JP2023520164A - ５－ｈｔ３受容体モジュレーター、結晶形態、それらの製造方法及び使用 - Google Patents

５－ｈｔ３受容体モジュレーター、結晶形態、それらの製造方法及び使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、式（Ｉ）の化合物の、遊離形態又は塩基及び塩を開示する。前記塩としては、アジピン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、ｄ－グリコン酸塩、ソルビン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、Ｌ－酒石酸塩、ｐ－メチルベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、エタンスルホン酸塩、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グルタル酸塩又はＬ－ピログルタミン酸塩が挙げられる。本開示はまた、前記塩及び遊離形態の結晶を開示する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年３月１６日に米国特許商標庁にされた仮出願第６２／９９０，２２８号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に援用される。
技術分野
本開示は、セロトニンタイプ－３（５－ＨＴ３）受容体モジュレーター、（Ｓ）－７－（キヌクリジン－３－イル）－８，９－ジヒドロ－２Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インダゾール－６（７Ｈ）－オン、その組成物、その遊離形態及びその塩、並びに、５－ＨＴ３受容体が、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、化学療法誘発性悪心及び嘔吐（ＣＩＮＶ）、術後悪心及び嘔吐（ＰＯＮＶ）及びカルチノイド症候群による症状の治療に関与する、疾患の治療におけるそれらの使用、に関する。本開示はまた、５－ＨＴ３受容体モジュレーターの塩の調製方法に関する。
背景
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、消化管構造異常を伴わない、腹痛、腹部膨満、排便習慣及び／又は便質変化の継続的又は間隔的な発作及び臨床状態により特徴付けられる、一群の腸機能障害である。ＩＢＳはＲｏｍｅ ＩＶの機能性腸障害の一つに分類され、若年者と中年者が主な患者である。発症年齢は通常２０～５０歳で、男性よりも女性に多く、家族集積性の傾向がある。ＩＢＳは一般に、機能性ディスペプシアなどの消化管機能障害の他の疾患を伴う。
化学療法によって引き起こされる悪心と嘔吐は、癌の治療を受けている患者にとって、依然として最も苦痛を伴う副作用のひとつである。投与される化学療法薬又はレジメンによっては、最大９０％の患者が何らかの化学療法誘発性悪心及び嘔吐（ＣＩＮＶ）に罹患する可能性がある。ＣＩＮＶによる症状は、重度の衰弱をもたらす可能性があり、患者が更に化学療法を進めることを拒否する結果となることが多く、癌の進行に関しては明らかに好ましくない結果をもたらす。さらに、ＣＩＮＶは、医療システムに負担がかかり、他の患者又は医学的問題に別の方法で立ち会い得る医療スタッフの時間を消費する。
術後悪心及び嘔吐（ＰＯＮＶ）は、麻酔を用いた外科的処置後に患者が経験する悪心、嘔吐又は吐気の現象である。毎年、全身麻酔を受けている人口の約１０％が罹患する不快な症状である。
カルチノイド症候群は、カルチノイド腫瘍に続いて起こる症状を含む。この症候群には下痢、紅潮及び嘔吐があり、大量のセロトニンの分泌を伴う。
研究により、５－ヒドロキシトリプタミン（５－ＨＴ）が消化管における重要な神経伝達物質であり、５－ヒドロキシトリプタミン（５－ＨＴ３）受容体が、過敏性腸症候群、カルチノイド症候群、嘔吐などの治療のための薬剤を開発する重要な標的であることが示唆されている。出願人の初期の研究は、式（Ｉ）の構造を有する化合物が、５－ＨＴ３受容体の活性を効果的に調節することができ、過敏性腸症候群、カルチノイド症候群、嘔吐などの治療のための薬剤の調製において、非常に良好な適用の見通しがあることを示している。
Figure 2023520164000001
化合物、（Ｓ）－７－（キヌクリジン－３－イル）－８，９－ジヒドロ－２Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インダゾール－６（７Ｈ）－オン又は式（Ｉ）は、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を含むがこれらに限定されない）、過敏性腸症候群、化学療法誘発性悪心及び嘔吐、術後悪心及び嘔吐、カルチノイド症候群、痙性ジストニア、慢性疼痛、急性の痛み、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、薬物／毒物誘発性の認知障害（例えば、アルコール、バルビツール酸塩、ビタミン欠乏、快楽を得るための麻薬、鉛、ヒ素、水銀からのもの）、疾患誘発性認知障害（例えば、アルツハイマー病（老年性認知症）、血管性認知症、パーキンソン病、多発性硬化症、エイズ、脳炎、トラウマ、腎及び肝性脳症、甲状腺機能低下、ピック病、コルサコフ症候群、並びに前頭及び皮質下認知症から生じるもの）、高血圧、過食症、拒食症、肥満、不整脈、胃酸過剰分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋肉麻痺、化学物質依存症及び中毒（例えば、ニコチン（及び／又はタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、オピオイド又はコカインへの、依存症又は中毒）、頭痛、片頭痛、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発梗塞性認知症、加齢に伴う認知低下、プチ・マル欠神てんかん（ｐｅｔｉｔ ｍａｌ ａｂｓｅｎｃｅ ｅｐｉｌｅｐｓｙ）を含むてんかん、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）並びにトゥレット症候群、特に、ニコチン依存症、中毒及び離脱症状などの治療や、禁煙療法において、有用である。
本開示に係る化合物はまた、抗うつ薬、例えば、三環系抗うつ薬又はセロトニン再取り込み阻害抗うつ薬（ＳＲＩ）と組み合わせて、ＡＤ、ＰＤ、脳卒中、ハンチントン舞踏病又は外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に関連する認知低下及びうつ病の両方を治療するために；ムスカリン作動薬と組み合わせて、例えば、ＡＬＳ、認知機能障害、加齢性認知低下、ＡＤ、ＰＤ、脳卒中、ハンチントン舞踏病及びＴＢＩの治療のために、中枢のムスカリン性及びニコチン性受容体の両方を刺激するために；ＮＧＦなどの神経栄養因子と組み合わせて、例えば、ＡＬＳ、認知機能障害、加齢に伴う認知低下、ＡＤ、ＰＤ脳卒中、ハンチントン舞踏病及びＴＢＩの治療のために、コリン作動性増強を最大にするために；又はＡＤを遅らせ若しくは停止させる薬剤、例えば、認知増強剤、アミロイド凝集阻害剤、セクリターゼ阻害剤、タウキナーゼ阻害剤、神経抗炎症剤及びエストロゲン様療法と組み合わせて、使用され得る。
（Ｓ）－７－（キヌクリジン－３－イル）－８，９－ジヒドロ－２Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インダゾール－６（７Ｈ）－オン又は式（Ｉ）を含む、セロトニンタイプ－３（５－ＨＴ３）受容体モジュレーターに関連する化合物は、２０１３年７月１２日に出願された米国特許出願第１３／９４１，３０４号、現在の米国特許第８，７１０，０４７号、において言及されており、これは、２０１２年２月１４日に出願された米国特許出願第１３／３７２，９６７号、現在の米国特許第８，５０１，７２９号、の継続出願であり、これは、２００９年５月２８日に出願された米国特許出願第１２／４７３，９４０号、現在の米国特許第８，１２４，６００号、の継続出願であり、これは、２００８年５月２９日にされた米国仮出願第６１／０５７，０１４号の利益を主張する。本願と共通して所有され、その全体が参照により本明細書に援用される前記の各出願は、そこに言及される化合物のための医薬上許容される塩を包括的に列挙する。
実施形態の概要
本開示は、（Ｓ）－７－（キヌクリジン－３－イル）－８，９－ジヒドロ－２Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インダゾール－６（７Ｈ）－オンの遊離形態及び塩に関する。本開示に係る塩は、アジピン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、ｄ－グリコン酸塩、ソルビン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、Ｌ－酒石酸塩、ｐ－メチルベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、エタンスルホン酸塩、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グルタル酸塩又はＬ－ピログルタミン酸塩の１つ以上を含む。
一実施形態では、本開示は、（Ｓ）－７－（キヌクリジン－３－イル）－８，９－ジヒドロ－２Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インダゾール－６（７Ｈ）－オンの遊離形態に関する。図７に示すように、粉末Ｘ線回折法では、以下の表Ａ－１に示す回折角（２θ）において、遊離塩基は相対強度１０％以上のピークを有する。
Figure 2023520164000002
回折角（２θ）値では、例えば、粉末Ｘ線回折分析に適用される粉末中の結晶の純度、粉末の粒径、粉末Ｘ線回折装置の測定限界に由来する、誤差等が生じることがある。本明細書において、結晶が回折角（２θ）を用いて特定される場合、その回折角は、例の欄にピークを有することが示唆された実測値そのものに限定されるものではない。回折角は、米国薬局方、ＵＳＰ＜９４１＞のＸ線粉末回折に関する一般のチャプターにおける変動性の議論で概説されている推奨に基づき、一般に±０．２°の変動性を有すると理解される。これらは、遊離形態の結晶以外の、後記の結晶、例えば、メタンスルホン酸、リン酸塩、塩酸塩、コハク酸塩、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩及びＬ－ピログルタミン酸塩にも当てはまる。
図１０に示すように、式（Ｉ）の遊離形態は、融解を示唆するＤＳＣにより、２４２℃で吸熱を示したことにより特徴付けられる。
一実施形態では、本開示は、メタンスルホン酸塩に関する。粉末Ｘ線回折法における図３５が示すように、メタンスルホン酸塩は、以下の表Ａ－２に示す回折角２θにおいて、相対強度１０％以上のピークを有していた。
Figure 2023520164000003
図３８に示すように、メタンスルホン酸塩は、結晶性塩の融解に起因する、ＤＳＣにより３０２℃で単一の吸熱を示したことにより特徴付けられる。一実施形態では、メタンスルホン酸塩は無水である。
一実施形態では、本開示は、リン酸塩に関する。図４８に示すように、粉末Ｘ線回折法において、リン酸塩は、以下の表Ａ－３に示す回折角（２θ）において、相対強度１０％以上のピークを有する。
Figure 2023520164000004
図５１に示すように、リン酸塩は、結晶性塩の融解に起因し、ＤＳＣにより２７６℃で単一の吸熱を示したことにより特徴付けられる。一実施形態では、リン酸塩は無水である。
別の実施形態では、本開示は、塩酸塩に関する。図７６に示すように、粉末Ｘ線回折法において、塩酸塩は、以下の表Ａ－４に示す回折角２θにおいて、相対強度１０％以上のピークを有する。
Figure 2023520164000005
図８０に示すように、塩酸塩は、結晶性塩の融解及び分解に起因し、ＤＳＣにより３４９℃及び３６７℃において２つの吸熱を示したことにより特徴付けられる。塩酸塩は、一実施形態では無水である。
別の実施形態では、本開示は、コハク酸塩に関する。図９１に示すように、粉末Ｘ線回折法では、コハク酸塩は、以下の表Ａ－５に示す回折角（２θ）において、相対強度１０％以上のピークを有する。
Figure 2023520164000006
図９４に示すように、コハク酸塩は、ＤＳＣにより、ＴＧＡの階段状の転移（ｔｈｅ ＴＧＡ ｓｔｅｐ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）と同じ温度（２７３℃）でのわずかな発熱を示し、続いて２２０℃で融解したことにより特徴付けられる。
別の実施形態では、本開示は、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩に関する。図８６に示すように、粉末Ｘ線回折法において、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩は、以下の表Ａ－６に示す回折角（２θ）において、相対強度１０％以上のピークを有する。
Figure 2023520164000007
図８９（ａ）及び８９（ｂ）に示すように、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩は、ＤＳＣにより、ＴＧＡの階段状の転移と同じ温度（２００℃）においてわずかな発熱を示し、続いて２２０℃で融解したことにより特徴付けられる。１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩は、一実施形態では無水である。別の実施形態では、１－ヒドロキシ－２－カルボン酸塩は水和物である。
別の実施形態では、本開示は、Ｌ－ピログルタミン酸塩に関する。図１００に示すように、粉末Ｘ線回折測定において、Ｌ－ピログルタミン酸塩は、以下の表Ａ－７に示す回折角（２θ）において、相対強度１０％以上のピークを有する。
Figure 2023520164000008
図１０３に示すように、Ｌ－ピログルタミン酸塩は、結晶性塩の融解に起因する２４１℃での単一の吸熱を示したことにより特徴付けられる。一実施形態では、Ｌ－ピログルタミン酸塩は無水である。別の実施形態では、Ｌ－ピログルタミン酸塩は水和物である。
本発明の別の実施形態は、（Ｓ）－７－（キヌクリジン－３－イル）－８，９－ジヒドロ－２Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インダゾール－６（７Ｈ）－オンのある種の塩の多形体である形態Ａ、Ｂ、Ｃ又は他の形態の少なくとも１つ、及び医薬上許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物であって、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を含むがこれらに限定されない）、過敏性腸症候群、化学療法誘発性悪心及び嘔吐、術後悪心及び嘔吐、カルチノイド症候群、痙性ジストニア、慢性疼痛、急性の痛み、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、薬物／毒物誘発性の認知障害（例えば、アルコール、バルビツール酸塩、ビタミン欠乏、快楽を得るための麻薬、鉛、ヒ素、水銀からのもの）、疾患誘発性認知障害（例えば、アルツハイマー病（老年性認知症）、血管性認知症、パーキンソン病、多発性硬化症、エイズ、脳炎、トラウマ、腎及び肝性脳症、甲状腺機能低下、ピック病、コルサコフ症候群、並びに前頭及び皮質下認知症から生じるもの）、高血圧、過食症、拒食症、肥満、不整脈、胃酸過剰分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋肉麻痺、化学物質依存症及び中毒（例えば、ニコチン（及び／又はタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、オピオイド又はコカインへの、依存症又は中毒）、頭痛、片頭痛、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発梗塞性認知症、加齢に伴う認知低下、プチ・マル欠神てんかん（ｐｅｔｉｔ ｍａｌ ａｂｓｅｎｃｅ ｅｐｉｌｅｐｓｙ）を含むてんかん、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）並びにトゥレット症候群の治療において使用するための医薬組成物に関する。本発明の別のより好ましい実施形態において、医薬組成物は、ニコチン依存症、中毒及び離脱症状の治療に有用であり；最も好ましくは、禁煙療法における使用に有用である。
さらに、本発明は、（Ｓ）－７－（キヌクリジン－３－イル）－８，９－ジヒドロ－２Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インダゾール－６（７Ｈ）－オンの塩のいずれか１つを含む、前記のパラグラフにおいて説明した使用のための医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を含むがこれらに限定されない）、過敏性腸症候群、化学療法誘発性悪心及び嘔吐、術後悪心及び嘔吐、カルチノイド症候群、痙性ジストニア、慢性疼痛、急性の痛み、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、薬物／毒物誘発性の認知障害（例えば、アルコール、バルビツール酸塩、ビタミン欠乏、快楽を得るための麻薬、鉛、ヒ素、水銀からのもの）、疾患誘発性認知障害（例えば、アルツハイマー病（老年性認知症）、血管性認知症、パーキンソン病、多発性硬化症、エイズ、脳炎、トラウマ、腎及び肝性脳症、甲状腺機能低下、ピック病、コルサコフ症候群、並びに前頭及び皮質下認知症から生じるもの）、高血圧、過食症、拒食症、肥満、不整脈、胃酸過剰分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋肉麻痺、化学物質依存症及び中毒（例えば、ニコチン（及び／又はタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、オピオイド又はコカインへの、依存症又は中毒）、頭痛、片頭痛、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発梗塞性認知症、加齢に伴う認知低下、プチ・マル欠神てんかん（ｐｅｔｉｔ ｍａｌ ａｂｓｅｎｃｅ ｅｐｉｌｅｐｓｙ）を含むてんかん、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）並びにトゥレット症候群の治療方法に関し、式（Ｉ）又は（Ｓ）－７－（キヌクリジン－３－イル）－８，９－ジヒドロ－２Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インダゾール－６（７Ｈ）－オンの塩の形態Ａ、Ｂ、Ｃ又は他の形態のいずれかの治療有効量を、治療を必要とする対象者に投与することを含む。
