BRPI0614796A2 - derivados de 5-piridazinil-1-azabiciclo[3.2.1] octano, a respectiva preparação e a respectiva aplicação em terapêutica - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE 5-PI RIDAZINI L-1 -AZABICICLO[3.2.1] OCTANO, A RESPECTIVA PREPARAçãO E A RESPECTIVA APLICAçãO EM TERAPêUTICA. na qual R representa seja um átomo de hidrogênio ou de halogênio; seja um grupo fenila eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogênio, por um ou vários grupos escolhidos dentre os grupos (C~1~.C~6~)alquila, (C~1~ C~6~)alcóxi, nitro, amino, di(C~1~-C~3~)alquilamino, trifluorometila, trifluorometil, trifluorometóxi, ciano, hidróxi, acetila ou metilenodióxi; seja um grupo escolhido dentre um piridinila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tienila, furila, isoxazolila, isotiazolila, pirrolila, naftila, esse grupo podendo eventualmente ser substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os átomos de halogênios, os grupos (C~1~-C~6~)alquiía, (C1~C~6~)alcóxi, trifluorometóxi, trifluorometila, nitro, ciano, hidróxi, amino, (C~1~- C~6~)alquilamino ou di (C~1~.C~6~)alquilamino; no estado de base ou de sal de adi- ção a um ácido, assim como ao estado de hidrato ou de solvato. Processo de preparação e aplicação em terapêutica.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE 5-PIRIDAZINIL-1 -AZABICICLO[3.2.1 ] OCT ANO, A RESPECTIVAPREPARAÇÃO E A RESPECTIVA APLICAÇÃO EM TERAPÊUTICA".
A presente invenção refere-se a derivados de 5-piridazinil-1-azabiciclio[3.2.1] octano, a respectiva preparação e a respectiva aplicaçãoem terapêutica.
A presente invenção tem por objeto os compostos correspon-dentes à fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual:
R representa
seja um átomo de hidrogênio ou de halogênio;
seja um grupo fenila eventualmente substituído por um ou vários átomos dehalogênio, por um ou vários grupos escolhidos dentre os grupos (C-i-C6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, nitro, amino, di(CrC3)alquilamino, trifluorometila,trifluorometil, trifluorometóxi, ciano, hidróxi, acetila ou metilenodióxi;seja um grupo escolhido dentre um piridinila, pirazolila, imidazolila, triazolila,tetrazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tienila, furila, isoxazoli-Ia1 isotiazolila, pirrolila, naftila, esse grupo podendo eventualmente ser subs-tituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os átomos de halogênios,os grupos (CvCeJalquila, (Ci-C6)alcóxi, trifluorometóxi, trifluorometila, nitro,ciano, hidróxi, amino, (Ci-C6)alquilamino ou di (Ci-C6)alquilamino.
Por outro lado, o átomo de carbono em posição 5 do ciclo azabi-ciclo [3.2.1]octano é assimétrico, de modo que os compostos da invençãopodem existir sob a forma de dois enantiômeros ou de mistura dos mesmos.Esses enantiômeros, assim como suas misturas, aí compreendidas as mistu-ras racêmicas, fazem parte da invenção.Os compostos de fórmula (I) podem também existir no estado debases ou de sais de adição a ácidos. Esses sais de adição fazem parte dainvenção.
Esses sais podem ser preparados com ácidos farmaceuticamen-te aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo para a purifi-cação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I), fazem também parteda invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem também existir sob a formade hidratos ou de solvatos, a saber sob a forma de associações ou de com-binações com uma ou várias molécula de água ou com um solvente. Esseshidratos e solvatos fazem parte também da invenção.
No âmbito da presente invenção, entendem-se por:
- um átomo de halogênio: um átomo de flúor, de cloro, de bromoou de iodo;
- um grupo alquila: um grupo alifático saturado linear ou ramifi-cado. A título de exemplos, podem-se citar os grupos metila, etila, propila,isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila, etc;
- um grupo alcóxi: um radical -O-alquila cujo grupo alquila é talcomo anteriormente definido.
Dentre os compostos de fórmula (I) objetos da invenção, umprimeiro subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para osquais:
R representa
seja um átomo de halogênio, mais particularmente um cloro;
seja um grupo fenila eventualmente substituído por um ou vários átomos dehalogênio, mais particularmente de cloro ou de flúor, por um ou vários gru-pos escolhidos dentre os grupos (C1-C6)alquila, mais particularmente metila,(C1-C6)alcóxi, mais particularmente metóxi;
seja um grupo escolhido dentre um piridinila, pirazolila, imidazolila, triazolila,tetrazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tienila, furila, isoxazoli-la, isotiazolila, pirrolila, naftila, esse grupo podendo eventualmente ser subs-tituído por um ou vários grupos (Ci-C6)alquila, mais particularmente metila.Dentre os compostos de fórmula (I) objetos da invenção, um se-gundo subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais:
- R representa
seja um átomo de halogênio, mais particularmente um cloro;
seja um grupo fenila eventualmente substituído por um ou vários átomos dehalogênio, mais particularmente de cloro ou de flúor, por um ou vários gru-pos escolhidos dentre os grupos (C1-C6)alquila, mais particularmente metila,(C1-C6)alcóxi, mais particularmente metóxi;
seja um grupo escolhido dentre um piridinila, pirazolila, imidazolila, tienila,furila, pirrolila, esse grupo podendo eventualmente ser substituído por um ouvários grupos (C1-C6)alquila, mais particularmente metila.
