ES2354833T3 - Derivados de 5-piridazinil-1-azabiciclo[3.2.1]octano, su preparación y su aplicación en terapéutica. - Google Patents

Derivados de 5-piridazinil-1-azabiciclo[3.2.1]octano, su preparación y su aplicación en terapéutica. Download PDF

Info

Publication number
ES2354833T3
ES2354833T3 ES06794297T ES06794297T ES2354833T3 ES 2354833 T3 ES2354833 T3 ES 2354833T3 ES 06794297 T ES06794297 T ES 06794297T ES 06794297 T ES06794297 T ES 06794297T ES 2354833 T3 ES2354833 T3 ES 2354833T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
azabicyclo
octane
compound
formula
pyridazin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06794297T
Other languages
English (en)
Inventor
Frédéric Galli
Odile Leclerc
Alistair W. Lochead
Julien Vache
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36297201&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2354833(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Application granted granted Critical
Publication of ES2354833T3 publication Critical patent/ES2354833T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Abstract

Compuesto que responde a la fórmula (I) en la que : R representa bien un átomo de hidrógeno o de halógeno ; bien un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), nitro, amino, dialquil (C1-C3)-amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, acetilo o metilendioxi; o bien un grupo elegido entre un piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, naftilo, pudiendo este grupo estar opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquil (C1-C6)-amino o dialquil (C1-C6)-amino. en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

Description

La presente invención se refiere a derivados de 5-piridazinil-1-azabiciclo[3.2.1]octano, a su preparación y a su aplicación en terapéutica.
La presente invención tiene como objeto los compuestos que responden a la fórmula general (I): 5
en la que :
R representa
bien un átomo de hidrógeno o de halógeno ;
bien un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de 10 halógeno, con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C6), nitro, amino, dialquil (C1-C3)-amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, acetilo o metilendioxi;
o bien un grupo elegido entre un piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, 15 isotiazolilo, pirrolilo, naftilo, pudiendo este grupo estar opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquil (C1-C6)-amino o dialquil (C1-C6)-amino.
Por otro lado, el átomo de carbono de la posición 5 del ciclo azabiciclo[3.2.1]octano es 20 asimétrico, de manera que los compuestos de la invención pueden existir en forma de dos enantiómeros o de mezcla de estos últimos. Estos enantiómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir igualmente en el estado de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.
pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en forma de hidratos o de 5 solvatos, a saber en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.
En el marco de la presente invención se entiende por:
• un átomo de halógeno: un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo ; 10
• un grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal o ramificado. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, etc ;
• un grupo alcoxi : un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente. 15
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un primer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que :
R representa
bien un átomo de halógeno, más particularmente un cloro ;
bien un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de 20 halógeno, más particularmente cloro o flúor, con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilo (C1-C6), más particularmente metilo, o alcoxi (C1-C6), más particularmente metoxi;
o bien un grupo elegido entre un piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, 25 isotiazolilo, pirrolilo o naftilo, pudiendo este grupo estar sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo (C1-C6), más particularmente metilo.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un segundo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que :
R representa bien un átomo de halógeno, más particularmente un cloro ;
bien un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, más particularmente cloro o flúor, con uno o varios grupos elegidos 5 entre los grupos alquilo (C1-C6), más particularmente metilo, o alcoxi (C1-C6), más particularmente metoxi;
o bien un grupo elegido entre un piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pudiendo estar este grupo eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo (C1-C6), más particularmente metilo. 10
En el texto que sigue, se entiende por grupo protector Pg un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva tal como un hidroxi o una amina durante una síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Ejemplos de grupos protectores así como de métodos de protección y desprotección se proporcionan en "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2ª Edición 15 (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York), 1991.
Se entiende por grupo saliente, en el texto que sigue, un grupo que puede ser escindido fácilmente de una molécula por ruptura de un enlace heterolítico, con salida de un par electrónico. Por ejemplo, este grupo puede ser así reemplazado fácilmente por otro grupo durante una reacción de sustitución. Dichos grupos salientes son, por 20 ejemplo, los halógenos o un grupo hidroxi activado tal como un metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, triflato, acetato, etc. Ejemplos de grupos salientes así como referencias para su preparación se proporcionan en "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3ª Edición, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
Según la invención, los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar por un 25 procedimiento ilustrado por el siguiente esquema 1.
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (II), en la que PPh3 designa un grupo trifenilfosfano, con glioxilato de etilo para obtener un compuesto de fórmula (III). La reducción del doble enlace etilénico proporciona un compuesto de fórmula (IV) que se hace reaccionar con el hidrato de hidrazina para obtener un compuesto de fórmula (V). 30 Se trata este último con bromo en ácido acético para obtener un compuesto de fórmula (VI). El tratamiento de este compuesto con oxicloruro de fósforo conduce al compuesto de fórmula (VII). Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a continuación a partir del compuesto de fórmula (VII) según cualquier método conocido, tal como por ejemplo:
• con un ácido borónico de fórmula R-B(OH)2 en la que R es tal como se ha 5 definido en la fórmula general (I), en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo tetraquistrifenilfosfina paladio ;
• con un compuesto de fórmula R-H en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de una base fuerte, por ejemplo hidruro de sodio, en un disolvente, por ejemplo, dimetilformamida; 10
• con un derivado de estaño de fórmula R-Sn[(CH2)3CH3)]3 en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo, bis(trifenilfosfino)dicloropaladio ;
• con un compuesto de fórmula R-H en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de n-butil-litio, cloruro de zinc y un catalizador 15 de paladio, por ejemplo tetraquistrifenilfosfina paladio.
El compuesto de fórmula (II) es accesible por métodos descritos en la bibliografía, como por ejemplo en J. Med. Chem. 1992, 2392.
En el esquema 1, los compuestos de partida y los reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, están disponibles comercialmente o están descritos en la 5 bibliografía o bien se pueden preparar según los métodos que se describen en ésta o que son conocidos por el experto en la técnica.
