물에 대한 전구체 화합물에 관하여 다수의 연구가 수행되었다. 특히, 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2 (11),3,5,7,9-펜타엔에 대하여 연구가 수행되었다.
상기 화합물의 합성 수단은 국제 특허 공개 제 WO 99/35131호 및 제 WO 01/62736호에서 발견할 수 있다. 간 마이크로솜에서의 상기 특정 전구체 화합물의 분석에서, 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2 (11),3,5,7,9-펜타엔은 특정 조건 및 보조인자 (중탄산염 완충액, CO2분위기, UDPGA)가 상기 형태의 생체전환 반응을 지지하는데 사용될 경우 N-카르바모일 글루쿠론화를 겪어 화학식의 활성 화합물을 형성하는 것으로 밝혀졌다.
또한, 화합물 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2 (11),3,5,7,9-펜타엔은 생체내에서 (래트, 원숭이, 마우스 및 인간) 연구되었다. 대사산물 구조는 하기 반응식 I에 기재되어 있다. 인간 순환에서의 대사산물의 예로는 하기 화학식의 N-카르바모일 글루쿠로니드, N-포르밀:
및
하기 화학식의 N-헥소스 콘쥬게이트 (퀴녹살린 질소 위치 및 아자비시클릭 질소 위치 중 하나 또는 둘 다에)
및 하기 화학식의 부 대사산물 (분자량이 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2 (11),3,5,7,9-펜타엔보다 큰 14 질량 단위인 카르보닐 대사산물로 할당됨)
(여기서, R15는 분자의 불포화 부분 상의 임의의 이용가능한 탄소 원자와 함께 카르보닐 작용기를 형성하는 옥소기이다)를 들 수 있다.
N-카르바모일 글루쿠로니드는 이차 아민을 이용한 이산화탄소의 회합에 이은 글루쿠론화를 통해 생긴 통상의, 신규하지는 않은 대사산물을 나타낸다. 잠복기 종은 일부의 부 추정 산화 대사산물 이외에도 상기 대사산물을 갖는다. 인간에서 방출된 대사산물만이 하기 화학식의 히드록시퀴녹살린 대사산물 (투여량 2.9％)
및 N-카르바모일 글루쿠로니드 (투여량 3.6％)이다. N-카르바모일 글루쿠로니드는 래트 및 원숭이에 존재한다. 히드록시퀴녹살린 대사산물은 또한 래트 오줌에 존재하는 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 (이하, "활성 화합물")은 경구적, 경피적 (예를 들어 패치의 이용을 통해), 비강내, 설하, 직장내, 비경구적 또는 국소적 경로 중 하나를 통해 투여할 수 있다. 경피적 및 경구적 투여가 바람직하다. 치료되는 대상체의 체중 및 증상 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 변형이 반드시 일어날 것이지만, 상기 화합물은 가장 바람직하게는 일일 당 약 0.01 mg 내지 약 1500 mg, 바람직하게는 일일 당 약 0.1 내지 약 300 mg의 범위의 투여량으로 단독 또는 분할 투여로 투여된다. 그러나, 일일 당 체중 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 10 mg의 범위의 투여량 수준이 가장 바람직하게 사용된다. 그러나, 치료되는 사람의 체중 및 증상 뿐만 아니라 상기 의약에 대한 그들의 개별적 반응, 및 선택된 제약 제제의 종류 및 이러한 투여가 수행되는 동안 시간의 기간 및 간격에 따라 변형이 일어날 것이다. 일부의 예에서는 상기 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 보다 적합할 수 있는 반면, 다른 경우에는 많은 투여량이 하루를 통해 투여를 위한 몇몇 소량의 투여량으로 먼저 분할된다면 훨씬 많은 투여량이 임의의 해로운 부작용을 일으키지 않고 사용될 수 있다.
