KR20220021912A - 헤테로사이클릭 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20220021912A
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주웬 조우
후아 수
유에 롱
링 첸
지팡 첸
루이 탄
리준 양
시안롱 왕
하오한 탄
빈 리우
쳉린 조우
유웨이 가오
리후아 지앙
수 린
싱동 자오
웨이보 왕
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포천 파마슈티컬즈, 엘티디.
상하이 포천 파마슈티컬 씨오 엘티디
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Abstract

특정 URAT1 억제제, 이의 약제학적 조성물, 및 이의 사용방법이 제공된다.

Description

헤테로사이클릭 유도체 및 이의 용도
본 출원은 미국 가출원 제62/862,164호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 전문이 본원에 참고로 포함된다.
발명의 분야
요산염 음이온 수송체 1(URAT1)의 활성을 억제할 수 있고 요산 수준을 감소시키는 치료 및 장애, 특히 통풍의 치료에 유용할 수 있는 특정 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
요산은 내인성 및 식이 퓨린 대사의 최종 대사산물이다. 요산 배설의 주요 경로는 신장이다. 요산의 대략 2/3는 소변으로 배설되고 나머지는 대변으로 배설된다. 요산염은 혈액에서 항산화제로서 기능하지만, 상승된 요산 수준(고요산혈증으로 알려진 병태(condition))은 통풍을 촉발할 수 있다. 고요산혈증은 요산의 과잉생산 또는 불충분한 신장 배설, 또는 둘의 조합으로부터 야기할 수 있다.
통풍은 비정상적으로 상승된 혈청 요산 수준에 의해 유발되는 고통스럽고 쇠약하게 만드는 진행성 질환이다. 통풍은 관절, 힘줄 및 주변 조직에 결정화하여 침착되는 상승된 요산 수준과 관련이 있다. 이것은 관절의 결합 조직과 그 주위에 및 신장에 고통스러운 바늘 모양의 요산 결정의 침착을 야기하여 염증, 변형된 결절의 형성, 심한 통증의 간헐적 공격 및 신장 손상을 초래한다. 또한, 최근 연구들은 상승된 요산염 수준이 만성 신장 질환, 심혈관 질환, 당뇨병 및 고혈압과 같은 다른 중요한 질환에서 중추적인 역할을 한다는 것을 시사한다.
혈청 요산 수준을 감소시키는 제제가 통풍의 원인을 치료하는데 사용될 수 있다. 이들은 다음을 포함한다: 크산틴 산화효소 억제제(예를 들어, 알로퓨리놀, 페북소스타트 또는 티소퓨린) 또는 퓨린 뉴클레오시드 인산화효소(PNP) 억제제(예를 들어, 울로데신)와 같은 요산 생성을 유발하는 효소를 억제하는 제제; 우리카제(예를 들어, 페글로티카제)로도 알려진 요산염 산화효소와 같은 요산을 대사시키는 제제; 또는 소변에서 요산의 배설을 증가시키는 제제(요산뇨 촉진제). 요산뇨 촉진제는 벤지오다론, 이소브로민디온, 프로베네시드 및 설핀피라존과 같은 혈액으로의 요산의 신장 재흡수를 담당하는 수송체를 억제하는 제제, 및 URAT1 억제제(예를 들어, 레시누아드)를 포함한다.
요산염 음이온 수송체 1(URAT1)은 주로 신장에서 발견되는 유기 음이온 수송체이며, 용질 운반체 패밀리 22, 구성원 12로도 알려져 있고, 유전자 SLC22A12에 의해 암호화된다. 인간 유전자 분석은 SLC22A12 유전자의 다형성이 혈청 요산의 변화와 직접적으로 연관되어 있음을 입증하였다. URAT1-매개된 요산 흡수는 제노푸스 난모세포 발현 시스템을 사용한 실험에 의해 나타났다. URAT1과 같은 요산염 수송체의 억제제는 근위 세뇨관에서 요산의 재흡수를 방지하여 요산의 신장 배설을 증가시킬 수 있으므로 통풍의 예방 및 치료에 효과적이다.
따라서, URAT1에 대한 억제 활성을 갖는 화합물은 조절되지 않은 URAT1 발현 및/또는 활성을 갖는 전용 클래스의 환자를 위한 성공적인 치료 접근법이 될 것이다. URAT1 억제제가 당업계에, 예를 들어, 제WO 2009070740호 및 제WO 2011159839호에 개시되어 있지만, 많은 사람들이 낮은 효능, 짧은 반감기 또는 독성으로 고통받고 있다. 따라서, 고요산혈증 및 통풍과 같은 질병의 치료를 위한 대안으로서 효능, 안정성, 선택성, 독성, 약동학 및 약력학 특성으로부터 선택된 적어도 하나의 유리한 특성을 갖는 신규한 URAT1 억제제가 필요하다. 이와 관련하여, 신규 부류의 URAT1 억제제가 본원에서 제공된다.
본원에는 특정 신규 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 약제학적 조성물, 및 약제로서의 이의 용도가 개시된다.
하나의 측면에서, 본원에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
W는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며;
L은 -(CRC0RD0)uC(O)(CRC0RD0)t-, -(CRC0RD0)uC(O)NRA0(CRC0RD0)t-, -(CRC0RD0)uS(O)r(CRC0RD0)t- 및 -(CRC0RD0)uS(O)rNRA0(CRC0RD0)t-로부터 선택되고;
X1은 CRC1RD1, NRA1, O 및 S(O)r로부터 선택되고;
X2 및 X3은 -(CRC1RD1)u-, -(CRC1RD1)uO(CRC1RD1)t-, -(CRC1RD1)uNRA1(CRC1RD1)t-, -(CRC1RD1)uS(CRC1RD1)t-, -(CRC1RD1)uC(O)(CRC1RD1)t- 및 -(CRC1RD1)uS(O)r(CRC1RD1)t-로부터 독립적으로 선택되고;
Y1, Y2 및 Y3은 N, NR1, CR2, O 및 S(O)r로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 수소, 중수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RX1로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA2RB2, -ORA2, -C(O)RA2, -C(=NRE2)RA2, -C(=N-ORB2)RA2, -C(O)ORA2, -OC(O)RA2, -C(O)NRA2RB2, -NRA2C(O)RB2, -C(=NRE2)NRA2RB2, -NRA2C(=NRE2)RB2, -OC(O)NRA2RB2, -NRA2C(O)ORB2, -NRA2C(O)NRA2RB2, -NRA2C(S)NRA2RB2, -NRA2C(=NRE2)NRA2RB2, -S(O)rRA2, -S(O)(=NRE2)RB2, -N=S(O)RA2RB2, -S(O)2ORA2, -OS(O)2RA2, -NRA2S(O)rRB2, -NRA2S(O)(=NRE2)RB2, -S(O)rNRA2RB2, -S(O)(=NRE2)NRA2RB2, -NRA2S(O)2NRA2RB2, -NRA2S(O)(=NRE2)NRA2RB2, -P(O)RA2RB2 및 -P(O)(ORA2)(ORB2)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RX2로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며;
각각의 RA0은 수소, 중수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RX0로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며;
각각의 RA1은 수소, 중수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RX1로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며;
각각의 RA2 및 RB2는 수소, 중수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RX2로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
"RA2 및 RB2"는 이들이 부착된 원자(들)와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX2 그룹으로 임의로 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 ;
각각의 RC0 및 RD0은 수소, 중수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RX0로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
각각의 "RC0 및 RD0"은 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX0 그룹으로 임의로 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 RC1 및 RD1은 수소, 중수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RX1로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
각각의 "RC1 및 RD1"은 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX1 그룹으로 임의로 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 RE2는 수소, 중수소, C1-10 알킬, CN, NO2, -ORa1, -SRa1, -S(O)rRa1, -C(O)Ra1, -C(O)ORa1, -C(O)NRa1Rb1 및 -S(O)rNRa1Rb1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 RX2로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며;
각각의 RX, RX0, RX1, RX2는 수소, 중수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=N-ORb1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1, -(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며;
각각의 Ra1 및 각각의 Rb1은 수소, 중수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Ra1 및 Rb1은 이들이 부착된 원자(들)와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 임의로 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 Rc1 및 각각의 Rd1은 수소, 중수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 임의로 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 Re1은 수소, 중수소, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, -ORa2, -SRa2, -S(O)rRa2, -C(O)Ra2, -C(O)ORa2, -S(O)rNRa2Rb2 및 -C(O)NRa2Rb2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RY는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc2Rd2)tNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tORb2, -(CRc2Rd2)tC(O)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=N-ORb2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2, -(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2 및 -(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 OH, CN, 아미노, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며;
각각의 Ra2 및 각각의 Rb2는 수소, 중수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노, 디(C1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Ra2 및 Rb2는 이들이 부착된 원자(들)와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 Rc2 및 각각의 Rd2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노, 디(C1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 Re2는 수소, 중수소, CN, NO2, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)C3-10 사이클로알킬, -C(O)OC1 -4 알킬, -C(O)OC3 -10 사이클로알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -C(O)N(C3-10 사이클로알킬)2, -S(O)2C1 -4 알킬, -S(O)2C3 -10 사이클로알킬, -S(O)2N(C1-4 알킬)2 및 -S(O)2N(C3-10 사이클로알킬)2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 r은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 u는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I에서 모이어티(moiety)
Figure pct00002
가
Figure pct00003
로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R2가 화학식 I에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I의 하나의 실시양태에서, 본 발명은 Y1이 NR1이고, Y2가 N이고 Y3이 CR2이고 화합물이 화학식 II의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00004
위의 화학식 II에서,
R1, R2, X1, X2, X3, L 및 W는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 시스템 또는 대상체(subject)에게 투여하여 URAT1을 조절함을 포함하여, URAT1을 조절하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물을, 임의로 제2 치료제와 조합하여, URAT1의 억제에 반응하는 병태의 치료를 필요로 하는 시스템 또는 대상체에게 투여하여 상기 병태를 치료함을 포함하여, URAT1의 억제에 반응하는 병태를 치료, 개선(ameliorating) 또는 예방하는 방법이 개시된다.
대안적으로, 본 개시내용은 URAT1에 의해 매개되는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 URAT1에 의해 매개되는 병태를 치료하기 위해 단독으로 또는 제2 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
대안적으로, URAT1에 의해 매개되는 병태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시된다.
특히, 본원의 병태는 고요산혈증(hyperuricaemia), 통풍(gout), 재발성 통풍 부착(recurrent gout attach), 결절성 통풍(tophaceous gout), 관절염(arthritis), 통풍성 관절염(gouty arthritis), 염증성 관절염(inflammatory arthritis), 관절 염증(joint inflammation), 관절의 요산염 결정 침착(deposition of urate crystals in the joint), 신장 질환(kidney disease), 신장 결석(kidney stones), 신부전(kidney failure), 요로 결석(urolithiasis), 고혈압(hypertension), 심혈관 질환(cardiovascular disease), 관상 동맥 심장 질환(coronary heart disease), 레쉬-니한 증후군(Lesch-Nyhan syndrome) 및 켈리-시그밀러 증후군(Kelley-Seegmiller syndrome)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 개시내용은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물을, 임의로 제2 치료제와 조합하여, 비정상적인 조직 또는 기관 요소 수준을 특징으로 하는 병태의 치료를 필요로 하는 시스템 또는 대상체에게 투여하여 상기 병태를 치료함을 포함하여, 비정상적인 조직 또는 기관 요소 수준을 특징으로 하는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
대안적으로, 본 개시내용은 비정상적인 조직 또는 기관 요소 수준을 특징으로 하는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 특정 예에서, 본 개시내용의 화합물은 비정상적인 조직 또는 기관 요소 수준을 특징으로 하는 병태를 치료하기 위해 단독으로 또는 제2 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
특별히, 본원에 개시된 병태는 고요산혈증(hyperuricaemia), 통풍(gout), 재발성 통풍 부착(recurrent gout attach), 결절성 통풍(tophaceous gout), 관절염(arthritis), 통풍성 관절염(gouty arthritis), 염증성 관절염(inflammatory arthritis), 관절 염증(joint inflammation), 관절의 요산염 결정 침착(deposition of urate crystals in the joint), 신장 질환(kidney disease), 신장 결석(kidney stones), 신부전(kidney failure), 요로 결석(urolithiasis), 고혈압(hypertension), 심혈관 질환(cardiovascular disease), 관상 동맥 심장 질환(coronary heart disease), 레쉬-니한 증후군(Lesch-Nyhan syndrome) 및 켈리-시그밀러 증후군(Kelley-Seegmiller syndrome)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 화합물을 사용하기 위한 상기 방법에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 세포 또는 조직을 포함한 시스템, 또는 인간 또는 동물 대상체과 같은 포유동물 대상체를 포함한 대상체에게 투여될 수 있다.