本発明はまた、（Ｓ）－７－（キヌクリジン－３－イル）－８，９－ジヒドロ－２Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インダゾール－６（７Ｈ）－オンの塩の形態Ａ、Ｂ又はＣの調製方法に関し、この方法は、（ｉ）（Ｓ）－７－（キヌクリジン－３－イル）－８，９－ジヒドロ－２Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インダゾール－６（７Ｈ）－オンを、適切な溶媒中で１～２当量の酸と接触させる工程と、（ｉｉ）生成した結晶を回収する工程とを含む。
本開示の好ましい実施形態は、前記のプロセスに関し、約１．１当量の酸を使用し、その酸を、遊離塩基を含有する溶液に添加する。このプロセスを実施する好ましい態様は、前記接触させる工程を、２時間未満で進行させることである。本発明のより好ましい実施形態は、前記接触させる工程（すなわち、前記の「（ｉ）」の工程）を、３０～１２０℃で進行させる前記プロセスに関する。
本発明の別の好ましい実施形態は、前記適切な溶媒が（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアルコール、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルケトン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルエーテル、アセトニトリル及び（Ｃ１－Ｃ６）アルキルエステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）からなる群から選択される前記プロセスに関する。より好ましくは、前記適切な溶媒はエタノールである。
更に別の実施形態は、式（Ｉ）で表される構造を有する化合物の多形体に関する。任意で、前記多形体は、銅Ｋα線を用いて測定したときに、１１．３°、１４．６°、１７．２°、１８．５７°、２１．８°及び２３．６°から選択される２θ（±０．２°）により表される、粉末Ｘ線回折パターンピークの少なくとも１つによって、実質的に特徴付けられる。
更に別の実施形態は、式（Ｉ）で表される構造を有する化合物の多形体を調製するための方法に関する。この方法は、例えば、ジイソプロピルエーテル、エタノール又はイソプロピルアルコールの１つ以上から選択される媒体の存在下で、このような化合物を、室温などの温度にさらす工程を含み得る。
任意で、あらゆる実施形態において、前記媒体は、イソプロピルアルコールを含み得る。
更に別の実施形態は、医薬製剤に関する。医薬組成物は、式（Ｉ）で表される構造を有する化合物の多形体、及び医薬上許容される賦形剤を含み得る。
更に別の実施形態は、疾患を治療する方法に関する。この方法は、そのような治療を必要とする対象者に、式（Ｉ）で表される構造を有する化合物の多形体の治療有効量を投与する工程を含み得る。
更に別の実施形態は、医薬として使用するための、式（Ｉ）で表される構造を有する化合物の多形体に関する。
図１は、ＴＨＦから得た形態Ａのモノ－グルタミン酸塩のＤＳＣサーモグラムである－ロットＨＡＬＧ－２６（４０）。 図２は、ＴＨＦから得た形態Ａのモノグルタミン酸塩の水分収着曲線である－ロットＨＡＬ－Ｇ－２９（２）。 図３は、以下のラマンスペクトルである：形態Ａのグルタミン酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（４０）、形態Ｂのグルタミン酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－３２（１１）、形態Ａの式（Ｉ）の遊離形態－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）。遊離形態（↓印）及びそれぞれの塩の形態（↓印）内と比較した、固有ラマンバンド、赤色のトレース＝遊離形態。 図４は、形態Ｂのモノ－グルタミン酸塩のＴＧＡサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－３２（１１）。 図５は、形態Ｂのモノグルタミン酸塩のＤＳＣサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－３２（１１）。 図６は、水溶解度の決定のための式（Ｉ）のＨＰＬＣ検量線である。 図７は、ＸＲＰＤパターンの積み重ねプロットである：（ａ）形態Ａの遊離塩基－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）；（ｂ）形態Ａの以下の水分収着分析－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）ＡＤ；（ｃ）室温水スラリーで一晩経過後の形態Ａ－ロットＨＡＬ－Ｇ－３１（９）；（ｄ）形態Ｂの式（Ｉ）のＩＰＡ溶媒和物－ロットＨＡＬ－Ｇ－３２（７）。 図８は、ＡＬＢ１３７３９１の遊離形態のラマンスペクトルである：形態Ａ－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）、形態Ｂ、式（Ｉ）のＩＰＡ溶媒和物－ロットＨＡＬ－Ｇ－３２（７）。↓印は固有のラマンバンドであり、赤色トレース＝遊離形態を示す。 図９は、１Ｈ－ＮＭＲスペクトルの積み重ねプロットである：（ａ）形態Ａの遊離塩基－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）、観察された不知の不純物による共鳴＊；（ｂ）形態Ｂの式（Ｉ）のＩＰＡ溶媒和物－ロットＨＡＬ－Ｇ－３２（７）。 図１０は、形態Ａの遊離塩基のＤＳＣサーモグラムである－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）。 図１１は、形態Ａの遊離塩基の水分収着曲線である－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）。 図１２は、形態Ａの遊離塩基の光学顕微鏡写真である－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）。 図１３は、形態Ｂの式（Ｉ）のモノ－ＩＰＡ溶媒和物のＴＧＡサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－３２（７）。 図１４は、形態Ｂの式（Ｉ）のモノ－ＩＰＡ溶媒和物のＤＳＣサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－３２（７）。 図１５は、ＸＲＰＤパターンの積み重ねプロットである：（ａ）ＥｔＯＨからのアジピン酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１）；（ｂ）形態ＡのＩＰＡからのアジピン酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２）；（ｃ）式（Ｉ）の遊離形態－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）。 図１６は、ＩＰＡからの形態Ａのアジピン酸塩の光学顕微鏡写真である－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２）。 図１７は、ＩＰＡからの形態Ａのアジピン酸塩の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２）。 図１８は、ＩＰＡからの形態Ａのアジピン酸塩のＤＳＣサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２）。 図１９は、ＸＲＰＤパターンの積み重ねプロットである：（ａ）ＴＨＦからの形態Ａのベシレート塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３）；（ｂ）ＩＰＡからの形態Ｂのベシレート塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（４）；（ｃ）式（Ｉ）の遊離形態－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）。 図２０は、積み重ね１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである：（ａ）ＴＨＦからの形態Ａのベシレート塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３）；（ｂ）ＩＰＡからの形態Ｂのベシレート塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（４）。 図２１は、ＴＨＦからの形態Ａのベシレート塩のＤＳＣサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３）。 図２２は、ＩＰＡからの形態Ｂのベシレート塩の光学顕微鏡写真である－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（４）。 図２３は、ＩＰＡからの形態Ｂのベシレート塩のＤＳＣサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（４）。 図２４は、ＸＲＰＤパターンの積み重ねプロットである：（ａ）ＴＨＦからの臭化水素酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（５）；（ｂ）形態Ａ、ＩＰＡからの臭化水素酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（６）；（ｃ）式（Ｉ）の遊離形態－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）。 図２５は、ＩＰＡからの形態Ａの臭化水素酸塩の光学顕微鏡写真である－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（６）。 図２６は、ＩＰＡからの形態Ａの臭化水素酸塩のＤＳＣサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（６）。 図２７は、ＸＲＰＤパターンの積み重ねプロットである：（ａ）ＴＨＦからの形態Ａのフマル酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（９）；（ｂ）形態Ａ、ＩＰＡからのフマル酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１０）；（ｃ）式（Ｉ）の遊離形態－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）。 図２８は、ＴＨＦからの形態Ａのフマル酸塩の光学顕微鏡写真である－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（９）。 図２９は、ＴＨＦからの形態Ａのフマル酸塩の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（９）。 図３０は、ＴＨＦからの形態Ａのフマル酸塩のＤＳＣサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（９）。 図３１は、ＸＲＰＤパターンの積み重ねプロットである：（ａ）ＴＨＦからの安息香酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１１）；（ｂ）形態Ａ、ＩＰＡからの安息香酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１２）；（ｃ）式（Ｉ）の遊離形態－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）。 図３２は、ＩＰＡからの形態Ａの安息香酸塩の光学顕微鏡写真である－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１２）。 図３３は、ＩＰＡからの形態Ａの安息香酸塩の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１２）。 図３４（ａ）は、ＩＰＡからの形態Ａの安息香酸塩のＴＧＡサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１２）。 図３４（ｂ）は、ＩＰＡからの形態Ａの安息香酸塩のＤＳＣサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１２）。 図３５は、ＸＲＰＤパターンの積み重ねプロットである：（ａ）ＴＨＦからの形態Ａのメシレート塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１３）；（ｂ）形態Ａ、ＩＰＡからのメシレート塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１４）；（ｃ）重量水分収着後の形態Ａのメシレート塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１３）ＡＤ；（ｄ）ＴＨＦにおける７日間平衡化後の形態Ａのメシレート塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－３２（１）；（ｅ）６０℃への７日間曝露後の形態Ａのメシレート塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－３０（２）；（ｆ）式（Ｉ）の遊離形態－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）。 図３６は、ＴＨＦからの形態Ａのメシレート塩の光学顕微鏡写真である－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１３）。 図３７は、ＴＨＦからの形態Ａのメシレート塩の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１３）。 図３８は、ＴＨＦからの形態Ａのメシレート塩のＤＳＣサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１３）。 図３９は、ＴＨＦからの形態Ａのメシレート塩の水分収着曲線である－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１３）。 図４０は、ＸＲＰＤパターンの積み重ねプロットである：（ａ）ＴＨＦからの形態Ａのリンゴ酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１５）；（ｂ）形態Ａ、ＩＰＡからのリンゴ酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１６）；（ｃ）式（Ｉ）の遊離形態－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）。 図４１は、ＩＰＡからの形態Ａのリンゴ酸塩の光学顕微鏡写真である－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１６）。 図４２は、ＩＰＡからの形態Ａのリンゴ酸塩の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１６）。 図４３は、ＩＰＡからの形態Ａのリンゴ酸塩のＴＧＡサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１６）。 図４４は、ＩＰＡからの形態Ａのリンゴ酸塩のＤＳＣサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１６）。 図４５は、ＸＲＰＤパターンの積み重ねプロットである：（ａ）ＩＰＡからの形態Ａのソルビン酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２０）；（ｂ）ＬＢ１３７３９１の遊離形態－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）。 図４６は、ＩＰＡからの形態Ａのソルビン酸塩の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２０）。 図４７は、ＩＰＡからの形態Ａのソルビン酸塩のＤＳＣサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２０）。 図４８は、ＸＲＰＤパターンの積み重ねプロットである：（ａ）ＴＨＦからの形態Ａのリン酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２１）；（ｂ）形態Ａ、ＩＰＡからのリン酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２２）；（ｃ）重量水分収着後の形態Ａのリン酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２２）ＡＤ；（ｄ）ＩＰＡ中での７日間の平衡化後形態Ａのリン酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－３２（６）；（ｅ）６０℃への７日間曝露後の形態Ａのリン酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－３０（３）；（ｆ）式（Ｉ）の遊離形態－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）。 図４９は、ＴＨＦからの形態Ａのリン酸塩の光学顕微鏡写真である－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２１）。 図５０は、ＴＨＦからの形態Ａのリン酸塩の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２１）。 図５１は、ＩＰＡからの形態Ａのリン酸塩のＤＳＣサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２２）。 