La invención, según otro de sus aspectos, también tiene como objetivo los compuestos de fórmulas (II) a (VII). Estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula general (I). 10
Los ejemplos siguientes describen la preparación de algunos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos que se proporcionan entre paréntesis en los títulos reflejan los proporcionados en la primera columna de la tabla siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención.
Ejemplo 1 (compuesto N°1)
5-(6-Fenilpiridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
1.1. (2E)-4-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)-4-oxobut-2-enoato de etilo En un matraz de tres 5 bocas se introducen 5,00 g (12,09 mmoles) de 1-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-iol)-2-(trifenilfosfaniliden)etanona en disolución en 20 ml de cloroformo y 20 ml de tolueno. Se añaden 1,36 g (13,3 mmoles) de glioxilato de etilo y se agita el medio a temperatura ambiente durante 15 min. Se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y se purifica el residuo obtenido por cromatografía en columna de gel 10 de sílice eluyendo en una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 89/210,2.
Se obtienen 1,44 g de producto en forma de sólido amorfo.
1.2. 4-(1-Azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)-4-oxobutanoato de etilo
En un matraz de hidrogenación se introducen 2,95 g (12,43 mmoles) de (2E)-4-(1-15 azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)-4-oxobut-2-enoato de etilo, tal como se ha obtenido en la etapa 1.1, en disolución en 100 ml de alcohol etílico, en presencia de 0,4 g de paladio al 5% adsorbido sobre carbón. Se agita el medio a aproximadamente 0,28 MPa de hidrógeno durante 1 h a temperatura ambiente y luego se filtra sobre tierra de diatomeas y se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida. 20
Se obtienen 2,97 g del producto esperado en forma de sólido amorfo.
1.3. 6-(1-Azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)-4,5-dihidropiridazin-3-ol
En un matraz de tres bocas de 250 ml se introducen 2,90 g (12,12 mmoles) de 4-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)-4-oxobutanoato de etilo, obtenido en la etapa 1.2, en disolución en 50 ml de alcohol etílico. Se añaden a continuación 1,94 g (60,59 25 mmoles) de hidrato de hidrazina y se calienta el medio de reacción con reflujo durante 15 h. Se evapora el disolvente a sequedad a presión reducida y se purifica el residuo obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo en una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 90/10/1.
Se obtienen 1,6 g del producto esperado en forma de sólido amorfo. 30
1.4. Hidrobromuro (1: 1) de 6-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)piridazin-3-ol
En un matraz de tres bocas de 50 ml se introducen 1,54 g (7,43 mmoles) de 6-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)-4,5-dihidropiridazin-3-ol, obtenido en la etapa 1.3, en disolución en 20 ml de ácido acético. Se calienta el medio a 70°C y se añaden 1,31 g (8,17 mmoles) de bromo. Se agita durante 15 min y se añaden de nuevo 1,31 g (8,17 5 mmoles) de bromo. Se calienta a continuación el medio de reacción a 100°C durante 2 h. Se elimina el disolvente por filtración y se tritura el residuo en metanol. Se recogen los cristales obtenidos por filtración a presión reducida. Se obtienen 2 g del producto esperado.
Punto de fusión : 196-198°C 10
1.5. 5-(6-Cloropiridazin-3-il)-azabiciclo[3.2.1]octano
En un matraz de tres bocas de 50 ml se introducen 2,1 g (7,34 mmoles) de hidrobromuro (1:1) de 6-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)piridazin-3-ol, tal como se obtiene en la etapa 1.4, en disolución en 15 ml de oxicloruro de fósforo. Se calienta el medio de reacción a 130°C durante 30 min y luego se vierte sobre 500 ml de agua helada. Se 15 alcaliniza a continuación la fase acuosa por adición de una disolución acuosa al 30% de hidróxido de sodio y se extrae con cloroformo. Se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida.
Se obtienen 1,56 g de producto en forma de sólido.
Punto de fusión : 139-141°C 20
1.6. (+) o (-)-5-(6-Cloropiridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
La mezcla racémica del 5-(6-cloropiridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano, obtenido en la etapa 1.5, se desdobla por cromatografía líquida en soporte quiral de forma que se obtengan los enantiómeros dextrógiro y levógiro, respectivamente, el (+)-5-(6-cloropiridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano y el (-)-5-(6-cloropiridazin-3-il)-1-25 azabiciclo[3.2.1]octano.
(+)-5-(6-cloropiridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
(-)-5-(6-cloropiridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano :
1.7. 5-(6-Fenilpiridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
En un matraz de tres bocas de 25 ml se introducen sucesivamente 0,3 g (1,34 mmoles) de 5-(6-cloropiridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano, obtenido en la etapa 1.5, 5 y 0,245 g (2,01 mmoles) de ácido fenilborónico en disolución en 8 ml de tolueno. A continuación se añaden 1,42 ml (2,84 mmoles) de una disolución acuosa 2M de carbonato de sodio, 1,5 ml de etanol y 0,0465 g (0,04 mmoles) de tetraedros(trifenilfosfino)paladio. Se calienta la mezcla con reflujo durante 20 h, se enfría a temperatura ambiente, y se vierte sobre 20 ml de agua. Se extrae la fase 10 acuosa tres veces con 30 ml de cloroformo, se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo en una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 95/5/0,5.
Se obtienen así 0,32 g del producto esperado en forma de cristales. 15
Punto de fusión : 133-134°C.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 8,15 (2H, d); 7,85 (1H, d); 7,60-7,40 (4H, m); 3,40-2,80 (6H, m) ; 2,30 (2H, t); 2,15-1,85 (2H, m) ; 1,80 (1H, s); 1,70-1,50 (1H, m).
Los compuestos n° 2, 3 y 14 se han preparado según el método descrito en el ejemplo 1. 20
Ejemplo 2 (compuesto N° 5)
Hidrocloruro (1:1) de 5-[6-(5-metil-2-tienil)piridazin-3-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
Este compuesto se obtiene según el método descrito en la etapa 1.6 del ejemplo 1, a partir de 5-(6-cloropiridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano, preparado según la etapa 1.5 del ejemplo 1, y de ácido 5-metilsulfanil-2-tienilborónico. El hidrocloruro se prepara 25 mediante tratamiento de la base con una disolución de ácido clorhídrico en propan-2-ol y se recogen los cristales obtenidos por filtración y secado a vacío.
