PT1922320E

PT1922320E - Derivados de 5-piridazinil-1-azabiciclo[3.2.1]octano, sua preparação e sua aplicação em terapia

Info

Publication number: PT1922320E
Application number: PT06794297T
Authority: PT
Inventors: Frederic Galli; Odile Leclerc; Julien Vache; Alistair W Lochead
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2005-08-18
Filing date: 2006-08-07
Publication date: 2011-01-19
Also published as: TW200738715A; AU2006281340B2; ATE486073T1; CN101291933B; ECSP088182A; EP1922320A1; PE20070234A1; CN101291933A; IL189014A0; US20120046298A1; NZ565537A; ZA200800966B; EA013601B1; MX2008002276A; CA2618110C; EP1922320B1; ES2354833T3; AR056461A1; KR101260546B1; PL1922320T3

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 5-PIRIDAZINIL-l-AZABICICLO[3.2.1]OCTANO, SUA PREPARAÇÃO E SUA APLICAÇÃO EM TERAPIA" A presente invenção refere-se a derivados de 5-piridazinil-1-azabiciclo[3.2.1]octano, à sua preparação e à sua aplicação em terapia. A presente invenção tem como objectivo os compostos correspondentes à fórmula geral (I)

(D em que: R representa quer um átomo de hidrogénio quer de halogéneo; quer um grupo fenilo eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, com um ou mais grupos seleccionados de entre os grupos alquilo (Ci-Cô) , alcoxilo (Ci-C6), nitro, amino, dialquil (C1-C3) amino, 1 trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, hidroxilo, acetilo ou metilenodioxilo; quer um grupo seleccionado de entre piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, naftilo, podendo este grupo ser eventualmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de entre átomos de halogéneo, grupos alquilo(Ci—C6), alcoxilo(Ci-C6), trifluorometoxilo, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, alquil (Ci-C6) amino ou dialquil (Ci-C6) amino.

Além disso, o átomo de carbono na posição 5 do anel azabiciclo[3.2.1]octano é assimétrico, de forma a que os compostos da invenção podem existir sob a forma de dois enantiómeros ou de mistura destes últimos. Estes enantiómeros, assim como as suas misturas, incluindo as misturas racémicas, fazem parte da invenção.

Os compostos de fórmula (I) podem igualmente existir no estado de bases ou de sais de adição de ácidos. Esses sais de adição fazem parte da invenção.

Estes sais podem ser preparados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo para a purificação ou o isolamento de composto de fórmula (I), fazem igualmente parte da invenção.

Os compostos de fórmula (I) podem igualmente existir sob a forma de hidratos ou de solvatos, nomeadamente sob a forma de associações ou de combinações com uma ou mais moléculas de água 2 ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos fazem igualmente parte da invenção.

Dentro do âmbito da presente invenção, entende-se por: - átomo de halogéneo: átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo; - grupo alquilo: grupo alifático saturado linear ou ramificado. A título de exemplos, podem-se referir os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo, etc.; - grupo alcoxilo: radical -O-alquilo cujo grupo alquilo é tal como anteriormente definido.

De entre os compostos de fórmula (I) objectivos da invenção, um primeiro sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que: R representa quer um átomo de halogéneo, mais particularmente cloro; quer um grupo fenilo eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, mais particularmente de cloro ou de flúor, com um ou mais grupos seleccionados de entre os grupos alquilo(Ci-C6), mais particularmente metilo, alcoxilo(Ci-Ce), mais particularmente metoxilo; quer um grupo seleccionado de entre piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 3 oxadiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, naftilo, podendo este grupo ser eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo(Ci-C6), mais particularmente metilo.

De entre os compostos de fórmula (I) objectivos da invenção, um segundo sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que: R representa quer um átomo de halogéneo, mais particularmente cloro; quer um grupo fenilo eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, mais particularmente de cloro ou de flúor, com um ou mais grupos seleccionados de entre os grupos alquilo(Ci—C6), mais particularmente metilo, alcoxilo(Ci—C6), mais particularmente metoxilo; quer um grupo seleccionado de entre piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, podendo este grupo ser eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo(Ci-Cê), mais particularmente metilo.

No que se segue, entende-se por grupo protector um grupo que permite, por um lado, proteger uma função reactiva, tal como hidroxilo ou amina, durante uma síntese e, por outro lado, regenerar a função reactiva intacta no final da síntese. Em "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2a Edição (John Wiley and Sons, Inc, Nova Iorque), 1991 são proporcionados exemplos de grupos protectores, assim como métodos de protecção e desprotecção. 4

Entende-se por grupo abandonante, no que segue, um grupo que pode ser facilmente clivado a partir de uma molécula por quebra de uma ligação heterolítica, com saída de um par de electrões. Este grupo pode ser, deste modo, substituído facilmente por outro grupo, por exemplo, durante uma reacção de substituição. Esses grupos abandonantes são, por exemplo, halogéneos ou um grupo hidroxilo activado, tal como metanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, triflato, acetato, etc. Em "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3a Edição, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316, são proporcionados exemplos de grupos abandonantes, assim como referências para a sua preparação.

De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos de fórmula geral (I) por um processo ilustrado pelo esquema 1 que se segue.