특정 용어
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 청구된 주제가 속하는 기술 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, 본원의 전체 개시내용 전반에 걸쳐 언급된 모든 특허, 특허 출원, 공개된 자료는 전문이 참고로 포함된다. 본원에서 용어에 대한 정의가 여러 개 있는 경우, 이 섹션의 정의가 우선한다.
전술한 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 단지 설명을 위한 것이며 청구된 주제를 제한하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본 출원에서, 단수의 사용은 특별히 달리 언급하지 않는 한 복수를 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다는 것을 주지해야 한다. 또한 "또는"의 사용은 달리 명시되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다는 것을 주지해야 한다. 또한, 용어 "포함하는(including)" 뿐만 아니라 "포함하다(include)", "포함하다(includes)" 및 "포함된(included)"과 같은 다른 형태의 사용은 제한적이지 않다. 마찬가지로, 용어 "포함하는(comprising)" 뿐만 아니라 "포함하다(comprise)", "포함하다(comprises)" 및 "포함된(comprised)"과 같은 다른 형태의 사용은 제한적이지 않다.
달리 명시되지 않는 한, 당해 분야의 기술 내에서 질량 분광학, NMR, HPLC, IR 및 UV/Vis 분광학 및 약리학의 통상적인 방법이 사용된다. 특정 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학, 의약 및 약학 화학과 관련하여 사용된 명명법, 실험실 절차 및 기술은 당업계에 공지된 것들이다. 표준 기술은 화학 합성, 화학 분석, 약제 제조, 제형화, 및 전달, 및 환자의 치료에 사용될 수 있다. 반응 및 정제 기술은, 예를 들어, 제조사 사양의 키트를 사용하거나 당업계에서 일반적으로 달성되는 바와 같이 또는 본원에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 전술한 기술 및 절차는 일반적으로 당업계에 잘 알려져 있고 본 명세서 전반에 걸쳐 인용 및 논의되는 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참고문헌에 기술된 바와 같이 통상적인 방법으로 수행될 수 있다. 명세서 전반에 걸쳐, 이의 그룹 및 치환체는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위해 당업계의 숙련가에 의해 선택될 수 있다.
치환체 그룹이 왼쪽에서 오른쪽으로 쓰여진 이들의 통상적인 화학식에 의해 명시되는 경우, 이들은 오른쪽에서 왼쪽으로 구조를 작성함으로써 야기되는 화학적으로 동일한 치환체를 동등하게 포함한다. 비제한적인 예로서, CH2O는 OCH2와 동일하다.
용어 "치환된"은 수소 원자가 치환체로 대체됨을 의미한다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한된다는 것을 이해해야 한다.
본원에서 사용된 용어 "Ci -j" 또는 "i-j원"은 모이어티가 i-j개 탄소 원자 또는 i-j개 원자를 가짐을 의미한다. 예를 들면, "C1-6 알킬"은 상기 알킬이 1-6개 탄소 원자를 가짐을 의미한다. 마찬가지로, C3-10 사이클로알킬은 상기 사이클로알킬이 3-10개 탄소 원자를 가짐을 의미한다.
임의의 변수(예를 들어, R)가 화합물의 구조에 한 번 이상 발생하는 경우, 이것은 각 경우에 독립적으로 정의된다. 따라서, 예를 들면, 그룹이 0-2개의 R로 치환되는 경우, 그룹은 최대 2개의 R로 임의로 치환될 수 있고 R은 각각의 경우에 독립적인 옵션을 갖는다. 추가로, 치환체 및/또는 이의 변형의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
"하나 이상" 또는 "적어도 하나"라는 표현은 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯, 여섯, 일곱, 여덟, 아홉 또는 그 이상을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로"는 헤테로원자 또는 헤테로원자 라디칼(즉, 헤테로원자를 함유하는 라디칼), 즉 탄소 및 수소 원자를 넘어선 원자 또는 이러한 원자를 함유하는 라디칼을 의미한다. 바람직하게는, 헤테로원자(들)는 O, N, S, P 등으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 2개 이상의 헤테로원자가 포함된 실시양태에서, 2개 이상의 헤테로원자는 동일할 수 있거나, 2개 이상의 헤테로원자의 일부 또는 전부는 상이할 수 있다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 직쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, "알킬"은 Cl-10 알킬을 지칭한다. 예를 들면, "Cl-6 알킬"에서와 같이 C1-6은 선형 또는 분지형 배열로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 갖는 그룹을 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들면, "Cl-8 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "사이클로알킬"은 통상적으로 3 내지 16개의 환 원자를 갖는 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭) 탄화수소 환 시스템을 지칭한다. 사이클로알킬의 환 원자는 모두 탄소이고 사이클로알킬은 0개 헤테로원자 및 0개 이중 결합을 함유한다. 멀티사이클릭 사이클로알킬에서, 2개 이상의 환이 함께 융합되거나 가교되거나 스피로가 될 수 있다. 모노사이클릭 환 시스템의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 가교된 사이클로알킬은 3-10개 탄소 원자를 함유하는 폴리사이클릭 환 시스템이며, 이것은 1개 또는 2개의 알킬렌 가교를 함유하고, 각 알킬렌 가교는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자로 구성되며, 각각은 환 시스템의 2개의 인접하지 않은 탄소 원자를 연결한다. 사이클로알킬은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 벤조축합된다. 이러한 가교된 사이클로알킬 환 시스템의 대표적인 예는 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 바이사이클로[3.3.1]노난, 바이사이클로[4.2.1]노난, 트리사이클로[3.3.1.03,7]노난 및 트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸(아다만탄)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 모노사이클릭 또는 가교된 사이클로알킬은 환 시스템 내에 함유된 임의의 치환 가능한 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착될 수 있다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "알케닐"은 2-10개 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소 대 탄소간 이중 결합을 함유하는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 비방향족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 하나의 탄소 대 탄소간 이중 결합이 존재하고, 최대 4개의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C2-6 알케닐"은 2-6개 탄소 원자를 갖는 알케닐 라디칼을 의미한다. 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 2-메틸부테닐 및 사이클로헥세닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 알케닐 그룹의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 부분은 이중 결합을 함유할 수 있으며, 치환된 알케닐 그룹이 표시되는 경우 치환될 수 있다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "알키닐"은 2-10개 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소 대 탄소간 삼중 결합을 함유하는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 최대 3개의 탄소-탄소간 삼중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C2-6 알키닐"은 2-6개 탄소 원자를 갖는 알키닐 라디칼을 의미한다. 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 알키닐 그룹의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 부분은 삼중 결합을 함유할 수 있으며, 치환된 알키닐 그룹이 표시되는 경우 치환될 수 있다.
용어 "할로겐" (또는 "할로")는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자에 단일 결합된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 분자에 대한 알콕시 라디칼의 부착점은 산소 원자를 통해서이다. 알콕시 라디칼은 -O-알킬로 표시될 수 있다. 용어 "C1-10 알콕시"는 직쇄 또는 측쇄 모이어티를 갖는, 1-10개 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼을 지칭한다. 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "사이클로알콕시"는 산소 원자에 단일 결합된 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬을 지칭한다. 분자에 대한 사이클로알콕시 라디칼의 부착점은 산소 원자를 통해서이다. 사이클로알콕시 라디칼은 -O-사이클로알킬로 표시될 수 있다. "C3 -10 사이클로알콕시"는 3-10개 탄소 원자를 함유하는 사이클로알콕시 라디칼을 지칭한다. 사이클로알콕시는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 사이클로알콕시는 벤조축합된다. 사이클로알콕시 그룹은 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "알킬티오"는 황 원자에 단일 결합된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 분자에 대한 알킬티오 라디칼의 부착점은 황 원자를 통해서이다. 알킬티오 라디칼은 -S-알킬로 표시될 수 있다. 용어 "C1-10 알킬티오"는 직쇄 또는 측쇄 모이어티를 갖는, 1-10개 탄소 원자를 함유한 알킬티오 라디칼을 지칭한다. 알킬티오 그룹은 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 헥실티오 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "사이클로알킬티오"는 황 원자에 단일 결합된 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬을 지칭한다. 분자에 대한 사이클로알킬티오 라디칼의 부착점은 황 원자를 통해서이다. 사이클로알킬티오 라디칼은 -S-사이클로알킬로 표시될 수 있다. "C3 -10 사이클로알킬티오"는 3-10개 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬티오 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬티오는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬티오는 벤조축합된다. 사이클로알킬티오 그룹은 사이클로프로필티오, 사이클로부틸티오, 사이클로헥실티오 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "알킬아미노"는 질소 원자에 단일 결합된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 분자에 대한 알킬아미노 라디칼의 부착점은 질소 원자를 통해서이다. 알킬아미노 라디칼은 -NH(알킬)로 표시될 수 있다. 용어 "C1-10 알킬아미노"는 직쇄 또는 측쇄 모이어티를 갖는, 1-10개 탄소 원자를 함유하는 알킬아미노 라디칼을 지칭한다. 알킬아미노 그룹은 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 헥실아미노 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "사이클로알킬아미노"는 질소 원자에 단일 결합된 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬을 지칭한다. 분자에 대한 사이클로알킬아미노 라디칼의 부착점은 질소 원자를 통해서이다. 사이클로알킬아미노 라디칼은 -NH(사이클로알킬)로 표시될 수 있다. "C3 -10 사이클로알킬아미노"는 3-10개 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬아미노 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬아미노는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬아미노는 벤조축합된다. 사이클로알킬아미노 그룹은 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로헥실아미노 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "디(알킬)아미노"는 질소 원자에 단일 결합된 상기 정의된 바와 같은 2개의 알킬을 지칭한다. 분자에 대한 디(알킬)아미노 라디칼의 부착점은 질소 원자를 통해서이다. 디(알킬)아미노 라디칼은 -N(알킬)2로 표시될 수 있다. 용어 "디(C1-10 알킬)아미노"는 알킬 라디칼이 각각 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 모이어티를 갖는 1-10개 탄소 원자를 함유하는 디(C1-10 알킬)아미노 라디칼을 지칭한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "아릴"은 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개 탄소 원자를 갖는 1가, 모노사이클릭-, 바이사이클릭- 또는 트리사이클릭- 방향족 탄화수소 환 시스템 ("C6-14 아릴" 그룹), 특히 6개 탄소 원자를 갖는 환 ("C6 아릴" 그룹), 예를 들어 페닐 그룹; 또는 10개 탄소 원자를 갖는 환 ("C10 아릴" 그룹), 예를 들어 나프틸 그룹; 또는 14개 탄소 원자를 갖는 환 ("C14 아릴" 그룹), 예를 들어 안트라닐 그룹을 지칭한다. 아릴은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 그룹과 융합될 수 있다.
치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 환 원자에 자유 원자가를 갖는 2가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로 명명된다. 자유 원자가를 가진 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 명칭이 "-일(-yl)"로 끝나는 1가 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼로부터 유래된 2가 라디칼은 "-일"을 제거하고 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴(-idene)"을 추가하여 명명되며, 예를 들어 2개의 부착점을 갖는 나프틸 그룹은 나프틸리덴으로 명명된다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고 나머지 환 원자는 탄소인 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개 환 원자, 특히 5 또는 6 또는 9 또는 10개 원자를 갖는 1가, 모노사이클릭-, 바이사이클릭- 또는 트리사이클릭- 방향족 환 시스템 ("5원 내지 14원 헤테로아릴" 그룹)을 지칭하며, 여기서 상기 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택된다. 헤테로아릴은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 그룹과 융합될 수 있다. 일부 실시양태에서, "헤테로아릴"은
N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상, 예를 들면, 1 내지 4개, 또는, 일부 실시양태에서, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 환 원자는 탄소인 5원 내지 8원 모노사이클릭 방향족 환; 또는
N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상, 예를 들면, 1 내지 6개, 또는, 일부 실시양태에서, 1 내지 4개, 또는, 일부 실시양태에서, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 환 원자는 탄소인 8원 내지 12원 바이사이클릭 방향족 환 시스템; 또는
N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상, 예를 들면, 1 내지 8개, 또는, 일부 실시양태에서, 1 내지 6개, 또는, 일부 실시양태에서, 1 내지 4개, 또는 일부 실시양태에서, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 환 원자는 탄소인 11원 내지 14원 트리사이클릭 방향족 환 시스템을 지칭한다.
헤테로아릴 그룹의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 이들의 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 그룹의 S 및 O 원자의 총 수는 2개 이하이다. 일부 실시양태에서, 방향족 헤테로사이클의 S 및 O 원자의 총 수는 1개 이하이다.