図５２は、ＩＰＡからの形態Ａのリン酸塩の水分収着曲線である－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２２）。 図５３は、ＸＲＰＤパターンの積み重ねプロットである：（ａ）ＴＨＦからの形態Ａの硫酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２３）；（ｂ）ＩＰＡからの形態Ｂの硫酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２４）；（ｃ）式（Ｉ）の遊離形態－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）。 図５４は、ＴＨＦからの形態Ａの硫酸塩の光学顕微鏡写真である－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２３）。 図５５は、積み重ね１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである：（ａ）ＴＨＦからの形態Ａの硫酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２３）；（ｂ）ＩＰＡからの形態Ｂの硫酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２４）。 図５６は、ＴＨＦからの形態Ａの硫酸塩のＴＧＡサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２３）。 図５７は、ＴＨＦからの形態Ａの硫酸塩のＤＳＣサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２３）。 図５８は、ＩＰＡからの形態Ｂの硫酸塩の光学顕微鏡写真である－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２４）。 図５９は、ＩＰＡからの形態Ｂの硫酸塩のＴＧＡサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２４）。 図６０は、ＩＰＡからの形態Ｂの硫酸塩のＤＳＣサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２４）。 図６１は、ＸＲＰＤパターンの積み重ねプロットである：（ａ）ＴＨＦからの形態Ａの酒石酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２５）；（ｂ）ＩＰＡからの形態Ｂの酒石酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２６）；（ｃ）式（Ｉ）の遊離形態－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）。 図６２は、積み重ね１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである：（ａ）ＴＨＦからの形態Ａの酒石酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２５）；（ｂ）ＩＰＡからの形態Ｂの酒石酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２６）、アスタリスクは、未知の不純物を示す。 図６３は、ＴＨＦからの形態Ａの酒石酸塩のＤＳＣサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２５）。 図６４は、ＴＨＦからの形態Ａの酒石酸塩のＴＧＡサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２５）。 図６５は、ＩＰＡからの形態Ｂの酒石酸塩のＴＧＡサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２６）。 図６６は、ＩＰＡからの形態Ｂの酒石酸塩のＤＳＣサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２６）。 図６７は、ＸＲＰＤパターンの積み重ねプロットである：（ａ）ＴＨＦからの形態Ａのトシレート塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２７）、６．５°の２θにおける追加の反射（↓印）；（ｂ）ＩＰＡからの形態Ａのトシレート塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２８）；（ｃ）式（Ｉ）の遊離形態－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）。 図６８は、ＴＨＦからの形態Ａのトシレート塩の光学顕微鏡写真である－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２７）。 図６９は、ＴＨＦからの形態Ａのトシレート塩の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２７）。 図７０は、ＴＨＦからの形態Ａのトシレート塩のＤＳＣサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２７）。 図７１は、ＸＲＰＤパターンの積み重ねプロットである：（ａ）ＭｅＯＨからの形態Ａのクエン酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２９）；（ｂ）ＩＰＡからの形態Ａのクエン酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３１）；（ｃ）ＴＨＦからの形態Ｂのクエン酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３０）；（ｄ）式（Ｉ）の遊離形態－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）。 図７２は、積み重ね１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである：（ａ）ＭｅＯＨからの形態Ａのクエン酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２９）；（ｂ）ＴＨＦからの形態Ｂのクエン酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３０）。 図７３は、ＭｅＯＨからの形態Ａのクエン酸塩のＴＧＡサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２９）。 図７４は、ＭｅＯＨからの形態Ａのクエン酸塩のＤＳＣサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２９）。 図７５（ａ）は、ＴＨＦからの形態Ｂのクエン酸塩のＴＧＡサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３０）。 図７５（ｂ）は、ＴＨＦからの形態Ｂのクエン酸塩のＤＳＣサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３０）。 図７６は、ＸＲＰＤパターンの積み重ねプロットである：（ａ）ＥｔＯＨからの形態Ａの塩酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３２）；（ｂ）形態Ａ、ＩＰＡからの塩酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３３）；（ｃ）ＴＨＦからの形態Ａの塩酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３４）；（ｄ）２００ｍｇスケールでのＥｔＯＨからの塩酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２９（３）；（ｅ）重量水分収着分析後の形態Ａの塩酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２９（３）ＡＤ；（ｆ）式（Ｉ）の遊離形態－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）。 図７７は、ラマンスペクトルである：形態ＡのＨＣｌ塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２９（３）、形態Ａ、式（Ｉ）の遊離形態－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）。↓印のピーク位置は、固有ラマンバンドを示し、赤色トレース＝遊離形態である。 図７８は、ＥｔＯＨからの形態Ａの塩酸塩の光学顕微鏡写真である－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３２）。 図７９は、ＥｔＯＨからの塩酸塩の液体１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３２）。 図８０は、ＩＰＡからの形態Ａの塩酸塩のＤＳＣサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３３）。 図８１は、ＩＰＡからの形態Ａの塩酸塩の水分収着曲線である－ロットＨＡＬ－Ｇ－２９（３）。 図８２は、ＸＲＰＤパターンの積み重ねプロットである：（ａ）２００ｍｇスケールでのＥｔＯＨからの形態Ａの塩酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２９（３）；（ｂ）ＩＰＡ中での７日間平衡化後の形態Ａの塩酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－３２（２）；（ｃ）６０℃への７日間曝露後の形態Ａの塩酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－３０（１）。 図８３は、ＸＲＰＤパターンの積み重ねプロットである：（ａ）ＴＨＦからの形態Ａのエシレート塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３５）；（ｂ）式（Ｉ）の遊離形態－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）。 図８４は、ＴＨＦからの形態Ａのエシレート塩の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３５）。 図８５は、ＴＨＦからの形態Ａのエシレート塩のＤＳＣサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３５）。 図８６は、ＸＲＰＤパターンの積み重ねプロットである：（ａ）ＴＨＦからの形態Ａのナフトエ酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３６）；（ｂ）重量水分収着分析後の形態Ｂナフトエ酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３６）ＡＤ；（ｃ）ＩＰＡ中の７日間の室温平衡化後の形態Ｂ－ロットＨＡＬ－Ｇ－３２（５）；（ｄ）６０℃での７日間の貯蔵後の形態Ｂ－ロットＨＡＬ－Ｇ－３０（５）；（ｅ）水中での一晩の室温平衡化後の形態Ｃ－ロットＨＡＬ－Ｇ－３１（６）；（ｆ）式（Ｉ）の遊離形態－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）。 図８７は、積み重ね１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す：（ａ）ＴＨＦからの形態Ａのナフトエ酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３６）；（ｂ）ＩＰＡスラリー７日間からの形態Ｂのナフトエ酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－３２（５）；（ｃ）水スラリー一晩からの形態Ｃのナフトエ酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－３１（６）。 図８８は、積み重ねＴＧＡサーモグラムである：（ａ）ＴＨＦからの形態Ａのナフトエ酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３６）；（ｂ）ＩＰＡスラリー７日間からの形態Ｂのナフトエ酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－３２（５）；（ｃ）水スラリー一晩からの形態Ｃのナフトエ酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－３１（６）。 図８９（ａ）は、ＤＳＣサーモグラムである：（ａ）ＴＨＦからの形態Ａのナフトエ酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３６）。 図８９（ｂ）は、ＤＳＣサーモグラムである：ＩＰＡスラリー７日間からの形態Ｂのナフトエ酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－３２（５）；水スラリー一晩からの形態Ｃのナフトエ酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－３１（６）。 図９０は、ＴＨＦからの形態Ａのナフトエ酸塩の水分収着曲線である－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３６）。 図９１は、ＸＲＰＤパターンの積み重ねプロットである：（ａ）ＴＨＦからの形態Ａのコハク酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３７）；（ｂ）２００ｍｇスケールでのＴＨＦからの形態Ａのコハク酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２９（１）；（ｃ）水分収着分析後の形態Ａ－ロットＨＡＬ－Ｇ－２９（１）ＡＤ；（ｄ）ＩＰＡ中での７日間平衡化後の形態Ａ－ロットＨＡＬ－Ｇ－３２（４）；（ｅ）６０℃での７日間貯蔵後の形態Ａ－ロットＨＡＬ－Ｇ－３０（６）；（ｆ）式（Ｉ）の遊離形態－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）。 図９２は、ＴＨＦからの形態Ａのコハク酸塩の光学顕微鏡写真である－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３７）。 図９３は、ＴＨＦからの形態Ａのコハク酸塩の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３７）。 図９４は、ＴＨＦからの形態Ａのコハク酸塩のＤＳＣサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３７）。 図９５は、ＴＨＦからの形態Ａのコハク酸塩の水分収着曲線である－ロットＨＡＬ－Ｇ－２９（１）。 図９６は、ＸＲＰＤパターンの積み重ねプロットである：（ａ）ＴＨＦからの形態Ａのグルタル酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３９）；（ｂ）式（Ｉ）の遊離形態－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）。 図９７は、ＴＨＦからの形態Ａのグルタル酸塩の光学顕微鏡写真である－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３９）。 図９８は、ＴＨＦからの形態Ａのグルタル酸塩の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３９）。 図９９は、ＴＨＦからの形態Ａのグルタル酸塩のＤＳＣサーモグラムである－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３９）。 図１００は、ＸＲＰＤパターンの積み重ねプロットである：（ａ）ＴＨＦからの形態Ａのグルタミン酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（４０）；（ｂ）２００ｍｇスケールでのＴＨＦからの形態Ａのグルタミン酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２９（２）；（ｃ）ＩＰＡ中での７日間平衡化後の形態Ａ－ロットＨＡＬ－Ｇ－３２（３）；（ｄ）６０℃での７日間貯蔵後の形態Ａ－ロットＨＡＬ－Ｇ－３０（４）；（ｅ）水分収着分析後の形態Ａ－ロットＨＡＬ－Ｇ－２９（２）ＡＤ；（ｆ）９５％ＲＨでの５時間貯蔵後の形態Ａ－ロットＨＡＬ－Ｇ－３２（１１）；（ｇ）式（Ｉ）の遊離形態－ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）； 図１０１は、ＴＨＦからの形態Ａのモノ－グルタミン酸塩の光学顕微鏡写真である－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（４０）。 図１０２は、積み重ね１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す：（ａ）ＴＨＦからの形態Ａのグルタミン酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（４０）；（ｂ）９５％ＲＨでの形態Ａの５時間貯蔵後の形態Ｂのグルタミン酸塩－ロットＨＡＬ－Ｇ－３２（１１）。
本開示の詳細な説明
（Ｓ）－７－（キヌクリジン－３－イル）－８，９－ジヒドロ－２Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インダゾール－６（７Ｈ）－オンの遊離形態及び塩、例えば、アジピン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、ｄ－グリコン酸塩、ソルビン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、Ｌ－酒石酸塩、ｐ－メチルベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、エタンスルホン酸塩、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グルタル酸塩又はＬ－ピログルタミン酸塩は、一般的な賦形剤に対して比較的不活性であり、医薬製剤への使用に非常に適している。