Faz-se reagir o composto de fórmula (II), em que PPh3 designa um grupo trifenilfosfano, com o glioxilato de etilo para obter um composto de fórmula (III) . A redução da ligação dupla etilénica proporciona um composto de fórmula (IV) que se faz reagir com hidrato de hidrazina para se obter um composto de fórmula (V) . Trata-se este último com bromo em ácido acético para se obter um composto de fórmula (VI). O tratamento deste composto com oxicloreto de fósforo origina o composto de fórmula (VII). Os compostos de fórmula (I) podem ser, de seguida, preparados a partir do composto de fórmula (VII) de acordo com quaisquer métodos conhecidos, tais como por exemplo: - com um ácido borónico de fórmula R-B(OH)2, em que R é tal como definido na fórmula geral (I), na presença de um catalisador com paládio, por exemplo tetraquistrifenilfosfina paládio; 5 com um composto de fórmula R-H, em que R é tal como definido na fórmula geral (I), na presença de uma base forte, por exemplo hidreto de sódio, num solvente, por exemplo dimetilformamida; com um derivado estanhoso de fórmula R-Sn [ (CH2) 3CH3) ] 3, em que R é tal como definido na fórmula geral (I), na presença de um catalisador com paládio, por exemplo o bis(trifenilfosfino) dicloropaládio; com um composto de fórmula R-H, em que R é tal como definido na fórmula geral (I), na presença de n-butil-litio, cloreto de zinco e um catalisador com paládio, por exemplo tetraquistrifenilfosfina paládio. 6

Esquema 1

0 composto de fórmula (II) é acessível por métodos descritos na literatura, tal como, por exemplo, em j. Med. Chem. 1992, 2392.

No esquema 1, os compostos de partida e os reagentes, quando o seu modo de preparação não é descrito, estão disponíveis comercialmente ou estão descritos na literatura ou podem ser preparados de acordo com os métodos que aí são 7 descritos ou que são conhecidos do especialista na técnica. A invenção, de acordo com um outro dos seus aspectos, tem igualmente como objectivo os compostos de fórmulas (II) a (VII). Estes compostos são úteis como intermediários de síntese de compostos de fórmula geral (I) .

Os exemplos seguintes descrevem a preparação de alguns compostos de acordo com a invenção. Estes exemplos não são limitantes e apenas ilustram a presente invenção. Os números dos compostos proporcionados entre parênteses nos titulos remetem para os dados na primeira coluna da tabela abaixo, que ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos de acordo com a invenção.

Exemplo 1 (composto N° 1) 5-(6-fenilpiridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano 1.1. (2E)-4-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)-4-oxobut-2-enoato de etilo

Introduzem-se num balão de balão de três entradas de 100 mL, 5,00 g (12,09 mmoles) de 1-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-ol)-2-(trifenilfosfanilideno)etanona em solução, em 20 mL de clorofórmio e 20 mL de tolueno. Adicionam-se 1,36 g (13,3 mmoles) de glioxilato de etilo e agita-se o meio à temperatura ambiente durante 15 min. Elimina-se o solvente por evaporação sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo obtido em cromatografia em coluna de silicagel eluindo com uma mistura de clorofórmio, metanol e amónia nas proporções 89/210,2.

Obtêm-se 1,44 g do produto sob a forma de um sólido amorfo. 1.2. 4-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)-4-oxobutanoato de etilo

Introduzem-se num frasco de hidrogenação, 2,95 g (12,43 mmoles) de (2E)-4-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)-oxobut-2-enoato de etilo, tal como obtido na etapa 1.1, em solução em 100 mL de etanol, na presença de 0,4 g de paládio a 5% adsorvido em carvão. Agita-se o meio sob cerca de 0,28 MPa de hidrogénio durante 1 h à temperatura ambiente, depois filtra-se em terra de diatomácias e elimina-se o solvente por evaporação sob pressão reduzida.

Obtêm-se 2,97 g do produto esperado sob a forma de um sólido amorfo. 1.3. 6-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)-4,5-di-hidropiridazin- 3-ol

Introduzem-se num balão de três entradas de 250 mL, 2,90 g (12,12 mmoles) de 4-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)-4-oxobutanoato de etilo, obtido na etapa 1.2, em solução em 50 mL de etanol. Adicionam-se, de seguida, 1,94 g (60,59 mmoles) de hidrato de hidrazina e aquece-se o meio de reacção em refluxo durante 15 h. Evapora-se o solvente até à secura sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com uma mistura de clorofórmio, metanol e amónia nas 9 proporções 90/10/1.

Obtêm-se 1,6 g do produto esperado sob a forma de um sólido amorfo. 1.4. Bromidrato (1:1) de 6-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)piridazin-3-ol

Introduzem-se num balão de três entradas de 50 mL, 1,54 g (7,43 mmoles) de 6-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)-4,5-di-hidropiridazin-3-ol, obtido na etapa 1.3, em solução em 20 mL de ácido acético. Aquece-se o meio a 70 °C e adicionam-se 1,31 g (8,17 mmoles) de bromo. Agita-se durante 15 min e adicionam-se novamente 1,31. g (8,17 mmoles) de bromo. Aquece-se de seguida o meio de reacção a 100 °C durante 2 h. Elimina-se o solvente por filtração e tritura-se o resíduo em metanol. Recolhem-se os cristais obtidos por filtração sob pressão reduzida. Obtêm-se 2 g do produto esperado.

Ponto de fusão: 196-198 °C 1.5. 5-(6-cloropiridazin-3-il)-azabiciclo[3.2.1]octano

Introduzem-se num balão de três entradas de 50 mL, 2,1 g (7,34 mmoles) de bromidrato (1:1) de 6-(l-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)piridazin-3-ol, tal como obtido na etapa 1.4, em solução em 15 mL de oxicloreto de fósforo. Aquece-se o meio de reacção a 130 °C durante 30 min, depois verte-se em 500 mL de água gelada. Alcaliniza-se, de seguida, a fase aquosa por adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 30% e extrai-se com 10 clorofórmio. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se sob pressão reduzida.

Obtêm-se 1,56 g do produto sob a forma de sólido.