Punto de fusión : 245-246°C.
RMN 1H (DMSO) δ (ppm) : 8,15 (1H, d); 7,75 (1H, d); 7,75 (1H, d); 6,95 (1H, d); 3,75-3,25 (6H, m) ; 2,45 (3H, s); 2,15-1,85 (6H, m).
Los compuestos n°6 a 11 se han preparado según el método descrito en el ejemplo 2.
Los compuestos n° 12, 13, 16, 17, 22 y 23 se han preparado según el método descrito en el ejemplo 2, a partir de (+)-5-(6-cloropiridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano, 5 obtenido por desdoblamiento de la mezcla racémica (preparada en la etapa 1.5 del ejemplo 1) por cromatografía líquida sobre soporte quiral.
Los compuestos n° 15, 20 y 21 se han preparado según el método descrito en el ejemplo 2, a partir de (-)-5-(6-cloropiridazin-3-il)-azabiciclo[3.2.1]octano, obtenido por desdoblamiento de la mezcla racémica (preparada en la etapa 1.5 del ejemplo 1) por 10 cromatografía líquida sobre soporte quiral.
Ejemplo 3 (compuesto N°25)
(+)-5-[6-(-1H-imidazol-1-il)piridazin-3-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
En un matraz de tres bocas de 10 ml se introducen 0,228 g (3,35 mmoles) de imidazol en disolución en 4 ml de dimetilformamida. A continuación se añaden 0,137 g (3,42 15 mmoles) de hidruro de sodio en dispersión al 60% en aceite y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade entonces la mezcla a una disolución de (+)-5-(6-cloropiridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano (obtenido por desdoblamiento de la mezcla racémica preparada en la etapa 1.5 del ejemplo 1 por cromatografía líquida sobre soporte quiral) (0,15 g, 0,67 mmoles) en dimetilformamida y el medio de 20 reacción se calienta a 90°C durante 15 horas y luego a 110°C durante 3 horas y el disolvente se evapora a presión reducida. El resto se resuspende en 10 ml de cloroformo y 10 ml de una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio. La fase acuosa se extrae de nuevo con 10 ml de cloroformo y las fases orgánicas juntas se lavan con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato de 25 sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre placa de gel de sílice eluyendo en una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 85/15/1,5. Se obtienen 0,111 g del producto esperado.
Punto de fusión : 177-179°C 30
RMN 1H (DMSO) δ (ppm) : 8,55 (1H, s); 8,10 (1H, d); 8,00 (1H, s); 7,85 (1H, d); 7,15 (1H; s); 3,15-2,70 (6H, m); 2,25-1,75 (5H, m); 1,60-1,35 (1H, t).
El compuesto n° 26 se ha preparado según el método descrito en el ejemplo 3.
Ejemplo 4 (compuesto N° 19)
Hidrocloruro (2:1) de (+)-5-[6-(-1H-imidazol-4-il)piridazin-3-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano 5
4.1. (+)-5-[6-(-1-trifenilmetil-imidazol-4-il)piridazin-3-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano En un matraz de tres bocas de 10 ml se introducen sucesivamente 0,14 g (0,63 mmol) de (+)-5-(6-cloropiridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano (obtenido por desdoblamiento de la mezcla racémica preparada en la etapa 1.5 del ejemplo 1 por cromatografía líquida sobre soporte quiral) (0,15 g, 0,67 mmol) en disolución en 3 ml de tetrahidrofurano, 10 0,94g .(1,56 mmol) de 1-trifenilmetil-4-tributilestannil imidazol y 0,027 g (0,037 mmol) de bis(trifenilfosfino)dicloropaladio. Se calienta entonces la mezcla a 100°C en atmósfera de argón durante 15 horas y luego se diluye en 10 ml de cloroformo y 10 ml de una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio. La fase acuosa se extrae de nuevo con 10 ml de cloroformo y las fases orgánicas juntas se lavan con una 15 disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 96/4/0,4. Se obtiene el producto esperado, contaminado por el exceso de 1-trifenilmetil-4-tributilestannil imidazol, en forma de 20 sólido amorfo.
4.2. Hidrocloruro (2:1) de (+)-5-[6-(-1H-imidazol-4-il)piridazin-3-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
En un matraz de tres bocas de 10 ml se introduce el residuo de (+)-5-[6-(-1-trifenilmetil-imidazol-4-il)piridazin-3-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano, obtenido en la etapa 25 4.1, en disolución en 4 ml de metanol. A continuación se añaden 0,6 ml de una disolución de ácido clorhídrico 6N en alcohol isopropílico y se calienta el medio de reacción a 80°C durante 3 horas. El disolvente se concentra bajo presión reducida y el resto se tritura en éter dietílico. Los cristales obtenidos se recogen por filtración y se secan en vacío. Se obtienen 0,12 g de producto. 30
Punto de fusión : 269-271°C
RMN 1H (DMSO) δ (ppm) : 11,20 (1H, s); 9,10 (1H, s); 8,45 (1H, s); 8,35 (1H, d); 7,95 (1H, d); 3,70 (2H, s); 3,60-3,45 (2H, t); 3,30 (2H, d); 2,45-1,85 (6H, m).
El compuesto n° 18 se ha preparado según el método descrito en el ejemplo 4, a partir de (-)-5-(6-cloropiridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano, obtenido por desdoblamiento de la mezcla racémica (preparada en la etapa 1.5 del ejemplo 1) por cromatografía 5 líquida sobre soporte quiral.