No que se segue, entende-se por grupo protetor um grupo quepermite, por um lado, proteger uma função reagente tal como um hidróxi, ouuma amina durante uma síntese e, por outro lado, regenerar a função rea-gente intacta em fim de síntese. Exemplos de grupos protetores, assim comométodos de proteção e de desproteção são dados em "Protective Groups inOrganic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., NewYork), 1991.
Entende-se por grupo de partida, no que se segue, um grupoque pode ser facilmente clivado de uma molécula por ruptura de uma ligaçãoheterolítica, com partida de um par eletrônico. Esse grupo pode assim sersubstituído facilmente por um grupo, quando de uma reação de substituição,por exemplo. Esses grupos de partida são, por exemplo, os halogênios ouum grupo hidróxio ativado tal como um metanossulfonato, benzenossulfona-to, p-toluenossulfonato, triflato, acetato, etc. Exemplos de grupos de partida,assim como referências para seu preparo são dados em "Advances in Orga-nic Chemistry", J. March, 3d Edition, Wiley Interscience, 1985, p.310-316.
De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos defórmula geral (I) por um processo ilustrado pelo esquema 1 que se segue.
Faz-se reagir um composto de fórmula (II), na qual PPh3 designaum grupo trifenilfosfano, com o glicoxilato de etila para se obter um compos-to de fórmula (III). A redução da dupla ligação etilênica fornece um compostode fórmula(IV) que se faz reagir como hidrato de hidrazina para se obter umcomposto de fórmula(V). Trata-se este por bromo no ácido acético, para seobter um composto de fórmula (VI). O tratamento desse composto pelo oxi-cloreto de fósforo leva ao composto de fórmula (VII). Os compostos de fór-mula (I) podem em seguida ser preparados a partir do composto de fórmula(VII), segundo quaisquer métodos conhecidos, tais como, por exemplo:
- com um ácido borônico de fórmula R-B(OH)2, na qual R é talcomo definidos na fórmula geral (I), em presença de um catalisador ao palá-dio, por exemplo o tetraquis fenilfosfina paládio;
- com um composto de fórmula R-H na qual R é tal como defini-do na fórmula geral (I), em presença de uma base forte, por exemplo o hidre-to de sódio, em um solvente, por exemplo dimetilformamida;
- com um derivado estanhoso de fórmula R-SN[(CH2)3CH3)]3, naqual R é tal como definido na fórmula geral (I), em presença de um catalisa-dor ao paládio, por exemplo o bis(trifenilfosfino) dicloro paládio;
- com um composto de fórmula R-H, na qual R é tal como defini-do na fórmula geral (I), em presença de n-butillítio, de cloreto de zinco e deum catalisador ao paládio, por exemplo o tetraquis trifenilfosfina paládio.Esquema 1
<formula>formula see original document page 6</formula>
O composto de fórmula (II) é acessível por métodos descritos naliteratura, como, por exemplo em J. Med. Chem. 1992, 2392.
No esquema 1, os compostos de partida e os reagentes, quandoseu modo de preparação não é descrito, estão disponíveis no comércio oudescritos na literatura, ou podem ser preparados segundo métodos que sãoaí descritos ou que são conhecidos do técnico.
A invenção, segundo um outro de seus aspectos, tem tambémpor objeto os compostos de fórmulas (II) a (VII). Esses compostos são úteiscomo intermediários de síntese dos compostos de fórmula geral (I).
Os exemplos seguintes descrevem a preparação de certos com-postos de acordo com a invenção. Esses exemplos não são Iimitativos e a-penas ilustram a presente invenção . Os números dos compostos dados en-tre parênteses nos títulos remetem àqueles dados na primeira coluna da ta-bela a seguir, que ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas dealguns compostos, de acordo com a invenção.EXEMPLO 1 (composto N0 1)
-5-(6-fenil piridazin-3-il)-1 -azabiciclo [3.2.1] octano
1.1. (2E)-4-(1- azabiciclo [3.2.1] oct-5-íl)-4-oxo but-2-enoato deetila
Em uma balão com gargalo triplo de 100 ml, são introduzidos5,00 g (12,09 mmols) de 1-(1-aza biciclo [3.2.1 ]oct-5-il)-2-(trifenilfosfanilideno) etanona em solução em 20 ml de clorofórmio e 20 ml detolueno. É acrescentado 1,36 g (13,3 mmols) de glioxilato de etila e agita-seo meio à temperatura ambiente durante 15 min. Elimina-se o solvente porevaporação sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo obtido por croma-tografia sobre coluna de sílica-gel, purificando-se por uma mistura de cloro-fórmio, metanol e amoníaco nas proporções 89/2/0,2.
É obtido 1,44 g de produto sob a forma de sólido amorfo.
1.2 4-(1 -aza biciclo [3.2.1 ] oct-5-il)-4-oxobutanoato de etila
Em um frasco de hidrogenação, são introduzidos 2,95 g (12,43mmols) de (2E)-4-(1- azabiciclo [3.2.1] oct-5-il)-4-oxo but-2-enoato de etila,tal como obtido na etapa 1.1, em solução em 100 ml de álcool etílico, empresença de 0,4 g de paládio a 5% adsorvido sobre carvão. Agita-se o meiosob aproximadamente 0,28 Mpa de hidrogênio durante 1 hora à temperaturaambiente, depois se filtra-o sobre terra de diatomadas e elimina-se o solven-te por evaporação sob pressão reduzida.
São obtidos 2,97 g de produto esperado sob a forma de sólidoamorfo.