Ponto de fusão: 139-141 °C 1.6. (+) ou (-)-5-(6-cloropiridazin-3-il)-1-azabiciclo [3.2.1]octano A mistura racémica de 5-(6-cloropiridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano, obtida na etapa 1.5, é desdobrada por cromatografia liquida em suporte quiral de forma a obter os enantiómeros dextrógiro e levógiro, respectivamente, (+)-5-(6-Cloropiridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano e (-)-5-(6-Cloropiridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano. (+)-5-(6-cloropiridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano: [¢^1 = + 30,9° (Cs1icH3OH) (-)-5-(6-Cloropiridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano: [α?] = -17·(ο=1,ΟΗ3θΗ) 1.7. 5-(6-fenilpiridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano

Introduzem-se sucessivamente num balão de três entradas de 25 mL, 0,3 g (1,34 mmole) de 5-(6-cloropiridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano, obtido na etapa 1.5 e 0,245 g (2,01 mmoles) de ácido f enilborónico em solução, em 8 mL de 11 tolueno. Adicionam-se, então, 1,42 mL (2,84 mmoles) de uma solução aquosa de carbonato de sódio 2 M, 1,5 mL de etanol e 0,0465 g (0,04 mmole) de tetraquis(trifenilfosfino)paládio. Aquece-se a mistura em refluxo durante 5 h, arrefece-se à temperatura ambiente e verte-se em 20 mL de água. Extrai-se a fase aquosa três vezes com 30 mL de clorofórmio, secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de silicagel eluindo com uma mistura de clorofórmio, metanol e amónia nas proporções 95/5/0,5.

Obtêm-se, deste modo, 0,32 g do produto esperado sob a forma de cristais.

Ponto de fusão: 133-134 °C. RMN de ΧΗ (CDC13) δ (ppm) : 8,15 (2H, d); 7,85 (1H, d); 7, 60-7, 40 (4H, m) ; 3, 40-2,80 (6H, m) ; 2,30 (2H, t) ; 2,15-1,85 (2H, m); 1,80 (1H, s); 1,70-1,50 (1H, m).

Os compostos n° 2, 3 e 14 foram preparados de acordo com o método descrito no exemplo 1.

Exemplo 2 (composto Ns 5)

Cloridrato (1:1) de 5-[6-(5-metil-2-tienil)piridazin-3-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano

Obtém-se este composto de acordo com o método descrito na etapa 1.6 do exemplo 1, a partir de 5-(6-Cloropiridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano, preparado de acordo com a etapa 1.5 do 12 exemplo 1 e de ácido 5-metilsulfanil-tienilborónico. Prepara-se o seu cloridrato por tratamento da base com uma solução de ácido clorídrico em propan-2-ol e recolhem-se os cristais obtidos por filtração e secagem sob vácuo.

Ponto de fusão: 245-246 °C. RMN de (DMSO) δ (ppm) : 8,15 (1 H, d); 7,75 (1H, d); 7,75 (1H, d); 6,95 (1H, d); 3,75-3,25 (6H, m); 2,45 (3H, s); 2,15-1, 85 (6H, m) .

Os compostos n° 6 a 11 foram preparados de acordo com o método descrito no exemplo 2.

Os compostos n° 12, 13, 16, 17, 22 e 23 foram preparados de acordo com o método descrito no exemplo 2, a partir de (+)-5-(6-cloropiridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano, obtido por desdobramento da mistura racémica (preparada na etapa 1.5 do exemplo 1) por cromatografia líquida em suporte quiral.

Os compostos n° 15, 20 e 21 foram preparados de acordo com o método descrito no exemplo 2, a partir de (-)-5-(6-cloropiridazin-3-il)-azabiciclo[3.2.1]octano, obtido por desdobramento da mistura racémica (preparada na etapa 1.5 do exemplo 1) por cromatografia líquida em suporte quiral. 13

Exemplo 3 (composto Ns 25) ( + ) -5 - [6 - (-lh-imidazole-l-il)piridazin-3-il] -1-azabiciclo[3.2.1]octano

Introduzem-se num balão de três entradas de 10 mL, 0,228 g (3,35, mmoles) de imidazole em solução em 4 mL de dimetilformamida. Adicionam-se, de seguida, 0,137 g (3,42 mmoles) do hidreto de sódio em dispersão a 60 % em óleo e agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura é, então, adicionada a uma solução de ( + ) -5-(6-cloropiridazin- 3- il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano (obtido por desdobramento da mistura racémica preparada na etapa 1.5 do exemplo 1 por cromatografia liquida em suporte quiral) (0,15 g, 0,67 mmole) em dimetilformamida e o meio de reacção é aquecido a 90 °C durante 15 horas, depois a 110 °C durante 3 horas e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O residuo é retomado em 10 mL de clorofórmio e 10 mL de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A fase aquosa é extraida novamente com 10 mL de clorofórmio e as fases orgânicas reunidas são lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residuo é purificado em cromatografia em placa de silicagel eluindo com uma mistura de clorofórmio, metanol e amónia nas proporções 85/15/1,5. Obtêm-se 0,111 g do produto esperado.

Ponto de fusão: 177-179 °C RMN de :Η (DMSO) δ (ppm): 8,55 (1H, s); 8,10 (1H, d); 8,00 (1H, s); 7,85 (1H, d); 7,15 (1H; S); 3,15-2,70 (6H, m); 2,25-1, 75 (5H, m) ; 1, 60-1, 35 (1H, t). 14 0 composto η° 26 foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 3.