헤테로아릴 그룹의 예는 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피라진-2-일, 피라진-3-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-6-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 피리다지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 푸릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
추가의 헤테로아릴 그룹은 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. "헤테로아릴"은 또한 임의의 질소-함유 헤테로아릴의 N-산화물 유도체를 포함하는 것으로 이해된다.
자유 원자가를 가진 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 명칭이 "-일"로 끝나는 1가 헤테로아릴 라디칼로부터 유래된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 추가하여 명명되며, 예를 들어 2개의 부착점을 갖는 피리딜 그룹은 피리딜리덴이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "헤테로사이클" (및 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클릴"과 같은 이의 변형)은 광범위하게는, 통상적으로 적어도 하나 (예를 들어 2, 3 또는 4개) 환 원자가 O, S, N 및 P (바람직하게는 O, S, N)로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환 원자가 탄소인 3 내지 12개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예를 들어 바이사이클릭) 지방족 환 시스템을 지칭한다. 멀티사이클릭 헤테로사이클에서, 둘 이상의 환은 함께 융합되거나 가교되거나 스피로가 될 수 있다. 헤테로사이클은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 벤조축합된다. 헤테로사이클은 또한 하나 이상의 옥소 또는 이미노 모이어티로 치환된 환 시스템을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클 환의 C, N, S 및 P 원자는 옥소로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클 환의 C, S 및 P 원자는 이미노로 임의로 치환되고, 이미노는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 부착점은 부착이 안정한 구조를 생성할 수 있는 한 헤테로사이클릭 환의 탄소 원자 또는 헤테로원자일 수 있다. 헤테로사이클릭 환이 치환체를 갖는 경우, 안정한 화학 구조가 생성되는 한 치환체는 헤테로원자이든 탄소 원자이든 환의 임의의 원자에 부착될 수 있는 것으로 이해된다.
적합한 헤테로사이클은, 예를 들면, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-3-일, 이미다졸리딘-4-일, 이미다졸리딘-5-일, 피라졸리딘-1-일, 피라졸리딘-2-일, 피라졸리딘-3-일, 피라졸리딘-4-일, 피라졸리딘-5-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 헥사하이드로피리다진-1-일, 헥사하이드로피리다진-3-일 및 헥사하이드로피리다진-4-일을 포함한다. 모르폴린-1-일, 모르폴린-2-일 및 모르폴린-3-일과 같은 모르폴리닐 그룹이 또한 고려된다. 하나 이상의 옥소 모이어티를 갖는 헤테로사이클의 예는 피페리디닐 N-옥사이드, 모르폴리닐-N-옥사이드, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로사이클은, 예를 들면, 다음을 포함한다:
Figure pct00005
본원에 사용된 바와 같이, "아릴-알킬"은 상기 정의된 바와 같은 아릴 그룹으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 모이어티를 지칭한다. 예시적인 아릴-알킬 그룹은 벤질, 펜에틸 및 나프틸메틸 그룹을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 아릴-알킬 그룹은 7-20개 또는 7-11개 탄소 원자를 갖는다. 어구 "아릴-Cl-4 알킬"에서 사용되는 경우, 용어 "C1-4"는 모이어티의 알킬 부분을 지칭하고 모이어티의 아릴 부분의 원자 수를 설명하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릴-알킬"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 어구 "헤테로사이클릴-C1-4 알킬"에서 사용되는 경우, 용어 "C1-4"는 모이어티의 알킬 부분을 지칭하고 모이어티의 헤테로사이클릴 부분의 원자 수를 설명하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "사이클로알킬-알킬"은 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 어구 "C3-10 사이클로알킬-Cl-4 알킬"에서 사용되는 경우, 용어 "C3-10"은 모이어티의 사이클로알킬 부분을 지칭하고 모이어티의 알킬 부분의 원자 수를 설명하지 않으며, 용어 "C1-4"는 모이어티의 알킬 부분을 지칭하고 모이어티의 사이클로알킬 부분의 원자 수를 설명하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아릴-알킬"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 어구 "헤테로아릴-Cl-4 알킬"에서 사용되는 경우, 용어 "C1-4"는 모이어티의 알킬 부분을 지칭하고 모이어티의 헤테로아릴 부분의 원자 수를 설명하지 않는다.
의심을 피하기 위해, 예를 들면, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및/또는 헤테로아릴의 치환에 대한 언급은 이들 그룹 각각의 치환 뿐만 아니라 이들 그룹의 조합의 치환을 지칭한다. 즉, R이 아릴-Cl-4 알킬이고 치환되지 않거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 아릴 부분은 치환되지 않거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환될 수 있고 알킬 부분 또한 치환되지 않거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환될 수 있는 것으로 이해해야 한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 예를 들면, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망간, 제1망간, 칼륨, 나트륨 및 아연 염으로부터 선택될 수 있다. 또한, 예를 들면, 무기 염기로부터 유래된 약제학적으로 허용되는 염은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염으로부터 선택될 수 있다. 고체 형태의 염은 하나 이상의 결정질 형태 또는 다형체로 존재할 수 있고, 또한 수화물과 같은 용매화물의 형태일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은, 예를 들면, 1급, 2급 및 3급 아민의 염, 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤조일에틸렌-디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로마인, 트리에틸아민, 트리메틸아민 및 트리프로필아민, 트로메타민으로부터 선택될 수 있다.
본원에 개시된 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기 산으로부터 선택된 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 무독성 산을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 산은, 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 산은, 예를 들면, 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 푸마르산 및 타르타르산으로부터 선택될 수 있다.
화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 "투여" 및/또는 "투여하는"이라는 용어는 치료가 필요한 것으로 인식된 개체에게 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어낼 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. 약제학적 조성물과 관련하여 이러한 용어는 활성 성분(들) 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 임의의 둘 이상의 성분의 조합, 착물화 또는 응집으로부터 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 제형의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 허용할 수 없을 정도로 유해하지 않은 것을 의미한다.
장애, 병태 등을 앓고 있는 개체와 관련하여 본원에 사용된 용어 "대상체"는 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 포유동물 부류의 모든 구성원을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 인간, 비-인간 영장류, 예를 들어 침팬지, 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 래트, 마우스 및 기니피그와 같은 설치류를 포함한 실험 동물 등. 비-포유동물의 예는 조류, 어류 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본원에 제공된 방법 및 조성물의 하나의 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본원에 사용된 용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)" 및 기타 문법적 등가물은 질병 또는 병태의 완화, 경감 또는 개선, 추가 증상의 예방, 증상의 근본적인 대사 원인 개선 또는 예방, 질병 또는 병태 억제, 예를 들어, 질병 또는 병태의 발병 억제, 질병 또는 병태 완화, 질병 또는 병태의 퇴행 유발, 질병 또는 병태에 의해 유발된 상태 완화, 또는 질병 또는 병태의 증상 중지를 포함하며, 예방을 포함하는 것으로 의도된다. 상기 용어는 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 달성하는 것을 추가로 포함한다. 치료적 이점이란 치료되는 근본적인 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료적 이점은 환자가 여전히 기저 장애를 앓고 있음에도 불구하고 개선이 환자에서 관찰되도록 기저 장애와 관련된 하나 이상의 생리학적 증상의 근절 또는 개선으로 달성된다. 예방적 이점을 위해, 조성물은 특정 질병이 발병할 위험이 있는 환자에게 또는 질병의 하나 이상의 생리학적 증상을 보고하는 환자에게 투여될 수 있지만, 이러한 질병의 진단이 이루어지지 않을 수 있다.
용어 "보호 그룹" 또는 "Pg"는 화합물 상의 다른 관능 그룹을 반응시키면서 특정 관능기를 차단하거나 보호하기 위해 통상적으로 사용될 수 있는 치환체를 지칭한다. 예를 들면, "아미노-보호 그룹"은 화합물에서 아미노 관능기를 차단하거나 보호하는 아미노 그룹에 부착된 치환체이다. 적합한 아미노-보호 그룹은 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBZ) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 유사하게, "하이드록시-보호 그룹"은 하이드록시 관능기를 차단하거나 보호하는 하이드록시 그룹의 치환체를 지칭한다. 적합한 보호 그룹은 아세틸 및 실릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. "카복시-보호 그룹"은 카복시 관능기를 차단하거나 보호하는 카복시 그룹의 치환체를 지칭한다. 일반적인 카복시-보호 그룹은 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호 그룹 및 이들의 사용의 일반적인 설명에 대해서는, 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "NH 보호 그룹"은 트리클로로에톡시카보닐, 트리브로모에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 파라-니트로벤질카보닐, 오르토-브로모벤질옥시카보닐, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 포르밀, 아세틸, 벤조일, 3급-아밀옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 파라-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질-옥시카보닐, 4-(페닐아조)-벤질옥시카보닐, 2-푸르푸릴옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시-카보닐, 이소프로폭시카보닐, 프탈로일, 석시닐, 알라닐, 류실, 1-아다만틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 2-니트로페닐티오, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, N,N-디메틸아미노메틸렌, 벤질리덴, 2-하이드록시벤질리덴, 2-하이드록시-5-클로로벤질리덴, 2-하이드록시-1-나프틸메틸렌, 3-하이드록시-4-피리딜메틸렌, 사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로펜틸리덴, 2-아세틸사이클로헥실리덴, 3,3-디메틸-5-옥시사이클로-헥실리덴, 디페닐포스포릴, 디벤조일포스포릴, 5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일-메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 트리페닐실릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "C(O)OH 보호 그룹"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1,1-디메틸프로필, n-부틸, 3급-부틸, 페닐, 나프틸, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 파라-니트로벤질, 파라-메톡시벤질, 비스(파라-메톡시페닐)메틸, 아세틸메틸, 벤조일메틸, 파라-니트로벤조일메틸, 파라-브로모벤조일메틸, 파라-메탄설포닐벤조일메틸, 2-테트라하이드로피라닐, 2-테트라하이드로푸라닐, 2,2,2-트리클로로-에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 프탈이미도메틸, 석신이미도메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 페닐티오메틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 3급-부틸메톡시페닐실릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "OH 또는 SH 보호 그룹"은 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 이소부틸옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 2-(페닐설포닐)에톡시카보닐, 2-(트리페닐포스포니오)에톡시카보닐, 2-푸르푸릴옥시카보닐, 1-아다만틸옥시카보닐, 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 4-에톡시-1-나프틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 피발로일, 벤조일, 메틸, 3급-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 벤질 (페닐메틸), 파라-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로-에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 1-에톡시에틸, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 3급-부틸메톡시페닐실릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
기하 이성체가 본 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 E 또는 Z 배위로 함유할 수 있으며, 여기서 용어 "E"는 Cahn-Ingold-Prelog 우선 순위 규칙에 의해 결정된 바와 같이 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 반대쪽에 있는 고차 치환체를 나타내고 용어 "Z"는 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 동일한 쪽에 있는 고차 치환체를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 또한 "E" 및 "Z" 이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 주위의 치환체는 시스 또는 트랜스 배위로 지정된다. 또한, 본 발명은 아다만탄 환 시스템 주위에 치환체를 배치함으로써 발생하는 다양한 이성체 및 이들의 혼합물을 고려한다. 아다만탄 환 시스템 내의 단일 환 주위의 2개의 치환체는 Z 또는 E 상대 배위인 것으로 지정된다. 예를 들면, 문헌 [C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 R 또는 S 배위의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 여기서 용어 "R" 및 "S"는 IUPAC 1974 권고(참조; IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10)에 의해 정의된 바와 같다. 동일한 양의 R 및 S 배위를 갖는 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 갖는 화합물은 이들 탄소 원자에서 라세미체이다. 하나의 배위가 다른 배위보다 과량인 원자에는 더 많은 양, 바람직하게는 약 85-90% 과량, 보다 바람직하게는 약 95-99% 과량, 여전히 더욱 바람직하게는 약 99% 초과의 과량으로 존재하는 배위가 할당된다. 따라서, 본 발명은 라세미 혼합물, 상대 및 절대 입체이성체, 및 상대 및 절대 입체이성체의 혼합물을 포함한다.
동위원소 농축된 또는 표지된 화합물.