Ejemplo 5 (compuesto N° 24)
Hidrobromuro (2: 1) de (-)-5-[6-(-1H-imidazol-2-il)piridazin-3-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
En matraz de tres bocas de 25ml se introducen 0,39 g (2,23 mmoles) de 1-10 (dimetilaminosulfonil)imidazol en disolución en 10 ml de tetrahidrofurano. El medio de reacción se enfría a -78°C y se añaden 1,4 ml de una disolución 1,6M de n-butil-litio en hexano, gota a gota, en 20 minutos. A continuación se añaden 0,31g (2,32 mmoles) de cloruro de zinc en disolución en 4 ml de tetrahidrofurano. Se agita dejando que la temperatura suba hasta 20°C, y luego se añaden sucesivamente 0,48 g (3,58 mmoles) 15 de cloruro de zinc, 0,06 g (0,05 mmoles) de tetraedros(trifenilfosfino)paladio y 0,2 g (0,89 mmoles) de (-)-5-(6-cloropiridazin-3-il)-azabiciclo[3.2.1]octano (obtenido por desdoblamiento de la mezcla racémica preparada en la etapa 1.5 del ejemplo 1 por cromatografía líquida sobre soporte quiral) en disolución en 5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se calienta a reflujo durante 24 horas y se enfría a temperatura ambiente. 20 Se añaden 30 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico al 30% y 50 ml de cloroformo. La fase acuosa se extrae con cloroformo y las fases orgánicas juntas se lavan con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida.
El residuo obtenido se pone en disolución en 10 ml de dioxano y 1,5 ml de una 25 disolución acuosa de ácido clorhídrico 2N. El medio se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se evapora el disolvente bajo presión reducida. El resto se resuspende en 30 ml de cloroformo y 30 ml de una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio. La fase acuosa se extrae con cloroformo y las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión 30 reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo en una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 90/10/1. Se obtienen 0,033 g de producto esperado que se disuelve en 3 ml de alcohol isopropílico para añadir 0,045 ml de una disolución de ácido bromhídrico 5,7N en ácido acético. Los cristales formados se recogen por filtración y se secan en vacío. Se obtienen 0,027 g de producto.
Punto de fusión : 290-292°C 5
RMN 1H (DMSO) δ (ppm) : 10,15 (1H, s); 8,40 (1H, d); 8,05 (1H, d); 7,80 (2H, s); 3,80 (1H, s); 3,70-3,50 (2H, t); 3,35 (2H, d); 2,45-1,85 (6H, m).
La tabla 1 siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos según la invención. En esta tabla:
- en la columna (CH3OH), el valor indicado representa el poder rotatorio del 10 compuesto, estando indicada entre paréntesis la concentración en g/100 ml en metanol a la que se ha realizado esta medida; los compuestos sin mención en esta columna son racematos;
- en la columna “Sal”, “-” designa un compuesto en el estado de base, “HBr” designa un hidrobromuro y “HCl” designa un hidrocloruro. Las relaciones molares ácido:base 15 se indican en frente.
Tabla 1
N°
R Sal (CH3OH) PF (°C) (Punto de fusión)
1
C6H5 - - 133-134
2
3-furilo - - 140-141
3
4-CH3-2-tienilo - - 139-140
4
Cl HCl 1:1 - 234-235
5
5-CH3-2-tienilo HCl 1:1 - 245-246
6
3,5-(CH3)2-C6H3 HCl 1:1 - 182-184
7
4-OCH3-C6H4 HCl 1:1 - 229-231
8
2-furilo HCl 1:1 - 274-275
9
3,4-(OCH3)2-C6H3 HCl 1:1 - 224-226
10
3-F-C6H4 HCl 1:1 - 269-270
11
3-Cl-C6H4 HCl 1:1 - 231-232
12
3,5-(CH3)2-4-pirazolilo HCl 1:1 n.d.* Enantiómero (+) 260-261
13
2-pirrolilo - + 39,6 (c = 0,6) 207-209
14
3-piridinilo - - 131-133
15
5-CH3-2-tienilo HCl 1:1 -1,7 (c = 0,45) 270-272
16
3-furilo HCl 1:1 + 14,1 (c = 0,3) 226-228
17
5-CH3-2-tienil HCl 1:1 + 20,6 (c = 0,38) 269-271
18
4-imidazolilo HCl 2:1 - 18,2 (c = 1) 271-273
19
4-imidazolilo HCl 2:1 15,8 (c = 1) 269-271
20
4-pirazolilo HBr 2:1 - 17,1 (c = 1) 221-223
21
1-CH3-4-pirazolilo HBr 2:1 - 1 (c = 1) 273-275
22
4-pirazolilo HBr 2:1 + 14,9 (c = 0,7) 295-297
23
1-CH3-4-pirazolilo HBr 2:1 + 15,4 (c = 1) 279-281
24
2-imidazolilo HBr 2:1 -15, 3 (c = 0,65) 290-292
25
1-imidazolilo - + 63,6 (c = 0,2**) 177-179
26
1-imidazolilo - - 49,5 (c = 0,4) 177-179
* n.d. = valor no determinado ** concentración en g/100ml en DMSO
Los compuestos de la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que han demostrado su interés como sustancias activas de medicamentos.
Así, se han estudiado en cuanto a su afinidad frente a los receptores nicotínicos que contienen la sub-unidad α7, según los métodos descritos por Mark y Collins en J. 5 Pharmacol. Exp. Ther. 1982, 22, 564 y por Marks et al. en Mol. Pharmacol. 1986, 30, 427.
Se decapitan ratas macho OFA de 150 a 200 g, se extrae rápidamente la totalidad del cerebro, se homogeneiza mediante un triturador PolytronTM en 15 volúmenes de una disolución de sacarosa 0,32 M a una temperatura de 4°C y seguidamente se centrifuga a 1000 G durante 10 min. Se elimina el precipitado y se centrifuga el sobrenadante a 8.000 G durante 20 min a 4°C. Se recupera el precipitado y se homogeneiza mediante 5 un triturador PolytronTM en 15 volúmenes de agua bidestilada a 4°C, centrifugándose a continuación a 8000 G durante 20 min. Se elimina el precipitado y se centrifuga el sobrenadante y la capa leuco-plaquetaria ("buffy coat") a 40.000 G durante 20 min. Se recupera el precipitado, se vuelve a poner en suspensión con 15 volúmenes de agua bidestilada a 4°C y se centrifuga una vez más a 40.000 G durante 20 min antes de 10 conservarlo a una temperatura de -80°C.