本開示の目的は、比較的安定でかつ可溶性のある、５－ＨＴ３受容体モジュレーター（式（Ｉ））の遊離形態及び塩、並びにその結晶形態を提供することにあり、本開示の目的はまた、過敏性腸症候群、カルチノイド症候群、嘔吐等の、５－ＨＴ３受容体関連疾患の予防及び／又は治療のための薬剤の調製における、前記の塩又は結晶の使用を提供することにある。
本開示は、式（Ｉ）の遊離形態及び塩を提供する：
Figure 2023520164000009
前記において、また開示の説明全体を通じて、以下の用語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有するものと理解されるものとする。
用語「アルキル」は、鎖中に約１～約６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖であり得る脂肪族又は環状炭化水素基を意味する。分岐鎖は、メチル、エチル又はプロピルのような１つ以上の低級アルキル基が直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル及び３－ペンチルが挙げられる。
用語「化合物」及び同等の表現は、文脈により、プロドラッグ、医薬上許容される塩、酸化物及び溶媒和物、例えば水和物、などの表現を含む、本明細書中に記載された一般式（Ｉ）の化合物を包含することを意味する。同様に、中間体についての言及は、それ自体が断言されているか否かにかかわらず、文脈により、その塩及び溶媒和物を包含することを意味する。明確にするために、そのような文脈が許す場合の特定の例が、場合により本文中に示されるが、これらの例は、純粋に例示的なものであり、そのような文脈が許す場合に他の例を除外することを意図するものではない。
用語「治療方法」は、本明細書中に記載される障害に関連する症状及び／又は影響の改善又は軽減を意味する。本明細書中で使用される場合、患者の「治療」への言及は、予防を含むことが意図される。
本明細書中に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性体形態を生じ得る。各キラル中心は、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）－又は（Ｓ）－として定義され得る。本開示は、全てのそのような可能な異性体、並びにラセミ及び光学的に純粋な形態を含むそれらの混合物を含むことを意味する。光学活性（Ｒ）－及び（Ｓ）－、（－）－及び（＋）－、又は（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製することができ、又は従来の技術を使用して分離することができる。本明細書中に記載される化合物がオレフィン性二重結合又は幾何学的非対称性の他の中心を含む場合、及び特記しない限り、その化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を包含することが意図される。同様に、すべての互変異性体も包含されることが意図される。
本明細書で使用される場合、及び当業者によって理解されるように、「化合物」の列挙は、その化合物の塩、溶媒和物、酸化物及び包接錯体、並びに任意の立体異性体、又は任意の比率でのその化合物の任意のそのような形態の混合物を包含することが意図される。それゆえ、本開示のいくつかの実施形態に従って、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物、治療方法及び化合物自体の文脈を含み、塩形態として提供される。
用語「溶媒和物」は、適切な溶媒の分子が結晶格子中に組み込まれた、固体状態の式（Ｉ）の化合物を指す。治療的投与のために適切な溶媒は、投与される投薬量で生理学的に問題がない。治療的投与のための適切な溶媒の例は、エタノール及び水である。水が溶媒である場合、溶媒和物は水和物と呼ばれる。一般に、溶媒和物は、化合物を適切な溶媒に溶解し、冷却され又は反溶媒（antisolvent）を使用して単離することによって、形成される。溶媒和物は、典型的には、周囲条件下で乾燥され又は共沸される。
包接錯体は、その全体が参照により本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎの、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、１９ｔｈ Ｅｄ．１：１７６－１７７（１９９５）に記載されている。最も一般的に使用される包接錯体は、シクロデキストリンを有するものであり、天然及び合成の全てのシクロデキストリン錯体は、請求項に具体的に包含される。
用語「塩」は、無機酸及び塩基、並びに有機酸及び塩基を含む、医薬上許容される非毒性の酸又は塩基から調製された塩を指す。式（Ｉ）の化合物は塩基性窒素を含むので、塩は、無機及び有機酸を含む医薬上許容される非毒性酸から調製され得る。本開示に係る化合物のための適切な医薬上許容される酸付加塩は、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸などを含む。化合物が酸性側鎖を含む場合、本開示に係る化合物のための適切な医薬上許容される塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成される金属塩、又はリシン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、及びプロカインから生成される有機塩を含む。
本明細書中に出現する任意の炭素－炭素二重結合の配座は、便宜のみのため選択され、特定の配座を指定することを意図するものではない；したがって、Ｅとして本明細書中で任意に示される炭素－炭素二重結合は、Ｚ、Ｅ又は任意の比率でのその２つの混合物であり得る。
用語「治療有効量」は、５－ＨＴ３活性を調節し、それゆえ所望の治療効果を生じるのに効果的な、本開示の化合物の量を意味する。そのような量は、一般に、決定及び説明のために本明細書に提供される記載を考慮すれば、当業者の範囲内での多くの要因に従って変動する。これらは、制限されるものではないが、特定の対象者、その年齢、体重、身長、一般的な身体状態及び病歴、使用される特定の化合物、それが処方される担体、並びにそれに選択される投与経路；並びに治療される症状の性質及び重症度を含む。
用語「医薬組成物」は、投与様式及び剤形の性質に応じて、式（Ｉ）の化合物、並びに医薬上許容される担体、希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は媒体、例えば保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香味料、香料、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤及び分配剤を含む、少なくとも１つの成分を含む組成物を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「医薬上許容される担体」は、本明細書中に記載されるような、任意の担体、希釈剤、アジュバント、賦形剤又は媒体を意味するために使用される。懸濁剤の例としては、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天－寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物が挙げられる。微生物の活動の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって確実にされる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含むことも望ましい。注射用薬剤の遅延式吸収は、吸収を遅らせる試薬、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの利用により引き起こされ得る。適切な担体、希釈剤、溶媒、又は媒体の例には、水、エタノール、ポリオール、それらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。賦形剤の例としては、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びリン酸二カルシウムが挙げられる。崩壊剤の例には、デンプン、アルギン酸、及びある種の複合ケイ酸塩が含まれる。潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク及び高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。
「医薬上許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒト及び下等動物の細胞と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に相応していることを意味する。
本開示の一実施形態は、本明細書に記載される式（Ｉ）のあらゆる化合物の、医薬上許容される塩又は非塩形態に関する。
本開示に係る化合物の、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物を含むあらゆるエナンチオマー混合物又はジアステレオマー（分離されたもの及びあらゆる混合物の両方）もまた、本開示の範囲に含まれる。
前記化合物の活性代謝物もまた、本開示の範囲に含まれる。
本明細書中に記載される本開示に係る化合物は、５－ＨＴ３受容体モジュレーターとして役立つ。審査の結果、現時点で請求項から排除されていない化合物は、本願において発明者にとって特許性を有しないことが判明する場合があるかもしれない。その場合、出願人の請求項における種及び属の排除は、特許手続の産物とみなされるべきであり、発明者の概念又は開示の説明を反映するものではない。化合物の態様における開示は、公衆の所有にあるものを除いて、式（Ｉ）の全ての化合物である。
式（Ｉ）の化合物を原料化学物質として投与することが可能であり得るが、それらを医薬組成物の一部として提示することが好ましい場合がしばしばある。したがって、本開示の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物である。担体は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。さらに、独立請求において化合物又はその医薬上許容される塩について言及される場合、そのような化合物に言及するその独立請求項に従属する請求項は、その塩について明示的な言及がなされていなくても、その化合物の医薬上許容される塩も含み得ることが理解されるであろう。
本開示の一実施形態では、医薬組成物は、当業者に公知の１つ以上の他の治療成分、例えば、ＩＢＳ、ＣＩＮＶ又はＰＯＮＶの治療に有効な他の化合物を更に含有する。このような他の治療薬は、以下に記載される。
本開示の別の態様は、５－ＨＴ３受容体モジュレーターでの治療に感受性のある疾患又は状態を治療する方法に関する。この方法は、５－ＨＴ３受容体モジュレーターでの治療に感受性のある疾患又は状態を有する患者を選択し、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩をその患者に投与することを含む。
本開示に従う５－ＨＴ３受容体モジュレーターでの治療に感受性のある疾患又は状態は、一般的な不安障害、社会恐怖症、目まい、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、神経性過食症、薬物離脱の影響、アルコール依存症、痛み（内臓痛を含む）、睡眠関連中枢性無呼吸、慢性疲労症候群、パーキンソン病精神障害、統合失調症、統合失調症における認知力低下及び体調不良、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、初老期認知症、アルツハイマー病、心理的障害、肥満、物質乱用障害、神経変性疾患に関連する認知症、認知障害、線維筋痛症候群（その全体が参照により本明細書に援用される、米国特許出願公開第２００４／０２０４４６７号参照）、酒さ（その全体が参照により本明細書に援用されるＰＣＴ公開番号ＷＯ２００７／１３８２３３参照）、セロトニンにより媒介される心血管障害、化学療法誘発性悪心及び嘔吐（ＣＩＮＶ）、術後悪心及び嘔吐（ＰＯＮＶ）、放射線誘発性悪心及び嘔吐（ＲＩＮＶ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及び胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）（その全体が参照により本明細書に援用される、欧州特許ＥＰ０４３０１９０、米国特許第６，９６７，２０７号、及び米国特許第５，３５２，６８５号を参照）を含む胃腸障害（例えば、食道、胃、並びに大腸及び小腸の両方）、気管支喘息、掻痒症、片頭痛（その全体が参照により本明細書に援用されるＣｏｓｔａｌｌらの、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ－ＣＮＳ ＆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、３：２７－３７（２００４）及びＩｓｒａｉｌｉのＣｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．－ＣＮＳ Ａｇｅｎｔｓ、１：１７１－１９９（２００１）を参照）、及びてんかん（その全体が参照により本明細書に援用されるＰＣＴ公開番号ＷＯ２００７／０１０２７５を参照）を含むが、これらに限定されない。
本開示の別の実施形態では、前記の方法は、治療有効量の１つ以上の統合失調症又はパーキンソン病の補助薬を投与することを更に含む。適切な統合失調症補助薬としては、バルプロ酸及びレボメプロマジンが挙げられるが、これらに限定されない。適切なパーキンソン病補助薬には、経皮ロチゴチン、レボドパ補助薬としてのラサギリン及び／又はロチゴチン、レボドパ、カルビドパ、ドパミンアゴニスト（ブロモクリプチン、プラミペキソール又はロピニロール）、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン又はトルカポン）、ＭＡＯ－Ｂ阻害薬（ラサギリン又はセレギリン）、アマンタジン、抗コリン薬（ベンズトロピン又はトリヘキシフェニジル）、及びサルフィンアミドが含まれるが、これらに限定されない。組成物は、さらに、アルプラゾラム、ハロペリドール、クロルプロマジン、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、ジプラシドン、クエチアピン、クロザピン、炭酸リチウム、ジアゼパム、カルバマゼピン、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（ＺＯＬＯＦＴ（登録商標）又はＣＥＬＥＸＡ）、又はＰＡＭＥＬＯＲなどの三環式抗うつ薬を含み得る。
本開示の更なる態様は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する方法に関する。この方法は、ＩＢＳを有する患者を選択し、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩をその患者に投与することを含む。
本開示の別の実施形態では、前記の方法は、治療有効量の他のセロトニン５－ＨＴ３受容体モジュレーター及び／又はセロトニン５－ＨＴ４受容体モジュレーターを投与することを更に含み、そのいくつかは以下に示される。好適な他のセロトニン５－ＨＴ３受容体モジュレーター及び／又はセロトニン５－ＨＴ４受容体モジュレーターとしては、アロセトロン（ＬＯＴＲＯＮＥＸ（登録商標））、レンザプリド、シランセトロン、テガセロド（ＺＥＬＮＯＲＭ）、プルカロプリド、オンダンセトロン；オクトレオチドなどのソマトスタチン類似体；ザミフェナシン及びダリフェナチンなどのムスカリン性受容体アンタゴニスト；メチルセルロース（ＣＩＴＲＵＣＥＬ）、サイリウム（Ｐｓｙｌｌｉｕｍ）（ＭＥＴＡＭＵＣＩＬ（登録商標）、ＦＩＢＥＲＡＬＬ、ＲＥＧＵＬＯＩＤ、ＫＯＮＳＹＬ（登録商標））、モルトスープ抽出物（ｍａｌｔ ｓｏｕｐ ｅｘｔｒａｃｔ）、ポリアクリル樹脂（例えば、ポリカルボフィル及びカルシウムポリカルボフィルなどの親水性形態）、プランタゴ種子、ジオクチルスルホコハク酸カルシウム、ジオクチルスルホコハク酸カリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、鉱油、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二リン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、グリセリン、アントラキノン又はアントラセン下剤（例えば、アロエ、カスカラサグラダ、ダンスロン（ｄａｎｔｈｒｏｎ）、センナ、アロイン、カサントラノール、フラングル及びルバーブ）、ジフェニルメタン（例えば、ビサコジル及びフェノールフタレイン）、及びヒマシ油など；抗けいれん剤、例えば、抗コリン薬ジシクロミンＨＣｌ（ＢＥＮＴＹＬ）、ヒヨスチアミン硫酸塩（ＬＥＶＳＩＮ）など；イミプラミン（ＴＯＦＲＡＮＩＬ（登録商標））、アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ）などの抗うつ薬；ジフェノキシレートＨＣｌ＋アトロピン硫酸塩（ＬＯＭＯＴＩＬ）、ロペラミド（ＩＭＯＤＩＵＭ（登録商標））、天然又は合成オピエート（ジフェノキシン、ジフェノキシレート、パレゴリック、オピウムチンキ及びロペラミドなど）、抗コリン薬（ベラドンナアルカロイド－アトロピンヒヨスチアミン、及びヒオシン（ｈｙｏｓｉｎｅ）など）、アセチルタンニン酸、アルブミンタンネート、アルコファノン、アルミニウムサリチレート、カテキン、リダミジン、メビキン、トリリウム及びウザリンなどの下痢止め薬；運動促進剤、フェドトジン、トリメブチンなどの末梢麻薬拮抗薬が挙げられるが、これらに限定されない。適切な運動促進剤は、限定されるものではないが、シサプリド一水和物（ＰＲＯＰＵＬＳＩＤ）、メトクロプロミド、ドンペリドンなどを含む。
本開示の別の態様は、嘔吐を治療する方法に関する。この方法は、嘔吐のある患者を選択し、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩をその患者に投与することを含む。
本開示の別の実施形態において、前記方法は、治療有効量の１つ以上の他の制吐化合物を投与することを更に含む。適切な制吐化合物には、アロセトロン、アルプラゾラム、アプレピタント、デキサメタゾン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ドラセトロン、テトラヒドロカンナビノール、ナビロン、ドロナビノール、ドロペリドール、グラニセトロン、ハロペリドール、ロラゼパム、メトクロプラミド、ミダゾラム、オランザピン、オンダンセトロン、パロノセトロン、プロクロルペラジン、プロメタジン及びトロピセトロンが含まれるが、これらに限定されない。