Exemplo 4 (composto Ns 19)

Cloridrato (2:1) de ( + ) -5-[6-(-lff-imidazole-4-il) piridazin- 3- il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano 4.1. (+)-5-[6-(-l-trifenilmetil-imidazole-4-il)piridazin-3- il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano

Introduzem-se sucessivamente num balão de três entradas de 10 mL, 0,14 g (0,63 mmole) de (+)-5-(6-cloropiridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano (obtido por desdobramento da mistura racémica preparada na etapa 1.5 do exemplo 1 por cromatografia líquida em suporte quiral) (0,15 g, 0,67 mmole) em solução em 3 mL de tetra-hidrofurano, 0,94 g (1,56 mmole) de 1-trifenilmetil- 4- tributilestanilimidazole e 0,027 g (0,037 mmole) de bis(trifenilfosfino)dicloropaládio. A mistura é então aquecida a 100 °C sob atmosfera de árgon durante 15 horas depois é diluída em 10 mL de clorofórmio e 10 mL de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A fase aquosa é extraida novamente com 10 mL de clorofórmio e as fases orgânicas reunidas são lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado em cromatografia em coluna de silicagel eluindo com uma mistura de clorofórmio, metanol e amónia nas proporções 96/4/0,4. Obtém-se o produto esperado, contaminado pelo excesso de l-trifenilmetil-4-tributilestanilimidazole, sob a forma de um sólido amorfo. 15 4.2. Cloridrato (2:1) de (+)-5-[6-(-lfí-imidazole-4-il) piridazin-3-il]-l-azabiciclo-[3.2.1] octano

Introduz-se num balão de três entradas de 10 mL o resíduo de ( + )- 5- [6-(-1-trifenilmetilimidazole-4-il)piridazin-3-il]-l- azabiciclo[3.2.1]octano, obtido na etapa 4.1, em solução, em 4 mL de metanol. Adicionam-se, de seguida, 0,6 mL de uma solução de ácido clorídrico 6 N em isopropanol e aquece-se o meio de reacção a 80 °C durante 3 horas. O solvente é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é triturado em éter dietílico. Os cristais obtidos são recolhidos por filtração e secos sob vácuo. Obtêm-se 0,12 g de produto.

Ponto de fusão: 269-271 °C RMN de 1H (DMSO) δ (ppm): 11,20 (1H, s); 9,10 (1H, s); 8,45 (1H, s); 8,35 (1H, d); 7,95 (1H, d); 3,70 (2H, s); 3,60-3,45 (2H, t); 3,30 (2H, d); 2, 45-1, 85 (6H, m) . O composto n° 18 foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 4, a partir de (-)-5-(6-cloropiridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano, obtido por desdobramento da mistura racémica (preparada na etapa 1.5 do exemplo 1) por cromatografia líquida em suporte quiral. 16

Exemplo 5 (composto Ns 24)

Bromidrato (2:1) de (-)-5-[6-(liJ-imidazole-2-il)piridazin-3—i1]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano

Introduzem-se num balão de três entradas de 25 mL, 0,39 g (2,23 mmoles) de 1-(dimetilaminossulfonil)imidazolee em solução em 10 mL de tetra-hidrofurano. O meio de reacção é arrefecido a -78 °C e adicionam-se 1,4 mL de uma solução de n-butil-litio 1,6 M em hexano, gota a gota, durante 20 minutos. Adicionam-se, de seguida, 0,31 g (2,32 mmoles) de cloreto de zinco em solução em 4 mL de tetra-hidrofurano. Agita-se deixando a temperatura subir até 20 °C, depois adicionam-se sucessivamente 0,48 g (3,58 mmoles) de cloreto de zinco, 0,06 g (0,05 mmole) de tetraquis(trifenilfosfino)paládio e 0,2 g (0,89 mmole) de (-)-5-(6-cloropiridazin-3-il)-azabiciclo [3.2.1]octano (obtido por desdobramento da mistura racémica preparada na etapa 1.5 do exemplo 1 por cromatografia líquida em suporte quiral) em solução em 5 mL de tetra-hidrofurano. A mistura é então aquecida em refluxo durante 24 horas, depois é arrefecida à temperatura ambiente. Adicionam-se 30 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 30% e 50 mL de clorofórmio. A fase aquosa é extraída com clorofórmio depois as fases orgânicas reunidas são lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido é colocado em solução em 10 mL de dioxano e 1,5 mL de uma solução aquosa de ácido clorídrico 2 N. O meio é agitado à temperatura ambiente durante 2 horas, depois o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é retomado em 30 mL de clorofórmio e 30 mL de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A fase aquosa é extraída com clorofórmio 17 e fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 residuo é purificado em cromatografia em coluna de silicagel eluindo com uma mistura de clorofórmio, metanol e amónia nas proporções 90/10/1. Obtêm-se 0,033 g do produto esperado que se dissolvem em 3 mL de isopropanol para adicionar 0,045 mL de uma solução de ácido bromídrico 5,7 N em ácido acético. Os cristais formados são recolhidos por filtração e secos sob vácuo. Obtêm-se 0,027 g de produto.