El día del experimento se descongela lentamente el tejido y se pone en suspensión en 5 volúmenes de tampón. Se preincuban 150 µL de esta suspensión de membrana a 37°C durante 30 min, en oscuridad, en presencia o ausencia del compuesto que se va a ensayar. Luego las membranas se incuban durante 60 min a 37°C, en oscuridad, en 15 presencia de 50 µl de [3H]-α-bungarotoxina 1nM en un volumen final de 250 µl de tampón HEPES 20mM, polietilenimina 0,05%. Se detiene la reacción por filtración sobre filtros Whatman GF/C™ previamente tratados durante 3 h con poli(etilenimina) al 0,05%. Se lavan los filtros con dos veces 5 mL de tampón a 4°C y se mide la radioactividad retenida en cada filtro por centelleografía líquida. Se determina la unión 20 no específica en presencia de α-bungarotoxina 1µM final; la unión no específica representa aproximadamente el 60 % de la unión total recuperada en el filtro. Para cada concentración de compuesto estudiada se determina el porcentaje de inhibición de la unión específica de [3H]-α-bungarotoxina, y se calcula la CI50, concentración de compuesto que inhibe el 50% de la unión específica. 25
Las CI50 de los compuestos de la invención más afines se sitúan entre 0,001 y 1μM.
Los compuestos de la invención también se han estudiado en relación con su afinidad frente a los receptores nicotínicos que contienen la subunidad α4β2 según los métodos descritos por Anderson y Arneric en Eur. J. Pharmacol. 1994, 253, 261 y por Hall et al. en Brain Res. 1993, 600, 127. 30
Se decapitan ratas macho Sprague Dawley de 150 a 200 g y se extrae rápidamente la totalidad del cerebro, se homogeneiza en 15 volúmenes de una disolución de sacarosa 0,32 M a una temperatura de 4°C y seguidamente se centrifuga a 1000 G durante 10
min. Se elimina el precipitado y se centrifuga el sobrenadante a 20.000 G durante 20 min a una temperatura de 4°C. Se recupera el precipitado y se homogeneiza mediante un triturador PolytronTM en 15 volúmenes de agua bidestilada a 4°C, centrifugándose a continuación a 8000 G durante 20 min. Se elimina el precipitado y se centrifuga el sobrenadante y la capa leuco-plaquetaria (buffy coat) a 40.000 G durante 20 min, se 5 recupera el precipitado, se vuelve a poner en suspensión en 15 mL de agua bidestilada y se centrifuga una vez más a 40.000 G antes de conservarlo a -80°C.
El día del experimento se descongela lentamente el tejido y se pone en suspensión en 3 volúmenes de tampón. Se incuban 150 µL de esta suspensión membranaria a una temperatura de 4°C durante 120 min en presencia de 100 µL de [3H]-citisina 1 nM en 10 un volumen final de 500 µL de tampón, en presencia o en ausencia de compuesto a ensayar. Se detiene la reacción por filtración sobre filtros Whatman GF/BTM previamente tratados con poli(etilenimina), se lavan los filtros dos veces con 5 mL de tampón a 4°C, y se mide la radioactividad retenida en el filtro por centelleografía líquida. Se determina la unión no específica en presencia de (-)-nicotina a 10µM; la 15 unión no específica representa 75 a 85% de la unión total recuperada en el filtro. Para cada concentración de compuesto estudiado se determina el porcentaje de inhibición de la unión específica de [3H]-citisina, para dosis de 1μM y 10μM. Para los compuestos más afines de la invención, se calcula la CI50, concentración del compuesto que inhibe el 50% de la unión específica. 20
Las CI50 de los compuestos de la invención más afines se sitúan entre 0,2 y 10μM.
Los datos experimentales de algunos compuestos específicos están indicados en la tabla 2 siguiente.
Tabla 2
N° de Compuesto
Cl50 α7 (µM) Porcentaje de inhibición de la unión específica de [3H]-citisina a la dosis 1 μM, para la subunidad α4β2 (%)
3
0,428 10
7
0,164 9
8
0,442 4
Los compuestos de la invención se han estudiado igualmente respecto a su afinidad frente a los receptores nicotínicos periféricos de tipo ganglionario según el método descrito por Houghtling et al. en Mol. Pharmacol. 1995, 48, 280.
Se descongelan las glándulas suprarrenales de buey conservadas a -80°C, y se homogeneizan mediante un triturador Polytron TM en 20 volúmenes de tampón Tris-HCl 5 50 mM a pH 7,4 y a 4°C, y luego se centrifuga a 35.000 G durante 10 min. Se elimina el sobrenadante y se pone de nuevo el sedimento en suspensión en 30 volúmenes de tampón Tris-HCl 50 mM a 4°C y se vuelve a homogeneizar antes de volver a centrifugar a 35.000 G durante 10 min. Se recoge el último sedimento en 10 volúmenes de tampón Tris-HCl a 4°C. Se incuban 100 μl de membrana es decir 10 mg 10 de tejido fresco a 24°C durante 3h en presencia de 50 μl de [3H]-epibatidina 0,66 nM final en un volumen final de 250 μl de tampón, en presencia o en ausencia del compuesto que se va a ensayar. Se detiene la reacción por dilución de las muestras con tampón Tris-HCl 50μM pH 7,4 a 4°C y luego se filtra sobre filtros Whatman GF/CTM previamente tratados durante 3 horas con polietilenimina al 0,5%. Se lavan los filtros 15 dos veces con 5 ml de tampón y se mide la radioactividad retenida sobre el filtro por gammagrafía líquida. Se determina la unión no específica en presencia de (-)-nicotina 2 mM final; la unión no específica representa del 30 al 40% de la unión total recuperada en el filtro. Para cada concentración de producto estudiada se determina el porcentaje de inhibición de la unión específica de [3H] -epibatidina, y se calcula la CI50, 20 concentración de compuesto que inhibe el 50% de la unión específica.