本開示のさらに別の態様は、ＣＮＳ疾患又は症状を治療する方法に関する。この方法は、ＣＮＳ疾患又は症状を有する患者を選択し、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩をその患者に投与することを含む。適切なＣＮＳ疾患又は症状は、限定されるわけではないが、統合失調症及びパーキンソン病を含む。パーキンソン病（その全体が参照により本明細書に援用されるＺｏｌｄａｎ Ｊらの、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、６９：５４１－５４４（１９９６））及び統合失調症（その全体が参照により本明細書に援用される、Ｚｈａｎｇ－Ｊｉｎらの、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、８８：１０２－１１０（２００６）；Ａｌｄｅｒらの、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１６２：３８６－３８８（２００５））の臨床研究において、５－ＨＴ３モジュレーターの有効性が報告された。ヒトにおける脳反応は、ＩＢＳ患者におけるアロセトロンでの治療により変化した（その全体が参照により本明細書に援用される、Ｍａｙｅｒらの、Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、１６：１３５７－１３６６（２００２））。５－ＨＴ３モジュレーターは、補助剤として使用することも、他の薬と組み合わせて使用することもできる。
明確にするために別の実施形態の文脈で記載される本発明の特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供することもできることが理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で説明される本発明の様々な特徴は、別個に、又は任意の適切なサブコンビネーションで、提供することもできる。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の塩を調製する方法に関する。この方法は、（ｉ）式（Ｉ）又は（Ｓ）－７－（キヌクリジン－３－イル）－８，９－ジヒドロ－２Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インダゾール－６（７Ｈ）－オンを適切な溶媒中で約１～２当量の酸と接触させ、（ｉｉ）形成された結晶を回収することを含む。本発明の更に別の態様は、種々の塩多形体に関する。式（Ｉ）の塩は、複数の多形体：無水形態、溶媒和形態又はいくつかの他の非溶媒和形態として存在し得る。
いくつかの実施形態では、１つの多形体は、適切な条件下で他の多形体に変化し得る。
塩は、結晶化又は再結晶によって更に精製することができる。結晶化又は再結晶化プロセスは、静置又は撹拌であってもよい。より具体的には、結晶化プロセスは、好ましくは撹拌であってもよい。結晶化プロセスの温度は、－１０～６０℃、好ましくは室温であり得る。
示差走査熱量測定
（Ｓ）－７－（キヌクリジン－３－イル）－８，９－ジヒドロ－２Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インダゾール－６（７Ｈ）－オンの形態Ａ、Ｂ、Ｃ又はその塩の他の形態の固体熱挙動を示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって調べた。ＤＳＣサーモグラムは、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ８２２ｅで得た。大まかには、１～１０ｍｇのサンプルを、小さなピンホールを有するクリンプアルミニウムパン中で調製した。測定は、３０～４００℃で、１０℃／分の加熱速度で行った。
しかしながら、当業者であれば、ＤＳＣ測定において、加熱速度、結晶形状及び純度、並びに多数の測定パラメータに依存する、実際に測定された開始温度及びピーク温度にある程度の変動があることに気付く。
粉末Ｘ線回折パターン
形態Ａ、Ｂ、Ｃ又は他の形態の塩についての粉末Ｘ線回折パターンを、銅Ｋα放射（ＣｕＫＶ、４５ｋＶ）、発散スリット（自動１．０ｍｍ）、及びＫｅｖｅｘ固体検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ ＣｕｂｉＸ－Ｐｒｏ ＸＲＤを用いて、得た。ステップサイズ０．０３°、ステップ時間１０秒として、２シータ（２θ）について３．０～４０．０°のデータを収集した。
塩のＸ線粉末回折パターンは銅アノードを用いて得た。２θの範囲は３．０～４５．０°であり、ステップサイズ０．０３°、ステップ時間１．００秒、平滑化幅０．３００°、閾値１．０とした。
形態Ａについて測定した粉末Ｘ線回折分析における回折角（２θ）の回折ピークを表１に示す。しかしながら、相対強度は、結晶サイズ及び形態に依存して変化し得る。
本開示に係る塩（以下、「活性塩」という）は、経口、経皮（例えば、パッチの使用を通して）、鼻腔内、舌下、直腸、非経口又は局所経路のいずれかから投与することができる。経皮及び経口投与が好ましい。治療される対象者の体重及び症状並びに選択される特定の投与経路に依存して必ず変動するが、これらの塩は、最も望ましくは、１日当たり約０．０１ｍｇ～約１５００ｍｇ、好ましくは１日当たり約０．１ｍｇ～約３００ｍｇの用量で単回又は分割用量で投与される。しかしながら、体重１ｋｇ当たりで、１日当たり約０．００１ｍｇ～約１０ｍｇの用量レベルが最も望ましい。それにもかかわらず、治療される人の体重及び症状、並びに前記医薬に対するそれらの個々の応答、並びに選択される医薬製剤のタイプ、並びにそのような投与が行われる期間及び間隔に応じて、変動し得る。場合によっては、前記範囲の下限未満の用量レベルで十分すぎる場合があり、その一方で他の場合には、更により多くの用量でも、最初に１日を通しての投与がいくつかの少量用量に分割されるならば、そのようなより多くの用量も有害な副作用を引き起こすことなく適用され得る。
活性塩は、単独で、又は医薬上許容される担体若しくは希釈剤と組み合わせて、前記のいくつかの経路のいずれかによって投与することができる。より詳細には、活性塩は、多種多様な異なる投与形態で投与することができ、例えば、それらは、錠剤、カプセル、経皮パッチ、キャンディ（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、トローチ、ハードキャンディ、粉末、スプレー、クリーム、膏薬（ｓａｌｖｅｓ）、坐薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）、水性懸濁液、注射液、エリキシル剤、シロップなどの形態で、種々の医薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。このような担体には、固体希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体及び種々の非毒性有機溶媒が含まれる。さらに、経口医薬組成物は、適切に甘味付け及び／又は香味付けすることができる。一般に、活性化合物は、このような剤形中に約５．０重量％～約７０重量％の濃度レベルで存在する。
経口投与のために、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンなどの種々の賦形剤を、澱粉（好ましくはコーン、ジャガイモ又はタピオカ澱粉）、アルギン酸及びある種の複合ケイ酸塩などの種々の崩壊剤とともに、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような顆粒化結合剤と併せて含有する錠剤を使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの潤滑剤を錠剤化目的に使用することができる。同様のタイプの固体組成物をゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもでき；これに関連して好ましい物質はまた、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールを含む。経口投与のために水性懸濁剤及び／又はエリキシル剤が所望される場合、活性成分は、種々の甘味料又は香味料、着色料、並びに、好ましい場合には、乳化剤及び／若しくは懸濁剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン並びにそれらの様々な組合せなどの希釈剤とともに、組み合わせることができる。
非経口投与のために、ゴマ油中若しくは落花生油中のいずれかの、又は水性プロピレングリコール中の、活性塩の溶液を用いることができる。水溶液は、必要に応じて、適切に（好ましくは８より大きいｐＨに）緩衝されるべきであり、液体希釈剤は、最初に等張にされるべきである。これらの水溶液は、静脈注射目的に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射目的に適している。滅菌条件下でのこれらの全ての溶液の調製は、当業者に周知の標準的な医薬技術によって容易に達成される。
活性塩を局所的に投与することも可能であり、これは、標準的な医薬行為に従って、クリーム、パッチ、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏などによって行うことができる。
本発明の開示は、複数の溶媒及び対イオンの組合せを使用して、一連の塩形成を調べることを通して実験を行ったことを開示している。このプロジェクトは、多様な一連の条件を利用し、４ｍｇスケールでの初期スクリーニングと、その後のスケールアップ実験とを含む、式（Ｉ）の結晶塩をプローブするための多段階アプローチによって行った。式（Ｉ）は、以下の対イオンを含む結晶性及び／又は半結晶性塩を形成して確認した：アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、臭化水素酸、フマル酸、安息香酸、メタンスルホン酸、Ｌ－リンゴ酸、ソルビン酸、リン酸、硫酸、Ｌ－酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、塩酸、エタンスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、コハク酸、グルタル酸及び２－ピロリジン－５－カルボン酸。最初の特徴付けに続いて、物理的性質の更なる評価のために６つの塩候補を特定した：メタンスルホン酸、リン酸、塩酸、コハク酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸及び２－ピロリジン－５－カルボン酸。その選択は、遊離形態よりも改善された溶解度、結晶性、熱安定性（Ｍｐ）及び安全性の考慮に基づいて行った。６つの塩の各々は、更に特徴付けられ、スラリー条件下及び高温／高湿度での安定性の評価を含んでいた。その分析の結果に基づき、式（Ｉ）の最終塩形態として、式（Ｉ）のモノ－ＨＣｌ塩が推奨された。この塩酸塩は、水への高い溶解度、並びに高温、湿度及びスラリー条件下での形態安定性を含む、調査した塩の最も望ましい物理的特性を示した。リン酸塩及びグルタミン酸塩もまた、利用可能な塩であることが観察された。リン酸塩は、わずかに吸湿性があることが分かり、遊離形態と比較して改善された水溶性を示した。グルタミン酸も良好な溶解性を示したが、相対湿度（ＲＨ）条件８０％以上で潮解し、安定な一水和物の形成の可能性を示した。メシレート塩は、アルコール性溶媒から単離された場合、遺伝毒性不純物に必要とされる追加の試験要件のために推奨されなかった。コハク酸塩及びナフトエ酸塩は、これらの塩がＲＨ安定性が制限された水和物形態への変化を示したので、推奨されなかった。全ての物質を生成するために使用される実験条件の概要、塩スクリーンの各段階での評価、及び塩種の特徴付けが本明細書で提供される。
複屈折、遊離形態と比較して固有のラマンスペクトル又は改善された水溶性のいずれかを示す固体を与える４１の条件を、７０ｍｇまでスケールアップして、塩形成の確認及び更なる特徴付けのための、更なる物質を提供した。これらの実験から回収した結晶性又は半結晶性固体をＸＲＰＤ、ラマン、光学顕微鏡、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＩＣＰ／ＯＥＳ、１Ｈ－ＮＭＲ、及び水中の重量溶解度によって分析した。調べた対イオンのうち、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、臭化水素酸、フマル酸、安息香酸、メタンスルホン酸、Ｌ－リンゴ酸、ソルビン酸、リン酸、硫酸、Ｌ－酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、塩酸、エタンスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、コハク酸、グルタル酸及びＬ－ピログルタミン酸（２－ピロリジン－５－カルボン酸）とともに、式（Ｉ）の結晶性及び／又は半結晶性塩を調べた。物理的性質の更なる評価のために、メタンスルホン酸、リン酸、塩酸、コハク酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸及び２－ピロリジン－５－カルボン酸を含む６つの塩形態を特定した（表７）。これらの塩は、遊離形態と比較して改善された水溶性、結晶性、融点（ＭＰ）により予測される熱安定性、及び安全性に基づいて選択した。これらの対イオンのうち、コハク酸、Ｌ－ピログルタミン酸及び塩酸を２００ｍｇまでスケールアップし、更なる特徴付けのための更なる物質を生成した。各塩の安定性は、有機溶媒及び水中の室温スラリー、高温（６０℃）での貯蔵、及び重量水分収着による高い相対湿度への曝露によって評価した。水スラリーから、各塩の溶解度を周囲条件で決定した。ナフトエ酸を除いて、６つの塩の各々は、スラリー実験及び高温への曝露後に安定であることが観察された。ナフトエ酸塩は、遊離形態に匹敵する水溶性を示す最も溶解度の低い塩であることが確認された。重量水分収着実験から、コハク酸塩、グルタミン酸塩及びナフトエ酸塩は水和物を形成する傾向が示された。これらの塩のうち、グルタミン酸塩のみが、広い湿度範囲にわたって安定な水和物の可能性を示した。メシレートは中程度に吸湿性があることが観察され、一方でリン酸塩及び塩酸塩は水収着に対して最も小さな親和性を示した。全体として、多数の利用可能な結晶性塩候補が特定された；しかしながら、塩酸塩は、安定性、低吸湿性、及び式（Ｉ）の遊離形態よりも実質的に改善された溶解性を含む、最も望ましい物理的特性を有すると結論付けられた（表７）。
明らかに、本開示の前記内容に基づいて、当該分野における技術常識及び従来の手段によれば、前記の基本的な技術思想を逸脱することなく、他の様々な修正、代替又は変更を更に行うことができる。
前記実施形態の具体例に従って、本開示の前記内容を更に説明する。しかし、本開示の前記主題の範囲は、以下の例に限定されると解釈されるべきではない。本開示の前記内容に基づいて実現される技術は、全て本開示の範囲内である。
例
以下の例は、本開示の方法及び化合物を説明する。しかしながら、本開示は、特定の例に限定されないことが理解される。
特記しない限り、試薬及び溶媒は、商業的に供給されるものを使用した。式（Ｉ）は、ＵＳ２００９２９８８０９に従い合成した。
例１ ７０ｍｇスケールの塩の生成
Ａｌｂａｎｙ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ（ＡＭＲＩ）は、式（Ｉ）の塩スクリーンを行った。その調査は、複数の溶媒及び対イオンの組合せを用いた一連の塩形成実験を通して行った。スクリーンの際に生成された、選択された結晶塩形態を、ＸＲＰＤによって分析し、各塩の結晶形態をＸＲＰＤの結果に従ってＡ、Ｂ又はＣに分類した。
約７０ｍｇの式（Ｉ）、ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）を、磁気撹拌棒を有する８ｍＬ又は２０ｍＬバイアルに秤量した。バイアルに、一次溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ又はＴＨＦ）を加え、高温にして確実に溶解させた。溶解後、１．０５当量の酸を０．２５又は０．５０Ｍの溶液として滴下した（表１）。全ての混合物を、高温で１０～１５分間撹拌し、続いて２０℃／ｈの速度で室温に冷却し、室温で一晩撹拌した。冷却後に観察された固体を濾過により単離し、室温で真空下、一晩乾燥した。冷却後の固体を除いたサンプルを窒素下でエバポレートし、室温で真空下、一晩乾燥した。その結果得られた、固体の分析のまとめを表１に示す。
Figure 2023520164000010
Figure 2023520164000011
例２ ２００ｍｇスケールの塩の生成
更なる特徴付けのためのより多くの物質を生成するために、式（Ｉ）のＨＣｌ、グルタミン酸塩及びコハク酸塩について、増加したスケールでの更なる塩形成を行った。約２００ｍｇの式（Ｉ）、ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）を、磁気撹拌棒を有する８ｍＬ又は４０ｍＬバイアルに秤量した。バイアルに、一次溶媒（ＥｔＯＨ又はＴＨＦ）を加えて、高温にて確実に溶解させた。溶解後、１．０５当量の酸を０．５Ｍ溶液として滴下した。全ての混合物を、高温で１０～１５分間撹拌し、続いて２０℃／時の速度で室温に冷却し、室温で一晩撹拌した。冷却後に観察された固体を濾過により単離し、室温で真空下、一晩乾燥した。実験の詳細及び結果については表２を参照されたい。
Figure 2023520164000012
例３ 式（Ｉ）の遊離形態及び塩の特徴付け
１．方法
（１）特徴付け
ＡＭＲＩによって供給された式（Ｉ）の遊離塩基の出発物質［ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）］、及びスクリーンの際に生成された、選択された結晶塩形態を、ＸＲＰＤ、ラマン、顕微鏡法、ＤＳＣ及びＴＧＡによって分析した。１Ｈ ＮＭＲ及び／又はＩＣＰ／ＯＥＳを実施して、塩の化学量論を決定し、塩の生成中に分解が起こったかどうかを判定した。
（２）ＴＧＡによる重量溶解度