1.3 6-(1-azabiciclo [3.2.1] oct-5-il)-4,5-di-hidro piradazin-3-ol
Em um balão com gargalo triplo de 250 ml, são introduzidos 2,90g (12,12 mmols) de 4-(1- azabiciclo [3.2.1] oct-5-il)-4-oxo butanoato de etila,obtido na etapa 1.2, em solução em 50 ml de álcool etílico. Acrescenta-seem seguida 1,94 g (60,59 mmols) de hidrato de hidrazina e aquece-se omeio reacional ao refluxo durante 15 horas. Evapora-se o solvente a secosob pressão reduzida e purifica-se o resíduo por cromatografia sobre colunade sílica-gel, purificando-se por uma mistura de clorofórmio, metanol e amo-níaco nas proporções 90/10/1.Obtém-se 1,6 g de produto esperado sob a forma de sólido a-morfo.
1.4. Bromidrato (1:1) de 6-(1-azabiciclo [3.2.1] oct-5-il) piridazin-3-ol
Em um balão com gargalo triplo de 50 ml, são introduz-se 1,54 g(7,43 mmols) de 6-(-1-azabiciclo [3.2.1] oct-5-il)- 4,5-di-hidro piridazin-3-ol,obtido na etapa 1.3, em solução em 20 ml de ácido acético. Aquece-se omeio a 70°C e são acrescentados 1,31 g (8,17 mmols) de bromo. Agita-sedurante 15 minutos e acrescenta-se novamente 1,31 g (8,17 mmols) debromo. Aquece-se em seguida o meio reacional a 100°C durante 2 horas.Elimina-se o solvente por filtragem e tritura-se o resíduo no metanol. Cole-tam-se os cristais obtidos por filtragem sob pressão reduzida.
Obém-se 2 g de produto esperado.
Ponto de fusão: 196-198°C.
1.5 5-(6-cloropiridazin-3-il)-1-azabiciclo [3.2.1 ]octano
Em um balão de gargalo triplo de 50 ml, são introduzidos 2,1 g(7,34 mmols) de bromidrato (1:1) de 6-(-1-azabiciclo [3.2.1] oct-5-il) piridazin-3-ol, tal como obtido na etapa 1.4, em solução em 15 ml de oxicloreto defósforo. Aquece-se o meio reacional a 130°C durante 30 min, depois ele éderramado sobre 500 ml de água gelada. Alcaliniza-se em seguida a faseaquosa por adição de uma solução aquosa a 30% de hidróxido de sódio eextrai-se-a por clorofórmio. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobresulfato de magnésio, elas são filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
São obtidos 1,56 g de produto sob a forma de sólido.
Ponto de fusão: 139-141°C.
1.6 (+) ou (-)5-(6-cloro piridazin-3-il)-1 -azabiciclo [3.2.1 ] octano
A mistura racêmica do-5-(6-cloro piridazin-3-iL-1-azabiciclo[3.2.1] octano, obtido na etapa 1.5, é desdobrada por cromatografia líquidasobre suporte quiral, de forma a serem obtidos enantiômeros dextrógiro elevógiro, respectivamente, o (+)-5-(6-cloro piridazin-3-il)-1-azabiciclo [3.2.1]octano e o (-)-5-(6-cloro piridazin-3-il)-1-azabiciclo [3.2.1] octano.
(+)-5-(6-cloro piridazin-3-il)-1-azabiciclo [3.2.1] octano: [aD20] =+30,9 =° (c=1, CH3OH)
(-)-5-(6-cloro piridazin-3-il)-1 -azabiciclo [3.2.1] octano [aD20] =-170 (C=I1CH3OH)
1.7 5-(6-fenil piradazin-3-il)-1-azabiciclo [3.2.1] octano
Em um balão com gargalo triplo de 25 ml, foi introduzido suces-sivamente 0,3 g (1,34 mmols) de 5-(6-cloro piridazin-3-il)-1-azabiciclo [3.2.1]octano, obtido na etapa 1.5 e 0,245 g (2,01 mmols) de ácido fenil borônicoem solução em 8 ml de tolueno. São acrescentados em seguida 1,42 ml(2,84 mmols) de uma solução aquosa 2M de carbonato de sódio, 1,5 ml deetanol e 0,0465 g (0,04 mmols) de tetraquis (trifenilfosfino) paládio. Aquece-se a mistura ao refluxo durante 20 horas, ela é resfriada à temperatura am-biente, e é derramada sobre 20 ml de água. Extrai-se a fase aquosa três ve-zes com 30 ml de clorofórmio, secam-se as fases orgânicas reunidas sobresulfato de magnésio e são concentradas sob pressão reduzida. Purifica-se oresíduo por cromatografia sobre coluna de sílica-gel, purificando-se por umamistura clorofórmio, metanol e amoníaco nas proporções 95/5/0,5.
Obtém-se assim 0,32 g de produto esperado sob a forma decristais.
Ponto de fusão: 133- 134 0C.
RMN 1H (CDCI3) δ (ppm): 8,15 (2H, d); 7,85 (1H, d); 7,60-7,40 (4H, m); 3,40-2,80 (6H, m); 2,30 (2H, t); 2,15-1,85 (2H, m); 1,80 (1H, s); 1,70-1,50 (1H, m).
Os compostos Nos 2, 3 e 14 foram preparados segundo o méto-do descrito no exemplo 1.
EXEMPLO 2 (composto N0 5)
Cloridrato (1:1) de 5-[6-(5-metil-2-tienil) piridazin-3-il]-1 -azabiciclo[3.2.1] octano
Obtém-se esse composto segundo o método descrito na etapa1.6 do exemplo 1, a partir de-5-(6-cloropiridazin-3-il)-1-azabiciclo [3.2.1] oc-tano, preparado segundo a etapa 1.5 do exemplo 1, e de ácido 5-metil sulfa-nil-2-tienil borônico. Prepara-se o cloridrato por tratamento da base por umasolução de ácido clorídrico no propan-2-ol e coletam-se os cristais obtidospor filtragem e secagem sob vácuo.Ponto de fusão: 245- 246 0C.