Las CI50 de los compuestos de la invención se sitúan entre 1 y 10µM.
Los resultados obtenidos muestran que ciertos compuestos de la invención son ligandos selectivos para la subunidad α7 del receptor nicotínico y que otros son mixtos α4β2 y α7. 25
Estos resultados sugieren la utilización de los compuestos en el tratamiento o la prevención de los trastornos asociados a una disfunción de los receptores nicotínicos, principalmente a nivel del sistema nervioso central.
Estos trastornos comprenden alteraciones cognitivas, más específicamente mnésicas (adquisición, consolidación y recuerdo), pero igualmente afecciones de los procesos 30 de atención, y trastornos de las funciones ejecutivas ligadas a la enfermedad de Alzheimer, al envejecimiento patológico (Age Associated Memory Impairment, AAMI) o normal (demencia senil), al síndrome de Parkinson, a la trisomía 21 (síndrome de
Down), a las patologías psiquiátricas (en particular los trastornos cognitivos asociados a la esquizofrenia), al síndrome alcohólico de Korsakoff, a las demencias vasculares (multi-infarct dementia, MDI) y a los traumatismos craneales.
Los compuestos de la invención también podrían ser útiles en el tratamiento de los trastornos motores observados en la enfermedad de Parkinson o en otras 5 enfermedades neurológicas, tales como la enfermedad de Huntington, el síndrome de Tourette, la disquinesia tardía y la hiperquinesia.
También pueden presentar una actividad terapéutica neuro-protectora frente a las afecciones anatomo-histo-patológicas asociadas a las enfermedades neuro-degenerativas mencionadas. 10
Los compuestos de la invención pueden constituir igualmente un tratamiento curativo o sintomático de los accidentes vasculares cerebrales y de los episodios hipóxicos cerebrales. Los compuestos de la invención pueden utilizarse en el caso de patologías psiquiátricas : esquizofrenia (síntomas positivos y/o negativos), trastornos bipolares, depresión, ansiedad, ataques de pánico, trastornos de la atención con hiperactividad, 15 comportamientos compulsivos y obsesivos.
También pueden prevenir los síntomas debidos a la abstinencia del tabaco, del alcohol y de las diferentes sustancias que inducen una dependencia, tales como la cocaína, LSD, cannabis o benzodiazepinas.
Pueden ser útiles en el tratamiento del dolor de origen diverso (incluidos los dolores 20 crónicos, neuropáticos o inflamatorios).
Por otra parte, los compuestos de la invención pueden utilizarse para el tratamiento de la isquemia de los miembros inferiores, arteritis obliterante de los miembros inferiores (PAD: peripheral arterial disease), isquemia cardiaca (angor stable), infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, déficit de cicatrización cutánea de los pacientes 25 diabéticos, úlceras varicosas de la insuficiencia venosa.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse para el tratamiento de los procesos inflamatorios de orígenes diversos, en particular las inflamaciones que conciernen al sistema nervioso central.
Los compuestos según la invención pueden utilizarse, por lo tanto, para la preparación 30 de medicamentos, en particular de medicamentos útiles en el tratamiento o la
prevención de trastornos asociados a una disfunción de los receptores nicotínicos, principalmente de los trastornos mencionados aquí anteriormente.
Así, según otro de sus aspectos, la invención tiene como objetivo medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de este último a un ácido farmacéuticamente aceptable, o incluso un hidrato o un solvato del compuesto 5 de fórmula (I).
Estos medicamentos encuentran su empleo en terapéutica, principalmente en el tratamiento o la prevención de los trastornos asociados a una disfunción de los receptores nicotínicos, principalmente los trastornos mencionados aquí anteriormente.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones 10 farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o hidrato de dicho compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de 15 administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el profesional.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de la fórmula (I) anterior, o su sal, 20 solvato o hidrato opcional, se puede administrar en forma unitaria de administración, en mezcla con los excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, 25 tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden usar los compuestos según 30 la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A título de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes:
Compuesto según la invención
50,0 mg
Manitol
223,75 mg
Croscarmelosa sódica
6,0 mg
Almidón de maíz
15,0 mg
Hidroxipropil-metilcelulosa
2,25 mg
Estearato de magnesio
3,0 mg
Dichas formas unitarias se dosifican para permitir una administración diaria de 0,01 a 20 mg de principio activo por kg de peso corporal, según la forma galénica.
Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis mayores o menores; tales dosificaciones no salen del marco de la invención. Según la práctica habitual, la 5 dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.
La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere a un método de tratamiento de las patologías anteriormente indicadas que comprende la administración a un paciente de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, 10 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o solvatos.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto que responde a la fórmula (I)
    en la que :
    R representa 5
    bien un átomo de hidrógeno o de halógeno ;
    bien un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), nitro, amino, dialquil (C1-C3)-amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, acetilo o metilendioxi; 10
    o bien un grupo elegido entre un piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, naftilo, pudiendo este grupo estar opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, 15 hidroxi, amino, alquil (C1-C6)-amino o dialquil (C1-C6)-amino.
    en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
  2. 2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que R representa 20
    bien un átomo de halógeno ;
    bien un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6);
    o bien un grupo elegido entre un piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, naftilo, pudiendo este grupo estar sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo (C1-C6);
    en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de 5 solvato.