７０ｍｇスケールの実験から得られた選択した塩の水溶性を、以下の重量法を用いて推定した。確認された各塩約２０ｍｇを２ｍＬのＨＰＬＣバイアルに秤量した。次いで、５０μＬずつの脱イオンＨ２Ｏを、小さな磁気撹拌棒を有する各バイアルに加えた。溶解が観察された場合、サンプルをフードの中に一晩保存し、翌日に沈殿を調べた。最大２５０μｌの水の後にスラリーを与えるサンプルを、平衡化するために周囲環境で一晩撹拌したままにした。次いで、これらのサンプルを遠心分離濾過し、各飽和溶液５０μＬを空重量が測定されたＴＧＡパンに分取した（ａｌｉｑｕｏｔｅｄ）。ＴＧＡ上で、全ての溶媒が乾燥するまで、各サンプルを加熱し、高温で保持した。次いで、各飽和溶液について得られた乾燥重量及びアリコート体積を、溶解度の推定に利用した。結果については表３を参照されたい。
Figure 2023520164000013
（３）水溶解度試験
式（Ｉ）の遊離形態、メシレート、塩酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、ナフトエ酸塩及びリン酸塩約２０ｍｇを、磁気撹拌棒を有する個々のＨＰＬＣバイアルに秤量し、０．０５ｍＬずつの脱イオン水を加えた。溶解が観察された場合、おおよその溶解度を記録した。溶解が起こらなかった場合、スラリーを周囲温度で一晩撹拌した。各スラリーからの上清を、遠心分離フィルターを用いて得た。平衡溶解度を決定するために、各溶液をｐＨについて、及びＨＰＬＣ対検量線（図６）によって試験した。濾過から得られた固体をＸＲＰＤで分析し、結晶形態を確認した（表４）。
Figure 2023520164000014
（４）高温での安定性
式（Ｉ）の遊離形態、メシレート、塩酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、ナフトエ酸塩及びリン酸塩約１０ｍｇを、個々の４ｍＬバイアルに秤量し、６０℃及び周囲圧力で、オーブン中で覆いのない状態で保存した。７日間の曝露後、固体をＸＲＰＤで分析し、形態変化を確認し、分解の徴候について１Ｈ－ＮＭＲで分析した（表５）。
Figure 2023520164000015
（５）有機スラリー実験
式（Ｉ）の遊離形態、メシレート、塩酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、ナフトエ酸塩及びリン酸塩の約３０ｍｇを、磁気撹拌棒を有する個々のＨＰＬＣバイアルに秤量した。ＴＨＦ又はＩＰＡのいずれかを加えて、自由流動スラリーを得た。７日間の周囲平衡化の後、０．４５μｍナイロン遠心分離フィルターを用いた遠心分離濾過を使用して、各スラリーからの固体を得て、周囲温度及び３０Ｈｇで乾燥した。一晩乾燥後、各々をＸＲＰＤで分析して形態変化を確認し、１Ｈ－ＮＭＲで分解の徴候を分析した（表６）。
Figure 2023520164000016
（６）相対湿度試験
形態Ａのモノグルタミン酸塩［ロットＨＡＬ－Ｇ－２９（２）］約３０ｍｇを、相対湿度９５％とするために、Ｎａ２ＨＰＯ４Ｏ・１２Ｈ２Ｏの飽和水溶液を含むデシケーター中の小さなガラス容器中に覆いのない状態で保存した。５時間の曝露後、固体は潮解し、サンプルを実験室環境（２０％ＲＨ）に一晩曝露した。得られた乾燥固体を、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって特徴付けた。
２．結果
（１）式（Ｉ）の遊離形態
形態Ａ
式（Ｉ）の遊離形態［ロットＬＭＡ－Ｕ－１３３（２）］は、ＡＭＲＩのＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔから得られ、ＸＲＰＤによって結晶回折パターンを得て、形態Ａとして指定された（図７）。この結晶形態はまた、図８に示されるようにラマン活性であることが観察された。１Ｈ－ＮＭＲ分析により、式（Ｉ）の化学構造が確認され、１．２及び４．０ｐｐｍに２つの未知の不純物の共鳴が示された（図９）。ＤＳＣによる熱分析により、融解を示す２４２℃での吸熱が示された（図１０）。ＴＧＡ分析は重量減少を示さなかった。水分収着分析により、この物質は非吸湿性であり、湿度プログラムを通して０．２重量％未満の水しか吸着しないことが示された（図１１）。水分収着プログラムに続く、乾燥物質のＸＲＰＤ分析により、出発物質と矛盾のないＸＲＰＤパターンが得られ、実験中に形態変化が起こらなかったことが示唆された（図７）。交差偏光下での遊離形態の光学顕微鏡観察により複屈折不規則形状粒子が示された（図１２）。平衡化２４時間後のｐＨ９．３での水溶解度は２．０ｍｇ／ｍＬであり、ＸＲＰＤ（図７）で評価されるように結晶形態に変化はないことが観察された。形態Ａは、６０℃での７日間の貯蔵後に安定であり、ＸＲＰＤにより形態変化の兆候を示さないことが確認された。形態Ａの特徴付けから得られた結果のまとめを表７に示す。
形態Ｂ
ＩＰＡ中での形態Ａの７日間室温スラリーから得られたロットＨＡＬ－Ｇ－３２（７）より、形態Ａの回折パターンと比較して、差分を示す固有のＸＲＰＤパターンが得られた（図７）。１Ｈ－ＮＭＲによるそれに続く分析により、式（Ｉ）の化学構造を確認でき、約１５．７重量％のＩＰＡが示された（図９）。ＴＧＡ分析により、式（Ｉ）のモノ－ＩＰＡ溶媒和物の理論ＩＰＡ含量（１６．８重量％）に匹敵する１６．０重量％の減少に相当する、９０～１３０℃からの階段状の転移が示された（図１３）。ＤＳＣによる更なる熱分析により、脱溶媒和及び融解に起因する１１６℃及び２６８℃での２つの吸熱転移が示された（図１４）。形態Ｂの特徴付けから得られた結果のまとめを表７に示す。式（Ｉ）の遊離形態の特徴付けから得られた結果は、無水物（形態Ａ）及びモノ－ＩＰＡ溶媒和物（形態Ｂ）を含む２つの固有の結晶形態の存在を示唆している。形態Ａの融解温度が２４２℃であると決定されたことを考える、２６８℃で融解する式（Ｉ）の更なる単離されていない固体形態が存在し得ることを更に仮定することができる。
（２）アジピン酸
７０ｍｇスケールで、ＥｔＯＨから単離されたロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１）及びＩＰＡから単離されたロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２）は、式（Ｉ）遊離形態及び全ての他の合成塩と比較して、固有の同じ結晶ＸＲＰＤパターンを与えた（図１５）。この固体形態はまた、光学顕微鏡によって、交差偏光下で複屈折針状粒子を示す結晶であることが観察された（図１６）。ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２）の１Ｈ－ＮＭＲ分析により、式（Ｉ）の化学構造が確認され、式（Ｉ）のヘミ－アジピン酸塩（ａ ｈｅｍｉ－ａｄｉｐａｔｅ ｓａｌｔ）の形成を示唆する０．５：１の酸：ＡＰＩ比が示された。さらに、１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを調べると、約０．４重量％の残留ＩＰＡが示された（図１７）。ＤＳＣによる形態Ａの熱分析により、結晶塩の融解に起因する２６０℃で単一の吸熱が示された（図１８）。ＴＧＡによると、重量減少は観察されなかった。その形態Ａの半塩（ｈｅｍｉ－ｓａｌｔ)の水への溶解度は、目視検査により、完全な溶解が観察されたので、４００ｍｇ／ｍＬを超えると推定された。この塩は望ましい物理的特性を示したが、対イオンの医薬製品における普及の欠如により、更なる特徴付けのためには選択されなかった。形態Ａの特徴付けから得られた結果のまとめを表７に示す。
（３）ベンゼンスルホン酸
形態Ａ
７０ｍｇスケールでＴＨＦから単離したロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３）は、式（Ｉ）の遊離形態及び全ての他の合成塩の回折パターンと比較して固有の結晶ＸＲＰＤパターンを与えた（図１９）。この固体形態はまた、交差偏光下で結晶であることが観察された。ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３）の１Ｈ－ＮＭＲ分析により、式（Ｉ）の化学構造が確認され、形態Ａに指定した式（Ｉ）のモノ－ベシレートの塩の形成を示唆する１．０：１の酸：ＡＰＩ比が示された（図２０）。形態ＡのＤＳＣ分析により、融解に起因する２６０℃での吸熱と、続いて３８１℃での分解が示された（図２１）。ＴＧＡにより重量減少は観察されなかった。形態Ａの単塩（ｍｏｎｏ－ｓａｌｔ）の水への溶解度は、目視検査によって、完全な溶解が観察されたので、４００ｍｇ／ｍＬを超えると推定された。形態Ａの特徴付けから得られた結果のまとめを表７に示す。
形態Ｂ
７０ｍｇスケールでＩＰＡから単離したロットＨＡＬ－Ｇ－２６（４）は、式（Ｉ）の遊離形態及び形態Ａのベシレート塩の回折パターンと比較して固有の結晶ＸＲＰＤパターンを与えた（図１９）。この固体形態はまた、交差偏光下で結晶であることが観察された（図２２）。ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（４）の１Ｈ－ＮＭＲ分析により、式（Ｉ）の化学構造が確認され、形態Ｂに指定した式（Ｉ）のモノ－ベシレート塩の生成を確認する１．０：１の酸：ＡＰＩ比が示された。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを更に見ると、約０．１重量％の残留ＩＰＡが認められた（図２０）。形態ＢのＴＧＡ分析では、重量減少は認められなかった。ＤＳＣによる形態Ｂの更なる分析により、１８８℃及び２２７℃でのわずかな転移が示され、続いて２６２℃での融解が示された（図２３）。形態Ｂの単塩の水への溶解度は、目視検査によって、完全な溶解が観察されたので、４００ｍｇ／ｍＬを超えると推定された。
式（Ｉ）のベシレートの特徴付けから得られた結果は、２つの結晶性単塩形態（形態Ａ及びＢ）の存在を示唆した。この対イオンは、アルコール性溶媒から単離された場合に遺伝毒性不純物に必要とされる追加の試験要件により、更なる特徴付けのためには選択されなかった。形態Ｂの特徴付けから得られた結果のまとめを表７に示す。
（４）臭化水素酸
７０ｍｇスケールで、ＴＨＦから単離したロットＨＡＬ－Ｇ－２６（５）及びＩＰＡからロットＨＡＬ－Ｇ－２６（６）は、式（Ｉ）の遊離形態及び全ての他の合成塩と比較して固有の同じ半結晶ＸＲＰＤパターンを与えた（図２４）。この固体形態はまた、交差偏光下での結晶の証拠を示した（図２５）。ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（６）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、式（Ｉ）の化学構造と矛盾がなく、約０．５重量％の残留ＩＰＡを示した。ＩＣＰ／ＯＥＳにより単塩生成を確認した。ＤＳＣによる臭化物塩の熱分析により、結晶性塩の融解に起因する３３３℃での単一の吸熱が示された（図２６）。ＴＧＡにより重量減少は観察されなかった。水中の臭化物塩の溶解度は、ＴＧＡ重量法を使用して５６．１ｍｇ／ｍＬと推定された。この塩は望ましい水溶性を示したが、その結晶性の欠如及び臭化水素酸塩に関連する一般的な安全性の懸念のために選択はされなかった。形態Ａの特徴付けから得られた結果のまとめを表７に示す。
（５）フマル酸
７０ｍｇスケールで、ＴＨＦから単離したロットＨＡＬ－Ｇ－２６（９）及びＩＰＡから得たロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１０）は、式（Ｉ）の遊離形態及び全ての他の合成塩と比較して固有の、同じ結晶ＸＲＰＤパターンを与えた（図２７）。交差偏光下で固体を調べると、不規則な形状の結晶傾向を有する複屈折粒子が見られた（図２８）。ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（９）の１Ｈ－ＮＭＲ分析により、式（Ｉ）の化学構造が確認され、形態Ａに指定した式（Ｉ）のモノフマル酸塩の形成を示唆する１．０：１の酸：ＡＰＩ比が示された。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを更に調べると、約１．６重量％のＴＨＦ及び０．４重量％のＥｔＯＨが示された（図２９）。ＤＳＣによるフマル酸塩の熱分析により、結晶塩の融解に起因する２９３℃で単一の吸熱が示された（図３０）。ＴＧＡにより重量減少は観察されなかった。形態Ａの水への溶解度は、目視検査によって、完全な溶解が観察されたので、≧４００ｍｇ／ｍＬであると推定された。この塩は、イヌにおいて望ましくない毒性学的効果を引き起こす原因であったマレイン酸への異性化の可能性があるために、更なる特徴付けのためには選択されなかった。形態Ａの特徴付けから得られた結果のまとめを表７に示す。
（６）安息香酸
７０ｍｇスケールで、ＴＨＦから単離したロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１１）及びＩＰＡから得たロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１２）は、式（Ｉ）の遊離形態及び全ての他の合成塩と比較して固有の、同じ結晶ＸＲＰＤパターンを与えた（図３１）。交差偏光下で固体を調べると、針状及びブレード状の結晶傾向を有する複屈折粒子が見られた（図３２）。ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１２）の１Ｈ－ＮＭＲ分析により、式（Ｉ）の化学構造が確認され、形態Ａに指定した式（Ｉ）のモノ安息香酸塩の形成を示唆する１．０：１の酸：ＡＰＩ比を示した（図３３）。ＴＧＡ分析により、重量減少は示されず、ＤＳＣにより、融解及び分解に起因する２６１℃及び３２０℃での２つの吸熱転移が観察された（図３４）。安息香酸塩の水への溶解度は、ＴＧＡ重量法を用いて１２．５ｍｇ／ｍＬと推定された。形態Ａは結晶であることが観察され、遊離形態に比較して溶解性の改善が示されたが、医薬製剤における普及の欠如及び安息香酸塩に関連する一般的な安全性の懸念のために、選択はされなかった。形態Ａの特徴付けから得られた結果のまとめを表７に示す。
（７）メタンスルホン酸
７０ｍｇスケールで、ＴＨＦから分離したロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１３）及びＩＰＡから得たロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１４）は、式（Ｉ）の遊離形態の回折パターンと比較して差分を示す一貫した結晶ＸＲＰＤパターンを与えた（図３５）。ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１３）を交差偏光下で調べると、針状及びブレード状の形態を有する複屈折粒子が見られた（図３６）。ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１３）の１Ｈ－ＮＭＲ分析により、式（Ｉ）の化学構造が確認され、形態Ａに指定した式（Ｉ）のモノ－メシレート塩の形成を示唆する１．０：１の酸：ＡＰＩ比が示された（図３７）。ＤＳＣによるメシレート塩の熱分析により、結晶性塩の融解に起因する３０２℃での単一の吸熱が示された（図３８）。ＴＧＡにより重量減少は観察されなかった。形態Ａの水への溶解度は、目視検査によって、完全な溶解が観察されたので、≧４００ｍｇ／ｍＬであると推定された。この塩は、熱安定性、高い結晶化度、及び遊離形態と比較して観察される水溶性の改善に基づいて、完全な特徴付けのために選択された。
形態Ａは、重量水分収着により、水の吸着が８０％ＲＨで４．６重量％までであり、続いて９０％ＲＨで８．８重量％まで急激に増大する、中程度の吸湿性があることが観察された（図３９）。そのプログラムに続く乾燥物質のＸＲＰＤ分析は、出発物質と矛盾のない結晶パターンを与え、実験中に形態変化が生じなかったことが示唆された（図３５）。形態Ａは、ＴＨＦ中での７日間の室温平衡化及び６０℃での貯蔵後に、変化の兆候を示さない安定したものであることが観察された（図３５）。これらのことは、形態Ａが式（Ｉ）のモノ－メシレート塩の熱力学的に有利な結晶形態であることを示唆する。形態Ａの特徴付けから得られた結果のまとめを表７に示す。
（８）Ｌ－リンゴ酸
７０ｍｇスケールで、ＴＨＦから単離したロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１５）及びＩＰＡから得たロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１６）は、式（Ｉ）の遊離形態及びすべての他の合成塩と比較して固有の、同じ結晶ＸＲＰＤパターンを与えた（図４０）。交差偏光下での固体を調べると、結晶性の更なる証拠が得られた（図４１）。ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（１６）の１Ｈ－ＮＭＲ分析により、式（Ｉ）の化学構造が確認され、形態Ａに指定した式（Ｉ）のヘミ－リンゴ酸塩（ａ ｈｅｍｉ－ｍａｌａｔｅ ｓａｌｔ）の形成を示唆する０．４：１の酸：ＡＰＩ比が示された（図４２）。１ＨＮＭＲスペクトルを更に調べると、約０．４重量％のＩＰＡ及び１．１重量％のＥｔＯＨが示された（図４２）。ＴＧＡ分析により、ＩＰＡ及びＥｔＯＨの損失に起因する１４０～２００℃の２．０重量％の減少が示された（図４３）。ＤＳＣにより、塩の融解及び分解に起因する２１８℃及び２７６℃での２つの吸熱転移が観察さた（図４４）。水へのリンゴ酸塩の溶解度は、目視検査によって、完全な溶解が観察されたので、≧８０ｍｇ／ｍＬであると推定された。この塩は望ましい物理的特性を示したが、遊離形態と比較してその熱安定性が限定されているために、更なる特徴付けのためには選択されなかった。形態Ａの特徴付けから得られた結果のまとめを表７に示す。
（９）ソルビン酸
ＩＰＡから７０ｍｇスケールで単離したロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２０）は、式（Ｉ）の遊離形態及び全ての他の合成塩と比較して固有の結晶ＸＲＰＤパターンを与えた（図４５）。交差偏光下での固体を調べると、結晶性の更なる証拠が得られた。ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２０）の１Ｈ－ＮＭＲ分析により、約２．３重量％のＩＰＡ、及び形態Ａに指定した式（Ｉ）のモノ－ソルベート塩の形成を示唆する０．９：１の酸：ＡＰＩ比が示された。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルには、更に１．３、１．９、２．４、３．６及び４．３ｐｐｍにいくつかの不純物共鳴が示された（図４６）。ＴＧＡ分析により、３０～２３０℃の温度プログラムにわたる連続的な重量減少が示された。ＤＳＣによる更なる試験により、１３６℃及び１７３℃での２つの主要な吸熱、並びに不純物及び／又は機器によるアーチファクトの存在に起因し得る複数の小さな転移が示された（図４７）。形態Ａの水への溶解度は、目視検査によって、完全な溶解が観察されたので、≧２００ｍｇ／ｍＬであると推定された。この塩は、分析中に観察された不純物及び医薬製品におけるその対イオンの普及の欠如により、更なる特徴付けのためには選択されなかった。形態Ａの特徴付けから得られた結果のまとめを表７に示す。