Ponto de fusão: 290-292 °C RMN de ΧΗ (DMSO) δ (ppm): 10,15 (1H, s); 8,40 (1H, d); 8,05 (1H, d); 7,80 (2H, s); 3,80 (1H, s); 3, 70-3, 50 (2H, t); 3,35 (2H, d); 2,45-1, 85 (6 H, m) , A tabela 1 que se segue ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns exemplos de compostos de acordo com a invenção. Nesta tabela: [/y20] - na coluna 1/1,0 (CH3OH), o valor indicado representa a actividade óptica do composto, sendo indicada entre parênteses a concentração em g/100 mL em metanol em que esta medição foi realizada; os compostos sem menção nesta coluna são racematos; - na coluna "Sal", designa um composto no estado de base, "HBr" indica um bromidrato e "HC1" indica um cloridrato. As proporções molares ácido:base são indicadas à frente. 18

Tabela 1

5 .R 4 8 \ U K 3j^ /N1 4 N •/O, 7 , 3 (D N2 R Sal 20 XGCd1 (CH3OH) PF (2C) (Ponto de fusão) 1 C6H5 - - 133-134 2 3-furilo - - 140-141 3 4-CH3-2-tienilo - - 139-140 4 Cl HC1 1:1 - 234-235 5 5-CH3-2-tienilo HC1 1:1 - 245-246 6 3,5- (CH3) 2-C6H3 HC1 1:1 - 182-184 7 4-OCH3-C6H4 HC1 1:1 - 229-231 8 2-furilo HC1 1:1 - 274-275 9 3,4- (0CH3) 2-C6H3 HC1 1:1 - 224-226 10 3-F-C6H4 HC1 1:1 - 269-270 11 3-Cl-C6H4 HC1 1:1 - 231-232 12 3,5-(CH3 )2-4-pirazolilo HC1 1:1 n . d. * Enantiómero (+) 260-261 13 2-pirrolilo - + 39,6 (c = 0,6) 207-209 14 3-piridinilo - - 131-133 15 5-CH3-2-tienilo HC1 1:1 LO O II υ Γ— i—1 1 270-272 16 3-furilo HC1 1:1 + 14,1 (c = 0,3) 226-228 17 5-CH3-2-tienilo HC1 1:1 + 20,6 (c = 0,38) 269-271 18 4-imidazolilo HC1 2:1 -18,2 (c = 1) 271-273 19 4-imidazolilo HC1 2:1 15,8 (c = 1) 269-271 20 4-pirazolilo HBr 2:1 -17,1 (c = 1) 221-223 21 l-CH3-4-pirazolilo HBr 2:1 -1 (c = 1) 273-275 22 4-pirazolilo HBr 2:1 + 14,9 (c = 0, 7) 295-297 23 1-CH3-4-pirazolilo HBr 2:1 +15,4(c = 1) 279-281 24 2-imidazolilo HBr 2:1 -15,3 (c = 0,65) 290-292 25 1-imidazolilo - +63,6 (c = 0,2**) 177-179 26 1-imidazolilo - -49,5 (c = 0,4) 177-179 * n. d. = valor não-determinado ** concentração em g/100 mL em DMSO 19

Os compostos da invenção foram objecto de ensaios farmacológicos que revelaram o seu interesse como substâncias activas de medicamentos.

Deste modo, estes foram estudados quanto à sua afinidade no que respeita aos receptores nicotínicos contendo a subunidade oo, de acordo com os métodos descritos pela Mark e Collins em J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982, 22, 564 e por Marks et al. em Mol. Pharmacol, 1986, 30, 427.

Decapitam-se ratos OFA do sexo masculino com 150 a 200 g, recolhe-se rapidamente a totalidade do cérebro, homogeneíza-se em 15 volumes de uma solução de sacarose a 0,32 Ma 4 °C utilizando um triturador Polytron™, depois centrifuga-se a 1000 G durante 10 min. Elimina-se o sedimento e centrifuga-se o sobrenadante a 8000 G durante 20 min a 4 °C, recupera-se o sedimento e homogeneíza-se em 15 volumes de água bidestilada a 4 °C utilizando um triturador Polytron™, depois centrifuga-se a 8000 G durante 20 min. Elimina-se o sedimento e centrifuga-se o sobrenadante e a película ("buffy coat") a 40000 G durante 20 min. Recupera-se o sedimento, coloca-se novamente em supensão com 15 volumes de água bidestilada a 4 °C e centrifuga-se ainda uma vez mais a 40000 G durante 20 min antes de o conservar a -80 °C.

No dia da experiência descongela-se lentamente o tecido e coloca-se em suspensão em 5 volumes de tampão. Pré-incubam-se 150 pL desta suspensão membranar a 37 °C durante 30 min, no escuro, na presença ou na ausência do composto a testar. Depois, as membranas são incubadas durante 60 min a 37 °C, no escuro, na presença de 50 pL de [3H]-α-bungarotoxina 1 nM num volume final de 250 pL de tampão HEPES 20 mM, polietilenimina a 0,05%. 20

Inactiva-se a reacção por filtração através de filtros Whatman GF/C™ previamente tratados durante 3 h com polietilenimina a 0,05%. Enxagua-se duas vezes os filtros com 5 mL de tampão a 4 °C e mede-se a radioactividade retida em cada filtro por cintigrafia líquida. Determina-se a ligação não-específica na presença de α-bungarotoxina 1 μΜ final; a ligação não-específica representa, cerca de 60% da ligação total recuperada no filtro. Determina-se a percentagem de inibição da ligação específica da [ H]-α-bungarotoxina para cada concentração de composto estudado, depois calcula-se a CI50, a concentração de composto que inibe 50% da ligação específica.

As CI50 dos compostos da invenção com maior afinidade situam-se entre 0,001 e 1 μΜ.

Os compostos da invenção foram também estudados em termos da sua afinidade no que respeita aos receptores nicotínicos contendo a sub-unidade α4β2 de acordo com os métodos descritos por Anderson e Americ em Eur. J Pharmacol. 1994, 253, 261 e por Hall et al., em Brain Res. 1993, 600, 127.