  3. 3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por que R representa
    bien un átomo de halógeno ;
    bien un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, 10 con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6);
    o bien un grupo elegido entre un piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pudiendo estar este grupo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos alquilo (C1-C6). en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato. 15
  4. 4. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque se elige entre:
    - 5-(6-fenil-piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
    - 5-(6-(3-furil)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
    - 5-(6-(4-metil-2-tienil)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano 20
    - Hidrocloruro (1:1) de 5-(6-cloro-piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
    - Hidrocloruro (1:1) de 5-(6-(5-metil-2-tienil)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
    - Hidrocloruro (1:1) de 5-(6-(3,5-dimetil)fenil-piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
    - Hidrocloruro (1:1) de 5-(6-(4-metoxi)fenil-piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
    - Hidrocloruro (1:1) de 5-(6-(2-furil)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano 25
    - Hidrocloruro (1:1) de 5-(6-(3,4-dimetoxi)fenil-piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
    - Hidrocloruro (1:1) de 5-(6-(3-fluoro)fenil-piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
    - Hidrocloruro (1:1) de 5-(6-(3-cloro)fenil-piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
    - (+) Hidrocloruro (1:1) de 5-(6-(3,5-dimetil-4-pirazolil)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano 30
    - (+) 5-(6-(1H-pirrol-2-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
    - 5-(6-(1H-piridin-3-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
    - (-) Hidrocloruro (1 :1) de 5-(6-(5-metil-2-tienil)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
    - (+) Hidrocloruro (1 :1) de 5-(6-(3-furil)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
    - (+) Hidrocloruro (1 :1) de 5-(6-(5-metil-2-tienil)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
    - (-) Hidrocloruro (1 :1) de 5-(6-(1H-imidazol-4-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
    - (+) Hidrocloruro (1 :1) de 5-(6-(1H-imidazol-4-il)piridazin-3-il)-1-5 azabiciclo[3.2.1]octano
    - (-) Hidrobromuro (2 :1) de 5-(6-(1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
    - (-) Hidrobromuro (2:1) de 5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
    - (+) Hidrobromuro (2:1) de 5-(6-(1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano 10
    - (+) Hidrobromuro (2:1) de 5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
    - (-) Hidrobromuro (2:1) de 5-(6-(-1H-imidazol-2-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
    - (+) 5-(6-(1H-imidazol-1-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano 15
    - (-) 5-(6-(1H-imidazol-1-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
  5. 5. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de fórmula (VII):
    20
    bien con un ácido borónico de fórmula R-B(OH)2 en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de un catalizador de paladio;
    bien con un compuesto de fórmula R-H en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de una base fuerte en un disolvente;
    bien con un derivado estannoso de fórmula R-Sn[(CH2)3CH3)]3 en la que R es tal como 25 se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de un catalizador de paladio;
    bien con un compuesto de fórmula R-H en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de n-butillitio, cloruro de cinc y un catalizador de paladio.
  6. 6. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal de adición de este compuesto a un ácido aceptable farmacéuticamente, o también un hidrato o un solvato.
  7. 7. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal 5 farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de las alteraciones cognitivas ; afecciones de los procesos de 10 atención ; trastornos de las funciones ejecutivas asociadas a la enfermedad de Alzheimer, al envejecimiento patológico o normal, al síndrome de Parkinson, a la trisomía del 21, a las patologías psiquiátricas, al síndrome alcohólico de Korsakoff, a las demencias vasculares, a los traumatismos craneales ; trastornos motores observados en la enfermedad de Parkinson u otras enfermedades neurológicas o 15 afecciones anatomo-histo-patológicos asociadas a las enfermedades neurodegenerativas mencionadas anteriormente.
  9. 9. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de los accidentes vasculares cerebrales, episodios hipóxicos 20 cerebrales, patologías psiquiátricas.
  10. 10. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención de los síntomas debidos al síndrome de abstinencia del tabaco, alcohol o diferentes sustancias que inducen una dependencia. 25
  11. 11. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del dolor.
  12. 12. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento 30 de la isquemia de los miembros inferiores, arteritis obliterante de los miembros inferiores, isquemia cardiaca, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, déficit de
    cicatrización cutánea de los pacientes diabéticos, úlceras varicosas de la insuficiencia venosa.
  13. 13. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los procesos inflamatorios. 5
  14. 14. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de las alteraciones cognitivas ; afecciones de los procesos de atención ; trastornos de las funciones ejecutivas asociadas a la enfermedad de Alzheimer, al envejecimiento patológico o normal, al síndrome de Parkinson, a la trisomía del 21, a las patologías 10 psiquiátricas, al síndrome alcohólico de Korsakoff, a las demencias vasculares, a los traumatismos craneales ; trastornos motores observados en la enfermedad de Parkinson u otras enfermedades neurológicas o afecciones anatomo-histo-patológicos asociadas a las enfermedades neurodegenerativas mencionadas anteriormente.
  15. 15. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la 15 preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de los accidentes vasculares cerebrales, episodios hipóxicos cerebrales, patologías psiquiátricas.
  16. 16. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención de los síntomas debidos al 20 síndrome de abstinencia del tabaco, alcohol o diferentes sustancias que inducen una dependencia.
  17. 17. Compuesto de fórmula (I) según una de la reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del dolor.
  18. 18. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 4 25 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la isquemia de los miembros inferiores, arteritis obliterante de los miembros inferiores, isquemia cardiaca, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, déficit de cicatrización cutánea de los pacientes diabéticos, úlceras varicosas de la insuficiencia venosa.
  19. 19. Compuesto de fórmula (I) según una de la reivindicaciones 1 a 4, para la 30 preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los procesos inflamatorios.
ES06794297T 2005-08-18 2006-08-07 Derivados de 5-piridazinil-1-azabiciclo[3.2.1]octano, su preparación y su aplicación en terapéutica. Active ES2354833T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0508594 2005-08-18
FR0508594A FR2889847B1 (fr) 2005-08-18 2005-08-18 Derives de 5-pyridazinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octave, leur preparation en therapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2354833T3 true ES2354833T3 (es) 2011-03-18

Family

ID=36297201

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06794297T Active ES2354833T3 (es) 2005-08-18 2006-08-07 Derivados de 5-piridazinil-1-azabiciclo[3.2.1]octano, su preparación y su aplicación en terapéutica.