RMN 1H (DMSO) δ (ppm): 8,15 (1H, d); 7,75 (1H, d); 1H); 7,75 (1H; d); 6,95(1H, d); 3,75-3,25 (6H, m); 2,45 (3H, s); 2,15-1,85 (6H, m).
Os compostos 6 a 11 foram preparados segundo o método des-crito no exemplo 2.
Os compostos 12, 13, 16, 17, 22 e 23 foram preparados segun-do o método descrito no exemplo 2, a partir de (+)-5-(6-cloro piridazin-3-il)-1-azabiciclo [3.2.1] octano, obtido por desdobramento da mistura racêmica(preparo na etapa 1.5 do exemplo 1) por cromatografia líquida sobre suportequiral.
Os compostos 15, 20 e 21 foram preparados segundo o métododescrito no exemplo 2, a partir de (-)-5-(6-cloro piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1] octano, obtido por desdobramento da mistura racêmica (preparado naetapa 1.5 do exemplo 1) por cromatografia líquida sobre suporte quiral.
Os compostos 15, 20 e 21 foram preparados segundo o métododescrito no exemplo 2, a partir de (-)-5-[6-cloro piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1] octano, obtido por desdobramento da mistura racêmica (preparado naetapa 1.5 do exemplo 1) por cromatografia líquida sobre suporte quiral.
EXEMPLO 3 (composto N0 25)
(+)-5-[6-(1-H- imidazol-1-il) piridazin-3-il]-1-azabiciclo [3.2.1] octano
Em um balão com gargalo triplo de 10 ml, foi introduzido 0,228 g(3,35 mmols) de imidazol em solução em 4 ml de dimetilformamida. Acres-centa-se em seguida 0,137 g (3,42 mmols) de hidreto de sódio em dispersãoa 60% no óleo e agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora. A misturaé, então adicionada a uma solução de (+)-5-(6-cloropiridazin-3-il)-1-azabiciclo [3.2.1] octano (obtido por desdobramento da mistura racêmicapreparada na etapa 1.5 do exemplo 1 por cromatografia líquida sobre supor-te quiral) (0,15 g, 0,67 mmols) na dimetil formamida e o meio reacional é a-quecido a 90°C, durante 15 horas, depois a 110°C, durante 3 horas e o sol-vente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é retomado em 10 ml declorofórmio e 10 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio.A fase aquosa é extraída de novo por 10 ml de clorofórmio e as fases orgâ-nicas reunidas são lavadas por uma solução aquosa saturada de cloreto desódio, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressãoreduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre placa de sílica-gel,purificando-se por uma mistura de clorofórmio, metanol e amoníaco nas pro-porções 85/15/1,5. São obtidos 0,111 g de produto esperado.
Ponto de fusão: 177- 179°C.RMN 1H (DMSO) δ (ppm): 8,55 (1H, s); 8,10 (1H, d); 8,00 (1H, s); 7,85 (1H,d); 7,15 (1H, s); 3,15-2,70 (6H, m); 2,25-1,75 (5H, m), 1,60-1,35 (1H, t).
O composto N0 26 foi preparado segundo o método descrito noexemplo 3.
EXEMPLO 4 (composto N0 19)
Cloridrato (2:1) de (=)-5-[6-(1H- imidazol-4-il) piridazin-3-il]-1-azabiciclo [3.2.1] octano
4.1. (+)-5-[6-(1-trifenilmetil-imidazol-4-il) piridazin-3-il]-1-azabiciclo [3.2.1] octano
Em um balão com um gargalo triplo de 10 ml são introduzidossucessivamente 0,14 g (0,63 mmols) de (+)-5-(6-cloro piridazin-3-il)-1-azabiciclo [3.2.1] octano (obtido por desdobramento da mistura racêmicapreparada na etapa 1.5 do exemplo 1 por cromatografia líquida sobre supor-te quiral) (0,15 g, 0,67 mmols) em solução em 3 ml de tetra-hidro furano,0,94 g (1,56 mmols) de 1-trifenil metil-4-tributilestanil imidazol e 0,027 g(0,037 mmols) de bis(trifenilfosfino) dicloro paládio. A mistura é então aque-cida a 100°C sob atmosfera de argônio durante 15 horas, depois diluída em10 ml de clorofórmio e 10 ml de uma solução aquosa saturada de carbonatode sódio. A fase aquosa é extraída de novo por 10 ml de clorofórmio e asfases orgânicas reunidas são lavadas por uma solução aquosa saturada decloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradassob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre colunade sílica-gel, purificando-se por uma mistura de clorofórmio, metanol e amo-níaco nas proporções 96/4 /0,4. Obtém-se o produto esperado, contaminadopelo excesso de 1-trifenil metil-4- tributil estanil imidazol, sob a forma de só-lido amorfo.
4.2.Cloridrato (2:1) de (+)-5-[6-(-1H-imidazol-4-il) piridazin-3-il]-1-azabiciclo [3.2.1] octano
Em um balão com gargalo triplo de 10 ml, introduz-se o resíduode (+)-5-[6-(-1-trifenil metil- imidazol-4-il) piridazin-3-il]-1 -azabiciclo [3.2.1]octano, obtido na etapa 4.1, em solução em 4 ml de metanol. São acrescen-tados em seguida 0,6 ml de uma solução de ácido clorídrico 6N no álcoolisopropílico e aquece-se o meio reacional a 80 0C durante 3 horas. O solven-te é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é triturado no éter dietíli-co. Os cristais obtidos são coletados por filtração e secados sob vácuo. Ob-tém-se 0,12 g de produto.