Decapitam-se ratos Sprague Dawley do sexo masculino com 150 a 200 g e recolhe-se rapidamente a totalidade do cérebro, homogeneíza-se em 15 volumes de uma solução de sacarose 0,32 M a 4 °C, depois centrifuga-se a 1000 G durante 10 min. Elimina-se o sedimento e centrifuga-se o sobrenadante a 20000 G durante 20 min a 4 °C. Recupera-se o sedimento e homogeneíza-se em 15 volumes de água bidestilada a 4 °C utilizando um triturador Polytron™, depois centrifuga-se a 8000 G durante 20 min. Elimina-se o sedimento e centrifuga-se o sobrenadante e a película (buffy coat) a 40000 G durante 20 min, recupera-se o sedimento, coloca-se novamente em supensão em 15 mL de água bidestilada e 21 centrifuga-se mais uma vez a 40000 G antes da conservar a -80 °C.

No dia da experiência descongela-se lentamente o tecido e coloca-se em suspensão em 3 volumes de tampão. Fazem-se incubar 150 pL desta suspensão membranar a 4 °C durante 120 min na presença de 100 pL de [3H]-Citisina 1 nM num volume final de 500 pL de tampão, na presença ou na ausência do composto a ser testado. Inactiva-se a reacção por filtração através de filtros Whatman GF/B™ tratados previamente com polietilenimina, enxagua-se duas vezes os filtros com 5 mL de tampão a 4 °C e mede-se a radioactividade retida no filtro por cintigrafia liquida. Determina-se a ligação não-especifica na presença de (-)-nicotina 10 pM; a ligação não-especifica representa 75 a 85% da ligação total recuperada no filtro. Para cada concentração do composto estudado determina-se a percentagem de inibição da ligação especifica de [3H]-citisina, nas dosagens de 1 pM e 10 pM. Calcula-se a CI50, a concentração de composto que inibe 50% da ligação especifica, para os compostos da invenção com maior afinidade.

As CI50 dos compostos da invenção com maior afinidade situam-se entre 0,2 e 10 pM.

Na tabela 2 que se segue são indicados os dados experimentais de alguns compostos específicos. 22

Tabela 2

Composto N° Ciso (pM) Percentagem de inibição da ligação especifica de [3H]-citisina na dosagem de 1 pM, para a subunidade α4β2 (%) 3 0, 428 10 7 0,164 9 8 0, 442 4

Os compostos da invenção foram igualmente estudados em termos da sua afinidade no que respeita aos receptores nicotinicos periféricos do tipo gangliónico de acordo com o método descrito por Houghtling et al., em Mol. Pharmacol. 1995, 48, 280.

Descongelam-se as glândulas supra-renais de bovino conservadas a -80 °C e homogeneízam-se em 20 volumes de tampão Tris-HCl 50 mM a pH 7,4 e a 4 °C utilizando um triturador

Polytron™, depois centrifugam-se a 35000 G durante 10 min. Elimina-se o sobrenadante e coloca-se o sedimento novamente em suspensão em 30 volumes de tampão Tris-HCl 50 mM a 4 °C e re-homogeneíza-se antes de se re-centrifugar a 35000 G durante 10 min. Retoma-se o último sedimento em 10 volumes de tampão Tris-HCl a 4 °C. Fazem-se incubar 100 pL de membrana ou sejam 10 mg de tecido fresco a 24 °C durante 3 h na presença de 50 pL de [3H]-epibatidina 0,66 nM final num volume final de 250 pL de tampão, na presença ou na ausência do composto a ser testado. Inactiva-se a reacção por diluição das amostras com tampão

Tris-HCl 50 pM pH 7,4 a 4 °C depois filtra-se através de filtros Whatman GF/C™ previamente tratados durante 3 horas com polietilenimina a 0,5%. Enxaguam-se os filtros duas vezes com 5 mL de tampão e mede-se a radioactividade retida no filtro por 23 cintigrafia líquida. Determina-se a ligação não-específica na presença de (-)-nicotina 2 mM final; a ligação não-específica representa 30 a 40% da ligação total recuperada no filtro. Determina-se a percentagem de inibição da ligação específica de [3H]-epibatidina para cada concentração do produto estudado, depois calcula-se a Ci50, a concentração de composto que inibe 50% da ligação específica.

As Ciso dos compostos da invenção situam-se entre 1 e 10 μΜ.

Os resultados obtidos mostram que alguns compostos da invenção são ligandos selectivos para a subunidade a7 do receptor nicotínico e que outros são mistos α4β2 e a7.

Estes resultados sugerem a utilização dos compostos no tratamento ou na prevenção dos distúrbios relacionados com uma disfunção dos receptores nicotínicos, nomeadamente ao nível do sistema nervoso central.

Estes distúrbios compreendem alterações cognitivas, mais especificamente a mnésicas (aquisição, consolidação e recordação), mas igualmente afecções dos processos de atenção e distúrbios das funções executivas relacionadas com a doença de Alzheimer, com o envelhecimento patológico (Age Associated Memory Impairment, AAMI) ou normal (demência senil), com a síndrome de Parkinson, trissomia 21 (Down's syndrome), com as patologias psiquiátricas (em particular distúrbios cognitivos associados à esquizofrenia), com a síndrome alcoólica de Korsakoff, demências vasculares (multi-infarct dementia, MDI), com os traumatismos cranianos. 24

Os compostos da invenção podem ser igualmente úteis no tratamento dos distúrbios motores observados na doença de Parkinson ou em outras doenças neurológicas, tal como coreia de Huntington, sindrome de Tourette, discinesia tardia e hipercinesia.

Estes podem apresentar também uma actividade terapêutica neuro-protectora no que respeita às afecções anatomo-histopatológicas relacionadas com as doenças neuro-degenerativas referidas acima.

Os compostos da invenção podem constituir igualmente um tratamento curativo ou sintomático dos acidentes vasculares cerebrais e episódios cerebrais hipóxicos. Estes podem ser utilizados nos casos de patologias psiquiátricas: esquizofrenia (sintomas positivos e/ou negativos), distúrbios bipolares, depressão, ansiedade, ataques de pânico, distúrbios da atenção com hiperactividade, comportamentos compulsivos e obsessivos.