본 발명의 화합물은 자연에서 가장 풍부하게 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와는 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 하나 이상의 원자를 함유하는 동위원소-표지되거나 농축된 형태로 존재할 수 있다. 동위원소는 방사성 또는 비방사성 동위원소일 수 있다. 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드와 같은 원자의 동위원소는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 125I를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이들 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
또 다른 실시양태에서, 동위원소-표지된 화합물은 중수소 (2H), 삼중수소 (3H) 또는 14C 동위원소를 함유한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 당업계의 통상의 숙련가에게 잘 알려진 일반적인 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 동위원소-표지된 화합물은 비표지된 시약을 쉽게 이용가능한 동위원소-표지된 시약으로 대체하여 본원에 개시된 실시예 및 반응식에 개시된 절차를 수행함으로써 편리하게 제조될 수 있다. 일부 경우에, 화합물을 동위원소-표지된 시약으로 처리되어 정상 원자를 동위원소와 교환할 수 있으며, 예를 들면, D2SO4/D2O와 같은 중수소산의 작용에 의해 수소를 중수소로 교환할 수 있다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 결합 분석에서 URAT1 억제제의 유효성을 결정하기 위한 표준으로서 사용될 수 있다. 동위원소 함유 화합물은 비동위원소-표지된 모 화합물의 작용 기전 및 대사 경로의 평가에 의해 화합물의 생체내 대사 운명을 조사하기 위해 약제학적 연구에 사용되어 왔다 (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). 이러한 대사 연구는 생체내 활성 화합물이 환자에게 투여되기 때문에 또는 모 화합물로부터 생성된 대사 산물이 독성 또는 발암성으로 판명되기 때문에 안전하고 효과적인 치료 약물의 설계에 있어서 중요하다 (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al, J. Labelled Compounds. Radiopharmaceuticals, 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacology, 77, 79-88 (1999).
또한, "중질 약물(heavy drug)"이라고 불리는 중수소화 약물과 같은 비방사성 동위원소 함유 약물이 URAT1 활성과 관련된 질병 및 병태의 치료에 사용될 수 있다. 화합물에 존재하는 동위원소의 양이 자연 존재비 이상으로 증가하는 것을 농축(enrichment)이라고 한다. 농축의 양의 예는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, 내지 약 100 몰%를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
약물의 안정한 동위원소 표지화는 pKa 및 지질 용해도와 같은 물리화학적 특성을 변경할 수 있다. 이러한 효과 및 변경은 동위원소 치환이 리간드-수용체 상호작용에 관여하는 영역에 영향을 미치는 경우 약물 분자의 약력학적 반응에 영향을 미칠 수 있다. 안정한 동위원소-표지된 분자의 물리적 특성 중 일부는 비표지된 것과는 상이하지만, 화학적 및 생물학적 특성은 동일하며 한 가지 중요한 예외가 있다: 중질 동위원소의 질량이 증가하기 때문에 중질 동위원소와 또 다른 원자를 수반한 임의의 결합은 경질 동위원소와 그 원자 사이의 동일한 결합보다 더 강할 것이다. 따라서, 대사 또는 효소 변환 부위에 동위원소를 포함시키면 상기 반응이 느려져서 비-동위원소 화합물에 비해 약동학적 프로파일 또는 효능을 잠재적으로 변경할 것이다.
실시양태 (1)에서, 본원에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시된다:
화학식 I
Figure pct00006
위의 화학식 I에서:
W는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며;
L은 -(CRC0RD0)uC(O)(CRC0RD0)t-, -(CRC0RD0)uC(O)NRA0(CRC0RD0)t-, -(CRC0RD0)uS(O)r(CRC0RD0)t- 및 -(CRC0RD0)uS(O)rNRA0(CRC0RD0)t-로부터 선택되고;
X1은 CRC1RD1, NRA1, O 및 S(O)r로부터 선택되고;
X2 및 X3은 -(CRC1RD1)u-, -(CRC1RD1)uO(CRC1RD1)t-, -(CRC1RD1)uNRA1(CRC1RD1)t-, -(CRC1RD1)uS(CRC1RD1)t-, -(CRC1RD1)uC(O)(CRC1RD1)t- 및 -(CRC1RD1)uS(O)r(CRC1RD1)t-로부터 독립적으로 선택되고;
Y1, Y2 및 Y3은 N, NR1, CR2, O 및 S(O)r로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 수소, 중수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RX1로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA2RB2, -ORA2, -C(O)RA2, -C(=NRE2)RA2, -C(=N-ORB2)RA2, -C(O)ORA2, -OC(O)RA2, -C(O)NRA2RB2, -NRA2C(O)RB2, -C(=NRE2)NRA2RB2, -NRA2C(=NRE2)RB2, -OC(O)NRA2RB2, -NRA2C(O)ORB2, -NRA2C(O)NRA2RB2, -NRA2C(S)NRA2RB2, -NRA2C(=NRE2)NRA2RB2, -S(O)rRA2, -S(O)(=NRE2)RB2, -N=S(O)RA2RB2, -S(O)2ORA2, -OS(O)2RA2, -NRA2S(O)rRB2, -NRA2S(O)(=NRE2)RB2, -S(O)rNRA2RB2, -S(O)(=NRE2)NRA2RB2, -NRA2S(O)2NRA2RB2, -NRA2S(O)(=NRE2)NRA2RB2, -P(O)RA2RB2 및 -P(O)(ORA2)(ORB2)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RX2로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며;
각각의 RA0은 수소, 중수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RX0로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며;
각각의 RA1은 수소, 중수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RX1로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며;
각각의 RA2 및 RB2는 수소, 중수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RX2로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
"RA2 및 RB2"는 이들이 부착된 원자(들)와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX2 그룹으로 임의로 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 RC0 및 RD0는 수소, 중수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RX0로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
각각의 "RC0 및 RD0"는 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX0 그룹으로 임의로 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 RC1 및 RD1은 수소, 중수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RX1로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
각각의 "RC1 및 RD1"은 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX1 그룹으로 임의로 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 RE2는 수소, 중수소, C1-10 알킬, CN, NO2, -ORa1, -SRa1, -S(O)rRa1, -C(O)Ra1, -C(O)ORa1, -C(O)NRa1Rb1 및 -S(O)rNRa1Rb1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 RX2로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 RX, RX0, RX1, RX2는 수소, 중수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=N-ORb1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1, -(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며;
각각의 Ra1 및 각각의 Rb1은 수소, 중수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Ra1 및 Rb1은 이들이 부착된 원자(들)와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 임의로 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 Rc1 및 각각의 Rd1은 수소, 중수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 임의로 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 Re1은 수소, 중수소, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, -ORa2, -SRa2, -S(O)rRa2, -C(O)Ra2, -C(O)ORa2, -S(O)rNRa2Rb2 및 -C(O)NRa2Rb2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RY는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc2Rd2)tNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tORb2, -(CRc2Rd2)tC(O)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=N-ORb2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2, -(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2 및 -(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 OH, CN, 아미노, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며;
각각의 Ra2 및 각각의 Rb2는 수소, 중수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노, 디(C1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Ra2 및 Rb2는 이들이 부착된 원자(들)와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 Rc2 및 각각의 Rd2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노, 디(C1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 Re2는 수소, 중수소, CN, NO2, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)C3-10 사이클로알킬, -C(O)OC1 -4 알킬, -C(O)OC3 -10 사이클로알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -C(O)N(C3-10 사이클로알킬)2, -S(O)2C1 -4 알킬, -S(O)2C3 -10 사이클로알킬, -S(O)2N(C1-4 알킬)2 및 -S(O)2N(C3-10 사이클로알킬)2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 r은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 u는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태 (2)에서, 본 발명은 화학식 I에서 모이어티
Figure pct00007
가
Figure pct00008
로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R2가 화학식 I에 정의된 바와 같은 실시양태 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (3)에서, 본 발명은 Y1이 NR1이고, Y2가 N이고 Y3이 CR2이고 화합물이 화학식 II의 구조를 갖는 실시양태 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 II
Figure pct00009
위의 화학식 II에서, R1, R2, X1, X2, X3, L 및 W는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태 (4)에서, 본 발명은 화학식 I에서 모이어티
Figure pct00010
가
Figure pct00011
로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R2가 화학식 I에 정의된 바와 같은 실시양태 (1)-(2) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (5)에서, 본 발명은 R1이 수소, 중수소, C1-10 알킬 및 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬이 각각 치환되지 않거나 RX1로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는 실시양태 (1)-(4) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (6)에서, 본 발명은 R1이 수소 및 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬이 치환되지 않거나 RX1로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는 실시양태 (5)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (7)에서, 본 발명은 R1이 수소 및 메틸로부터 선택되는 실시양태 (6)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (8)에서, 본 발명은 R2가 수소, 중수소, OH, CN, NO2 NH2, C1-10 알킬 및 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬이 각각 치환되지 않거나 RX2로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는 실시양태 (1)-(4) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (9)에서, 본 발명은 R2가 수소 및 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬이 치환되지 않거나 RX2로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는 실시양태 (8)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (10)에서, 본 발명은 R2가 수소 및 메틸로부터 선택되는 실시양태 (9)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (11)에서, 본 발명은 X1이 CRC1RD1, NRA1, O, S 및 S(O)2로부터 선택되는 실시양태 (1)-(10) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (12)에서, 본 발명은 X1에서 RC1 및 RD1이 수소, 중수소, 할로겐, C1-10 알킬 및 C3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬이 각각 치환되지 않거나 RX1로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는 실시양태 (11)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (13)에서, 본 발명은 X1에서 RC1 및 RD1이 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX1 그룹으로 임의로 치환된 3 내지 8원의 환을 형성하는 실시양태 (11)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (14)에서, 본 발명은 X1에서 RC1 및 RD1이 수소, 중수소 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬이 각각 치환되지 않거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는 실시양태 (12)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (15)에서, 본 발명은 X1에서 RA1이 중수소, 할로겐, OH, C1-10 알킬 및 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬이 각각 치환되지 않거나 RX1로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는 실시양태 (11)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (16)에서, 본 발명은 X1에서 RA1이 수소, 중수소, 및 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬이 각각 치환되지 않거나 RX1로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는 실시양태 (15)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (17)에서, 본 발명은 X1에서 RC1 및 RD1이 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고, X1에서 RA1이 수소, 중수소 및 메틸로부터 선택되는 실시양태 (11)-(16) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (18)에서, 본 발명은 X2 및 X3이 -(CRC1RD1)u-로부터 독립적으로 선택되는 실시양태 (1)-(17) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (19)에서, 본 발명은 각각의 u가 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되는 실시양태 (18)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (20)에서, 본 발명은 X2 또는 X3에서 RC1 및 RD1이 수소, 중수소, 할로겐, C1-10 알킬 및 C3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬이 각각 치환되지 않거나 RX1로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는 실시양태 (18)-(19) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (21)에서, 본 발명은 X2 또는 X3에서 RC1 및 RD1이 수소, 중수소, 할로겐 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬이 각각 치환되지 않거나 RX1로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는 실시양태 (20)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (22)에서, 본 발명은 X2 또는 X3에서 RC1 및 RD1이 수소, 중수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 실시양태 (21)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (23)에서, 본 발명은 X2 또는 X3에서 RC1 및 RD1이 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX1 그룹으로 임의로 치환된 3 내지 8원의 환을 형성하는 실시양태 (18)-(19) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (24)에서, 본 발명은 X2 또는 X3에서 RC1 및 RD1이 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 3원 내지 5원 사이클로알킬을 형성하는 실시양태 (23)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (25)에서, 본 발명은 X2 또는 X3에서 RC1 및 RD1이 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 사이클로프로필을 형성하는 실시양태 (24)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (26)에서, 본 발명은 화학식 I에서 모이어티
Figure pct00012
가
Figure pct00013
로부터 선택되는 실시양태 (1)-(25) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (27)에서, 본 발명은 화학식 I에서 모이어티
Figure pct00014
가
Figure pct00015
로부터 선택되는 실시양태 (26)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (28)에서, 본 발명은 L이 -(CRC0RD0)uC(O)(CRC0RD0)t-인 실시양태 (1)-(27) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (29)에서, 본 발명은 L이 -C(O)-인 실시양태 (28)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (30)에서, 본 발명은 W가 아릴이고, 여기서 아릴이 치환되지 않거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는 실시양태 (1)-(29) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (31)에서, 본 발명은 W가 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴이 치환되지 않거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는 실시양태 (1)-(29) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (32)에서, 본 발명은 W가 페닐이고, 페닐의 치환체 RX가 할로겐, CN 및 -(CRc1Rd1)tORb1로부터 선택되는 실시양태 (30)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (33)에서, 본 발명은 페닐의 치환체 RX가 Cl, Br, CN 및 OH로부터 선택되는 실시양태 (32)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (34)에서, 본 발명은 화학식 I에서 모이어티
Figure pct00016
가
Figure pct00017
로부터 선택되는 실시양태 (33)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (35)에서, 본 발명은
Figure pct00018
로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태 (36)에서, 본 발명은 실시양태 (1) 내지 (35) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태 (37)에서, 본 발명은 유효량의 실시양태 (1) 내지 (35) 중의 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물을, 임의로 제2 치료제와 조합하여, URAT1의 억제에 반응하는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, URAT1의 억제에 반응하는 병태를 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태 (38)에서, 본 발명은 URAT1에 의해 매개되는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 실시양태 (1) 내지 (35) 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
이의 또 다른 측면에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 조성물이 투여될 질병 상태, 조성물에 대한 보관 정보, 투여 정보 및 조성물을 투여하는 방법에 관한 지침을 나타내는 것으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정보의 하나 이상의 형태를 포함하는 지침을 포함하는 키트가 제공된다. 하나의 특정 변형에서, 키트는 다중 투여 형태의 화합물을 포함한다.