Ponto de fusão: 269- 271 0C.
RMN 1H (DMSO) δ (ppm): 11,20 (1H, s); 9,10 (1H, s); 8,45 (1H, s); 8,35 (1H,s); 8,35 (1H, d); 7,95 (1H, d); 3,70 (2H, s); 3,60-3,45 (2H, t); 3,30 (2H, d);2,45-1,85 (6H, m).
O composto 18 foi preparado segundo o método descrito no e-xemplo 4, a partir de (-)-5-(6-cloro piridazin-3-il)-1-azabiciclo [3.2.1] octano,obtido por desdobramento da mistura racêmica (preparada na etapa 1.5 doexemplo 1) por cromatografia líquida sobre suporte quiral.
EXEMPLO 5 (composto N0 24)
Bromidrato (2:1) de (-)-5-[6-(-1 H-imidazol-2-il) piridazin-3-il]-1-azabiciclo [3.2.1] octano
Em um gargalo triplo de 25 ml, é introduzido 0,39 g (2,23 mmols)de l-(dimetilamino-sulfonil) imidazol em solução em 10 ml de tetra-hidro fu-rano. O meio reacional é resfriado a -78°C e é acrescentado 1,4 ml de umasolução 1,6M de n-butil lítio no hexano, gota a gota, em 20 minutos. Acres-centada-se em seguida 0,31 g (2,32 mmols) de cloreto de zinco em soluçãoem 4 ml de tetra-hidro furano. Agita-se, deixando-se a temperatura subir até20°C, depois são acrescenta-se sucessivamente 0,48 g (3,58 mmols) de clo-reto de zinco, 0,06 g (0,05 mmols) de tetraquis (trifenilfosfino) paládio e 0,2 g(0,89 mmols) de (-)-5(6- cloro piridazin-3-il)-1-azabiciclo [3.2.1] octano (obti-do por desdobramento da mistura racêmica preparada na etapa 1.5 do e-xemplo 1 por cromatografia líquida sobre suporte quiral) em solução em 5 mlde tetra-hidro furano. A mistura é então aquecida ao refluxo durante 24 ho-ras, depois resfriada à temperatura ambiente. São acrescentados 30 ml deuma solução aquosa de hidróxido de sódio a 30% e 50 ml de clorofórmio. Afase aquosa é extraída por clorofórmio, depois as fases orgânicas reunidassão lavadas por uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadassobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo obtido é colocado em solução em 10 ml de dioxano e1,5 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico 2N. O meio é agitado àtemperatura ambiente durante 2 horas, depois o solvente é evaporado sobpressão reduzida. O resíduo é retomado em 30 ml de clorofórmio e 30 ml deuma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A fase aquosa é extra-ída por clorofórmio e as fases orgânicas reunidas são secadas sobre sulfatode sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purifi-cado por cromatografia sobre coluna de sílica-gel , purificando-se por umamistura de clorofórmio, metanol e amoníaco nas proporções 90/10 /01. Ob-tém-se 0,033 g de produto esperado que se dissolve em 3 ml de álcool iso-propílico para adicionar 0,045 ml de uma solução de ácido bromídrico 5,7 Nno ácido acético. Os cristais formados são coletados por filtragem e secadossob vácuo. Obtém-se 0,027 g de produto.
Ponto de fusão: 290- 292 0C.
RMN 1H (DMSO) δ (ppm): 10,15 (1H, s); 8,40 (1H, d); 8,05 (1H, d); 7,80 (2H,s); 3,80 (1H, s); 3,70-3,50 (2H, t); 3,35 (2H, d); 2,45-1,85 (6H, m).
A tabela 1 que se segue ilustra as estruturas químicas e as pro-priedades físicas de alguns exemplos de compostos, de acordo com a in-venção. Nessa tabela:
- na coluna [aD20] (CH3OH), o valor indicado representa o poderrotatório do composto, a concentração em g/100 ml no metanol à qual essamedida foi feita estando indicada entre parênteses; os compostos sem men-ção nessa coluna são racematos;
- na coluna "Sal", "-" designa um composto no estado de base,"HBr" designa um bromidrato e "HCI" designa um cloridrato. As relações mo-lares ácido : base são indicadas em frente.
TABELA 1
<formula>formula see original document page 14</formula>
<table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table>
*n.d = valor não determinado
** concentração em g/100 ml no DMSO
Os compostos da invenção constituíram o objeto de testes far-macológicos que colocaram em evidência seu interesse como substânciasativas de medicamentos.
Assim, foram estudados quanto à sua afinidade face aos recep-tores nicotínicos, contendo a subunidade a7, segundo os métodos descritospor Mark et Collins em J. PharmacoL Exp. Ther. 1982, 22, 564 e por Markset coll. em Mol. Pharmacol. 1986, 30, 427.
Ratos machos OFA de 150 a 200 g foram decapitados, a totali-dade do cérebro foi rapidamente retirada, homogeneizada com o auxílio deum moedor Polytron® em 15 volumes de uma solução de sacarose a 0,32 Ma 4°C, depois centrifugada a 1000 G, durante 10 minutos. Elimina-se o resí-duo e centrifuga-se o que flutua a 8000 G durante 20 minutos a 4°C. Recu-perou-se o resíduo e foi homogeneizado com o auxílio de um moedor Poly-tron® em 15 volumes de água bidestilada a 4°C, depois foi centrifugado a8000 g durante 20 minutos. Eliminou-se o resíduo e centrifugou-se o queflutuou e a camada de pele ("buffy coat") a 40000 G, durante 20 minutos.