활성 화합물은 단독으로, 또는 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합으로 상기 지시된 임의의 몇몇 경로에 의해 투여될 수 있다. 보다 구체적으로, 활성 화합물은 폭넓게 다양한 상이한 투여 제형으로 투여될 수 있으며, 예를 들어, 이는 정제, 캡슐제, 경피적 패치, 로젠지, 트로키, 경질 캔디, 분말제, 스프레이제, 크림, 고약, 좌약, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사가능한 용액, 엘릭시르, 시럽 등의 형태로 다양한 제약학적으로 허용되는 불활성 담체와 조합될 수 있다. 이러한 담체의 예로는 고체 희석제 또는 충전제, 무균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매를 들 수 있다. 그리고, 경구 제약 조성물은 적합하게 감미화 및(또는) 향미화될 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물은 이러한 투여 제형에 약 5.0 중량％ 내지 약 70 중량％의 범위의 농도 수준으로 존재한다.
경구 투여를 위해, 미세결정질 셀룰로스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를, 전분 (바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 복합 실리케이트와 같은 다양한 붕해제와 함께, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화결합제와 함께 사용할 수 있다. 추가로, 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석과 같은 윤활제를 정제화 목적으로 사용할 수 있다. 또한, 유사한 종류의 고체 조성물을 젤라틴 캡슐에서 충전제로 사용할 수 있으며, 이러한 목적에 바람직한 물질의 예로는 또한 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다. 수성 현탁액 및(또는) 엑릭시르가 경구 투여에 바람직할 경우, 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질, 및 목적할 경우 유화제 및(또는) 현탁화제를, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 다양한 조합과 같은 희석제와 함께 조합할 수 있다.
비경구 투여를 위해, 참깨유 또는 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜 중 활성 화합물의 용액을 사용할 수 있다. 수용액은 적합하게 완충되어야 하고 (바람직하게는 pH는 8 초과), 필요할 경우 액체 희석제는 먼저 등장성이 되어야 한다. 상기 수용액은 정맥 주사 목적에 적합하다. 오일성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적에 적합하다. 무균 조건 하에서의 모든 상기 용액의 제조는 당업자에게 널리 공지된 표준 제약 기술에 의해 용이하게 수행할 수 있다.
활성 화합물을 국소적으로 투여하는 것도 또한 가능하며, 이는 표준 제약 관행에 따라 크림, 패치, 젤리, 겔, 페이스트, 연고 등의 수단으로 수행할 수 있다.
생물학적 분석
니코틴이 특이적 수용체 부위에 결합하는 것을 억제하는데 대한 활성 화합물의 유효성을 리피엘로, 피. 엠. (Lippiello, P. M.) 및 페르난데스, 케이. 지.(Fernandes, K. G.) (문헌 [The Binding of L-[ 3 H]Nicotine To A Sinale Class of Hiah-Affinity Sites in Rat Brain Membranes,Molecular Pharm.,29, 448-54, (1986)]) 및 앤더슨, 디. 제이. (Anderson, D. J.) 및 아르네릭, 에스. 피. (Arneric, S. P.) (문헌 [Nicotinic Receptor Binding of 3 H-Cytisine, 3 H-Nicotine and 3 H-Methvicarmbamvlcholine In Rat Brain,European J. Pharm.,253, 261-67 (1994)])의 방법의 변형인 하기 방법에 의해 측정하였다.
방법
수컷 스프래그-돌리 (Sprague-Dawley) 래트 (200 내지 300 g) (찰스 리버 (Charles River)로부터 입수)를 매달린 스테인레스강 전선 우리에 군별로 수용하고, 12시간 명/암 사이클 (오전 7시 내지 오후 7시 명주기)로 유지하였다. 이들에게 표준 푸리나 래트식 (Purina Rat Chow) 및 임의로 물을 주었다.