이의 여전히 또 다른 측면에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 포장 재료를 포함하는 제품이 제공된다. 하나의 변형에서, 포장 재료는 화합물을 수용하기 위한 용기를 포함한다. 하나의 특정 변형에서, 용기는 화합물이 투여될 질병 상태, 저장 정보, 투여 정보 및/또는 화합물을 투여하는 방법에 관한 지침으로 이루어진 그룹의 하나 이상의 구성원을 나타내는 표지를 포함한다. 또 다른 변형에서, 제품은 다중 투여 형태의 화합물을 포함한다.
이의 추가의 측면에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는 치료방법이 제공된다.
이의 또 다른 측면에서, URAT1을 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시킴을 포함하여 URAT1을 억제하는 방법이 제공된다.
이의 또 다른 측면에서, 생체내에서 URAT1을 억제하기 위해 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체에 존재하도록 함을 포함하여 URAT1을 억제하는 방법이 제공된다.
이의 추가의 측면에서, 생체내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상체에게 투여함을 포함하여 URAT1을 억제하는 방법이 제공되며, 여기서 제2 화합물은 생체내에서 URAT1을 억제하고, 제2 화합물은 상기 실시양태 및 변형 중의 어느 하나에 따른 화합물이다.
이의 또 다른 측면에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 질병 상태에 대한 치료학적 유효량으로 대상체에 존재하도록 함을 포함하여 URAT1이 질병 상태의 병리 및/또는 증상에 기여하는 활성을 보유하는 질병 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
이의 추가의 측면에서, URAT1이 생체내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상체에게 투여함을 포함하여 질병 상태의 병리 및/또는 증상에 기여하는 활성을 보유하는 질병 상태를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 제2 화합물은 생체내에서 URAT1을 억제한다. 본 발명의 화합물은 제1 또는 제2 화합물일 수 있는 것으로 주지된다.
상기 방법 각각의 하나의 변형에서 질병 상태는 고요산혈증(hyperuricaemia), 통풍(gout), 재발성 통풍 부착(recurrent gout attach), 결절성 통풍(tophaceous gout), 관절염(arthritis), 통풍성 관절염(gouty arthritis), 염증성 관절염(inflammatory arthritis), 관절 염증(joint inflammation), 관절의 요산염 결정 침착(deposition of urate crystals in the joint), 신장 질환(kidney disease), 신장 결석(kidney stones), 신부전(kidney failure), 요로 결석(urolithiasis), 고혈압(hypertension), 심혈관 질환(cardiovascular disease), 관상 동맥 심장 질환(coronary heart disease), 레쉬-니한 증후군(Lesch-Nyhan syndrome) 및 켈리-시그밀러 증후군(Kelley-Seegmiller syndrome)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
이의 또 다른 측면에서, 본 발명은 URAT1 유전자의 돌연변이가 통풍, 고요산혈증을 포함한 질병 상태의 병리 및/또는 증상에 기여하는 질병 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
이의 여전히 또 다른 측면에서, 본 발명은 약제로서의 임의의 상기 실시양태 및 변형의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이의 또 다른 측면에서, 본 발명은 URAT1을 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서의 상기 실시양태 및 변형 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
이의 추가의 측면에서, 본 발명은 URAT1이 질병 상태의 병리 및/또는 증상에 기여하는 활성을 보유하는 질병 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 상기 실시양태 및 변형 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
투여 및 약제학적 조성물
일반적으로, 본 개시내용의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 조합하여 당업계에 공지된 통상적이고 허용되는 임의의 방식을 통해 치료학적 유효량으로 투여될 것이다. 치료학적 유효량은 질병의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용된 화합물의 효능 및 당업계의 통상의 숙련가들에게 공지된 기타 요인에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 예를 들면, 신생물 질환 및 면역계 장애의 치료를 위해, 필요한 투여량은 또한 투여 방식, 치료할 특정 병태 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다.
일반적으로, 만족스러운 결과는 체중당 약 0.001 내지 약 100 mg/kg, 또는 특히 체중당 약 0.03 내지 2.5 mg/kg의 1일 투여량에서 전신적으로 수득되는 것으로 나타난다. 대형 포유동물, 예를 들어, 인간의 표시된 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg, 또는 보다 특히, 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg의 범위일 수 있으며, 예를 들면, 최대 1일 4회까지의 분할 용량으로 또는 지연 형태로 편리하게 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 ca. 1 내지 50 mg 활성 성분을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 임의의 통상적인 경로에 의해; 예를 들면, 장내로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태로; 비경구적으로, 예를 들어 주사 가능한 용액 또는 현탁액의 형태로; 또는 국소적으로, 예를 들어 로션, 젤, 연고 또는 크림의 형태로, 또는 비강 또는 좌약 형태로 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다.
유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 본 개시내용의 화합물을 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물은 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 개시내용의 화합물을 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합함으로써 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 경구 투여용 단위 투여 형태는, 예를 들면, 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 활성 물질을 함유한다.
하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 등장성 수용액과 같은 현탁액 또는 분산액을 포함하는 활성 성분의 용액이다. 활성 성분을 단독으로 또는 만니톨과 같은 담체와 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우, 사용 전에 분산액 또는 현탁액을 만들 수 있다. 약제학적 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 보조제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는 아스코르브산과 같은 항산화제, 또는 소르브산 또는 벤조산과 같은 살균제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용액 또는 현탁액은 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 또는 가용화제, 예를 들어, Tween 80(폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노올레이트)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 점도 증가제를 추가로 포함할 수 있다.
오일 중의 현탁액은 주사 목적을 위해 통상적인 식물성, 합성 또는 반합성 오일을 오일 성분으로서 포함할 수 있다. 예는 산 성분으로서 8 내지 22개 탄소 원자, 또는 일부 실시양태에서, 12 내지 22개 탄소 원자를 갖는 장쇄 지방산을 함유하는 액체 지방산 에스테르를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 액체 지방산 에스테르는 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 상응하는 불포화 산, 예를 들면 올레산, 엘라이드산, 에루크산, 브라시드산 및 리놀레산을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 원하는 경우 항산화제, 예를 들면, 비타민 E, 3-카로틴 또는 3,5-디-3급-부틸-하이드록시톨루엔을 함유할 수 있다. 이들 지방산 에스테르의 알콜 성분은 6개 탄소 원자를 가질 수 있고, 1가 또는 다가, 예를 들면 1가, 2가 또는 3가 알콜일 수 있다. 적합한 알콜 성분은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올 또는 이들의 이성체; 글리콜 및 글리세롤을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 적합한 지방산 에스테르는 에틸-올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, LABRAFIL® M 2375, (폴리옥시에틸렌 글리세롤), LABRAFIL® M 1944 CS (살구씨 오일의 알콜 분해에 의해 제조되고 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는 불포화 폴리글리콜화된 글리세라이드), LABRASOL™ (TCM의 알콜 분해에 의해 제조되고 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는 포화 폴리글리콜화된 글리세라이드; 모두 프랑스 GaKefosse로부터 이용 가능함), 및/또는 MIGLYOL® 812 (독일 Huls AG로부터의 쇄 길이 C8 내지 C12의 포화 지방산의 트리글리세라이드), 및 면실유, 아몬드유, 올리브유, 피마자유, 호마유, 대두유 또는 땅콩유와 같은 식물성 오일을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
경구 투여용 약제학적 조성물은 활성 성분을 하나 이상의 고체 담체와 조합하고, 원하는 경우 생성된 혼합물을 과립화하고, 추가 부형제를 포함시켜 혼합물 또는 과립을 가공하여 정제 또는 정제 코어를 형성함으로써 수득될 수 있다.
적합한 담체는 충전제, 예를 들어 당, 예를 들어 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들면 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘, 및 또한 결합제, 예를 들어 전분, 예를 들면 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 원하는 경우 붕해제, 예를 들어 상기 언급된 전분, 카복시메틸 전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어 알긴산나트륨을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 추가 부형제는 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들면 규산, 활석, 스테아르산 또는 이의 염, 예를 들어 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이의 유도체를 포함한다.
정제 코어에는 특히 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄을 포함할 수 있는 농축된 당 용액의 사용을 통해 적합한, 임의로 장용성 코팅, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중의 코팅 용액, 또는 장용성 코팅의 제조를 위해, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트와 같은 적합한 셀룰로스 제제의 용액이 제공될 수 있다. 염료 또는 안료가, 예를 들면, 식별 목적으로 또는 활성 성분의 상이한 용량을 나타내기 위해 정제 또는 정제 코팅에 첨가될 수 있다.
경구 투여용 약제학적 조성물은 또한 젤라틴을 포함하는 경질 캡슐 또는 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제를 포함하는 연질-밀봉 캡슐을 포함할 수 있다. 경질 캡슐은, 예를 들면, 충전제, 예를 들어 옥수수 전분, 결합제 및/또는 활탁제, 예를 들어 활석 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 임의로 안정화제와 혼합하여 활성 성분을 과립 형태로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 또는 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르와 같은 적합한 액체 부형제에 용해되거나 현탁될 수 있으며, 여기에 안정화제 및 세제, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 유형이 또한 추가될 수 있다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 예를 들면, 활성 성분과 좌약 기재의 조합을 포함하는 좌약이다. 적합한 좌약 기재는, 예를 들면, 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 수용성 형태의 활성 성분, 예를 들면 수용성 염의 수용액, 또는 점도 증가 물질, 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란, 및 원하는 경우 안정화제를 함유하는 수성 주사 현탁액을 포함할 수 있다. 활성 성분은, 임의로 부형제와 함께, 또한 동결건조물의 형태일 수 있고 적합한 용매의 첨가에 의해 비경구 투여 전에 용액으로 만들어질 수 있다. 비경구 투여를 위해 사용되는 것과 같은 용액이 또한 주입 용액으로서 사용될 수 있다. 주사 가능한 제제의 제조는 예를 들면 앰플 또는 바이알에 충전하고 용기를 밀봉한 대로 통상적으로 멸균 조건하에서 수행된다.
본 개시내용은 또한 a) 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 본원에 개시된 바와 같은 본 개시내용의 화합물인 제1 제제, 및 b) 하나 이상의 공동-제제를 포함하는 약제학적 조합물, 예를 들어 키트를 제공한다. 상기 키트는 이의 투여에 대한 지침을 포함할 수 있다.
병용 요법
본 개시내용의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 단독 요법으로서, 또는 다른 치료제 또는 치료제들과 함께 투여될 수 있다.
예를 들면, 본원에 기술된 화합물 중 하나의 치료 효과는 보조제의 투여에 의해 향상될 수 있다(즉, 보조제는 그 자체로 최소한의 치료 이점을 가질 수 있지만, 다른 치료제와 조합하여, 개체에 대한 전체 치료 이점이 향상된다). 또는, 단지 예로서, 개체가 경험하는 이익은 본원에 기술된 화합물 중 하나를 또한 치료 이점을 갖는 또 다른 치료제와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다. 단지 예로서, 본원에 기술된 화합물 중 하나의 투여를 포함하는 통풍의 치료에서, 증가된 치료 이점은 또한 개체에게 통풍에 대한 또 다른 치료제를 제공함으로써 야기될 수 있다. 또한, 단지 예로서, 본원에 기술된 화합물 중 하나를 제공받았을 때 개체가 경험하는 부작용 중 하나가 메스꺼움인 경우, 항메스꺼움제를 화합물과 함께 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 추가 요법 또는 요법들은 물리 요법, 심리 요법, 방사선 요법, 질병 부위에 압박 요법, 휴식, 식단 변경 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 치료할 질병, 장애 또는 병태에 관계없이, 개체가 경험하는 전반적인 이점은 두 가지 치료법에 추가되거나 개체가 상승적인 이점을 경험할 수 있다.
본원에 기술된 화합물이 다른 치료제와 조합하여 투여되는 경우, 본원에 기술된 화합물은 다른 치료제와 동일한 약제학적 조성물로 투여될 수 있거나, 상이한 물리적 및 화학적 특성으로 인해 상이한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들면, 본원에 기술된 화합물은 이의 양호한 혈액 수준을 생성 및 유지하기 위해 경구 투여될 수 있는 반면, 다른 치료제는 정맥내 투여될 수 있다. 따라서 본원에 기술된 화합물은 다른 치료제에 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다.
실시예
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 합성하기 위한 다양한 방법들이 개발될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 합성하기 위한 대표적인 방법이 실시예에 제공되어 있다. 그러나, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다른 사람들이 고안할 수 있는 다른 합성 경로에 의해 합성될 수도 있는 것으로 주지된다.