Recuperou-se o resíduo, recolocou-se em suspensão com 15 volumes deágua bidestilada a 4 0C e centrifugou-se ainda uma vez a 40000 G, durante20 minutos, antes de conservá-lo a-80°C.
No dia da experiência, descongelou-se lentamente o tecido e elefoi colocado em suspensão em 5 volumes de tampão. Foram pré-incubados150 μl dessa suspensão membranária a 37°C durante 30 minutos, na obs-curidade, em presença ou na ausência do composto a testar. Depois asmembranas foram incubadas durante 60 minutos a 37°C, na obscuridade,em presença de 50 μΙ de [3H]-abungarotoxina a 1 nM em um volume final de250 μl de tampão HEPES 20 mM, polietilenimina 0,05%. Parou-se a reaçãopor filtragem sobre filtros Whatman G F/C™ previamente tratados durante 3 hcom a polietilenimina a 0,05%. Os filtros foram enxaguados com 2 vezes 5ml de tampão a 4 °C e mediu-se a radioatividade retida sobre cada filtro porcintigrafia líquida. Determinou-se a ligação não específica em presença deα-bungarotoxina a 1 μΜ final; a ligação não específica representa aproxima-damente 60% da ligação total recuperada sobre o filtro. Para cada concen-tração de composto estudado, determinou-se a percentagem de inibição daligação específica de [3H]-a-bungarotoxina, depois se calculou a CI50, con-centração decomposto que inibe 50% da ligação específica.
As Cl50 dos compostos da invenção os mais afins se situam en-tre 0,001 e 1 μΜ.
Os compostos da invenção foram também estudados quando àsua afinidade face aos receptores nicotínicos, contendo a subunidade α4β2,segundo os métodos descritos por Anderson et Arneric em Eur. J. Pharma-coi 1994, 253, 261 e por Hall et coll. em Brain Res. 1993, 600, 127.
Ratos machos Sprague Dawley de 150 a 200 g foram decapita-dos e rapidamente foi retirada a totalidade do cérebro, foi homogeneizadaem 15 volumes de uma solução de sacarose a 0,32 M a 4°C, depois se cen-trifugou a 1000 G durante 10 minutos. Eliminou-se o resíduo e centrifugou-seo que flutuou a 20000 G, durante 20 minutos a 4°C. Recuperou-se o resíduoe foi ele homogeneizado com o auxílio de um moedor Polytron® em 15 vo-lumes de água bidestilada a 4°C, depois se centrifugou a 8000 g durante 20minutos. Eliminou-se o resíduo e centrifugou-se o que flutuou e a camada depele (buffy coat) a 40000 G durante 20 minutos, recuperou-se o resíduo, foiele recolocado em suspensão em 15 ml de água bidestilada e centrifugadoainda uma vez a 40000 G, antes da conservação a-80°C.
No dia da experiência, descongelou-se lentamente o tecido e eleforam colocados em suspensão 3 volumes de tampão. Foram incubados 150μl dessa suspensão membranária a 4°C durante 120 minutos em presençade 100 μΙ de [3H]-cistina a 1 nM em um volume final de 500 μl de tampão,em presença ou na ausência de composto a testar. Pára-se a reação porfiltragem sobre filtros Whatman GF/B® previamente tratados com a polietile-nimina, os filtros foram enxaguados com duas vezes 5 ml de tampão a 4 0C,e mediu-se a radioatividade retida sobre o filtro por cintigrafia líquida. Deter-minou-se a ligação não específica em presença de (n)-nicotina a 10 μΜ; aligação não específica representou 75 a 85% da ligação toral recuperadasobre o filtro, Para cada concentração decomposto estudado determinou-sea percentagem de inibição da ligação específica de [3H}-cistina, a doses de 1μΜ e 10 μΜ. Para os compostos os mais afins de invenção, calculou-se aCI50, concentração decomposto que inibe 50% da ligação específica.
As CI50 dos compostos da invenção os mais afins se situaramentre 0,2 e 10 μΜ.
Os dados experimentais de alguns compostos específicos foramindicados na tabela 2 a seguir.
TABELA 2
<table>table see original document page 17</column></row><table>
Os compostos da invenção foram estudados também quanto àsua afinidade face os receptores nicotínicos periféricos de tipo ganglionário,segundo o método descrito por Houghtling et coll. em Mol. Pharmacol. 1995,48, 280.
Descongelaram-se as glândulas supra-renais de boi conserva-das a-80°C e foram homogeneizadas com o auxílio de um moedor Polytron®em 20 volumes de tampão Tris-HCI 50 mM com pH 7,4 e a 4°C, depois fo-ram centrifugadas a 35000 G, durante 10 minutos. Eliminou-se o que flutuoue o resíduo foi recolocado em suspensão em 30 volumes de tampão Tris-HCI 50 mM a 4°C e foi re-homogeneizado antes de recentrifugâção a 35000G durante 10 minutos. Retomou-se o último resíduo em 10 volume de tam-pão Tris-HCI a 4°C. Foram incubados 100 μΙ de membrana, seja 10 mg detecido fresco a 24°C, durante 3 horas em presença de 50 μΙ de [3HJ-epibatidina 0,66 nM final em um volume final de 250 μl de tampão, em pre-sença ou na ausência de composto a testar. Parou-se a reação por diluiçãodas amostras com tampão Tris-HCI 50 μΜ pH 7,4 a 4°C, depois foram filtra-dos sobre filtros Whatman GF/C® previamente tratados durante 3 horas coma polietilenimina a 0,5%. Os filtros foram enxaguados duas vezes com 5 mlde tampão e mediu-se a radioatividade retida sobre o filtro por cintigrafia lí-quida. Determinou-se a ligação não específica em presença de (-)-nicotina 2mM final; a ligação não específica representou 30 a 40% da ligação total re-cuperada sobre o filtro. Para cada concentração de produto estudado, de-terminou-se a percentagem de inibição da ligação específica de [3HJ-epibatidina, depois se calculou a CI50, concentração de composto que inibiu50% da ligação específica. As CI50 dos compostos da invenção se situaramentre 1 e 10 μΜ.