Estes podem prevenir os sintomas devidos à privação de tabaco, álcool, diferentes substâncias que induzem uma dependência, tal como cocaína, LSD, Cannabis, benzodiazepinas.

Estes podem ser úteis no tratamento da dor de várias origens (incluindo as dores crónicas, neuropáticas ou inflamatórias) .

Além disso, os compostos da invenção podem ser utilizados no tratamento da isquemia dos membros inferiores, arterite obliterante dos membros inferiores (PAD: peripheral arterial disease), isquemia cardíaca (angor stable), enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, déficite da cicatrização 25 cutânea dos doentes diabéticos, úlceras varicosas da insuficiência venosa.

Os compostos da invenção podem ser também utilizados no tratamento dos processos inflamatórios de várias origens, em particular das inflamações relacionadas com o sistema nervoso central.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser consequentemente utilizados na preparação de medicamentos, em particular, de medicamentos úteis no tratamento ou na prevenção dos distúrbios relacionados com uma disfunção dos receptores nicotinicos, nomeadamente dos distúrbios referidos acima.

Deste modo, de acordo com um outro dos seus aspectos, a invenção tem como objectivo medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I) ou um sal de adição deste último a um ácido farmaceuticamente aceitável ou ainda um hidrato ou um solvato do composto de fórmula (I).

Estes medicamentos encontram a sua utilização em terapia, nomeadamente no tratamento ou na prevenção dos distúrbios relacionados com uma disfunção dos receptores nicotinicos, nomeadamente dos distúrbios referidos acima.

De acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo, como principio activo, um composto de acordo com a invenção. Estas composições farmacêuticas contêm uma dosagem eficaz de pelo menos um composto de acordo com a invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou solvato do referido composto, assim como, pelo menos, um excipiente 26 farmaceuticamente aceitável. Os referidos excipientes são seleccionados de acordo com a forma farmacêutica e o modo de administração pretendido, de entre os excipientes normais que são conhecidos do especialista na técnica.

Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou rectal, o principio activo de fórmula (I) acima ou seu sal, solvato ou hidrato eventual, podem ser administrados sob forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticos convencionais, a animais e a humanos para a profilaxia ou o tratamento dos distúrbios ou das doenças acima.

As formas unitárias de administração adequadas compreendem as formas por via oral, tais como os comprimidos, cápsulas moles e duras, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais, formas de administração sublingual, oral, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inalação, formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, formas da administração rectal e implantes. Para a aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos de acordo com a invenção em cremes, géis, pomadas ou loções. A titulo de exemplo, uma forma unitária de administração de um composto de acordo com a invenção, sob a forma de comprimido, pode compreender os componentes seguintes:

Composto de acordo com a invenção 50,0 mg 223,75 mg 6.0 mg 15.0 mg

Manitol

Croscaramelose sódica

Amido de milho 27 2,25 mg 3,0 mg

Hidroxipropil-metilcelulose Estearato de magnésio

As referidas formas unitárias acima são doseadas para permitir a administração diária de 0,01 a 20 mg do principio activo por quilograma de peso corporal, de acordo com a forma galénica.

Podem-se verificar casos particulares em que sejam adequadas dosagens mais elevadas ou mais baixas; essas dosagens não se afastam do âmbito da invenção. De acordo com a prática habitual, a dosagem adequada a cada doente é determinada pelo médico de acordo com o modo de administração, o peso e a resposta do referido doente. A presente invenção, de acordo com um outro dos seus aspectos, refere-se igualmente a um método de tratamento da patologias indicadas acima que compreende a administração, a um doente, de uma dosagem eficaz de um composto de acordo com a invenção ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos ou solvatos.

Lisboa, 12 de Janeiro de 2011 28

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto correspondente à fórmula (I)