화학식 I의 특정 화합물은 화합물에 특정 입체화학을 부여하는 다른 원자에 대한 연결을 갖는 원자(예를 들어, 키랄 중심)를 갖는다는 것이 쉽게 인지될 것이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 합성은 상이한 입체이성체(거울상이성체, 부분입체이성체)의 혼합물의 생성을 초래할 수 있는 것으로 인식된다. 특정 입체화학이 명시되지 않는 한, 화합물의 언급은 가능한 모든 다양한 입체이성체를 포함하는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물은 또한, 예를 들면, 적어도 하나의 화합물의 유리 염기 형태를 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로서 제조될 수 있다. 대안적으로, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은, 예를 들면, 적어도 하나의 화합물의 유리 산 형태를 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 적합한 무기 및 유기 산 및 염기는 본 출원의 정의 부분에 제시되어 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물은 적합한 염기(예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 이의 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 적합한 산(예를 들어, 염산 등)으로 처리함으로써 이의 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 N-옥사이드는 당업계의 통상의 숙련가들에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, N-옥사이드는 화학식 I의 화합물의 산화되지 않은 형태를 대략 0 내지 80℃에서 적합한 불활성 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소) 중에서 산화제(예를 들어, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물의 N-옥사이드는 적합한 출발 물질의 N-옥사이드로부터 제조될 수 있다.
산화되지 않은 형태의 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 0 내지 80℃에서 적절한 불활성 유기 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등)에서 환원제(예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 트리브로마이드 등)로 처리함으로써 화학식 I의 화합물의 N-옥사이드로부터 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 보호된 유도체는 당업계의 통상의 숙련가들에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 보호 그룹 생성 및 이들의 제거에 적용 가능한 기술에 대한 상세한 설명은 문헌[T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 이러한 공정, 계획 및 실시예에 사용된 기호 및 규칙은 현대 과학 문헌, 예를 들면, 문헌[the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry]에서 사용된 것과 일치한다. 표준 한-글자 또는 세-글자 약어는 일반적으로 달리 언급되지 않는 한 L-배위인 것으로 가정되는 아미노산 잔기를 지정하는데 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 입수되었으며 추가 정제 없이 사용되었다. 예를 들면, 하기 약어가 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 사용될 수 있다: g (그램); mg (밀리그램); L (리터); mL (밀리리터); μL (마이크로리터); psi (평방 인치당 파운드); M (몰농도); mM (밀리몰농도); i.v. (정맥내); Hz (헤르츠); MHz (메가헤르츠); mol (몰); mmol (밀리몰); RT (실온); min (분); h (시); mp (융점); TLC (박층 크로마토그래피); Rt (체류 시간); RP (역상); MeOH (메탄올); i-PrOH (이소프로판올); TEA (트리에틸아민); TFA (트리플루오로아세트산); TFAA (트리플루오로아세트산 무수물); THF (테트라하이드로푸란); DMSO (디메틸 설폭사이드); EtOAc (에틸 아세테이트); DME (1,2-디메톡시에탄); DCM (디클로로메탄); DCE (디클로로에탄); DMF (N,N-디메틸포름아미드); DMPU (N,N'-디메틸프로필렌우레아); CDI (1,1-카보닐디이미다졸); IBCF (이소부틸 클로로포르메이트); HOAc (아세트산); HOSu (N-하이드록시석신이미드); HOBT (1-하이드록시벤조트리아졸); Et2O (디에틸 에테르); EDCI (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드); BOC (3급-부틸옥시카보닐); FMOC (9-플루오레닐메톡시카보닐); DCC (디사이클로헥실카보디이미드); CBZ (벤질옥시카보닐); Ac (아세틸); atm (대기); TMSE (2-(트리메틸실릴)에틸); TMS (트리메틸실릴); TIPS (트리이소프로필실릴); TBS (t-부틸디메틸실릴); DMAP (4-디메틸아미노피리딘); Me (메틸); OMe (메톡시); Et (에틸); tBu (3급-부틸); HPLC (고압 액체 크로마토그래피); BOP (비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)염화포스핀산); TBAF (테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드); m-CPBA (메타-클로로퍼벤조산).
에테르 또는 Et2O에 대한 언급은 디에틸 에테르에 대한 것이며; 염수는 NaCl의 포화 수용액을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 온도는 ℃(섭씨 온도)로 표현된다. 달리 명시되지 않는 한 모든 반응은 RT의 불활성 대기에서 수행되었다.
1H NMR 스펙트럼은 Varian Mercury Plus 400에서 기록되었다. 화학적 이동은 백만분율(ppm)로 표현된다. 결합 상수는 헤르츠(Hz) 단위이다. 분할 패턴은 명백한 다중성을 설명하고 s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), m(다중선) 및 br(광대역)으로 지정된다.
저해상도 질량 스펙트럼(MS) 및 화합물 순도 데이터는 전자분무 이온화(ESI) 소스, UV 검출기(220 및 254 nm) 및 증발 광산란 검출기(ELSD)가 장착된 Shimadzu LC/MS 단일 사중극자 시스템에서 획득되었다. 박층 크로마토그래피는 UV 광, 5% 에탄올성 인몰리브덴산, 닌하이드린 또는 p-아니스알데히드 용액으로 가시화된 0.25 mm Superchemgroup 실리카겔 플레이트(60F-254) 상에서 수행되었다. 섬광 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔(200-300 메쉬, Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd 지점) 상에서 수행되었다.
합성 반응식
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다양한 반응식에 따라 합성될 수 있다. 일부 예시적인 반응식이 아래 및 실시예에 제공된다. 다른 반응식은 본 개시내용을 고려하여 당업계의 숙련가들에 의해 용이하게 고안될 수 있다.
이하에 기술된 반응에서 반응성 관능 그룹, 예를 들면 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복시 그룹을 보호하는 것, 이들이 최종 생성물에서 요구되는 경우, 반응에의 원치않는 참여를 피하는 것이 필요할 수 있다. 통상의 보호 그룹이 표준 관행에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들면, 문헌[T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991]을 참조한다.
본 개시내용의 화합물을 제조하기 위한 합성 방법은 하기 반응식 및 실시예에 예시되어 있다. 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나 당업계에 공지된 절차에 따라 또는 본원에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
하기 반응식에 나타낸 중간체는 문헌에 공지되어 있거나 당업계의 숙련가들에게 친숙한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 구성을 위한 두 가지 합성 접근법이 반응식 1에 나타내어져 있다. 화학식 II의 융합된 헤테로사이클릭 아민과 화학식 III의 중간체의 커플링은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 이것은 또한 화학식 IV의 중간체의 분자내 폐환을 통해 합성될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00019
화학식 I의 화합물의 합성의 예시로서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 합성 접근법 중 하나가 반응식 2에 요약되어 있다. NBS와 같은 시약을 사용한 II-a의 할로겐화는 브로마이드 II-b를 제공한다. H2O2에 의한 아민 II-b의 산화는 화학식 II-c의 니트로 화합물을 제공한다. II-c를 에틸 2-머캅토아세테이트로 SNAr 치환하여 II-d를 제공한다. 에스테르 II-d를 가수분해한 다음 생성된 산을 제1철 분말과 같은 환원제로 환원시켜 아미노산 II-f를 제공한다. POCl3과 같은 시약을 사용한 II-f의 분자내 폐환은 락탐 II-g를 제공하며, 이것을 BH3으로 환원시켜 아민 II-h를 제공한다. 아민 II-h와 III의 축합에 이은 다른 필요한 유도체화 반응은 화학식 Ib의 화합물을 야기한다. 화학식 Ib의 화합물은 Ia의 산화에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00020
I의 제조에 대한 추가 예시로서. Ic의 한 가지 합성 경로가 반응식 3에 나타내어져 있다. 제조는 상업적으로 이용 가능하거나 문헌에 공지된 절차에 따라 합성될 수 있는 IV-a로 시작한다. Cs2CO3과 같은 염기의 존재하에 IV-a와 IV-b의 알킬화는 화학식 IV-c의 에테르를 제공한다. IV-c의 니트로화는 화학식 IV-d의 니트로 중간체를 야기하고, 이것은 니트로 그룹의 환원 및 생성된 아민과 III의 커플링을 통해 중간체 IV-g로 전환될 수 있다. 에스테르 IV-g는 NaBH4/CaCl2 환원을 통해 알콜 IV-h로 전환될 수 있다. 미쓰노부 반응을 통한 IV-h의 폐환에 이은 기타 필요한 유도체화 반응으로 화합식 Ic의 화합물을 제공한다.
[반응식 3]
Figure pct00021
일부 경우에, 전술한 반응식을 수행하는 순서는 반응을 용이하게 하거나 원치않는 반응 생성물을 피하기 위해 변경될 수 있다. 하기 실시예는 본 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있도록 제공된다.
실시예 1
(R)-(3,5- 디브로모 -4- 하이드록시페닐 )(1,5-디메틸-5,6- 디하이드로피라졸로[ 4,3-b][1,4]옥사진-7(1H)-일)메타논 ( 1 )
Figure pct00022
메틸 (R)-2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 옥시 ) 프로파노에이트 ( 1a )
DMF (6.0 mL) 중의 1-메틸-1H-피라졸-4-올 (400 mg, 4.08 mmol) 및 Cs2CO3 (2.60 g, 8.00 mmol)의 혼합물에 80℃에서 DMF (4.0 mL) 중의 메틸 (S)-2-((메틸설포닐)옥시)프로파노에이트 (1.00 g, 5.50 mmol) (WO2015/164643,　 2015 , A1)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 Х 50 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 석유/EtOAc (10:1 ~ 2:1)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 메틸 (R)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥시)프로파노에이트 (1a)를 제공하였다. MS-ESI (m/z): 185 [M + 1]+.
메틸 (R)-2-((1- 메틸 -5-니트로-1H- 피라졸 -4-일) 옥시 ) 프로파노에이트 ( 1b )
Con.H2SO4 (30.0 mL) 중의 메틸 (R)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥시)프로파노에이트 (1a) (3.68 g, 20.0 mmol)의 혼합물에 KNO3 (3.23 g, 32.0 mmol)을 빙수욕하에 소량씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 그후 혼합물을 빙수 (350 mL)에 붓고 DCM (3 Х 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 농축시키고 석유/EtOAc (10:1 ~ 4:1)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 메틸 (R)-2-((1-메틸-5-니트로-1H-피라졸-4-일)옥시)프로파노에이트 (1b)를 제공하였다. MS-ESI (m/z): 230 [M + 1]+.
메틸 (R)-2-((5-아미노-1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 옥시 ) 프로파노에이트 ( 1c )
MeOH (50.0 mL) 중의 메틸 (R)-2-((1-메틸-5-니트로-1H-피라졸-4-일)옥시)프로파노에이트 (1b) (2.80 g, 12.2 mmol) 및 Pd/C (1.00 g)의 혼합물을 H2 대기하에 RT에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 표제 화합물 메틸 (R)-2-((5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥시)프로파노에이트 (1c)의 조 생성물을 제공하고, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI (m/z): 200 [M + 1]+.
2,6- 디브로모 -4- 메톡시벤조산 ( 1d )
2,6-디브로모-4-메톡시벤조산 (1d)은 문헌[European Journal of Inorganic Chemistry, 2015, 3, 534 - 541]에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (R)-2-((5-(3,5- 디브로모 -4- 메톡시벤즈아미도 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)옥시)프로파노에이트 ( 1e )
DCM (25 mL) 중의 2,6-디브로모-4-메톡시벤조산 (1d) (2.92 g, 14.0 mmol)의 혼합물에 (COCl)2 (DCM 중의 2M, 15.0 mL)에 이어 DMF (0.05 mL)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 DCM (10 mL)에 용해시켰다. DCM (20 mL) 중의 메틸 (R)-2-((5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥시)프로파노에이트 (1c) (2.50 g, 12.6 mmol) 및 피리딘 (5mL)의 용액에 상기 용액의 혼합물을 빙욕하에 적가하고, 첨가 후, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, 1N HCl (2 Х 50 mL), 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL), 염수 (50 mL)로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 석유/EtOAc (10:1 ~ 1:1)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 메틸 (R)-2-((5-(3,5-디브로모-4-메톡시벤즈아미도)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥시)프로파노에이트 (1e)를 제공하였다. MS-ESI (m/z): 490, 492, 494 (1:2:1) [M + 1]+.