래트를 단두에 의해 치사시켰다. 단두 후 즉시 뇌를 제거하였다. 리피엘로 및 페르난데스 (문헌 [Molec Pharmacol, 29, 448-454, (1986)])의 방법을 약간 변형한 방법에 따라 뇌 조직으로부터 멤브레인을 제조하였다. 전체 뇌를 제거하고, 빙냉 완충액으로 세정하고, 6으로 설정한 브린크만 폴리트론 (Brinkmann Polytron)(등록상표)을 이용하여 완충액 10 부피 (w/v)에서 30초 동안 0°에서 균질화하였다. 완충액은 실온에서 pH 7.5의 50 mM 트리스 (Tris) HCl로 구성되었다. 균질화액을 원심분리 (10분; 50,000 x g; 0 내지 4℃)에 의해 침전시켰다. 상층액을 쏟아붓고, 멤브레인을 폴리트론으로 부드럽게 재현탁시키고, 다시 원심분리 (10분; 50,000 x g; 0 내지 4℃)하였다. 2차 원심분리 후, 멤브레인을 1.0 g/100 mL 농도로 분석 완충액에 재현탁시켰다. 표준 분석 완충액의 조성은 50 mM 트리스 HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2이고, 실온에서 pH 7.4였다.
붕규산 유리 시험 튜브에서 통상의 분석을 수행하였다. 분석 혼합물은 전형적으로 최종 인큐베이션 부피 1.0 mL 중 멤브레인 단백질 0.9 mg으로 구성되었다. 각각의 세트에서 튜브가 비히클 50 ㎕, 무첨가, 또는 시험 화합물 용액을 각각 함유하는 3 세트의 튜브를 제조하였다. 각각의 튜브에 분석 완충액 중 [3H]-니코틴 200 ㎕를, 이어서 멤브레인 현탁액 750 ㎕를 첨가하였다. 각각의 튜브 중 니코틴의 최종 농도는 0.9 nM이었다. 무첨가 중 시티신의 최종 농도는 1 μM이었다. 비히클은 물 50 mL 당 1 N 아세트산 30 μL를 함유하는 탈이온수로 구성되었다. 시험 화합물 및 시티신을 비히클에 용해하였다. 멤브레인 현탁액을 튜브에 첨가한 후 볼텍싱함으로써 분석을 시작하였다. 샘플을 0 내지 4℃에서 냉각 진탕 수조에서 인큐베이션하였다. 와트만 (Whatman) GF/BTM 유리 섬유 필터를 통한 진공 하의 급속 여과에 의해, 브란델 (Brandel)(등록상표) 다기관 조직 배양기를 이용하여 인큐베이션을 종료하였다. 분석 혼합물을 처음 여과한 후, 필터를 빙냉 분석 완충액 (각 5 m)로 2회 세척하였다. 그런 다음, 필터를 카운팅 바이알에 놓고, 레디 세이프 (Ready Safe)(등록상표) (베크만 (Beckman) 제품) 20 mL로 강하게 혼합한 후, 방사성 정량하였다. 샘플을 LKB 왈라치 라크베타 (Wallach Rackbeta)(등록상표) 액체 섬광 계수기에서 40 내지 50％ 효율로 계수하였다. 모든 측정은 3회씩 하였다.
계산
멤브레인에의 특이적 결합 (C)은 비히클만을 그리고 멤브레인을 함유하는 샘플에서의 총 결합 (A)과 멤브레인 및 시티신을 함유하는 샘플에서의 비특이적 결합 (B) 사이의 차이값이며, 즉, 특이적 결합 = (C) = (A) - (B)이다.
시험 화합물의 존재 하에서의 특이적 결합 (E)은 시험 화합물의 존재 하에서의 총 결합 (D)과 비특이적 결합 (B) 사이의 차이값이며, 즉 (E) = (D)- (B)이다.
억제율 ％ = (1-((E)/(C)) × 100.