（１０）リン酸
７０ｍｇスケールで、ＴＨＦから単離されたロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２１）及びＩＰＡから得たロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２２）は、一貫した結晶ＸＲＰＤパターンを与えた（図４８）。この固有の固体の結晶性は、交差偏光下での試験によって確認された（図４９）。ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２１）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、式（Ｉ）の化学構造と矛盾がなく、残留溶媒を示さなかった（図５０）。単塩の生成を、ＩＣＰ／ＯＥＳによりを確認した。ＤＳＣによるロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２２）の熱分析により、結晶塩の融解に起因する２７６℃で単一の吸熱が示され（図５１）、ＴＧＡによって重量減少は観察されなかった。形態Ａの水への溶解度は、水スラリーの室温での一晩経過後、ＨＰＬＣによって５２ｍｇ／ｍＬであると決定された。遊離形態と比較して形態Ａで達成される熱安定性及び水溶性の改善を考慮して、この塩を完全な特徴付けのために選択した。形態Ａは、６０％ＲＨで１．１重量％までの水、及び９０％ＲＨで２．４重量％の水を吸着する、わずかな吸湿性があることが観察された（図５２）。そのプログラムに続く乾燥物質のＸＲＰＤ分析により、出発物質と矛盾のない結晶パターンが得られ、実験中に形態変化が生じなかったことが示唆された（図４８）。形態Ａは、ＩＰＡ中での７日間の室温平衡化及び６０℃での貯蔵後に、変化の兆候を示さない、安定なものであることが観察された（図４８）。これらは、形態Ａが式（Ｉ）のモノ－リン酸塩の熱力学的に有利な結晶形態であることを示唆している。形態Ａの特徴付けから得られた結果のまとめを表７に示す。
（１１）硫酸
形態Ａ
ＴＨＦから７０ｍｇスケールで単離したロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２３）は、式（Ｉ）の遊離形態及び全ての他の合成塩の回折パターンと比較して固有の結晶ＸＲＰＤパターンを与えた（図５３）。この固体形態は、交差偏光下で複屈折針状粒子を示した（図５４）。ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２３）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、式（Ｉ）の化学構造と矛盾がなく、約５．４重量％のＥｔＯＨを示した（図５５）。ＩＣＰ／ＯＥＳにより単塩の形成が確認され、その塩の水への溶解度は１８．９ｍｇ／ｍＬと推定された。ＴＧＡ分析により、１．４重量％の水又はＥｔＯＨの境界重量減少（ｂｏｕｎｄ ｗｅｉｇｈｔ ｌｏｓｓ）に起因する可能性が高い１４０～１９０℃の階段状の転移を示した（図５６）。形態ＡのＤＳＣサーモグラムにより、ＴＧＡによって観察される重量減少に対応する１７４℃での吸熱転移が示され、続いて３１６℃での融解が示された（図５７）。１７４℃での転移を解明するために、最初の吸熱の完了を確実にするようにサンプルを２１０℃に２回加熱した、追加のＤＳＣ実験を行った。ＸＲＰＤによる後続のサンプルの分析から、非晶質固体への変化が明らかになり、対応する１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは低下の徴候を示した。これらを考慮すると、塩が水又はＥｔＯＨで溶媒和されているかどうかを決定するために、更なる調査が必要であろう。形態Ａの特徴付けから得られた結果のまとめを表７に示す。
形態Ｂ
ＩＰＡから７０ｍｇスケールで単離されたロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２４）は、式（Ｉ）の遊離形態及び形態Ａの硫酸塩の回折パターンと比較して固有の結晶ＸＲＰＤパターンを与えた（図５３）。この固体形態の結晶性は、光学顕微鏡法によって確認した（図５８）。ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２４）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、式（Ｉ）の化学構造と矛盾がなく、約１．４重量％のＩＰＡ及び６．３重量％のＥｔＯＨを示した（図５５）。ＩＣＰ／ＯＥＳにより単塩の形成が確認され、塩の水への溶解度は６９．２ｍｇ／ｍＬと推定された。ＴＧＡ分析により、２．８重量％の水又はＥｔＯＨの境界重量減少に起因する可能性が高い１６０～２２０℃の階段状の転移が示された（図５９）。形態ＢのＤＳＣサーモグラムにより、ＴＧＡによって観察された重量減少に対応する２１５℃での吸熱転移が示され、続いて３０３℃での融解が示された（図６０）。２１５℃での転移を解明するために、最初の吸熱の完了を確実にするようにサンプルを２４０℃に２回加熱した、追加のＤＳＣ実験を行った。
ＸＲＰＤによる後続のサンプルの分析から、非晶質固体への変化が明らかになり、対応する１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは低下の徴候を示した。これらを考慮すると、塩が水又はＥｔＯＨで溶媒和されているかどうかを決定するために、更なる調査が必要であろう。式（Ｉ）の硫酸塩の特徴付けから得られた結果は、２つの結晶性単塩の形成（形態Ａ及びＢ）の存在を示唆した。この対イオンは、溶媒和物形成の可能性があるために、更なる特徴付けのためには選択されなかった。形態Ｂの特徴付けから得られた結果のまとめを表７に示す。
（１２）Ｌ－酒石酸
形態Ａ
ＴＨＦから７０ｍｇスケールで単離したロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２５）は、式（Ｉ）の遊離形態及び全ての他の合成塩と比較して固有の結晶ＸＲＰＤパターンを与えた（図６１）。サンプルの結晶性は交差偏光下での試験によっても確認した。この固体の化学量論は、１Ｈ－ＮＭＲによって、Ｌ－酒石酸とＡＰＩ共鳴の重ね合わせにより、０．５：１であると推定された（図６２）。これらは、形態Ａに指定した式（Ｉ）の半酒石酸塩（ａ ｈｅｍｉ－ｔａｒｔｒａｔｅ ｓａｌｔ）の形成を示唆する。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを更に見ると、約１．０重量％のＥｔＯＨ及びわずかな不純物共鳴が示されていた（図６２）。ＤＳＣによる酒石酸塩の熱分析により、ＥｔＯＨの遊離に起因する７２℃での幅広い吸熱と、それに続く融解及び分解による２８３℃での吸熱が示された（図６３）。ＴＧＡ分析により、ＥｔＯＨの損失に起因する２．８重量％の減少が示された（図６４）。形態Ａの水への溶解度は、目視検査によって、完全な溶解が観察されたので、≧９０ｍｇ／ｍＬであると推定された。形態Ａの特徴付けから得られた結果のまとめを表７に示す。
形態Ｂ
ＩＰＡから７０ｍｇスケールで単離したロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２６）は、式（Ｉ）の遊離形態及び形態Ａの酒石酸塩と比較して固有の結晶ＸＲＰＤパターンを与えた（図６１）。サンプルの結晶性は交差偏光下での試験によっても確認した。この固体の化学量論は、１Ｈ－ＮＭＲによって、Ｌ－酒石酸とＡＰＩ共鳴の重ね合わせにより、０．５：１と推定された。これらは、形態Ｂに指定した式（Ｉ）の半酒石酸塩の形成を示唆した。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを更に見ると、約２．３重量％のＩＰＡ及び０．５重量％のＥｔＯＨが示されていた（図６２）。ＴＧＡ分析により、１０．２重量％の水の減少に起因する１６０～２２０℃の階段状の転移が示された（図６５）。この結果は、式（Ｉ）の半酒石酸塩の二水和物の理論含水率９．２重量％に匹敵する。ＤＳＣによって、１９８℃及び２８４℃で、塩の脱水及び融解に起因する２つの吸熱転移が観察された（図６６）。形態Ｂの酒石酸塩の水への溶解度は、目視検査によって、完全な溶解が観察されたので、≧１２０ｍｇ／ｍＬであると推定された。式（Ｉ）の酒石酸塩の特徴付けから得られた結果は、結晶性無水物及び水和物半塩形態の存在を示唆した。この対イオンは、長期貯蔵中にしばしば安定性の課題を提示し得る水和物形成の可能性があるために、更なる特徴付けのためには選択されなかった。形態Ｂの特徴付けから得られた結果のまとめを表７に示す。
（１３）ｐ－トルエンスルホン酸
７０ｍｇスケールで、ＴＨＦから単離したロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２７）及びＩＰＡから得たロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２８）は、６．５°の２θにおける追加の少しの反射があることを除いて、同様の結晶ＸＲＰＤパターンを与えた（図６７）。交差偏光下でのロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２７）を調べると、針状及びブレード状の形態を有する複屈折粒子が見られた（図６８）。ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２７）の１Ｈ－ＮＭＲ分析により、式（Ｉ）の化学構造が確認され、形態Ａに指定した式（Ｉ）のモノトシレート塩の形成を示唆する１．０：１の酸：ＡＰＩ比が示された（図６９）。ＤＳＣによるトシレート塩の熱分析により、結晶性塩の融解に起因する、２７１℃で単一の吸熱が示され（図７０）、ＴＧＡによる重量減少は観察されなかった。形態Ａの水への溶解度は、ＴＧＡ重量法によって２０．３ｍｇ／ｍＬと推定された。この塩は、アルコール性溶媒から単離された場合に遺伝毒性不純物に対する追加の試験要件が必要とされるために、更なる特徴付けのためには選択されなかった。形態Ａの特徴付けから得られた結果のまとめを表７に示す。
（１４）クエン酸
形態Ａ
ＭｅＯＨ及びロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３１）から７０ｍｇスケールで単離されたロットＨＡＬ－Ｇ－２６（２９）は、式（Ｉ）の遊離形態及び全ての他の合成塩と比較して固有の、同じ結晶ＸＲＰＤパターンを与えた（図７１）。固体の結晶性は、交差偏光下での試験によっても確認した。１Ｈ－ＮＭＲ分析により、半塩の形成を示唆する０．５：１の酸：ＡＰＩ比率が示された。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを更に調べると、約２．１重量％のＥｔＯＨが認められた（図７２）。ＴＧＡ分析では、水分が１１．１重量％減少したことに起因して、１５０～２１０℃で階段状の転移が示された（図７３）。この結果は、式（Ｉ）のヘミ－クエン酸塩の脱水物の理論含水率８．８重量％に匹敵する。ＤＳＣによって、塩の脱水及び融解に起因する、１７７℃及び２４６℃で２つの吸熱転移が観察された（図７４）。形態Ａの水への溶解度は、ＴＧＡ重量法によって５４．０ｍｇ／ｍＬと推定された。形態Ａの特徴付けから得られた結果のまとめを表７に示す。
形態Ｂ
ＴＨＦから７０ｍｇスケールで単離したロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３０）は、式（Ｉ）の遊離形態及び形態Ａのクエン酸塩の回折パターンと比較して、固有のＸＲＰＤパターンを与えた（図７１）。形態Ａと比較して、観察されたＸＲＰＤパターンの差異は、４．７、１６及び１７°の２θでの反射が欠落していたことである。固体の結晶性は、交差偏光下での試験によっても確認した。１Ｈ－ＮＭＲ分析は、半塩の形成を示唆する０．５：１の酸：ＡＰＩ比を示した。１ＨＮＭＲスペクトルを更に調べると、約１．３重量％のＥｔＯＨが認められた（図７２）。ＤＳＣ分析により、２３７℃で単一の融解吸熱が示され、１９２℃での融解／分解の開始まで、ＴＧＡによって重量減少は観察されなかった（図７５（ａ）及び７５（ｂ））。形態Ｂの水への溶解度は、目視検査によって、完全な溶解が観察されたので、≧１９０ｍｇ／ｍＬであると推定された。周囲条件で溶液を一晩貯蔵した後、水和物形成を示唆する沈殿が観察された。式（Ｉ）のクエン酸の特徴付けから得られた結果は、結晶性無水物及び水和物半塩の形成の存在を示唆していた。クエン酸塩は、遊離形態と比較して改善された水溶性を示したが、この対イオンは、長期貯蔵中にしばしば安定性の課題を提示し得る水和物形成の可能性があるために、更なる特徴付けのためには選択されなかった。形態Ｂの特徴付けから得られた結果のまとめを表７に示す。
（１５）塩酸
７０ｍｇスケールで、ＥｔＯＨから単離したロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３２）、ＩＰＡから得たＨＡＬ－Ｇ－２６（３３）及びＴＨＦから得たＨＡＬ－Ｇ－２６（３４）は、式（Ｉ）の遊離形態のパターンと比較して差分を示す、一貫した結晶ＸＲＰＤパターンを与えた（図７６）。この固有の固体形態は、２００ｍｇスケールでＥｔＯＨからも得られた。その物質のラマンスペクトルは、遊離形態のスペクトルと比較して差分を示した（図７７）。交差偏光下で調べたところ、複屈折の不規則な形状の粒子が認められた（図７８）。ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３２）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは式（Ｉ）の化学構造と矛盾がなく、０．２重量％のＥｔＯＨが認められた（図７９）。ＩＣＰ／ＯＥＳにより単塩形成が確認された。ＤＳＣによるロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３３）の熱分析により、結晶塩の融解及び分解に起因する３４９℃及び３６７℃での２つの吸熱が示された（図８０）。ＴＧＡによって重量減少は観察されなかった。形態Ａの水への溶解度は、目視検査によって、完全な溶解が観察されたので、≧２０９ｍｇ／ｍＬであると推定された。遊離形態と比較して、この塩で達成された改善された熱安定性及び水溶解度を考慮して、塩酸塩は、完全な特徴付けのために選択された。
形態Ａは、６０％ＲＨで０．８重量％までの水を、９０％ＲＨで１．３重量％までの水を吸着し、わずかに吸湿性があることが観察された（図８１）。そのプログラムに続くその乾燥物質のＸＲＰＤ分析により、出発物質と矛盾のない結晶パターンが示され、実験中に形態変化が起こらなかったことが示唆された（図７６）。形態Ａは、ＩＰＡ中での７日間の室温平衡化及び６０℃での貯蔵後に、変化の兆候を示さない安定なものであることが観察された（図８２）。これらは、形態Ａが、式（Ｉ）の単塩酸塩（ｍｏｎｏ－ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｓａｌｔ）の熱力学的に有利な結晶形態であることを示唆している。形態Ａの特徴付けから得られた結果のまとめを表７に示す。
（１６）エタンスルホン酸
ＴＨＦから７０ｍｇスケールで単離したロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３５）は、式（Ｉ）の遊離形態及び全ての他の合成塩と比較して固有の結晶ＸＲＰＤパターンを与えた（図８３）。交差偏光下で固体を調べたところ、結晶性が確認できる複屈折粒子が認められた。ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３５）の１Ｈ－ＮＭＲ分析により、式（Ｉ）の化学構造が確認され、形態Ａに指定した式（Ｉ）のモノ－エシレート塩の形成を示唆する１．０：１の酸：ＡＰＩの比が示された（図８４）。ＴＧＡ分析によって重量減少は示されず、ＤＳＣによって２９０℃での単一の融解転移が観察された（図８５）。水中のエシレート塩の溶解度は、７０ｍｇスケールでＴＨＦから単離されたエタンスルホン酸であるロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３５）に対して推定され、式（Ｉ）の遊離形態及び全ての他の合成塩と比較して固有の結晶ＸＲＰＤパターンを与えた（図８３）。交差偏光下で固体を調べたところ、結晶性を確認する複屈折粒子が認められた。ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３５）の１Ｈ－ＮＭＲ分析により、式（Ｉ）の化学構造が確認され、形態Ａに指定した式（Ｉ）のモノ－エシレート塩の形成を示唆する１．０：１の酸：ＡＰＩ比が示された（図８４）。ＴＧＡ分析によって重量減少は示されず、ＤＳＣによって２９０℃での単一の融解転移が観察された（図８５）。エシレート塩の水への溶解度は、目視検査によって、完全な溶解が観察されたので、≧３８０ｍｇ／ｍＬであると推定された。形態Ａは望ましい物理的特性を示したが、アルコール溶媒から単離された場合に遺伝毒性不純物に必要とされる追加の試験要件のために、完全な特徴付けのためには選択されなかった。形態Ａの特徴付けから得られた結果のまとめを表７に示す。
（１７）１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸
形態Ａ
ＴＨＦから７０ｍｇスケールで単離したロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３６）は、式（Ｉ）の遊離形態の回折パターンと比較して差分を示す固有の結晶ＸＲＰＤパターンを与えた（図８６）。この固有の固体の結晶性は、交差分偏光下での試験によって確認された。ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３６）の１Ｈ－ＮＭＲ分析により、式（Ｉ）のモノ－ナフトエ酸塩及び５．６重量％の残留ＴＨＦの形成を示唆する１．１：１の酸：ＡＰＩ比が示された（図８７）。ＴＧＡ分析により、残留ＴＨＦの減少に起因する８０～１９０℃（２．９重量％）に由来する幅広い重量減少転移と、それに続く１．１重量％の減少に相当する階段状の転移が示された（図８８）。ＤＳＣによる更なる分析により、ＴＧＡのその階段状の転移と同じ温度（２００℃）でのわずかな発熱と、それに続く２２０℃での融解が示された（図８９（ａ）及び８９（ｂ））。２００℃での発熱転移を解明するためには、更なる研究が必要であろう。ナフトエ酸塩の溶解度は、ＴＧＡ重量法を用いて最初に４．７ｍｇ／ｍＬと推定された。実験から得られた固体は、ＸＲＰＤによって分析されなかったが、以下に記載されるような追加の研究に基づいて、溶解度の結果は、更なる結晶形態（形態Ｃ）を示唆していると結論付けることができる。ナフトエ酸塩は、同等の水溶性を有する遊離形態よりも安定な選択肢を含めるための試みとして、完全な特徴付けのために選択された。