(R)-3,5- 디브로모 -N-(4-((1- 하이드록시프로판 -2-일) 옥시 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-4-메톡시벤즈아미드 ( 1f )
EtOH (50.0 mL) 중의 메틸 (R)-2-((5-(3,5-디브로모-4-메톡시벤즈아미도)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥시)프로파노에이트 (1e) (3.90 g, 8.00 mmol) 및 CaCl2 (1.76 g, 15.9 mmol)의 혼합물에 NaBH4 (1.20 g, 31.7 mmol)를 빙수욕하에 소량씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 여과하고 여액을 DCM (2 Х 100 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (20:1)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (R)-3,5-디브로모-N-(4-((1-하이드록시프로판-2-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메톡시벤즈아미드 (1f)을 제공하였다. MS-ESI (m/z): 462, 464, 466 (1:2:1) [M + 1]+.
(R)-(3,5- 디브로모 -4- 메톡시페닐 )(1,5-디메틸-5,6- 디하이드로피라졸로 [4,3- b][1,4]옥사진-7(1H)-일)메타논 ( 1g )
THF (40.0 mL) 중의 (R)-3,5-디브로모-N-(4-((1-하이드록시프로판-2-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메톡시벤즈아미드 (1f) (2.30 g, 5.00 mmol), PPh3 (4.58 g, 17.5 mmol) 및 DIAD (3.03 g, 15.0 mmol)의 혼합물을 0℃ 내지 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 석유/EtOAc (10:1 ~ 5:1)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (R)-(3,5-디브로모-4-메톡시페닐)(1,5-디메틸-5,6-디하이드로피라졸로[4,3-b][1,4]옥사진-7(1H)-일)메타논 (1g)을 제공하였다. MS-ESI (m/z): 444, 446, 448 (1:2:1) [M + 1]+.
(R)-(3,5- 디브로모 -4- 하이드록시페닐 )(1,5-디메틸-5,6- 디하이드로피라졸로 [ 4,3-b][1,4]옥사진-7(1H)-일)메타논 ( 1 )
DCM (10.0 mL) 중의 (R)-(3,5-디브로모-4-메톡시페닐)(1,5-디메틸-5,6-디하이드로피라졸로[4,3-b][1,4]옥사진-7(1H)-일)메타논 (1g) (3.00 g, 6.77 mmol) 및 BBr3 (DCM 중의 1M, 30.0 mL)의 혼합물을 0℃ 내지 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 (300 g)로 켄칭시키고 DCM (2 Х 100 mL)으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (100:1 ~ 20:1)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (R)-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(1,5-디메틸-5,6-디하이드로피라졸로[4,3-b][1,4]옥사진-7(1H)-일)메타논 (1)을 제공하였다. MS-ESI (m/z): 430, 432, 434 (1:2:1) [M + 1]+.
실시예 2
(3,5- 디브로모 -4- 하이드록시페닐 )(1- 메틸 -5,6- 디하이드로피라졸로[4,3-b][1,4]옥사진 -7(1H)-일)메타논 ( 2 )
Figure pct00023
표제 화합물 2는 메틸 (S)-2-((메틸설포닐)옥시)프로파노에이트를 메틸 2-브로모아세테이트로 대체함으로써 1의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 416, 418, 420 (1:2:1) [M + 1]+.
실시예 1 ~ 2에 대해 기술된 본질적으로 동일한 과정에 따라 또는 유사한 합성 방법 또는 전략을 사용하여, 표 1에 열거된 실시예 3 ~ 18을 제조하였다. 실시예 3 ~ 19의 구조 및 명칭은 표 1에 제공되어 있다.
[표 1]
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
실시예 23
(3,5- 디브로모 -4- 하이드록시페닐 )(1,3-디메틸-5,6- 디하이드로피라졸로[4,3-b][1,4]티아진 -7(1H)-일)메타논 ( 23 )
Figure pct00028
4- 브로모 -1,3-디메틸-1H- 피라졸 -5- 아민 ( 23a )
DCM (150 mL) 중의 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-아민 (10 g, 90.0 mmol)의 교반 용액에 NBS(16 g, 90 mmol)를 0 내지 5℃에서 5회로 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (100 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 DCM (50 mL Х 2)으로 추출하였다. 합한 DCM 상을 포화 수성 Na2SO3 용액, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 농축시켜 4-브로모-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-아민 (23a)을 조 물질로서 제공하고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에 사용하였다. MS-ESI(m/z): 190, 192 [M+1]+.
4- 브로모 -1,3-디메틸-5-니트로-1H- 피라졸 ( 23b )
con. H2SO4 (100 mL) 중의 4-브로모-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-아민 (23a) (5.0 g, 26.3 mmol)의 교반 용액에 H2O2 / H2O (30%, 40 mL)를 5 내지 30℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 H2O2/H2O (30%, 8 mL)를 5 내지 30℃에서 반응에 적가하였다. 혼합물을 빙수에 붓기 전에 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (100 mL Х 3)로 추출하고, 합한 추출물을 포화 수성 Na2SO3 용액 (100 mL), 포화 수성 NaHCO3 용액 (100 mL), 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 4-브로모-1,3-디메틸-5-니트로-1H-피라졸 (23b)을 조 물질로서 제공하고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
에틸 2-((1,3-디메틸-5-니트로-1H- 피라졸 -4-일) 티오 )아세테이트 ( 23c )
DMF (10 mL) 중의 4-브로모-1,3-디메틸-5-니트로-1H-피라졸 (23b) (1.0 g, 4.55 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (1.26 g, 9.12 mmol)을 첨가한 다음 에틸 2-머캅토아세테이트 (0.820 g,6.82 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 RT에서 1.5시간 동안 교반하였다. 추가의 에틸 2-머캅토아세테이트 (0.547 g, 4.55 mmol)를 반응에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하기 전에 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 3회 추출하고, 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (20:1 ~ 5:1)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 에틸 2-((1,3-디메틸-5-니트로-1H-피라졸-4-일)티오)아세테이트 (23c)를 제공하였다. MS-ESI(m/z):260 [M+1]+.
2-((1,3-디메틸-5-니트로-1H- 피라졸 -4-일) 티오 )아세트산 ( 23d )
THF (10 mL) 및 H2O (10 mL) 중의 에틸 2-((1,3-디메틸-5-니트로-1H-피라졸-4-일)티오)아세테이트 (23c) (0.760 g, 2.93 mmol)의 용액에 RT에서 LiOH . H2O(1.5 g, 35.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그후 혼합물을 HCl (2 N)을 사용하여 pH 2 ~ 3으로 산성화시킨 다음 DCM으로 추출하고, 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 2-((1,3-디메틸-5-니트로-1H-피라졸-4-일)티오)아세트산 (23d)을 조 물질로서 제공하고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에 사용하였다. MS-ESI(m/z): 232 [M+1]+.
2-((5-아미노-1,3-디메틸-1H- 피라졸 -4-일) 티오 )아세트산 ( 23e )
EtOH (13 mL) 및 H2O (3 mL) 중의 2-((1,3-디메틸-5-니트로-1H-피라졸-4-일)티오)아세트산 (23d) (0.62 g, 2.68 mmol)의 용액에 NH4Cl (1.16 g, 21.7 mmol)을 첨가한 다음 제1철 분말 (1.50 g, 26.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃로 가온시키고 질소 대기하에 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (10:1)에서 슬러리화한 다음 여과하였다. 여액을 농축시켜 2-((5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)티오)아세트산 (23e)을 조 물질로서 제공하고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에 사용하였다. MS-ESI(m/z):202 [M+1]+.
1,3-디메틸-1,7- 디하이드로피라졸로[4,3-b][1,4]티아진 -6(5H)-온 ( 23f )
POCl3 (5.9 mL) 중의 2-((5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)티오)아세트산 (23e) (234 mg, 1.16 mmol)의 용액을 질소 대기하에 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 40℃로 가온시키고 1시간 동안 교반한 다음 60 ~ 70℃로 가온시키고 1.5시간 동안 교반하였다. RT으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 DCM (15 mL) 및 포화 수성 Na2CO3 용액 (21 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 Na2CO3 (고체)를 사용하여 pH 8로 염기성화시킨 후, 수성 층을 DCM/MeOH (10:1) (15 mL Х 5)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 1,3-디메틸-1,7-디하이드로피라졸로[4,3-b][1,4]티아진-6(5H)-온 (23f)을 조 물질로서 제공하고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에 사용하였다. MS-ESI(m/z):184 [M+1]+.
1,3-디메틸-1,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[4,3-b][1,4]티아진 ( 23g )
THF (9.0 mL) 중의 1,3-디메틸-1,7-디하이드로피라졸로[4,3-b][1,4]티아진-6(5H)-온 (23f) (225 mg, 1.23 mmol)의 교반 현탁액에 보란-메틸 설파이드 착물 (0.98 mL, 9.8 mmol)을 질소 대기하에 RT에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 2.5시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응물을 MeOH (5.0 mL)로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음 HCl (2 M, 0.87 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 포화 수성 Na2CO3 용액으로 중화시킨 후, 혼합물을 농축시키고 잔류물에 DCM/MeOH (10:1) (26 mL)를 첨가하고 1분간 초음파처리한 다음 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (30:1)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1,3-디메틸-1,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-b][1,4]티아진 (23g)을 제공하였다. MS-ESI(m/z):170 [M+1]+.
(3,5- 디브로모 -4- 메톡시페닐 )(1,3-디메틸-5,6- 디하이드로피라졸로[4,3-b][1,4]티아진 -7(1H)-일)메타논 ( 23h )
THF(15mL) 중의 1,3-디메틸-1,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-b][1,4]티아진 (23g) (151 mg, 0.892 mmol)의 용액에 HMDSLi / THF(1.0 M, 1.57 mmol)를 질소 대기하에 -72℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물에 3,5-디브로모-4-메톡시벤조일 클로라이드 (439 mg,1.34 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -72℃에서 10분간 교반하고 H2O (30 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 RT로 가온시키고 EA (17 mL Х 3)로 추출하였다. 추출물을 물 (8 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 용액 (8 mL Х 3)으로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (4:1)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3,5-디브로모-4-메톡시페닐)(1,3-디메틸-5,6-디하이드로피라졸로[4,3-b][1,4]티아진-7(1H)-일)메타논 (23h)을 제공하였다. MS-ESI(m/z): 460, 462, 464 (1:2:1) [M+1]+.
(3,5- 디브로모 -4- 하이드록시페닐 )(1,3-디메틸-5,6- 디하이드로피라졸로 [4,3- b][1,4]티아진-7(1H)-일)메타논 ( 23 )
DMF (14.4 mL) 중의 (3,5-디브로모-4-메톡시페닐)(1,3-디메틸-5,6-디하이드로피라졸로[4,3-b][1,4]티아진-7(1H)-일)메타논 (23h) (360 mg, 0.781 mmol)의 용액에 LiBr (312 mg,3.59 mmol) 및 피페라진 (155.0 mg, 1.80 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 가온시키고 질소 대기하에 밤새 교반하였다. RT로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (75 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 HCl (1 M)을 사용하여 pH 5 ~ 6로 산성화하였다. 고체를 여과하고 H2O (10 mL Х 2)로 세척하였다. 고체를 DCM (200 mL)과 MeOH (50 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 생성된 용액을 약 20 mL로 되도록 농축시켰다. 고체를 여과하고 MTBE (2 mL Х 2)로 세척한 다음 건조시켜 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(1,3-디메틸-5,6-디하이드로피라졸로[4,3-b][1,4]티아진-7(1H)-일)메타논 (23)을 제공하였다. MS-ESI(m/z): 446, 448, 450 (1:2:1) [M+1]+.
실시예 24
(3,5- 디브로모 -4- 하이드록시페닐 )(1,3-디메틸-4,4- 디옥시도 -5,6- 디하이드로 피라졸로 [4,3-b][1,4]티아진-7(1H)-일)메타논 ( 24 )
Figure pct00029
THF (10 mL) 및 H2O (4 mL) 중의 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(1,3-디메틸-4,4-디옥시도-5,6-디하이드로피라졸로[4,3-b][1,4]티아진-7(1H)-일)메타논 (23) (35 mg, 0.0783 mmol)의 현탁액에 NaIO4 (87.2 mg, 0.408 mmol) 및 RuCl3.H2O (4.80 mg,0.0231 mmol)를 0 ~ 5℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT로 가온시키고 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 DCM/MeOH (15:1)로 용출시키면서 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(1,3-디메틸-4,4-디옥시도-5,6-디하이드로피라졸로[4,3-b][1,4]티아진-7(1H)-일)메타논 (24)을 제공하였다. MS-ESI(m/z): 478, 480, 482 (1:2:1) [M+1]+.
실시예 23 ~ 24에 대해 기술된 본질적으로 동일한 과정에 따라 또는 유사한 합성 방법 또는 전략을 사용하여, 표 2에 열거된 실시예 25 ~ 26을 제조하였다. 실시예 25 ~ 26의 구조 및 명칭은 표 2에 제공되어 있다.