상기 분석에서 시험된 본 발명의 화합물은 10 μM 미만의 IC50값을 나타내었다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 독립적으로 수소 또는 -COOR4(여기서, R4는 화학식
    또는의 기이다)이고,
    R2및 R3은 그들이 부착된 벤조 고리와 함께 하기 화학식으로부터 선택된 비시클릭 고리계를 형성하고,
    여기서, 고리 A의 탄소 원자 중 하나는 산소 또는 N(C1-C6)알킬로 임의로 대체되고;
    R11및 R12는 수소, (C1-C6)알킬; 및 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬-로부터 독립적으로 선택되고, 탄소 원자의 총 수는 6을 초과하지 않고, 임의의 알킬 잔기는 1 내지 7개의 플루오르 원자; 니트로, 시아노, 할로, 아미노, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)알킬)2아미노-, -CO2R5, -CONR6R7, -SO2NR8R9, -C(=O)R10, -XC(=O)R10, 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 질소 원자에 부착될 경우화학식의 기이고,
    각각의 R5, R6, R7, R8, R9및 R10은 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
    R6및 R7, 또는 R8및 R9는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 아제티딘, 피페라진, -N-(C1-C6)알킬피페라진 또는 티오모르폴린 고리, 또는 고리 황이 술폭시드 또는 술폰으로 대체된 티오모르폴린 고리를 형성하고; 각각의 X는 독립적으로 (C1-C6)알킬렌이되;
    단, R1이 H일 경우, R11또는 R12중 하나 이상은 R2및 R3기에 의해 형성된 고리의 질소 원자에 부착되고 필요할 경우 상기 질소 원자 상의 알루미늄 이온 중심을 형성하여 당해 결합 관계를 적합하게 하는, 화학식의 기여야만 한다.
  2. 제1항에 있어서, R2및 R3이 그들이 부착된 벤조 고리와 함께 하기 화학식으로부터 선택된 비시클릭 고리계를 형성하는 화합물.
    (상기 식들에서, R11및 R12는 제1항에서 정의된 바와 같다)
  3. 제1항에 있어서, R2및 R3이 그들이 부착된 벤조 고리와 함께 기(여기서, R11및 R12는 제1항에서 정의된 바와 같다)를 형성하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  5. 니코틴 중독을 감소시키거나 담배 사용의 중단 또는 경감을 보조하는데 유효한 양의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서의 니코틴 중독을 감소시키거나 담배 사용의 중단 또는 경감을 보조하는데 사용하기 위한 제약 조성물.
  6. 포유동물에게 니코틴 중독을 감소시키거나 담배 사용의 중단 또는 경감을 보조하는데 유효한 양의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서의 니코틴 중독을 감소시키거나 담배 사용의 중단 또는 경감을 보조하는 방법.
  7. 하기 장애 또는 증상의 치료에 유효한 양의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 하기 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 괴저농피증, 크론병, 민감성 장 증후군, 경직 배뇨장애, 만성 통증, 급성 통증, 복강 스프루, 낭염, 혈관수축, 불안증, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행 시차 증후군, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 인지기능 이상, 고혈압, 대식증, 거식증, 비만증, 심장 부정맥, 위산 과다분비, 궤양, 갈색세포종, 진행성 핵상마비; 니코틴, 담배 제품, 알코올, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 오피오이드 또는 코카인에 대한 화학물질 의존성 및 중독; 두통, 편두통, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상 (TBI), 강박 장애 (OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지연 운동 이상증, 운동과다증, 읽기장애, 정신분열증, 다발경색 치매, 연령 관련 인지 감퇴, 소발작 결여 간질을 비롯한 간질, 알츠하이머형 노인성 치매 (AD), 파킨슨병 (PD), 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD) 및 뚜렛 증후군으로부터 선택된 장애 또는 증상의 치료 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 일정량, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물의 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 괴저농피증, 크론병, 민감성 장 증후군, 경직 배뇨장애, 만성 통증, 급성 통증, 복강 스프루, 낭염, 혈관수축, 불안증, 공황 장애, 우울증,양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행 시차 증후군, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 인지기능 이상, 고혈압, 대식증, 거식증, 비만증, 심장 부정맥, 위산 과다분비, 궤양, 갈색세포종, 진행성 핵상마비; 니코틴, 담배 제품, 알코올, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 오피오이드 또는 코카인에 대한 화학물질 의존성 및 중독; 두통, 편두통, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상 (TBI), 강박 장애 (OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지연 운동 이상증, 운동과다증, 읽기장애, 정신분열증, 다발경색 치매, 연령 관련 인지 감퇴, 소발작 결여 간질을 비롯한 간질, 알츠하이머형 노인성 치매 (AD), 파킨슨병 (PD), 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD) 및 뚜렛 증후군으로부터 선택된 장애 또는 증상의 치료용 제약 조성물.
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