em que: R representa quer um átomo de hidrogénio quer de halogéneo; quer um grupo fenilo eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, com um ou mais grupos seleccionados de entre os grupos alquilo (Ci-C6), alcoxilo (Ci—C6), nitro, amino, dialquil (C1-C3) amino, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, hidroxilo, acetilo ou metilenodioxilo; quer um grupo seleccionado de entre piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, naftilo, podendo este grupo ser eventualmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de entre átomos de halogéneo, grupos alquilo(Ci—C6), alcoxilo(Ci—C6), trifluorometoxilo, trifluorometilo, 1 nitro, ciano, hidroxilo, amino, alquil (Ci—C6) amino ou dialquil (Ci—C6) amino; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R representar quer um átomo de halogéneo; quer um grupo fenilo eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, com um ou mais grupos seleccionado de entre os grupos alquilo (Ci—C6), (Ci-C6) alcoxilo; quer um grupo seleccionado de entre piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, naftilo, podendo este grupo ser eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo(Ci-C6); no estado de base ou de sal de adição de ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R representar 2 quer um átomo de halogéneo; quer um grupo fenilo eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, com um ou mais grupos seleccionados de entre os grupos alquilo(Ci-C6), alcoxilo(Ci—C6); quer um grupo seleccionado de entre piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, podendo este grupo ser eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo (C1-C6) ; no estado de base ou de sal de adição de ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
4. Composto de fórmula (I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser seleccionado de entre: - 5-(6-fenil-piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano - 5-(6-(3-furil)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1] octano - 5-(6-(4-metil-2-tienil)piridazin-3-il)-1-azabiciclo [3.2.1]octano - Cloridrato (1:1) de 5-(6-cloro-piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano - Cloridrato (1:1) de 5-(6-(5-metil-2-tienil)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano 3 Cloridrato (1:1) de 5-(6-(3,5-dimetil)fenil-piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano Cloridrato (1:1) de 5-(6-(4-metoxi)fenil-piridazin-3-il)-l-azabiciclo[3.2.1]octano Cloridrato (1:1) de 5-(6-(2-furil)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano Cloridrato (1:1) de 5-(6-(3,4-dimetoxi)fenil-piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano Cloridrato (1:1) de 5-(6-(3-fluoro)fenil-piridazin-3-il)-l-azabiciclo[3.2.1]octano Cloridrato (1:1) de 5-(6-(3-cloro)fenil-piridazin-3-il)-l-azabiciclo[3.2.1]octano (+) Cloridrato (1:1) de 5-(6-(3,5-dimetil-4-pirazolil) piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano (+) 5-(6-(lH-pirrol-2-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo [3.2.1] octano 5-(6-(lH-piridin-3-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo [3.2.1] octano (-) Cloridrato (1:1) de 5-(6-(5-metil-2-tienil) piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano (+) Cloridrato (1:1) de 5-(6-(3-furil)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano 4 - (+) Cloridrato (1:1) de 5-(6-(5-metil-2-tienil) piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano - (-) Cloridrato (1:1) de 5-(6-(lH-imidazole-4-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano - (+) Cloridrato (1:1) de 5-(6-(lH-imidazole-4-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano - (-) Bromidrato (2:1) de 5-(6-(lH-pirazol-4-il) piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano - (-) Bromidrato (2:1) de 5-(6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano - (+) Bromidrato (2:1) de 5-(6-(lH-pirazol-4-il) piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano - (+) Bromidrato (2:1) de 5-(6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano - (-) Bromidrato (2:1) de 5-(6-(-lH-imidazole-2-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano - (+) 5-(6-(lH-imidazole-l-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo [3.2.1]octano - (-) 5-(6-(lH-imidazole-l-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
5. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, 5 caracterizado por se fazer reagir o composto de fórmula (VII)

quer com um ácido borónico de fórmula R-B(OH)2, em que R é tal como definido na fórmula geral (I), na presença de um catalisador com paládio; quer com um composto de fórmula R-H, em que R é tal como definido na fórmula geral (I), na presença de uma base forte num solvente; quer com um derivado estanhoso de fórmula R-Sn [ (CH2) 3CH3) ] 3, em que R é tal como definido na fórmula geral (I), na presença de um catalisador com paládio; quer com um composto de fórmula R-H, em que R é tal como definido na fórmula geral (I), na presença de n-butil- lítio, cloreto de zinco e um catalisador com paládio.
6. Medicamento, caracterizado por este compreender um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou um sal de adição deste composto com um ácido farmaceuticamente aceitável ou ainda um hidrato ou um solvato. 6
7. Composição farmacêutica, caracterizada por esta compreender um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvato deste composto, assim como, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
8. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 na preparação de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção de alterações cognitivas; afecções dos processos de atenção; distúrbios de funções executivas relacionadas com a doença de Alzheimer, envelhecimento patológico ou normal, a sindrome de Parkinson, trissomia 21, patologias psiquiátricas, sindrome alcoólica de Korsakoff, demências vasculares, traumatismo craniano; distúrbios motores observados na doença de Parkinson ou em outras doenças neurológicas ou afecções anatomo-histo-patológicas relacionadas com as doenças neuro-degenerativas referidas acima.
9. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 na preparação de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção dos acidentes vasculares cerebrais, episódios cerebrais hipóxicos, patologias psiquiátricas.
10. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 na preparação de um medicamento destinado à prevenção dos sintomas devidos à privação de tabaco, álcool, substâncias que induzem uma dependência. 7
11. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 1 na preparação de um medicamento destinado ao tratamento da dor.
12. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 na preparação de um medicamento destinado ao tratamento da isquemia dos membros inferiores, arterite obliterante dos membros inferiores, isquemia cardíaca, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, déficite de cicatrização cutânea dos doentes diabéticos, úlceras varicosas da insuficiência venosa.
13. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 na preparação de um medicamento destinado ao tratamento dos processos inflamatórios.
14. Composto de fórmula (I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 4 para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção de alterações cognitivas; afecções dos processos de atenção; distúrbios das funções executivas relacionados com a doença de Alzheimer, envelhecimento patológico ou normal, síndrome de Parkinson, trissomia 21, patologias psiquiátricas, síndrome alcoólica de Korsakoff, demência vascular, traumatismo craniano; distúrbios motores observados na doença de Parkinson ou outras doenças neurológicas ou afecções anatomo-histo-patológicas relacionadas com as doenças neuro-degenerativas referidas acima.
15. Composto de fórmula (I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 4 na preparação de um medicamento 8 destinado ao tratamento e à prevenção dos acidentes vasculares cerebrais, episódios cerebrais hipóxicos, patologias psiquiátricas.
16. Composto de fórmula (I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 4 na preparação de um medicamento destinado para à prevenção dos sintomas devidos à privação de tabaco, álcool, substâncias que induzem uma dependência.
17. Composto de fórmula (I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 4 na preparação de um medicamento destinado ao tratamento da dor.
18. Composto de fórmula (I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 4 na preparação de um medicamento destinado ao tratamento da isquemia dos membros inferiores, arterite obliterante dos membros inferiores, isquemia cardíaca, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, déficite de cicatrização cutânea dos doentes diabéticos, úlceras varicosas da insuficiência venosa.
19. Composto de fórmula (I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 4 na preparação de um medicamento destinado ao tratamento dos processos inflamatórios. Lisboa, 12 de Janeiro de 2011 9