Os resultados obtidos mostraram que determinados compostosda invenção eram Iigantes seletivos para a subunidade a7 do receptor nico-tínico e que outros eram mistos α4β2 e a7.
Esses resultados sugerem a utilização dos compostos no trata-mento ou na prevenção dos distúrbios ligados a um disfuncionamento dosreceptores nicotínicos, notadamente a nível do sistema nervoso central.
Esses distúrbios compreendem as alterações cognitivas, maisespecificamente mnésicas (aquisição, consolidação e comando), mas tam-bém os alcances dos processos da atenção, e os distúrbios das funções e-xecutivas ligados ao Mal de Alzheimer, ao envelhecimento patológico (AgeAssociated Memory Impairment, AAMI) ou normal (demência senil), à Sin-drome Parkinsoniana, à trisomia 21 (Síndrome de Down), às patologias psi-quiátricas (em particular os distúrbios cognitivos associados à esquizofrenia),à síndrome alcoólica de Korsakoff, às demências vasculares (multi-infarctdementia, MDI), aos traumatismos cranianos.
Os compostos da invenção poderiam também ser úteis no tra-tamento dos distúrbios motores observados no Mal de Parkinson ou outrasdoenças neurológicas, tais como a Coréia de Huntington, a síndrome deTourette, a disquinésia tardia e a hiperquinésia.Eles podem também apresentar uma atividade terapêutica neu-ro-protetora face aos alcances anatomo-histo-patológicos ligadas às doen-ças neuro-degenerativas mencionadas.
Os compostos da invenção podem também constituir um trata-mento curativo ou sintomático dos acidentes vasculares cerebrais e episó-dios hipóxicos cerebrais. Eles podem ser utilizados nos casos de patologiaspsiquiátricos: esquizofrenia (sintomas positivos e/ou negativos), distúrbiosbipolares, depressão, ansiedade, ataques de pânico, distúrbios da atençãocom hiperatividade, comportamentos compulsivos e obsessionais.
Eles podem prevenir sintomas devido à dependência do tabaco,às diferentes substâncias que induzem uma dependência, tais como a coca-ína, LSD, cannabis, benzodiazepinas.
Eles podem ser úteis no tratamento da dor de origem diversa (aíincluídas as dores crônicas, neuropáticas ou inflamatórias).
Por outro lado, os compostos da invenção podem ser utilizadospara o tratamento da isquemia dos membros inferiores, da arterite obliteran-te dos membros inferiores (PAD: peripheral arterial disease), da isquemiacardíaca (angor stable), do infarto do miocárdio, da insuficiência cardíaca, dodéficit de cicatrização cutânea dos pacientes diabéticos, das úIceras varico-sas da insuficiência venosa.
Os compostos da invenção podem também ser utilizados para otratamento dos processos inflamatórios de origens diversas, em particular asinflamações referentes ao sistema nervoso central.
Os compostos da invenção podem, portanto, ser utilizados paraa preparação de medicamentos, em particular de medicamentos úteis notratamento ou na prevenção dos distúrbios ligados a um disfuncionamentodos receptores nicotínicos, notadamente dos distúrbios acima mencionados.
Assim, de acordo com um outro de seus aspectos, a invençãotem por objeto medicamentos que compreendem um composto de fórmula(I), ou um sal de adição do mesmo a um ácido farmaceuticamente aceitável,ou ainda um hidrato ou um solvato do composto de fórmula (I).
Esses medicamentos encontram uso em terapêutica, notada-mente no tratamento ou na prevenção dos distúrbios ligados a um disfuncio-namento dos receptores nicotínicos, notadamente distúrbios acima mencio-nados.
De acordo com um outro de seus aspectos, a presente invençãose refere às composições farmacêuticas, que compreendem, como princípioativo, um composto, de acordo com a invenção.
Essas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz depelo menos um composto, de acordo com a invenção, ou um sal farmaceuti-camente aceitável, um hidrato ou solvato desse composto, assim como pelomenos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Esses excipientes sãoescolhidos segundo a forma farmacêutica e o modo de administração dese-jado, dentre os excipientes habituais que são conhecidos do técnico.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para aadministração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópi-ca, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou retal, o princípio ativo defórmula (I) acima, ou seu sal, solvato ou hidrato eventual, pode ser adminis-trado sob a forma unitária de administração, em mistura com excipientesfarmacêuticos clássicos, nos animais e nos seres humanos para a profilaxiaou o tratamento dos distúrbios das doenças acima.
As formas unitárias de administração apropriadas compreendemas formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas mois ou du-ras, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas deadministração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por ina-lação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intra-muscular ou intravenosa, as formas de administração retal e os implantes.Para a aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos, de acordo com ainvenção, em cremes, géis, pomadas ou loções.