Country Status (40)

Country Link
US (3) US7476674B2 (es)
EP (1) EP1922320B1 (es)
JP (1) JP5249758B2 (es)
KR (1) KR101260546B1 (es)
CN (2) CN102558177A (es)
AR (1) AR056461A1 (es)
AT (1) ATE486073T1 (es)
AU (1) AU2006281340B2 (es)
BR (1) BRPI0614796A2 (es)
CA (1) CA2618110C (es)
CR (1) CR9693A (es)
CY (1) CY1111101T1 (es)
DE (1) DE602006017854D1 (es)
DK (1) DK1922320T3 (es)
DO (1) DOP2006000191A (es)
EA (1) EA013601B1 (es)
EC (1) ECSP088182A (es)
ES (1) ES2354833T3 (es)
FR (1) FR2889847B1 (es)
HK (1) HK1125628A1 (es)
HN (1) HN2008000276A (es)
HR (1) HRP20110043T1 (es)
IL (1) IL189014A0 (es)
JO (1) JO2680B1 (es)
MA (1) MA29913B1 (es)
MX (1) MX2008002276A (es)
MY (1) MY145923A (es)
NO (1) NO20081289L (es)
NZ (1) NZ565537A (es)
PE (1) PE20070234A1 (es)
PL (1) PL1922320T3 (es)
PT (1) PT1922320E (es)
RS (1) RS51653B (es)
SI (1) SI1922320T1 (es)
TN (1) TNSN08026A1 (es)
TW (1) TWI322808B (es)
UA (1) UA92360C2 (es)
UY (1) UY29756A1 (es)
WO (1) WO2007020343A1 (es)
ZA (1) ZA200800966B (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9249307B2 (en) 2011-08-16 2016-02-02 Pierce Biotechnology, Inc. Benzocyanine compounds
US20220347175A1 (en) 2018-07-19 2022-11-03 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Pyridazinone derivative
JPWO2021141041A1 (es) 2020-01-07 2021-07-15

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2786770B1 (fr) * 1998-12-04 2001-01-19 Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2.]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2786769B1 (fr) * 1998-12-04 2002-10-25 Synthelabo Derives de 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application en therapeutique
US6277855B1 (en) 2000-04-21 2001-08-21 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating dry eye disease with nicotinic acetylcholine receptor agonists
ES2223209B1 (es) 2001-12-11 2005-10-01 Esteve Quimica, S.A. Nuevas formas cristalinas del meloxicam y procedimientos para su preparacion e interconversion.
NZ524202A (en) 2000-10-13 2004-08-27 Neurosearch As Treatment of affective disorders by the combined action of a nicotinic receptor agonist and a monoaminergic substance
FR2834511B1 (fr) * 2002-01-07 2004-02-13 Sanofi Synthelabo Derives de 5-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation et leur application en therapeutique
US6644511B2 (en) 2002-01-11 2003-11-11 Unilever Home & Personal Care Usa, A Division Of Conopco, Inc. Container for dispensing a dual phase fluid product

Also Published As

Publication number Publication date
HK1125628A1 (es) 2009-08-14
RS51653B (en) 2011-10-31
BRPI0614796A2 (pt) 2011-04-12
US20120046298A1 (en) 2012-02-23
KR101260546B1 (ko) 2013-05-06
MX2008002276A (es) 2008-03-27
ATE486073T1 (de) 2010-11-15
CN101291933B (zh) 2012-03-14
AU2006281340B2 (en) 2012-04-12
MA29913B1 (fr) 2008-11-03
TNSN08026A1 (en) 2009-07-14
CN101291933A (zh) 2008-10-22
JP5249758B2 (ja) 2013-07-31
CN102558177A (zh) 2012-07-11
EA200800615A1 (ru) 2008-06-30
HN2008000276A (es) 2011-03-30
FR2889847B1 (fr) 2007-10-05
IL189014A0 (en) 2008-08-07
SI1922320T1 (sl) 2011-02-28
WO2007020343A1 (fr) 2007-02-22
NO20081289L (no) 2008-03-17
US20080176855A1 (en) 2008-07-24
CA2618110C (fr) 2014-02-11
TWI322808B (en) 2010-04-01
ECSP088182A (es) 2008-03-26
KR20080034468A (ko) 2008-04-21
JP2009504714A (ja) 2009-02-05
UY29756A1 (es) 2007-03-30
MY145923A (en) 2012-05-15
US8076340B2 (en) 2011-12-13
US8557819B2 (en) 2013-10-15
US20090088440A1 (en) 2009-04-02
PE20070234A1 (es) 2007-03-26
PL1922320T3 (pl) 2011-04-29
ZA200800966B (en) 2009-04-29
DE602006017854D1 (de) 2010-12-09
AR056461A1 (es) 2007-10-10
AU2006281340A1 (en) 2007-02-22
TW200738715A (en) 2007-10-16
DOP2006000191A (es) 2011-11-15
CY1111101T1 (el) 2015-06-11
EP1922320B1 (fr) 2010-10-27
PT1922320E (pt) 2011-01-19
US7476674B2 (en) 2009-01-13
HRP20110043T1 (hr) 2011-02-28
FR2889847A1 (fr) 2007-02-23
JO2680B1 (en) 2013-03-03
EP1922320A1 (fr) 2008-05-21
UA92360C2 (en) 2010-10-25
EA013601B1 (ru) 2010-06-30
CR9693A (es) 2008-03-06
CA2618110A1 (fr) 2007-02-22
NZ565537A (en) 2011-04-29
DK1922320T3 (da) 2011-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8524706B2 (en) 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
ES2365141T3 (es) Derivados de 1,4-diazabiciclo[3.2.1]octanocarboxamida, su preparación y su aplicación en terapéutica.
ES2354833T3 (es) Derivados de 5-piridazinil-1-azabiciclo[3.2.1]octano, su preparación y su aplicación en terapéutica.
ES2402328T3 (es) Derivados de azabicicloalcano, su preparación y su aplicación en terapéutica
ES2332472T3 (es) Derivados de 5-piridinil-1-azabiciclo(3.2.1)octano, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.