[표 2]
Figure pct00030
URAT1 억제제 활성
URAT1의 억제제로서의 화학식 I의 화합물의 효능은 다음과 같이 결정하였다.
HEK293-URAT1 세포주는 일본 Fuji Biomedical Research Institute에서 기증되었다. pcDNA3.1 빈 벡터로 형질감염된 HEK293 (MOCK 세포)의 음성 대조군 세포. HEK293-URAT1 세포주 및 MOCK 세포주는 10% FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신이 보충된 DMEM으로 구성된 완전 성장 배지에서 배양하였다.
작업 용액의 제조: 각 스톡 용액을 DMSO를 사용하여 다른 농도 (6, 20, 60, 200 및 600 μmol/L)로 200X 작업 용액으로서 희석한 다음 이를 HBSS (Cl- 비함유) 완충액을 사용하여 2X 화합물 작업 용액으로 되도록 희석하였다. 방사성 표지된 기질 14C-요산 용액을 HBSS (Cl- 비함유) 완충액으로 희석하여 2X 작업 용액을 수득하고, 이를 동일한 용적의 2X 화합물 작업 용액과 혼합하여 방사성 표지된 기질과 화합물 작업 용액의 혼합물을 수득하였다.
HER293-URAT1 및 MOCK 세포를 웰당 1.5 Х 106개 세포의 밀도로 24웰 플레이트에 접종하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 밤새 배양하였다. 대략 2 내지 3일 동안 배양한 후, 세포를 실험에 사용하였다. 배양 배지를 웰에서 제거하고, 세포를 HBSS (Cl- 비함유)로 세척하고 37℃ HBSS (Cl- 비함유)에서 10분 동안 배양하였다. HBSS를 방사성 표지된 기질과 화합물 작업 용액의 혼합물 500μL로 대체하였다. 분석에서 14C-요산의 최종 농도는 5.0 μmol/L였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 2분 동안 배양하고, 미리 냉각된 HBSS (Cl- 비함유)를 3회 세척에 의해 첨가하여 반응을 중지시켰다. 400 μL NaOH (0.1 mmol/L)를 첨가하여 세포를 용해시키고 세포 용해물을 섬광 바이알에 수집하고 3 ml의 섬광제(Aquasol-2, PerkinElmer)를 첨가하고 완전히 혼합한 후, Tri-Carb 2910TR 액체 섬광 계수기로 방사능을 계수하였다. 각 농도의 화합물, 양성 대조군 및 음성 대조군을 2개의 웰에서 반복하였다 (n=2). 억제% 데이터는 다음 공식을 사용하여 계산하고 Prism5 소프트웨어를 사용하여 분석하였다:
억제율 = [100 Х (U-U0)/(Uc-U0)]%
U0: MOCK 세포의 신호의 평균;
Uc: 방사성 표지된 기질의 신호의 평균. URAT1에 대한 시험된 화합물의 절반 억제 농도를 Prism 5 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
상기 기술된 바와 같이 제조된 선택 화합물을 본원에 기술된 생물학적 절차에 따라 분석하였다. 결과는 표 3에 제공되어 있다.
[표 3]
Figure pct00031
CYP 억제 분석
CYP 억제 분석은 CYP2C9에 대한 마커 기질과 함께 0.200 mg/mL의 인간 간 마이크로솜을 사용하여 수행하였다. 사용된 기질 농도는 개별 반응 각각에 대해 공개된 미카엘리스-멘텐 상수 (Michaelis-Menten constant; K m )와 유사하였다. 시험 화합물을 8가지 농도(0, 0.0500, 0.150, 0.500, 1.50, 5.00, 15.0 및 50.0 μM)로 첨가하였다. 이중으로 단일 농도 (3.00 μM)의 알려진 동질효소 억제제를 양성 대조군으로 선택하였다. 시험 화합물 대신 유기 용매의 존재하에서의 반응이 비히클 대조군으로 작용하였다. 모든 반응에서 유기 용매의 최종 함량은 최대 0.5% DMSO 및 0.5% 메탄올이었다.
NADPH를 첨가하여 반응을 개시한 다음 37℃에서 10분 동안 배양하였다. 그리고 내부 표준물질과 함께 2배 용적의 빙냉 아세토니트릴을 첨가하여 반응을 종료하였다. 샘플을 처리하고 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)으로 분석하였다. 결과는 표 4에 제공되어 있다.
[표 4]
Figure pct00032

Claims (37)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00033

    위의 화학식 I에서,
    W는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며;
    L은 -(CRC0RD0)uC(O)(CRC0RD0)t-, -(CRC0RD0)uC(O)NRA0(CRC0RD0)t-, -(CRC0RD0)uS(O)r(CRC0RD0)t- 및 -(CRC0RD0)uS(O)rNRA0(CRC0RD0)t-로부터 선택되고;
    X1은 CRC1RD1, NRA1, O 및 S(O)r로부터 선택되고;
    X2 및 X3은 -(CRC1RD1)u-, -(CRC1RD1)uO(CRC1RD1)t-, -(CRC1RD1)uNRA1(CRC1RD1)t-, -(CRC1RD1)uS(CRC1RD1)t-, -(CRC1RD1)uC(O)(CRC1RD1)t- 및 -(CRC1RD1)uS(O)r(CRC1RD1)t-로부터 독립적으로 선택되고;
    Y1, Y2 및 Y3은 N, NR1, CR2, O 및 S(O)r로부터 독립적으로 선택되고;
    R1은 수소, 중수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RX1로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며;
    R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA2RB2, -ORA2, -C(O)RA2, -C(=NRE2)RA2, -C(=N-ORB2)RA2, -C(O)ORA2, -OC(O)RA2, -C(O)NRA2RB2, -NRA2C(O)RB2, -C(=NRE2)NRA2RB2, -NRA2C(=NRE2)RB2, -OC(O)NRA2RB2, -NRA2C(O)ORB2, -NRA2C(O)NRA2RB2, -NRA2C(S)NRA2RB2, -NRA2C(=NRE2)NRA2RB2, -S(O)rRA2, -S(O)(=NRE2)RB2, -N=S(O)RA2RB2, -S(O)2ORA2, -OS(O)2RA2, -NRA2S(O)rRB2, -NRA2S(O)(=NRE2)RB2, -S(O)rNRA2RB2, -S(O)(=NRE2)NRA2RB2, -NRA2S(O)2NRA2RB2, -NRA2S(O)(=NRE2)NRA2RB2, -P(O)RA2RB2 및 -P(O)(ORA2)(ORB2)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RX2로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며;
    각각의 RA0은 수소, 중수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RX0로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며;
    각각의 RA1은 수소, 중수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RX1로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며;
    각각의 RA2 및 RB2는 수소, 중수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RX2로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
    "RA2 및 RB2"는 이들이 부착된 원자(들)와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX2 그룹으로 임의로 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    각각의 RC0 및 RD0은 수소, 중수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RX0로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
    각각의 "RC0 및 RD0"은 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX0 그룹으로 임의로 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
    각각의 RC1 및 RD1은 수소, 중수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RX1로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
    각각의 "RC1 및 RD1"은 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX1 그룹으로 임의로 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
    각각의 RE2는 수소, 중수소, C1-10 알킬, CN, NO2, -ORa1, -SRa1, -S(O)rRa1, -C(O)Ra1, -C(O)ORa1, -C(O)NRa1Rb1 및 -S(O)rNRa1Rb1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 RX2로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며;
    각각의 RX, RX0, RX1, RX2는 수소, 중수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=N-ORb1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1, -(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며;
    각각의 Ra1 및 각각의 Rb1은 수소, 중수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
    Ra1 및 Rb1은 이들이 부착된 원자(들)와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 임의로 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    각각의 Rc1 및 각각의 Rd1은 수소, 중수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
    Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 임의로 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
    각각의 Re1은 수소, 중수소, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, -ORa2, -SRa2, -S(O)rRa2, -C(O)Ra2, -C(O)ORa2, -S(O)rNRa2Rb2 및 -C(O)NRa2Rb2로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 RY는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc2Rd2)tNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tORb2, -(CRc2Rd2)tC(O)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=N-ORb2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2, -(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2 및 -(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 OH, CN, 아미노, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며;
    각각의 Ra2 및 각각의 Rb2는 수소, 중수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노, 디(C1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
    Ra2 및 Rb2는 이들이 부착된 원자(들)와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    각각의 Rc2 및 각각의 Rd2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노, 디(C1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
    Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
    각각의 Re2는 수소, 중수소, CN, NO2, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)C3-10 사이클로알킬, -C(O)OC1 -4 알킬, -C(O)OC3 -10 사이클로알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -C(O)N(C3-10 사이클로알킬)2, -S(O)2C1 -4 알킬, -S(O)2C3 -10 사이클로알킬, -S(O)2N(C1-4 알킬)2 및 -S(O)2N(C3-10 사이클로알킬)2로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 r은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 u는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I에서 모이어티(moiety)
    Figure pct00034
    가
    Figure pct00035
    로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R2가 화학식 I에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, Y1이 NR1이고, Y2가 N이며 Y3이 CR2이고, 화합물이 화학식 II의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 II
    Figure pct00036

    위의 화학식 II에서,
    R1, R2, X1, X2, X3, L 및 W는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I에서 모이어티
    Figure pct00037
    가
    Figure pct00038
    로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R2가 화학식 I에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, 중수소, C1-10 알킬 및 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬이 각각 치환되지 않거나 RX1로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, R1이 수소 및 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬이 치환되지 않거나 RX1로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, R1이 수소 및 메틸로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 중수소, 할로겐, OH, CN, NO2 NH2, C1-10 알킬 및 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬이 각각 치환되지 않거나 RX2로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, R2가 수소 및 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬이 치환되지 않거나 RX2로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, R2가 수소 및 메틸로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, X1가 CRC1RD1, NRA1, O, S 및 S(O)2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, X1에서 RC1 및 RD1이 수소, 중수소, 할로겐, C1-10 알킬 및 C3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬이 각각 치환되지 않거나 RX1로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서, X1에서 RC1 및 RD1이 수소, 중수소 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬이 각각 치환되지 않거나 RX1로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제11항에 있어서, X1에서 RA1이 수소, 중수소, C1-10 알킬 및 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬이 각각 치환되지 않거나 RX1로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제14항에 있어서, X1에서 RA1이 수소, 중수소 및 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬이 각각 치환되지 않거나 RX1로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제11항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, X1에서 RC1 및 RD1이 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고, X1에서 RA1이 수소, 중수소 및 메틸로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, X2 및 X3이 -(CRC1RD1)u-로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제17항에 있어서, 각각의 u가 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, X2 또는 X3에서 RC1 및 RD1이 수소, 중수소, 할로겐, C1-10 알킬 및 C3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬이 각각 치환되지 않거나 RX1로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제19항에 있어서, X2 또는 X3에서 RC1 및 RD1이 수소, 중수소, 할로겐 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬이 각각 치환되지 않거나 RX1로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제20항에 있어서, X2 또는 X3에서 RC1 및 RD1이 수소, 중수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제17항 또는 제18항에 있어서, X2 또는 X3에서 RC1 및 RD1이 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX1 그룹으로 임의로 치환된 3원 내지 8원의 환을 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제22항에 있어서, X2 또는 X3에서 RC1 및 RD1이 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 3원 내지 5원 사이클로알킬을 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제23항에 있어서, X2 또는 X3에서 RC1 및 RD1이 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 사이클로프로필을 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서 모이어티
    Figure pct00039
    가
    Figure pct00040
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  26. 제25항에 있어서, 화학식 I에서 모이어티
    Figure pct00041
    가
    Figure pct00042
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, L이 -(CRC0RD0)uC(O)(CRC0RD0)t-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  28. 제27항에 있어서, L이 -C(O)-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, W가 아릴이고, 여기서 아릴이 치환되지 않거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, W가 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴이 치환되지 않거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  31. 제29항에 있어서, W가 페닐이고, 페닐의 치환체 RX가 할로겐, CN 및 -(CRc1Rd1)tORb1로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  32. 제31항에 있어서, 페닐의 치환체 RX가 Cl, Br, CN 및 OH로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  33. 제32항에 있어서, 화학식 I에서 모이어티
    Figure pct00043
    가
    Figure pct00044
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  34. 다음으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00045
  35. 제1항 내지 제34항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  36. URAT1의 억제에 반응하는 병태(condition)의 치료, 개선(ameliorating) 또는 예방을 필요로 하는 대상체(subject)에게 유효량의 제1항 내지 제34항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물을, 임의로 제2 치료제와 조합하여, 투여함을 포함하여, URAT1의 억제에 반응하는 병태를 치료, 개선 또는 예방하는 방법.
  37. URAT1에 의해 매개된 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제34항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
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