A título de exemplo, uma forma unitária de administração de umcomposto, de acordo com a invenção, sob a forma de comprimido podecompreender os seguintes compostos:Composto de acordo com a invenção 50,0 mg
Manitol 223,75 mg
Croscaramelose sódica 6,0 mg
Amido de milho 15,0 mg
Hidroxipropil-metilcelulose 2,25 mg
Estearato de magnésio 3,0 mg
Essas formas unitárias são dosadas para permitirem uma admi-nistração diária de 0,01 a 20 mg de princípio ativo por kg de peso corporal,segundo a forma galênica.
Pode haver casos particulares nos quais dosagens mais eleva-das ou menores são apropriadas; essas dosagens não saem do âmbito dainvenção. Segundo a prática habitual, a dosagem apropriada a cada pacien-te é determinada pelo médico, segundo o modo de administração, o peso ea resposta desse paciente.
A presente invenção, segundo um outro de seus aspectos, serefere também a um método de tratamento das patologias acima indicadasque compreende a administração, a um paciente, de uma dose eficaz de umcomposto, de acordo com a invenção, ou um de seus sais farmaceuticamen-te aceitáveis ou hidratos ou solvatos.
Claims (12)
1. Composto correspondente à fórmula (I)<formula>formula see original document page 22</formula>na qual:R representaseja um átomo de hidrogênio ou de halogênio;seja um grupo fenila eventualmente substituído por um ou vários átomos dehalogênio, por um ou vários grupos escolhidos dentre os grupos (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, nitro, amino, di(C1-C3)alquilamino, trifluorometila,trifluorometil, trifluorometóxi, ciano, hidróxi, acetila ou metilenodióxi;seja um grupo escolhido dentre uma piridinila, pirazolila, imidazolila, triazoli-la, tetrazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tienila, furila, isoxa-zolila, isotiazolila, pirrolila, naftila, esse grupo podendo eventualmente sersubstituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os átomos de halogê-nios, os grupos (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, trifluorometóxi, trifluorometila,nitro, ciano, hidróxi, amino, (C1-C6)alquilamino ou di (C1-C6)alquilamino;no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como ao estadode hidrato ou de solvato.
2. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de R representar:seja um átomo de halogênio;seja um grupo fenila eventualmente substituído por um ou vários átomos dehalogênio, por um ou vários grupos escolhidos dentre os grupos (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi;seja um grupo escolhido dentre uma piridinila, pirazolila, imidazolila, triazoli-la, tetrazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tienila, furila, isoxa-zolila, isotiazolila, pirrolila, naftila, esse grupo podendo eventualmente sersubstituído por um ou vários grupos (C1-C6)alquila;no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estadode hidrato ou de solvato.
3. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou-2, caracterizado pelo fato de R representar:seja um átomo de halogênio;seja um grupo fenila eventualmente substituído por um ou vários átomos dehalogênio, por um ou vários grupos escolhidos dentre os grupos (C-i-C6)alquila, (Ci-C6)alcóxi;seja um grupo escolhido dentre uma piridinila, pirazolila, imidazolila, tienila,furila, pirrolila, esse grupo podendo eventualmente ser substituído por um ouvários grupos (Ci.C6)alquila;no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estadode hidrato ou de solvato.
4. Processo de preparação de um composto de fórmula (I), comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fatode se fazer reagir o composto de fórmula (VII) <formula>formula see original document page 23</formula>seja com um ácido borônico de fórmula R-B(OH)2, na qual R é tal como defi-nido na fórmula geral (I), em presença de um catalisador ao paládio;seja com um composto de fórmula R-H na qual R é tal como definido na fór-mula geral (I), em presença de uma base forte em um solvente;seja com um derivado estanhoso de fórmula R-SN[(CH2)3CH3)]3, na qual R étal como definido na fórmula geral (I), em presença de um catalisador ao pa-ládio, por exemplo o bis(trifenilfosfino) dicloro paládio;seja com um composto de fórmula R-H, na qual R é tal como definido nafórmula geral (I), em presença de n-butillítio, de cloreto de zinco e de um ca-talisador ao paládio.
5. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender umcomposto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações-1 a 3, ou um sal de adição desse composto a um ácido farmaceuticamenteaceitável, ou ainda um hidrato ou um solvato.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compre-ender um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou umsolvato desse composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuti-camente aceitável.
7. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de um medica-mento destinado ao tratamento e à prevenção das alterações cognitivas;alcances dos processos da atenção; distúrbios das funções executivas liga-dos ao Mal de Alzheimer, ao envelhecimento patológico ou normal, à Sin-drome Parkinsoniana, à trisomia 21, às patologias psiquiátricas, à síndromealcoólica de Korsakoff, às demências vasculares, aos traumatismos crania-nos, aos distúrbios motores observados no Mal de Parkinson ou outras do-enças neurológicas, ou alcances anatomo-histo-patológicos ligadas às do-enças neuro-degenerativas mencionadas.
8. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 3 para a preparação de um medica-mento destinado ao tratamento e à prevenção dos acidentes vasculares ce-rebrais, dos episódios hipóxicos cerebrais, das patologias psiquiátricas.
9. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de um medica-mento destinado à prevenção dos sintomas devido à dependência do taba-co, ao álcool, às diferentes substâncias que induzem uma dependência.
10. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de um medica-mento destinado ao tratamento da dor.
11. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de um medica-mento destinado ao tratamento da isquemia dos membros inferiores, da arte-rite obliterante dos membros inferiores, da isquemia cardíaca, do infarto domiocárdio, da insuficiência cardíaca, do déficit de cicatrização cutânea dospacientes diabéticos, das úlceras varicosas da insuficiência venosa.
12. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de um medica-mento destinado ao tratamento dos processos inflamatórios.
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