形態Ａは、６０％ＲＨで１．５重量％までの水を、及び９０％ＲＨで２．５重量％の水を吸着し、中程度に吸湿性があることが観察された（図９０）。その脱着プログラムの間、曲線は７５％～５５％ＲＨから、半水和物（ａ ｈｅｍｉ－ｈｙｄｒａｔｅ）（理論含水量＝１．８重量％）の形成を示唆する約２．０重量％の水で安定した。相対湿度が更に４５％ＲＨまで低下するにつれて、脱水が起こったことを示唆する長い平衡の期間が見られる。実験後に得られた乾燥固体は、形態Ａの回折パターンと比較して固有のＸＲＰＤパターンを示した（図８６）。後続の１Ｈ－ＮＭＲ分析により、形態Ｂに指定した式（Ｉ）の固有のモノ－ナフトエ酸結晶形態の形成が確認された。この固有の形態は、ＩＰＡ中で７日間の室温平衡化及び６０℃での貯蔵後にも観察された（図８６）。室温での水中の形態Ａのスラリーが一晩経過した後、固有の固体形態がＸＲＰＤによって観察された。この物質は、１Ｈ－ＮＭＲによって、形態Ｃに指定した結晶性モノナフトエ酸塩であることが確認された（図８６）。この結晶形態の更なる特徴付けは、形態Ｃのこのセクションにおいて説明する。
形態Ｂ
形態Ｂは、６０℃での長期貯蔵、水分収着分析後（ｐｏｓｔ ｍｏｉｓｔｕｒｅ ｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ）、及びＩＰＡ中での７日間の室温平衡化の後に、形態Ａから得た。形態Ｂの代表的なＸＲＰＤパターンを図８６に示す。ロットＨＡＬ－Ｇ－３２（５）の１Ｈ－ＮＭＲ分析により、式（Ｉ）のモノ－ナフトエ酸塩の形成を確認する１．０：１の酸：ＡＰＩ比が示された。プロトンスペクトルを更に調べると、３．３重量％の残留ＴＨＦ及び１．２重量％のＩＰＡが認められた（図８７）。ＴＧＡ分析は、残留ＴＨＦ及び／又はＩＰＡの減少に起因する８０～１９０℃（２．９重量％）からの幅広い重量減少転移と、それに続く０．９重量％の減少に相当する階段状の転移とを示す、形態Ａと同等のサーモグラムを与えた（図８８）。ＤＳＣによる更なる分析により、１９１℃での少量の発熱と、それに続く２１９℃での融解吸熱を含む、形態Ａについて観察されたものと同じ転移が示された（図８９（ａ）、８９（ｂ））。ＤＳＣの発熱及び対応するＴＧＡの階段状の転移が固体状態変化又は脱溶媒和に起因するかどうかを決定するために、更なる研究が必要であろう。形態Ｂの特徴付けから得られた結果のまとめを表７に示す。
形態Ｃ
形態Ｃは、水中での形態Ａの一晩の室温のスラリーに続いて得られた（図８６）。ロットＨＡＬ－Ｇ－３１（６）の１Ｈ－ＮＭＲ分析により、式（Ｉ）のモノナフトエ酸塩の形成が確認できる１．０：１の酸：ＡＰＩの比が示された。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを更に調べたところ、溶媒の残留は認められず、ＴＧＡによって重量減少も認められなかった（図８７）。ＤＳＣ分析により、形態Ｃの融解に起因する２１８℃での単一の吸熱が示された（図８９（ａ）及び８９（ｂ））。形態Ｃの水への溶解度は、ＨＰＬＣによって２．３ｍｇ／ｍＬであると決定された。式（Ｉ）のモノ－ナフトエ酸塩の形態Ａ、Ｂ及びＣの間の安定性の関係をより良く理解するために、更なる研究が必要であろう。
（１８）コハク酸
ＴＨＦから７０ｍｇスケールで単離されたロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３７）及び２００ｍｇスケールで得たロットＨＡＬ－Ｇ－２９（１）は、式（Ｉ）の遊離形態のパターンと比較して差分を示す、一貫した結晶ＸＲＰＤパターンを与えた（図９１）。交差偏光下でのロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３７）を調べると、針状形態を有する複屈折粒子が見られた（図９２）。ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３７）の１Ｈ－ＮＭＲ分析により、式（Ｉ）の化学構造が認され、形態Ａに指定した式（Ｉ）のモノ－コハク酸塩の形成を示唆する１．１：１の酸：ＡＰＩ比が示された（図９３）。ＤＳＣによるコハク酸塩の熱分析により、結晶塩の融解に起因する２７３℃での単一の吸熱が示された（図９４）。ＴＧＡによって重量減少は観察されなかった。形態Ａの水への溶解度は、目視検査によって、完全な溶解が観察されたので、≧１４０ｍｇ／ｍＬであると推定された。この塩は、熱安定性、高度の結晶化度、及び遊離形態と比較して観察された水溶性の改善に基づいて、完全な特徴付けのために選択された。
形態Ａのコハク酸塩は、重量水分収着により、４０％～５０％ＲＨからの水収着の急激な増大を示した（図９５）。この塩は、式（Ｉ）のモノ－コハク酸の半水和物に相当する、約２重量％の水を吸着した。その脱着プログラム中に、脱水を示唆する４５～３５％ＲＨからの水収着の急激な減少が観察された。これらは、水和物形態が４５％ＲＨ未満で不安定であることを示唆している。そのプログラムに続く乾燥物質のＸＲＰＤ分析は、実験中に脱水が生じたという更なる証拠を提供する出発物質と矛盾のない結晶パターンを与えた（図９１）。形態Ａは、ＩＰＡ中での７日間の室温平衡化及び６０℃での貯蔵後に、変化の兆候を示さない安定なものであることが観察された（図９１）。これらは、形態Ａが式（Ｉ）のモノ－コハク酸塩の熱力学的に有利な結晶形態であることを示唆している。形態Ａの特徴付けから得られた結果のまとめを表７に示す。
（１９）グルタル酸
ＴＨＦから７０ｍｇスケールで単離したロットＨＡＬ－Ｇ－２６（３９）は、式（Ｉ）の遊離形態及び全ての他の合成塩と比較して固有の結晶ＸＲＰＤパターンを与えた（図９６）。この固体形態はまた、交差偏光下で複屈折針状粒子を示す結晶であることが観察された（図９７）。ロットＨＡＬＧ－２６（３９）の１Ｈ－ＮＭＲ分析により、式（Ｉ）の化学構造が確認され、形態Ａに指定した式（Ｉ）のモノ－グルタル酸塩の形成を示唆する１．０：１の酸：ＡＰＩ比が示された。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを更に調べると、約０．９重量％のＴＨＦ及び０．１重量％のＥｔＯＨが認められた（図９８）。ＤＳＣによる形態Ａの熱分析により、結晶塩の融解に起因する２６９℃での単一の吸熱が示された。ＴＧＡにより重量減少は観察されなかった。形態Ａの単塩の水への溶解度は、目視検査によって、完全な溶解が観察されたので、４００ｍｇ／ｍＬを超えると推定された。この塩は望ましい物理的特性を示したが、医薬製品におけるその対イオンの普及の欠如により、更なる特徴付けのためには選択されなかった。形態Ａの特徴付けから得られた結果のまとめを表７に示す。
（２０）Ｌ－ピログルタミン酸
形態Ａ
ＴＨＦから７０ｍｇスケールで単離したロットＨＡＬ－Ｇ－２６（４０）は、式（Ｉ）の遊離形態及び全ての他の合成塩と比較して固有の結晶ＸＲＰＤパターンを与えた（図１００）。この固体形態はまた、同じ溶媒から２００ｍｇスケールで得られた。光学顕微鏡による分析により、この固体は、交差偏光下で複屈折針状及びブレード状粒子を呈する結晶であることが確認された（図１０１）。ロットＨＡＬ－Ｇ－２６（４０）の１Ｈ－ＮＭＲ分析により、式（Ｉ）の化学構造が確認され、形態Ａに指定した式（Ｉ）のモノ－グルタミン酸塩の形成を示唆する１．１：１の酸対ＡＰＩ比が示された（図１０２）。ＤＳＣによる形態Ａの熱分析により、結晶性塩の融解に起因する２４１℃での単一の吸熱が示された（図９９）。ＴＧＡによって重量減少は観察されなかった。形態Ａの単塩の水への溶解度は、目視検査によって、完全な溶解が観察されたので、４００ｍｇ／ｍＬを超えると推定された。この塩は、顕微鏡法及びＸＲＰＤによって観察された高度の結晶化度、並びに遊離形態と比較して水溶性が改善されたことに基づき、完全な特徴付けのために選択された。
形態Ａは、ＩＰＡ中での７日間の室温平衡化及び６０℃での貯蔵後に、変化の兆候を示さない安定なものであることが観察された（図１００）。これらは、形態Ａが式（Ｉ）のモノグルタミン酸塩の熱力学的に有利な結晶形態であることを示唆している。形態Ａのグルタミン酸塩は、８０％ＲＨを超える相対湿度条件に曝露されるまで、比較的非吸湿性であることが観察された（図２）。８０％ＲＨから９０％ＲＨまで、塩の潮解をもたらした水収着の急激な増大が観察された。脱着時に、塩はおそらく、０％ＲＨまで安定であることが観察された一水和物（理論値＝４．０重量％）を形成していた。実験後に得られた乾燥固体は、形態Ａの回折パターンと比較して差分を示す結晶ＸＲＰＤパターンを与えた（図１００）。この物質のラマンスペクトルも、形態Ａの塩のスペクトルと比較して差分を示した（図３）。後続の１Ｈ－ＮＭＲ分析により、形態Ｂに指定した式（Ｉ）の固有のモノ－グルタミン酸結晶形態の形成が確認された（図１０２）。
形態Ｂ
前記のように、形態Ｂは、形態Ａの水分収着分析及びその後の乾燥により得られた。更なる特徴付けのために形態Ｂを更に生成するために、下記のように簡単な湿度研究を行った：約３０ｍｇの形態Ａのモノ－グルタミン酸塩［ロットＨＡＬ－Ｇ－２９（２）］を、９５％の相対湿度を達成するために、Ｎａ２ＨＰＯ４Ｏ・１２Ｈ２Ｏの飽和水溶液を含むデシケーター中の小さなガラス容器中に覆いのない状態で保存した。
９５％ＲＨで５時間平衡化した後、その固体は潮解した。サンプルを実験室環境（～２０％ＲＨ）に一晩曝露した後、サンプル容器に付着した乾燥固体を得た。その固体のＸＲＰＤ分析により、形態Ｂのものと同様の結晶ＸＲＰＤパターンを得た（図１００）。形態ＢのＴＧＡ分析により、４０～１２０℃から、一水和物モノ－グルタミン酸塩（ａ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ ｍｏｎｏ－ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｓａｌｔ）の理論含水率（４．０重量％）に匹敵する３．３重量％の減少が示された（図４）。形態ＢのＤＳＣサーモグラムは、９５℃及び２３８℃で、それぞれ脱水及び融解に起因する２つの吸熱転移を示した（図５）。式（Ｉ）のグルタミン酸塩の特徴付けから得られた結果は、結晶性無水物（形態Ａ）及び可能性としての一水和物（形態Ｂ）の存在を示唆した。形態Ｂの特徴付けから得られた結果のまとめを表７に示す。
前記の結果は、本開示が、式（Ｉ）のメタンスルホン酸塩、リン酸塩、塩酸塩、コハク酸塩、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩及びＬ－ピログルタミン酸塩と比較して、より良好な結晶性、溶解性又は安定性を有する、結晶形態が異なる種々の式（Ｉ）の塩を調製したことを示唆している。各結晶形態において、形態Ａは、より優れた特性を有する。前記の種々の塩の中で、塩酸塩は、そのより高い水溶性、より良好な安定性、及びより少ない吸湿性のために、最良の全体的性能を有する。
まとめると、本開示は、式（Ｉ）の種々の塩、並びにそれらの調製のための結晶形態及び方法を提供する。本発明の発明者らは、前記のような状況で種々の研究を行った。その結果、式（Ｉ）の塩酸塩は、（１）優れた安定性を有し、（２）優れた結晶性を示し、（３）高い水溶性を示し、（４）潮解性を示さず、（５）優れた流動性を示し、（６）優れた錠剤特性を示し、（７）より環境負荷の少ない製造が可能であり、（８）より吸湿性が少なく、（９）大規模に製造できることの、少なくとも１つ以上の特徴を有し、それゆえ、式（Ｉ）で示される遊離塩基よりも医薬用バルク薬剤として有用であることを見出し、本発明を完成させた。
以上、本発明について詳細に説明したが、当業者であれば、多くの変形及び修正が可能であることを理解するであろう。したがって、本発明は、具体的に記載された実施形態に限定されると解釈されるべきではなく、本発明の範囲及び概念は、特許請求の範囲を参照することによってより容易に理解される。
Figure 2023520164000017
Figure 2023520164000018

Claims (20)

  1. 下記式（Ｉ）
    Figure 2023520164000019

    で表される分子の塩。
  2. 請求項１記載の塩において、
    アジピン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、ｄ－グリコン酸塩、ソルビン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、Ｌ－酒石酸塩、ｐ－メチルベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、エタンスルホン酸塩、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グルタル酸塩、又はＬ－ピログルタミン酸塩のうちの１つ以上である、塩。
  3. 請求項１又は２記載の塩において、
    メタンスルホン酸塩、リン酸塩、塩酸塩、コハク酸塩、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、又はＬ－ピログルタミン酸塩のうちの１つ以上である、塩。
  4. 請求項１～３のいずれか１項記載の塩において、
    メタンスルホン酸塩を含む、塩。
  5. 請求項１～４のいずれか１項記載の塩において、
    銅Ｋα線を用いて測定したときに、１０．２°、１２．９°及び２３．９°から選択される回折角２θ（±０．２°）により表される、粉末Ｘ線回折パターンピークの少なくとも１つによって、実質的に特徴付けられる、塩。
  6. 請求項１～３のいずれか１項記載の塩において、
    リン酸塩を含む、塩。
  7. 請求項６記載の塩において、
    銅Ｋα線を用いて測定したときに、９．７°、１２．３°、２０．１°及び２１．３°から選択される回折角２θ（±０．２°）により表される、粉末Ｘ線回折パターンピークの少なくとも１つによって、実質的に特徴付けられる、塩。
  8. 請求項１～３のいずれか１項記載の塩において、
    塩酸塩を含む、塩。
  9. 請求項８記載の塩において、
    銅Ｋα線を用いて測定したときに、１７．７°、２１．５°及び２２．３°から選択される回折角２θ（±０．２°）により表される、粉末Ｘ線回折パターンピークの少なくとも１つによって、実質的に特徴付けられる、塩。
  10. 請求項１～３のいずれか１項記載の塩において、
    コハク酸塩を含む、塩。
  11. 請求項１０記載の塩において、
    銅Ｋα線を用いて測定したときに、４．３°、２０．１°及び２２．７°から選択される回折角２θ（±０．２°）により表される、粉末Ｘ線回折パターンピークの少なくとも１つによって、実質的に特徴付けられる、塩。
  12. 請求項１～３のいずれか１項記載の塩において、
    １－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩を含む、塩。
  13. 請求項１２記載の塩において、
    銅Ｋα線を用いて測定したときに、６．５°、１０．７°、１９．２°及び２０．５°から選択される回折角２θ（±０．２°）により表される、粉末Ｘ線回折パターンピークの少なくとも１つによって、実質的に特徴付けられる、塩。
  14. 請求項１～３のいずれか１項記載の塩において、
    Ｌ－ピログルタミン酸塩を含む、塩。
  15. 請求項１４記載の塩において、
    銅Ｋα線を用いて測定したときに、５．５°、１６．８°及び２２．４°から選択される回折角２θ（±０．２°）により表される、粉末Ｘ線回折パターンピークの少なくとも１つによって、実質的に特徴付けられる、塩。
  16. 式（Ｉ）
    Figure 2023520164000020

    で表される構造を有する化合物の多形体。
  17. 請求項１６記載の多形体において、
    銅Ｋα線を用いて測定したときに、１１．３°、１４．６°、２１．８°及び２３．６°から選択される回折角２θ（±０．２°）により表される、粉末Ｘ線回折パターンピークの少なくとも１つによって、実質的に特徴付けられる、多形体。
  18. 請求項１６で定義される式（Ｉ）により表される構造を有する化合物の塩又は多形体、及び医薬上許容される賦形剤を含む、医薬製剤。
  19. 疾患を治療する方法であって、請求項１６で定義される式（Ｉ）により表される構造を有する化合物の塩又は多形体の治療有効量を、そのような治療を必要とする対象者に投与することを含む、方法。
  20. 請求項１９記載の方法において、
    前記疾患は、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を含むがこれらに限定されない）、過敏性腸症候群、痙性ジストニア、慢性疼痛、急性の痛み、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、薬物／毒物誘発性認知障害（例えば、アルコール、バルビツール酸塩、ビタミン欠乏、快楽を得るための麻薬、鉛、ヒ素、水銀からのもの）、疾患誘発性認知障害（例えば、アルツハイマー病（老年性認知症）、血管性認知症、パーキンソン病、多発性硬化症、エイズ、脳炎、トラウマ、腎及び肝性脳症、甲状腺機能低下、ピック病、コルサコフ症候群並びに前頭及び皮質下認知症から生じるもの）、高血圧、過食症、拒食症、肥満、不整脈、胃酸過剰分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋肉麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｓｕｐｒａｍｕｓｃｕｌａｒ ｐａｌｓｙ）、化学物質依存症及び中毒（例えば、ニコチン（及び／又はタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、オピオイド又はコカインへの、依存症又は中毒）、頭痛、片頭痛、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発梗塞性認知症、加齢に伴う認知低下、プチ・マル欠神てんかん（ｐｅｔｉｔ ｍａｌ ａｂｓｅｎｃｅ ｅｐｉｌｅｐｓｙ）を含むてんかん、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）並びにトゥレット症候群を含む、方法。
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